TWI487709B - 三環抗生素 - Google Patents

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Description

三環抗生素
本發明係關於具有新穎三環化學結構之抗細菌化合物、其製備方法及其用作用於治療細菌感染之藥物的用途。
若干類別之三環衍生物已經描述展示抗微生物活性。該等化合物可用作用於治療微生物感染之抗生素。
舉例而言，WO 2008/128953描述下式之化合物：
其中Z1及Z2表示氮或(未)經取代之CH；R1a及R1b為氫、鹵素、-CN、-C1 -C6 烷基、-CF3 、-OCF3 等；D為-O-、-S-、-CH2 -；A為-CH2 -CO-、-CH2 -SO2 -、-NH-SO2 -、-CO-NH-等；R2為氫、-C1 -C4 烷基、(未)經取代之哌啶基等；及R5為視情況經取代之雙環碳環或雜環系統。
WO 2009/128019揭示具有三環化學結構之抗生素化合物之其他實例，即下式之化合物：
其中U及W表示氮或(未)經取代之CH；R1為烷氧基、鹵素或CN；環A表示吡咯啶-1,3-二基、哌啶-1,3-二基或嗎啉-2,4-二基；B為-CH2 -；及G為雙環雜環系統。
其他實例描述於例如WO 2009/152808及WO 2009/125809中：
如一般所知，針對當前可用之抗細菌劑的微生物抗藥性正顯著不斷增強。甚至出現革蘭氏陰性細菌(假單胞菌屬(Pseudomonas)、克雷伯氏桿菌屬(Klebsiella)、腸桿菌屬(Enterobacter)、不動桿菌屬(Acinetobacter)、沙門氏菌屬(Salmonella))及革蘭氏陽性生物體(葡萄球菌屬(Staphylococcus)、腸球菌屬(Enterococcus)、鏈球菌屬(Streptococcus))之多重抗藥性菌株，且逐漸變成嚴重之公眾健康問題。罹患無有效抗細菌療法之感染的患者數目穩定增加。病原性細菌針對已知抗細菌劑之此種不斷增強之抗性(包括多重抗性)使得有必要繼續探求新穎抗細菌物質，尤其具有新穎結構特徵之化合物。
本發明提供該等適用於治療微生物感染之新穎化合物，特定而言，具有下列通式(I)之新穎三環化合物。
其中A1　表示-O-、-S-或-N-R3；A2　表示-CH2 -、-O-、-N-R4、-C(=O)-或-CH(O-R4)-；A3　表示C3 -C8 伸環烷基；具有1、2或3個選自氮、氧及硫之雜原子的飽和及不飽和4員至8員雜環二基，該基團A3係未經取代或經取代；A4　表示C1 -C4 伸烷基、C2 -C4 伸烯基、>C=O或經由碳原子鍵聯至相鄰基團NR5-之選自-C2 H4 NH-、-C2 H4 O-及-C2 H4 S-之基團；及G　表示未經取代或經取代之芳基或雜芳基；及R1及R2　彼此獨立地表示氫或選自以下之取代基：羥基、鹵素、巰基、氰基、硝基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷硫基、C1 -C6 烷基羰氧基、C1 -C6 烷基磺醯基氧基、C1 -C6 雜烷基羰氧基、C5 -C6 雜環基羰氧基、C1 -C6 雜烷氧基，其中雜烷基、雜烷氧基或雜環基包含1、2或3個選自氮、氧及硫之雜原子，在取代基中烷基部分係未經取代或經進一步取代；R3、R4及R5　彼此獨立地表示氫或C1 -C6 烷基；X1及X2　彼此獨立地表示氮原子或CR2，限制條件為X1及X2中之至少一者表示氮原子；m　為1；且(CH2 )m 部分係視情況經以下基團取代：C1 -C4 烷基；鹵素、羧基、羥基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 烷基羰氧基、胺基、單(C1 -C4 烷基)胺基或二-(C1 -C4 烷基)胺基或醯基胺基；n　為0、1或2；或其醫藥學上可接受之鹽。
在此等新型化合物中，與先前專利中已報導之三環系統相比，側鏈經由新連接點鍵聯至三環系統。
此等化合物為有效針對多種人類及獸醫學病原體之適用抗微生物劑，此等病原體尤其包括革蘭氏陽性及革蘭氏陰性需氧及厭氧細菌及分枝桿菌(mycobacteria)。
本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽亦包括該等化合物或鹽之對映異構體及非對映異構體。此外，在本發明化合物之情況下，術語「化合物或其醫藥學上可接受之鹽」意欲亦包括式(I)化合物及其鹽之水合物及溶劑合物。
本發明化合物針對病原性細菌展示有效之抗細菌活性，尤其針對下列革蘭氏陽性及革蘭氏陰性病原性細菌中之至少一者展示有效之抗細菌活性：葡萄球菌(staphylococci )、鏈球菌(streptococci )、腸球菌(enterococci )、大腸桿菌、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae )及鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii )。
本申請案中所例示之化合物針對下列微生物中之至少一者展現低於或等於8 mg/L之最低抑制濃度(MIC)(mg/L)：鮑氏不動桿菌；陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae )；大腸桿菌；克雷伯氏肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae )；奇異變形桿菌(Proteus mirabilis )；綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa )；嗜麥芽窄食單胞菌(Stenotrophomonas maltophilia )；金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus )；糞腸球菌(Enterococcus faecalis )；表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis )；肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae )；釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes )；產氣腸桿菌(Enterobacter aerogenes )；陰溝腸桿菌及屎腸球菌(Enterococcus faecium )。
短語「C1 -C6 烷基」或「C1 -C4 烷基」分別較佳地指代分別具有1至6個碳原子或1至4個碳原子之飽和直鏈或分支鏈烴基團，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、正己基或2,2-二甲基丁基。C1 -C4 烷基一般較佳。在組合短語(例如，C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷基磺醯基氧基、C1 -C6 烷基-羰氧基、C1 -C6 雜烷基-羰氧基、C1 -C6 雜烷氧基、二(C1 -C4 烷基)胺基、C1 -C6 烷基胺基、芳烷基或雜芳烷基)中，術語「C1 -C6 烷基」以相同方式理解。為達成本發明之目的，烷基亦可例如經以下基團取代：氟、氯、溴或碘原子、羧基、OH、=O、SH、=S、NH2 、=NH、氰基或NO2 、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 烷氧基羰基或單-(C1 -C4 烷基)胺基或二(C1 -C4 烷基)胺基、苯氧基、C5 -C6 雜環基或其類似者。
術語「C1 -C4 伸烷基」指代具有1至4個碳原子之二價飽和直鏈或分支鏈烴基團，例如，亞甲基、伸乙基、1,3-伸丙基、1,2-伸丙基、1,4-伸丁基及其類似者。以相同方式，術語「C2 -C4 伸烯基」指代具有2至4個碳原子之二價飽和直鏈或分支鏈烴基團，例如乙烯二基、丙烯二基(例如，丙-1-烯二基或丙-2-烯二基)或丁烯二基殘基(如1,4-伸丁-1-烯基或1,4-伸丁-1,3-二烯基)。
短語「C3 -C8 伸環烷基」較佳指代含有3至8個碳原子，尤其含有3、4、5、6或7個，較佳含有5或6個環碳原子之二價飽和或部分不飽和(例如，具有1個、2個或2個以上雙鍵之環狀基團，諸如伸環烯基)環狀基團。本文中，「伸環烷基」意謂包括芳族基團。此外，短語C3 -C8 伸環烷基指代一或多個氫原子已各自彼此獨立地經以下基團置換從而變成例如環狀酮(諸如，環己酮、2-環己烯酮或環戊酮)之二價殘基的基團：氟、氯、溴或碘原子、羧基、烷基、烷氧基或單-(C1 -C4 烷基)胺基或二(C1 -C4 烷基)胺基，或OH、=O、SH、=S、NH2 、=NH、氰基或NO2 基團。伸環烷基之其他特定實例為伸環丁基、伸環戊基、伸環己基、伸環戊烯基、伸環己二烯基。
如本文所使用之短語「雜環二基」較佳指代如上文關於伸環烷基之定義所定義之飽和或不飽和二價4員至8員環狀基團(包括二價雜芳基，例如吡唑-二基)，其中一或多個(較佳1、2或3個)環碳原子已各自彼此獨立地經氧、氮或硫原子，較佳經氮原子置換。短語雜環二基較佳進一步指代一或多個氫原子已各自彼此獨立地經以下基團置換的基團：氟、氯、溴或碘原子，或羧基、烷基、烷氧基或單-(C1 -C4 烷基)胺基或二(C1 -C4 烷基)胺基，或OH、=O、SH、=S、NH2 、=NH、氰基或NO2 基團。實例為哌啶-二基、哌嗪-二基、嗎啉-二基、吡咯啶-二基、四氫-噻吩基-二基、四氫哌喃-二基、四氫呋喃-二基或2-吡唑啉-二基。較佳者為一或兩個環碳原子已經氧或較佳經氮原子置換的飽和4員至6員雜環二基。
如本文所使用之短語「芳基」較佳指代含有一或多個環以及6至14個環碳原子，較佳6至10個(尤其6個)環碳原子之芳族基團。短語芳基進一步指一或多個氫原子已各自彼此獨立地經以下基團置換的該等基團：烷基、氟、氯、溴或碘原子，或羧基、烷氧基、單-(C1 -C4 烷基)胺基或二(C1 -C4 烷基)胺基、OH、NH2 、氰基或NO2 基團。實例為苯基、4-甲基-苯基、4-第三丁基-苯基；3-氟-4-甲基-苯基、3-氟-4-(三氟甲基)-苯基；萘基、聯苯、2-氟苯基、苯胺基、3-硝基-苯基或-羥基苯基。
如本文所使用之短語「雜芳基」較佳指代含有一或多個環及5至14個環原子，較佳5至10個(尤其5、6、8、9或10個)環原子，且含有一或多個(較佳1、2、3或4個)氧、氮或硫環原子之芳族基團。短語雜芳基進一步指代一或多個氫原子已各自彼此獨立地經以下基團置換的基團：氟、氯、溴或碘原子，或羧基、烷基、烷氧基、單-(C1 -C4 烷基)胺基或二(C1 -C4 烷基)胺基、OH、SH、NH2 、氰基、NO2 或未經取代之雜芳基。實例為吡啶基、咪唑基、噻吩基、噻吩并[3,2-b]噻吩基、苯并[b]噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、吡咯基、吲哚基、噁唑基、異噁唑基、吲唑基、吲哚基、噠嗪基、喹啉基、嘌呤基、咔唑基、吖啶基、嘧啶基、吡唑基及異喹啉基。
其他環可稠合至如上文所定義之芳基及雜芳基，尤其其他環烷及/或尤其雜環烷基。
為達成本發明之目的，術語「環烷」較佳指代含有一或多個(例如，一或兩個)環及3至14個環碳原子，較佳3至10個，最佳5或6個環碳原子之飽和或部分不飽和環狀基團。術語環烷進一步指一或多個氫原子已各自彼此獨立地經以下基團置換從而變成例如環狀酮(諸如，環己酮或環戊酮)的該等基團：氟、氯、溴或碘原子，或羧基、烷基、烷氧基、單-(C1 -C4 烷基)胺基或二(C1 -C4 烷基)胺基，或OH、=O、SH、=S、NH2 、=NH、氰基或NO2 基團。環烷基之其他特定實例為環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環戊烯、環己二烯。
如本文所使用之短語「雜環烷」較佳指代一或多個(較佳1、2或3個)環碳原子已各自彼此獨立地經氧、氮或硫原子置換之如上文所定義之環烷基。雜環烷基較佳具有1或2個含有3至10個，最佳含有5或6個環原子之環。短語雜環烷進一步指代一或多個氫原子已各自彼此獨立地經以下基團置換的基團：氟、氯、溴或碘原子，或羧基、烷基、烷氧基、單-(C1 -C4 烷基)胺基或二(C1 -C4 烷基)胺基，或OH、=O、SH、=S、NH2 、=NH、氰基或NO2 基團。實例為哌啶、哌嗪、嗎啉、吡咯啶、硫代嗎啉、四氫噻吩、[1,4]二噁烷、四氫哌喃、四氫呋喃或吡唑啉以及內醯胺、內酯、環狀醯亞胺及環酐，例如嗎啉-3-酮或硫代嗎啉-3-酮。
短語鹵素指代氟、氯、溴及碘。
某些式(I)化合物可含有1個、2個或2個以上對掌性中心。本發明因此包括所有純對映異構體及所有純非對映異構體以及其呈任何混合比之混合物。本發明此外亦包括通式(I)化合物之所有順式/反式異構體及其混合物。本發明此外包括式(I)化合物之所有互變異構形式。
較佳者為如下式(I)化合物，其中X1表示氮原子，且X2表示基團CR2，尤其表示CH。
尤其較佳者此外為如下之本發明化合物，其中R1係選自鹵素及C1 -C6 烷氧基，較佳為C1 -C4 烷氧基，尤其選自氟及甲氧基。
另外較佳者為如下之本發明化合物，其中R1係選自氫、羥基、巰基、氰基、硝基、C1 -C6 烷基磺醯基氧基、C1 -C6 烷基羰氧基、C1 -C6 雜烷基羰氧基、C5 -C6 雜環基羰氧基。
本發明化合物之基團R2較佳選自氫、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基。
本發明化合物之另一較佳群組為如下化合物，其中A3表示選自未經取代之C5 -C6 伸環烷基及未經取代之包含一或兩個氮原子作為雜原子之飽和4員至6員雜環二基的基團；尤其為如下式(I)化合物，其中A3係選自：
其中*指示在式(I)中鍵結至基團(CH2 )n 之鍵。
更佳，A3為A3之其他較佳實施例包括例如：
尤其較佳者為如下式(I)化合物，其中A3未經取代或經選自羥基、C1 -C4 烷基及羧基之基團取代。
式(I)中之基團G較佳表示C6 -C10 芳基，其未經取代或經一或多個鹵素原子(尤其氯或氟)及/或可視情況經氟進一步取代之直鏈或分支鏈C1 -C4 烷基(例如，三氟甲基)進一步取代；或苯基或包含選自氧、硫或氮之雜原子的5員或6員雜芳基，該苯基或5員或6員雜芳基係未經取代或經一或多個鹵素原子(尤其氯或氟)及/或可視情況經氟進一步取代之直鏈或分支鏈C1 -C4 烷基(例如，三氟甲基)取代或經未經取代之5員或6員雜芳基取代，苯環或5員或6員雜芳烴環(其未經取代或經一或多個鹵素原子(尤其氯或氟)及/或可視情況經氟進一步取代之直鏈或分支鏈C1 -C4 烷基(例如，三氟甲基)取代)，或包含6個環原子及選自氧、硫或氮之雜原子且視情況包含基團=O作為取代基之雜環烷環可進一步視情況稠合至該苯環或5員或6員雜芳烴環。
下列基團尤其較佳作為基團G：
更佳，G係選自下式之基團：
鑒於抗細菌活性，尤其較佳者為如下式(I)化合物，其中A1表示-O-或-S-且A2表示-O-或-CH2 -。
尤其較佳者亦為如下式(I)化合物，其中其中R3及R4為氫原子。
較佳者亦為如下式(I)化合物，其中R5為氫原子或甲基。
n為0之式(I)化合物為本發明化合物之另一較佳群組。
上述較佳者當然亦可以任何可能之方式組合且所有此等組合皆視作本發明之實施例。本發明之一特定實施例為具有2個或2個以上(較佳所有)下列特定特徵之組合的式I化合物群組：(a) X1為氮原子，及X2為CH；(b) A1為-S-或較佳為-O-；(c) A2為-CH2 -；(d) A3為(e) G係選自下式之基團：
(f) n為0；(g) A4為C1 -C4 伸烷基，尤其為亞甲基；或>C=O；(h) R1為C1 -C4 烷氧基，尤其為甲氧基。
亦較佳者為如下式(I)化合物，其中X1表示氮原子且X2表示氮原子。另外較佳者為如下之本發明化合物，其中R1為C1 -C3 烷基。
本發明化合物之另一較佳群組為如下化合物，其中A3表示選自未經取代或經取代之包含一或兩個選自氮、氧及硫之雜原子的飽和或不飽和4員至6員雜環二基的基團。另外較佳者為如下式(I)化合物，其中A3未經取代或經選自以下之基團取代：C1 -C4 烷氧基、氰基、胺基羰基、(C1 -C4 烷基)胺基羰基、C1 -C4 烷氧基羰基、羧酸。鑒於抗細菌活性，尤其較佳者為如下式(I)化合物，其中A1表示-O-或-S-且A2表示-CH2 -或-NH-。式(I)化合物之藥理學上可接受之鹽的實例為生理學上可接受之無機酸(諸如，鹽酸、硫酸及磷酸)之鹽或有機酸(諸如，甲烷磺酸、對甲苯磺酸、乳酸、乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、丁二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸及水楊酸)之鹽。式(I)化合物之藥理學上可接受之鹽的其他實例為鹼金屬及鹼土金屬鹽，諸如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鈣鹽或鎂鹽、銨鹽，或有機鹼之鹽，諸如甲胺鹽、二甲胺鹽、三乙胺鹽、哌啶鹽、乙二胺鹽、離胺酸鹽、氫氧化膽鹼鹽、葡甲胺鹽、嗎啉鹽或精胺酸鹽。
式(I)化合物亦可經溶劑化，尤其水合。可例如在製備過程期間進行溶劑化及水合。本發明之化合物因此考慮包括水合物及溶劑合物。本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物可例如藉由以下來製備：下文所述之方法(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)或(h)中之一者；必要時，繼而：移除任何保護基；形成醫藥學上可接受之鹽；或形物醫藥學上可接受之溶劑合或水合物。
方法(a)： 在此方法變體中，藉由使式II化合物
與式III化合物反應來製備式I化合物，G-A4b-L0　(III)
在上式中：X1、X2、R1、R5、A1、A2、A3、G、m及n係如上文對於式I所定義，L0係選自-CH2 Y、-CHO、-COOH及-COCl，Y為離去基，如甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或鹵素，A4b不存在或表示C1 -C3 伸烷基、C2 -C3 伸烯基；或選自-CH2 NH-、-CH2 O-及-CH2 S-之基團，該基團經由氮、氧或硫原子鍵聯至G。
在某些狀況下，L0可能需要如下文所較詳細描述經適當活化以允許式II化合物與式III化合物反應。方法(b)： 在此方法變體中，藉由以下製備式I化合物：使式IV化合物
與式V化合物反應，
產生式VI化合物
在上式中，X1、X2、R1、A1、A2、m及n係如式I中，A3為未經取代或經取代之具有1、2或3個選自氮、氧及硫之雜原子的飽和或不飽和4員至8員雜環二基，該等雜原子中之至少一者為氮原子，該基團A3係經由A3之氮環原子鍵聯至以下部分：
式V中之H[-N] 表示鍵結至A3之該氮環原子之氫原子，及L1為硝基或N(R5)E。
當L1為硝基時，使該硝基還原成胺基，且使所獲得之胺基衍生物與式III化合物反應G-A4b-L0　(III)：其中G、A4b及L0係如上文對於方法(a)所定義。
當L1為N(R5)E時，則R5係如式I中，且E為-A4-G(A4及G係如式I中所定義)或胺基保護基PG1，諸如烯丙氧基羰基、苯甲氧基羰基、9-茀基甲基羰基、第三丁氧基羰基或苯甲基。
當E為胺基保護基時，移除該保護基，且使脫除保護基之中間物與式III化合物反應G-A4b-L0　(III)：其中G、A4b及L0係如上文所定義。
同樣，L0在某些狀況下可能需要適當活化以允許脫除保護基之中間物與式III化合物之連接。
方法(c)： 此方法變體可用於製備如上文所定義之式I化合物，其中A1為-O-且A2為-CH2 -。在此方法中，使式VII化合物
與式VIII化合物反應，
產生式IX化合物
在上式中，X1、X2、R1及n係如式I中，A3為未經取代或經取代之具有1、2或3個選自氮、氧及硫之雜原子的飽和或不飽和4員至8員雜環二基，該等雜原子中之至少一者為氮原子，該基團A3係經由A3之氮環原子鍵聯至式IX中之以下部分：
A3之該氮雜原子在式VIII化合物中鍵聯至末端-CH2 -COOH，L1為硝基或N(R5)E，R5係如式I中，且E為胺基保護基PG1或式-A4-G之基團，其中A4及G具有與在式I中之意義相同之意義。
將式IX化合物進一步還原且環化，產生式XI化合物
其中X1、X2、R1、A3、L1及n係如上文所定義。遵循方法(b)中所述之程序，使式XI化合物最終轉化且與式III化合物反應，產生式I化合物G-A4b-L0　(III)：其中G、A4b及L0係如上文所定義。方法(d)： 此方法變體可用於製備如上文所定義之式I化合物，其中A2為-O-或-N-R4。在此變體中，使式XIII化合物
與式XIV化合物反應，
產生式XV化合物
在上式中，A1、A3、R1、R4、X1、X2及n係如式I中，L1為硝基或N(R5)E，R5係如式I中，且E為胺基保護基PG1或式-A4-G之基團，其中A4及G具有與在式I中之意義相同之意義；L2為-A1-H，L3為鹵素原子或-N(R4)PG2，其中PG2為胺基保護基，接著使該式XV化合物轉化為式XVI化合物
其中A1、A2、A3、X1、X2、L1、R1及n係如上文所定義，及當L1為硝基時，使該硝基還原成胺基，且使所獲得之胺基衍生物與式III化合物反應，G-A4b-L0　(III)其中L0係選自-CH2 Y、-CHO、-COOH及-COCl，Y為甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或鹵素，及A4b不存在或表示C1 -C3 伸烷基、C2 -C3 伸烯基；或選自-CH2 NH-、-CH2 O-及-CH2 S-之基團，該基團經由氮、氧或硫原子鍵聯至G；或當L1為N(R5)E且E為胺基保護基時，移除該保護基，且使脫除保護基之中間物與如上文所定義之式III化合物反應。
方法(e)： 此方法變體可用於製備如下式I化合物，其中A2為-CH2 -或-N-R4。在此變體中，使式XIII化合物
與式XVIII化合物反應，
產生式XIX化合物
在上式中，X1、X2、R1、A1、A3及n係如上文對於式I所定義，L1為硝基或N(R5)E，R5係如式I中，且E為胺基保護基PG1或式-A4-G之基團，其中A4及G具有與在式I中之意義相同之意義；L2為-A1-H，L3為鹵素原子或-N(R4)PG2，其中PG2為胺基保護基(諸如，烯丙氧基羰基、苯甲氧基羰基、9-茀基甲基羰基、第三丁氧基羰基或苯甲基)，L4為鹵素原子，L5為CH2 或O。
將式XIX化合物進一步轉化且環化，產生式XX化合物
其中A1、A2、A3、X1、X2、L1、R1及n係如上文所定義。
遵循方法(b)中所述之程序，使式XX化合物最終轉化且與式III化合物反應，產生式I化合物G-A4b-L0　(III)：其中G、A4b及L0係如上文所定義。方法(f)：此方法變體可用於製備如上文所定義之式I化合物，其中A1為-O-且A2為-CH2 -。在此方法中，使式VII化合物
與式XXII化合物反應，
產生式XXIII化合物
在上式中，X1、X2、R1、A3及n係如式I中，L1為硝基或N(R5)E，R5係如式I中，且E為胺基保護基PG1或式-A4-G之基團，其中A4及G具有與在式I中之意義相同之意義。接著將式XXIII化合物轉化為式X化合物
其中X1、X2、R1、A3、L1及n係如上文所定義。使式X化合物進一步轉化為式XI化合物
其中X1、X2、R1、A3、L1及n係如上文所定義。遵循方法(b)及(c)中所述之程序將該式XI化合物最終轉化為式I化合物。方法(g)：此方法變體可用於製備如下式I化合物，其中A1為-N-R3且A2為-O-。在此變體中，使式XXV化合物
與式XXVI化合物反應，
產生式XXVII化合物
在上式中，X1、X2、A3、R1、R3及n係如上文對於式I所定義，L1為硝基或N(R5)E，R5係如式I中，且E為胺基保護基PG1或式-A4-G之基團，其中A4及G具有與在式I中之意義相同之意義，L2為-NHR3或-N(R3)PG2，其中PG2為胺基保護基，L3為-OH或-OPG3，其中PG3為酚保護基(諸如，苯甲基、烯丙基、四氫哌喃基、第三丁基二甲基矽烷基)，X為鹵素原子。
將式XXVII化合物進一步轉化且環化，產生式XXVIII化合物
其中A3、X1、X2、L1、R1、R3及n係如上文所定義。接著將該式XXVIII化合物還原成式XXIX化合物
其中A3、X1、X2、L1、R1、R3及n係如上文所定義。遵循方法(b)中所述之程序，使式XXIX化合物最終轉化且與式III化合物反應，產生式I化合物G-A4b-L0　(III)：其中G、A4b及L0係如上文所定義。方法(h)：此方法變體可用於製備如上文所定義之式I化合物，其中A1為-N-R3且A2為-CH2 -。
在此方法中，使式XXXI化合物
與式XXII化合物反應，
產生式XXXII化合物
在上式中，X1、X2、R1、A3及n係如式I中，L1為硝基或N(R5)E，R5係如式I中，且E為胺基保護基PG1或式-A4-G之基團，其中A4及G具有與在式I中之意義相同之意義，X為鹵素原子。
將式XXXII化合物進一步轉化為式XXXV化合物
其中X1、X2、R1、R3、A3、L1及n係如上文所定義。將式XXXV化合物進一步環化且還原，產生式XXXVII化合物
其中X1、X2、R1、R3、A3、L1及n係如上文所定義。
遵循方法(b)中所述之程序將該式XXXVII化合物最終轉化為式I化合物。用於如本文所述之合成方法之必要起始物質若非市售則可藉由科學文獻中所述之程序來製得，或可使用科學文獻中所報導之方法的修改案自市售化合物製得。關於反應條件及試劑之一般指導，讀者請進一步參考Advanced Organic Chemistry ，第5版，J. March及M. Smith,John Wiley & Sons出版，2001。此外，在本文所提及之一些反應中，可能有必要或需要保護化合物中之任何敏感性基團。可根據標準操作使用習知保護基(出於說明目的，請參見Protective Groups in Organic Synthesis ，第3版，T.W. Greene及P.G.M. Wuts,John Wiley & Sons出版，1999)。保護基可在合成中之任何適當階段使用此項技術中熟知之習知技術來移除，或其可在隨後反應步驟或處理期間移除。
在流程1中，PG1為胺基保護基(諸如，烯丙氧基羰基(Alloc)、苯甲氧基羰基、9-茀基甲基羰基(Fmoc)、第三丁氧基羰基(Boc)或苯甲基)，且其他符號之意義與如先前所述之意義相同。
通常藉由使相應游離胺與氯甲酸烯丙酯、氯甲酸茀基甲酯或氯甲酸苯甲酯或與二碳酸二第三丁酯在諸如氫氧化鈉、碳酸氫鈉、三乙胺、4-二甲基胺基吡啶或咪唑之鹼存在下反應來獲得式V-1化合物。其亦可藉由與溴甲苯或氯甲苯在諸如碳酸鈉或三乙胺之鹼存在下反應而保護成N -苯甲基衍生物。或者，可經由在苯甲醛存在下進行還原胺化獲得N -苯甲基衍生物。其他引入其他胺基保護基之策略已描述於Protective Groups in Organic Synthesis ，第3版，T.W. Greene及P.G.M. Wuts,John Wiley & Sons出版，1999中。
在允許經由物理或化學方式(例如，蒸餾溶劑-水共沸物或存在乾燥劑，諸如分子篩、硫酸鎂或硫酸鈉)移除所形成之水的溶劑系統中使式IV酮與式V-1胺之間進行還原胺化反應，產生式VI-1化合物。該種溶劑通常為甲苯、正己烷、四氫呋喃、二氯甲烷、N,N -二甲基甲醯胺、N,N -二甲基乙醯胺、乙腈、1,,,二氯乙烷或諸如甲醇-1,2-二氯乙烷之溶劑混合物。可藉由痕量酸(通常為乙酸)催化反應。隨後或同時用適合還原劑(例如，硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉；R.O.及M.K. Hutchins,Comprehensive Organic Synthesis ,B.M. Trost,I. Fleming編；Pergamon Press: New York(1991)，第8卷，第25-78頁)，或在貴金屬催化劑(諸如，鈀/活性碳)上經由氫化使中間物亞胺還原。反應通常在-10℃至110℃下，較佳在0℃至60℃下進行。反應亦可一鍋式(one pot)進行。其亦可在質子性溶劑(諸如，甲醇或水)中，在甲基吡啶-甲硼烷複合物存在下進行(Tetrahedron,2004,60,7899)。在標準條件下移除式VI-1化合物中之保護基PG1，產生式II-1化合物。舉例而言，藉由在貴金屬催化劑(例如，鈀或氫氧化鈀/活性碳)上進行氫解將胺基甲酸苯甲酯脫除保護基。在酸性條件(諸如，於諸如甲醇、二噁烷或乙酸乙酯之有機溶劑中之鹽酸或純三氟乙酸或於諸如二氯甲烷之溶劑中稀釋之三氟乙酸)下移除Boc基團。在鈀鹽(諸如，乙酸鈀或肆(三苯基膦)鈀(0))及烯丙基陽離子清除劑(諸如，嗎啉、吡咯啶、雙甲酮或三丁基錫烷)存在下，在0℃至70℃下，於諸如四氫呋喃之溶劑中移除Alloc基團。藉由在貴金屬催化劑(例如氫氧化鈀/活性碳)上進行氫解來將經N -苯甲基保護之胺脫除保護基。在弱鹼性條件(諸如，於N,N -二甲基甲醯胺或乙腈中稀釋之嗎啉或哌啶)下移除Fmoc保護基。其他移除胺保護基之一般方法已描述於Protective Groups in Organic Synthesis ，第3版，T.W. Greene及P.G.M. Wuts,John Wiley & Sons出版，1999中。遵循先前對於製備式VI-1化合物所述之程序，經由使中間物II-1與式III化合物(其中L0為-CHO)之間進行還原胺化來獲得式I-1化合物，其中A4為CH2 。
