MX2012006094A - Antibioticos triciclicos. - Google Patents

Antibioticos triciclicos.

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Abstract

Compuestos de la fórmula (I): (VER FORMULA) en donde Al representa -O-, -S- o -N-R3; A2 representa -CH2-, -O-, -N-R4, -C(=O)- o -CH(O-R4)-; A3 representa cicloalquileno de C3-C8 heterociclodiilo de 4 a 8 miembros saturado e insaturado con 1, 2 6 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, grupo A3 que es no sustituido o sustituido; A4 representa alquileno de C1-C4, alquenileno de C2-C4, >C=O o un grupo seleccionado de -C2H4NH-, - C2H40- y - C2H4S- que está enlazado al grupo NR5 adyacente por medio del átomo de carbono; y G representa arilo o heteroarilo, el cual es no sustituido o sustituido, y R1 y R2 independientemente uno del otro, representan hidrógeno o un sustituyente seleccionado de hidroxi, halógeno, mercapto, ciano, nitro, alquilo de C-C6, alcoxi de C1-C6, alquiltio de C1-C6, alquilcarboniloxi de C1-C6, alquilsulfoniloxi de C1-C6, heteroalquilcarboniloxi de C1-C6, heterociclilcarboniloxi de C5-C6, heteroalcoxi de C1-C6, en donde los grupos heteroalquilo, heteroalcoxi o heterociclilo comprenden 1, 2 6 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, sustituyentes en los cuales las porciones alquilo son no sustituidas o sustituidas adicionalmente; R3, R4 y R5 independientemente uno del otro, representan hidrógeno o alquilo de C1-C6 X1 y X2 independientemente uno del otro, representan un átomo de nitrógeno o CR2, con la condición de que al menos uno de X1 y X2 represente un átomo de nitrógeno; m es 1; y la porción (CH2)m es sustituida opcionalmente por alquilo de C1-C4 halógeno, carboxi, hidroxi, alcoxi de C1-C4, alquilcarboniloxi de C1-C4, amino, mono- o di- (alquilo de C1-C4)amino o acilamino; n es O, 1 6 2 o sales farmacéuticamente aceptable de los mismos, son valiosos para usarse como un medicamento para el tratamiento de infecciones bacterianas.

Description

ANTIBIOTICOS TRICICLICOS La presente invención se refiere a compuestos antibacterianos de una novedosa estructura tricílica, a procesos para su elaboración y a su uso como un medicamento para el tratamiento de infecciones bacterianas .
Se han descrito varias categorías de derivados tricíclicos que muestran actividad antimicrobiana. Estos compuestos pueden ser útiles como antibióticos para el tratamiento de infecciones microbianas .
WO2008/128953 , por ejemplo, describe compuestos de la fórmula: en donde Zl y Z2 representan nitrógeno o CH sustituido o no sustituido; Ría y Rlb son hidrógeno, halógeno, - C , alquilo de C1-C6, -CF3, -OCF3, etc; D es -0-, -S-, -CH2-; REF . : 230290 A es -CH2-C0-, -CH2-S02-, -NH-S02-, -CO-NH-, e c. ; R2 es hidrógeno, -alquilo de Ci-C4, piperidinilo sustituido o no sustituido, etc; y R5 es un sistema de anillos carbocíclicos o heterocíclicos bicíclico sustituido opcionalmente .
WO2009/128019 describe otros ejemplos de compuestos antibióticos que tienen una estructura química tricíclica, un compuesto de la fórmula: en donde U y W representan nitrógeno o CH sustituido o no sustituido; Rl es alcoxi, halógeno o CN; el anillo A representa pirrolidin- 1 , 3-diilo, piperidin-1, 3-diilo o morfolin-2, 4-diilo; B es -CH2-; y G es un sistema de anillo heterocíclico bicíclico. Otros ejemplos se describen, por ejemplo, en Ejemplo 7 Ejemplo 19 Ejemplo 37 WO2009/125808 WO2009/125808 WO2009/125809 Como se conoce generalmente, la resistencia antimicrobiana contra los antibacterianos disponibles actualmente se está incrementando dramáticamente. Incluso han surgido cepas resistentes a varios fármacos de bacterias Gramnegativas (especies de Pseudomonas, Klebsiella, Enterobacter, Acinetobacter, Salmonella) y organismos Gram-positivos (especies de estafilococos, enterococos, estreptococos) y se están volviendo un serio problema de salud pública. El número de pacientes con infecciones para las cuales no existe una terapia antibacteriana efectiva se incrementa constantemente. Esta resistencia cada vez más alta de las bacterias patógenas contra agentes antibacterianos conocidos, incluyendo resistencias múltiples, requiere de una continua búsqueda por nuevas sustancias antibacterianas, en particular compuestos con características estructurales novedosas.
