JP5697685B2

JP5697685B2 - 三環式抗生物質

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Publication number: JP5697685B2
Application number: JP2012543782A
Authority: JP
Inventors: ゴーシェ，ベランジェール; ダネル，フランク・ユベール; タン，シャオフゥ; シェ，トン; シュ，リン
Original assignee: Basilea Pharmaceutica AG
Current assignee: Basilea Pharmaceutica AG
Priority date: 2009-12-18
Filing date: 2010-12-17
Publication date: 2015-04-08
Anticipated expiration: 2030-12-17
Also published as: AU2010332767A1; TW201132645A; ZA201203540B; CY1114802T1; TWI487709B; HRP20140005T1; KR101891834B1; PL2513115T3; BR112012014519A8; WO2011073378A1; BR112012014519A2; CN102666548A; SI2513115T1; DK2513115T3; HK1174026A1; US20120245345A1; CA2780006A1; US8927541B2; KR20120101711A; EP2513115A1

Description

本発明は、新規な三環式化学構造の抗菌性化合物、その製造方法及び細菌感染症の処置のための医薬としてのその使用に関する。

三環式誘導体の幾つかの部類は、抗菌活性を示すことが記載されている。かかる化合物は、微生物感染症の処置のために抗生物質として有用であり得る。

国際公開公報第2008/128953号は、例えば、下記式：

［式中、
Ｚ１及びＺ２は、窒素又は（非）置換ＣＨを表わし；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３などであり；
Ｄは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ_２−であり；
Ａは、−ＣＨ_２−ＣＯ−、−ＣＨ_２−ＳＯ_２−、−ＮＨ−ＳＯ_２−、−ＣＯ−ＮＨ−などであり；
Ｒ２は、水素、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、（非）置換ピペリジニルなどであり；そして
Ｒ５は、場合により、置換されている二環式炭素環系又は複素環系である］で示される化合物を記載している。

国際公開公報第2009/128019号は、三環式化学構造を有する抗生物質の化合物の他の例である、下記式：

［式中、
Ｕ及びＷは、窒素又は（非）置換ＣＨを表わし；
Ｒ１は、アルコキシ、ハロゲン又はＣＮであり；
環Ａは、ピロリジン−１，３−ジイル、ピペリジン−１，３−ジイル又はモルホリン−２，４−ジイルを表わし；
Ｂは、−ＣＨ_２−であり；そして
Ｇは、二環式複素環系である］で示される化合物を開示している。

他の例は、例えば、国際公開公報第2009/152808号及び国際公開公報第2009/125809号に記載されている：

一般的に知られているように、現在入手可能な抗菌薬に対する抗菌薬耐性は、著しく増大している。さらに、グラム陰性菌｛シュードモナス属（Pseudomonas）、クレブシエラ属（Klebsiella）、エンテロバクター属（Enterobacter）、アシネトバクター属（Acinetobacter）、サルモネラ属（Salmonella）｝及びグラム陽性菌｛ブドウ球菌属（Staphylococcus）、腸球菌属（Enterococcus）、連鎖球菌属（Streptococcus）｝の多剤耐性株が出現して、深刻な公衆衛生問題となっている。有効な抗菌治療が全く存在しない感染症の患者の数が絶えず増加している。多剤耐性をはじめとして、公知の抗菌薬に対する病原性細菌のこの増大している耐性が、新規な抗菌性物質、特に新規な構造特性を有する化合物の絶えまぬ研究を必要としている。

本発明は、微生物感染症の処置のために有用なかかる新規な化合物、特に、下記一般式（Ｉ）：

［式中、
Ａ１は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ−Ｒ３を表わし；
Ａ２は、−ＣＨ_２−、−Ｏ−、−Ｎ−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＨ（Ｏ−Ｒ４）−を表わし；
Ａ３は、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキレン；窒素、酸素及び硫黄より選択される、１、２、又は３個のヘテロ原子を有する、飽和及び不飽和の４員〜８員ヘテロシクロジイルを表わし、この基Ａ３は、非置換であるか又は置換されており；
Ａ４は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニレン、＞Ｃ＝Ｏ、又は炭素原子を介して隣接するＮＲ５−基に結合している−Ｃ_２Ｈ_４ＮＨ−、−Ｃ_２Ｈ_４Ｏ−、及び−Ｃ_２Ｈ_４Ｓ−より選択される基を表わし；そして
Ｇは、非置換又は置換されている、アリール又はヘテロアリールを表わし、そして
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素、又はヒドロキシ、ハロゲン、メルカプト、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキルカルボニルオキシ、Ｃ_５−Ｃ_６ヘテロシクリルカルボニルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルコキシより選択される置換基を表わし、ここで、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ基又はヘテロシクリルは、窒素、酸素及び硫黄より選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含み、これらの置換基においてアルキル部分は、非置換であるか、又は更に置換されており；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素又はＣ_１−Ｃ_６アルキルを表わし；
Ｘ１及びＸ２は、互いに独立して、窒素原子又はＣＲ２を表わし
（但し、Ｘ１及びＸ２の少なくとも１つは、窒素原子を表わす）；
ｍは、１であり；そして（ＣＨ_２）_ｍ部分は、場合により、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル；ハロゲン、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノ又はアシルアミノで置換されており；
ｎは、０、１又は２である］を有する新規な三環式化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。

前記の特許で既に報告されている三環式系と比較して、これら新規な化合物において、側鎖は、新規な結合点を介して三環式系に結合している。

これらの化合物は、とりわけグラム陽性及びグラム陰性の好気性菌及び嫌気性菌ならびにマイコバクテリアをはじめとして、様々なヒト及び動物の病原体に対して有効である、有用な抗菌剤である。

本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩はまた、該化合物又は塩の鏡像異性体及びジアステレオ異性体を含む。更に、本発明の化合物の文脈において、用語「化合物又はその薬学的に許容しうる塩」は、式（Ｉ）の化合物及びその塩の水和物及び溶媒和物も含むことを意味する。

本発明の化合物は、病原性細菌に対する、特に、ブドウ球菌（staphylococci）、連鎖球菌（streptococci）、腸球菌（enterococci）、大腸菌（Escherichia coli）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）及びアシネトバクター・バウマンニ（Acinetobacter baumannii）のようなグラム陽性及びグラム陰性の病原性細菌の少なくとも１つに対する強力な抗菌活性を示す。

本出願において例示する化合物は、下記の微生物の少なくとも１つに対して８mg/L以下の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）（mg/L）を有する：アシネトバクター・バウマンニ；エンテロバクター・クロアカ（Enterobacter cloacae）；大腸菌；肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）；プロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）；緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）；ステノトロホモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia）；黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）；エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）；表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）；肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）；化膿性連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）；エンテロバクター・エロゲネス（Enterobacter aerogenes）；エンテロバクター・クロアカ（Enterobacter cloacae）及びエンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）。

表現「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」又は「Ｃ_１−Ｃ_４アルキル」はそれぞれ、好ましくは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル又は２，２−ジメチルブチルのような、１〜６個の炭素原子又は１〜４個の炭素原子をそれぞれ有する、飽和直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を指す。Ｃ_１−Ｃ_４アルキルが、一般的に好ましい。例えば、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ（アルキルオキシ）、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルコキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミン、アラルキル又はヘテロアラルキルのような組み合わせ表現において、用語「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」は、同様に理解される。本発明の目的のために、アルキル基はまた、例えば、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、カルボキシ、ＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ_２、＝ＮＨ、シアノもしくはＮＯ_２、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル、又はモノ−もしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノ、フェノキシ、Ｃ_５−Ｃ_６ヘテロシクリルなどによって置換されていてもよい。

用語「Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン」は、例えば、メチレン、エチレン、１，３−プロピレン、１，２−プロピレン、１，４−ブチレンなどのような、１〜４個の炭素原子を有する二価の飽和直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を指す。同様に、用語「Ｃ_２−Ｃ_４アルケニレン」は、例えば、エテンジイル、プロパ−１−エンジイルもしくはプロパ−２−エンジイルのようなプロペンジイル、又は１，４−ブタ−１−エニレンもしくは１，４−ブタ−１，３−ジエニレンのようなブテンジイル残基のような、２〜４個の炭素原子を有する二価の飽和直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を指す。

表現「Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキレン」は、好ましくは、３〜８個の炭素原子、特に３、４、５、６又は７個、好ましくは、５又は６個の環炭素原子を含有する、二価の飽和又は部分的に不飽和である環状基（例えば、シクロアルケニレン基のような、１、２個又はそれ以上の二重結合を有する環状基）を指す。本明細書において「シクロアルキレン」は、芳香族基を含むことを意味する。更に、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキレンという表現は、１個以上の水素原子が、各々互いに独立して、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、カルボキシ、アルキル、アルコキシ又はモノ−もしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノで、又はＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ_２、＝ＮＨ、シアノもしくはＮＯ_２基で置き換えられている基、したがって、例えば、シクロヘキサノン、２−シクロヘキセノン又はシクロペンタノンのような、例えば、環状ケトンの二価の残基を指す。シクロアルキレン基の更なる具体例は、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロペンテニレン、シクロヘキサジエニレンである。

本明細書で使用されるように、表現「ヘテロシクロジイル」は、好ましくは、１個以上（好ましくは、１、２又は３個）の環炭素原子が、各々互いに独立して、酸素、窒素又は硫黄原子により、好ましくは、窒素原子により置き換えられている、シクロアルキレン（例えば、ピラゾール−ジイルのような二価芳香族複素環基を含む）の定義に関連して上に定義された飽和又は不飽和の二価の４〜８員環状基を指す。更に、ヘテロシクロジイルという表現は、好ましくは、１個以上の水素原子が、各々互いに独立して、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子で、或いはカルボキシ、アルキル、アルコキシ又はモノ−もしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノで、或いはＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ_２、＝ＮＨ、シアノ又はＮＯ_２基で置き換えられている基を指す。例は、ピペリジン−ジイル、ピペラジン−ジイル、モルホリン−ジイル、ピロリジン−ジイル、テトラヒドロ−チオフェニル−ジイル、テトラヒドロピラン−ジイル、テトラヒドロフラン−ジイル又は２−ピラゾリン−ジイルである。好ましいのは、１又は２個の環炭素原子が、酸素、又は好ましくは、窒素原子で置き換えられている、飽和４〜６員ヘテロシクロジイル基である。

本明細書で使用されるように、表現「アリール」は、好ましくは、１個以上の環、及び６〜１４個の環炭素原子、好ましくは、６〜１０個（特に６個）の環炭素原子を含有する、芳香族基を指す。更に、アリールという表現は、１個以上の水素原子が、各々互いに独立して、アルキル、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子で、或いはカルボキシ、アルコキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノ、ＯＨ、ＮＨ_２、シアノ又はＮＯ_２基で置換されている、かかる基を指す。例は、フェニル、４−メチル−フェニル、４−tert−ブチル−フェニル；３−フルオロ−４−メチル−フェニル、３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル；ナフチル、ビフェニル、２−フルオロフェニル、アニリニル、３−ニトロ−フェニル又は４−ヒドロキシフェニルである。

本明細書で使用されるように、表現「ヘテロアリール」は、好ましくは、１個以上の環、及び５〜１４個の環原子、好ましくは、５〜１０個（特に、５、６、８、９又は１０個）の環原子を含有し、そして１個以上（好ましくは、１、２、３又は４個）の酸素、窒素又は硫黄環原子を含有する、芳香族基を指す。更に、ヘテロアリールという表現は、１個以上の水素原子が、各々互いに独立して、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子で、或いはカルボキシ、アルキル、アルコキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、シアノ、ＮＯ_２で置き換えられている基又は非置換ヘテロアリール基を指す。例は、ピリジル、イミダゾリル、チオフェニル、チエノ［３，２−ｂ］チオフェニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピリダジニル、キノリニル、プリニル、カルバゾリル、アクリジニル、ピリミジル、ピラゾリル及びイソキノリニル基である。

上に定義されたアリール及びヘテロアリール基に、更なる環が、特に更なるシクロアルカン及び／又は特にヘテロシクロアルカン基が縮合することができる。

本発明の目的のために、用語「シクロアルカン」は、好ましくは、１個以上、例えば、１又は２個の環、及び３〜１４個の環炭素原子、好ましくは、３〜１０個、最も好ましくは、５〜６個の環炭素原子を含有する、飽和又は部分的に不飽和の環状基を指す。更に、シクロアルカンという用語は、１個以上の水素原子が、各々互いに独立して、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子で、或いはカルボキシ、アルキル、アルコキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノで、或いはＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ_２、＝ＮＨ、シアノ又はＮＯ_２基で置き換えられている、そのような基、したがって、例えば、シクロヘキサノン又はシクロペンタノンのような環状ケトンを指す。シクロアルカン基の更なる具体例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキサジエンである。

本明細書で使用されるように、表現「ヘテロシクロアルカン」は、好ましくは、１個以上、好ましくは、１、２又は３個の環炭素原子が、各々互いに独立して、酸素、窒素又は硫黄原子で置き換えられている、上に定義されたシクロアルカン基を指す。ヘテロシクロアルカン基は、好ましくは、３〜１０個、最も好ましくは、５又は６個の環原子を含有している１又は２個の環を有する。更に、ヘテロシクロアルカンという表現は、１個以上の水素原子が、各々互いに独立して、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子で、或いはカルボキシ、アルキル、アルコキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノで、或いはＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ_２、＝ＮＨ、シアノ又はＮＯ_２基で置き換えられている基を指す。例は、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジン、チオモルホリン、テトラヒドロチオフェン、［１，４］ジオキサン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン又はピラゾリン、ならびにまた例えば、モルホリン−３−オン又はチオモルホリン−３−オンのようなラクタム、ラクトン、環状イミド及び環状無水物である。

ハロゲンという表現は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。

式（Ｉ）の特定の化合物は、１、２又はそれ以上のキラリティーの中心を含有していてもよい。したがって、本発明は、全ての純粋な鏡像異性体及び全ての純粋なジアステレオ異性体の両方、ならびにまた任意の混合比によるこれらの混合物も含む。更に、本発明はまた一般式（Ｉ）の化合物の全てのシス／トランス異性体及びその混合物を含む。更に、本発明は、式（Ｉ）の化合物の全ての互変異性体を含む。

好ましいのは、Ｘ１が、窒素原子を表わし、そしてＸ２が、基ＣＲ２、特にＣＨを表わす、式（Ｉ）の化合物である。

更に、特に好ましいのは、Ｒ１が、ハロゲン及びＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシより、特にフルオロ及びメトキシより選択される、本発明の化合物である。

更に好ましいのは、Ｒ１が、水素、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキルカルボニルオキシ、Ｃ_５−Ｃ_６ヘテロシクリルカルボニルオキシより選択される、本発明の化合物である。

本発明の化合物の基Ｒ２は、好ましくは、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシより選択される。

本発明の化合物の別の好ましい群は、Ａ３が、非置換Ｃ_５−Ｃ_６シクロアルキレン、及びヘテロ原子として１又は２個の窒素原子を含む非置換の飽和４〜６員ヘテロシクロジイルより選択される基を表わす化合物、特に、Ａ３が、下記：

［式中、＊は、式（Ｉ）中の（ＣＨ_２）_ｎ基への結合を示す］より選択される、式（Ｉ）の化合物である。

より好ましくは、Ａ３は、下記：

である。

Ａ３の他の好ましい実施態様は、例えば、下記：

を含む。

特に好ましいのは、Ａ３が、非置換であるか、又はヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル及びカルボキシより選択される基で置換されている、式（Ｉ）の化合物である。

式（Ｉ）中の基Ｇは、好ましくは、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基を表わし、これは、非置換であるか、又は１個以上のハロゲン原子（特に、クロロ又はフルオロ）、及び／又は、場合により、フルオロで更に置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−Ｃ_４アルキル基（例えば、トリフルオロメチルなど）で更に置換されているか；或いは、フェニル基又は５員もしくは６員ヘテロアリール基（酸素、硫黄又は窒素より選択されるヘテロ原子を含む）を表わし、前記フェニル基又は５員もしくは６員ヘテロアリール基は、非置換であるか、又は１個以上のハロゲン原子（特に、クロロ又はフルオロ）、及び／又は、場合により、フルオロで更に置換されてもよい直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−Ｃ_４アルキル基（例えば、トリフルオロメチルなど）で置換されているか、又は非置換５員もしくは６員ヘテロアリール基で置換されており、更に、前記フェニル基又は５員もしくは６員ヘテロアリール基に、場合により、ベンゼン環又は５員もしくは６員ヘテロアレーン環（これは、非置換であるか、又は１個以上のハロゲン原子（特に、クロロ又はフルオロ）、及び／又は、場合により、フルオロで更に置換されてもよい直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−Ｃ_４アルキル基（例えば、トリフルオロメチル）で置換されている）が、又はヘテロシクロアルカン環（これは、６個の環原子及び酸素、硫黄又は窒素より選択されるヘテロ原子及び、場合により、置換基として＝Ｏ基を含む）が、縮合していてもよい。

基Ｇとして特に好ましいのは、下記の基：

である。

より好ましくは、Ｇは、下記式：

で示される群より選択される。

抗菌活性を考慮して特に好ましいのは、Ａ１が−Ｏ−又は−Ｓ−を表わし、そしてＡ２が−Ｏ−又は−ＣＨ_２−を表わす、式（Ｉ）の化合物である。

また、特に好ましいのは、Ｒ３及びＲ４が水素原子である、式（Ｉ）の化合物である。

また、好ましいのは、Ｒ５が水素原子又はメチル基である、式（Ｉ）の化合物である。

ｎが０である、式（Ｉ）の化合物は、本発明の化合物のより更に好ましい群である。

また、前述の好ましさは、当然、任意の可能な方法で組み合わせることができ、そしてこれら組み合わせは全て、本発明の実施態様であるとみなされる。本発明の特定の実施態様は、下記の特定の特徴を組み合わせて２つ以上、好ましくは、全てを有する、式（Ｉ）の化合物の群である：
（ａ）Ｘ１は、窒素原子であり、そして
Ｘ２は、ＣＨである；
（ｂ）Ａ１は、−Ｓ−、又は好ましくは−Ｏ−である；
（ｃ）Ａ２は、−ＣＨ_２−である；
（ｄ）Ａ３は、下記：

である；
（ｅ）Ｇは、下記式：

で示される群より選択される；
（ｆ）ｎは、０である；
（ｇ）Ａ４は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン、特にメチレン；又は＞Ｃ＝Ｏである；
（ｈ）Ｒ１は、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、特にメトキシである。

また、好ましいのは、Ｘ１が窒素原子を表わし、そしてＸ２が窒素原子を表わす、式（Ｉ）の化合物である。

更に好ましいのは、Ｒ１がＣ_１−Ｃ_３アルキルである、本発明の化合物である。

本発明の化合物の別の好ましい群は、Ａ３が、窒素、酸素及び硫黄より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、非置換又は置換されている、飽和又は不飽和の４員〜６員ヘテロシクロジイルより選択される基を表わす化合物である。

更に好ましいのは、Ａ３が、非置換であるか、又はＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、シアノ、アミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル、カルボン酸より選択される基で置換されている、式（Ｉ）の化合物である。

抗菌活性を考慮して特に好ましいのは、Ａ１が−Ｏ−又は−Ｓ−を表わし、そしてＡ２が−ＣＨ_２−又は−ＮＨ−を表わす、式（Ｉ）の化合物である。

式（Ｉ）の化合物の薬理学的に許容しうる塩の例は、塩酸、硫酸及びリン酸のような生理学的に許容しうる鉱酸の塩、又はメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、乳酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸及びサリチル酸のような有機酸の塩である。式（Ｉ）の化合物の薬理学的に許容しうる塩の更なる例は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムもしくはマグネシウムの塩のようなアルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩、アンモニウム塩、又は、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、エチレンジアミン、リシン、水酸化コリン、メグルミン、モルホリンもしくはアルギニンの塩のような有機塩基の塩である。

また、式（Ｉ）の化合物は、溶媒和されて、特に水和されてよい。溶媒和及び水和は、例えば、調製工程中に行ってよい。したがって、本発明の化合物は、水和物及び溶媒和物を含むと考えられる。

本発明の化合物、その薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物は、例えば、下記方法（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）又は（ｈ）のうちの１つによって調製することができ；必要に応じて、続いて：
任意の保護基を除去し；
薬学的に許容しうる塩を形成するか；又は、
薬学的に許容しうる溶媒和物又は水和物を形成する。