或者，可藉由使中間物胺II-1與式III化合物(其中L0為-CH2 Y且Y為離去基，如甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或鹵素)在-20℃至100℃之溫度下，於無水非質子性溶劑(如二氯甲烷、乙腈、N,N -二甲基甲醯胺、二甲亞碸或四氫呋喃)中，在存在或不存在無機鹼(諸如，碳酸鉀或碳酸銫)或有機鹼(諸如，三乙胺或N,N -二異丙基乙胺)下反應，獲得式I-1化合物，其中A4為-CH2 -。可藉由使相應醇分別與甲烷磺醯氯或甲烷磺酸酐、對甲苯磺醯氯、三氟甲烷磺醯氯或三氟甲烷磺酸酐在鹼(諸如，三乙胺或其類似者)存在下，於無水非質子性溶劑(諸如，吡啶、乙腈、四氫呋喃或二氯甲烷)中，在-30℃至80℃下反應，形成甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯化合物。
可藉由使中間物胺II-1與羧酸衍生物III(L0=COOH)在活化劑(諸如，N,N '-二環己基碳化二亞胺或N -(3-二甲基胺基丙基)-N '-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽)存在下，在視情況添加1-羥基苯并三唑下反應，獲得式I-1化合物，其中A4為>C(=O)。可使用其他適合之偶合劑，諸如六氟磷酸O -(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N ,N ,N ',N '-四甲基、2-乙氧基-1-乙氧羰基-1,2-二氫喹啉、羰基二咪唑或氰基磷酸二乙酯。視情況，可添加鹼，如三乙胺、N,N -二異丙基乙胺或吡啶以進行偶合。在-20℃至100℃之溫度下，於惰性溶劑中，較佳於無水非質子性溶劑(如二氯甲烷、乙腈、N,N -二甲基甲醯胺及氯仿)中進行肽偶合。或者，羧酸可藉由轉化成其相應酸氯化物(藉由與乙二醯氯或亞硫醯氯反應)或其相應活化酯(諸如，N -羥基丁二醯亞胺基酯(Org. Process Res. & Dev.,2002,863)或苯并噻唑基硫酯(J. Antibiotics,2000,1071))來活化。所產生之活化實體可與式II-1化合物在-20℃至100℃之溫度下，於非質子性溶劑(如二氯甲烷、氯仿、乙腈、N,N -二甲基甲醯胺及四氫呋喃)中反應，產生式I-1化合物。視情況，可添加如三乙胺、N,N -二異丙基乙胺、吡啶、氫氧化鈉、碳酸鈉或碳酸鉀之鹼以進行偶合。
在流程1中，使通式IV化合物與通式V-1化合物偶合，繼而進行脫除保護基步驟，且最終引入A4-G取代基，可產生式I-1化合物。或者，可根據上文所述之方法移除式V-1化合物之保護基PG1，且接著可使此反應之產物與如上文所定義之一種式III化合物反應。隨後，遵循上文對於式VI-1化合物之合成所述之方法將此等中間物轉化為式I-1化合物。
在流程2中，所有符號具有與式I或流程1中之意義相同的意義。
使用標準方法將式VI-2硝基化合物還原，產生式II-2胺基化合物。可用於該反應之典型還原劑為鹼金屬氫化物(諸如，氫化鋰鋁或硼氫化鈉)(在氯化鈷(II)或氯化鎳(II)存在下)或金屬(諸如，鐵或鋅)(在諸如鹽酸或乙酸之酸性介質中)。或者，可藉由在貴金屬催化劑(諸如，鈀/活性碳、阮尼鎳(Raney nickel)或氧化鉑)上進行氫化將硝基還原成胺。可在諸如乙醇、甲醇或乙酸乙酯之溶劑中，於環境溫度下進行催化氫化反應。另外，亦可使用諸如鋁汞齊或硫酸亞鐵之其他試劑來進行硝基還原。在流程2中，對於所有其他步驟而言，可遵循上文對於流程1所述之方法來製備式I-2化合物。或者且如在流程1之狀況下，可根據上文所述之方法使式V-2化合物之硝基還原，且接著可使此反應之產物與如上文所定義之一種式III化合物反應。隨後，遵循上文對於式VI-2化合物之合成所述之方法將此等中間物轉化為式I-2化合物。可如下文流程3中所概述，獲得式I化合物，其中A1表示O且A2為-CH2 -。
在流程3中，所有符號係如上文所定義。使通式VII化合物與通式VIII化合物偶合，可產生式IX化合物。反應在偶合劑(諸如，六氟磷酸O -(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N ',N '-四甲基)及鹼(如三乙胺、N,N -二異丙基乙胺或1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一-7-烯)存在下進行。在-20℃至100℃之溫度下，於惰性溶劑中，較佳於無水非質子性溶劑(如二氯甲烷、乙腈或N,N -二甲基甲醯胺)中進行偶合。
進一步使式IX之酯還原，產生式X化合物。用還原劑(如硼或鋁氫化物還原劑，諸如氫化鋰鋁、硼氫化鋰、硼氫化鈉)於諸如四氫呋喃之溶劑中，在-20℃至80℃下進行還原。或者，使用鹼金屬氫氧化物(諸如，氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰)在水中或在水與極性質子性或非質子性有機溶劑(諸如，二噁烷、四氫呋喃或甲醇)之混合物中，在-10℃至80℃下將酯官能基水解成其相應酸。使用甲硼烷衍生物(諸如，甲硼烷-四氫呋喃複合物)在諸如四氫呋喃之溶劑中，在-10℃至80℃下將所得羧酸進一步還原成相應醇。可經由光延偶合(Mitsunobu coupling)(如O. Mitsunobu,Synthesis,1981,1所評述)自式X化合物獲得式XI化合物。例如在偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二異丙酯及三苯基膦存在下，在廣泛溶劑(諸如，N ,N -二甲基甲醯胺、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷或二氯甲烷)中，且在廣泛溫度範圍(-20℃至60℃)內進行反應。亦可能使用聚合物負載型三苯基膦進行反應。
在流程3中，對於所有其他步驟而言，可遵循上文對於流程1及2所述之方法來製備式I-3化合物。或者且如在流程1及2之狀況下，可根據上文所述之方法分別移除或還原式VIII化合物之保護基PG1或硝基，且接著可使此反應之產物與如上文所定義之一種式III化合物反應。隨後，遵循上文對於式IX、X及XI化合物之合成所述之方法將此等中間物轉化為式I-3化合物。可如下文流程4中所概述，獲得式I化合物，其中A1表示-O-、-S-或-N-R3，且A2為-O-或-N-R4。
在流程4中，X1、X2、R1、R5、A1、A3、A4、G及n係如式I中，L1係如上文所定義，A2為-O-或-N-R4，L2為-OH、-SH或-NHR3，L3為鹵素原子或-N(R4)PG2，其中PG2為胺基保護基(諸如，烯丙氧基羰基、苯甲氧基羰基、9-茀基甲基羰基、第三丁氧基羰基或苯甲基)。
在不存在或存在鹼(諸如，碳酸鉀、氯化銨、三乙胺、N,N -二異丙基乙胺)下，或者在不存在或存在路易斯酸(Lewis acid)(諸如，氯化錫或三氟化硼)下，於廣泛溶劑(諸如N,N -二甲基甲醯胺、四氯化碳、二氯甲烷、乙醇)中，且在廣泛溫度範圍(0℃至120℃)內使式XIII化合物與式XIV環氧化物之間進行反應，產生式XV化合物。可自式XV化合物(其中L3為鹵素原子)獲得式XVI化合物，其中A2為-O-。在鹼(諸如，氫化鈉)存在下，於溶劑(諸如，二氯甲烷、四氫呋喃或N,N -二甲基甲醯胺)中，在-20℃至80℃之溫度下進行分子內反應。可自式XV化合物(其中L3為-N(R4)PG2)獲得式XVI化合物，其中A2為-N-R4。可分別經由在斯文條件(Swern condition，參見D. Swern等人，J. Org. Chem.,1978,43,2480-2482)、載斯馬丁條件(Dess Martin condition，參見D. B. Dess及J. C. Martin,J. Org. Chem.,1983,48,4155)或瓊斯條件(Jones condition，參見E. R. H. Jones等人，J. Chem. Soc.,1953,457及2548及3019)下進行氧化而將醇首先轉化為其相應酮。其他方法係描述於Comprehensive Organic Transformations. A guide to functionnal Group Preparations；第2版，R. C. Larock,Wiley-VC;New York;Chichester,Weinheim,Brisbane,Singapore,Toronto,1999. Section aldehydes and ketones，第1235-1236頁及第1238-1246頁中。此氧化步驟後，遵循先前對於製備式II-1化合物所述之標準條件移除保護基PG2。在該階段中，遵循先前對於製備式VI-1化合物所述之程序進行分子內還原胺化。
或者，可自式XV化合物(其中L3為-N(R4)PG2)，藉由首先遵循先前對於製備式I-1化合物所述之標準條件，使醇轉化為離去基(如甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基)來獲得式XVI化合物，其中A2為-N-R4。在該階段中，首先遵循先前對於製備式II-1化合物所述之標準條件移除保護基PG2，且在鹼(諸如，碳酸鉀或氫化鈉)存在下，於溶劑(諸如，二氯甲烷或N,N -二甲基甲醯胺)中，在-20℃至80℃之溫度下進行進一步環化。在流程4中，對於所有其他步驟而言，可遵循上文對於流程1及2所述之方法來製備式I-4化合物。可如下文流程5中所概述，獲得式I化合物，其中A1表示-O-、-S-或-N-R3，且A2為-CH2 -或-N-R4。
在流程5中，X1、X2、R1、R3、R4、R5、A1、A3、A4、G及n係如式I中，L1係如上文所定義，A2為-CH2 -或-N-R4，L2為-OH、-SH或-NHR3，L3為鹵素原子、-NHR4或-N(R4)PG2，其中PG2為胺基保護基(諸如，烯丙氧基羰基、苯甲氧基羰基、9-茀基甲基羰基、第三丁氧基羰基或苯甲基)，L4為鹵素原子，L5為CH2 或O。在鹼(諸如，碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺或氫化鈉)存在下，於無水非質子性溶劑(諸如，二氯甲烷或N,N -二甲基甲醯胺)中，在-20℃至80℃之溫度下使式XIII化合物與式XVIII鹵化物之間進行反應，產生式XIX化合物。可自式XIX化合物(其中L3為鹵素原子且L5為CH2 )獲得式XX化合物，其中A2為-CH2 -。在鈀催化劑(諸如，乙酸鈀(II))及鹼(諸如，三乙胺)存在下，於溶劑(諸如，N,N -二甲基甲醯胺、二氯甲烷、四氫呋喃)中，在20℃至120℃之溫度下進行分子內偶合反應。藉由在貴金屬催化劑(例如，鈀/活性碳)上進行氫解進一步還原，產生式XX化合物。
可自式XIX化合物(其中L3為-NHR4或-N(R4)PG2且L5為O)獲得式XX化合物，其中A2為-N-R4。當L3為-N(R4)PG2時，首先遵循先前對於製備式II-1化合物所述之標準條件移除保護基PG2。在該階段中，遵循先前對於製備式VI-1化合物所述之程序進行分子內還原胺化。或者，可自式XIX化合物(其中L3為-NHR4或-N(R4)PG2，且L5為O)，藉由使用硼或鋁氫化物還原劑(諸如，硼氫化鈉、硼氫化鋰或氫化鋰鋁)於溶劑(諸如，四氫呋喃或乙醚)中，在-20℃至40℃下首先將酮還原成相應醇來獲得式XX化合物，其中A2為-N-R4。活化產生之羥基，繼而分別移除保護基PG2及環化(如先前在流程4中對於製備式XVI化合物所述)，產生預期之式XX化合物。在流程5中，對於所有其他步驟而言，可遵循上文對於流程1及2所述之方法來製備式I-5化合物。可如下文流程6中所概述，獲得式I化合物，其中A1為-O-且A2為-CH2 -。
在流程6中，所有符號係如上文所定義。使式VII之親電子化合物與式XXII化合物進行醇醛縮合反應，產生式XXIII化合物。在催化量之對掌性二級胺(諸如，L -脯胺酸)存在下，於-20℃至40℃之溫度下，在非質子性溶劑(如丙酮、N,N -二甲基甲醯胺或二甲亞碸)中進行反應(參見Z.G. Hajos及D. P. Parrish,J. Org. Chem.,1974,39,1615；B. List,R. A. Lerner及C. F. Barbas,J. Am. Chem. Soc.,2000,122,2395)。在乙酸酐及有機鹼(諸如，吡啶或三乙胺)存在下，在存在或不存在溶劑下，於20℃至120℃下使式XXIII化合物乙醯化，產生式XXIV化合物。在貴金屬催化劑(例如，鈀或氫氧化鈀/活性碳)上對式XXIV化合物進一步進行氫解，繼而進行還原步驟(遵循先前在流程3中對於製備式X化合物所述之標準條件)，產生式X化合物。在流程6中，對於所有其他步驟而言，可遵循上文對於流程1至3所述之方法來製備式I-3化合物。可如下文流程7中所概述，獲得式I化合物，其中A1為-N-R3且A2為-O-。
在流程7中，X1、X2、A3、R1、R3、R5、A4、G及n係如式I中，L1係如上文所定義，L2為-NHR3或-N(R3)PG2，其中PG2為胺基保護基(諸如，烯丙氧基羰基、苯甲氧基羰基、9-茀基甲基羰基、第三丁氧基羰基或苯甲基)，L3為-OH或-OPG3，其中PG3為酚保護基(諸如，苯甲基、烯丙基、四氫哌喃基、第三丁基二甲基矽烷基)。X為鹵素原子。可自式XXV及XXVI化合物獲得式XXVII化合物。當L2為-N(R3)PG2時，首先遵循先前對於製備式II-1化合物所述之標準條件移除保護基PG2。在該階段中，遵循上文對於式I-1化合物之合成所述之方法進行肽偶合。
可自式XXVII化合物獲得式XXVIII化合物。當L3為-OPG3時，首先遵循標準條件移除保護基PG3。舉例而言，藉由在貴金屬催化劑(例如，鈀或氫氧化鈀/活性碳)上進行氫解來移除苯甲基；在鈀鹽(諸如，乙酸鈀或肆(三苯基膦)鈀(0))及烯丙基陽離子清除劑(諸如，嗎啉、吡咯啶、雙甲酮或三丁基錫烷)存在下，在0℃至70℃下，於諸如四氫呋喃之溶劑中移除烯丙基；在草酸水溶液存在下，於50℃至90℃下，在諸如甲醇之溶劑中移除四氫哌喃基；使用於諸如四氫呋喃或N,N -二甲基甲醯胺之溶劑中之氟陰離子來源(諸如，氟化四正丁基銨)，或在乙腈中之氫氟酸中，於0℃至40℃下移除第三丁基二甲基矽烷基。其他移除酚保護基之一般方法已描述於Protective Groups in Organic Synthesis ，第3版，T.W. Greene及P.G.M. Wuts,John Wiley & Sons出版，1999中。在-20℃至100℃之溫度下，於無水非質子性溶劑(如二氯甲烷、乙腈、N,N -二甲基甲醯胺、二甲亞碸或四氫呋喃)中，在無機鹼(諸如，碳酸鉀、碳酸銫或氫化鈉)或有機鹼(諸如，三乙胺或N,N -二異丙基乙胺)存在下進行進一步分子內取代。
可用二硼烷、甲硼烷-四氫呋喃或甲硼烷二甲基硫醚複合物，在諸如四氫呋喃之溶劑中，於-10℃至60℃下將產生之式XXVIII醯胺還原。在0℃至50℃下用稀鹽酸進一步處理反應物，產生式XXIX化合物。在流程7中，對於所有其他步驟而言，可遵循上文對於流程1及2所述之方法來製備式I-6化合物。亦可如下文流程8中所概述，獲得式I化合物，其中A1表示-N-R3且A2為-CH2 -。
在流程8中，X為鹵素原子，且所有其他符號係如上文所定義。
可遵循先前對於製備式XXIII化合物所述之醇醛縮合反應條件，自式XXXI化合物及式XXII化合物獲得式XXXII化合物。遵循先前對於製備式XXIV化合物所述之反應條件進行進一步乙醯化，產生式XXXIII之消除產物。在該階段中，遵循上文對於式VI-1化合物之合成所述之方法使式XXXIII之醛與式XXXIV之胺之間進行還原胺化。
接著藉由在無機鹼(諸如，碳酸鉀或碳酸銫、氫化鈉或氫氧化鈉)存在下，於溶劑(諸如，四氫呋喃、N,N -二甲基甲醯胺或丙酮)中，在-20℃至100℃之溫度下進行分子內環化，產生式XXXVI化合物。
在貴金屬催化劑(諸如，鈀或氫氧化鈀/活性碳、氧化鉑或阮尼鎳)上氫化溶解於諸如甲醇、乙酸乙酯或四氫呋喃之溶劑中的式XXXVI之不飽和衍生物，產生式XXXVII化合物。或者，可藉由使用鈀/活性碳且使用甲酸銨作為氫來源進行催化轉移氫化來進行還原。在流程8中，對於所有其他步驟而言，可遵循上文對於流程1及2所述之方法來製備式I-7化合物。除非另外說明，否則所需之式IV、VII、XIII、XXV及XXXI起始化合物係在遵循或修改科學文獻(諸如，J. Org. Chem.,1953,18(5)，第552頁；J. Med. Chem.,1988,31(3)，第688頁；Synthesis,2004,1，第121頁；Organic Synthesis Coll.,1960，第40卷，第54頁；PCT公開案第WO 93/20055號、第WO 2005/004808號)中所述之程序下來製備。
除非另外說明，否則所需之式V、VIII及XXII起始衍生物為市售的或在遵循或修改科學文獻(諸如，J. Med. Chem.,2007,50(15)，第3561頁；PCT公開案第WO 2009/012647號、第WO 2008/003690號、第WO 2005/077932號、第US 2005/0101644號)中所述之合成程序下來製備。除非另外說明，否則式III-1、III-2及III-3化合物為市售的或可藉由專利文獻(諸如，PCT公開案第WO 2007/093507號、第WO 2007/052843號、第WO 2006/105289號、第WO 2006/038734號、第WO 2006/021448號、第WO 2004/058144號、第WO 2004/002992號、第WO 02/34754號)中所述之程序來獲得。
當需要本發明化合物之光學活性形式時，其可藉由使用純對映異構體或非對映異構體作為起始物質進行上述程序中之一者，或藉由使用標準程序解析最終產物或中間物之對映異構體或非對映異構體之混合物來獲得。藉由在對掌性固定相(諸如，REGIS PIRKLE COVALENT(R-R)WHELK-02，10 μm，100，250×21.1 mm管柱)上進行層析來達成對對映異構體之解析。或者，可藉由製備對掌性中間物或對掌性產物與對掌性酸(諸如，樟腦磺酸)之非對映異構鹽且使其選擇性結晶來達成對立體異構體的解析。或者，可使用立體選擇性合成之方法，例如藉由適當時在反應次序中使用保護基之對掌性變體、對掌性催化劑或對掌性試劑。
亦可使用酶技術來製備光學活性化合物及/或中間物。本發明之其他態樣包括●醫藥組成物，其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以及醫藥學上可接受之載劑；●式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其用作藥物，尤其用作用於治療細菌感染之藥物；及‧　式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物的用途，其用於製備用於治療由細菌所致之感染性疾病的藥物。下表1 中所示之所有所列化合物除實例25及56以外皆尤其有利於治療金黃色葡萄球菌及/或表皮葡萄球菌感染，且對該等菌株展現一般8 mg/L之MIC。下表1 中所示之編號1-19；50；54-55；57；59；61-65；67-75；77-78之化合物尤其有利於治療金黃色葡萄球菌及/或表皮葡萄球菌及/或肺炎鏈球菌感染，且對該等菌株展現一般8 mg/L之MIC。
下表1 中所示之編號1-6；11；17；18；27；28；35；36；39；45；46；54；64之化合物尤其有利於治療金黃色葡萄球菌及/或表皮葡萄球菌及/或肺炎鏈球菌及/或大腸桿菌感染，且對該等菌株展現一般8 mg/L之MIC。一般而言，式(I)化合物係使用已知且可接受之方法個別地投與或視情況亦與另一所需之治療劑組合投與。該等治療學上適用之藥劑可例如藉由下列途徑中之一者投與：例如以糖衣藥丸、包衣錠劑、藥丸、半固體物質、軟或硬膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式經口投與；例如以可注射溶液之形式非經腸投與；以栓劑形式經直腸投與；例如以粉末調配物或噴霧形式經吸入投與；經皮或鼻內投與。
為製備該等錠劑、藥丸、半固體物質、包衣錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊，可將治療學上適用之產物與藥理學惰性之無機或有機醫藥載劑物質混合，該等載劑物質例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、明膠、麥芽、矽膠、澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽、脫脂奶粉及其類似者。為製備軟膠囊，可使用諸如以下之醫藥載劑物質：植物油、石油、動物或合成油、蠟、脂肪及多元醇。
為製備液體溶液及糖漿，可使用諸如以下之醫藥載劑物質：水、醇、生理食鹽水水溶液、右旋糖水溶液、多元醇、甘油、植物油、石油及動物或合成油。對於栓劑，可使用諸如以下之醫藥載劑物質：植物油、石油、動物或合成油、蠟、脂肪及多元醇。對於氣霧劑調配物，可使用適用於此目的之壓縮氣體，諸如氧氣、氮氣及二氧化碳。醫藥學上可接受之試劑亦可包含用於防腐及穩定化之添加劑、乳化劑、甜味劑、芳香劑、改變滲透壓之鹽、緩衝劑、囊封添加劑及抗氧化劑。亦由本發明所涵蓋之與其他治療劑的組合可包含一種、兩種或兩種以上之其他抗微生物及抗真菌活性成分。
為預防及/或治療細菌感染，本發明之生物活性化合物之劑量可在廣泛範圍內變化且可根據個體需要進行調整。一般而言，每日10 mg至4000 mg之劑量為適合的，較佳劑量為每日50至3000 mg。在適合之狀況下，劑量亦可低於或高於所述值。每日劑量可以單次給藥或多次給藥投與。典型個體劑量含有約50 mg、100 mg、250 mg、500 mg、1 g或2 g活性成分。
 實例
本發明之特定實施例係描述於下列實例中，該等實例用以更詳細地說明本發明：所有試劑及溶劑一般以自商業供應商獲得之原樣使用；反應通常在完全乾燥之玻璃器皿中，於氬氣或氮氣氛圍下，在無水溶劑存在下進行；藉由在減壓下旋轉蒸發進行蒸發且在藉由過濾移除殘餘固體之後進行處理程序；所有溫度係以℃給出；除非另外說明，否則在室溫下進行操作，即通常處於18℃-25℃範圍內之溫度；除非另外說明，否則使用管柱層析(藉由急驟程序)純化化合物且使用Merck矽膠60(70-230篩目ASTM)進行；一般而言，反應過程繼之以TLC、HPLC或LC/MS，且反應時間給出僅供說明之用；產率給出僅供說明之用，且未必為可得到之最大值；本發明之最終產物之結構一般藉由NMR及質譜技術來確定。質子NMR譜係在Brucker 400 MHz光譜儀上記錄。化學位移(δ)係以相對於作為內標之Me4 Si的ppm報導，且J值以赫茲(Hz)計。各峰係表示為寬單峰(br)、單峰(s)、雙重峰(d)、雙二重峰(dd)、三雙重峰(td)或多重峰(m)。質譜係使用q-Tof Ultima(Waters AG)質譜儀以陽離子ESI模式產生。該系統裝備有標準Lockspray介面；各中間物經純化達後繼階段所需之標準，且經充分詳細表徵以證實所指定之結構為正確的；使用基於RP-C18之管柱進行分析型及製備型非對掌性相
HPLC；可使用以下縮寫：丙酮-d6 ：氘化丙酮CDCl3 ：氘化氯仿DMSO-d6 ：氘化二甲亞碸ELSD：蒸發光散射偵測HPLC：高效液相層析J：偶合常數LC/MS：液相層析耦合質譜MeOH-d4 ：氘化甲醇Me4 Si：四甲基矽烷MS：質譜NMR：核磁共振TLC：薄層層析下列實例關於如表1中所指示之式I化合物：
在整個本說明書上下文中使用表1 中最左邊行中所使用之式I化合物之編號來識別各別化合物。
實例1：3-側氧基-3,4-二氫- 2H -苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸[1-(6-甲氧基-3,4-二氫- 2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)-哌啶-4-基]-醯胺：製備3-氯-2-側氧基-丙酸： 在室溫下攪拌2-側氧基-丙酸(50.0 g，568 mmol，1.0當量)於亞硫醯氯(79.0 g，585 mmol，1.03當量)中之溶液60小時。在真空下乾燥反應混合物，得到呈淡黃色黏性油狀之粗3-氯-2-側氧基-丙酸(60.0 g，86%產率)。製備3-羥基-6-甲氧基喹啉-4-甲酸： 在室溫下將3-氯-2-側氧基-丙酸(11.46 g，91.10 mmol，1.61當量)逐份添加至5-甲氧基-1H -吲哚-2,3-二酮(10.0 g，56.45 mmol，1.0當量)及氫氧化鉀(30.5 g，543.6 mmol，9.6當量)於水(60 mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌6天後，添加亞硫酸氫鈉(2.3 g，22.10 mmol，0.4當量)於水(4 mL)中之溶液，且藉由添加濃鹽酸(12 N，30 mL)酸化反應混合物。藉由過濾收集所得黃色沈澱物，用飽和二氧化硫水溶液及水洗滌，接著經管柱層析(矽膠，溶離劑：乙酸乙酯：乙腈：甲醇：水，70:5:2.5:2.5，v/v/v/v)純化，得到呈淡棕色固體狀之3-羥基-6-甲氧基喹啉-4-甲酸(2.66 g，21%產率)。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm: 8.55(s,1H),7.84(d,J=8.8 Hz,1H),7.66(s,1H),7.20(d,J=8.8 Hz,1H),3.84(s,3H)。MS m/z(-ESI): 217.9[M-H]- 。製備3-羥基-6-甲氧基喹啉-4-甲酸甲酯： 在室溫下將濃硫酸(36 N，50 mL)逐滴添加至3-羥基-6-甲氧基喹啉-4-甲酸(14.5 g，66.15 mmol，1.0當量)於甲醇(250 mL)中之經攪拌懸浮液中，且在65℃下加熱所得混合物36小時。接著蒸發溶劑且藉由在0℃下逐滴添加飽和碳酸氫鈉水溶液來淬滅殘餘物。藉由過濾收集所得沈澱物，且在真空下乾燥，得到呈灰白色粉末狀之3-羥基-6-甲氧基喹啉-4-甲酸甲酯(15.0 g，97%產率)。1 H-NMR(400 MHz，丙酮-d6 )δppm: 8.56(s,1H),8.00(d,J=2.4 Hz,1H),7.91(d,J=9.2 Hz,1H),7.23(dd,J=2.4,9.2 Hz,1H),4.16(s,3H),3.95(s,3H)。MS m/z(+ESI): 234.0[M+H]+ 。
製備4-羥基甲基-6-甲氧基-喹啉-3-醇： 在0℃下將3-羥基-6-甲氧基喹啉-4-甲酸甲酯(5 g，21.44 mmol，1.0當量)於四氫呋喃(40 mL)中之溶液添加至氫化鋰鋁(1.63 g，42.88 mmol，2.0當量)於四氫呋喃(200 mL)中之經攪拌溶液中。在0℃下攪拌1小時後，小心用冰水(5 mL)淬滅反應混合物。在室溫下攪拌30分鐘後，藉由添加1 N鹽酸水溶液將pH值調節至6，過濾所得混合物，且濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之4-羥基甲基-6-甲氧基-喹啉-3-醇(4 g，90%產率)。1 H-NMR(400 MHz,丙酮-d6 )δppm: 8.40(s,1H),7.81(d,J=9.2 Hz,1H),7.27(d,J=2.4 Hz,1H),7.13(dd,J=2.4,9.2 Hz,1H),5.27(s,2H),3.92(s,3H)。MS m/z(+ESI): 206.2[M+H]+ 。