La presente invención proporciona estos compuestos novedosos, útiles para el tratamiento de infecciones microbianas, en particular novedosos compuestos tricíclicos con la siguiente fórmula general (I) : en donde Al representa -O-, -S- o -N-R3; A2 representa -CH2-, -O-, -N-R4, -C(=0)- o -CH(0- R4) -; A3 representa cicloalquileno de C3-C8; heterociclodiilo de 4 a 8 miembros saturado e insaturado con 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, grupo A3 que es no sustituido o sustituido; A4 representa alquileno de Ci-C4, alquenileno de C2-C4, >C=0 o un grupo seleccionado de -C2H4NH-, -C2H40- y -C2H4S-que está enlazado al grupo NR5 adyacente por medio del átomo de carbono ; y G representa arilo o heteroarilo, el cual es no sustituido o sustituido, y Rl y R2 independientemente uno del otro, representan hidrógeno o un sustituyente seleccionado de hidroxi, halógeno, mercapto, ciano, nitro, alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, alquiltio de Ci-Ce, alquilcarboniloxi de Ci-C6, alquilsulfoniloxi de Ci-C6, heteroalquilcarboniloxi de Cj.-C6, heterociclilcarboniloxi de C5-C6, heteroalcoxi de Ci-C6, en donde los grupos heteroalquilo, heteroalcoxi o heterociclilo comprenden 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, sustituyentes en los cuales las porciones alquilo son no sustituidas o sustituidas adicionalmente ; R3 , R4 y R5 independientemente uno del otro, representan hidrógeno o alquilo de Ci-C6; XI y X2 independientemente uno del otro, representan un átomo de nitrógeno o CR2 , con la condición de que al menos uno de XI y X2 represente un átomo de nitrógeno; m es 1; y la porción (CH2)m es sustituida opcionalmente por alquilo de Ci-C4; halógeno, carboxi, hidroxi, alcoxi de Cx-Cj, alquilcarboniloxi de Ci-C4, araino, mono- o di- (alquilo de Ci-C4)amino o acilamino n es 0, 1 ó 2 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
En estos nuevos compuestos la cadena lateral está enlazada al sistema tricíclico por medio de un nuevo punto de fijación, en comparación con los sistemas tricíclicos ya reportados en las patentes anteriores .
Estos compuestos son agentes antimicrobianos útiles efectivos contra una variedad de patógenos humanos y veterinarios incluyendo entre otros bacterias y micobacterias aeróbicas y anaeróbicas Grampositivas y Gramnegativas .
Los compuestos de la invención o la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos incluyen también enantiómeros y diasteroisómeros de estos compuestos o sales. Además, en el contexto de los compuestos de la invención el término "compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos" intenta incluir también hidratos y solvatos de los compuestos de la fórmula (I) y sus sales.
Los compuestos de la invención muestran potente actividad antibacteriana contra bacterias patógenas, en particular contra al menos una de las siguientes bacterias patógenas Grampositivas y Gramnegativas tales como staphylococci , streptococci , enterococci , Escherichia coli, Haemophilus influenzae y Acinetobacter baumannii .
Los compuestos ejemplificados en esta solicitud exhiben una concentración inhibitoria mínima (MIC, por sus siglas en inglés) (mg/L) de menos o igual a 8 mg/L contra al menos uno de los siguientes miroorganismos : Acinetobacter baumannii ; Enterobacter cloacae; Escherichia coli; Klebsiella pneumoniae; Proteus mirabilis; Pseudomonas aeruginosa; Stenotrophomonas maltophilia; Staphylococcus aureus; Enterococcus faecalis; Staphylococcus epidermidis; Streptococcus pneumoniae; Streptococcus pyogenes; Enterobacter aerogenes; Enterobacter cloacae y E terococcus faecium.