方法（ａ）：
この方法の変法において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：

で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：

で示される化合物と反応させることにより調製する
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ５、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｇ、ｍ及びｎは、式（Ｉ）について上に定義されたとおりであり、
Ｌ０は、−ＣＨ_２Ｙ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＣｌより選択され、
Ｙは、メシラート、トシラート、トリフラート又はハロゲンのような脱離基であり、
Ａ４ｂは、存在しないか、又はＣ_１−Ｃ_３アルキレン、Ｃ_２−Ｃ_３アルケニレン；もしくは−ＣＨ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２Ｏ−、及び−ＣＨ_２Ｓ−より選択される基を表わし、該基は、窒素、酸素又は硫黄原子を介してＧに結合している］。

場合によっては、以下により詳細に記載するように、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物の反応を可能にするために、Ｌ０は適切な活性化を必要とし得る。

方法（ｂ）：
この方法の変法において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）：

で示される化合物を、式（Ｖ）：

で示される化合物と反応させて、式（ＶＩ）：

で示される化合物を生成することにより、調製する
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ａ１、Ａ２、ｍ及びｎは、式（Ｉ）中のとおりであり、
Ａ３は、窒素、酸素及び硫黄より選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子（該ヘテロ原子のうちの少なくとも１個は、窒素原子である）を有する、非置換又は置換されている、飽和又は不飽和の４員〜８員ヘテロシクロジイル基であり、該基Ａ３は、下記部分：

に、Ａ３の窒素環原子を介して結合しており、
式（Ｖ）中のＨ^［−Ｎ］は、該Ａ３の窒素環原子に結合している水素原子を表わし、そして
Ｌ１は、ニトロ又はＮ（Ｒ５）Ｅである］。

Ｌ１がニトロである場合、該ニトロ基を還元してアミノ基とし、そして得られたアミノ誘導体を、式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｇ、Ａ４ｂ及びＬ０は、方法（ａ）について上に定義されたとおりである］で示される化合物と反応させる。

Ｌ１が、Ｎ（Ｒ５）Ｅである場合、
Ｒ５は、式（Ｉ）中のとおりであり、そして
Ｅは、−Ａ４−Ｇ（Ａ４及びＧは、式（Ｉ）中に定義のとおりである）又はアミノ保護基ＰＧ１、例えば、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルカルボニル、tert−ブトキシカルボニル又はベンジルである。

Ｅが、アミノ保護基である場合、該保護基を除去し、そして脱保護された中間体を、式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｇ、Ａ４ｂ及びＬ０は、上に定義されたとおりである］で示される化合物と反応させる。

再び、場合によっては、脱保護された中間体と式（ＩＩＩ）の化合物の結合を可能にするために、Ｌ０は適切な活性化を必要とし得る。

方法（ｃ）：
この方法の変法は、上に定義された式（Ｉ）［式中、Ａ１は、−Ｏ−であり、そしてＡ２は、−ＣＨ_２−である］の化合物の製造のために使用することができる。

この方法において、式（ＶＩＩ）：

で示される化合物を、式（ＶＩＩＩ）：

で示される化合物と反応させて、式（ＩＸ）：

で示される化合物を生成する
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１及びｎは、式（Ｉ）中のとおりであり、
Ａ３は、窒素、酸素及び硫黄より選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子（該ヘテロ原子のうちの少なくとも１個は、窒素原子である）を有する、非置換又は置換されている、飽和又は不飽和の４員〜８員ヘテロシクロジイル基であり、該基Ａ３は、式（ＩＸ）中の下記部分：

に、Ａ３の窒素環原子（該Ａ３の窒素ヘテロ原子は、式（ＶＩＩＩ）の化合物中の末端−ＣＨ_２−ＣＯＯＨに結合している）を介して結合しており、
Ｌ１は、ニトロ又はＮ（Ｒ５）Ｅであり、
Ｒ５は、式（Ｉ）中のとおりであり、そして
Ｅは、アミノ保護基ＰＧ１、又は式：−Ａ４−Ｇ（式中、Ａ４及びＧは、式（Ｉ）中と同じ意味を有する）の基である］。

式（ＩＸ）の化合物を、更に還元及び環化して、式（ＸＩ）：

［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ａ３、Ｌ１及びｎは、上に定義されたとおりである］で示される化合物を生成する。

最後に、方法（ｂ）に記載された手順に従って、式（ＸＩ）の化合物を変換して、そして、式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｇ、Ａ４ｂ及びＬ０は、上に定義されたとおりである］で示される化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を生成する。

方法（ｄ）：
この方法の変法は、上に定義された式（Ｉ）［式中、Ａ２は、−Ｏ−又は−Ｎ−Ｒ４である］の化合物の製造のために使用することができる。

この変法において、式（ＸＩＩＩ）：

で示される化合物を、式（ＸＩＶ）：

で示される化合物と反応させて、式（ＸＶ）：

で示される化合物を生成し
［式中、
Ａ１、Ａ３、Ｒ１、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２及びｎは、式（Ｉ）中のとおりであり、
Ｌ１は、ニトロ又はＮ（Ｒ５）Ｅであり、
Ｒ５は、式（Ｉ）中のとおりであり、そして
Ｅは、アミノ保護基ＰＧ１、又は式：−Ａ４−Ｇ（式中、Ａ４及びＧは、式（Ｉ）中と同じ意味を有する）の基であり；
Ｌ２は、−Ａ１−Ｈであり、
Ｌ３は、ハロゲン原子又は−Ｎ（Ｒ４）ＰＧ２であり、ここで、ＰＧ２は、アミノ保護基である］、次に該式（ＸＶ）の化合物を変換して、式（ＸＶＩ）：

［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ１、Ｒ１及びｎは、上に定義されたとおりである］で示される化合物とし、そして
・Ｌ１が、ニトロの場合、
該ニトロ基を還元してアミノ基とし、そして得られたアミノ誘導体を、式（ＩＩＩ）：

［式中、
Ｌ０は、−ＣＨ_２Ｙ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＣｌより選択され、
Ｙは、メシラート、トシラート、トリフラート又はハロゲンであり、そして
Ａ４ｂは、存在しないか、又はＣ_１−Ｃ_３アルキレン、Ｃ_２−Ｃ_３アルケニレン、もしくは−ＣＨ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２Ｏ−、及び−ＣＨ_２Ｓ−より選択される基を表わし、該基は、窒素、酸素又は硫黄原子を介してＧに結合している］で示される化合物と反応させるか；或いは
・Ｌ１が、Ｎ（Ｒ５）Ｅであり、そしてＥが、アミノ保護基である場合、
該保護基を除去し、そして脱保護された中間体を、上に定義された式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる。

方法（ｅ）：
この方法の変法は、式（Ｉ）［式中、Ａ２は、−ＣＨ_２−又は−Ｎ−Ｒ４である］の化合物の製造のために使用することができる。この変法において、式（ＸＩＩＩ）：

で示される化合物を、式（ＸＶＩＩＩ）：

で示される化合物と反応させて、式（ＸＩＸ）：

で示される化合物を生成する
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ａ１、Ａ３及びｎは、式（Ｉ）について上に定義されたとおりであり、
Ｌ１は、ニトロ又はＮ（Ｒ５）Ｅであり、
Ｒ５は、式（Ｉ）中のとおりであり、そして
Ｅは、アミノ保護基ＰＧ１、又は式：−Ａ４−Ｇ（式中、Ａ４及びＧは、式（Ｉ）中と同じ意味を有する）の基であり；
Ｌ２は、−Ａ１−Ｈであり、
Ｌ３は、ハロゲン原子又は−Ｎ（Ｒ４）ＰＧ２であり、ここで、ＰＧ２は、アミノ保護基（例えば、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルカルボニル、tert−ブトキシカルボニル又はベンジル）であり、
Ｌ４は、ハロゲン原子であり、
Ｌ５は、ＣＨ_２又はＯである］。

式（ＸＩＸ）の化合物を、更に変換及び環化して、式（ＸＸ）：

［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ１、Ｒ１及びｎは、上に定義されたとおりである］で示される化合物を生成する。

最後に、方法（ｂ）に記載された手順に従って、式（ＸＸ）の化合物を変換して、そして式（ＩＩＩ）：

方法（ｆ）：
この方法の変法は、上に定義されたとおりの式（Ｉ）［式中、Ａ１は、−Ｏ−であり、そしてＡ２は、−ＣＨ_２−である］の化合物の製造のために使用することができる。

この方法において、式（ＶＩＩ）：

で示される化合物を、式（ＸＸＩＩ）：

で示される化合物と反応させて、式（ＸＸＩＩＩ）：

で示される化合物を生成する
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ａ３及びｎは、式（Ｉ）中のとおりであり、
Ｌ１は、ニトロ又はＮ（Ｒ５）Ｅであり、
Ｒ５は、式（Ｉ）中のとおりであり、そして
Ｅは、アミノ保護基ＰＧ１、又は式：−Ａ４−Ｇ（式中、Ａ４及びＧは、式（Ｉ）中と同じ意味を有する）の基である］。

次に、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を変換して、式（Ｘ）：

［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ａ３、Ｌ１及びｎは、上に定義されたとおりである］で示される化合物とする。

式（Ｘ）の化合物を、更に変換して、式（ＸＩ）：

最後に、該式（ＸＩ）の化合物を、方法（ｂ）及び（ｃ）に記載された手順に従って、式（Ｉ）の化合物に変換する。

方法（ｇ）：
この方法の変法は、式（Ｉ）［式中、Ａ１は、−Ｎ−Ｒ３であり、そしてＡ２は、−Ｏ−である］の化合物の製造のために使用することができる。

この変法において、式（ＸＸＶ）：

で示される化合物を、式（ＸＸＶＩ）：

で示される化合物と反応させて、式（ＸＸＶＩＩ）：

で示される化合物を生成する
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ａ３、Ｒ１、Ｒ３及びｎは、式（Ｉ）について上に定義されたとおりであり、
Ｌ１は、ニトロ又はＮ（Ｒ５）Ｅであり、
Ｒ５は、式（Ｉ）中のとおりであり、そして
Ｅは、アミノ保護基ＰＧ１、又は式：−Ａ４−Ｇ（式中、Ａ４及びＧは、式（Ｉ）中と同じ意味を有する）の基であり；
Ｌ２は、−ＮＨＲ３又は−Ｎ（Ｒ３）ＰＧ２であり、ここで、ＰＧ２は、アミノ保護基であり、
Ｌ３は、−ＯＨ又は−ＯＰＧ３であり、ここで、ＰＧ３は、フェノール保護基（例えばベンジル、アリル、テトラヒドロピラニル、tert−ブチルジメチルシリル）であり、
Ｘは、ハロゲン原子である］。

式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を、更に変換及び環化して、式（ＸＸＶＩＩＩ）：

［式中、Ａ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ３及びｎは、上に定義されたとおりである］で示される化合物を生成する。

次に、該式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を還元して、式（ＸＸＩＸ）：

［式中、Ａ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ３及びｎは、上に定義されたとおりである］で示される化合物とする。

最後に、方法（ｂ）に記載された手順に従って、式（ＸＸＩＸ）の化合物を変換し、そして、式（ＩＩＩ）：

方法（ｈ）：
この方法の変法は、上に定義された式（Ｉ）［式中、Ａ１は、Ｎ−Ｒ３であり、そしてＡ２は、−ＣＨ_２−である］の化合物の製造のために使用することができる。

この方法において、式（ＸＸＸＩ）：

で示される化合物を、式（ＸＸＩＩ）：

で示される化合物と反応させて、式（ＸＸＸＩＩ）：

で示される化合物を生成する
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ａ３及びｎは、式（Ｉ）中のとおりであり、
Ｌ１は、ニトロ又はＮ（Ｒ５）Ｅであり、
Ｒ５は、式（Ｉ）中のとおりであり、そして
Ｅは、アミノ保護基ＰＧ１、又は式：−Ａ４−Ｇ（式中、Ａ４及びＧは、式（Ｉ）中と同じ意味を有する）の基であり、
Ｘは、ハロゲン原子である］。

式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を、更に変換して、式（ＸＸＸＶ）：

［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ３、Ａ３、Ｌ１及びｎは、上に定義されたとおりである］で示される化合物とする。

式（ＸＸＸＶ）の化合物を、更に環化及び還元して、式（ＸＸＸＶＩＩ）：

［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ３、Ａ３、Ｌ１及びｎは、上に定義されたとおりである］で示される化合物を生成する。

最後に、該式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物を、方法（ｂ）に記載された手順に従って、式（Ｉ）の化合物に変換する。

本明細書に記載される合成方法に必要な出発物質が、市販されていない場合、科学文献に記載されている手順により製造してもよく、又は科学文献に報告されている方法を適用して市販の化合物から製造することもできる。読者は更に、反応条件及び試薬に関する一般的な指針については、Advanced Organic Chemistry, 5^th Edition, by J. March and M. Smith, published by John Wiley & Sons, 2001を参照されたい。

更に、本明細書に言及される反応の一部では、化合物中の任意の感受性基を保護することが必要であるか、又は望ましい場合もある。従来の保護基は、標準的な実施法に従って用いることができる（説明のために、Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd Edition, by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, published by John Wiley & Sons, 1999を参照されたい）。

当技術分野において周知の従来の技術を使用して、合成における任意の都合のよい段階で保護基を除去してもよく、又は保護基を後続の反応工程もしくはワークアップ中に除去してもよい。

スキーム１では、ＰＧ１は、アミノ保護基（例えば、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）又はベンジル）であり、他の記号は、先に記載された意味と同じ意味を有する。

式（Ｖ−１）で示される化合物は、通常、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン又はイミダゾールのような塩基の存在下、対応する遊離アミンを、クロロギ酸アリル、フルオレニルメチルもしくはベンジルと反応させるか、又は二炭酸ジ−tert−ブチルと反応させることにより得られる。また、これらは、炭酸ナトリウム又はトリエチルアミンのような塩基の存在下、臭化ベンジル又は塩化ベンジルと反応させることにより、Ｎ−ベンジル誘導体として保護することができる。或いは、Ｎ−ベンジル誘導体は、ベンズアルデヒドの存在下、還元的アミノ化によって得ることができる。他のアミノ保護基を導入するための更なる方略は、Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd Edition, by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, published by John Wiley & Sons, 1999に記載されている。

式（ＶＩ−１）の化合物を生成するための、式（ＩＶ）のケトンと式（Ｖ−１）のアミンとの還元的アミノ化反応は、物理的又は化学的手段（例えば、溶媒−水の共沸混合物の蒸発、又はモレキュラーシーブ、硫酸マグネシウムもしくは硫酸ナトリウムのような乾燥剤の存在）により、生成された水を除去することができる溶媒系で行う。かかる溶媒は、典型的に、トルエン、ｎ−ヘキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、１，２−ジクロロエタン、又はメタノール−１，２−ジクロロエタンのような溶媒の混合物である。反応は、微量の酸（通常、酢酸）により触媒することができる。それに続いて又は同時に、適切な還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム； R.O. and M.K. Hutchins, Comprehensive Organic Synthesis, B.M. Trost, I. Fleming, Eds; Pergamon Press: New York (1991), vol. 8, p. 25-78）を用いて、又はパラジウム担持活性炭のような貴金属触媒での水素化により、中間体イミンを還元する。反応は、通常、−１０℃〜１１０℃の間で、好ましくは、０℃〜６０℃の間で行う。また、反応はワンポットで行うことができる。また、反応は、ピコリン−ボラン錯体の存在下、メタノール又は水のようなプロトン性溶媒中で実施することができる（Tetrahedron, 2004, 60, 7899）。

式（ＶＩ−１）の化合物中の保護基ＰＧ１の除去を、標準的条件下で行って、式（ＩＩ−１）の化合物を生成する。例えば、カルバミン酸ベンジルは、貴金属触媒（例えば、パラジウム担持活性炭又は水酸化パラジウム担持活性炭）での水素化分解により脱保護する。Ｂｏｃ基は、メタノール、ジオキサンもしくは酢酸エチルのような有機溶媒中の塩酸、又はトリフルオロ酢酸（希釈していないか、又はジクロロメタンのような溶媒で希釈した）のような酸性条件下で、除去される。Ａｌｌｏｃ基は、酢酸パラジウム又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム塩、及びモルホリン、ピロリジン、ジメドン又はトリブチルスタンナンのようなアリルカチオンスカベンジャーの存在下、０℃〜７０℃の間で、テトラヒドロフランのような溶媒中、除去される。Ｎ−ベンジル保護アミンは、貴金属触媒（例えば、水酸化パラジウム担持活性炭）での水素化分解により脱保護される。Ｆｍｏｃ保護基は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルで希釈されたモルホリン又はピペリジンのような穏やかな塩基性条件下で除去される。アミン保護基を除去するための更なる一般的な方法は、Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd Edition, by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, published by John Wiley & Sons, 1999に記載されている。

式（ＶＩ−１）の化合物の調製について先に記載された手順に従って、式（Ｉ−１）［式中、Ａ４は、ＣＨ_２である］の化合物は、中間体（ＩＩ−１）と式（ＩＩＩ）［式中、Ｌ０は、−ＣＨＯである］の化合物との還元的アミノ化により得ることができる。

或いは、式（Ｉ−１）［式中、Ａ４は、−ＣＨ_２−である］の化合物は、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムのような無機塩基の、又はトリエチルアミンもしくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基の非存在又は存在下、ジクロロメタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはテトラヒドロフランのような脱水非プロトン性溶媒中、−２０℃〜１００℃の間の温度で、中間体アミン（ＩＩ−１）から、式（ＩＩＩ）［式中、Ｌ０は、−ＣＨ_２Ｙであり、そしてＹは、メシラート、トシラート、トリフラート又はハロゲンのような脱離基である］の化合物との反応により得ることができる。メシラート、トシラートもしくはトリフラート化合物の生成は、トリエチルアミンなどのような塩基の存在下、ピリジン、アセトニトリル、テトラヒドロフランもしくはジクロロメタンのような脱水非プロトン性溶媒中、−３０℃〜８０℃の間で、対応するアルコールと、メタンスルホニルクロリドもしくはメタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリドもしくはトリフルオロメタンスルホン酸無水物とを、それぞれ反応させることにより達成することができる。

式（Ｉ−１）［式中、Ａ４は、＞Ｃ（＝Ｏ）である］の化合物は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド又はＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩のような活性化剤の存在下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを任意に添加して、中間体アミン（ＩＩ−１）から、カルボン酸誘導体（ＩＩＩ）（Ｌ０＝ＣＯＯＨ）との反応により得ることができる。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、カルボニルジイミダゾール又はジエチルホスホリルシアニドのような他の適切なカップリング剤を使用してもよい。場合により、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンのような塩基を加えて、カップリングを行うことができる。ペプチドカップリングは、−２０℃〜１００℃の間の温度で、不活性溶媒中、好ましくはジクロロメタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びクロロホルムのような脱水非プロトン性溶媒中で行う。或いは、カルボン酸は、その対応する酸クロリド（塩化オキサリル又は塩化チオニルとの反応により）に、又はＮ−ヒドロキシスクシンイミジルエステルのようなその対応する活性化エステル（Org. Process Res. & Dev., 2002, 863）に、又はベンゾチアゾリルチオエステル（J. Antibiotics, 2000, 1071）に変換することにより活性化することができる。生成された活性化物質は、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中、−２０℃〜１００℃の間の温度で、式（ＩＩ−１）の化合物と反応させて、式（Ｉ−１）の化合物を生成することができる。場合により、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムのような塩基を加えて、カップリングを実施することができる。

スキーム１において、一般式（ＩＶ）の化合物と一般式（Ｖ−１）の化合物とのカップリング、続く脱保護工程、そして最後にＡ４−Ｇ置換基の導入により、式（Ｉ−１）の化合物を生成することができる。或いは、式（Ｖ−１）の化合物の保護基ＰＧ１を、上に記載された方法に従って除去し、次にこの反応の生成物を、上に定義された式（ＩＩＩ）の化合物のうちの１つと反応させることができる。その後、これらの中間体は、式（ＶＩ−１）の化合物の合成について上に記載された方法に従って、式（Ｉ−１）の化合物に変換する。

スキーム２において、記号は全て、式（Ｉ）又はスキーム１と同じ意味を有する。

式（ＩＩ−２）のアミノ化合物を生成するための、式（ＶＩ−２）のニトロ化合物の還元は、標準的方法を使用して実施する。かかる反応のために使用することができる典型的な還元剤は、塩化コバルト（II）もしくは塩化ニッケル（II）の存在下、水素化リチウムアルミニウムもしくは水素化ホウ素ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、又は塩酸もしくは酢酸のような酸性媒体中、鉄もしくは亜鉛のような金属である。或いは、ニトロ基は、パラジウム担持活性炭、ラネーニッケル又は酸化白金のような貴金属触媒での水素化により、還元してアミンとすることができる。接触水素化反応は、エタノール、メタノール又は酢酸エチルのような溶媒中、周囲温度で行うことができる。更に、アルミニウムアマルガム又は硫酸第一鉄のような更なる試薬もまたニトロ基還元のために使用してもよい。