製備3-羥基-6-甲氧基-喹啉-4-甲醛： 在室溫下，將二氧化錳(650 mg，7.5 mmol，10.0當量)添加至4-羥基甲基-6-甲氧基-喹啉-3-醇(220 mg，0.75 mmol，1.0當量)於丙酮(30 mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌2小時後，經矽藻土(decalite)過濾反應混合物，且濃縮濾液，得到殘餘物，經管柱層析(矽膠，溶離劑：己烷：丙酮，1:1，v/v)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-羥基-6-甲氧基-喹啉-4-甲醛(85 mg，34%產率)。1 H-NMR(400 MHz,丙酮-d6 )δppm: 11.04(s,1H),8.61(s,1H),8.15(d,J=2.4 Hz,1H),7.93(d,J=9.2 Hz,1H),7.25(dd,J=2.4,9.2 Hz,1H),3.99(s,3H)。MS m/z(+ESI): 204.0[M+H]+ 。
製備6-甲氧基- 2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-甲腈： 在室溫下，將1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(345 mg，3.07 mmol，0.25當量)添加至3-羥基-6-甲氧基-喹啉-4-甲醛(2.5 g，12.3 mmol，1.0當量)於丙烯腈(25 mL)中之經攪拌懸浮液中，且在回流下加熱所得混合物60小時。接著將反應混合物冷卻至室溫且用乙酸乙酯(3×100 mL)及1 N氫氧化鈉水溶液(50 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，經管柱層析(矽膠，溶離劑：己烷：乙酸乙酯，5:1，v/v)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之6-甲氧基-2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-甲腈(2.3 g，78%產率)。1 H-NMR(400 MHz,丙酮-d6 )δppm: 8.44(s,1H),8.26(s,1H),7.88(d,J=9.2 Hz,1H),7.56(d,J=2.4 Hz,1H),7.27(dd,J=2.4,9.2 Hz,1H),5.08(s,2H),3.99(s,3H)。MS m/z(+ESI): 239.1[M+H]+ 。
製備6-甲氧基- 2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-甲酸： 在室溫下，將10%氫氧化鈉水溶液(950 mL)添加至6-甲氧基-2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-甲腈(9.5 g，39.87 mmol，1.0當量)於四氫呋喃(190 mL)中之經攪拌溶液中，且在回流下加熱所得混合物8小時。接著將反應混合物冷卻至室溫，用2 N鹽酸水溶液酸化直至pH=6為止，且藉由過濾收集所得沈澱物，得到呈黃色固體狀之6-甲氧基-2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-甲酸(6.7 g，65%產率)。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm: 8.43(s,1H),8.12(s,1H),7.82(d,J=9.2 Hz,1H),7.47(s,1H),7.23(d,J=9.2 Hz,1H),5.05(s,2H),3.97(s,3H)。MS m/z(+ESI): 258.1[M+H]+ 。
製備6-甲氧基- 4H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-酮： 在室溫下，將三乙胺(13 μL，0.09 mmol，1.2當量)添加至6-甲氧基-2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-甲酸(20 mg，0.08 mmol，1.0當量)於二氯甲烷(1 mL)中之經攪拌溶液中，繼而添加二苯基磷醯基疊氮化物(23 mg，0.08 mmol，1.0當量)於甲苯(1.5 mL)中之溶液。在80℃下攪拌1小時30分鐘後，添加6 M鹽酸水溶液(0.5 mL)，且在90℃下加熱所得混合物2小時。接著將反應混合物冷卻至室溫，且用乙酸乙酯(3×10 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，經管柱層析(矽膠，溶離劑：乙酸乙酯)純化殘餘物，得到呈黃色半固體狀之6-甲氧基-4H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-酮(5 mg，28%產率)。1 H-NMR(400 MHz,丙酮-d6 )δppm: 8.51(s,1H),7.94(d,J=8.8 Hz,1H),7.26(d,J=9.2 Hz,1H),7.25(s,1H),4.63(s,2H),3.98(s,5H)。MS m/z(+ESI): 230.1[M+H]+ 。製備[1-(6-甲氧基-3,4-二氫- 2 H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)-哌啶-4-基]-胺基甲酸第三丁酯： 在室溫下，將哌啶-4-基-胺基甲酸第三丁酯(76 mg，0.38 mmol，1.0當量)於1,2-二氯乙烷(1 mL)中之溶液添加至6-甲氧基-4H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-酮(87 mg，0.38 mmol，1.0當量)於四氫呋喃(6 mL)中之經攪拌溶液中，繼而添加乙酸(5 μL，0.08 mmol，0.2當量)，且在回流下加熱所得混合物3小時。接著將反應混合物冷卻至室溫，之後添加氰基硼氫化鈉(48 mg，0.76 mmol，2.0當量)於甲醇(1 mL)中之溶液。在室溫下攪拌15小時後，蒸發溶劑且得到殘餘物，經製備型HPLC純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之[1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)-哌啶-4-基]-胺基甲酸第三丁酯(10 mg，6%產率)。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δppm: 8.30(s,1H),7.82(d,J=9.3 Hz,1H),7.20(m,2H),6.77(d,J=5.6 Hz,1H),4.42(d,J=10.9 Hz,1H),4.00(m,1H),3.93(s,3H),3.18(m,1H),3.00(m,4H),2.35(m,2H),1.72(m,2H),1.39(m,12H)。MS m/z(+ESI): 414.3[M+H]+ 。製備1-(6-甲氧基-3,4-二氫- 2 H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)-哌啶-4-基胺： 在0℃下將三氟乙酸(1.23 mL，15.78 mmol，15.0當量)添加至[1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)-哌啶-4-基]-胺基甲酸第三丁酯(500 mg，1.05 mmol，1.0當量)於二氯甲烷(50 mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌15小時後，用二氯甲烷(3×30 mL)及水(30 mL)萃取反應混合物，且藉由添加1 N氫氧化鈉水溶液將pH值調節至12。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈棕色固體狀之1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)-哌啶-4-基胺(325 mg，84%產率)。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm: 8.32(s,1H),7.82(d,J=9.7 Hz,1H),7.20(m,2H),4.42(d,J=11.3 Hz,1H),3.99(m,1H),3.91(s,3H),3.18(m,1H),2.98(m,4H),2.61(m,1H),2.33(m,2H),1.72(m,2H),1.23(m,2H)。MS m/z(+ESI): 314.3[M+H]+ 。製備3-側氧基-3,4-二氫- 2H -苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸[1-(6-甲氧基-3,4-二氫- 2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)-哌啶-4-基]-醯胺： 在室溫下將3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸(31 mg，0.14 mmol，1.0當量)添加至1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)-哌啶-4-基胺(50 mg，0.14 mmol，1.0當量)於N,N -二甲基甲醯胺(3 mL)中之經攪拌溶液中，繼而添加1-羥基苯并三唑(21 mg，0.15 mmol，1.1當量)、N -(3-二甲基胺基丙基)-N' -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(31 mg，0.16 mmol，1.15當量)及N,N -二異丙基乙胺(53μL，0.31 mmol，2.25當量)。在室溫下攪拌15小時後，蒸發溶劑且用二氯甲烷(3×10 mL)及水(10 mL)萃取殘餘物。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，經製備型HPLC純化粗產物，得到呈灰白色凍乾粉末狀之3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸[1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)-哌啶-4-基]-醯胺(24 mg，33%產率)。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm: 10.66(br,1H),8.33(s,1H),8.24(d,J=7.6 Hz,1H),7.81(d,J=9.0 Hz,1H),7.42(m,2H),7.38(m,1H),7.20(m,2H),4.47(d,J=11.0 Hz,1H),4.02(m,1H),3.93(s,3H),3.78(m,1H),3.50(s,2H),3.20(m,1H),3.08(m,2H),3.00(m,2H),2.42(m,2H),1.81(m,2H),1.58(m,2H)。MS m/z(+ESI): 505.2[M+H]+ 。
實例2：6-{[1-(6-甲氧基-3,4-二氫- 2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)-哌啶-4-基胺基]-甲基}- 4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮： 在室溫下將3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-甲醛(28 mg，0.14 mmol，1.0當量)添加至1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)-哌啶-4-基胺(50 mg，0.14 mmol，1.0當量)於1,2-二氯乙烷(3 mL)及甲醇(1.5 mL)中之經攪拌溶液中，繼而添加乙酸(9 μL，0.16 mmol，1.15當量)及氰基硼氫化鈉(12 mg，0.18 mmol，1.3當量)。在室溫下攪拌15小時後，用二氯甲烷(3×10 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)萃取反應混合物。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，經製備型HPLC純化殘餘物，得到呈灰白色凍乾固體狀之6-{[1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)-哌啶-4-基胺基]-甲基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮(25 mg，36%產率)。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm: 10.50(br,1H),8.32(s,1H),7.82(d,J=7.4 Hz,1H),7.20(m,3H),6.97(m,2H),4.42(d,J=11.4 Hz,1H),4.00(m,1H),3.91(s,3H),3.68(s,2H),3.42(s,2H),3.10(m,1H),3.00(m,4H),2.40(m,1H),2.30(m,2H),1.82(m,2H),1.29(m,2H)。MS m/z(+ESI): 491.2[M+H]+ 。
實例3：6-{[1-(6-甲氧基-3,4-二氫- 2H -1-硫雜-9-氮雜-菲-3-基)-哌啶-4-基胺基]-甲基}- 4H -苯并[1,4]噁嗪-3-酮：製備6-甲氧基-3-三氟甲烷磺醯基氧基-喹啉-4-甲酸甲酯： 在室溫下將三氟甲烷磺酸酐(3.35 mL，19.94 mmol，1.5當量)添加至3-羥基-6-甲氧基-喹啉-4-甲酸甲酯(3.1 g，13.29 mmol，1.0當量)於二氯甲烷(30 mL)中之經攪拌溶液中，繼而添加三乙胺(5.6 mL，39.88 mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌1小時後，移除溶劑且藉由管柱層析(矽膠，溶離劑：石油醚：乙酸乙酯，5:1，v/v)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之6-甲氧基-3-三氟甲烷磺醯基氧基-喹啉-4-甲酸甲酯(3.69 g，76%產率)。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm:8.93(s,1H),8.11(d,J=9.2 Hz,1H),7.63(dd,J=2.8,9.2 Hz,1H),7.42(d,J=2.8 Hz,1H),4.05(s,3H),3.93(s,3H)。
MS m/z(+ESI): 366.0[M+H]+ 。製備6-甲氧基-3-(4-甲氧基-苯甲基硫基)-喹啉-4-甲酸甲酯： 在回流下加熱6-甲氧基-3-三氟甲烷磺醯基氧基-喹啉-4-甲酸甲酯(3.69 g，10.10 mmol，1.0當量)、(4-甲氧基-苯基)-甲烷硫醇(3.43 g，22.22 mmol，2.2當量)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(409 mg，0.71 mmol，0.07當量)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(925 mg，1.01 mmol，0.1當量)及N,N -二異丙基乙胺(3.46 mL，20.20 mmol，2.0當量)於二噁烷(40 mL)中之混合物16小時，接著經矽藻土過濾且濃縮，得到殘餘物，藉由管柱層析(矽膠，溶離劑：石油醚：乙酸乙酯，5:1，v/v)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之6-甲氧基-3-(4-甲氧基-苯甲基硫基)-喹啉-4-甲酸甲酯(3.30 g，88%產率)。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm: 8.78(s,1H),7.94(d,J=9.2 Hz,1H),7.43(d,J=9.2 Hz,1H),7.19(d,J=8.2 Hz,2H),6.92(s,1H),6.81(d,J=8.2 Hz,2H),4.31(s,2H),3.98(s,3H),3.86(s,3H),3.68(s,3H)。MS m/z(+ESI): 370.0[M+H]+ 。
製備3-巰基-6-甲氧基-喹啉-4-甲酸甲酯： 在0℃下將乙酸汞(30.97 g，97.17 mmol，1.0當量)添加至6-甲氧基-3-(4-甲氧基-苯甲基硫基)-喹啉-4-甲酸甲酯(35.90 g，97.17 mmol，1.0當量)於三氟乙酸(180 mL)及苯甲醚(36 mL)中之經攪拌溶液中。在0℃下攪拌45分鐘後，移除溶劑，得到粗物質，將粗物質傾注於無水硫化鈉(75.85 g，315.80 mmol，3.25當量)於乙酸乙酯(300 mL)、水(300 mL)及乙酸(55.6 mL，971.74 mmol，10.0當量)中之溶液中。在室溫下攪拌1小時後，用1 N鹽酸水溶液酸化溶液直至pH=6為止，且經矽藻土過濾所得混合物。分離有機層，且用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取水層。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈橙色固體狀之3-巰基-6-甲氧基-喹啉-4-甲酸甲酯與其相應二聚體之混合物(24.22 g，99.5%產率)。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm: 8.93(br,1H),7.99(m,1H),7.49(br,1H),6.97(br,1H),3.97(br,3H),3.85(br,3H)。MS m/z(+ESI): 249.2[M硫醇 ]+ ,497.2[M二聚體 +H]+ 。
製 備(3-巰基-6-甲氧基-喹啉-4-基)-甲醇： 在0℃下將1.0 M氫化鋰鋁之乙醚溶液(10.23 mL,10.23 mmol)添加至3-巰基-6-甲氧基-喹啉-4-甲酸甲酯與其相應二聚體(1.27 g)於四氫呋喃(40 mL)中之經攪拌溶液中。在0℃下攪拌1小時後，小心用水及氫氧化鈉水溶液(15重量%)淬滅反應混合物。藉由過濾收集所得沈澱物，將其溶解於水(20 mL)中，且在0℃下用飽和硫酸氫鈉水溶液將pH值調節至3。用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取所得溶液。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈紅色固體狀之(3-巰基-6-甲氧基-喹啉-4-基)-甲醇與其相應二聚體的混合物(1.11 g，49%產率)。
1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm: 8.37(s,1H),7.56(d,J=8.8 Hz,1H),7.10(s,1H),6.87(d,J=8.8 Hz,1H),6.77(t,J=6.0 Hz,1H),4.89(d,J=6.0 Hz,2H),3.81(s,3H)。MS m/z(+ESI): 222.0[M硫醇 +H]+ ,441.0[M二聚體 +H]+ 。
製備二硫化3-巰基-6-甲氧基-喹啉-4-甲醛類似物： 在室溫下將二氧化錳(1.38 g，15.89 mmol)添加至(3-巰基-6-甲氧基-喹啉-4-基)-甲醇與其相應二聚體(500 mg)於丙酮(30 mL)中之經攪拌溶液中，且在回流下加熱所得懸浮液8小時。接著經矽藻土過濾反應混合物且濃縮濾液，得到殘餘物，藉由管柱層析(矽膠，溶離劑：石油醚：乙酸乙酯，2:1，v/v)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-巰基-6-甲氧基-喹啉-4-甲醛與其相應二聚體(64 mg，13%產率)。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm: 10.94(s,1H),9.14(s,1H),7.90-8.12(m,2H),7.41(m,1H),3.96(s,3H)。MS m/z(+ESI):437.0[M二聚體 +H]+ 。
製備4-羥基-6-甲氧基-3,4-二氫-2 H -1-硫雜-9-氮雜-菲-3-甲酸乙酯: 在室溫下，將1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(1.04 g，9.26 mmol)添加至(3-巰基-6-甲氧基-喹啉-4-基)-甲醇與其相應二聚體(2.02 g)於丙烯酸乙酯(21.7 mL，203.72 mmol)中之經攪拌溶液中。在回流下加熱反應混合物2小時，冷卻至室溫且濃縮，得到呈深棕色固體狀之4-羥基-6-甲氧基-3,4-二氫-2H -1-硫雜-9-氮雜-菲-3-甲酸乙酯(1.47 g，99.5%產率)。MS m/z(+ESI): 320.2[M+H]+ 。製備6-甲氧基- 2H -1-硫雜-9-氮雜-菲-3-甲酸乙酯： 在室溫下，將甲烷磺醯氯(745 μL，9.63 mmol，3.0當量)添加至4-羥基-6-甲氧基-3,4-二氫-2H -1-硫雜-9-氮雜-菲-3-甲酸乙酯(1.02 g，3.21 mmol，1.0當量)於二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液中，繼而添加三乙胺(2.23 mL，16.05 mmol，5.0當量)及4-(二甲基胺基)吡啶(392 mg，3.21 mmol，1.0當量)。在室溫下攪拌20分鐘後，移除溶劑且藉由管柱層析(矽膠，溶離劑：石油醚：乙酸乙酯，10:1，v/v)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之6-甲氧基-2H -1-硫雜-9-氮雜-菲-3-甲酸乙酯(330 mg，34%產率)。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm: 8.68(s,1H),8.16(s,1H),7.89(d,J=10.0 Hz,1H),7.35(m,2H)；4.30(q,J=7.2 Hz,2H),3.95(s,3H),3.79(s,2H),1.32(t,J=7.2 Hz,3H)。MS m/z(+ESI): 302.3[M+H]+ 。製備6-甲氧基- 2H -1-硫雜-9-氮雜-菲-3-甲酸： 在室溫下，將單水合氫氧化鋰(731 mg，17.42 mmol，15.0當量)添加至6-甲氧基-2H -1-硫雜-9-氮雜-菲-3-甲酸乙酯(350 mg，1.16 mmol，1.0當量)於四氫呋喃(5 mL)及水(5 mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌2小時後，用1 N鹽酸水溶液酸化反應混合物直至pH=6為止，且藉由過濾收集所得沈澱物，在真空下乾燥，得到呈黃色固體狀之6-甲氧基-2H -1-硫雜-9-氮雜-菲-3-甲酸(280 mg，88%產率)。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm: 8.68(s,1H),8.15(s,1H),7.88(d,J =8.4 Hz,1H),7.35(s,1H),7.34(d,J =8.4 Hz,1H),3.94(s,3H),3.76(s,2H)。MS m/z(-ESI): 272.2[M-H]- 。製備6-甲氧基- 4H -1-硫雜-9-氮雜-菲-3-酮： 在0℃下將三乙胺(255 μL，1.85 mmol，5.0當量)添加至6-甲氧基-2H -1-硫雜-9-氮雜-菲-3-甲酸(100 mg，0.37 mmol，1.0當量)於丙酮(5 mL)中之經攪拌溶液中，繼而添加氯甲酸乙酯(79 mg，0.74 mmol，2.0當量)。在0℃下攪拌1小時後，添加疊氮化鈉(50 mg，0.74 mmol，2.0當量)於水(0.5 mL)中之溶液且在0℃-5℃下攪拌所得混合物1小時。接著用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取反應混合物。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，藉由管柱層析(矽膠，溶離劑：石油醚：乙酸乙酯，5:1，v/v)純化殘餘物，得到疊氮化物中間物，將其溶解於甲苯(2 mL)中，且在回流下加熱所得溶液3小時。接著添加10%硫酸水溶液(1 mL)且在回流下再加熱所得混合物3小時，冷卻至室溫且用飽和碳酸氫鈉水溶液將pH值調節至7-8。接著用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取溶液，合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈紅色固體狀之6-甲氧基-4H -1-硫雜-9-氮雜-菲-3-酮(35 mg，39%產率)。1 H-NMR(400 MHz,丙酮-d6 )δppm: 8.64(s,1H),7.94(d,J=9.0 Hz,1H),7.36(d,J=9.0 Hz,1H),7.34(s,1H),4.13(s,2H),4.00(s,3H),3.65(s,2H)。MS m/z(+ESI): 246.0[M+H]+ 。製備[1-(6-甲氧基-3,4-二氫- 2H -1-硫雜-9-氮雜-菲-3-基)-哌啶-4-基]-胺基甲酸第三丁酯： 在120℃下加熱哌啶-4-基-胺基甲酸第三丁酯(2.45 g，12.22 mmol，2.0當量)、6-甲氧基-4H -1-硫雜-9-氮雜-菲-3-酮(1.50 g，6.11 mmol，1.0當量)及對甲苯磺酸(526 mg，3.06 mmol，0.5當量)於甲苯(50 mL)中之溶液2小時。將所得溶液冷卻至室溫，移除溶劑且將粗物質溶解於二氯甲烷(100 mL)及甲醇(100 mL)中，之後添加乙酸(0.5 mL，8.66 mmol，1.4當量)及氰基硼氫化鈉(1.24 g，19.73 mmol，3.2當量)。在室溫下攪拌1小時30分鐘後，用二氯甲烷(3×50 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)萃取反應混合物。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，藉由管柱層析(矽膠，溶離劑：石油醚：乙酸乙酯：7 N氨甲醇溶液，1:1:0.05，v/v/v)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之[1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H -1-硫雜-9-氮雜-菲-3-基)-哌啶-4-基]-胺基甲酸第三丁酯(746 mg，28%產率)。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm: 8.33(s,1H),7.80(d,J=9.0 Hz,1H),7.25(d,J=9.0 Hz,1H),7.19(s,1H),6.75(d,J=3.6 Hz,1H),3.90(s,3H),2.74-3.30(m,8H),2.40-2.59(m,1H),2.20-2.34(m,1H),1.61-1.75(m,2H),1.35(s,9H),1.27-1.43(m,2H)。MS m/z(+ESI): 430.3[M+H]+ 。製備1-(6-甲氧基-3,4-二氫- 2H -1-硫雜-9-氮雜-菲-3-基)-哌啶-4-基胺： 遵循流程1且類似於實例1，使用[1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H -1-硫雜-9-氮雜-菲-3-基)-哌啶-4-基]-胺基甲酸第三丁酯(318 mg，0.69 mmol，1.0當量)作為起始物質製備呈淡棕色固體狀之標題化合物(211 mg，88%產率)。MS m/z(+ESI): 330.3[M+H]+ 。製備6-{[1-(6-甲氧基-3,4-二氫- 2H -1-硫雜-9-氮雜-菲-3-基)-哌啶-4-基胺基]-甲基}- 4H -苯并[1,4]噁嗪-3-酮： 遵循流程1且類似於實例2，使用1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H -1-硫雜-9-氮雜-菲-3-基)-哌啶-4-基胺(50 mg，0.14 mmol，1.0當量)及3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噁嗪-6-甲醛(27 mg，0.14 mmol，1.0當量)作為起始物質製備呈淡黃色固體狀之標題化合物(21 mg，28%產率)。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm: 10.67(br,1H),8.38(s,1H),7.82(d,J=9.0 Hz,1H),7.26(m,2H),6.89(m,3H),4.52(s,2H),3.91(s,3H),3.68(s,2H),2.98-3.28(m,7H),2.88(m,1H),2.41(m,1H),2.29(m,1H),1.88(m,2H),1.31(m,2H)。MS m/z(+ESI): 491.6[M+H]+ 。實例4：3-側氧基-3,4-二氫- 2H -苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸[1-(6-甲氧基-3,4-二氫- 2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)- 1H -吡唑-4-基]-醯胺： 製備(4-硝基-吡唑-1-基)-乙酸： 在室溫下，將溴乙酸(1.23 g，8.84 mmol，2.0當量)添加至4-硝基-1H -吡唑(500 mg，4.42 mmol，1.0當量)於四氫呋喃(50 mL)中之經攪拌溶液中，繼而添加碳酸鉀(6.15 g，44.2 mmol，10.0當量)。在回流下加熱反應混合物2小時，接著蒸發溶劑，用乙酸乙酯(3×40 mL)及水(40 mL)萃取殘餘物，且藉由添加0.1N鹽酸水溶液將pH值調節至4。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈淡黃色固體狀之(4-硝基-吡唑-1-基)-乙酸(589 mg，78%產率)。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δppm: 13.30(br,1H),8.85(s,1H),8.27(s,1H),5.04(s,2H)。MS m/z(+ESI): 172.2[M+H]+ 。