La expresión "alquilo de Ci-C6" o "alquilo de Ci-C4" respectivamente, se refiere de preferencia a grupos hidrocarburos saturados, de cadena recta o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono o 1 a 4 átomos de carbono respectivamente, tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, ter-butilo, n-pentilo, n-hexilo o 2 , 2-dimetilbutilo, alquilo de Ci-C4 se prefiere generalmente. En expresiones combinadas tales como, por ejemplo, alquilo de Ci.-C6 ( il) oxi , alquilsulfoniloxi de Ci-C6, alquilo de Ci-C6-carboniloxi , heteroalquilo de Ci-C6-carboniloxi, heteroalcoxi de Ci-Cg, di (alquilo de Ci-Cjamino, alquilamina de i~C5l aralquilo o heteroaralquilo, el término "alquilo de Ci-C6" se entiende de la misma manera. Para los efectos de la presente invención los grupos alquilo pueden ser también sustituidos, por ejemplo por átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, carboxi, OH, =0, SH, =S, NH2, =NH, ciano o N02, alcoxi de Ci-C4, alcoxicarbonilo de Ci-C4 o mono- o di (alquilo de Ci-C4)amino, fenoxi, heterociclilo de C5-C6 o similares .
El término "alquileno de Ci-C4" se refiere a grupos hidrocarburo divalentes saturados de cadena recta o ramificados que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metileno, etileno, 1, 3-propileno, 1 , 2-propileno, 1 , 4-butileno y similares. De la misma manera el término "alquenileno de C2-C4" se refiere a. grupos hidrocarburo divalentes, saturados, de cadena recta o ramificados que tienen de 2 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, residuos etendiilo, propendiilo, similares por ejemplo, prop-1-endiilo o prop-2 -endiilo o butendiilo, 1, 4-but-l-enileno o l , -buta- l , 3 -dienileno .
La expresión "cicloalquileno de C3-C8" se refiere de preferencia a un grupo cíclico bivalente, saturado o parcialmente insaturado (por ejemplo grupos cíclicos que tienen uno, dos o más dobles enlaces, tales como un grupo cicloalquenileno) , que contiene de 3 a 8 átomos de carbono, especialmente 3, 4, 5, 6 ó 7, de preferencia 5 ó 6 átomos de carbono de anillo. Aquí "cicloalquileno" intenta incluir grupos aromáticos. La expresión cicloalquileno de C3-C8 se refiere además a grupos en los cuales uno o más átomos de hidrógeno han sido remplazados cada uno independientemente de los demás por átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, grupos carboxi, alquilo, alcoxi o mono- o di (alquilo de Ci-C4)amino o por OH, =0, SH, =S, NH2, =NH, ciano o grupos N02, de esta manera, por ejemplo, a residuos bivalentes de cetonas cíclicas tales como, por ejemplo, ciclohexanona, 2-ciclohexanona o ciclopentanona . Ejemplos específicos adicionales de grupos cicloalquileno son ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno, ciclopentenileno, ciclohexadienileno . expresión "heterociclodiilo" según se usa en presente se refiere de preferencia a un grupo cíclico de 4 a 8 miembros bivalente saturado o insaturado como el definido arriba en relación con la definición de cicloalquileno (incluyendo grupos heteroaromáticos divalentes tales como, por ejemplo, pirazol-diilo) , en el cual uno o más (de preferencia 1, 2 ó 3) átomos de carbono de anillo han sido reemplazados cada uno independientemente de los demás por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, de preferencia por un átomo de nitrógeno. La expresión heterociclodiilo se refiere de preferencia además a grupos en los cuales uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados cada uno independientemente de los demás por átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o por grupos carboxi , alquilo, alcoxi o mono- o di (alquilo de Ci-C4)amino o por OH, =0, SH, =S, NH2 , =NH, ciano o grupos N02. Ejemplos son piperidin-diilo, piperazin-diilo, morfolin-diilo, pirrolidin-diilo, tetrahidro- tiofenil-diilo, tetrahidropiran-diilo, tetrahidrofuran-diilo o 2-pirazolin-diilo . Se prefieren los grupos heterociclodiilo de 4 a 6 miembros saturados en los cuales uno o dos átomos de carbono de anillo han sido reemplazados por un oxígeno o de preferencia átomo de nitrógeno. expresión "ari egún se usa en la presente refiere de preferencia a un grupo aromático que contiene uno o más anillos y de 6 a 14 átomos de carbono de anillo, de preferencia de 6 a 10 (especialmente 6) átomos de carbono de anillo. La expresión arilo se refiere además a grupos tales en los cuales uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados cada uno independientemente de los demás por átomos de alquilo, flúor, cloro, bromo o yodo o por grupos carboxi, alcoxi o mono- o di (alquilo de Ci-C)amino, OH, NH2 , ciano o grupos N02. Ejemplos son fenilo, 4-metil-fenilo, 4-ter-butil-fenilo, 3-fluoro-4-metil-fenilo, 3-fluoro-4- (trifluoro-4- (trifluorometil) -fenilo; naftilo, bifenilo, 2-fluorofenilo, anilinilo, 3 -nitro- fenilo o 4 -hidroxifenilo .