スキーム２において、すべてのその他の工程に関して、式（Ｉ−２）の化合物の調製のために、スキーム１で上に記載された方法に従うことができる。

代替的に及びスキーム１の場合と同様に、式（Ｖ−２）の化合物のニトロ基を、上に記載された方法に従って還元することができ、そして次にこの反応の生成物を、上に定義された式（ＩＩＩ）の化合物のうちの１つと反応させることができる。その後、これらの中間体を、式（ＶＩ−２）の化合物の合成に関して上に記載された方法に従って、式（Ｉ−２）の化合物に変換する。

式（Ｉ）［式中、Ａ１は、Ｏを表わし、そしてＡ２は、−ＣＨ_２−である］の化合物は、以下のスキーム３に概説されているようにして得ることができる。

スキーム３において、記号は全て、上に定義されたとおりである。

一般式（ＶＩＩ）の化合物と一般式（ＶＩＩＩ）の化合物とのカップリングは、式（ＩＸ）の化合物の生成を可能にする。反応は、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファートのようなカップリング剤、及びトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又は１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エンのような塩基の存在下で行う。カップリングは、不活性溶媒中、好ましくは、ジクロロメタン、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような脱水非プロトン性溶媒中、−２０℃〜１００℃の間の温度で行う。

式（ＩＸ）のエステルを更に還元して、式（Ｘ）の化合物を生成する。還元は、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素還元剤又は水素化アルミニウム還元剤のような還元剤を用いて、テトラヒドロフランのような溶媒中、−２０℃〜８０℃の間で実施する。或いは、エステル官能基は、水中、又は水と極性プロトン性もしくは非プロトン性有機溶媒（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はメタノール）との混合物中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ性水酸化物を用いて、−１０℃〜８０℃の間で、加水分解してその対応する酸とする。得られたカルボン酸を、テトラヒドロフランのような溶媒中、ボラン−テトラヒドロフラン錯体のようなボラン誘導体を用いて、−１０℃〜８０℃の間で、更に還元して対応するアルコールとする。

式（ＸＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物から、光延カップリング（O. Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1に概説されているように）により得ることができる。反応は、例えば、ジエチルアゾジカルボキシラートもしくはジイソプロピルアゾジカルボキシラート及びトリフェニルホスフィンの存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン又はジクロロメタンのような広範囲の溶媒中、広範囲の温度内（−２０℃〜６０℃の間）で実施する。また、反応は、ポリマー支持トリフェニルホスフィンを使用して実施してもよい。

スキーム３において、すべてのその他の工程に関して、式（Ｉ−３）の化合物の調製のために、スキーム１及び２で上に記載された方法に従うことができる。

代替的にならびにスキーム１及び２の場合と同様に、式（ＶＩＩＩ）の化合物の保護基ＰＧ１又はニトロ基を、上に記載された方法に従って、それぞれ除去するか又は還元することができ、そして次にこの反応の生成物を、上に定義された式（ＩＩＩ）の化合物のうちの１つと反応させることができる。その後、これらの中間体を、式（ＩＸ）、（Ｘ）及び（ＸＩ）の化合物の合成に関して上に記載された方法に従って、式（Ｉ−３）の化合物に変換する。

式（Ｉ）［式中、Ａ１は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ−Ｒ３を表わし、そしてＡ２は、−Ｏ−又は−Ｎ−Ｒ４である］の化合物は、以下のスキーム４に概説されているようにして得ることができる。

スキーム４において、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ５、Ａ１、Ａ３、Ａ４、Ｇ及びｎは、式（Ｉ）中のとおりであり、
Ｌ１は、上に定義されたとおりであり、
Ａ２は、−Ｏ−又は−Ｎ−Ｒ４であり、
Ｌ２は、−ＯＨ、−ＳＨ又は−ＮＨＲ３であり、
Ｌ３は、ハロゲン原子又は−Ｎ（Ｒ４）ＰＧ２であり、ここで、ＰＧ２は、アミノ保護基（例えば、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルカルボニル、tert−ブトキシカルボニル又はベンジル）である。

式（ＸＶ）の化合物を生成するための、式（ＸＩＩＩ）の化合物と式（ＸＩＶ）のエポキシドとの反応は、炭酸カリウム、塩化アンモニウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の非存在又は存在下、或いは代替的に、塩化第二スズ又は三フッ化ホウ素のようなルイス酸の非存在又は存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、四塩化炭素、ジクロロメタン、エタノールのような広範囲な溶媒中、広範囲な温度内（０℃〜１２０℃の間）で行う。

式（ＸＶＩ）［式中、Ａ２は、−Ｏ−である］の化合物は、式（ＸＶ）［式中、Ｌ３は、ハロゲン原子である］の化合物から得ることができる。分子内反応は、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、−２０℃〜８０℃間の範囲の温度で実施する。

式（ＸＶＩ）［式中、Ａ２は、−Ｎ−Ｒ４である］の化合物は、式（ＸＶ）［式中、Ｌ３は、−Ｎ（Ｒ４）ＰＧ２である］の化合物から得ることできる。Swern（D. Swern et al., J. Org. Chem., 1978, 43, 2480-2482を参照のこと）、Dess Martin（D. B. Dess and J. C. Martin, J. Org. Chem., 1983, 48, 4155を参照のこと）、又はJones（E. R. H. Jones et al., J. Chem. Soc., 1953, 457 and 2548 and 3019を参照のこと）のそれぞれの条件下で、アルコールを、最初に、酸化によりその対応するケトンに変換する。更なる方法は、Comprehensive Organic Transformations（包括的な有機変換）： A guide to functionnal Group Preparations（官能基の調製の入門書）； 2^nd Edition（第2版）, R. C. Larock, Wiley-VC; New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, 1999. Section aldehydes and ketones（アルデヒド及びケトンの部）、p.1235〜1236及び1238〜1246に記載されている。式（ＩＩ−１）の化合物の調製について先に記載されている標準的条件に従って、この酸化工程の後に、保護基ＰＧ２の除去が続く。その段階で、式（ＶＩ−１）の化合物の調製について先に記載されている手順に従って、分子内還元的アミノ化を実施する。

或いは、式（ＸＶＩ）［式中、Ａ２は、−Ｎ−Ｒ４である］の化合物は、式（Ｉ−１）の化合物の調製について先に記載されている標準的条件に従って、式（ＸＶ）［式中、Ｌ３は、−Ｎ（Ｒ４）ＰＧ２である］の化合物から、最初に、アルコールをメシラート、トシラート又はトリフラートのような脱離基に変換することによって得ることができる。その段階で、式（ＩＩ−１）の化合物の調製について先に記載されている標準的条件に従って、保護基ＰＧ２を最初に除去し、そして更に環化を、炭酸カリウム又は水素化ナトリウムのような塩基の存在下、ジクロロメタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、−２０℃〜８０℃間の範囲の温度で実施する。

スキーム４において、すべてのその他の工程に関して、式（Ｉ−４）の化合物の調製のために、スキーム１及び２で上に記載された方法に従うことができる。

式（Ｉ）［式中、Ａ１は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ−Ｒ３を表わし、そしてＡ２は、−ＣＨ_２−又は−Ｎ−Ｒ４である］の化合物は、以下のスキーム５に概説されているようにして得ることができる。

スキーム５において、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ１、Ａ３、Ａ４、Ｇ及びｎは、式（Ｉ）中のとおりであり、
Ｌ１は、上に定義されたとおりであり、
Ａ２は、−ＣＨ_２−又は−Ｎ−Ｒ４であり、
Ｌ２は、−ＯＨ、−ＳＨ又は−ＮＨＲ３であり、
Ｌ３は、ハロゲン原子、−ＮＨＲ４又は−Ｎ（Ｒ４）ＰＧ２であり、ここで、ＰＧ２は、アミノ保護基（例えば、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルカルボニル、tert−ブトキシカルボニル又はベンジル）であり、
Ｌ４は、ハロゲン原子であり、
Ｌ５は、ＣＨ_２又はＯである。

式（ＸＩＸ）の化合物を生成するための、式（ＸＩＩＩ）の化合物と式（ＸＶＩＩＩ）のハロゲン化物との反応は、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン又は水素化ナトリウムのような塩基の存在下、ジクロロメタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような脱水非プロトン性溶媒中、−２０℃〜８０℃間の範囲の温度で行う。

式（ＸＸ）［式中、Ａ２は、−ＣＨ_２−である］の化合物は、式（ＸＩＸ）［式中、Ｌ３は、ハロゲン原子であり、そしてＬ５は、ＣＨ_２である］の化合物から得ることができる。分子内カップリング反応は、酢酸パラジウム（II）のようなパラジウム触媒、及びトリエチルアミンのような塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフランのような溶媒中、２０℃〜１２０℃間の範囲の温度で実施する。貴金属触媒（例えば、パラジウム担持活性炭）での水素化分解による更なる還元が、式（ＸＸ）の化合物の生成を可能にする。

式（ＸＸ）［式中、Ａ２は、−Ｎ−Ｒ４である］の化合物は、式（ＸＩＸ）［式中、Ｌ３は、−ＮＨＲ４又は−Ｎ（Ｒ４）ＰＧ２であり、そしてＬ５は、Ｏである］の化合物から得ることができる。Ｌ３が−Ｎ（Ｒ４）ＰＧ２である場合、式（ＩＩ−１）の化合物の調製について先に記載されている標準的条件に従って、保護基ＰＧ２を、最初に除去する。この段階で、式（ＶＩ−１）の化合物の調製について先に記載されている手順に従って、分子内還元的アミノ化を実施する。

或いは、式（ＸＸ）［式中、Ａ２は、−Ｎ−Ｒ４である］の化合物は、式（ＸＩＸ）［式中、Ｌ３は、−ＮＨＲ４又は−Ｎ（Ｒ４）ＰＧ２であり、そしてＬ５は、Ｏである］の化合物から、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム又は水素化リチウムアルミニウムのような水素化ホウ素又は水素化アルミニウム還元剤を用いて、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテルのような溶媒中、−２０℃〜４０℃の間で、最初にケトンを還元して対応するアルコールとすることにより得ることができる。生成したヒドロキシル基の活性化、それに続く保護基ＰＧ２の除去及び環化それぞれ（スキーム４において式（ＸＶＩ）の化合物の調製について先に記載されているように）により式（ＸＸ）の目的の化合物の生成が可能になる。

スキーム５において、すべてのその他の工程に関して、式（Ｉ−５）の化合物の調製のために、スキーム１及び２で上に記載された方法に従うことができる。

式（Ｉ）［式中、Ａ１は、−Ｏ−であり、そしてＡ２は、−ＣＨ_２−である］の化合物は、以下のスキーム６に概説されているようにして得ることができる。

スキーム６において、記号は全て、上に定義されているとおりである。

式（ＶＩＩ）の求電子化合物と式（ＸＸＩＩ）の化合物とのアルドール（Aldol）反応により、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物の生成が可能である。反応は、触媒量のＬ−プロリンのようなキラル第二級アミンの存在下、−２０℃〜４０℃の間の温度で、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドのような非プロトン性溶媒中で行う（Z. G. Hajos and D. P. Parrish, J. Org. Chem., 1974, 39, 1615; B. List, R. A. Lerner and C. F. Barbas, J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 2395を参照のこと）。

式（ＸＸＩＶ）の化合物を生成するための、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物のアセチル化は、無水酢酸、及びピリジン又はトリエチルアミンのような有機塩基の存在下、溶媒中又は無溶媒で、２０℃〜１２０℃の間で実施する。

式（ＸＸＩＶ）の化合物は、更に、貴金属触媒（例えば、パラジウム担持活性炭又は水酸化パラジウム担持活性炭）での水素化分解、続く還元工程（スキーム３における式（Ｘ）の化合物の調製について先に記載された標準的条件に従って）に付して、式（Ｘ）の化合物を生成する。

スキーム６において、すべてのその他の工程に関して、式（Ｉ−３）の化合物の調製のために、スキーム１〜３で上に記載された方法に従うことができる。

式（Ｉ）［式中、Ａ１は、−Ｎ−Ｒ３であり、そしてＡ２は、−Ｏ−である］の化合物は、以下のスキーム７に概説されているようにして得ることができる。

スキーム７において、Ｘ１、Ｘ２、Ａ３、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ａ４、Ｇ及びｎは、式（Ｉ）中のとおりであり、
Ｌ１は、上に定義されたとおりであり、
Ｌ２は、−ＮＨＲ３又は−Ｎ（Ｒ３）ＰＧ２であり、ここで、ＰＧ２は、アミノ保護基（例えば、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルカルボニル、tert−ブトキシカルボニル又はベンジル）であり、
Ｌ３は、−ＯＨ又は−ＯＰＧ３であり、ここで、ＰＧ３は、フェノール保護基（例えば、ベンジル、アリル、テトラヒドロピラニル、tert−ブチルジメチルシリル）であり、
Ｘは、ハロゲン原子である。

式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＶ）の化合物及び式（ＸＸＶＩ）の化合物から得ることができる。Ｌ２が−Ｎ（Ｒ３）ＰＧ２である場合、式（ＩＩ−１）の化合物の調製のために上に記載された標準的条件に従って、保護基ＰＧ２を、最初に除去する。この段階で、式（Ｉ−１）の化合物の合成のために上に記載された方法に従って、ペプチドカップリングを実施する。

式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物から得ることができる。Ｌ３が−ＯＰＧ３である場合、標準的条件に従って、保護基ＰＧ３を、最初に除去する。例えば、ベンジル基は、貴金属触媒（例えば、パラジウム担持活性炭又は水酸化パラジウム担持活性炭）での水素化分解により除去する；アリル基は、酢酸パラジウム又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム塩、及びモルホリン、ピロリジン、ジメドン又はトリブチルスタンナンのようなアリルカチオンスカベンジャーの存在下、０℃〜７０℃の間で、テトラヒドロフランのような溶媒中、除去する；テトラヒドロピラニル基は、シュウ酸水溶液の存在下、５０℃〜９０℃の間で、メタノールのような溶媒中、除去する； tert−ブチルジメチルシリル基は、テトラヒドロフランもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中のフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムのようなフッ化物アニオン源を使用するか、又はアセトニトリル中のフッ化水素酸中でのいずれかで、０℃〜４０℃の間で、除去する。フェノール保護基を除去するための更なる一般的な方法は、Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd Edition, by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, published by John Wiley & Sons, 1999に記載されている。

更なる分子内置換は、炭酸カリウム、炭酸セシウムもしくは水素化ナトリウムのような無機塩基、又はトリエチルアミンもしくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基の存在下、ジクロロメタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド又はテトラヒドロフランのような脱水非プロトン性溶媒中、−２０℃〜１００℃の間の温度で、実施する。

式（ＸＸＶＩＩＩ）の生成されたアミドは、ジボラン、ボラン−テトラヒドロフラン又はボランジメチルスルフィド錯体を用いて、テトラヒドロフランのような溶媒中、−１０℃〜０℃間で、還元する。反応物を、０℃〜５０℃の間で、希塩酸で更に処理して、式（ＸＸＩＸ）の化合物を生成する。

スキーム７において、すべてのその他の工程に関して、式（Ｉ−６）の化合物の調製のために、スキーム１及び２で上に記載された方法に従うことができる。

また、式（Ｉ）［式中、Ａ１は、−Ｎ−Ｒ３を表わし、そしてＡ２は、−ＣＨ_２−である］の化合物は、以下のスキーム８に概説されているようにして得ることができる。

スキーム８において、Ｘは、ハロゲン原子であり、そしてその他記号は全て、上に定義されたとおりである。

式（ＸＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＸＩ）及び（ＸＸＩＩ）の化合物から、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物の調製について先に記載されたアルドール反応条件に従って得ることができる。式（ＸＸＩＶ）の化合物の調製について先に記載された反応条件に従う更なるアセチル化は、式（ＸＸＸＩＩＩ）の脱離生成物の生成をもたらす。

その段階で、式（ＸＸＸＩＩＩ）のアルデヒドと式（ＸＸＸＩＶ）のアミンとの還元的アミノ化が、式（ＶＩ−１）の化合物の合成について上に記載された方法に従って実施される。

次に式（ＸＸＸＶＩ）の化合物は、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウム、水素化ナトリウム又は水酸化ナトリウムのような無機塩基の存在下、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトンのような溶媒中、−２０℃〜１００℃の範囲の温度で、分子内環化により生成される。

メタノール、酢酸エチル又はテトラヒドロフランのような溶媒に溶解した式（ＸＸＸＶＩ）の不飽和誘導体を、パラジウム担持活性炭もしくは水酸化パラジウム担持活性炭、酸化白金又はラネーニッケルのような貴金属触媒で水素化して、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物を生成する。或いは、パラジウム担持活性炭及び水素源としてギ酸アンモニウムを使用して、還元を触媒的移動水素化により実施することができる。

スキーム８において、すべてのその他の工程に関して、式（Ｉ−７）の化合物の調製のために、スキーム１及び２で上に記載された方法に従うことができる。

特記のない限り、式（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＸＶ）及び（ＸＸＸＩ）の必要な出発化合物は、J. Org. Chem., 1953, 18(5), p. 552; J. Med. Chem., 1988, 31(3), p.688; Synthesis, 2004, 1, p.121; Organic Synthesis Coll., 1960, vol. 40, p. 54; PCT Pub. No. WO93/20055, WO2005/004808のような科学文献に記載されている手順に従うか又は適用して調製する。

特記のない限り、式（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）及び（ＸＸＩＩ）必要な出発誘導体は、市販されているか、又はJ. Med. Chem., 2007, 50(15), p.3561; PCT Pub. No. WO2009/012647, WO2008/003690, WO2005/077932, US2005/0101644のような科学文献に記載されている合成手順に従うか又は適用して調製する。

特記のない限り、式（ＩＩＩ−１）、（ＩＩＩ−２）及び（ＩＩＩ−３）の化合物は、市販されているか、又はPCT Pub. No. WO2007/093507, WO2007/052843, WO2006/105289, WO2006/038734, WO2006/021448, WO2004/058144, WO2004/002992, WO02/34754のような特許文献に記載されている手順により得ることができる。

本発明の化合物の１つの光学活性形態が必要なとき、出発物質として純粋な鏡像異性体又はジアステレオ異性体を使用して、上記手順のうちの１つを実行することによるか、或いは標準的な手順を使用して最終生成物又は中間体の鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混合物を分割することにより、それを得ることができる。鏡像異性体の分割は、REGIS PIRKLE COVALENT(R-R)WHELK-02、１０μｍ、１００Å、２５０×２１．１mmカラムのようなキラル固定相のクロマトグラフィーにより達成することができる。或いは、ショウノウスルホン酸のようなキラル酸を用いた、キラル中間体又はキラル生成物のジアステレオ異性体塩の調製及び選択的結晶化により、立体異性体の分割を得ることができる。或いは、反応シークエンスにおいて適切な場合には、例えば、保護基のキラル変異体、キラル触媒又はキラル試薬を使用することによって、立体選択的合成の方法を用いてもよい。

また、光学活性化合物及び／又は中間体の調製に酵素技術を使用できる場合がある。

本発明の更なる態様は、
・式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物；
・医薬、特に、細菌感染症を処置する医薬として使用するための、式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物；及び
・細菌により引き起こされる感染性疾患を処置するための医薬の調製のための、式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物の使用
を含む。

以下の表１に示される、実施例２５及び５６以外の列記化合物の全ては、黄色ブドウ球菌及び／又は表皮ブドウ球菌による感染症の処置に特に有利であり、そして、該菌株に対して一般的に８mg/L以下のＭＩＣを示す。

以下の表１に示される１〜１９；５０；５４〜５５；５７；５９；６１〜６５；６７〜７５；７７〜７８番の化合物は、黄色ブドウ球菌及び／又は表皮ブドウ球菌及び／又は肺炎球菌による感染症処置の特に有利であり、そして、該菌株に対して一般的に８mg/L以下のＭＩＣを示す。

以下の表１に示される１〜６；１１；１７；１８；２７；２８；３５；３６；３９；４５；４６；５４；６４番の化合物は、黄色ブドウ球菌及び／又は表皮ブドウ球菌及び／又は肺炎球菌及び／又は大腸菌による感染症の処置に特に有利であり、そして、該菌株に対して一般的に８mg/L以下のＭＩＣを示す。

一般的に、式（Ｉ）の化合物は、公知でありかつ許容しうる方法を用いて、個別に投与されるか、又は場合により、また別の所望の治療剤と組み合わせて投与される。例えば、以下の経路：例えば、糖衣錠、コーティング錠、丸剤、半固体物質、軟もしくは硬カプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で経口的に；例えば、注射液の剤形で非経口的に；坐剤の剤形で直腸内に；例えば、粉末製剤又はスプレーの剤形で吸入によって；経皮的に、或いは鼻腔内のうちの１つにより、かかる治療上有用な薬剤が投与されうる。