製備6-甲氧基-3-(4-硝基-吡唑-1-基)-1-氧雜-9-氮雜-菲-2-酮： 在室溫下將碳酸氫鈉(4.96 g，59.06 mmol，3.0當量)添加至(4-硝基-吡唑-1-基)-乙酸(3.77 g，21.65 mmol，1.1當量)及六氟磷酸O -(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N ' ,N ' -四甲基(14.97 g，39.37 mmol，2.0當量)於N,N -二甲基甲醯胺(200 mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌1小時30分鐘後，添加3-羥基-6-甲氧基-喹啉-4-甲醛(4.0 g，19.69 mmol，1.0當量)，且在室溫下攪拌所得混合物3小時，之後添加1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一-7-烯(11.8 mL，78.74 mmol，4.0當量)。在室溫下攪拌48小時後，將反應混合物傾注於水(1000 mL)中，且藉由過濾收集所得固體，得到呈黃色固體狀之6-甲氧基-3-(4-硝基-吡唑-1-基)-1-氧雜-9-氮雜-菲-2-酮(4.0 g，57%產率)。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm: 9.38(s,1H),9.37(s,1H),8.95(s,1H),8.27(s,1H),8.01(d,J=8.8 Hz,1H),7.96(m,1H),7.43(s,1H),3.98(s,3H)。MS m/z(+ESI): 339.1[M+H]+ 。製備4-[3-羥基-2-(4-硝基-吡唑-1-基)-丙基]-6-甲氧基-喹啉-3-醇： 在0℃下將硼氫化鈉(179 mg，4.73 mmol，8.0當量)添加至6-甲氧基-3-(4-硝基-吡唑-1-基)-1-氧雜-9-氮雜-菲-2-酮(200 mg，0.59 mmol，1.0當量)於四氫呋喃(50 mL)中之經攪拌溶液中。在0℃下攪拌2小時後，小心用4 N鹽酸水溶液將反應混合物酸化至pH=1。蒸發四氫呋喃且用乙酸乙酯(3×40 mL)萃取殘餘物。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，藉由管柱層析(矽膠，溶離劑：石油乙酸乙酯：甲醇，20:1，v/v)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-[3-羥基-2-(4-硝基-吡唑-1-基)-丙基]-6-甲氧基-喹啉-3-醇(170 mg，84%產率)。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm: 8.90(s,1H),8.39(s,1H),8.16(s,1H),7.72(d,J =9.6 Hz,1H),7.07(m,2H),4.60(m,1H),3.91(s,3H),3.43(m,2H),2.06(m,2H)。MS m/z(-ESI): 343.0[M-H]- 。
製備6-甲氧基-3-(4-硝基-吡唑-1-基)-3,4-二氫- 2H -1-氧雜-9-氮雜-菲： 在室溫下將偶氮二甲酸二乙酯(250 μL，1.87 mmol，6.43當量)添加至4-[3-羥基-2-(4-硝基-吡唑-1-基)-丙基]-6-甲氧基-喹啉-3-醇(100 mg，0.29 mmol，1.0當量)及三苯基膦(122 mg，0.46 mmol，1.6當量)於N ,N -二甲基甲醯胺(38 mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌3小時後，蒸發溶劑且用乙酸乙酯(3×20 mL)及水(20 mL)萃取殘餘物。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，經管柱層析(矽膠，溶離劑：石油醚：乙酸乙酯，1:1，v/v)純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之6-甲氧基-3-(4-硝基-吡唑-1-基)-3,4-二氫-2H -1-氧雜-9-氮雜-菲(60 mg，63%產率)。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm: 9.03(s,1H),8.37(s,1H),8.33(s,1H),7.84(d,J=8.8 Hz,1H),7.22(m,2H),5.18(m,1H),4.55(d,J=6.4 Hz,2H),3.90(s,3H),3.66(d,J=5.2 Hz,2H)。MS m/z(+ESI): 327.1[M+H]+ 。製備1-(6-甲氧基-3,4-二氫- 2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)- 1H -吡唑-4-基胺： 在室溫下，將氯化銨(4.0 g，73.54 mmol，6.0當量)添加至6-甲氧基-3-(4-硝基-吡唑-1-基)-3,4-二氫-2H -1-氧雜-9-氮雜-菲(4.0 g，12.26 mmol，1.0當量)及鐵粉(8.22 g，147.10 mmol，12.0當量)於乙醇(600 mL)中之經攪拌懸浮液中。在回流下加熱所得混合物2小時，接著經矽藻土過濾，移除溶劑且用乙酸乙酯(3×200 mL)及水(200 mL)萃取粗物質。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，經管柱層析(矽膠，溶離劑：石油醚：乙酸乙酯：甲醇，1:1:0至0:25:1，v/v/v)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)-1H -吡唑-4-基胺(800 mg，22%產率)。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm: 8.36(s,1H),7.83(d,J=8.8 Hz,1H),7.20(m,2H),7.10(s,1H),6.95(s,1H),4.83(m,1H),4.33-4.45(m,2H),3.82-3.93(m,5H),3.52(m,2H)。MS m/z(+ESI): 297.2[M+H]+ 。
製備3-側氧基-3,4-二氫- 2H -苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸[1-(6-甲氧基-3,4-二氫- 2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)- 1H -吡唑-4-基]-醯胺： 遵循流程3且類似於實例1，使用1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)-1H -吡唑-4-基胺(100 mg，0.34 mmol，1.0當量)及3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸(85 mg，0.40 mmol，1.2當量)作為起始物質製備呈白色固體狀之標題化合物(95 mg，58%產率)。1 H-NMR(400 MHz,丙酮-d6 )δppm: 10.73(s,1H),10.4(s,1H),8.38(s,1H),8.13(s,1H),7.85(d,J=8.8 Hz,1H),7.67(s,1H),7.45(m,3H),7.22(m,2H),5.07(m,1H),4.49(s,2H),3.90(s,3H),3.59(m,2H),3.51(m,2H)。MS m/z(+ESI): 488.2[M+H]+ 。實例13：3-側氧基-3,4-二氫- 2H -苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸[1-(5-氟-6-甲氧基-3,4-二氫- 2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)-哌 啶-4-基]-醯胺：製備5,5-二氟-3-羥基-6-側氧基-5,6-二氫-喹啉-4-甲酸甲酯： 將3-羥基-6-甲氧基-喹啉-4-甲酸甲酯(12.0 g，51.45 mmol，1.0當量)溶解於濃硫酸(82 mL，1.54 mol，30.0當量)中。將溶液冷卻至0℃-10℃，且使氟氣鼓泡進入反應物中12小時(100毫升/分鐘)。接著將反應混合物傾注至碳酸鈉(163 g，1.54 mol，30.0當量)與冰之混合物中。用乙酸乙酯(3×60 mL)萃取所得混合物。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈橙色固體狀之5,5-二氟-3-羥基-6-側氧基-5,6-二氫-喹啉-4-甲酸甲酯(11.0 g，84%產率)。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm: 8.41(s,1H),7.67(d,J=10.0 Hz,1H),6.37(d,J=10.0 Hz,1H),3.84(s,3H)。MS m/z(+ESI): 256.0[M+H]+ 。
製備3-乙醯氧基-5,5-二氟-6-側氧基-5,6-二氫-喹啉-4-甲酸甲酯： 將5,5-二氟-3-羥基-6-側氧基-5,6-二氫-喹啉-4-甲酸甲酯(11.1 g，43.50 mmol，1.0當量)於丙酮(100 mL)中之溶液冷卻至0℃，之後添加乙酸酐(8.2 mL，87.0 mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌3小時後，蒸發溶劑且藉由管柱層析(矽膠，溶離劑：石油醚：乙酸乙酯，5:1，v/v)純化粗產物，得到呈白色固體狀之3-乙醯氧基-5,5-二氟-6-側氧基-5,6-二氫-喹啉-4-甲酸甲酯(5.2 g，40%產率)。
1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm: 8.87(s,1H),7.76(d,J=10.0 Hz,1H),6.63(d,J=10.0 Hz,1H),3.92(s,3H),2.34(s,3H)。MS m/z(+ESI): 298.0[M+H]+ 。
製備3-乙醯氧基-5-氟-6-羥基-喹啉-4-甲酸甲酯： 在室溫下，將10%鈀/活性碳(178 mg，0.17 mmol，0.015當量)添加至3-乙醯氧基-5,5-二氟-6-側氧基-5,6-二氫-喹啉-4-甲酸甲酯(2.27 g，11.32 mmol，1.0當量)於甲醇(50 mL)中之經攪拌溶液中。在氫氣流(1巴)下，在室溫下攪拌所得混合物2小時。接著藉由過濾移除催化劑，且濃縮溶液，得到呈淡黃色半固體狀之3-乙醯氧基-5-氟-6-羥基-喹啉-4-甲酸甲酯(2.03 g，95%產率)，其直接用於下一步驟中。1 H-NMR(400 MHz,MeOH-d4 )δppm: 8.59(s,1H),7.80(d,J=9.2 Hz,1H),7.49(t,J=9.2 Hz,1H),3.99(s,3H),2.34(s,3H)。
MS m/z(+ESI): 280.0[M+H]+ 。製備3-乙醯氧基-5-氟-6-甲氧基-喹啉-4-甲酸甲酯： 在室溫下，將甲醇(0.52 mL，12.72 mmol，3.0當量)添加至3-乙醯氧基-5-氟-6-羥基-喹啉-4-甲酸甲酯(1.18 g，4.24 mmol，1.0當量)於四氫呋喃(50 mL)中之經攪拌溶液中，繼而添加三苯基膦(2.22 g，12.72 mmol，3.0當量)及偶氮二甲酸二乙酯(1.48 g，12.72 mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌3小時後，蒸發溶劑，得到粗產物，藉由管柱層析(矽膠，溶離劑：二氯甲烷：甲醇，30:1，v/v)純化粗產物，得到呈黃色油狀之3-乙醯氧基-5-氟-6-甲氧基-喹啉-4-甲酸甲酯(0.81 g，65%產率)。1 H-NMR(400 MHz,MeOH-d4 )δppm: 8.68(s,1H),7.95(d,J=9.2 Hz,1H),7.80(t,J=9.2 Hz,1H),4.04(s,3H),3.99(s,3H),2.34(s,3H)。MS m/z(+ESI): 294.0[M+H]+ 。
製備5-氟-4-羥基甲基-6-甲氧基-喹啉-3-醇： 在0℃下將3-乙醯氧基-5-氟-6-甲氧基-喹啉-4-甲酸甲酯(355 mg，1.21 mmol，1.0當量)添加至氫化鋰鋁(138 mg，3.63 mmol，3.0當量)於四氫呋喃(5 mL)中之經攪拌懸浮液中。在0℃下攪拌2小時後，使用鹽水淬滅反應，且用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取所得混合物。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，將其懸浮於二氟甲烷：甲醇(10:1，v/v)中且過濾，得到呈灰白色固體狀之5-氟-4-羥基甲基-6-甲氧基-喹啉-3-醇(62 mg，23%產率)。1 H-NMR(400 MHz,MeOH-d4 )δppm: 8.40(s,1H),7.73(d,J=9.2 Hz,1H),7.48(t,J=9.2 Hz,1H),5.24(s,2H),4.00(s,3H)。MS m/z(+ESI): 224.1[M+H]+ 。
製備5-氟-3-羥基-6-甲氧基-喹啉-4-甲醛： 在室溫下，將二氧化錳(299 mg，4.3 mmol，10.0當量)添加至5-氟-4-羥基甲基-6-甲氧基-喹啉-3-醇(120 mg，0.43 mmol，1.0當量)於丙酮(12 mL)中之經攪拌溶液中，且在35℃下攪拌所得混合物17小時。濾出固體，用丙酮(3×10 mL)洗滌且濃縮濾液，得到殘餘物，藉由管柱層析(矽膠，溶離劑：乙酸乙酯：己烷，1:3，v/v)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之5-氟-3-羥基-6-甲氧基-喹啉-4-甲醛(40 mg，42%產率)。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm: 12.40(s,1H),10.71(s,1H),8.66(s,1H),7.89(d,J=9.2 Hz,1H),7.64(t,J=9.2 Hz,1H),3.99(s,3H)。MS m/z(+ESI): 222.1[M+H]+ 。
製備3-側氧基-3,4-二氫- 2H -苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸[1-(5-氟-6-甲氧基-3,4-二氫- 2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)-哌啶-4-基]-醯胺： 遵循流程1且類似於實例1，使用5-氟-3-羥基-6-甲氧基-喹啉-4-甲醛、哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯及3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸作為起始物質製備呈淡棕色固體狀之標題化合物。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm: 10.65(s,1H),8.38(s,1H),8.23(d,J=7.7 Hz,1H),7.77(dd,J=1.5,9.2 Hz,1H),7.57(t,J=9.0 Hz,1H),7.37-7.47(m,3H),4.45(m,1H),4.08(m,1H),3.97(s,3H),3.77(m,1H),3.50(s,2H),3.40(m,1H),3.25(m,1H),3.07(m,1H),2.98(m,2H),2.30-2.49(m,2H),1.80(m,2H),1.55(m,2H)。MS m/z(+ESI): 523.4[M+H]+ 。
實例15：3-側氧基-3,4-二氫- 2H -吡啶幷[3,2-b][1,4]噻嗪-6- 甲酸[ 反 -4-(6-甲氧基-3,4-二氫- 2H - 1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)-環己基]-醯胺：製備[ 反 -4-(2,4-二氫-6-甲氧基-3,4-二氫- 2H - 1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)-環己基]-胺基甲酸第三丁酯： 在室溫下攪拌[反 -4-(2-側氧基-乙基)-環己基]-胺基甲酸第三丁酯(1.80 g，8.86 mmol，1.0當量)、3-羥基-6-甲氧基-喹啉-4-甲醛(2.14 g，8.86 mmol，1.0當量)及 L -脯胺酸 (408 mg，3.54 mmol，0.04當量)於二甲亞碸 (23 mL)及水 (2.3 mL)中之溶液14小時。接著用二氯甲烷(230 mL)及水(230 mL)萃取反應混合物。用鹽水(230 mL)洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，藉由管柱層析(矽膠，溶離劑：二氯甲烷：甲醇，25:1，v/v)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之[反 -4-(2,4-二氫-6-甲氧基-3,4-二氫-2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)-環己基]-胺基甲酸第三丁酯(2.80 g，71%產率)。MS m/z(+ESI): 445.2[M+H]+ 。
製備乙酸4-乙醯氧基-3-( 反 -4-第三丁氧基羰基胺基-環己基)-6-甲氧基-3,4-二氫- 2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-2-基酯： 在室溫下，將乙酸酐(5.3 mL，56.2 mmol，10.1當量)添加至[反 -4-(2,4-二氫-6-甲氧基-3,4-二氫-2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)-環己基]-胺基甲酸第三丁酯(2.5 g，5.55 mmol，1.0當量)於吡啶 (50 mL)中之經攪拌溶液中，且在50℃下攪拌所得混合物14小時。在減壓下移除吡啶，將粗物質溶解於乙酸乙酯(100 mL)中，且依序用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×100 mL)、1 N鹽酸水溶液(2×100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌所得溶液。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色半固體狀之粗產物，藉由管柱層析(矽膠，溶離劑：二氯甲烷：甲醇，25:1，v/v)純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之乙酸4-乙醯氧基-3-(反 -4-第三丁氧基羰基胺基-環己基)-6-甲氧基-3,4-二氫-2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-2-基酯(2.3 g，77%產率)。MS m/z(+ESI): 529.2[M+H]+ 。
製備乙酸3-( 反 -4-第三丁氧基羰基胺基-環己基)-6-甲氧基-3,4-二氫-2 H -1-氧雜-9-氮雜-菲-2-基酯： 在室溫下將10%鈀/活性碳(500 mg，4.70 mmol，1.09當量)添加至乙酸4-乙醯氧基-3-(反 -4-第三丁氧基羰基胺基-環己基)-6-甲氧基-3,4-二氫-2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-2-基酯(2.3 g，4.29 mmol，1.0當量)於甲醇(60 mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下，於氫氣流(10巴)下攪拌反 應混合物72小時。接著藉由過濾移除催化劑，且濃縮溶液，得到呈黃色半固體狀之乙酸3-(反 -4-第三丁氧基羰基胺基-環己基)-6-甲氧基-3,4-二氫-2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-2-基酯(1.45 g，71%產率)，其直接用於下一步驟中。MS m/z(+ESI): 471.1[M+H]+ 。
製備{ 反 -4-[2-羥基-1-(3-羥基-6-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-乙基]-環己基}-胺基甲酸第三丁酯： 在室溫下，將硼氫化鈉(920 mg，24.2 mmol，6.0當量)添加至乙酸3-(反 -4-第三丁氧基羰基胺基-環己基)-6-甲氧基-3,4-二氫-2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-2-基酯(1.90 g，4.04 mmol，1.0當量)於乙醇 (120 mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌1小時後，用1 N鹽酸水溶液酸化反應混合物至pH 4。蒸發溶劑且藉由管柱層析(矽膠，溶離劑：二氯甲烷：甲醇，25:1至15:1，v/v)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之{反 -4-[2-羥基-1-(3-羥基-6-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-乙基]-環己基}-胺基甲酸第三丁酯(1.26 g，65%產率)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6),δ(ppm): 8.34(s,1H),7.74(m,1H),7.24(s,1H),7.10(m,1H),6.73(m,1H),3.83(s,3H),3.56(m,1H),3.23,3.32(2m,2H),2.84,2.94(2m,2H),1.34-1.71(4m,10H),1.34(s,9H)。MS m/z(+ESI): 431.3[M+H]+ 。
製備[ 反 -4-(6-甲氧基-3,4-二氫- 2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)-環己基]-胺基甲酸第三丁酯： 在室溫下，將偶氮二甲酸二異丙酯 (0.76 g，3.80 mmol，1.7當量)添加至{反 -4-[2-羥基-1-(3-羥基-6-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-乙基]-環己基}-胺基甲酸第三丁酯(1.08 g，2.26 mmol，1.0當量)及三苯基膦 (1.90 g，7.53 mmol，3.33當量)於四氫呋喃 (120 mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌1小時後，蒸發溶劑，得到粗產物，藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈白色凍乾粉末狀之[反 -4-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)-環己基]-胺基甲酸第三丁酯(670 mg，71%產率)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6),δ(ppm): 8.29(s,1H),7.79(d,J =10.0 Hz,1H),7.17(m,2 H),6.67(d,J =8.4 Hz,1H),3.90(s,3H),3.84,4.38(2m,2 H),3.20(m,1H),2.72,3.05(2m,2H),1.36(s,9H),1.15-1.20,1.82-1.84(2m,10 H)。MS m/z(+ESI): 413.4[M+H]+ 。
製備3-側氧基-3,4-二氫- 2H -吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-甲酸 [反 -4-(6-甲氧基-3,4-二氫- 2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)-環己基]-醯胺： 遵循流程6且類似於實例1，使用[反 -4-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)-環己基]-胺基甲酸第三丁酯及3-側氧基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-6-甲酸作為起始物質製備呈白色凍乾粉末狀之標題化合物。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm: 10.99(s,1H),8.33(s,1H),7.96(d,J=7.9 Hz,2H),7.82(d,J=8.9 Hz,1H),7.60(d,J=7.9 Hz,1H),7.21(s,1H),7.19(s,1H),4.44(m,1H),3.93(s,3H),3.86(m,1H),3.76(m,1H),3.63(s,2H),3.12(m,1H),2.76(m,1H),1.83-2.10(m,5H),1.20-1.48(m,5H)。MS m/z(+ESI): 505.2[M+H]+ 。