La expresión "heteroarilo" según se usa en la presente se refiere de preferencia a un grupo aromático que contiene uno o más anillos y de 5 a 14 átomos de anillo, de preferencia 5 a 10 (especialmente, 5, 6, 8, 3 ó 10) átomos de anillo, y contiene uno o más (de preferencia 1, 2, 3 ó 4) átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre. La expresión heteroarilo se refiere además a grupos en los cuales uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados cada uno independientemente de los demás por átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o por grupos carboxi, alquilo, alcoxi, mono- o di (alquilo de Ci-C4)amino, OH, SH, NH2, ciano, N02 o grupos heteroarilo no sustituidos. Ejemplos son grupos piridilo, imidazolilo, tiofenilo, tieno [3 , 2-b] tiofenilo, benzo [b] tiofenilo, furanilo, benzofuranilo, imidazolilo, bencimidazolilo, pirrolilo, indolilo, oxazolilo, isoxazolilo, indazolilo, indolilo, piridazinilo, quinolinilo, purinilo, carbazolilo, acridinilo, pirimidilo, pirazolilo e isoquinolinilo .
Anillos adicionales pueden ser fusionados a los grupos arilo y heteroarilo como se definió arriba, en particular grupos cicloalcano adicionales y/o en particular heterocicloalcano .
Para los efectos de esta invención el término "cicloalcano" se refiere de preferencia a un grupo cíclico saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o más, por ejemplo uno o dos anillos y de 3 a 14 átomos de carbono de anillo, de preferencia de 3 a 10, más preferiblemente de 5 ó 6 átomos de carbono de anillo. El término cicloalcano se refiere además a grupos tales en los cuales uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados cada uno independientemente de los demás por átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o por grupos carboxi, alquilo, alcoxi, mono- o di (alquilo de Ci-C4)amino o por OH, =0, SH, =S, NH2, =NH, ciano o grupos N02, de esta manera, por ejemplo, cetonas cíclicas tales como, por ejemplo, ciclohexanona o ciclopentanona . Ejemplos específicos adicionales de grupos cicloalcanos son ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, ciclopenteno, ciclohexadieno .
La expresión "heterocicloalcano" según se usa en la presente se refiere de preferencia a grupos cicloalcano como los definidos arriba en los cuales uno o más( de preferencia 1, 2 ó 3 átomos de carbono de anillo han sido reemplazados cada uno independientemente de los demás por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre. Un grupo heterocicloalcano tiene de preferencia 1 ó 2 anillos que contienen de 3 a 10, muy preferiblemente 5 ó 6 átomos de anillo. La expresión heterocicloalcano se refiere además a grupos en los cuales uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados cada uno independientemente de los demás por átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o por grupos carboxi, alquilo, alcoxi, mono- o di (alquilo de Ci-C4}amino o por OH, =0, SH, =S, NH2, =NH, ciano o grupos N02. Ejemplos son una piperidina, piperacina, morfolina, pirrolidina, tiomorfolina, tetrahidrotiofeno, [1, 4] dioxano, tetrahidropirano, tetrahidrofurano o pirazolina y también lactamas, lactonas, imidas cíclicas y anhídridos cíclicos, como por ejemplo morfolin-3-ona o tiomorfolin-3-ona .