かかる錠剤、丸剤、半固体物質、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、例えば、ラクトース、スクロース、グルコース、ゼラチン、モルト、シリカゲル、デンプンもしくはその誘導体、滑石、ステアリン酸もしくはその塩、脱脂粉乳などの、薬理学的に不活性な無機又は有機の薬学的担体物質と、治療上使用可能な生成物とを混合してもよい。軟カプセル剤の製造のために、例えば、植物油、石油、動物油もしくは合成油、ロウ、脂肪及びポリオール類のような薬学的担体物質を使用してよい。

液剤及びシロップ剤の製造のために、例えば、水、アルコール、生理食塩水、デキストロース水溶液、ポリオール類、グリセロール、植物油、石油及び動物油もしくは合成油などの薬学的担体物質を使用してよい。

坐剤については、例えば、植物油、石油、動物油もしくは合成油、ロウ、脂肪及びポリオール類のような薬学的担体物質を使用してよい。

エアロゾル製剤については、例えば、酸素、窒素及び二酸化炭素のような、この目的に適している圧縮ガスを使用してよい。また、薬学的に許容しうる薬剤は、保存及び安定のための添加剤、乳化剤、甘味剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、カプセル封入添加剤及び酸化防止剤を含んでもよい。

また、本発明によって包含される他の治療剤との組合せは、１つ、２つ又はそれ以上の他の抗菌性及び抗真菌性の活性成分を含んでもよい。

細菌感染症の予防及び／又は治療について、本発明の生物活性化合物の用量は、広い範囲内で変化してよく、そして、個々の要件に応じて調節してよい。一般的に、１日当たり１０mg〜４０００mgの用量が適切であり、１日当たり５０〜３０００mgの用量が好ましい。適切な場合には、用量はまた、上述の値を下回ってもよく又は上回ってもよい。１日用量は、単回用量として投与してもよく又は複数回用量として投与してもよい。典型的な個体用量は、およそ５０mg、１００mg、２５０mg、５００mg、１ｇ又は２ｇの活性成分を含有する。

実施例
本発明の特定の実施態様を以下の実施例に記載するが、これらは、本発明をより詳細に説明するためのものである：
全ての試薬及び溶媒は、一般的に、商用供給者から入手したものをそのまま使用する；
反応は、慣例的に、アルゴン又は窒素の雰囲気下で、十分乾燥させたガラス容器中の無水溶媒で実施する；
蒸発は、減圧下で回転蒸発により行い、ワークアップ手順は、濾過により残留固形物を除去した後に行う；
全ての温度は、℃で示す；特記のない限り、操作は、室温、すなわち典型的には、１８〜２５℃の範囲で行う；
カラムクロマトグラフィー（フラッシュ手順による）を使用して化合物を精製し、特記のない限り、Merckシリカゲル60（７０〜２３０メッシュ ASTM）を使用して行う；
一般的に、反応の経過はＴＬＣ、ＨＰＬＣ又はＬＣ／ＭＳで追跡し、反応時間は、説明するためにのみ示す；収率は、説明するためにのみ示すものであり、必ずしも到達可能な最大値ではない；
本発明の最終生成物の構造は、一般的に、ＮＭＲ及び質量スペクトル解析技術により確認する。Brucker 400 MHz分光計によりプロトンＮＭＲスペクトルを記録する。ケミカルシフト（δ）は、内部標準としてのＭｅ_４Ｓｉに対するppmで報告し、Ｊ値は、ヘルツ（Ｈｚ）である。各ピークは、ブロードシングレット（br）、シングレット（s）、ダブレット（d）、ダブルダブレット（dd）、トリプルダブレット（td）、又はマルチプレット（m）を意味する。q-Tof Ultima（Waters AG）質量分析計を使用して、ポジティブＥＳＩモードにおいて、質量スペクトルを作成する。このシステムは、標準的なLocksprayインターフェースを装備している；
各中間体は、後続段階に必要な水準まで精製され、指定された構造が正確であることを確認するために十分詳細に特性評価される；
RP-C18系カラムを使用して、非キラル相の分析的及び分取ＨＰＬＣを行う。

以下の略語を使用してよい：
アセトン−ｄ６：重水素化アセトン
ＣＤＣｌ_３：重水素化クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド
ＥＬＳＤ：蒸発光散乱検出
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
Ｊ：結合定数
ＬＣ／ＭＳ：質量分析に連結された液体クロマトグラフィー
ＭｅＯＨ−ｄ４：重水素化メタノール
Ｍｅ_４Ｓｉ：テトラメチルシラン
ＭＳ：質量分光法
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。

以下の実施例は、表１に示される式（Ｉ）の化合物を指す。

表１の左端の列において使用される式（Ｉ）の化合物の番号は、それぞれの化合物を識別するために出願本文全体で用いられる。

実施例１：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸［１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミド：

３−クロロ−２−オキソ−プロピオン酸の調製：
塩化チオニル（７９．０ｇ、５８５mmol、１．０３当量）中の２−オキソ−プロピオン酸（５０．０ｇ、５６８mmol、１．０当量）の溶液を、室温で６０時間撹拌した。反応混合物を真空下で乾燥させて、粗３−クロロ−２−オキソ−プロピオン酸を明黄色の粘性油状物（６０．０ｇ、収率８６％）として得た。

３−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−４−カルボン酸の調製：
３−クロロ−２−オキソ−プロピオン酸（１１．４６ｇ、９１．１０mmol、１．６１当量）を、水（６０mL）中の５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（１０．０ｇ、５６．４５mmol、１．０当量）及び水酸化カリウム（３０．５ｇ、５４３．６mmol、９．６当量）の撹拌した溶液に室温で少しずつ加えた。室温で６日間撹拌した後、水（４mL）中の亜硫酸水素ナトリウム（２．３ｇ、２２．１０mmol、０．４当量）の溶液を加え、反応混合物を濃塩酸（１２N、３０mL）の添加により酸性化した。得られた黄色の沈殿物を濾過により回収し、飽和二酸化硫黄水溶液及び水で洗浄し、次にカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：酢酸エチル：アセトニトリル：メタノール：水、７０：５：２．５：２．５、v/v/v/v）により精製して、３−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−４−カルボン酸を明褐色の固体（２．６６ｇ、収率２１％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.55 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H).
MS m/z (-ESI): 217.9 [M-H]^-.

３−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−４−カルボン酸メチルエステルの調製：
濃硫酸（３６N、５０mL）を、メタノール（２５０mL）中の３−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−４−カルボン酸（１４．５ｇ、６６．１５mmol、１．０当量）の撹拌した懸濁液に室温で滴下し、得られた混合物を６５℃で３６時間加熱した。次に溶媒を蒸発させ、残留物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の滴下により０℃でクエンチした。得られた沈殿物を濾過により回収し、真空下で乾燥させて、３−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−４−カルボン酸メチルエステルをオフホワイトの粉末（１５．０ｇ、収率９７％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ ppm:8.56 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.95 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 234.0 [M+H]⁺.

４−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−キノリン−３−オールの調製：
テトラヒドロフラン（４０mL）中の３−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−４−カルボン酸メチルエステル（５ｇ、２１．４４mmol、１．０当量）の溶液を、テトラヒドロフラン（２００mL）中の水素化リチウムアルミニウム（１．６３ｇ、４２．８８mmol、２．０当量）の撹拌した溶液に０℃で加えた。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を、氷水（５mL）で注意深くクエンチした。室温で３０分間撹拌した後、１N 塩酸水溶液の添加によりｐＨを６に調整し、得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮して、４−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−キノリン−３−オールを黄色の固体（４ｇ、収率９０％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ ppm: 8.40 (s, 1H), 7.81 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.92 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 206.2 [M+H]⁺.

３−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン−４−カルボアルデヒドの調製：
二酸化マンガン（６５０mg、７．５mmol、１０．０当量）を、アセトン（３０mL）中の４−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−キノリン−３−オール（２２０mg、０．７５mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に室温で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を、デカライト（decalite）を通して濾過し、濾液を濃縮して残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ヘキサン：アセトン、１：１、v/v）により精製して、３−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン−４−カルボアルデヒドを黄色の固体（８５mg、収率３４％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ ppm: 11.04 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 204.0 [M+H]⁺.

６−メトキシ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−カルボニトリルの調製：
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（３４５mg、３．０７mmol、０．２５当量）を、アクリロニトリル（２５mL）中の３−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン−４−カルボアルデヒド（２．５ｇ、１２．３mmol、１．０当量）の撹拌した懸濁液に室温で加え、得られた混合物を６０時間加熱還流した。次に反応混合物を室温に冷まし、酢酸エチル（３×１００mL）及び１N 水酸化ナトリウム水溶液（５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ヘキサン：酢酸エチル、５：１、v/v）により精製して、６−メトキシ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−カルボニトリルを明黄色の固体（２．３ｇ、収率７８％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ ppm: 8.44 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.99 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 239.1 [M+H]⁺.

６−メトキシ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−カルボン酸の調製：
１０％水酸化ナトリウム水溶液（９５０mL）を、テトラヒドロフラン（１９０mL）中の６−メトキシ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−カルボニトリル（９．５ｇ、３９．８７mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に室温で加え、得られた混合物を８時間加熱還流した。次に反応混合物を室温に冷まし、２N 塩酸水溶液でｐＨ＝６になるまで酸性化し、得られた沈殿物を濾過により回収して、６−メトキシ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−カルボン酸を黄色の固体（６．７ｇ、収率６５％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.43 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.23 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.97 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 258.1 [M+H]⁺.

６−メトキシ−４Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−オンの調製：
トリエチルアミン（１３μL、０．０９mmol、１．２当量）を、ジクロロメタン（１mL）中の６−メトキシ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−カルボン酸（２０mg、０．０８mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に室温で加え、続いてトルエン（１．５mL）中のジフェニルホスホリルアジド（２３mg、０．０８mmol、１．０当量）の溶液を加えた。８０℃で１時間３０分撹拌した後、６M 塩酸水溶液（０．５mL）を加え、得られた混合物を９０℃で２時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷まし、酢酸エチル（３×１０mL）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：酢酸エチル）により精製して、６−メトキシ−４Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−オンを黄色の半固体（５mg、収率２８％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ ppm: 8.51 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.98 (s, 5H).
MS m/z (+ESI): 230.1 [M+H]⁺.

［１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
１，２−ジクロロエタン（１mL）中のピペリジン−４−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（７６mg、０．３８mmol、１．０当量）の溶液を、テトラヒドロフラン（６mL）中の６−メトキシ−４Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−オン（８７mg、０．３８mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に室温で加え、続いて酢酸（５μL、０．０８mmol、０．２当量）を加え、得られた混合物を３時間加熱還流した。次に反応混合物を室温に冷ました後、メタノール（１mL）中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４８mg、０．７６mmol、２．０当量）の溶液を添加した。室温で１５時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、［１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを明黄色の固体（１０mg、収率６％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.30 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 3.00 (m, 4H), 2.35 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.39 (m, 12H).
MS m/z (+ESI): 414.3 [M+H]⁺.

１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−ピペリジン−４−イルアミンの調製：
トリフルオロ酢酸（１．２３mL、１５．７８mmol、１５．０当量）を、ジクロロメタン（５０mL）中の［１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５００mg、１．０５mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に０℃で加えた。室温で１５時間撹拌した後、反応混合物を、ジクロロメタン（３×３０mL）及び水（３０mL）で抽出し、１N 水酸化ナトリウム水溶液の添加によりｐＨを１２に調整した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−ピペリジン−４−イルアミンを褐色の固体（３２５mg、収率８４％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.32 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.20 (m, 2H), 4.42 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 2.98 (m, 4H), 2.61 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.23 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 314.3 [M+H]⁺.

３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸［１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミドの調製：
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸（３１mg、０．１４mmol、１．０当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−ピペリジン−４−イルアミン（５０mg、０．１４mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に室温で加え、続いて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２１mg、０．１５mmol、１．１当量）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３１mg、０．１６mmol、１．１５当量）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５３μL、０．３１mmol、２．２５当量）を加えた。室温で１５時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン（３×１０mL）及び水（１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸［１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミドをオフホワイトの凍結乾燥粉末（２４mg、収率３３％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.66 (br, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 4.47 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.58 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 505.2 [M+H]⁺.

実施例２：６−｛［１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒド（２８mg、０．１４mmol、１．０当量）を、１，２−ジクロロエタン（３mL）及びメタノール（１．５mL）中の１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−ピペリジン−４−イルアミン（５０mg、０．１４mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に室温で加え、続いて酢酸（９μL、０．１６mmol、１．１５当量）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２mg、０．１８mmol、１．３当量）を加えた。室温で１５時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン（３×１０mL）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、６−｛［１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オンをオフホワイトの凍結乾燥固体（２５mg、収率３６％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.50 (br, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.20 (m, 3H), 6.97 (m, 2H), 4.42 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.10 (m, 1H), 3.00 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.29 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 491.2 [M+H]⁺.

実施例３：６−｛［１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−チア−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
６−メトキシ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−キノリン−４−カルボン酸メチルエステルの調製：
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．３５mL、１９．９４mmol、１．５当量）を、ジクロロメタン（３０mL）中の３−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル（３．１ｇ、１３．２９mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に室温で加え、続いてトリエチルアミン（５．６mL、３９．８８mmol、３．０当量）を加えた。室温で１時間撹拌した後、溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル、５：１、v/v）により精製して、６−メトキシ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−キノリン−４−カルボン酸メチルエステルを黄色の固体（３．６９ｇ、収率７６％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.93 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 2.8, 9.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.93 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 366.0 [M+H]⁺.

６−メトキシ−３−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−キノリン−４−カルボン酸メチルエステルの調製：
ジオキサン（４０mL）中の６−メトキシ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル（３．６９ｇ、１０．１０mmol、１．０当量）、（４−メトキシ−フェニル）−メタンチオール（３．４３ｇ、２２．２２mmol、２．２当量）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４０９mg、０．７１mmol、０．０７当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９２５mg、１．０１mmol、０．１当量）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．４６mL、２０．２０mmol、２．０当量）の混合物を、１６時間加熱還流し、次にデカライトを通して濾過し、濃縮して、残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル、５：１、v/v）により精製して、６−メトキシ−３−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−キノリン−４−カルボン酸メチルエステルをオフホワイトの固体（３．３０ｇ、収率８８％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.78 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.68 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 370.0 [M+H]⁺.

３−メルカプト−６−メトキシ−キノリン−４−カルボン酸メチルエステルの調製：
酢酸第二水銀（３０．９７ｇ、９７．１７mmol、１．０当量）を、トリフルオロ酢酸（１８０mL）及びアニソール（３６mL）中の６−メトキシ−３−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル（３５．９０ｇ、９７．１７mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に０℃で加えた。０℃で４５分間撹拌した後、溶媒を除去して、粗生成物を得て、これを酢酸エチル（３００mL）、水（３００mL）及び酢酸（５５．６mL、９７１．７４mmol、１０．０当量）中の硫化ナトリウム九水和物（７５．８５ｇ、３１５．８０mmol、３．２５当量）の溶液に注いだ。室温で１時間撹拌した後、１N 塩酸水溶液でｐＨ＝６になるまで溶液を酸性化し、得られた混合物を、デカライトを通して濾過した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−メルカプト−６−メトキシ−キノリン−４−カルボン酸メチルエステルとその対応する二量体の混合物を、橙色の固体（２４．２２ｇ、収率９９．５％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.93 (br, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.49 (br, 1H), 6.97 (br, 1H), 3.97 (br, 3H), 3.85 (br, 3H).
MS m/z (+ESI): 249.2 [M_チオール]⁺, 497.2 [M_二量体+H]⁺.

（３−メルカプト−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メタノールの調製：
ジエチルエーテル中の水素化リチウムアルミニウムの１．０M 溶液（１０．２３mL、１０．２３mmol）を、テトラヒドロフラン（４０mL）中の３−メルカプト−６−メトキシ−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル及びその対応する二量体（１．２７ｇ）の撹拌した溶液に０℃で加えた。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を、水及び水酸化ナトリウム水溶液（１５重量％）で注意深くクエンチした。得られた沈殿物を濾過により回収し、水（２０mL）に溶解し、飽和硫酸水素ナトリウム水溶液で０℃にてｐＨを３に調整した。得られた溶液を、酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（３−メルカプト−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メタノールとその対応する二量体の混合物を赤色の固体（１．１１ｇ、収率４９％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.37 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 222.0 [M_チオール+H]⁺, 441.0 [M_二量体+H]⁺.

３−メルカプト−６−メトキシ−キノリン−４−カルボアルデヒドジスルフィド類似体の調製：
二酸化マンガン（１．３８ｇ、１５．８９mmol）を、アセトン（３０mL）中の（３−メルカプト−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メタノール及びその対応する二量体（５００mg）の撹拌した溶液に室温で加え、得られた懸濁液を８時間加熱還流した。次に反応混合物を、デカライトを通して濾過し、濾液を濃縮して、残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル、２：１、v/v）により精製して、３−メルカプト−６−メトキシ−キノリン−４−カルボアルデヒド及びその対応する二量体を黄色の固体（６４mg、収率１３％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 10.94 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.90-8.12 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 3.96 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 437.0 [M_二量体+H]⁺.

４−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−チア−９−アザ−フェナントレン−３−カルボン酸エチルエステルの調製：
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１．０４ｇ、９．２６mmol）を、アクリル酸エチルエステル（２１．７mL、２０３．７２mmol）中の（３−メルカプト−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メタノール及びその対応する二量体（２．０２ｇ）の撹拌した溶液に室温で加えた。反応混合物を２時間加熱還流し、室温に冷まし、濃縮して、４−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−チア−９−アザ−フェナントレン−３−カルボン酸エチルエステルを、暗褐色の固体（１．４７ｇ、収率９９．５％）として得た。
MS m/z (+ESI): 320.2 [M+H]⁺.

６−メトキシ−２Ｈ−１−チア−９−アザ−フェナントレン−３−カルボン酸エチルエステルの調製：
メタンスルホニルクロリド（７４５μL、９．６３mmol、３．０当量）を、ジクロロメタン（１０mL）中の４−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−チア−９−アザ−フェナントレン−３−カルボン酸エチルエステル（１．０２ｇ、３．２１mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に室温で加え、続いて、トリエチルアミン（２．２３mL、１６．０５mmol、５．０当量）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３９２mg、３．２１mmol、１．０当量）を加えた。室温で２０分間撹拌した後、溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル、１０：１、v/v）により精製して、６−メトキシ−２Ｈ−１−チア−９−アザ−フェナントレン−３−カルボン酸エチルエステルを黄色の固体（３３０mg、収率３４％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.68 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.89 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H); 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS m/z (+ESI): 302.3 [M+H]⁺.

６−メトキシ−２Ｈ−１−チア−９−アザ−フェナントレン−３−カルボン酸の調製：
水酸化リチウム一水和物（７３１mg、１７．４２mmol、１５．０当量）を、テトラヒドロフラン（５mL）及び水（５mL）中の６−メトキシ−２Ｈ−１−チア−９−アザ−フェナントレン−３−カルボン酸エチルエステル（３５０mg、１．１６mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に室温で加えた。室温で２時間撹拌した後、１N 塩酸水溶液で反応混合物をｐＨ＝６になるまで酸性化し、得られた沈殿物を濾過により回収し、真空下で乾燥させて、６−メトキシ−２Ｈ−１−チア−９−アザ−フェナントレン−３−カルボン酸を黄色の固体（２８０mg、収率８８％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.68 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.76 (s, 2H).
MS m/z (-ESI): 272.2 [M-H]^-.

６−メトキシ−４Ｈ−１−チア−９−アザ−フェナントレン−３−オンの調製：
トリエチルアミン（２５５μL、１．８５mmol、５．０当量）を、アセトン（５mL）中の６−メトキシ−２Ｈ−１−チア−９−アザ−フェナントレン−３−カルボン酸（１００mg、０．３７mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に０℃で加え、続いてクロロギ酸エチル（７９mg、０．７４mmol、２．０当量）を加えた。０℃で１時間撹拌した後、水（０．５mL）中のアジ化ナトリウム（５０mg、０．７４mmol、２．０当量）の溶液を加え、得られた混合物を０〜５℃で１時間撹拌した。次に反応混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル、５：１、v/v）により精製して、アジド中間体を得て、これをトルエン（２mL）に溶解し、得られた溶液を３時間加熱還流した。次に１０％硫酸水溶液（１mL）を加え、得られた混合物を更に３時間加熱還流し、室温に冷まし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを７〜８に調整した。次に溶液を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、６−メトキシ−４Ｈ−１−チア−９−アザ−フェナントレン−３−オンを赤色の固体（３５mg、収率３９％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ ppm: 8.64 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.65 (s, 2H).
MS m/z (+ESI): 246.0 [M+H]⁺.