實例20：[1-(6-甲氧基-3,4-二氫 - 2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)- 1 H -吡唑-4-基]-[2-(噻吩-2-基硫基)-乙基]-胺:製備2-(2-溴-乙基硫基)-噻吩： 在室溫下，將碳酸鉀(2.50 g，18.07 mmol，2.1當量)添加至噻吩-2-硫醇(813 μL，8.61 mmol，1.0當量)於1,2-二溴乙烷(10 mL)中之經攪拌溶液中，且在78℃下攪拌所得混合物3小時。接著藉由過濾移除碳酸鉀，且濃縮母液，得到粗物質，藉由管柱層析(矽膠，溶離劑：環己烷100%)純化粗物質，得到呈淡黃色油狀之2-(2-溴-乙基硫基)-噻吩(1.86 g，95%產率)。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm: 7.68(dd,J=1.2,5.3 Hz,1H),7.27(dd,J=1.2,3.5 Hz,1H),7.09(dd,J=3.5,5.3 Hz,1H),3.56(m,2H),3.19(m,2H)。
製備[1-(6-甲氧基-3,4-二氫- 2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)- 1H -吡唑-4-基]-[2-(噻吩-2-基硫基)-乙基]-胺： 在室溫下，將2-(2-溴-乙基硫基)-噻吩(317 mg，0.13 mmol，1.0當量)添加至1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)-1H -吡唑-4-基胺(50 mg，0.13 mmol，1.0當量)於乙腈(6 mL)中之經攪拌溶液中，繼而添加三乙胺(19 μL，0.13 mmol，1.0當量)。在80℃下攪拌72小時後，濃縮反應混合物，得到殘餘物，藉由管柱層析(矽膠，溶離劑：環己烷：乙酸乙酯：甲醇，1:3:0至0:1:0至0:9:1，v/v/v)純化殘餘物，得到呈棕色黏性油狀之[1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)-1H -吡唑-4-基]-[2-(噻吩-2-基硫基)-乙基]-胺(9 mg，14%產率)。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm: 8.38(s,1H),7.86(d,J=9.0 Hz,1H),7.60(dd,J=1.3,5.3 Hz,1H),7.22(m,4H),7.03(m,2H),4.85(m,1H),4.52(m,1H),4.47(m,1H),4.36(m,1H),3.92(s,3H),3.54(m,2H),3.03(m,2H),2.91(m,2H)。
MS m/z(+ESI): 439.4[M+H]+ 。
實例27：3-側氧基-3,4-二氫 - 2H -苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸[6-(6-甲氧基-4-甲基-3,4-二氫- 2H -1-氧雜-4,5,9-三氮雜-菲-3-基)-吡啶-3-基]-醯胺：製備7,8-二溴-2-甲氧基-[1,5] 啶： 在0℃下將三溴化磷(140 mg，0.53 mmol，1.3當量)添加至3-溴-6-甲氧基-[1,5]啶-4-醇(100 mg，0.39 mmol，1.0當量)於N,N -二甲基甲醯胺(1 mL)中之經攪拌懸浮液中。在室溫下攪拌2小時後，將反應混合物傾注至飽和碳酸鈉水溶液(50 mL)中。過濾所得懸浮液，且用水及甲醇洗滌濾餅，得到呈白色固體狀之7,8-二溴-2-甲氧基-[1,5]啶(100 mg，80%產率)。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm: 8.89(s,1H),8.30(d,J=8.8 Hz,1H),7.34(d,J=8.8 Hz,1H),4.06(s,3H)。製備苯甲基-(3-溴-6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-胺： 在室溫下，將苯甲胺(67 mg，0.63 mmol，2.0當量)添加至7,8-二溴-2-甲氧基-[1,5]啶(100 mg，0.31 mmol，1.0當量)於N,N -二甲基甲醯胺(10 mL)中之經攪拌溶液中，繼而添加碳酸鉀(87 mg，0.63 mmol，2.0當量)。在120℃下攪拌2小時後，移除溶劑且用乙酸乙酯(3×10 mL)及水(10 mL)萃取殘餘物。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，藉由管柱層析(矽膠，溶離劑：石油醚：乙酸乙酯，5:1，v/v)純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之苯甲基-(3-溴-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-胺(50 mg，46%產率)。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm: 8.52(s,1H),8.11(d,J=8.8 Hz,1H),7.22-7.38(m,5H),7.07(d,J=8.8 Hz,1H),6.25(br,1H),5.30(d,J=6.0 Hz,2H),3.90(s,3H)。MS m/z(+ESI): 344.0/346.0[M+H]+ 。
製備4-苯甲基胺基-6-甲氧基-[1,5] 啶-3-醇： 在室溫下，將參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(10 mg，0.011 mmol，0.04當量)添加至苯甲基-(3-溴-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-胺(100 mg，0.29 mmol，1.0當量)於二噁烷(6 mL)及水(3 mL)中之經攪拌溶液中，繼而添加(4',6'-二異丙基-3,4,5,6,2'-五甲基-聯苯-2-基)-二甲基-磷烷(8 mg，0.016 mmol，0.06當量)。在室溫下攪拌10分鐘後，添加氫氧化鉀(82 mg，1.46 mmol，5.0當量)於水(3 mL)中之溶液，且在105℃下攪拌所得混合物16小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(3×10 mL)及水(10 mL)萃取，且藉由添加1 N鹽酸水溶液將pH值調節至6。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，藉由管柱層析(矽膠，溶離劑：二氯甲烷：甲醇，5:1，v/v)純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之4-苯甲基胺基-6-甲氧基-[1,5]啶-3-醇(30 mg，36%產率)。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm: 9.68(br,1H),8.14(s,1H),7.95(d,J=8.8 Hz,1H),7.15-7.28(m,5H),6.93(d,J=8.8 Hz,1H),6.42(t,J=3.2 Hz,1H),4.99(d,J=3.2 Hz,2H),3.93(s,3H)。
MS m/z(+ESI): 282.1[M+H]+ 。製備4-胺基-6-甲氧基-[1,5] 啶-3-醇： 在室溫下，於氫氣流(10巴)下攪拌4-苯甲基胺基-6-甲氧基-[1,5]啶-3-醇(50 mg，0.18 mmol，1.0當量)及70%氫氧化鈀(18 mg，0.09 mmol，0.5當量)於甲醇(3 mL)中之懸浮液72小時。接著藉由過濾移除催化劑，且濃縮溶液，得到呈灰色固體狀之4-胺基-6-甲氧基-[1,5]啶-3-醇(20 mg，59%產率)，其直接用於下一步驟中。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm: 8.04(s,1H),7.93(d,J=8.8 Hz,1H),6.96(d,J=8.8 Hz,1H),4.57(br,2H),4.06(s,3H)。MS m/z(+ESI): 192.1[M+H]+ 。
製 備 [6-(2-溴-乙醯基)-吡啶-3-基]-胺基甲酸第三丁酯： 在0℃下將氯化鋁(55 mg，0.42 mmol，0.1當量)添加至6-(乙醯基-吡啶-3-基)-胺基甲酸第三丁酯(1.0 g，4.23 mmol，1.0當量)於四氫呋喃(50 mL)中之經攪拌溶液中。在0℃下攪拌30分鐘後，在0℃下經2.5小時逐滴添加溴(406 mg，2.54 mmol，0.7當量)。在0℃下攪拌2.5小時後，用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應混合物。接著移除四氫呋喃且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，藉由管柱層析(矽膠，溶離劑：石油醚：乙酸乙酯，100:1至20:1，v/v)純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之[6-(2-溴-乙醯基)-吡啶-3-基]-胺基甲酸第三丁酯(235 mg，14%產率)。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm: 8.48(s,1H),8.08(m,2H),6.80(s,1H),4.79(s,2H),1.54(s,9H)。MS m/z(+ESI): 315.3/317.3[M+H]+ 。
製備{6-[2-(4-胺基-6-甲氧基-[1,5] 啶-3-基氧基)-乙醯基]-吡啶-3-基}-胺基甲酸第三丁酯： 在室溫下將碳酸鉀(140 mg，1.02 mmol，1.5當量)添加至[6-(2-溴-乙醯基)-吡啶-3-基]-胺基甲酸第三丁酯(220 mg，0.70 mmol，1.0當量)及4-胺基-6-甲氧基-[1,5]啶-3-醇(130 mg，0.69 mmol，1.0當量)於N,N -二甲基甲醯胺(10 mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌30分鐘後，移除溶劑且用乙酸乙酯(3×15 mL)及水(10 mL)萃取殘餘物。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，藉由管柱層析(矽膠，溶離劑：二氯甲烷：甲醇，100:1，v/v)純化粗產物，得到呈紅棕色固體狀之{6-[2-(4-胺基-6-甲氧基-[1,5]啶-3-基氧基)-乙醯基]-吡啶-3-基}-胺基甲酸第三丁酯(90 mg，24%產率)。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm: 8.53(s,1H),8.43(s,1H),8.09(d,J=8.4 Hz,1H),8.05(d,J=9.2 Hz,1H),7.59(d,J=8.4 Hz,1H),6.96(d,J=9.2 Hz,1H),6.73(s,1H),6.42(s,1H),4.25(d,J=10.4 Hz,1H),4.12(d,J=10.4 Hz,1H),4.00(s,3H),1.54(s,9H)。MS m/z(+ESI): 426.4[M+H]+ 。
製備[6-(6-甲氧基-3,4-二氫- 2H - 1-氧雜-4,5,9-三氮雜-菲-3-基)-吡啶-3-基]-胺基甲酸第三丁酯： 在室溫下，將乙酸(110 mg，1.83 mmol，1.7當量)添加至{6-[2-(4-胺基-6-甲氧基-[1,5]啶-3-基氧基)-乙醯基]-吡啶-3-基}-胺基甲酸第三丁酯(470 mg，1.10 mmol，1.0當量)於甲醇(20 mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌所得混合物1小時，之後添加氰基硼氫化鈉(370 mg，5.89 mmol，5.3當量)。在室溫下攪拌4小時後，用二氯甲烷(3×10 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)萃取反應混合物。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，經管柱層析(矽膠，溶離劑：二氯甲烷：甲醇，200:1至50:1，v/v)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之[6-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H -1-氧雜-4,5,9-三氮雜-菲-3-基)-吡啶-3-基]-胺基甲酸第三丁酯(222 mg，49%產率)。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm: 8.56(s,1H),8.24(d,J=8.4 Hz,1H),8.10(s,1H),7.98(d,J=9.2 Hz,1H),7.44(s,1H),7.32(d,J=8.4 Hz,1H),7.15(d,J=9.2 Hz,1H),6.79(s,1H),5.02(m,1H),4.60(d,J=10.8 Hz,1H),4.23(d,J=10.8 Hz,1H),4.08(s,3H),1.52(s,9H)。MS m/z(+ESI): 410.3[M+H]+ 。
製備[6-(6-甲氧基-4-甲基-3,4-二氫- 2H -1-氧雜-4,5,9-三氮雜-菲-3-基)-吡啶-3-基]-胺基甲酸第三丁酯： 在室溫下，將碘代甲烷(10.5 μL，0.17 mmol，1.0當量)添加至[6-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H -1-氧雜-4,5,9-三氮雜-菲-3-基)-吡啶-3-基]-胺基甲酸第三丁酯(70 mg，0.17 mmol，1.0當量)於N,N -二甲基甲醯胺(4 mL)中之經攪拌溶液中，繼而添加碳酸銫(55 mg，0.17 mmol，1.0當量)。在室溫下攪拌4小時後，蒸發溶劑且用二氯甲烷(3×10 mL)及水(10 mL)萃取殘餘物。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈橙色黏性油狀之[6-(6-甲氧基-4-甲基-3,4-二氫-2H -1-氧雜-4,5,9-三氮雜-菲-3-基)-吡啶-3-基]-胺基甲酸第三丁酯(89 mg，75%產率)，其直接用於下一步驟中。MS m/z(+ESI): 424.2[M+H]+ 。製備3-側氧基-3,4-二氫- 2H -苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸[6-(6-甲氧基-4-甲基-3,4-二氫- 2H -1-氧雜-4,5,9-三氮雜-菲-3-基)-吡啶-3-基]-醯胺： 遵循流程5且類似於實例1，使用[6-(6-甲氧基-4-甲基-3，4-二氫-2H -1-氧雜-4,5,9-三氮雜-菲-3-基)-吡啶-3-基]-胺基甲酸第三丁酯及3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸作為起始物質製備呈淡黃色凍乾粉末狀之標題化合物。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm: 10.97(br,1H),10.86(br,1H),8.97(s,1H),8.54(br,1H),8.46(d,J=9.6 Hz,1H),8.23(dd,J=2.5,8.5 Hz,1H),7.88(br,1H),7.62(dd,J=1.8,8.1 Hz,1H),7.49(t,J=8.1 Hz,2H),7.39(d,J=8.6 Hz,1H),5.17(br,1H),4.57(m,1H),4.39(m,1H),4.13(s,3H),4.12(s,3H),3.53(s,2H)。MS m/z(+ESI): 515.1[M+H]+ 。實例35：3-側氧基-3,4-二氫- 2H -苯并[1,4]噁嗪-6-甲酸[反-4-(6-甲氧基-3,4-二氫- 2 H -1-氧雜-4,5,9-三氮雜-菲-3-基)-環 己基]-醯胺：製備[ 反 -4-(甲氧基-甲基-胺甲醯基)-環己基]-胺基甲酸苯甲酯： 在室溫下，將N,O -二甲基-羥胺鹽酸鹽(10 mg，0.10 mmol，1.2當量)添加至反-4-苯甲氧基羰基胺基-環己烷甲酸(23 mg，0.08 mmol，1.0當量)於N,N -二甲基甲醯胺(5 mL)中之經攪拌溶液中，繼而添加六氟磷酸O -(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N ',N '-四甲基(63 mg，0.16 mmol，2.0當量)及碳酸氫鈉(15 mg，0.18 mmol，2.2當量)。在室溫下攪拌12小時後，蒸發溶劑且用乙酸乙酯(3×10 mL)及飽和氯化銨水溶液(10 mL)萃取殘餘物。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，藉由管柱層析(矽膠，溶離劑：石油醚：乙酸乙酯，2:1，v/v)純化殘餘物，得到呈無色固體狀之[反 -4-(甲氧基-甲基-胺甲醯基)-環己基]-胺基甲酸苯甲酯(8 mg，30%產率)。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm: 7.27-7.37(m,5H),7.18(d,J=7.6 Hz,1H),4.98(s,2H),3.64(s,3H),3.22(m,1H),3.05(s,3H),2.53(m,1H),1.12-1.90(m,8H)。MS m/z(+ESI): 321.1[M+H]+ 。
製備( 反 -4-乙醯基-環己基)-胺基甲酸苯甲酯： 在-10℃下將氯化甲基鎂(3 M四氫呋喃溶液，31 mg，0.41 mmol，2.2當量)添加至[反 -4-(甲氧基-甲基-胺甲醯基)-環己基]-胺基甲酸苯甲酯(60 mg，0.19 mmol，1.0當量)於四氫呋喃(5 mL)中之經攪拌溶液中。在-10℃下攪拌3小時後，蒸發溶劑且用乙酸乙酯(3×10 mL)及飽和氯化銨水溶液(10 mL)萃取殘餘物。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，藉由管柱層析(矽膠，溶離劑：石油醚：乙酸乙酯，2:1，v/v)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(反 -4-乙醯基-環己基)-胺基甲酸苯甲酯(20 mg，39%產率)。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm: 7.27-7.38(m,5H),5.09(s,2H),4.59(br,1H),3.42-3.55(m,1H), 2.27(t,J=12.0 Hz,1H),2.14(s,3H),1.11-2.14(m,8H)。MS m/z(+ESI): 276.1[M+H]+ 。製備[ 反 -4-(2-溴-乙醯基)-環己基]-胺基甲酸苯甲酯： 在10℃下將溴(160 μL，3.12 mmol，1.0當量)添加至(反 -4-乙醯基-環己基)-胺基甲酸苯甲酯(850 mg，3.12 mmol，1.0當量)於甲醇(30 mL)中之經攪拌溶液中。在10℃下攪拌4小時後，用石油醚(15 mL)稀釋反 應混合物且藉由過濾收集所得沈澱物，得到呈白色固體狀之[反 -4-(2-溴-乙醯基)-環己基]-胺基甲酸苯甲酯(920 mg，83%產率)。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm: 7.26-7.39(m,5H),5.09(s,2H),4.60(br,1H),3.94(s,2H),3.48(m,1H),2.69(t,J=12.0 Hz,1H),1.13-2.14(m,8H)。MS m/z(+ESI): 354.3/356.3[M+H]+ 。製備[ 反 -4-(3-羥基-6-甲氧基-3,4-二氫- 2 H - 1-氧雜-4,5,9-三氮雜-菲-3-基)-環己基]-胺基甲酸苯甲酯： 在室溫下，將碳酸鉀(246 mg，1.78 mmol，2.0當量)添加至4-胺基-6-甲氧基-[1,5]啶-3-醇(170 mg，0.89 mmol，1.0當量)於N,N -二甲基甲醯胺(20 mL)中之經攪拌溶液中，繼而添加[反 -4-(2-溴-乙醯基)-環己基]-胺基甲酸苯甲酯(315 mg，0.89 mmol，1.0當量)。在室溫下攪拌4小時後，蒸發溶劑且用乙酸乙酯(3×20 mL)及飽和氯化銨水溶液(20 mL)萃取殘餘物。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到[反 -4-(3-羥基-6-甲氧基-3,4-二氫-2H -1-氧雜-4,5,9-三氮雜-菲-3-基)-環己基]-胺基甲酸苯甲酯(2.33 g，88%產率)。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm: 8.07(s,1H),7.94(d,J=8.8 Hz,1H),7.26-7.38(m,5H),6.83(d,J=8.8 Hz,1H),5.99(s,1H),5.08(s,2H),4.72(br,1H),4.21及3.90(2d,J=10.4 Hz,2H,AB系統),3.97(s,3H),3.42-3.58(m,1H),1.12-2.20(m,9H)。MS m/z(+ESI): 465.5[M+H]+ 。
製備[ 反 -4-(6-甲氧基-3,4-二氫- 2 H -1-氧雜-4,5,9-三氮雜-菲-3-基)-環己基]-胺基甲酸苯甲酯： 在室溫下，將乙酸(10 μL，0.17 mmol，5.4當量)添加至[反 -4-(3-羥基-6-甲氧基-3,4-二氫-2H -1-氧雜-4,5,9-三氮雜-菲-3-基)-環己基]-胺基甲酸苯甲酯(15 mg，0.03 mmol，1.0當量)於二氯甲烷(3 mL)及甲醇(3 mL)中之經攪拌溶液中，繼而添加氰基硼氫化鈉(10 mg，0.16 mmol，5.0當量)。在室溫下攪拌30分鐘後，用乙酸乙酯(3×10 mL)及飽和氯化銨水溶液(10 mL)萃取反應混合物。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，藉由管柱層析(矽膠，溶離劑：二氯甲烷：甲醇，10：1，v/v)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之[反 -4-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H -1-氧雜-4,5,9-三氮雜-菲-3-基)-環己基]-胺基甲酸苯甲酯(11 mg，76%產率)。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm: 8.27(s,1H),8.08(d,J=8.8 Hz,1H),7.29-7.38(m,5H),6.96(d,J=8.8 Hz,1H),5.78(br,1H),5.09(s,2H),4.58(br,1H),4.24(m,2H),4.05(s,3H),3.46-3.55(m,1H),3.36(m,1H),0.82-2.18(m,9H)。MS m/z(+ESI): 449.1[M+H]+ 。
製備 反 -4-(6-甲氧基-3,4-二氫- 2H -1-氧雜-4,5,9-三氮雜-菲-3-基)-環己胺： 在室溫下，將10%鈀/活性碳(285 mg，2.68 mmol，1.0當量)添加至[反 -4-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H -1-氧雜-4,5,9-三氮雜-菲-3-基)-環己基]-胺基甲酸苯甲酯(1.20 g，2.68 mmol，1.0當量)於甲醇(80 mL)及四氫呋喃(8 mL)中之經攪拌溶液中。在氫氣流(1巴)下，於40℃下攪拌所得混合物16小時。接著藉由過濾移除催化劑，且濃縮溶液，得到呈黃色固體狀之反 -4-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H -1-氧雜-4,5,9-三氮雜-菲-3-基)-環己胺(620 mg，74%產率)，其直接用於下一步驟中。MS m/z(+ESI): 315.2[M+H]+ 。製備3-側氧基-3,4-二氫- 2 H -苯并[1,4]噁嗪-6-甲酸[ 反 -4-(6- 甲氧基-3,4-二氫- 2H -1-氧雜-4,5,9-三氮雜-菲-3-基)-環己基]-醯胺： 遵循流程5且類似於實例27，使用反 -4-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H -1-氧雜-4,5,9-三氮雜-菲-3-基)-環己胺及3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噁嗪-6-甲酸作為起始物質製備呈灰白色固體狀之標題化合物。MS m/z(+ESI): 490.4[M+H]+ 。實例37：3-側氧基-3,4-二氫- 2H -苯并[1,4]噁嗪-6-甲酸[4-(6-甲氧基-3,4-二氫- 2H -1-氧雜-5,9-二氮雜-菲-3-基)-環己基]-醯胺：製備3-氯-6-甲氧基-[1,5] 啶-4-甲腈： 在室溫下將氰化銅(I)(39.3 g，0.44 mol，1.2當量)添加至8-溴-7-氯-2-甲氧基-[1,5]啶(100 g，0.37 mol，1.0當量)於N,N -二甲基甲醯胺(1.5 L)中之經攪拌溶液中。在130℃下攪拌8小時後，將反應混合物冷卻至室溫且用飽和氯化銨水溶液(1.5 L)處理。分離水層且用乙酸乙酯(2×1.5 L)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，用乙醇(20 mL)洗滌殘餘物，得到呈灰白色固體狀之3-氯-6-甲氧基-[1,5]啶-4-甲腈(49.5 g，62%產率)。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm: 8.98(s,1H),8.33(d,J=9.2 Hz,1H),7.37(d,J=9.2 Hz,1H),4.05(s,3H)。MS m/z(+ESI): 220.1[M+H]+ 。
製備3-苯甲氧基-6-甲氧基-[1,5] 啶-4-甲腈： 在-30℃下將氫化鈉(70 mg，1.73 mmol，2.0當量)添加至3-氯-6-甲氧基-[1,5]啶-4-甲腈(190 mg，0.87 mmol，1.0當量)及苯甲醇(187 mg，1.73 mmol，2.0當量)於四氫呋喃(12 mL)中之經攪拌溶液中。在-30℃下攪拌2小時後，濃縮反應混合物且用乙酸乙酯(3×20 mL)及水(20 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，藉由管柱層析(矽膠，溶離劑：石油醚：乙酸乙酯，5:1，v/v)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之3-苯甲氧基-6-甲氧基-[1,5]啶-4-甲腈(160 mg，64%產率)。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δppm: 9.06(s,1H),8.31(d,J=8.8 Hz,1H),7.45(m,5H),7.22(d,J=8.8 Hz,1H),5.61(s,2H),4.05(s,3H)。MS m/z(+ESI): 292.0[M+H]+ 。