La expresión halógeno se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo .
Ciertos compuestos de la fórmula (I) pueden contener uno, dos o más centros de quiralidad. La presente invención por lo tanto incluye tanto los enantiómeros completamente puros como los diastereoisómeros completamente puros y también mezclas de los mismos en cualquier relación de mezcla. La presente invención incluye también además todos los isómeros cis/ trans de los compuestos de la fórmula general (I) y mezclas de los mismos. La presente invención incluye además todas las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula (I) .
Se prefieren los compuestos de la fórmula (I) en los que XI representa un átomo de nitrógeno y X2 representa un grupo CR2, en particular CH.
Se prefieren particularmente además los compuestos de acuerdo con la invención, en los que Rl se selecciona de halógeno y alcoxi de Ci-C6, de preferencia alcoxi de Ci-C4, en particular de fluoro y metoxi .
Además, se prefieren los compuestos de acuerdo con la invención en los que Rl se selecciona de hidrógeno, hidroxi, mercapto, ciano, nitro, alquilsulfoniloxi de Ci-C6, alquilcarboniloxi de Ci-Ce, heteroalquilcarboniloxi de Ci-C3, heterociclilcarboniloxi de C5-C6.
El grupo R2 de los compuestos de acuerdo con la presente invención se selecciona de preferencia de hidrógeno, halógeno, alquilo de i-C6 y alcoxi de Cx-C6.
Otro grupo preferido de los compuestos de acuerdo con la presente invención son aquellos en los que A3 representa un grupo seleccionado de cicloalquileno de C5-C6 no sustituido y heterociclodiilo de 4 a 6 miembros saturado y no sustituido que comprende uno o dos átomos de nitrógeno como os heteroátomos , en particular los compuestos de la fórmula (I) en los que A3 se selecciona de: en donde * indica el enlace al grupo (CH2)n de la fórmula (I) Muy preferiblemente A3 es Otras modalidades preferidas de A3 incluyen por ejemplo : Se prefieren particularmente los compuestos de la fórmula (I) en los que A3 es no sustituido o sustituido con grupos seleccionados de hidroxi, alquilo de C3.-C4 y carboxi .
El grupo G en la fórmula (I) representa de preferencia un grupo arilo de C6-C10 que es no sustituido o sustituido además por uno o más átomos de halógeno, en particular cloro o fluoro, y/o grupos alquilo de x-Ci de cadena recta o ramificados que opcionalmente pueden ser I sustituidos más por fluoro, como por ejemplo trifluorometilo; o un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que comprende heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, grupo fenilo o grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que es no sustituido o sustituido por uno o más átomos de halógeno, en particular cloro o fluoro, y/o grupos alquilo de Ci-C de cadena recta o ramificados que opcionalmente pueden ser sustituidos además por fluoro, como por ejemplo trif luorometilo, o por un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros no sustituido, al cual grupo fenilo o grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente además un anillo de benceno o un anillo heteroareno de 5 ó 6 miembros, el cual es no sustituido o sustituido por uno o más átomos de halógeno, en particular cloro o fluoro, y/o grupos alquilo de C1-C4 de cadena recta o ramificada que opcionalmente pueden ser sustituidos además por fluoro, tales como por ejemplo trif luorometilo, o un anillo he terocicloalcano puede ser fusionado el cual comprenda seis átomos de anillo y heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno y opcionalmente un grupo =0 como sus tituyente .
Como grupo G se prefieren particularmente los iguientes grupos: Muy preferiblemente, G se selecciona de los grupos de la fórmula: En vista de su actividad antibacteriana, se prefieren particularmente los compuestos de la fórmula (I) en los que Al representa -O- o -S- y A2 representa -O- o -CH2-.
Se prefiere particularmente también los compuestos de la fórmula (I) en los que R3 y R4 son átomos de hidrógeno.
También se prefieren los compuestos de la fórmula (I) en los que R5 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
Los compuestos de la fórmula (I) en los que n es 0 son otro grupo preferido más de los compuestos de la presente invención .