［１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−チア−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
トルエン（５０mL）中のピペリジン−４−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２．４５ｇ、１２．２２mmol、２．０当量）、６−メトキシ−４Ｈ−１−チア−９−アザ−フェナントレン−３−オン（１．５０ｇ、６．１１mmol、１．０当量）及びｐ−トルエンスルホン酸（５２６mg、３．０６mmol、０．５当量）の溶液を、１２０℃で２時間加熱した。得られた溶液を室温に冷まし、溶媒を除去し、粗生成物をジクロロメタン（１００mL）及びメタノール（１００mL）に溶解した後、酢酸（０．５mL、８．６６mmol、１．４当量）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．２４ｇ、１９．７３mmol、３．２当量）を添加した。室温で１時間３０分撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン（３×５０mL）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル：アンモニア−メタノール中７N 溶液、１：１：０．０５、v/v/v）により精製して、［１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−チア−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを明黄色の固体（７４６mg、収率２８％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.33 (s, 1H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.74-3.30 (m, 8H), 2.40-2.59 (m, 1H), 2.20-2.34 (m, 1H), 1.61-1.75 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.27-1.43 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 430.3 [M+H]⁺.

１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−チア−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−ピペリジン−４−イルアミンの調製：
標記化合物を、スキーム１に従い且つ実施例１と同様にし、［１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−チア−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３１８mg、０．６９mmol、１．０当量）を出発物質として使用して、明褐色の固体（２１１mg、収率８８％）として調製した。
MS m/z(+ESI): 330.3 [M+H]⁺.

６−｛［１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−チア−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの調製：
標記化合物を、スキーム１に従い且つ実施例２と同様にし、１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−チア−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−ピペリジン−４−イルアミン（５０mg、０．１４mmol、１．０当量）及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボアルデヒド（２７mg、０．１４mmol、１．０当量）を出発物質として使用して、明黄色の固体（２１mg、収率２８％）として調製した。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.67 (br, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.26 (m, 2H), 6.89 (m, 3H), 4.52 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 2.98-3.28 (m, 7H), 2.88 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.31 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 491.6 [M+H]⁺.

実施例４：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸［１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド：
（４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−酢酸の調製：
ブロモ−酢酸（１．２３ｇ、８．８４mmol、２．０当量）を、テトラヒドロフラン（５０mL）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５００mg、４．４２mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に室温で加え、続いて炭酸カリウム（６．１５ｇ、４４．２mmol、１０．０当量）を加えた。反応混合物を２時間加熱還流し、次に溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（３×４０mL）及び水（４０mL）で抽出し、０．１N 塩酸水溶液の添加によりｐＨを４に調整した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−酢酸を明黄色の固体（５８９mg、収率７８％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.30 (br, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 5.04 (s, 2H).
MS m/z (+ESI): 172.2 [M+H]⁺.

６−メトキシ−３−（４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−２−オンの調製：
炭酸水素ナトリウム（４．９６ｇ、５９．０６mmol、３．０当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００mL）中の（４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−酢酸（３．７７ｇ、２１．６５mmol、１．１当量）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（１４．９７ｇ、３９．３７mmol、２．０当量）の撹拌した溶液に室温で加えた。室温で１時間３０分撹拌した後、３−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン−４−カルボアルデヒド（４．０ｇ、１９．６９mmol、１．０当量）を加え、得られた混合物を、室温で３時間撹拌した後、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（１１．８mL、７８．７４mmol、４．０当量）を添加した。室温で４８時間撹拌した後、反応混合物を水（１０００mL）に注ぎ、得られた固体を濾過により回収して、６−メトキシ−３−（４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−２−オンを黄色の固体（４．０ｇ、収率５７％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.38 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 3.98 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 339.1 [M+H]⁺.

４−［３−ヒドロキシ−２−（４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−プロピル］−６−メトキシ−キノリン−３−オールの調製：
水素化ホウ素ナトリウム（１７９mg、４．７３mmol、８．０当量）を、テトラヒドロフラン（５０mL）中の６−メトキシ−３−（４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−２−オン（２００mg、０．５９mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に０℃で加えた。０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を４N 塩酸水溶液でｐＨ＝１に注意深く酸性化した。テトラヒドロフランを蒸発させ、残留物を酢酸エチル（３×４０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：石油酢酸エチル：メタノール、２０：１、v/v）により精製して、４−［３−ヒドロキシ−２−（４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−プロピル］−６−メトキシ−キノリン−３−オールを白色の固体（１７０mg、収率８４％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.90 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.07 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 2.06 (m, 2H).
MS m/z (-ESI): 343.0 [M-H]^-.

６−メトキシ−３−（４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレンの調製：
ジエチルアゾジカルボキシラート（２５０μL、１．８７mmol、６．４３当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３８mL）中の４−［３−ヒドロキシ−２−（４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−プロピル］−６−メトキシ−キノリン−３−オール（１００mg、０．２９mmol、１．０当量）及びトリフェニルホスフィン（１２２mg、０．４６mmol、１．６当量）の撹拌した溶液に室温で加えた。室温で３時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（３×２０mL）及び水（２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル、１：１、v/v）により精製して、６−メトキシ−３−（４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレンを明黄色の固体（６０mg、収率６３％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.03 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (m, 2H), 5.18 (m, 1H), 4.55 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.66 (d, J = 5.2 Hz, 2H).
MS m/z (+ESI): 327.1 [M+H]⁺.

１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンの調製：
塩化アンモニウム（４．０ｇ、７３．５４mmol、６．０当量）を、エタノール（６００mL）中の６−メトキシ−３−（４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン（４．０ｇ、１２．２６mmol、１．０当量）及び鉄粉（８．２２ｇ、１４７．１０mmol、１２．０当量）の撹拌した懸濁液に室温で加えた。得られた混合物を２時間加熱還流し、次にデカライトを通して濾過し、溶媒を除去し、粗生成物を酢酸エチル（３×２００mL）及び水（２００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル：メタノール、１：１：０〜０：２５：１、v/v/v）により精製して、１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンを白色の固体（８００mg、収率２２％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.36 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.33-4.45 (m, 2H), 3.82-3.93 (m, 5H), 3.52 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 297.2 [M+H]⁺.

３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸［１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミドの調製：
標記化合物を、スキーム３に従い且つ実施例１と同様にし、１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（１００mg、０．３４mmol、１．０当量）及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸（８５mg、０．４０mmol、１．２当量）を出発物質として使用して、白色の固体（９５mg、収率５８％）として調製した。
¹H-NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ ppm: 10.73 (s, 1H), 10.4 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.22 (m, 2H), 5.07 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.51 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 488.2 [M+H]⁺.

実施例１３：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸［１−（５−フルオロ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミド：
５，５−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−キノリン−４−カルボン酸メチルエステルの調製：
３−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル（１２．０ｇ、５１．４５mmol、１．０当量）を、濃硫酸（８２mL、１．５４mol、３０．０当量）に溶解した。溶液を０〜１０℃に冷却し、フッ素ガスを反応物に１２時間泡立て入れた（１００mL／分）。次に反応混合物を炭酸ナトリウム（１６３ｇ、１．５４mol、３０．０当量）と氷の混合物に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル（３×６０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、５，５−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−キノリン−４−カルボン酸メチルエステルを橙色の固体（１１．０ｇ、収率８４％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.41 (s, 1H), 7.67 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 256.0 [M+H]⁺.

３−アセトキシ−５，５−ジフルオロ−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−キノリン−４−カルボン酸メチルエステルの調製：
アセトン（１００mL）中の５，５−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル（１１．１ｇ、４３．５０mmol、１．０当量）の溶液を０℃に冷却した後、無水酢酸（８．２mL、８７．０mmol、２．０当量）を添加した。室温で３時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル、５：１、v/v）により精製して、３−アセトキシ−５，５−ジフルオロ−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−キノリン−４−カルボン酸メチルエステルを白色の固体（５．２ｇ、収率４０％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.87 (s, 1H), 7.76 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 298.0 [M+H]⁺.

３−アセトキシ−５−フルオロ−６−ヒドロキシ−キノリン−４−カルボン酸メチルエステルの調製：
１０％パラジウム担持活性炭（１７８mg、０．１７mmol、０．０１５当量）を、メタノール（５０mL）中の３−アセトキシ−５，５−ジフルオロ−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル（２．２７ｇ、１１．３２mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に室温で加えた。得られた混合物を水素流（１bar）下、室温で２時間撹拌した。次に触媒を濾過により除去し、溶液を濃縮して、３−アセトキシ−５−フルオロ−６−ヒドロキシ−キノリン−４−カルボン酸メチルエステルを明黄色の半固体（２．０３ｇ、収率９５％）として得て、これを次の工程でそのまま用いた。
¹H-NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm: 8.59 (s, 1H), 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 280.0 [M+H]⁺.

３−アセトキシ−５−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−カルボン酸メチルエステルの調製：
メタノール（０．５２mL、１２．７２mmol、３．０当量）を、テトラヒドロフラン（５０mL）中の３−アセトキシ−５−フルオロ−６−ヒドロキシ−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル（１．１８ｇ、４．２４mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に室温で加え、続いてトリフェニルホスフィン（２．２２ｇ、１２．７２mmol、３．０当量）及びジエチルアゾジカルボキシラート（１．４８ｇ、１２．７２mmol、３．０当量）を加えた。室温で３時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ジクロロメタン：メタノール、３０：１、v/v）により精製して、３−アセトキシ−５−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−カルボン酸メチルエステルを黄色の油状物（０．８１ｇ、収率６５％）として得た。
¹H-NMR(400 MHz, MeOH-d4)δ ppm: 8.68(s, 1H), 7.95(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.80(t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.04(s, 3H), 3.99(s, 3H), 2.34(s, 3H).
MS m/z(+ESI): 294.0 [M+H]⁺.

５−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−キノリン−３−オールの調製：
３−アセトキシ−５−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル（３５５mg、１．２１mmol、１．０当量）を、テトラヒドロフラン（５mL）中の水素化リチウムアルミニウム（１３８mg、３．６３mmol、３．０当量）の撹拌した懸濁液に０℃で加えた。０℃で２時間撹拌した後、ブラインを使用して反応物をクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得て、これをジクロロメタン：メタノール（１０：１、v/v）に懸濁し、濾過して、５−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−キノリン−３−オールをオフホワイトの固体（６２mg、収率２３％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm: 8.40 (s, 1H), 7.73 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.00 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 224.1 [M+H]⁺.

５−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン−４−カルボアルデヒドの調製：
二酸化マンガン（２９９mg、４．３mmol、１０．０当量）を、アセトン（１２mL）中の５−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−キノリン−３−オール（１２０mg、０．４３mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に室温で加え、得られた混合物を３５℃で１７時間撹拌した。固体を濾別し、アセトン（３×１０mL）で洗浄し、濾液を濃縮して、残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：酢酸エチル：ヘキサン、１：３、v/v）により精製して、５−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン−４−カルボアルデヒドを黄色の固体（４０mg、収率４２％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.40 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 222.1 [M+H]⁺.

３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸［１−（５−フルオロ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミドの調製：
標記化合物を、スキーム１に従い且つ実施例１と同様にし、５−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン−４−カルボアルデヒド、ピペリジン−４−イルカルバミン酸tert−ブチルエステル及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸を出発物質として使用して、明褐色の固体として調製した。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.65 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 1.5, 9.2 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.37-7.47 (m, 3H), 4.45 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.77 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.30-2.49 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.55 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 523.4 [M+H]⁺.

実施例１５：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸［trans−４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−アミド：
［trans−４−（２，４−ジヒドロ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
ジメチルスルホキシド（２３mL）及び水（２．３mL）中の［trans−４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．８０ｇ、８．８６mmol、１．０当量）、３−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン−４−カルボアルデヒド（２．１４ｇ、８．８６mmol、１．０当量）及びＬ−プロリン（４０８mg、３．５４mmol、０．０４当量）の溶液を、室温で１４時間撹拌した。次に反応混合物をジクロロメタン（２３０mL）及び水（２３０mL）で抽出した。有機層をブライン（２３０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ジクロロメタン：メタノール、２５：１、v/v）により精製して、［trans−４−（２，４−ジヒドロ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを明黄色の固体（２．８０ｇ、収率７１％）として得た。
MS m/z (+ESI): 445.2 [M+H]⁺.

酢酸４−アセトキシ−３−（trans−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−２−イルエステルの調製：
無水酢酸（５．３mL、５６．２mmol、１０．１当量）を、ピリジン（５０mL）中の［trans−４−（２，４−ジヒドロ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２．５ｇ、５．５５mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に室温で加え、得られた混合物を５０℃で１４時間撹拌した。ピリジンを減圧下で除去し、粗生成物を酢酸エチル（１００mL）に溶解し、得られた溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１００mL）、１N 塩酸水溶液（２×１００mL）及びブライン（１００mL）で連続的に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を黄色の半固体として得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ジクロロメタン：メタノール、２５：１、v/v）により精製して、酢酸４−アセトキシ−３−（trans−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−２−イルエステルを明黄色の固体（２．３ｇ、収率７７％）として得た。
MS m/z (+ESI): 529.2 [M+H]⁺.

酢酸３−（trans−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−２−イルエステルの調製：
１０％パラジウム担持活性炭（５００mg、４．７０mmol、１．０９当量）を、メタノール（６０mL）中の酢酸４−アセトキシ−３−（trans−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−２−イルエステル（２．３ｇ、４．２９mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に室温で加えた。反応混合物を水素流（１０bar）下、室温で７２時間撹拌した。次に触媒を濾過により除去し、溶液を濃縮して、酢酸３−（trans−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−２−イルエステルを黄色の半固体（１．４５ｇ、収率７１％）として得て、これを次の工程でそのまま用いた。
MS m/z (+ESI): 471.1 [M+H]⁺.

｛trans−４−［２−ヒドロキシ−１−（３−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン−４−イルメチル）−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
水素化ホウ素ナトリウム（９２０mg、２４．２mmol、６．０当量）を、エタノール（１２０mL）中の酢酸３−（trans−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−２−イルエステル（１．９０ｇ、４．０４mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に室温で加えた。室温で１時間撹拌した後、１N 塩酸水溶液で、反応混合物をｐＨ４に酸性化した。溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ジクロロメタン：メタノール、２５：１〜１５：１、v/v）により精製して、｛trans−４−［２−ヒドロキシ−１−（３−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン−４−イルメチル）−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルを白色の固体（１．２６ｇ、収率６５％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 8.34 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.56 (m, 1H), 3.23, 3.32 (2m, 2H), 2.84, 2.94 (2m, 2H), 1.34-1.71 (4m, 10H), 1.34 (s, 9H).
MS m/z (+ESI): 431.3 [M+H]⁺.

［trans−４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．７６ｇ、３．８０mmol、１．７当量）を、テトラヒドロフラン（１２０mL）中の｛trans−４−［２−ヒドロキシ−１−（３−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン−４−イルメチル）−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．０８ｇ、２．２６mmol、１．０当量）及びトリフェニルホスフィン（１．９０ｇ、７．５３mmol、３．３３当量）の撹拌した溶液に室温で加えた。室温で１時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、［trans−４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを白色の凍結乾燥粉末（６７０mg、収率７１％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 8.29 (s, 1H), 7.79 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.84, 4.38 (2m, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.72, 3.05 (2m, 2H), 1.36 (s, 9H),1.15-1.20, 1.82-1.84 (2m, 10 H).
MS m/z (+ESI): 413.4 [M+H]⁺.

３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸［trans−４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−アミドの調製：
標記化合物を、スキーム６に従い且つ実施例１と同様にし、［trans−４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸を出発物質として使用して、白色の凍結乾燥粉末として調製した。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.99 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.86 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 1.83-2.10 (m, 5H), 1.20-1.48 (m, 5H).
MS m/z (+ESI): 505.2 [M+H]⁺.

実施例２０：［１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［２−（チオフェン−２−イルスルファニル）−エチル］−アミン：
２−（２−ブロモ−エチルスルファニル）−チオフェンの調製：
炭酸カリウム（２．５０ｇ、１８．０７mmol、２．１当量）を、１，２−ジブロモエタン（１０mL）中のチオフェン−２−チオール（８１３μL、８．６１mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に室温で加え、得られた混合物を７８℃で３時間撹拌した。次に炭酸カリウムを濾過により除去し、母液を濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：シクロヘキサン１００％）により精製して、２−（２−ブロモ−エチルスルファニル）−チオフェンを明黄色の油状物（１．８６ｇ、収率９５％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.68 (dd, J = 1.2, 5.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 1.2, 3.5 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 3.5, 5.3 Hz, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.19 (m, 2H).

［１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［２−（チオフェン−２−イルスルファニル）−エチル］−アミンの調製：
２−（２−ブロモ−エチルスルファニル）−チオフェン（３１７mg、０．１３mmol、１．０当量）を、アセトニトリル（６mL）中の１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（５０mg、０．１３mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に室温で加え、続いてトリエチルアミン（１９μL、０．１３mmol、１．０当量）を加えた。８０℃で７２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：シクロヘキサン：酢酸エチル：メタノール、１：３：０〜０：１：０〜０：９：１、v/v/v）により精製して、［１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［２−（チオフェン−２−イルスルファニル）−エチル］−アミンを褐色の粘性油状物（９mg、収率１４％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.38 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 1.3, 5.3 Hz, 1H), 7.22 (m, 4H), 7.03 (m, 2H), 4.85 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.54 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.91 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 439.4 [M+H]⁺.

実施例２７：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸［６−（６−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド：
７，８−ジブロモ−２−メトキシ−［１，５］ナフチリジンの調製：
三臭化リン（１４０mg、０．５３mmol、１．３当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）中の３−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−オール（１００mg、０．３９mmol、１．０当量）の撹拌した懸濁液に０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）に注いだ。得られた懸濁液を濾過し、ケークを水及びメタノールで洗浄して、７，８−ジブロモ−２−メトキシ−［１，５］ナフチリジンを白色の固体（１００mg、収率８０％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.89 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H).

ベンジル−（３−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミンの調製：
ベンジルアミン（６７mg、０．６３mmol、２．０当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の７，８−ジブロモ−２−メトキシ−［１，５］ナフチリジン（１００mg、０．３１mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に室温で加え、続いて炭酸カリウム（８７mg、０．６３mmol、２．０当量）を加えた。１２０℃で２時間撹拌した後、溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（３×１０mL）及び水（１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル、５：１、v/v）により精製して、ベンジル−（３−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミンを明黄色の固体（５０mg、収率４６％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.52 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22-7.38 (m, 5H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.25 (br, 1H), 5.30 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 344.0 / 346.0 [M+H]⁺.

４−ベンジルアミノ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−オールの調製：
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０mg、０．０１１mmol、０．０４当量）を、ジオキサン（６mL）及び水（３mL）中のベンジル−（３−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミン（１００mg、０．２９mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に室温で加え、続いて（４’，６’−ジイソプロピル−３，４，５，６，２’−ペンタメチル−ビフェニル−２−イル）−ジメチル−ホスファン（８mg、０．０１６mmol、０．０６当量）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、水（３mL）中の水酸化カリウム（８２mg、１．４６mmol、５．０当量）の溶液を加え、得られた混合物を１０５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、酢酸エチル（３×１０mL）及び水（１０mL）で抽出し、１N 塩酸水溶液の添加によりｐＨを６に調整した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ジクロロメタン：メタノール、５：１、v/v）により精製して、４−ベンジルアミノ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−オールを明黄色の固体（３０mg、収率３６％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.68 (br, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15-7.28 (m, 5H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 282.1 [M+H]⁺.

４−アミノ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−オールの調製：
メタノール（３mL）中の４−ベンジルアミノ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−オール（５０mg、０．１８mmol、１．０当量）及び７０％水酸化パラジウム（１８mg、０．０９mmol、０．５当量）の懸濁液を、水素流（１０bar）下、７２時間室温で撹拌した。次に触媒を濾過により除去し、溶液を濃縮して、４−アミノ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−オールを灰色の固体（２０mg、収率５９％）として得て、これを次の工程でそのまま用いた。
¹H-NMR(400 MHz, CDCl₃)δ ppm: 8.04(s, 1H), 7.93(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.57(br, 2H), 4.06(s, 3H).
MS m/z(+ESI): 192.1 [M+H]⁺.