製備3-苯甲氧基-6-甲氧基-[1,5] 啶-4-甲酸醯胺： 在室溫下，將30%過氧化氫(17.2 mmol，5.0當量)逐滴添加至3-苯甲氧基-6-甲氧基-[1,5]啶-4-甲腈(1.0 g，3.43 mmol，1.0當量)及氫氧化鈉(69 mg，0.17 mmol，0.05當量)於甲醇(100 mL)中之經攪拌懸浮液中。在70℃下攪拌1小時後，將催化量之二氧化錳添加至反應混合物中，濃縮反應混合物，得到粗物質，藉由管柱層析(矽膠，溶離劑：石油醚：乙酸乙酯，1:1，v/v)純化粗物質，得到呈白色固體狀之3-苯甲氧基-6-甲氧基-[1,5]啶-4-甲酸醯胺(800 mg，75%產率)。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm: 8.67(s,1H),8.12(d,J=8.8 Hz,1H),7.40(m,5H),6.48(d,J=8.8 Hz,1H),6.48(br,1H),6.02(br,1H),5.40(s,2H),4.06(s,3H)。MS m/z(+ESI): 310.0[M+H]+ 。
製備(3-苯甲氧基-6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-甲醇： 在室溫下，將3-苯甲氧基-6-甲氧基-[1,5]啶-4-甲酸醯胺(640 mg，2.07 mmol，1.0當量)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液添加至饋入有薛華茲氏試劑(Schwartz's reagent)(800 mg，3.1 mmol，1.5當量)之燒瓶中，且在室溫下攪拌所得混合物10分鐘。移除溶劑，得到粗物質，藉由管柱層析(矽膠，溶離劑：石油醚：乙酸乙酯，1:1，v/v)純化粗物質，得到醛與醇之混合物。將此混合物溶解於甲醇(20 mL)中，且在室溫下添加硼氫化鈉(39 mg，1.03 mmol，0.5當量)。在室溫下攪拌5分鐘後，移除溶劑，得到粗物質，藉由管柱層析(矽膠，溶離劑：石油醚：乙酸乙酯，4:1，v/v)純化粗物質，得到呈白色固體狀之(3-苯甲氧基-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-甲醇(390 mg，64%產率)。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm: 8.65(s,1H),8.18(d,J=9.2 Hz,1H),7.42(m,5H),7.02(d,J=9.2 Hz,1H),5.33(s,2H),5.28(s,2H),4.07(s,3H)。MS m/z(+ESI): 297.1[M+H]+ 。
製備4-羥基甲基-6-甲氧基-[1,5] 啶-3-醇： 在室溫下，將10%鈀/活性碳(140 mg，0.13 mmol，0.1當量)添加至(3-苯甲氧基-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-甲醇(390 mg，1.32 mmol，1.0當量)於甲醇(30 mL)中之經攪拌溶液中。在氫氣流(4巴)下，在室溫下攪拌所得混合物1小時。
接著藉由過濾移除催化劑，且濃縮溶液，得到呈白色固體狀之4-羥基甲基-6-甲氧基-[1,5]啶-3-醇(220 mg，81%產率)。1 H-NMR(400 MHz,CD3 OD)δppm: 8.38(s,1H),8.07(d,J=9.2 Hz,1H),6.99(d,J=9.2 Hz,1H),5.30(s,2H),4.06(s,3H)。MS m/z(+ESI): 207.1[M+H]+ 。
製備4-羥基-6-甲氧基-[1,5] 啶-4-甲醛： 在室溫下，將二氧化錳(530 mg，6.05 mmol，5.0當量)添加至4-羥基甲基-6-甲氧基-[1,5]啶-3-醇(250 mg，1.21 mmol，1.0當量)於乙腈(10 mL)中之經攪拌溶液中，且在35℃下攪拌所得混合物1小時。濾出固體，用丙酮(3×10 mL)洗滌且濃縮濾液，得到殘餘物，藉由管柱層析(矽膠，溶離劑：石油醚：乙酸乙酯，1:4，v/v)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之4-羥基-6-甲氧基-[1,5]啶-4-甲醛(180 mg，73%產率)。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm: 11.89(s,1H),11.19(s,1H),8.66(s,1H),8.17(d,J=8.8 Hz,1H),7.01(d,J=8.8 Hz,1H),4.09(s,3H)。MS m/z(+ESI): 205.1[M+H]+ 。
製備3-側氧基-3,4-二氫- 2H -苯并[1,4]噁嗪-6-甲酸[4-(6-甲氧基-3,4-二氫- 2H -1-氧雜-5,9-二氮雜-菲-3-基)-環己基]-醯胺： 遵循流程6且類似於實例15，使用4-羥基-6-甲氧基-[1,5]啶-4-甲醛、[4-(2-側氧基-乙基)-環己基]-胺基甲酸第三丁酯及3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噁嗪-6-甲酸作為起始物質製備呈白色凍乾粉末狀之標題化合物。MS m/z(+ESI): 489.4[M+H]+ 。
實例43：3-側氧基-3,4-二氫- 2H -苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸[ 反 -4-(4-羥基-6-甲氧基-3,4-二氫- 2 H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)-環己基]-醯胺：製備[ 反 -4-(4-羥基-6-甲氧基-3,4-二氫- 2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)-環己基]-胺基甲酸第三丁酯： 在室溫下，於氧氣氛圍下，將第三丁醇鉀(354 mg，3.15 mmol，2.5當量)添加至[反 -4-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)-環己基]-胺基甲酸第三丁酯(2.6 g，1.26 mmol，1.0當量)於二甲亞碸(45 mL)及第三丁醇(13 mL)中之經攪拌溶液中。在氧氣氛圍下攪拌1小時後，用氮氣吹洗反應混合物，且用二氯甲烷(3×200 mL)及水(200 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，藉由管柱層析(矽膠，溶離劑：二氯甲烷：甲醇，250:1至100:1，v/v)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之[反 -4-(4-羥基-6-甲氧基-3,4-二氫-2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)-環己基]-胺基甲酸第三丁酯，將其進一步藉由製備型HPLC純化，得到白色固體(70 mg，42%產率)。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm: 8.42(s,1H),7.83(d,J=8.8 Hz,1H),7.47(d,J=2.0 Hz,1H),7.23(dd,J=2.0,8.8 Hz,1H),6.57(m,1H),5.00(br,1H),4.24及4.36(2m,2H),3.91(s,3H),3.13(m,1H),0.91-1.08及1.67-1.88(2m,10H),1.33(s,9H)。MS m/z(+ESI): 429.3[M+H]+ 。
製備3-側氧基-3,4-二氫- 2H -苯并[1,41噻嗪-6-甲酸[ 反 -4-(4-羥基-6-甲氧基-3,4-二氫- 2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)-環己基]-醯胺： 遵循流程6且類似於實例15，使用[反-4-(4-羥基-6-甲氧基-3,4-二氫-2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)-環己基]-胺基甲酸第三丁酯及3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸作為起始物質製備呈白色凍乾粉末狀之標題化合物。MS m/z(+ESI): 520.4[M+H]+ 。
實例44：3-側氧基-3,4-二氫- 2H -苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸[ 反 -4-(6-甲氧基-4-側氧基-3,4-二氫- 2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)-環己基]-醯胺：製備[ 反 -4-(4-羥基-6-甲氧基-3,4-二氫- 2 H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)-環己基]-胺基甲酸第三丁酯： 在室溫下，將氯鉻酸吡啶鹽(2.92 g，13.5 mmol，10.0當量)添加至[反 -4-(4-羥基-6-甲氧基-3,4-二氫-2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)-環己基]-胺基甲酸第三丁酯(580 mg，1.35 mmol，1.0當量)於二氯甲烷(40 mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌15小時後，添加乙醚(1000 mL)且過濾所得懸浮液。濃縮濾液，得到殘餘物，藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之[反 -4-(4-羥基-6-甲氧基-3,4-二氫-2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)-環己基]-胺基甲酸第三丁酯(280 mg，37%產率)。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm: 8.69(d,J=2.8 Hz,1H),8.62(s,1H),7.89(d,J=9.1 Hz,1H),7.28(d,J=2.8,9.1 Hz,1H),6.64(m,1H),4.71(m,2H),3.89(s,3H),3.14(m,1H),2.58(m,1H),1.34(s,9H),1.04-1.24,1.51-1.54,1.77(3m,9H)。MS m/z(+ESI): 427.3[M+H]+ 。製備3-側氧基-3,4-二氫- 2H -苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸[ 反 -4-(6-甲氧基-4-側氧基-3,4-二氫- 2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)-環己基]-醯胺： 遵循流程6且類似於實例15，使用[反 -4-(4-羥基-6-甲氧基-3,4-二氫-2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)-環己基]-胺基甲酸第三丁酯及3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸作為起始物質製備呈白色凍乾粉末狀之標題化合物。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm: 10.63(s,1H),8.70(d,J=2.8 Hz,1H),8.65(s,1H),8.19(d,J=7.9 Hz,1H),7.92(d,J=9.1 Hz,1H),7.40(m,3H),7.31(dd,J=2.8,9.1 Hz,1H),4.77(m,2H),3.92(s,3H),3.75(m,1H),3.49(s,2H),2.67(m,1H),1.29,1.63,1.85(3m,9H)。MS m/z(+ESI): 518.4[M+H]+ 。實例47：3-側氧基-3,4-二氫- 2H -苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸[ 反 - 4-(6-甲氧基-2,3-二氫- 1H -4-氧雜-1,5,9-三氮雜-菲-3-基)-環己基]-醯胺：製備4-氯-6-甲氧基-[1,5] 啶-3-甲酸： 在室溫下，將氫氧化鈉(5.86 g，140.6 mmol，2.5當量)逐份添加至4-氯-6-甲氧基-[1,5]啶-3-甲酸乙酯(15.0 g，56.25 mmol，1.0當量)於四氫呋喃(150 mL)及水(80 mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌15小時後，移除四氫呋喃，將水層冷卻至0℃，且藉由添加2 N鹽酸水溶液將pH值調節至3。藉由過濾收集所得沈澱物，用水洗滌且在高度真空下乾燥，得到呈淡紅色固體狀之4-氯-6-甲氧基-[1,5]啶-3-甲酸(12.9 g，96%產率)。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm: 8.99(s,1H),8.35(d,J=9.6 Hz,1H),7.41(d,J=9.6 Hz,1h),4.07(s,3H)。MS m/z(+ESI): 239.2[M+H]+ 。
製備4-苯甲氧基-6-甲氧基-[1,5] 啶-3-甲酸： 在-45℃下，將苯甲醇(5.78 g，53.43 mmol，2.5當量)添加至4-氯-6-甲氧基-[1,5]啶-3-甲酸(5.1 g，21.37 mmol，1.0當量)於N,N -二甲基甲醯胺(100 mL)中之經攪拌溶液中，繼而添加氫化鈉(2.46 g，53.43 mmol，2.5當量)。在-40℃下攪拌2小時且在室溫下攪拌24小時後，用冰水淬滅反應混合物，藉由添加2 N鹽酸水溶液將pH值調節至3-4。藉由過濾收集所得沈澱物，用水洗滌且在高度真空下乾燥，得到呈淡紅色固體狀之4-苯甲氧基-6-甲氧基-[1,5]啶-3-甲酸(6.5 g，98%產率)。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm: 9.32(s,1H),8.32(d,J=9.2 Hz,1H),7.31-7.47(m,6H),6.12(s,2H),4.07(s,3H)。
MS m/z(+ESI): 311.1[M+H]+ 。製備(4-苯甲氧基-6-甲氧基-[1,5] 啶-3-基)-胺基甲酸第三丁酯： 在室溫下，將二苯基磷醯基疊氮化物(25.0 mL，116.0 mmol，1.5當量)添加至4-苯甲氧基-6-甲氧基-[1,5]啶-3-甲酸(24.0 g，77.34 mmol，1.0當量)於N,N -二甲基甲醯胺(300 mL)中之經攪拌溶液中，繼而添加第三丁醇(8.5 mL，89.71 mmol，1.16當量)及三乙胺(104.5 mL，773.4 mmol，10.0當量)。在70℃下攪拌30分鐘且在100℃下攪拌2小時後，將反應混合物冷卻至室溫，移除溶劑且用乙酸乙酯(3×200 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(200 mL)萃取殘餘物。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗(4-苯甲氧基-6-甲氧基-[1,5]啶-3-基)-胺基甲酸第三丁酯，其直接用於下一步驟中。MS m/z(+ESI):382.1[M+H]+ 。
製備4-苯甲氧基-6-甲氧基-[1,5] 啶-3-基胺： 在0℃下將三氟乙酸(10.0 mL，131.2 mmol，20.0當量)添加至(4-苯甲氧基-6-甲氧基-[1,5]啶-3-基)-胺基甲酸第三丁酯(2.50 g，6.55 mmol，1.0當量)於二氯甲烷(50 mL)中之經攪拌溶液中。在0℃下攪拌20小時後，用二氯甲烷(3×200 mL)及水(200 mL)萃取反應混合物，且藉由添加1 N氫氧化鈉水溶液將pH值調節至12。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈淡黃色固體狀之4-苯甲氧基-6-甲氧基-[1,5]啶-3-基胺(1.70 g，92%產率)。
1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm: 8.84(s,1H),8.55(d,J=9.2 Hz,1H),7.41(m,6H),7.10(d,J=9.2 Hz,1H),6.14(s,2H),4.14(s,3H)。MS m/z(+ESI): 282.1[M+H]+ 。製備3-胺基-6-甲氧基-[1,5] 啶-4-醇： 在室溫下，將10%鈀/活性碳(76 mg，0.07 mmol，0.1當量)添加至4-苯甲氧基-6-甲氧基-[1,5]啶-3-基胺(200 mg，0.71 mmol，1.0當量)於甲醇(20 mL)中之經攪拌溶液中。在氫氣流(3巴)下在室溫下攪拌所得混合物16小時。接著藉由過濾移除催化劑，且濃縮溶液，得到殘餘物，藉由管柱層析(矽膠，溶離劑：二氯甲烷：甲醇，50:1至10:1，v/v)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-胺基-6-甲氧基-[1,5]啶-4-醇(39 mg，29%產率)。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm: 7.93(d,J=8.8 Hz,1H),6.92(d,J=8.8 Hz,1H),6.85(s,1H),3.97(s,3H)。MS m/z(+ESI): 192.1[M+H]+ 。
製備[ 反 -4-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-環己基]-乙酸： 在室溫下，將三氟乙酸(44.6 mL，583.0 mmol，30.0當量)添加至(反 -4-第三丁氧基羰基胺基-環己基)-乙酸(5.0 g，19.4 mmol，1.0當量)於二氯甲烷(50 mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌3小時後，濃縮反應混合物，將所得殘餘物溶解於吡啶(150 mL)中，且在室溫下添加鄰苯二甲酸酐(5.0 g，33.0 mmol，1.7當量)。將反應混合物加熱至回流維持4小時，接著移除吡啶且添加乙酸酐(40 mL)。將所得混合物加熱至回流維持3小時，接著用乙酸乙酯(3×200 mL)及水(200 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，藉由管柱層析(矽膠，溶離劑：二氯甲烷：甲醇，50:1至10:1，v/v)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之[反-4-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-環己基]-乙酸(4.82 g，86%產率)。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm: 12.04(br,1H),7.93(s,4H),4.00(m,1H),1.07-2.39(m,11H)。MS m/z(-ESI): 286.1[M-H]+ 。
製備[ 反 -4-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-環己基]-乙酸： 將亞硫醯氯(50 mL，685.0 mmol，50.7當量)與[反 -4-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-環己基]-乙酸(3.88 g，13.5 mmol，1.0當量)之混合物加熱至回流維持4小時，之後添加溴(761 μL，14.85 mmol，1.1當量)。將所得混合物加熱至回流維持14小時，接著濃縮，得到殘餘物，其直接用於下一步驟中。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm: 7.82(s,4H),4.39(d,J=11.6 Hz,1H),4.03(m,1H),1.79-2.48(m,9H)。
製備2-溴-[ 反 -4-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-環己基]- N -(4-羥基-6-甲氧基-[1,5] 啶-3-基)-乙醯胺： 在室溫下將三乙胺(2.0m L，14.38 mmol，5.0當量)添加至[反 -4-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-環己基]-乙酸(1.22 g，3.17 mmol，1.1當量)及3-胺基-6-甲氧基-[1,5]啶-4-醇(550 mg，2.88 mmol，1.0當量)於四氫呋喃(80 mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌14小時後，移除溶劑，得到殘餘物，其直接用於下一步驟中(670 mg，71%產率)。MS m/z(+ESI): 539.0/541.0[M+H]+ 。
製備2-[ 反 -4-(6-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫- 1H -4-氧雜-1,5,9-三氮雜-菲-3-基)-環己基]-異吲哚-1,3-二酮： 在室溫下，將碳酸鉀(2.49 g，18.03 mmol，3.0當量)添加至2-溴-[反 -4-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-環己基]-N -(4-羥基-6-甲氧基-[1,5]啶-3-基)-乙醯胺(3.24 g，6.01 mmol，1.0當量)於N,N -二甲基甲醯胺(30 mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌16小時且在55℃下攪拌2小時後，移除溶劑且藉由管柱層析(矽膠，溶離劑：二氯甲烷：甲醇，50:1，v/v)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之2-[反 -4-(6-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫-1H -4-氧雜-1,5,9-三氮雜-菲-3-基)-環己基]-異吲哚-1,3-二酮(1.35 g，49%產率)。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm: 11.16(m,1H),8.38(m,1H),8.15(m,1H),7.81(m,4H),7.13(m,1H),4.61,5.05(2m,1H),3.99-4.16(m,3H),3.58(m,1H),1.56-1.99(m,9H)。MS m/z(+ESI): 459.4[M+H]+ 。
製備3-( 反 -4-胺基-環己基)-6-甲氧基- 1H -4-氧雜-1,5,9-三氮雜-菲-2-酮： 在室溫下，將水合肼(2 M甲醇溶液，10 mL，20.0 mmol，7.96當量)添加至2-[反 -4-(6-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫-1H -4-氧雜-1,5,9-三氮雜-菲-3-基)-環己基]-異吲哚-1,3-二酮(1.15 g，2.51 mmol，1.0當量)於二氯甲烷(15 mL)及甲醇(15 mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌16小時且在55℃下攪拌2小時後，移除溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物， 得到呈黃色固體狀之3-(反 -4-胺基-環己基)-6-甲氧基-1H -4-氧雜-1,5,9-三氮雜-菲-2-酮(260 mg，32%產率)。MS m/z(+ESI): 329.2[M+H]+ 。
製備 反 -4-(6-甲氧基-2,3-二氫- 1 H -4-氧雜-1,5,9-三氮雜-菲-3-基)-環己胺： 在室溫下，將甲硼烷二甲基硫醚複合物(2 M四氫呋喃溶液，12.5 mL，25.0 mmol，10.0當量)添加至3-(反 -4-胺基-環己基)-6-甲氧基-1H -4-氧雜-1,5,9-三氮雜-菲-2-酮(821 mg，2.50 mmol，1.0當量)於四氫呋喃(80 mL)中之經攪拌溶液中。將反應混合物加熱至回流維持3小時，冷卻至0℃且小心用甲醇(10 mL)淬滅且接著蒸發，得到殘餘物，藉由管柱層析(矽膠，溶離劑：二氯甲烷：甲醇，1:1，v/v)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之反 -4-(6-甲氧基-2,3-二氫-1H -4-氧雜-1,5,9-三氮雜-菲-3-基)-環己胺(340 mg，45%產率)。MS m/z(+ESI): 315.1[M+H]+ 。
製備3-側氧基-3,4-二氫-2 H -苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸[ 反 -4-(6- 甲氧基-2,3-二氫- 1H -4-氧雜-1,5,9-三氮雜-菲-3-基)-環己基]-醯胺： 遵循流程7且類似於實例1，使用反 -4-(6-甲氧基-2,3-二氫-1H -4-氧雜-1,5,9-三氮雜-菲-3-基)-環己胺及3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸作為起始物質製備呈白色凍乾粉末狀之標題化合物。MS m/z(+ESI): 506.5[M+H]+ 。
實例48：3-側氧基-3,4-二氫- 2H -苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸[ 反 - 4-(6-羥基-3,4-二氫- 2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)-環己基]-醯胺：製備3-( 反 -4-胺基-環己基)-3,4-二氫- 2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-6-醇： 在室溫下將47%氫溴酸(36 mL，0.33 mol，75.0當量)添加至[反 -4-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)-環己基]-胺基甲酸第三丁酯(1.8 g，4.36 mmol，1.0當量)於乙酸(25 mL)中之經攪拌溶液中。在130℃下攪拌18小時後，將反應混合物冷卻至0℃且藉由過濾收集所得沈澱物，用乙腈洗滌且在高度真空下乾燥，得到呈淡黃色固體狀之3-(反 -4-胺基-環己基)-3,4-二氫-2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-6-醇(1.13 g，87%產率)。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm: 10.70(br,1H),8.79(s,1H),7.99(d,J=9.2 Hz,1H),7.84(s,3H)7.43(d,J=8.8 Hz,1H),7.32(s,1H),4.49(m,1H),3.99(m,1H),3.19(m,1H),2.98(m,1H),2.88(m,1H),1.89-2.00(m,5H),1.18-1.33(m,5H)。MS m/z(+ESI): 299.1[M+H]+ 。