［６−（２−ブロモ−アセチル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
塩化アルミニウム（５５mg、０．４２mmol、０．１当量）を、テトラヒドロフラン（５０mL）中の６−（アセチル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．０ｇ、４．２３mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に０℃で加えた。０℃で３０分間撹拌した後、臭素（４０６mg、２．５４mmol、０．７当量）を２．５時間かけて０℃で滴下した。０℃で２．５時間撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。次にテトラヒドロフランを除去し、水層を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル、１００：１〜２０：１、v/v）により精製して、［６−（２−ブロモ−アセチル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを明黄色の固体（２３５mg、収率１４％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.48 (s, 1H), 8.08 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 1.54 (s, 9H).
MS m/z (+ESI): 315.3 / 317.3 [M+H]⁺.

｛６−［２−（４−アミノ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルオキシ）−アセチル］−ピリジン−３−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
炭酸カリウム（１４０mg、１．０２mmol、１．５当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の［６−（２−ブロモ−アセチル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２２０mg、０．７０mmol、１．０当量）及び４−アミノ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−オール（１３０mg、０．６９mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に室温で加えた。室温で３０分間撹拌した後、溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（３×１５mL）及び水（１０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ジクロロメタン：メタノール、１００：１、v/v）により精製して、｛６−［２−（４−アミノ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルオキシ）−アセチル］−ピリジン−３−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルを赤褐色の固体（９０mg、収率２４％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.53 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J =9.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.25 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.54 (s, 9H).
MS m/z (+ESI): 426.4 [M+H]⁺.

［６−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
酢酸（１１０mg、１．８３mmol、１．７当量）を、メタノール（２０mL）中の｛６−［２−（４−アミノ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルオキシ）−アセチル］−ピリジン−３−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４７０mg、１．１０mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に室温で加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３７０mg、５．８９mmol、５．３当量）を添加した。室温で４時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン（３×１０mL）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ジクロロメタン：メタノール、２００：１〜５０：１、v/v）により精製して、［６−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを明黄色の固体（２２２mg、収率４９％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.56 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.60 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).
MS m/z (+ESI): 410.3 [M+H]⁺.

［６−（６−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
ヨウ化メチル（１０．５μL、０．１７mmol、１．０当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の［６−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（７０mg、０．１７mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に室温で加え、続いて炭酸セシウム（５５mg、０．１７mmol、１．０当量）を加えた。室温で４時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン（３×１０mL）及び水（１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、［６−（６−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを橙色の粘性油状物（８９mg、収率７５％）として得て、これを次の工程でそのまま用いた。
MS m/z (+ESI): 424.2 [M+H]⁺.

３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸［６−（６−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−アミドの調製：
標記化合物を、スキーム５に従い且つ実施例１と同様にし、［６−（６−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸を出発物質として使用して、明黄色の凍結乾燥粉末として調製した。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.97 (br, 1H), 10.86 (br, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.54 (br, 1H), 8.46 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.88 (br, 1H), 7.62 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.17 (br, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 3.53 (s, 2H).
MS m/z (+ESI): 515.1 [M+H]⁺.

実施例３５：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸［trans−４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−アミド：
［trans−４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ベンジルエステルの調製：
Ｎ，Ｏ−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩（１０mg、０．１０mmol、１．２当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中のtrans−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸（２３mg、０．０８mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に室温で加え、続いてＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（６３mg、０．１６mmol、２．０当量）及び炭酸水素ナトリウム（１５mg、０．１８mmol、２．２当量）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（３×１０mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル、２：１、v/v）により精製して、［trans−４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ベンジルエステルを無色の固体（８mg、収率３０％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.27-7.37 (m, 5H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.53 (m, 1H), 1.12-1.90 (m, 8H).
MS m/z (+ESI): 321.1 [M+H]⁺.

（trans−４−アセチル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステルの調製：
塩化メチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中３M 溶液、３１mg、０．４１mmol、２．２当量）を、テトラヒドロフラン（５mL）中の［trans−４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ベンジルエステル（６０mg、０．１９mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に−１０℃で加えた。−１０℃で３時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（３×１０mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル、２：１、v/v）により精製して、（trans−４−アセチル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステルを白色の固体（２０mg、収率３９％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 7.27-7.38 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.59 (br, 1H), 3.42-3.55 (m,1H), 2.27 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.11-2.14 (m, 8H).
MS m/z (+ESI): 276.1 [M+H]⁺.

［trans−４−（２−ブロモ−アセチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ベンジルエステルの調製：
臭素（１６０μL、３．１２mmol、１．０当量）を、メタノール（３０mL）中の（trans−４−アセチル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル（８５０mg、３．１２mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に１０℃で加えた。１０℃で４時間撹拌した後、反応混合物を石油エーテル（１５mL）で希釈し、得られた沈殿物を濾過により回収して、［trans−４−（２−ブロモ−アセチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ベンジルエステルを白色の固体（９２０mg、収率８３％）として得た。
¹H-NMR(400 MHz, CDCl₃)δ ppm: 7.26-7.39(m, 5H), 5.09(s, 2H), 4.60(br, 1H), 3.94(s, 2H), 3.48(m, 1H), 2.69(t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.13-2.14(m, 8H).
MS m/z(+ESI): 354.3 / 356.3 [M+H]⁺.

［trans−４−（３−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ベンジルエステルの調製：
炭酸カリウム（２４６mg、１．７８mmol、２．０当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中の４−アミノ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−オール（１７０mg、０．８９mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に室温で加え、続いて［trans−４−（２−ブロモ−アセチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ベンジルエステル（３１５mg、０．８９mmol、１．０当量）を加えた。室温で４時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（３×２０mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、［trans−４−（３−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ベンジルエステル（２．３３ｇ、収率８８％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.07 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26-7.38 (m, 5H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.72 (br, 1H), 4.21 及び 3.90 (2d, J = 10.4 Hz, 2H, AB 系), 3.97 (s, 3H), 3.42-3.58 (m, 1H), 1.12-2.20 (m, 9H).
MS m/z (+ESI): 465.5 [M+H]⁺.

［trans−４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ベンジルエステルの調製：
酢酸（１０μL、０．１７mmol、５．４当量）を、ジクロロメタン（３mL）及びメタノール（３mL）中の［trans−４−（３−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ベンジルエステル（１５mg、０．０３mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に室温で加え、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０mg、０．１６mmol、５．０当量）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル（３×１０mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ジクロロメタン：メタノール、１０：１、v/v）により精製して、［trans−４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ベンジルエステルを白色の固体（１１mg、収率７６％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.27 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29-7.38 (m, 5H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.78 (br, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.58 (br, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.46-3.55 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 0.82-2.18 (m, 9H).
MS m/z (+ESI): 449.1 [M+H]⁺.

trans−４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシルアミンの調製：
１０％パラジウム担持活性炭（２８５mg、２．６８mmol、１．０当量）を、メタノール（８０mL）及びテトラヒドロフラン（８mL）中の［trans−４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ベンジルエステル（１．２０ｇ、２．６８mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に室温で加えた。得られた混合物を水素流（１bar）下、４０℃で１６時間撹拌した。次に触媒を濾過により除去し、溶液を濃縮して、trans−４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシルアミンを黄色の固体（６２０mg、収率７４％）として得て、これを次の工程でそのまま用いた。
MS m/z(+ESI): 315.2 [M+H]⁺.

３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸［trans−４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−アミドの調製：
標記化合物を、スキーム５に従い且つ実施例２７と同様にし、trans−４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシルアミン及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸を出発物質として使用して、オフホワイトの固体として調製した。
MS m/z(+ESI): 490.4 [M+H]⁺.

実施例３７：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸［４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−５，９−ジアザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−アミド：
３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−カルボニトリルの調製：
シアン化銅（Ｉ）（３９．３ｇ、０．４４mol、１．２当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５Ｌ）中の８−ブロモ−７−クロロ−２−メトキシ−［１，５］ナフチリジン（１００ｇ、０．３７mol、１．０当量）の撹拌した溶液に室温で加えた。１３０℃で８時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷まし、飽和塩化アンモニウム水溶液（１．５Ｌ）で処理した。水層を分離し、酢酸エチル（２×１．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得て、これをエタノール（２０mL）で洗浄して、３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−カルボニトリルをオフホワイトの固体（４９．５ｇ、収率６２％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.98 (s, 1H), 8.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 220.1 [M+H]⁺.

３−ベンジルオキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−カルボニトリルの調製：
水素化ナトリウム（７０mg、１．７３mmol、２．０当量）を、テトラヒドロフラン（１２mL）中の３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−カルボニトリル（１９０mg、０．８７mmol、１．０当量）及びベンジルアルコール（１８７mg、１．７３mmol、２．０当量）の撹拌した溶液に−３０℃で加えた。−３０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（３×２０mL）及び水（２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル、５：１、v/v）により精製して、３−ベンジルオキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−カルボニトリルを明黄色の固体（１６０mg、収率６４％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.06 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (m, 5H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.05 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 292.0 [M+H]⁺.

３−ベンジルオキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−カルボン酸アミドの調製：
３０％過酸化水素（１７．２mmol、５．０当量）を、メタノール（１００mL）中の３−ベンジルオキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−カルボニトリル（１．０ｇ、３．４３mmol、１．０当量）及び水酸化ナトリウム（６９mg、０．１７mmol、０．０５当量）の撹拌した懸濁液に室温で滴下した。７０℃で１時間撹拌した後、触媒量の二酸化マンガンを反応混合物に加え、これを濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル、１：１、v/v）により精製して、３−ベンジルオキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−カルボン酸アミドを白色の固体（８００mg、収率７５％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.67 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (m, 5H), 6.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.48 (br, 1H), 6.02 (br, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.06 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 310.0 [M+H]⁺.

（３−ベンジルオキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−メタノールの調製：
テトラヒドロフラン（５０mL）中の３−ベンジルオキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−カルボン酸アミド（６４０mg、２．０７mmol、１．０当量）の溶液を、シュワルツ（Schwart's）試薬（８００mg、３．１mmol、１．５当量）が入ったフラスコに室温で加え、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル、１：１、v/v）により精製して、アルデヒドとアルコールの混合物を得た。この混合物をメタノール（２０mL）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（３９mg、１．０３mmol、０．５当量）を室温で加えた。室温で５分間撹拌した後、溶媒を除去して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル、４：１、v/v）により精製して、（３−ベンジルオキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−メタノールを白色の固体（３９０mg、収率６４％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.65 (s, 1H), 8.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.42 (m, 5H), 7.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.07 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 297.1 [M+H]⁺.

４−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−オールの調製：
１０％パラジウム担持活性炭（１４０mg、０．１３mmol、０．１当量）を、メタノール（３０mL）中の（３−ベンジルオキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−メタノール（３９０mg、１．３２mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に室温で加えた。得られた混合物を水素流（４bar）下、室温で１時間撹拌した。次に触媒を濾過により除去し、溶液を濃縮して、４−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−オールを白色の固体（２２０mg、収率８１％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 8.38 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.06 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 207.1 [M+H]⁺.

４−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−カルボアルデヒドの調製：
二酸化マンガン（５３０mg、６．０５mmol、５．０当量）を、アセトニトリル（１０mL）中の４−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−オール（２５０mg、１．２１mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に室温で加え、得られた混合物を３５℃で１時間撹拌した。固体を濾別し、アセトン（３×１０mL）で洗浄し、濾液を濃縮し、残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル、１：４、v/v）により精製して、４−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−カルボアルデヒドを明黄色の固体（１８０mg、収率７３％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 11.89 (s, 1H), 11.19 (s, 1H), 8.66 (s,1H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 205.1 [M+H]⁺.

３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸［４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−５，９−ジアザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−アミドの調製：
標記化合物を、スキーム６に従い且つ実施例１５と同様にして、４−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−カルボアルデヒド、［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸を出発物質として使用して、白色の凍結乾燥粉末として調製した。
MS m/z(+ESI): 489.4 [M+H]⁺.

実施例４３：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸［trans−４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−アミド：
［trans−４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
カリウムtert−ブトキシド（３５４mg、３．１５mmol、２．５当量）を、ジメチルスルホキシド（４５mL）及びtert−ブタノール（１３mL）中の［trans−４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２．６ｇ、１．２６mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に、酸素雰囲気下、室温で加えた。酸素雰囲気下で１時間撹拌した後、反応混合物を窒素でパージし、ジクロロメタン（３×２００mL）及び水（２００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ジクロロメタン：メタノール、２５０：１〜１００：１、v/v）により精製して、［trans−４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを白色の固体として得て、これを分取ＨＰＬＣにより更に精製して、白色の固体（７０mg、収率４２％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.42 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.57 (m, 1H), 5.00 (br, 1H), 4.24 及び 4.36 (2m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.13 (m, 1H), 0.91-1.08 及び 1.67-1.88 (2m, 10H), 1.33 (s, 9H).
MS m/z (+ESI): 429.3 [M+H]⁺.

３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸［trans−４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−アミドの調製：
標記化合物を、スキーム６に従い且つ実施例１５と同様にし、［trans−４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸を出発物質として使用して、白色の凍結乾燥粉末として調製した。
MS m/z(+ESI): 520.4 [M+H]⁺.

実施例４４：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸［trans−４−（６−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−アミド：
［trans−４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
クロロクロム酸ピリジン（２．９２ｇ、１３．５mmol、１０．０当量）を、ジクロロメタン（４０mL）中の［trans−４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５８０mg、１．３５mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に室温で加えた。室温で１５時間撹拌した後、ジエチルエーテル（１０００mL）を加え、得られた懸濁液を濾過した。濾液を濃縮して、残留物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、［trans−４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを明黄色の固体（２８０mg、収率３７％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.69 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.8, 9.1 Hz, 1H), 6.64 (m, 1H), 4.71 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.14 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.04-1.24, 1.51-1.54, 1.77 (3m, 9H).
MS m/z (+ESI): 427.3 [M+H]⁺.

３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸［trans−４−（６−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−アミドの調製：
標記化合物を、スキーム６に従い且つ実施例１５と同様にし、［trans−４−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸を出発物質として使用して、白色の凍結乾燥粉末として調製した。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.63 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.31 (dd, J = 2.8, 9.1 Hz, 1H), 4.77 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.67 (m, 1H), 1.29, 1.63, 1.85 (3m, 9H).
MS m/z (+ESI): 518.4 [M+H]⁺.

実施例４７：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸［trans−４−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−アミド：
４−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸の調製：
水酸化ナトリウム（５．８６ｇ、１４０．６mmol、２．５当量）を、テトラヒドロフラン（１５０mL）及び水（８０mL）中の４−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１５．０ｇ、５６．２５mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に室温で少しずつ加えた。室温で１５時間撹拌した後、テトラヒドロフランを除去し、水層を０℃に冷却し、２N 塩酸水溶液の添加によりｐＨを３に調整した。得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、４−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸を明赤色の固体（１２．９ｇ、収率９６％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.99 (s, 1H), 8.35 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.6 Hz, 1h), 4.07 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 239.2 [M+H]⁺.

４−ベンジルオキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸の調製：
ベンジルアルコール（５．７８ｇ、５３．４３mmol、２．５当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００mL）中の４−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸（５．１ｇ、２１．３７mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に−４５℃で加え、続いて水素化ナトリウム（２．４６ｇ、５３．４３mmol、２．５当量）を加えた。−４０℃で２時間撹拌しそして室温で２４時間撹拌した後、反応混合物を氷水でクエンチし、２N 塩酸水溶液の添加によりｐＨを３〜４に調整した。得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、４−ベンジルオキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸を、明赤色の固体（６．５ｇ、収率９８％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 9.32 (s, 1H), 8.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.31-7.47 (m, 6H), 6.12 (s, 2H), 4.07 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 311.1 [M+H]⁺.

（４−ベンジルオキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
ジフェニルホスホリルアジド（２５．０mL、１１６．０mmol、１．５当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００mL）中の４−ベンジルオキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸（２４．０ｇ、７７．３４mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に室温で加え、続いてtert−ブタノール（８．５mL、８９．７１mmol、１．１６当量）及びトリエチルアミン（１０４．５mL、７７３．４mmol、１０．０当量）を加えた。７０℃で３０分間そして１００℃で２時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷まし、溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（３×２００mL）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗（４−ベンジルオキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得て、これを次の工程でそのまま用いた。
MS m/z (+ESI): 382.1 [M+H]⁺.

４−ベンジルオキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルアミンの調製：
トリフルオロ酢酸（１０．０mL、１３１．２mmol、２０．０当量）を、ジクロロメタン（５０mL）中の（４−ベンジルオキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２．５０ｇ、６．５５mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に０℃で加えた。０℃で２０時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン（３×２００mL）及び水（２００mL）で抽出し、１N 水酸化ナトリウム水溶液の添加によりｐＨを１２に調整した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−ベンジルオキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルアミンを明黄色の固体（１．７０ｇ、収率９２％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.84 (s, 1H), 8.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.41 (m, 6H), 7.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.14 (s, 2H), 4.14 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 282.1 [M+H]⁺.

３−アミノ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−オールの調製：
１０％パラジウム担持活性炭（７６mg、０．０７mmol、０．１当量）を、メタノール（２０mL）中の４−ベンジルオキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルアミン（２００mg、０．７１mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に室温で加えた。得られた混合物を、水素流（３bar）下、室温で１６時間撹拌した。次に触媒を濾過により除去し、溶液を濃縮して、残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ジクロロメタン：メタノール、５０：１〜１０：１、v/v）により精製して、３−アミノ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−オールを黄色の固体（３９mg、収率２９％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.97 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 192.1 [M+H]⁺.

［trans−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−シクロヘキシル］−酢酸の調製：
トリフルオロ酢酸（４４．６mL、５８３．０mmol、３０．０当量）を、ジクロロメタン（５０mL）中の（trans−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）−酢酸（５．０ｇ、１９．４mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に室温で加えた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、得られた残留物をピリジン（１５０mL）に溶解し、無水フタル酸（５．０ｇ、３３．０mmol、１．７当量）を室温で加えた。反応混合物を４時間加熱還流し、次にピリジンを除去し、無水酢酸（４０mL）を加えた。得られた混合物を３時間加熱還流し、次に酢酸エチル（３×２００mL）及び水（２００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ジクロロメタン：メタノール、５０：１〜１０：１、v/v）により精製して、［trans−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−シクロヘキシル］−酢酸を白色の固体（４．８２ｇ、収率８６％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.04 (br, 1H), 7.93 (s, 4H), 4.00 (m, 1H), 1.07-2.39 (m, 11H).
MS m/z (-ESI): 286.1 [M-H]⁺.

［trans−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−シクロヘキシル］−酢酸の調製：
塩化チオニル（５０mL、６８５．０mmol、５０．７当量）と［trans−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−シクロヘキシル］−酢酸（３．８８ｇ、１３．５mmol、１．０当量）の混合物を、４時間加熱還流した後、臭素（７６１μL、１４．８５mmol、１．１当量）を添加した。得られた混合物を１４時間加熱還流し、次に濃縮して残留物を得て、これを次の工程でそのまま用いた。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.82 (s, 4H), 4.39 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 1.79-2.48 (m, 9H).

２−ブロモ−［trans−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−シクロヘキシル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イル）−アセトアミドの調製：
トリエチルアミン（２．０mL、１４．３８mmol、５．０当量）を、テトラヒドロフラン（８０mL）中の［trans−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−シクロヘキシル］−酢酸（１．２２ｇ、３．１７mmol、１．１当量）及び３−アミノ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−オール（５５０mg、２．８８mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に室温で加えた。室温で１４時間撹拌した後、溶媒を除去し、残留物を得て、これを次の工程でそのま用いた（６７０mg、収率７１％）。
MS m/z (+ESI): 539.0 / 541.0 [M+H]⁺.

２−［trans−４−（６−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−イソインドール−１，３−ジオンの調製：
炭酸カリウム（２．４９ｇ、１８．０３mmol、３．０当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL）中の２−ブロモ−［trans−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−シクロヘキシル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イル）−アセトアミド（３．２４ｇ、６．０１mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に室温で加えた。室温で１６時間撹拌そして５５℃で２時間撹拌した後、溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ジクロロメタン：メタノール、５０：１、v/v）により精製して、２−［trans−４−（６−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−イソインドール−１，３−ジオンを明黄色の固体（１．３５ｇ、収率４９％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.16 (m, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.81 (m, 4H), 7.13 (m, 1H), 4.61, 5.05 (2m, 1H), 3.99-4.16 (m, 3H), 3.58 (m, 1H), 1.56-1.99 (m, 9H).
MS m/z(+ESI): 459.4 [M+H]⁺.

３−（trans−４−アミノ−シクロヘキシル）−６−メトキシ−１Ｈ−４−オキサ−１，５，９−トリアザ−フェナントレン−２−オンの調製：
ヒドラジン水和物（メタノール中２M 溶液、１０mL、２０．０mmol、７．９６当量）を、ジクロロメタン（１５mL）及びメタノール（１５mL）中の２−［trans−４−（６−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−イソインドール−１，３−ジオン（１．１５ｇ、２．５１mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に室温で加えた。室温で１６時間撹拌そして５５℃で２時間撹拌した後、溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、３−（trans−４−アミノ−シクロヘキシル）−６−メトキシ−１Ｈ−４−オキサ−１，５，９−トリアザ−フェナントレン−２−オンを黄色の固体（２６０mg、収率３２％）として得た。
MS m/z (+ESI): 329.2 [M+H]⁺.

trans−４−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシルアミンの調製：
ボランジメチルスルフィド錯体（テトラヒドロフラン中２M 溶液、１２．５mL、２５．０mmol、１０．０当量）を、テトラヒドロフラン（８０mL）中の３−（trans−４−アミノ−シクロヘキシル）−６−メトキシ−１Ｈ−４−オキサ−１，５，９−トリアザ−フェナントレン−２−オン（８２１mg、２．５０mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に室温で加えた。反応混合物を３時間加熱還流し、０℃に冷却し、メタノール（１０mL）で注意深くクエンチし、次に蒸発させて残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ジクロロメタン：メタノール、１：１、v/v）により精製して、trans−４−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシルアミンを黄色の固体（３４０mg、収率４５％）として得た。
MS m/z (+ESI): 315.1 [M+H]⁺.

３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸［trans−４−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−アミドの調製：
標記化合物を、スキーム７に従い且つ実施例１と同様にし、trans−４−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシルアミン及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸を出発物質として使用して、白色の凍結乾燥粉末として調製した。
MS m/z (+ESI): 506.5 [M+H]⁺.

実施例４８：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸［trans−４−（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−アミド：
３−（trans−４−アミノ−シクロヘキシル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−６−オールの調製：
４７％臭化水素酸（３６mL、０．３３mol、７５．０当量）を、酢酸（２５mL）中の［trans−４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．８ｇ、４．３６mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に室温で加えた。１３０℃で１８時間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、得られた沈殿物を濾過により回収し、アセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、３−（trans−４−アミノ−シクロヘキシル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−６−オールを明黄色の固体（１．１３ｇ、収率８７％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.70 (br, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9.2 Hz ,1H), 7.84 (s, 3H) 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (s,1H), 4.49 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 1.89-2.00 (m, 5H), 1.18-1.33 (m, 5H).
MS m/z (+ESI): 299.1 [M+H]⁺.

３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸［trans−４−（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−アミドの調製：
標記化合物を、スキーム６に従い且つ実施例１５と同様にし、３−（trans−４−アミノ−シクロヘキシル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−６−オール及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸を出発物質として使用して、白色の凍結乾燥粉末として調製した。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D₂O) δ ppm: 8.29 (s, 1H), 7.80 (d, J = 9.1 Hz ,1H), 7.39 (s, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.19 (dd, J= 2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz,1H), 4.38 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 1.80-1.98 (m, 5H),1.20-1.40 (m, 5H).
MS m/z (+ESI): 490.2 [M+H]⁺.

実施例４９：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸［trans−４−（６−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−アミド：
２−［trans−４−（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−イソインドール−１，３−ジオンの調製：
炭酸ナトリウム（４０５mg、３．８２mmol、３．５当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL）中の２−［trans−４−（６−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−イソインドール−１，３−ジオン（５００mg、１．０９mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に−５℃で加え、続いてヨードメタン（４０８μL、６．５５mmol、６．０当量）を加えた。−５℃で１４時間撹拌した後、溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（３×１００mL）及び水（１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ジクロロメタン：メタノール、５０：１、v/v）により精製して、２−［trans−４−（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−イソインドール−１，３−ジオンを明赤色の半固体（４２０mg、収率８１％）として得た。
MS m/z (+ESI): 473.2 [M+H]⁺.

３−（trans−４−アミノ−シクロヘキシル）−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−４−オキサ−１，５，９−トリアザ−フェナントレン−２−オンの調製：
ヒドラジン水和物（メタノール中２M 溶液、３．５６mL、７．１２mmol、８．０当量）を、ジクロロメタン（１０mL）及びメタノール（２０mL）中の２−［trans−４−（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−イソインドール−１，３−ジオン（４２０mg、０．８９mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に室温で加えた。室温で１６時間撹拌そして５５℃で２時間撹拌した後、溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、３−（trans−４−アミノ−シクロヘキシル）−６−メトキシ−１Ｈ−４−オキサ−１，５，９−トリアザ−フェナントレン−２−オンを明灰色の固体（１６０mg、収率５６％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.66 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 4.81-4.89 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 2.82 (m, 1H),1.08-1.78 (m, 8H), 0.80-1.00 (m, 1H).
MS m/z (+ESI): 343.2 [M+H]⁺.

trans−４−（６−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシルアミンの調製：
ボランジメチルスルフィド錯体（テトラヒドロフラン中２M 溶液、６０．０mL、１２０．０mmol、２４．５当量）を、テトラヒドロフラン（６００mL）中の３−（trans−４−アミノ−シクロヘキシル）−６−メトキシ−１Ｈ−４−オキサ−１，５，９−トリアザ−フェナントレン−２−オン（１．６７ｇ、４．８８mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に室温で加えた。反応混合物を３時間加熱還流し、０℃に冷却し、メタノール（１００mL）で注意深くクエンチし、次に蒸発させて、粗trans−４−（６−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシルアミンを得て、これを次の工程でそのまま用いた。

３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸［trans−４−（６−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−アミドの調製：
標記化合物を、スキーム７に従い且つ実施例４７と同様にし、trans−４−（６−メトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシルアミン及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸を出発物質として使用して、オフホワイトの凍結乾燥粉末として調製した。
MS m/z (+ESI): 520.6 [M+H]⁺.

実施例５０：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸［trans−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−アミド：
３−ヒドロキシ−キノリン−４−カルボアルデヒドの調製：
キノリン−３−オール（５００mg、３．４４mmol、１．０当量）を、クロロホルム（１mL）及び水（１０mL）中の水酸化ナトリウム（１．６ｇ、４０．０mmol、１１．６当量）の撹拌した溶液に室温で加えた。１００℃で２時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン（３×２０mL）及び水（２０mL）で抽出し、１N 塩酸水溶液の添加によりｐＨを４に調整した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ジクロロメタン：メタノール、２００：１、v/v）により精製して、３−ヒドロキシ−キノリン−４−カルボアルデヒドを黄色の固体（６０mg、収率１０％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.78 (s, 1H), 8.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.2 Hz, 1H).
MS m/z (+ESI): 174.1 [M+H]⁺.

３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸［trans−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−アミドの調製：
標記化合物を、スキーム６に従い且つ実施例１５と同様にし、３−ヒドロキシ−キノリン−４−カルボアルデヒド、［trans−４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸を出発物質として使用して、白色の凍結乾燥粉末として調製した。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.66 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.93 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 1.97 (m, 5H), 1.34 (m, 5H).
MS m/z (+ESI): 474.5 [M+H]⁺.

実施例６２：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸［trans−４−（６−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−アミド：
２−［trans−４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−イソインドール−１，３−ジオンの調製：
無水フタル酸（２００mg、１．３４mmol、２．５３当量）を、ピリジン（４mL）中のtrans−４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシルアミン（２００mg、０．５３mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に室温で加えた。反応混合物を３時間加熱還流し、次にピリジンを除去し、無水酢酸（１mL）を加えた。得られた混合物を２時間加熱還流し、次に酢酸エチル（３×１０mL）及び水（５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−［trans−４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−イソインドール−１，３−ジオンを明褐色の半固体（１９０mg、収率６９％）として得た。
MS m/z (+ESI): 445.3 [M+H]⁺.

２−［trans−４−（６−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−イソインドール−１，３−ジオンの調製：
炭酸セシウム（１１９mg、０．３６mmol、１．０当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の２−［trans−４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−イソインドール−１，３−ジオン（１９０mg、０．３６mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に室温で加え、続いてヨードメタン（２３μL、０．３６mmol、１．０当量）を加えた。室温で５時間撹拌した後、更なる１当量のヨードメタンを反応混合物に加え、２時間撹拌した後、溶媒を除去し、残留物を得て、これを酢酸エチル（３×１０mL）及び水（１０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：シクロヘキサン：酢酸エチル：メタノール、１：３：０〜０：１：０〜０：９：１、v/v/v）により精製して、２−［trans−４−（６−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−イソインドール−１，３−ジオンを橙色の固体（１１３mg、収率５４％）として得た。
MS m/z (+ESI): 459.4 [M+H]⁺.

trans−４−（６−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシルアミンの調製：
ヒドラジン水和物（メタノール中２M 溶液、９０μL、０．１８mmol、１．０当量）を、エタノール（３mL）中の２−［trans−４−（６−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−イソインドール−１，３−ジオン（１０５mg、０．１８mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に室温で加えた。５０℃で１６時間撹拌した後、溶媒を除去して、trans−４−（６−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシルアミンを橙色の半固体（８０mg、収率９３％）として得た。
MS m/z(+ESI): 329.4 [M+H]⁺.

３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸［trans−４−（６−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−アミドの調製：
標記化合物を、スキーム５に従い且つ実施例２７と同様にし、trans−４−（６−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシルアミン及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸を出発物質として使用して、橙色の半固体として調製した。
MS m/z (+ESI): 520.6 [M+H]⁺.

実施例６３：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸［trans−４−（６−エトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−アミド：
ヨウ化エチル（６μL、０．０７mmol、１．０当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸［trans−４−（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−アミド（４０mg、０．０７mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に室温で加え、続いて水素化ナトリウム（純度５５％、３．２mg、０．０７mmol、１．０当量）を加えた。室温で２時間撹拌した後、更なる１．０当量のヨウ化エチル及び水素化ナトリウムを反応混合物に加え、これを室温で１時間撹拌した。次に溶媒を蒸発させ、粗生成物をジクロロメタン（３×１０mL）及び水（１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸［trans−４−（６−エトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−アミドをオフホワイトの凍結乾燥粉末（１１mg、収率２７％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.66 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38-7.48 (m, 3H), 7.21 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.94 (m, 4H), 1.22-1.45 (m, 8H).
MS m/z (+ESI): 518.6 [M+H]⁺.

実施例７２：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸［４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−アミド：
６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−カルボン酸の調製：
１０％パラジウム担持活性炭（１４０mg、０．１４mmol、０．０５当量）を、メタノール（２０mL）及びテトラヒドロフラン（２０mL）中の６−メトキシ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−カルボン酸（７００mg、２．７２mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に室温で加えた。得られた混合物を、水素流（３bar）下、室温で４８時間撹拌した。次に触媒を濾過により除去し、溶液を濃縮して、６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−カルボン酸を明黄色の半固体（５２０mg、収率７４％）として得て、これを次の工程でそのまま用いた。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.67 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.6 Hz,1H),7.33 (s, 1H), 4.38, 4.49 (2m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.30, 3.36 (2m, 3H).
MS m/z (+ESI): 260.0 [M+H]⁺.

２−ブロモ−１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−エタノンの調製：
トリエチルアミン（１１０μL、０．７７mmol、２．０当量）を、テトラヒドロフラン（１０mL）中の６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−カルボン酸（１００mg、０．３９mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に０℃で加え、続いてクロロギ酸エチル（７３μL、０．７７mmol、２．０当量）を加えた。０℃で１時間撹拌した後、ジエチルエーテル中のジアゾメタンの溶液（２０mL、新たに調製した）を、反応混合物に０℃で加えた。０℃で２時間撹拌した後、酢酸中の３３％臭化水素酸溶液（２００μL、１．１６mmol、３．０当量）を反応混合物に０℃で加えた。０℃で１時間撹拌した後、溶媒を除去して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル、３：１、v/v）により精製して、２−ブロモ−１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−エタノンを明黄色の油状物（３３mg、収率２５％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.32 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.21, 4.52 (2m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.11-3.45 (3m, 3H).
MS m/z (+ESI): 336.8, 338.8 [M+H]⁺.

４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−チアゾール−２−イルアミンの調製：
チオウレア（１９０mg、２．５mmol、１．０当量）を、エタノール（２００mL）中の２−ブロモ−１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−エタノン（８５０mg、２．５mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に室温で加え、得られた懸濁液を１５分間加熱還流した。次に３０％アンモニア水溶液の添加により反応混合物のｐＨを８〜１０に調整した。溶媒を除去して、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−チアゾール−２−イルアミンを白色の固体（６０mg、収率１３％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.43 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.18, 4.50 (2m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.22, 3.40 (2m, 3H).
MS m/z (+ESI): 314.0 [M+H]⁺.

３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸［４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−アミドの調製：
標記化合物を、スキーム１に従い且つ実施例１と同様にし、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸及び４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イル）−チアゾール−２−イルアミンを出発物質として使用して、白色の凍結乾燥粉末として調製した。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.74 (br, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.76 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.45-3.60 (m, 5H).
MS m/z (+ESI): 505.4 [M+H]⁺.

実施例７６：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸［trans−４−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−アミド：
３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−カルボン酸アミドの調製：
３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−カルボニトリル（５．０ｇ、２２．８mmol、１．０当量）を、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１２５mL）に懸濁し、得られた混合物を３０分間加熱還流した。次に反応混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出し、３N 塩酸水溶液の添加によりｐＨを３〜４に調整した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：酢酸エチル：石油エーテル、１：１〜４：１、v/v）により精製して、３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−カルボン酸アミドをオフホワイトの固体（３．４４ｇ、収率６４％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.83 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 及び 8.05 (2s, 2H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 238.2 [M+H]⁺.

３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−カルボアルデヒドの調製：
ビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウム塩酸塩（８１４mg、３．２mmol、１．５当量）を、テトラヒドロフラン（３５mL）中の３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−カルボン酸アミド（５００mg、２．１mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に室温で加えた。室温で１０分間撹拌した後、反応混合物を、デカライトを通して濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：酢酸エチル：石油エーテル、１：８、v/v）により精製して、３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−カルボアルデヒドをオフホワイトの固体（１８５mg、収率２８％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 11.24 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 223.1 [M+H]⁺.

｛trans−４−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−１−ホルミル−２−ヒドロキシ−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
ジメチルスルホキシド（１００mL）及び水（１５mL）中の［trans−４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３．１ｇ、２５．１mmol、１．０当量）、３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−カルボアルデヒド（５．６ｇ、２５．１mmol、１．０当量）及びＬ−プロリン（１．１６mg、１０．１mmol、０．４当量）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。次に反応混合物を酢酸エチル（５００mL）及び水（５００mL）で抽出した。有機層をブライン（３００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：酢酸エチル：石油エーテル、１：１、v/v）により精製して、｛trans−４−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−１−ホルミル−２−ヒドロキシ−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルを明黄色の固体（４．５ｇ、収率３９％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 9.85 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (m, 2H), 5.86 (dd, J= 4.8, 10.0 Hz, 1H), 4.37 (br, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 1.10-2.07 (m, 9H), 1.43 (s, 9H).
MS m/z (+ESI): 464.2 [M+H]⁺.

｛trans−４−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−１−ホルミル−ビニル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
無水酢酸（９．９５ｇ、９７．５mmol、１０．０当量）を、無水ピリジン（１００mL）中の｛trans−４−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−１−ホルミル−２−ヒドロキシ−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４．５ｇ、９．７mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に室温で加えた。室温で３０時間撹拌そして５０℃で９０時間撹拌した後、溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（３×１００mL）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル：ジクロロメタン、９：２：１〜６：２：１、v/v/v）により精製して、｛trans−４−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−１−ホルミル−ビニル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルを白色の固体（３．４０ｇ、収率７９％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 9.37 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.47 (br, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 2.72 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.10-2.20 (m, 8H), 1.45 (s, 9H).
MS m/z (+ESI): 446.1 [M+H]⁺.

｛trans−４−［１−（ベンジルアミノ−メチル）−２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−ビニル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
ベンジルアミン（３６０mg、３．３６mmol、３．０当量）を、エタノール（２０mL）中の｛trans−４−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−１−ホルミル−ビニル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５００mg、１．１２mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に室温で加え、続いて酢酸（３３７mg、５．６１mmol、５．０当量）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３５２mg、５．６１mmol、５．０当量）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル（３×２０mL）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：酢酸エチル：石油エーテル、３：１〜１：１、v/v）により精製して、｛trans−４−［１−（ベンジルアミノ−メチル）−２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−ビニル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルを明黄色の固体（３２０mg、収率５３％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.69 (s, 1H), 8.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.90-7.26 (m, 6H), 6.54 (s, 1H), 4.55 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.47 (br, 1H), 3.32 (s, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.00-2.20 (m, 4H), 1.35-1.55 (m, 4H), 1.43 (s, 9H).
MS m/z (+ESI): 537.2 [M+H]⁺.

［trans−４−（１−ベンジル−６−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
水（６mL）中の水酸化ナトリウム（５００mg、１２．５mmol、３３．６当量）の溶液を、テトラヒドロフラン（６mL）中の｛trans−４−［１−（ベンジルアミノ−メチル）−２−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−ビニル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２００mg、０．３７mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に室温で加えた。６０℃で１６時間撹拌した後、テトラヒドロフランを除去し、残留物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル、５：１〜３：１、v/v）により精製して、［trans−４−（１−ベンジル−６−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを明黄色の固体（１１０mg、収率５９％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.23 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10-7.40 (m, 6H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.40 (br, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.05 (s, 1H), 1.10-2.20 (m, 8H), 1.43 (s, 9H).
MS m/z (+ESI): 501.3 [M+H]⁺.

［trans−４−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
１０％パラジウム担持活性炭（１．２０ｇ、１．１３mmol、０．９４当量）を、エタノール（６０mL）中の［trans−４−（１−ベンジル−６−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（６００mg、１．２０mmol、１．０当量）の撹拌した溶液に室温で加えた。得られた混合物を水素流（１bar）下、６０℃で３時間撹拌した。次に触媒を濾過により除去し、溶液を濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル：ジクロロメタン、１：３：１、v/v/v）により精製して、［trans−４−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルをオフホワイトの固体（２９２mg、収率５９％）として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm: 8.13 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.38 (br, 1H), 4.22 (br, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.40-3.48 (m, 3H), 3.09 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 1.05-2.10 (m, 10H), 1.45 (s, 9H).
MS m/z(+ESI): 413.4 [M+H]⁺.

３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸［trans−４−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−アミドの調製：
標記化合物を、スキーム８に従い且つ実施例１と同様にし、［trans−４−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５，９−トリアザ−フェナントレン−３−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸を出発物質として使用して、オフホワイトの凍結乾燥粉末として調製した。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.67 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (m, 3H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.76 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 1.97 (m, 4H), 1.62 (m, 1H), 1.29 (m, 5H).
MS m/z (+ESI): 504.5 [M+H]⁺.