製備3-側氧基-3,4-二氫- 2H -苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸[ 反 -4-(6-羥基-3,4-二氫- 2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)-環己基]-醯胺： 遵循流程6且類似於實例15，使用3-(反 -4-胺基-環己基)-3,4-二氫-2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-6-醇及3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸作為起始物質製備呈白色凍乾粉末狀之標題化合物。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 +D2 O)δppm: 8.29(s,1H),7.80(d,J=9.1 Hz,1H),7.39(s,2H),7.33(s,1H),7.19(dd,J=2.5,9.1 Hz,1H),7.13(d,J=2.3 Hz,1H),4.38(m,1H),3.93(m,1H),3.71(m,1H),3.43(s,2H),3.02(m,1H),2.73(m,1H),1.80-1.98(m,5H),1.20-1.40(m,5H)。MS m/z(+ESI): 490.2[M+H]+ 。
實例49：3-側氧基-3,4-二氫- 2H -苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸[ 反 -4-(6-甲氧基-1-甲基-2,3-二氫- 1H -4-氧雜-1,5,9-三氮雜-菲-3-基)-環己基]-醯胺：製備2-[ 反 -4-(6-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫- 1H -4-氧雜-1,5,9-三氮雜-菲-3-基)-環己基]-異吲哚-1,3-二酮： 在-5℃下將碳酸鈉(405 mg，3.82 mmol，3.5當量)添加至2-[反 -4-(6-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫-1H -4-氧雜-1,5,9-三氮雜-菲-3-基)-環己基]-異吲哚-1,3-二酮(500 mg，1.09 mmol，1.0當量)於N,N -二甲基甲醯胺(30 mL)中之經攪拌溶液中，繼而添加碘代甲烷(408 μL，6.55 mmol，6.0當量)。在-5℃下攪拌14小時後，移除溶劑且用乙酸乙酯(3×100 mL)及水(100 mL)萃取殘餘物。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗物質，藉由管柱層析(矽膠，溶離劑：二氯甲烷：甲醇，50:1，v/v)純化粗物質，得到呈淡紅色半固體狀之2-[反 -4-(6-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H -4-氧雜-1,5,9-三氮雜-菲-3-基)-環己基]-異吲哚-1,3-二酮(420 mg，81%產率)。MS m/z(+ESI):473.2[M+H]+ 。
製備3-( 反 -4-胺基-環己基)-6-甲氧基-1-甲基- 1H -4-氧雜-1,5,9-三氮雜-菲-2-酮： 在室溫下，將水合肼(2 M甲醇溶液，3.56 mL，7.12 mmol，8.0當量)添加至2-[反 -4-(6-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H -4-氧雜-1,5,9-三氮雜-菲-3-基)-環己基]-異吲哚-1,3-二酮(420 mg，0.89 mmol，1.0當量)於二氯甲烷(10 mL)及甲醇(20 mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌16小時且在55℃下攪拌2小時後，移除溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈淡灰色固體狀之3-(反 -4-胺基-環己基)-6-甲氧基-1H -4-氧雜-1,5,9-三氮雜-菲-2-酮(160 mg，56%產率)。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm: 8.66(m,1H),8.15(m,1H),7.15(m,1H),4.81-4.89(m,1H),3.98(s,3H),3.44(s,3H),2.82(m,1H),1.08-1.78(m,8H),0.80-1.00(m,1H)。MS m/z(+ESI):343.2[M+H]+ 。
製備 反 -4-(6-甲氧基-1-甲基-2,3-二氫- 1H -4-氧雜-1,5,9-三氮雜-菲-3-基)-環己胺： 在室溫下，將甲硼烷二甲基硫醚複合物(2 M四氫呋喃溶液，60.0 mL，120.0 mmol，24.5當量)添加至3-(反 -4-胺基-環己基)-6-甲氧基-1H -4-氧雜-1,5,9-三氮雜-菲-2-酮(1.67 g，4.88 mmol，1.0當量)於四氫呋喃(600 mL)中之經攪拌溶液中。將反應混合物加熱至回流維持3小時，冷卻至0℃且小心用甲醇(100 mL)淬滅且接著蒸發，得到粗反 -4-(6-甲氧基-1-甲基-2,3-二氫-1H -4-氧雜-1,5,9-三氮雜-菲-3-基)-環己胺，其直接用於下一步驟中。
製備3-側氧基-3,4-二氫- 2H - 苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸[ 反 -4-(6-甲氧基-1-甲基-2,3-二氫- 1H -4-氧雜-1,5,9-三氮雜-菲-3-基)-環己基]-醯胺： 遵循流程7且類似於實例47，使用反 -4-(6-甲氧基-1-甲基-2,3-二氫-1H -4-氧雜-1,5,9-三氮雜-菲-3-基)-環己胺及3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸作為起始物質製備呈灰白色凍乾粉末狀之標題化合物。MS m/z(+ESI): 520.6[M+H]+ 。實例50：3-側氧基-3,4-二氫 - 2H -苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸[ 反 -4-(3,4-二氫- 2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)-環己基]-醯胺：製備3-羥基-喹啉-4-甲醛： 在室溫下，將喹啉-3-醇(500 mg，3.44 mmol，1.0當量)添加至氫氧化鈉(1.6 g，40.0 mmol，11.6當量)於氯仿(1 mL)及水(10 mL)中之經攪拌溶液中。在100℃下攪拌2小時後，用二氯甲烷(3×20 mL)及水(20 mL)萃取反應混合物，且藉由添加1 N鹽酸水溶液將pH值調節至4。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，藉由管柱層析(矽膠，溶離劑：二氯甲烷：甲醇，200:1，v/v)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-羥基-喹啉-4-甲醛(60 mg，10%產率)。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm: 10.78(s,1H),8.86(d,J=8.4 Hz,1H),8.84(s,1H),7.95(d,J=8.4 Hz,1H),7.64(t,J=7.2 Hz,1H),7.58(t,J=7.2 Hz,1H)。MS m/z(+ESI): 174.1[M+H]+ 。
製備3-側氧基-3,4-二氫- 2H -苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸[ 反 -4-(3,4-二氫- 2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)-環己基]-醯胺： 遵循流程6且類似於實例15，使用3-羥基-喹啉-4-甲醛、[反 -4-(2-側氧基-乙基)-環己基]-胺基甲酸第三丁酯及3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸作為起始物質製備呈白色凍乾粉末狀之標題化合物。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm: 10.66(s,1H),8.52(s,1H),8.24(d,J=7.9 Hz,1H),7.97(m,2H),7.60(m,2H),7.47(m,2H),7.40(m,1H),4.47(m,1H),3.93(t,J=10.3 Hz,1H),3.77(m,1H),3.51(s,2H),3.19(m,1H),2.84(m,1H),1.97(m,5H),1.34(m,5H)。MS m/z(+ESI): 474.5[M+H]+ 。
實例62：3-側氧基-3,4-二氫- 2H -苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸[ 反 - 4-(6-甲氧基-4-甲基-3,4-二氫- 2H -1-氧雜-4,5,9-三氮雜-菲- 3-基)-環己基]-醯胺：製備2-[ 反 -4-(6-甲氧基-3,4-二氫- 2H - 1-氧雜-4,5,9-三氮雜-菲-3-基)-環己基]-異吲哚-1,3-二酮： 在室溫下，將鄰苯二甲酸酐(200 mg，1.34 mmol，2.53當量)添加至反 -4-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H -1-氧雜-4,5,9-三氮雜-菲-3-基)-環己胺(200 mg，0.53 mmol，1.0當量)於吡啶(4 mL)中之經攪拌溶液中。將反應混合物加熱至回流維持3小時，接著移除吡啶且添加乙酸酐(1 mL)。將所得混合物加熱至回流維持2小時，接著用乙酸乙酯(3×10 mL)及水(5 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈淡棕色半固體狀之2-[反 -4-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H -1-氧雜-4,5,9-三氮雜-菲-3-基)-環己基]-異吲哚-1,3-二酮(190 mg，69%產率)。MS m/z(+ESI): 445.3[M+H]+ 。
製備2-[ 反 -4-(6-甲氧基-4-甲基-3,4-二氫- 2H -1-氧雜-4,5,9-三氮雜-菲-3-基)-環己基]-異吲哚-1,3-二酮： 在室溫下，將碳酸銫(119 mg，0.36 mmol，1.0當量)添加至2-[反 -4-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H -1-氧雜-4,5,9-三氮雜-菲-3-基)-環己基]-異吲哚-1,3-二酮(190 mg，0.36 mmol，1.0當量)於N,N -二甲基甲醯胺(3 mL)中之經攪拌溶液中，繼而添加碘代甲烷(23 μL，0.36 mmol，1.0當量)。在室溫下攪拌5小時後，再將1當量碘代甲烷添加至反應混合物中，且攪拌2小時後，移除溶劑，得到殘餘物，用乙酸乙酯(3×10 mL)及水(10 mL)萃取殘餘物。用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，藉由管柱層析(矽膠，溶離劑：環己烷：乙酸乙酯：甲醇，1:3:0至0:1:0至0:9:1，v/v/v)純化殘餘物，得到呈橙色固體狀之2-[反 -4-(6-甲氧基-4-甲基-3,4-二氫-2H -1-氧雜-4,5,9-三氮雜-菲-3-基)-環己基]-異吲哚-1,3-二酮(113 mg，54%產率)。MS m/z(+ESI): 459.4[M+H]+ 。
製備 反 -4-(6-甲氧基-4-甲基-3,4-二氫- 2H -1-氧雜-4,5,9-三氮雜-菲-3-基)-環己胺： 在室溫下，將水合肼(2 M甲醇溶液，90 μL，0.18 mmol，1.0當量)添加至2-[反 -4-(6-甲氧基-4-甲基-3,4-二氫-2H -1-氧雜-4,5,9-三氮雜-菲-3-基)-環己基]-異吲哚-1,3-二酮(105 mg，0.18 mmol，1.0當量)於乙醇(3 mL)中之經攪拌溶液中。在50℃下攪拌16小時後，移除溶劑，得到呈橙色半固體狀之反-4-(6-甲氧基-4-甲基-3,4-二氫-2H -1-氧雜-4,5,9-三氮雜-菲-3-基)-環己胺(80 mg，93%產率)。MS m/z(+ESI): 329.4[M+H]+ 。
製備3-側氧基-3,4-二氫- 2H -苯并[1,41噻嗪-6-甲酸[ 反 -4-(6-甲氧基-4-甲基-3,4-二氫- 2H -1-氧雜-4,5,9-三氮雜-菲-3-基)-環己基]-醯胺： 遵循流程5且類似於實例27，使用反 -4-(6-甲氧基-4-甲基-3,4-二氫-2H -1-氧雜-4,5,9-三氮雜-菲-3-基)-環己胺及3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸作為起始物質製備呈橙色半固體狀之標題化合物。MS m/z(+ESI): 520.6[M+H]+ 。
實例63：3-側氧基-3,4-二氫- 2H -苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸[ 反 -4-(6-乙氧基-3,4-二氫- 2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)-環己基]-醯胺： 在室溫下，將碘代乙烷(6 μL，0.07 mmol，1.0當量)添加至3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸[反 -4-(6-羥基-3,4-二氫-2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)-環己基]-醯胺(40 mg，0.07 mmol，1.0當量)於N ,N -二甲基甲醯胺(4 mL)中之經攪拌溶液中，繼而添加氫化鈉(55%純度，3.2 mg，0.07 mmol，1.0當量)。在室溫下攪拌2小時後，再將1.0當量碘代乙烷及氫化鈉添加至反應混合物中，在室溫下攪拌反應混合物1小時。接著蒸發溶劑且用二氯甲烷(3×10 mL)及水(10 mL)萃取粗物質。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，經製備型HPLC純化殘餘物，得到呈灰白色凍乾粉末狀之3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸[反 -4-(6-乙氧基-3,4-二氫-2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)-環己基]-醯胺(11 mg，27%產率)。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm: 10.66(s,1H),8.33(s,1H),8.24(d,J=7.9 Hz,1H),7.83(d,J=8.9 Hz,1H),7.38-7.48(m,3H),7.21(m,2H),4.44(m,1H),4.22(m,2H),3.89(m,1H),3.79(m,1H),3.51(s,2H),3.12(m,1H),2.75(m,1H),2.05(m,1H),1.94(m,4H),1.22-1.45(m,8H)。MS m/z(+ESI): 518.6[M+H]+ 。實例72：3-側氧基-3,4-二氫- 2H -苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸[4-(6-甲氧基-3,4-二氫- 2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)-噻唑-2-基]-醯胺：製備6-甲氧基-3,4-二氫- 2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-甲酸： 在室溫下，將10%鈀/活性碳(140 mg，0.14 mmol，0.05當量)添加至6-甲氧基-2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-甲酸(700 mg，2.72 mmol，1.0當量)於甲醇(20 mL)及四氫呋喃(20 mL)中之經攪拌溶液中。在氫氣流(3巴)下在室溫下攪拌所得混合物48小時。接著藉由過濾移除催化劑且濃縮溶液，得到呈淡黃色半固體狀之6-甲氧基-3,4-二氫-2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-甲酸(520 mg，74%產率)，其直接用於下一步驟中。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm: 8.67(s,1H),8.17(d,J=9.6 Hz,1H),7.44(d,J=9.6 Hz,1H),7.33(s,1H),4.38,4.49(2m,2H),3.96(s,3H),3.30,3.36(2m,3H)。MS m/z(+ESI): 260.0[M+H]+ 。
製 備2-溴-1-(6-甲氧基-3,4-二氫- 2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)-乙酮： 在0℃下將三乙胺(110 μL，0.77 mmol，2.0當量)添加至6-甲氧基-3,4-二氫-2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-甲酸(100 mg，0.39 mmol，1.0當量)於四氫呋喃(10 mL)中之經攪拌溶液中，繼而添加氯甲酸乙酯(73 μL，0.77 mmol，2.0當量)。在0℃下攪拌1小時後，在0℃下將重氮甲烷之乙醚溶液(20 mL，新鮮製備)添加至反應混合物中。在0℃下攪拌2小時後，在0℃下將33%氫溴酸之乙酸溶液(200 μL，1.16 mmol，3.0當量)添加至反應混合物中。在0℃下攪拌1小時後，移除溶劑，得到粗產物，藉由管柱層析(矽膠，溶離劑：石油醚：乙酸乙酯，3:1，v/v)純化粗產物，得到呈淡黃色油狀之2-溴-1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)-乙酮(33 mg，25%產率)。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm: 8.32(s,1H),7.82(d,J=8.8 Hz,1H),7.21(dd,J=2.8,8.8 Hz,1H),7.15(d,J=2.8 Hz,1H),4.89(s,2H),4.21,4.52(2m,2H),3.91(s,3H),3.11-3.45(3m,3H)。MS m/z(+ESI): 336.8,338.8[M+H]+ 。
製備4-(6-甲氧基-3,4-二氫- 2 H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)-噻唑-2-基胺： 在室溫下，將硫脲(190 mg，2.5 mmol，1.0當量)添加至2-溴-1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)-乙酮(850 mg，2.5 mmol，1.0當量)於乙醇(200 mL)中之經攪拌溶液中，且將所得懸浮液加熱至回流維持15分鐘。接著，藉由添加30%氨水溶液將反應混合物之pH值調節至8-10。移除溶劑，得到粗產物，藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈白色固體狀之4-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)-噻唑-2-基胺(60 mg，13%產率)。1 H-NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm：8.43(s,1H),7.86(d,J=8.8 Hz,1H),7.25(d,J=8.8 Hz,1H),7.23(s,1H),6.56(s,1H),4.18,4.50(2m,2H),3.91(s,3H),3.22,3.40(2m,3H)。MS m/z(+ESI): 314.0[M+H]+ 。
製 備3-側氧基-3,4-二氫- 2H -苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸[4-(6-甲氧基-3,4-二氫- 2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)-噻唑-2-基]-醯胺： 遵循流程1且類似於實例1，使用3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸及4-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H -1-氧雜-9-氮雜-菲-3-基)-噻唑-2-基胺作為起始物質製備呈白色凍乾粉末狀之標題化合物。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm: 12.74(br,1H),10.82(s,1H),8.40(s,1H),7.87(m,1H),7.76(dd,J=1.9,8.2 Hz,1H),7.63(d,J=1.8 Hz,1H),7.49(d,J=7.5 Hz,1H),7.24(m,2H),7.19(s,1H),4.61(m,1H),4.25(m,1H),3.94(s,3H),3.45-3.60(m,5H)。MS m/z(+ESI): 505.4[M+H]+ 。
實例76：3-側氧基-3,4-二氫- 2H - 苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸[ 反 -4-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1,5,9-三氮雜-菲-3-基)-環己基]-醯胺：製備3-氯-6-甲氧基-[1,5] 啶-4-甲酸醯胺： 將3-氯-6-甲氧基-[1,5]啶-4-甲腈(5.0 g，22.8 mmol，1.0當量)懸浮於10%氫氧化鈉水溶液(125 mL)中，且將所得混合物加熱至回流維持30分鐘。接著用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取反應混合物，且藉由添加3 N鹽酸水溶液將pH值調節至3-4。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，藉由管柱層析(矽膠，溶離劑：乙酸乙酯：石油醚，1:1至4:1，v/v)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之3-氯-6-甲氧基-[1,5]啶-4-甲酸醯胺(3.44 g，64%產率)。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm: 8.83(s,1H),8.30(d,J=8.8 Hz,1H),7.93及8.05(2s,2H),7.30(d,J=8.8 Hz,1H),3.97(s,3H)。MS m/z(+ESI): 238.2[M+H]+ 。
製 備3-氯-6-甲氧基-[1,5] 啶-4-甲醛： 在室溫下，將鹽酸雙(環戊二烯基)鋯(814 mg，3.2 mmol，1.5當量)添加至3-氯-6-甲氧基-[1,5]啶-4-甲酸醯胺(500 mg，2.1 mmol，1.0當量)於四氫呋喃(35 mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌10分鐘後，經矽藻土過濾反應混合物，濃縮且藉由管柱層析(矽膠，溶離劑：乙酸乙酯：石油醚，1:8，v/v)純化，得到呈灰白色固體狀之3-氯-6-甲氧基-[1,5]啶-4-甲醛(185 mg，28%產率)。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm: 11.24(s,1H),8.82(s,1H),8.25(d,J=9.2 Hz,1H),7.19(d,J=9.6 Hz,1H),4.10(s,3H)。MS m/z(+ESI): 223.1[M+H]+ 。
製備{ 反 -4-[2-(3-氯-6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-1-甲醯基-2-羥基-乙基]-環己基}-胺基甲酸第三丁酯： 在室溫下攪拌[反 -4-(2-側氧基-乙基)-環己基]-胺基甲酸第三丁酯(3.1 g，25.1 mmol，1.0當量)、3-氯-6-甲氧基-[1,5]啶-4-甲醛(5.6 g，25.1 mmol，1.0當量)及 L -脯胺酸 (1.16 mg，10.1 mmol，0.4當量)於二甲亞碸 (100 mL)及水 (15 mL)中之溶液16小時。接著用乙酸乙酯(500 mL)及水(500 mL)萃取反應混合物。用鹽水(300 mL)洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，藉由管柱層析(矽膠，溶離劑：乙酸乙酯：石油醚，1:1，v/v)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之{反 -4-[2-(3-氯-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-1-甲醯基-2-羥基-乙基]-環己基}-胺基甲酸第三丁酯(4.5 g，39%產率)。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm: 9.85(d,J=4.0 Hz,1H),8.72(s,1H),8.25(d,J=8.4 Hz,1H),7.15(m,2H),5.86(dd,J=4.8,10.0 Hz,1H),4.37(br,1H),4.01(s,3H),3.38(m,1H),2.62(m,1H),1.10-2.07(m,9H),1.43(s,9H)。MS m/z(+ESI): 464.2[M+H]+ 。
製備{ 反 -4-[2-(3-氯-6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-1-甲醯基-乙烯基]-環己基}-胺基甲酸第三丁酯： 在室溫下，將乙酸酐(9.95 g，97.5 mmol，10.0當量)添加至{反 -4-[2-(3-氯-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-1-甲醯基-2-羥基-乙基]-環己基}-胺基甲酸第三丁酯(4.5 g，9.7 mmol，1.0當量)於無水吡啶(100 mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌30小時且在50℃下攪拌90小時後，移除溶劑且用乙酸乙酯(3×100 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)萃取殘餘物。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，藉由管柱層析(矽膠，溶離劑：石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷，9:2:1至6:2:1，v/v/v)純化粗產物，得到呈白色固體狀之{反 -4-[2-(3-氯-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-1-甲醯基-乙烯基]-環己基}-胺基甲酸第三丁酯(3.40 g，79%產率)。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm: 9.37(s,1H),8.76(s,1H),8.19(d,J=8.8 Hz,1H),7.33(s,1H),7.13(d,J=9.2 Hz,1H),4.47(br,1H),3.87(s,3H),3.50(m,1H),2.72(t,J=12.0 Hz,1H),1.10-2.20(m,8H),1.45(s,9H)。MS m/z(+ESI): 446.1[M+H]+ 。
製備{ 反 -4-[1-(苯甲基胺基-甲基)-2-(3-氯-6-甲氧基-[1,5] 啶-4-基)-乙烯基]-環己基}-胺基甲酸第三丁酯： 在室溫下，將苯甲胺(360 mg，3.36 mmol，3.0當量)添加至{反 -4-[2-(3-氯-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-1-甲醯基-乙烯基]-環己基}-胺基甲酸第三丁酯(500 mg，1.12 mmol，1.0當量)於乙醇(20 mL)中之經攪拌溶液中，繼而添加乙酸(337 mg，5.61 mmol，5.0當量)及氰基硼氫化鈉(352 mg，5.61 mmol，5.0當量)。在室溫下攪拌2小時後，用乙酸乙酯(3×20 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)萃取反應混合物。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，藉由管柱層析(矽膠，溶離劑：乙酸乙酯：石油醚，3:1至1:1，v/v)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之{反 -4-[1-(苯甲基胺基-甲基)-2-(3-氯-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙烯基]-環己基}-胺基甲酸第三丁酯(320 mg，53%產率)。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm: 8.69(s,1H),8.21(d,J=9.2 Hz,1H),6.90-7.26(m,6H),6.54(s,1H),4.55(m,2H),3.83(s,3H),3.74(s,2H),3.47(br,1H),3.32(s,2H),2.50(m,1H),2.00-2.20(m,4H),1.35-1.55(m,4H),1.43(s,9H)。MS m/z(+ESI): 537.2[M+H]+ 。
製備[ 反 -4-(1-苯甲基-6-甲氧基-1,2-二氫-1,5,9-三氮雜-菲-3-基)-環己基]-胺基甲酸第三丁酯： 在室溫下將氫氧化鈉(500 mg，12.5 mmol，33.6當量)於水(6 mL)中之溶液添加至{反 -4-[1-(苯甲基胺基-甲基)-2-(3-氯-6-甲氧基-[1,5]啶-4-基)-乙烯基]-環己基}-胺基甲酸第三丁酯(200 mg，0.37 mmol，1.0當量)於四氫呋喃(6 mL)中之經攪拌溶液中。在60℃下攪拌16小時後，移除四氫呋喃且用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取殘餘物。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，藉由管柱層析(矽膠，溶離劑：石油醚：乙酸乙酯，5:1至3:1，v/v)純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之[反 -4-(1-苯甲基-6-甲氧基-1,2-二氫-1,5,9-三氮雜-菲-3-基)-環己基]-胺基甲酸第三丁酯(110 mg，59%產率)。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm: 8.23(s,1H),7.93(d,J=8.8 Hz,1H),7.10-7.40(m,6H),6.79(d,J=8.8 Hz,1H),4.40(br,1H),4.19(s,2H),4.09(s,3H),3.93(s,2H),3.45(m,1H),3.05(s,1H),1.10-2.20(m,8H),1.43(s,9H)。MS m/z(+ESI): 501.3[M+H]+ 。
製備[ 反 -4-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1,5,9-三氮雜-菲-3-基)- 環己基]-胺基甲酸第三丁酯： 在室溫下，將10%鈀/活性碳(1.20 g，1.13 mmol，0.94當量)添加至[反 -4-(1-苯甲基-6-甲氧基-1,2-二氫-1,5,9-三氮雜-菲-3-基)-環己基]-胺基甲酸第三丁酯(600 mg，1.20 mmol，1.0當量)於乙醇(60 mL)中之經攪拌溶液中。在氫氣流(1巴)下，於60℃下攪拌所得混合物3小時。接著藉由過濾移除催化劑且濃縮溶液，得到粗產物，藉由管柱層析(矽膠，溶離劑：石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷，1:3:1，v/v/v)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之[反 -4-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1,5,9-三氮雜-菲-3-基)-環己基]-胺基甲酸第三丁酯(292 mg，59%產率)。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm: 8.13(s,1H),7.99(d,J=8.8 Hz,1H),6.79(d,J=8.8 Hz,1H),4.38(br,1H),4.22(br,1H),4.05(s,3H),3.40-3.48(m,3H),3.09(m,1H),2.70(m,1H),1.05-2.10(m,10H),1.45(s,9H)。MS m/z(+ESI): 413.4[M+H]+ 。
製備3-側氧基-3,4-二氫- 2H - 苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸[ 反 -4-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1,5,9-三氮雜-菲-3-基)-環己基]-醯胺： 遵循流程8且類似於實例1，使用[反 -4-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1,5,9-三氮雜-菲-3-基)-環己基]-胺基甲酸第三丁酯及3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-甲酸作為起始物質製備呈灰白色凍乾粉末狀之標題化合物。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm: 10.67(s,1H),8.23(d,J=7.9 Hz,1H),8.17(s,1H),7.96(d,J=8.8 Hz,1H),7.44(m,3H),6.78(d,J=8.8 Hz,1H),6.56(d,J=2.4 Hz,1H),3.99(s,3H),3.76(m,1H),3.52(s,2H),3.42(m,2H),2.99(m,1H),2.58(m,1H),1.97(m,4H),1.62(m,1H),1.29(m,5H)。MS m/z(+ESI): 504.5[M+H]+ 。
使用先前所述之程序製備下表中所列之實例：
抗微生物活性檢定
藉由最低抑制濃度(MIC)法測定化合物之抗細菌活性。根據CLSI準則(National Committee for Clinical Laboratory Standards. 2003. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically，第5版；approved standard M7-A6. National Committee for Clinical Laboratory Standards,Wayne,PA.)，藉由以陽離子調節型繆勒-幸頓培養液(Mueller-Hinton broth)(CAMHB；BBL)進行培養液微量稀釋法來獲得針對除肺炎雙球菌(pneumococci)及流感嗜血桿菌以外之所有細菌的MIC，其中作出下列修改：(i )對於肺炎雙球菌而言，CAMHB補充有5%(v/v)馬血清；(ii )對於流感嗜血桿菌而言，CAMHB補充有5%(v/v)法爾茲氏增菌液(Fildes enrichment)(BBL)(Pankuch,G. A.,Hoellman,D. B.,Lin,G.,Bajaksouzian,S.,Jacobs,M. R.及Appelbaum,P. C. 1998. Activity of HMR 3647 compared to those of five agents againstHaemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis by MIC determination and time-kill assay. Antimicrob. Agents Chemother. 42:3032-3034)。在35℃下於環境空氣中培育微量滴定板20至24小時，接著使用裝有放大鏡之照明微量滴定板讀取器(MIC 2000;Cooke Laboratory Products,Alexandria,Va)進行檢驗。針對包含以下之若干細菌菌株測試本發明化合物：一些鮑氏不動桿菌、糞腸球菌、屎腸球菌、大腸桿菌、流感嗜血桿菌、克雷伯氏肺炎桿菌、綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、釀膿鏈球菌；產氣腸桿菌；陰溝腸桿菌及肺炎鏈球菌。除實例25及56針對表皮葡萄球菌ATCC14990，及實例20、49、51、56、58、60、66及76針對肺炎鏈球菌ATCC4961以外，所有所例示之化合物針對金黃色葡萄球菌ATCC29213、表皮葡萄球菌ATCC14990及肺炎鏈球菌ATCC49619具有低於或等於8 mg/L之MIC值。實例1-6、11、17、18、27、28、35、36、39、45、46、54及64針對大腸桿菌ATCC2592展示8 mg/L或8 mg/L以下之MIC值。

Claims (32)

  1. 一種式(I)化合物： 其中A1 表示-O-、-S-或-N-R3；A2 表示-CH2 -、-O-、-N-R4、-C(=O)-或-CH(O-R4)-；A3 表示C3 -C8 伸環烷基；具有1、2或3個選自氮、氧及硫之雜原子的飽和及不飽和4員至8員雜環二基，該基團A3係未經取代或經選自以下之基團取代：C1 -C4 烷氧基、氰基、胺基羰基、(C1 -C4 烷基)胺基羰基、C1 -C4 烷氧基羰基、羧酸；A4 表示C1 -C4 伸烷基、C2 -C4 伸烯基、>C=O或經由碳原子鍵聯至該相鄰基團NR5-之選自-C2 H4 NH-、-C2 H4 O-及-C2 H4 S-之基團；及G 表示芳基，其未經取代或經一或多個各自彼此獨立選自以下之取代基取代：烷 基、氟、氯、溴及碘原子，以及自羧基、烷氧基、單-(C1 -C4 烷基)胺基或二(C1 -C4 烷基)胺基、OH、NH2 、氰基及NO2 基團，或未經取代或經一或多個各自彼此獨立選自以下之取代基取代之雜芳基：氟、氯、溴及碘原子，以及自羧基、烷基、烷氧基、單-(C1 -C4 烷基)胺基或二(C1 -C4 烷基)胺基、OH、SH、NH2 、氰基、NO2 及未經取代之雜芳基；及R1及R2 彼此獨立地表示氫或選自以下之取代基：羥基、鹵素、巰基、氰基、硝基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷硫基、C1 -C6 烷基羰氧基、C1 -C6 烷基磺醯基氧基、C1 -C6 雜烷基羰氧基、C5 -C6 雜環基羰氧基、C1 -C6 雜烷氧基，其中雜烷基、雜烷氧基或雜環基包含1、2或3個選自氮、氧及硫之雜原子，在取代基中該等烷基部分係未經取代或經以下基團進一步取代：氟、氯、溴或碘原子、羧基、OH、=O、SH、=S、NH2 、NH、氰基或NO2 、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 烷氧基羰基、單-(C1 -C4 烷基)胺基或二(C1 -C4 烷基)胺基、苯氧基或C5 -C6 雜環基；R3、R4及R5 彼此獨立地表示氫或C1 -C6 烷基； X1及X2 彼此獨立地表示氮原子或CR2，限制條件為X1及X2中之至少一者表示氮原子；m 為1；且該(CH2 )m 部分係視情況經以下基團取代：C1 -C4 烷基；鹵素、羧基、羥基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 烷基羰氧基、胺基、單-(C1 -C4 烷基)胺基或二-(C1 -C4 烷基)胺基或醯基胺基；n 為0、1或2，或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中X1表示氮原子，及X2表示基團CR2。
  3. 如請求項1之化合物，其中A1表示-O-或-S-。
  4. 如請求項1之化合物，其中A2表示-CH2 -。
  5. 如請求項1之化合物，其中A3為伸環己基或具有1或2個氮原子作為雜原子之飽和及不飽和4員至6員雜環二基。
  6. 如請求項1之化合物，其中A3係選自： 其中*指示在式(I)中鍵結至該(CH2 )n 基團之鍵。
  7. 如請求項1之化合物，其中A3係選自
  8. 如請求項1之化合物，其中G係選自下式之基團：
  9. 如請求項1之化合物，其中G係選自下式之基團：
  10. 如請求項1之化合物，其中n為0。
  11. 如請求項1之化合物，其中A4表示C1 -C4 伸烷基或>C=O。
  12. 如請求項1之化合物，其中R1係選自鹵素及C1 -C6 烷氧基。
  13. 如請求項1之化合物，其具有下列特徵中之兩者或兩者以上之組合：(a)X1為氮原子，及X2為CH；(b)A1為-S-或-O-；(c)A2為-CH2 -； (d)A3為或(e)G係選自下式之基團： (f)n為0；(g)A4為C1 -C4 伸烷基或>C=O；(h)R1為C1 -C4 烷氧基。
  14. 如請求項1之化合物，其中A4 表示C1 -C4 伸烷基、-C(=O)-或經由該碳原子鍵聯至該相鄰基團NR5-之基團-C2 H4 S-；R1及R2 彼此獨立地表示氫或選自以下之取代基：羥基、鹵素、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基，在取代基中該等烷基部分係未經取代或經如請求項1所定義者進一步取代；及n 為0或1。
  15. 如請求項1之化合物，其中X1表示氮原子，及X2表示氮原子。
  16. 如請求項1之化合物，其中A2表示-NH-。
  17. 如請求項1之化合物，其中A3為未經取代或經選自以下之基團取代：C1 -C4 烷氧基、氰基、胺基羰基、(C1 -C4 烷基)胺基羰基、C1 -C4 烷氧基羰基、羧酸。
  18. 如請求項1之化合物，其中R1為C1 -C3 烷基。
  19. 如請求項1之化合物，其中A3係選自： 其中*指示該在式(I)中鍵結至該(CH2 )n 基團之鍵。
  20. 如請求項1之化合物，其中A3係選自： 其中*指示該在式(I)中鍵結至該(CH2 )n 基團之鍵。
  21. 一種製備如請求項1之式I化合物的方法，其中使式II化合物 與式III化合物反應，G-A4b-L0 (III)在該等式中，A1、A2、A3、R1、R5、X1、X2、G、m及n係如式I中，L0係選自-CH2 Y、-CHO、-COOH及-COCl，Y為甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或鹵素；A4b不存在或表示C1 -C3 伸烷基、C2 -C3 伸烯基；或選自-CH2 NH-、-CH2 O-及-CH2 S-之基團，該基團經由氮、氧或硫原子鍵聯至G。
  22. 一種製備如請求項1之式I化合物的方法，其中使式IV化合物 與式V化合物反應， 產生式VI化合物 在該等式中，A1、A2、R1、X1、X2、m及n係如式I中，A3為具有1、2或3個選自氮、氧及硫之雜原子的飽和或不飽和4員至8員雜環二基，該等雜原子中之至少一者為氮原子，該基團A3係未經取代或經選自以下基團取代：C1 -C4 烷氧基、氰基、胺基羰基、(C1 -C4 烷基)胺基羰基、C1 -C4 烷氧基羰基、羧酸，及 H[-N] 表示鍵結至A3之氮環原子之氫原子，L1為硝基或N(R5)E，R5係如式I中所定義，E為胺基保護基或式-A4-G之基團，其中A4及G具有與在式I中之意義相同之意義，及當L1為硝基時，將該硝基還原成胺基，且使該所獲得之胺基衍生物與式III化合物反應，G-A4b-L0 (III)其中L0係選自-CH2 Y、-CHO、-COOH及-COCl，Y為甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或鹵素，及A4b不存在或表示C1 -C3 伸烷基、C2 -C3 伸烯基；或選自-CH2 NH-、-CH2 O-及-CH2 S-之基團，該基團經由氮、氧或硫原子鍵聯至G；或當L1為N(R5)E且E為胺基保護基時，移除該保護基，且使該脫除保護基之中間物與如上文所定義之式III化合物反應。
  23. 一種製備如請求項1之式I化合物的方法，在該式I中，A1為-O-，及A2為-CH2 -，其中使式VII化合物 與式VIII化合物反應， 產生式IX化合物 在該等式中，X1、X2、R1及n係如式I中，A3為具有1、2或3個選自氮、氧及硫之雜原子的飽和或不飽和4員至8員雜環二基，其中該等雜原子中之至少一者為氮原子，且A3之一個氮雜原子在該式VIII化合物中鍵聯至末端-CH2 -COOH，該基團A3係未經取代或經選自以下之基團取代：C1 -C4 烷氧基、氰基、胺基羰基、 (C1 -C4 烷基)胺基羰基、C1 -C4 烷氧基羰基、羧酸，及L1為硝基或N(R5)E，R5係如式I中所定義，及E為胺基保護基或式-A4-G之基團，其中A4及G具有與在式I中之意義相同之意義；將該式IX化合物還原以使其轉化為式XI化合物 其中A3、L1、R1、X1、X2及n係如上文所定義；且當L1為硝基時，將該硝基還原成胺基，且使該所獲得之胺基衍生物與式III化合物反應，G-A4b-L0 (III)其中L0係選自-CH2 Y、-CHO、-COOH及-COCl，Y為甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或鹵素，及A4b不存在或表示C1 -C3 伸烷基、C2 -C3 伸烯基；或選自-CH2 NH-、-CH2 O-及-CH2 S-之基團，該基團經由氮、氧 或硫原子鍵聯至G；或當L1為N(R5)E且E為胺基保護基時，移除該保護基，且使該脫除保護基之中間物與如上文所定義之式III化合物反應。
  24. 一種製備如請求項1之式I化合物的方法，在該式I中，A2為-O-或-N-R4，其中使式XIII化合物 與式XIV化合物反應， 產生式XV化合物 在該等式中，A1、A3、R1、R4、X1、X2及n係如式I中，L1為硝基或N(R5)E，R5係如式I中所定義，及E為胺基保護基PG1或式-A4-G之基團，其中A4及G具有與在式I中之意義相同之意義；L2為-A1-H，L3為鹵素原子或-N(R4)PG2，其中PG2為胺基保護基，接著使該式XV化合物轉化為式XVI化合物 其中A1、A2、A3、X1、X2、L1、R1及n係如上文所定義，且當L1為硝基時，將該硝基還原成胺基，且使該所獲得之胺基衍生物與式III化合物反應，G-A4b-L0 (III)其中 L0係選自-CH2 Y、-CHO、-COOH及-COCl，Y為甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或鹵素，及A4b不存在或表示C1 -C3 伸烷基、C1 -C3 伸烯基；或選自-CH2 NH-、-CH2 O-及-CH2 S-之基團，該基團經由氮、氧或硫原子鍵聯至G；或當L1為N(R5)E且E為胺基保護基時，移除該保護基，且使該脫除保護基之中間物與如上文所定義之式III化合物反應。
  25. 一種製備如請求項1之式I化合物的方法，在該式I中，A2為-CH2 -或-N-R4，其中使式XIII化合物 與式XVIII化合物反應， 產生式XIX化合物 在該等式中，A1、A3、R1、X1、X2、R4及n係如式I中，L1為硝基或N(R5)E，R5係如式I中所定義，及E為胺基保護基PG1或式-A4-G之基團，其中A4及G具有與在式I中之意義相同之意義；L2為-A1-H，L3為鹵素原子或-N(R4)PG2，其中PG2為胺基保護基，L4為鹵素原子，L5為CH2 或O，接著使該式XIX化合物轉化為式XX化合物 其中A1、A2、A3、X1、X2、L1、R1及n係如上文所定義，且當L1為硝基時，將該硝基還原成胺基，且接著使該所獲得之胺基衍生物與式III化合物反應，G-A4b-L0 (III)其中L0係選自-CH2 Y、-CHO、-COOH及-COCl，Y為甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或鹵素，及A4b不存在或表示C1 -C3 伸烷基、C1 -C3 伸烯基；或選自-CH2 NH-、-CH2 O-及-CH2 S-之基團，該基團經由氮、氧或硫原子鍵聯至G；或當L1為N(R5)E且E為胺基保護基時，移除該保護基，且使該脫除保護基之中間物與如上文所定義之式III化合物反應。
  26. 一種製備如請求項1之式I化合物的方法，在該式I中，A1為-O-，及A2為-CH2 -，其中使式VII化合物 與式XXII化合物反應， 產生式XXIII化合物 在該等式中，X1、X2、R1、A3及n係如式I中，L1為硝基或N(R5)E，R5係如式I中，及E為胺基保護基PG1或式-A4-G之基團，其中A4及G具有與在式I中之意義相同之意義，接著使該式XXIII化合物轉化為式X化合物 其中X1、X2、R1、A3、L1及n係如上文所定義，使該式X化合物進一步轉化為式XI化合物 其中X1、X2、R1、A3、L1及n係如上文所定義；且當L1為硝基時，將該硝基還原成胺基，且接著使該所獲得之胺基衍生物與式III化合物反應，G-A4b-L0 (III)其中L0係選自-CH2 Y、-CHO、-COOH及-COCl，Y為甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或鹵素，及A4b不存在或表示C1 -C3 伸烷基、C1 -C3 伸烯基；或選自 -CH2 NH-、-CH2 O-及-CH2 S-之基團，該基團經由氮、氧或硫原子鍵聯至G；或當L1為N(R5)E且E為胺基保護基時，移除該保護基，且使該脫除保護基之中間物與如上文所定義之式III化合物反應。
  27. 一種製備如請求項1之式I化合物的方法，在該式I中，A1為-N-R3，及A2為-O-，其中使式XXV化合物 與式XXVI化合物反應， 產生式XXVII化合物 在該等式中，X1、X2、A3、R1、R3及n係如對於式I所定義，L1為硝基或N(R5)E，R5係如式I中，及E為胺基保護基PG1或式-A4-G之基團，其中A4及G具有與在式I中之意義相同之意義，L2為-NHR3或-N(R3)PG2，其中PG2為胺基保護基，L3為-OH或-OPG3，其中PG3為酚保護基，X為鹵素原子，將該式XXVII化合物進一步轉化且環化，產生式XXVIII化合物 其中A3、X1、X2、L1、R1、R3及n係如上文所定義， 接著將該式XXVIII化合物還原成式XXIX化合物 其中A3、X1、X2、L1、R1、R3及n係如上文所定義；且當L1為硝基時，將該硝基還原成胺基，且接著使該所獲得之胺基衍生物與式III化合物反應，G-A4b-L0 (III)其中L0係選自-CH2 Y、-CHO、-COOH及-COCl，Y為甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或鹵素，及A4b不存在或表示C1 -C3 伸烷基、C1 -C3 伸烯基；或選自-CH2 NH-、-CH2 O-及-CH2 S-之基團，該基團經由氮、氧或硫原子鍵聯至G；或當L1為N(R5)E且E為胺基保護基時，移除該保護基，且使該脫除保護基之中間物與如上文所定義之式III化合物反應。
  28. 一種製備如請求項1之式I化合物的方法，在該式I中， A1為-N-R3，及A2為-CH2 -，其中使式XXXI化合物 與式XXII化合物反應， 產生式XXXII化合物 在該等式中，X1、X2、R1、A3及n係如式I中，L1為硝基或N(R5)E，R5係如式I中，及 E為胺基保護基PG1或式-A4-G之基團，其中A4及G具有與在式I中之意義相同之意義，X為鹵素原子，將該式XXXII化合物進一步轉化為式XXXV化合物 其中X1、X2、R1、R3、A3、L1及n係如上文所定義，將該式XXXV化合物進一步環化且還原，產生式XXXVII化合物 其中X1、X2、R1、R3、A3、L1及n係如上文所定義；且當L1為硝基時，將該硝基還原成胺基，且接著使該所獲得之胺基衍生物與式III化合物反應， G-A4b-L0 (III)其中L0係選自-CH2 Y、-CHO、-COOH及-COCl，Y為甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或鹵素，及A4b不存在或表示C1 -C3 伸烷基、C1 -C3 伸烯基；或選自-CH2 NH-、-CH2 O-及-CH2 S-之基團，該基團經由氮、氧或硫原子鍵聯至G；或當L1為N(R5)E且E為胺基保護基時，移除該保護基，且使該脫除保護基之中間物與如上文所定義之式III化合物反應。
  29. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其用作藥物。
  30. 如請求項29之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其用作用於治療細菌感染之藥物。
  31. 如請求項29之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其用作用於治療選自以下之革蘭氏陽性(Gram-positive)及革蘭氏陰性(Gram-negative)病原性細菌引起之細菌感染的藥物：葡萄球菌屬(staphylococci )、鏈球菌屬(streptococci )、腸球菌(enterococci )或大腸桿菌(Escherichia coli )或流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae )或鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii )。
  32. 如請求項30之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其用 作用於治療由下列細菌菌株引起之細菌感染的藥物：鮑氏不動桿菌、糞腸球菌(Enterococcus faecalis )、屎腸球菌(Enterococcus faecium )、大腸桿菌、流感嗜血桿菌、克雷伯氏肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae )、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa )、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus )、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis )、釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes )；產氣腸桿菌(Enterobacter aerogenes )；陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae )；肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae )。
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