以下の表に列挙する実施例は、先に記載した手順を使用して調製される：

抗菌活性アッセイ
化合物の抗菌活性を、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）方法により測定する。ＣＬＳＩガイドライン（National Committee for Clinical Laboratory Standards. 2003. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically, 5^th ed.; approved standard M7-A6. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Wayne, PA.）に従って、カチオン調節ミュラー−ヒントン（Mueller-Hinton）ブロス（ＣＡＭＨＢ；ＢＢＬ）を用いる微量液体希釈により、肺炎球菌（pneumococci）及びインフルエンザ菌を除く、全ての細菌についてのＭＩＣを得るが、下記の変更を伴う：（ｉ）肺炎球菌については、ＣＡＭＨＢに５％（v/v）のウマ血清を補充する；（ii）インフルエンザ菌については、ＣＡＭＨＢに５％（v/v）のフィルズエンリッチメント（Fildes enrichment）（ＢＢＬ）を補充する（Pankuch, G. A., Hoellman, D. B., Lin, G., Bajaksouzian, S., Jacobs, M. R., and Appelbaum, P. C. 1998. Activity of HMR 3647 compared to those of five agents against Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis by MIC determination and time-kill assay. Antimicrob. Agents Chemother. 42:3032-3034）。マイクロタイタープレートを周囲空気中にて３５℃で２０〜２４時間インキュベートし、次いで、拡大鏡を備えた照明付マイクロタイタープレートリーダ（MIC 2000; Cooke Laboratory Products, Alexandria, Va）を使用して検査する。一部のアシネトバクター・バウマンニ、フェカリス菌（Enterococcus faecalis）、フェシウム菌（Enterococcus faecium）、大腸菌、インフルエンザ菌、肺炎桿菌、緑膿菌、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、化膿性連鎖球菌；エンテロバクター・エロゲネス；エンテロバクター・クロアカ及び肺炎球菌を含む数種の細菌菌株に対して、本発明の化合物を試験する。全ての例示化合物は、黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２９２１３、表皮ブドウ球菌ＡＴＣＣ１４９９０及び肺炎球菌ＡＴＣＣ４９６１９に対して、８mg/L 以下のＭＩＣ値を有する（表皮ブドウ球菌ＡＴＣＣ１４９９０に対する実施例２５及び５６、ならびに肺炎球菌ＡＴＣＣ４９６１に対する実施例２０、４９、５１、５６、５８、６０、６６及び７６を除く）。実施例１〜６、１１、１７、１８、２７、２８、３５、３６、３９、４５、４６、５４及び６４は、大腸菌ＡＴＣＣ２５９２に対して、８mg/L以下のＭＩＣ値を示した。

Claims

式（Ｉ）：

［式中、
Ａ１は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ−Ｒ３を表わし；
Ａ２は、−ＣＨ_２−、−Ｏ−、−Ｎ−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＨ（Ｏ−Ｒ４）−を表わし；
Ａ３は、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキレン；窒素、酸素及び硫黄より選択される、１、２、又は３個のヘテロ原子を有する、飽和又は不飽和の４員〜８員ヘテロシクロジイルを表わし、この基Ａ３は、非置換であるか又は置換されており；
Ａ４は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニレン、＞Ｃ＝Ｏ、又は炭素原子を介して隣接するＮＲ５−基に結合している−Ｃ_２Ｈ_４ＮＨ−、−Ｃ_２Ｈ_４Ｏ−、及び−Ｃ_２Ｈ_４Ｓ−より選択される基を表わし；そして
Ｇは、非置換又は置換されている、アリール又はヘテロアリールを表わし、そして
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素、又はヒドロキシ、ハロゲン、メルカプト、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキルカルボニルオキシ、Ｃ_５−Ｃ_６ヘテロシクリルカルボニルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルコキシより選択される置換基を表わし、ここで、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ基又はヘテロシクリルは、窒素、酸素及び硫黄より選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含み、これらの置換基においてアルキル部分は、非置換であるか、又は更に置換されており；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素又はＣ_１−Ｃ_６アルキルを表わし；
Ｘ１及びＸ２は、互いに独立して、窒素原子又はＣＲ２を表わし
（但し、Ｘ１及びＸ２の少なくとも１つは、窒素原子を表わす）；
ｍは、１であり；そして（ＣＨ_２）_ｍ部分は、場合により、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル；ハロゲン、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノ又はアシルアミノで置換されており；
ｎは、０、１又は２である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
Ｘ１が、窒素原子を表わし、そして
Ｘ２が、基ＣＲ２を表わす、
請求項１記載の化合物。
Ａ１が、−Ｏ−又は−Ｓ−を表わす、
請求項１又は２記載の化合物。
Ａ２が、−ＣＨ_２−を表わす、
請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
Ａ３が、シクロヘキシレン基、又はヘテロ原子として１もしくは２個の窒素原子を有する飽和又は不飽和の４員〜６員ヘテロシクロジイルである、
請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
Ａ３が、下記：

［式中、＊は、式（Ｉ）中の（ＣＨ_２）_ｎ基への結合を示す］より選択される、請求項５記載の化合物。
Ａ３が、下記：

より選択される、請求項６記載の化合物。
Ｇが、下記式：

で示される基より選択される、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
Ｇが、下記式：

で示される基より選択される、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
ｎが、０である、
請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
Ａ４が、Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン又は＞Ｃ＝Ｏを表わす、
請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ１が、ハロゲン及びＣ_１−Ｃ_６アルコキシより選択される、
請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
下記特徴：
（ａ）Ｘ１は、窒素原子であり、そして
Ｘ２は、ＣＨである；
（ｂ）Ａ１は、−Ｓ−又は−Ｏ−である；
（ｃ）Ａ２は、−ＣＨ_２−である；
（ｄ）Ａ３は、下記：

である；
（ｅ）Ｇは、下記式：

で示される基より選択される；
（ｆ）ｎは、０である；
（ｇ）Ａ４は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン又は＞Ｃ＝Ｏである；
（ｈ）Ｒ１は、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシである；
を組み合わせて２つ以上有する、請求項１記載の化合物。
Ａ４が、Ｃ_１−Ｃ_４アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は炭素原子を介して隣接するＮＲ５−基に結合している基−Ｃ_２Ｈ_４Ｓ−を表わし；
Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、水素、又はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシより選択される置換基を表わし、これらの置換基においてアルキル部分は、非置換であるか、又は更に置換されており；そして
ｎが、０又は１である、
請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
Ｘ１が、窒素原子を表わし、そして
Ｘ２が、窒素原子を表わす、
請求項１又は請求項３〜１４のいずれか一項記載の化合物。
Ａ２が、−ＮＨ−を表わす、
請求項１〜３又は５〜１５のいずれか一項記載の化合物。
Ａ３が、非置換であるか、又はＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、シアノ、アミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル、カルボン酸より選択される基で置換されている、
請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ１が、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである、
請求項１〜１１又は１４〜１７のいずれか一項記載の化合物。
Ａ３が、下記：

［式中、＊は、式（Ｉ）中の（ＣＨ_２）_ｎ基への結合を示す］より選択される、
請求項１〜５又は８〜１８のいずれか一項記載の化合物。
Ａ３が、下記：

［式中、＊は、式（Ｉ）中の（ＣＨ_２）_ｎ基への結合を示す］より選択される、
請求項１〜６又は８〜１８のいずれか一項記載の化合物。
請求項１〜２０のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物の調製方法であって、式（ＩＩ）：

で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：

で示される化合物と反応させる、
［式中、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ１、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、Ｇ、ｍ及びｎは、式（Ｉ）中のとおりであり、
Ｌ０は、−ＣＨ_２Ｙ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＣｌより選択され、
Ｙは、メシラート、トシラート、トリフラート又はハロゲンであり、
Ａ４ｂは、存在しないか、又はＣ_１−Ｃ_３アルキレン、Ｃ_２−Ｃ_３アルケニレン；もしくは−ＣＨ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２Ｏ−、及び−ＣＨ_２Ｓ−より選択される基を表し、該基は、窒素、酸素又は硫黄原子を介してＧに結合している］
調製方法。
請求項１〜２０のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物の調製方法であって、式（ＩＶ）：

で示される化合物を、式（Ｖ）：

で示される化合物と反応させて、式（ＶＩ）：

で示される化合物を生成し
［式中、
Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、ｍ及びｎは、式（Ｉ）中のとおりであり、
Ａ３は、窒素、酸素及び硫黄より選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子（該ヘテロ原子のうちの少なくとも１個は、窒素原子である）を有する、非置換又は置換されている、飽和又は不飽和の４員〜８員ヘテロシクロジイル基であり、そして
Ｈ^［−Ｎ］は、Ａ３の窒素環原子に結合している水素原子を表わし、
Ｌ１は、ニトロ又はＮ（Ｒ５）Ｅであり、
Ｒ５は、式（Ｉ）に定義されているとおりであり、
Ｅは、アミノ保護基、又は式：−Ａ４−Ｇ（式中、Ａ４及びＧは、式（Ｉ）中と同じ意味を有する）の基である］、そして
・Ｌ１がニトロである場合、
該ニトロ基を還元してアミノ基とし、そして得られたアミノ誘導体を、式（ＩＩＩ）：

［式中、
Ｌ０は、−ＣＨ_２Ｙ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＣｌより選択され、
Ｙは、メシラート、トシラート、トリフラート又はハロゲンであり、そして
Ａ４ｂは、存在しないか、又はＣ_１−Ｃ_３アルキレン、Ｃ_２−Ｃ_３アルケニレン；もしくは−ＣＨ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２Ｏ−、及び−ＣＨ_２Ｓ−より選択される基を表わし、該基は、窒素、酸素又は硫黄原子を介してＧに結合している］で示される化合物と反応させるか；
或いは
・Ｌ１がＮ（Ｒ５）Ｅであり、そしてＥがアミノ保護基である場合、
該保護基を除去して、そして脱保護された中間体を、上に定義された式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させる、
調製方法。
請求項１〜２０のいずれか一項記載の式（Ｉ）［式中、Ａ１は、−Ｏ−であり、そしてＡ２は、−ＣＨ_２−である］で示される化合物の調製方法であって、式（ＶＩＩ）：

で示される化合物を、式（ＶＩＩＩ）：

で示される化合物と反応させて、式（ＩＸ）：

で示される化合物を生成し
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１及びｎは、式（Ｉ）中のとおりであり、
Ａ３は、窒素、酸素及び硫黄より選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する、非置換又は置換されている、飽和又は不飽和の４員〜８員ヘテロシクロジイル基であり、ここで、該ヘテロ原子のうちの少なくとも１個は、窒素原子であり、そしてＡ３の１個の窒素ヘテロ原子は、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物中の末端−ＣＨ_２−ＣＯＯＨに結合しており、そして、
Ｌ１は、ニトロ又はＮ（Ｒ５）Ｅであり、
Ｒ５は、式（Ｉ）に定義のとおりであり、そして
Ｅは、アミノ保護基、又は式：−Ａ４−Ｇ（式中、Ａ４及びＧは、式（Ｉ）中と同じ意味を有する）の基である］；
式（ＩＸ）で示される化合物を、還元しそれを変換して、式（ＸＩ）：

［式中、Ａ３、Ｌ１、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２，及びｎは、上に定義されたとおりである］で示される化合物とし；そして
・Ｌ１がニトロである場合、
該ニトロ基を還元してアミノ基とし、そして得られたアミノ誘導体を、式（ＩＩＩ）：

［式中、
Ｌ０は、−ＣＨ_２Ｙ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＣｌより選択され、
Ｙは、メシラート、トシラート、トリフラート又はハロゲンであり、そして
Ａ４ｂは、存在しないか、又はＣ_１−Ｃ_３アルキレン、Ｃ_２−Ｃ_３アルケニレン；もしくは−ＣＨ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２Ｏ−、及び−ＣＨ_２Ｓ−より選択される基を表わし、該基は、窒素、酸素又は硫黄原子を介してＧに結合している］で示される化合物と反応させるか；
或いは
・Ｌ１がＮ（Ｒ５）Ｅであり、そしてＥがアミノ保護基である場合、
該保護基を除去して、そして脱保護された中間体を、上に定義された式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させる、
調製方法。
請求項１〜３又は５〜２０のいずれか一項記載の式（Ｉ）［式中、Ａ２は、−Ｏ−又は−Ｎ−Ｒ４である］で示される化合物の調製方法であって、式（ＸＩＩＩ）：

で示される化合物を、式（ＸＩＶ）：

で示される化合物と反応させて、式（ＸＶ）：

で示される化合物を生成し
［式中、
Ａ１、Ａ３、Ｒ１、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２及びｎは、式（Ｉ）中のとおりであり、
Ｌ１は、ニトロ又はＮ（Ｒ５）Ｅであり、
Ｒ５は、式（Ｉ）に定義のとおりであり、そして
Ｅは、アミノ保護基ＰＧ１、又は式：−Ａ４−Ｇ（式中、Ａ４及びＧは、式（Ｉ）中と同じ意味を有する）の基であり；
Ｌ２は、−Ａ１−Ｈであり、
Ｌ３は、ハロゲン原子又は−Ｎ（Ｒ４）ＰＧ２であり、ここで、ＰＧ２は、アミノ保護基である］、
次に該式（ＸＶ）の化合物を変換して、式（ＸＶＩ）：

［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ１、Ｒ１及びｎは、上に定義されたとおりである］で示される化合物とし、そして
・Ｌ１がニトロである場合、
該ニトロ基を還元してアミノ基とし、そして得られたアミノ誘導体を、式（ＩＩＩ）：

［式中、
Ｌ０は、−ＣＨ_２Ｙ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＣｌより選択され、
Ｙは、メシラート、トシラート、トリフラート又はハロゲンであり、そして
Ａ４ｂは、存在しないか、又はＣ_１−Ｃ_３アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_３アルケニレン、もしくは−ＣＨ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２Ｏ−、及び−ＣＨ_２Ｓ−より選択される基を表わし、該基は、窒素、酸素又は硫黄原子を介してＧに結合している］で示される化合物と反応させるか；或いは
・Ｌ１がＮ（Ｒ５）Ｅであり、そしてＥがアミノ保護基である場合、
該保護基を除去し、そして脱保護された中間体を、上に定義された式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる、
調製方法。
請求項１〜２０のいずれか一項記載の式（Ｉ）［式中、Ａ２は、−ＣＨ_２−又は−Ｎ−Ｒ４である］で示される化合物の調製方法であって、式（ＸＩＩＩ）：

で示される化合物を、式（ＸＶＩＩＩ）：

で示される化合物と反応させて、式（ＸＩＸ）：

で示される化合物を生成し
［式中、
Ａ１、Ａ３、Ｒ１、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２及びｎは、式（Ｉ）中のとおりであり、
Ｌ１は、ニトロ又はＮ（Ｒ５）Ｅであり、
Ｒ５は、式（Ｉ）に定義のとおりであり、そして
Ｅは、アミノ保護基ＰＧ１、又は式：−Ａ４−Ｇ（式中、Ａ４及びＧは、式（Ｉ）中と同じ意味を有する）の基であり；
Ｌ２は、−Ａ１−Ｈであり、
Ｌ３は、ハロゲン原子又は−Ｎ（Ｒ４）ＰＧ２であり、ここで、ＰＧ２は、アミノ保護基であり、
Ｌ４は、ハロゲン原子であり、
Ｌ５は、ＣＨ_２又はＯである］、
次に該式（ＸＩＸ）の化合物を変換して、式（ＸＸ）：

［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ１、Ｒ１及びｎは、上に定義されたとおりである］で示される化合物とし、そして
・Ｌ１がニトロである場合、
該ニトロ基を還元してアミノ基とし、そして次に、得られたアミノ誘導体を、式（ＩＩＩ）：

［式中、
Ｌ０は、−ＣＨ_２Ｙ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＣｌより選択され、
Ｙは、メシラート、トシラート、トリフラート又はハロゲンであり、そして
Ａ４ｂは、存在しないか、又はＣ_１−Ｃ_３アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_３アルケニレン、もしくは−ＣＨ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２Ｏ−、及び−ＣＨ_２Ｓ−より選択される基を表わし、該基は、窒素、酸素又は硫黄原子を介してＧに結合している］で示される化合物と反応させるか；或いは
・Ｌ１がＮ（Ｒ５）Ｅであり、そしてＥがアミノ保護基である場合、
該保護基を除去して、そして脱保護された中間体を、上に定義された式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させる、
調製方法。
請求項１〜１５又は１７〜２０のいずれか一項記載の式（Ｉ）［式中、Ａ１は、−Ｏ−であり、そしてＡ２は、−ＣＨ_２−である］で示される化合物の調製方法であって、式（ＶＩＩ）：

で示される化合物を、式（ＸＸＩＩ）：

で示される化合物と反応させて、式（ＸＸＩＩＩ）：

で示される化合物を生成し
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ａ３及びｎは、式（Ｉ）中のとおりであり、
Ｌ１は、ニトロ又はＮ（Ｒ５）Ｅであり、
Ｒ５は、式（Ｉ）中のとおりであり、そして
Ｅは、アミノ保護基ＰＧ１、又は式：−Ａ４−Ｇ（式中、Ａ４及びＧは、式（Ｉ）中と同じ意味を有する）の基である］、
次に、該式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を変換して、式（Ｘ）：

［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ａ３、Ｌ１及びｎは、上に定義されたとおりである］で示される化合物とし、
該式（Ｘ）の化合物を更に変換して、式（ＸＩ）：

［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ａ３、Ｌ１及びｎは、上に定義されたとおりである］で示される化合物とし、そして
・Ｌ１がニトロである場合、
該ニトロ基を還元してアミノ基とし、そして次に、得られたアミノ誘導体を、式（ＩＩＩ）：

［式中、
Ｌ０は、−ＣＨ_２Ｙ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＣｌより選択され、
Ｙは、メシラート、トシラート、トリフラート又はハロゲンであり、そして
Ａ４ｂは、存在しないか、又はＣ_１−Ｃ_３アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_３アルケニレン、もしくは−ＣＨ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２Ｏ−、及び−ＣＨ_２Ｓ−より選択される基を表わし、該基は、窒素、酸素又は硫黄原子を介してＧに結合している］で示される化合物と反応させるか；
或いは
・Ｌ１がＮ（Ｒ５）Ｅであり、そしてＥがアミノ保護基である場合、
該保護基を除去して、そして脱保護された中間体を、上に定義された式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させる、
調製方法。
請求項１もしくは２、又は５〜１５、又は１７〜２０のいずれか一項記載の式（Ｉ）［式中、Ａ１は、−Ｎ−Ｒ３であり、そしてＡ２は、−Ｏ−である］で示される化合物の調製方法であって、式（ＸＸＶ）：

で示される化合物を、式（ＸＸＶＩ）：

で示される化合物と反応させて、式（ＸＸＶＩＩ）：

で示される化合物を生成し
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ａ３、Ｒ１、Ｒ３及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、
Ｌ１は、ニトロ又はＮ（Ｒ５）Ｅであり、
Ｒ５は、式（Ｉ）中のとおりであり、そして
Ｅは、アミノ保護基ＰＧ１、又は式：−Ａ４−Ｇ（式中、Ａ４及びＧは、式（Ｉ）中と同じ意味を有する）の基であり、
Ｌ２は、−ＮＨＲ３又は−Ｎ（Ｒ３）ＰＧ２であり、ここで、ＰＧ２は、アミノ保護基であり、
Ｌ３は、−ＯＨ又は−ＯＰＧ３であり、ここで、ＰＧ３は、フェノール保護基であり、
Ｘは、ハロゲン原子である］、
該式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を、更に変換及び環化して、式（ＸＸＶＩＩＩ）：

［式中、Ａ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ３及びｎは、上に定義されたとおりである］で示される化合物を生成し、
次に、該式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を還元して、式（ＸＸＩＸ）：

［式中、Ａ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ３及びｎは、上に定義されたとおりである］で示される化合物とし、そして
・Ｌ１がニトロである場合、
該ニトロ基を還元してアミノ基とし、そして次に、得られたアミノ誘導体を、式（ＩＩＩ）：

［式中、
Ｌ０は、−ＣＨ_２Ｙ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＣｌより選択され、
Ｙは、メシラート、トシラート、トリフラート又はハロゲンであり、そして
Ａ４ｂは、存在しないか、又はＣ_１−Ｃ_３アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_３アルケニレン、もしくは−ＣＨ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２Ｏ−、及び−ＣＨ_２Ｓ−より選択される基を表わし、該基は、窒素、酸素又は硫黄原子を介してＧに結合している］で示される化合物と反応させるか；
或いは
・Ｌ１がＮ（Ｒ５）Ｅであり、そしてＥがアミノ保護基である場合、
該保護基を除去して、そして脱保護された中間体を、上に定義された式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させる、
調製方法。
請求項１〜２、４〜１５、又は１７〜２０のいずれか一項記載の式（Ｉ）［式中、Ａ１は、Ｎ−Ｒ３であり、そしてＡ２は、−ＣＨ_２−である］で示される化合物の調製方法であって、式（ＸＸＸＩ）：

で示される化合物を、式（ＸＸＩＩ）：

で示される化合物と反応させて、式（ＸＸＸＩＩ）：

で示される化合物を生成し
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ａ３及びｎは、式（Ｉ）中のとおりであり、
Ｌ１は、ニトロ又はＮ（Ｒ５）Ｅであり、
Ｒ５は、式（Ｉ）中のとおりであり、そして
Ｅは、アミノ保護基ＰＧ１、又は式：−Ａ４−Ｇ（式中、Ａ４及びＧは、式（Ｉ）中と同じ意味を有する）の基であり、
Ｘは、ハロゲン原子である］、
該式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を、更に変換して、式（ＸＸＸＶ）：

［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ３、Ａ３、Ｌ１及びｎは、上に定義されたとおりである］で示される化合物とし、
該式（ＸＸＸＶ）の化合物を、更に環化及び還元して、式（ＸＸＸＶＩＩ）：

［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ３、Ａ３、Ｌ１及びｎは、上に定義されたとおりである］で示される化合物を生成し、そして
・Ｌ１がニトロである場合、
該ニトロ基を還元してアミノ基とし、そして次に、得られたアミノ誘導体を、式（ＩＩＩ）：

［式中、
Ｌ０は、−ＣＨ_２Ｙ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＣｌより選択され、
Ｙは、メシラート、トシラート、トリフラート又はハロゲンであり、そして
Ａ４ｂは、存在しないか、又はＣ_１−Ｃ_３アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_３アルケニレン；もしくは−ＣＨ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２Ｏ−、及び−ＣＨ_２Ｓ−より選択される基を表わし、該基は、窒素、酸素又は硫黄原子を介してＧに結合している］で示される化合物と反応させるか；
或いは
・Ｌ１がＮ（Ｒ５）Ｅであり、そしてＥがアミノ保護基である場合、
該保護基を除去して、そして脱保護された中間体を、上に定義された式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させる、
調製方法。