Las preferencias mencionadas arriba por supuesto pueden ser combinadas de cualquier manera posible y todas estas combinaciones se consideran modalidades de la presente invención. Una modalidad específica de la presente invención es el grupo de compuestos de la fórmula I que tienen dos o más, de preferencia todas, de las siguientes características específicas en combinación: (a) XI es un átomo de nitrógeno y X2 es CH; (b) Al es -S- o de preferencia (c) A2 es -CH2-; (d) A3 es (e) G se selecciona de un grupo de la fórmula: (f) n es 0; (g) A4 es alquileno de C1-C4, en particular metileno; o >C=0; (h) Rl es alcoxi de Ci-C4, en particular metoxi . También se prefieren los compuestos de la fórmula (I) en los que XI representa un átomo de nitrógeno y X2 representa un átomo de nitrógeno.
Se prefieren además los compuestos de acuerdo con la invención en los que Rl es alquilo de Ci-C3.
Otro grupo preferido de los compuestos de acuerdo con la presente invención son aquellos en los que A3 representa un grupo seleccionado de heterociclodiilo de 4 a 6 miembros no sustituido o sustituido, saturado o insaturado que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre.
Se prefiere también los compuestos de la fórmula (I) en los que A3 es no sustituido o sustituido con grupos seleccionados de alcoxi de Ci-C4; ciano, aminocarbonilo, (alquilo de C1-C4) aminocarbonilo, alcoxicarbonilo de Ci-C4, ácido carboxilico.
En vista de la actividad antibacteriana se prefieren particularmente los compuestos de la fórmula (I) en los que Al representa -O- o -S- y A2 representa -CH2 o -NH- .
Ejemplos de sales farmacológicamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) son sales de ácidos minerales fisiológicamente aceptables, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, o sales de ácidos orgánicos, tales como ácido metan-sulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido láctico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido salicílico. Ejemplos adicionales de sales farmacológicamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) son las sales de metal alcalino y metal alcalinotérreo tales como, por ejemplo, sales sodio, potasio, litio, calcio o magnesio, sales amonio o sales de bases orgánicas tales como, por ejemplo, sales metilamina, dimetilamina, trietilamina, piperidina, etilendiamina, lisina, hidróxido de colina, maglumina, morfolina o sales arginina.
Los compuestos de la fórmula (I) también pueden ser solvatados, especialmente hidratados. La solvatación e hidratación pueden tener lugar, por ejemplo, durante el proceso de preparación. Los compuestos de acuerdo con la invención se considera por lo tanto que incluyen hidratos y solvatos.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos de los mismos pueden preparrse por ejemplo mediante uno de los procedimientos (a) , (b) , (c) , (d) , (e) , (f) , (g) o (h) descritos a continuación; seguidos, si es necesario, por: remover cualquier grupo protector; formar una sal farmacéuticamente aceptable; o formar un solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable.
Proceso (a) : En esta variante del proceso un compuesto de la fórmula (I) se prepara al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula III G-A4b-L0 (III) fórmulas en las cuales XI, X2, Rl, R5 , Al, A2 , A3 , G, m y n son como se definió arriba para la fórmula I, LO se selecciona de -CH2Y, -CHO, -COOH y - COCI , Y es un grupo saliente tal como mesilato, tosilato, triflato o halógeno.
A4b está ausente o representa alquileno de C!-C3, alquenileno de C2-C3; o un grupo seleccionado de -CH2NH-, CH20- y -CH2S-, este grupo estando enlazado a G por medio del átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre.
En ciertos casos LO puede requerir activación adecuada para permitir una reacción de compuestos de las fórmulas II y III como se describe en más detalle abajo.
Proceso (b ) : En esta variante de proceso un compuesto de la fórmula I se prepara al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV con un compuesto de la fórmula V para generar un compuesto de la fórmula fórmulas en las cuales XI, X2, Rl, Al, A2 , m y n son como en la fórmula I, A3 es un grupo heterociclodiilo de 4 a 8 miembros sustituido o no sustituido, saturado o insaturado con 1, 2 6 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, al menos uno de los cuales heteroátomos es un átomo de nitrógeno y el grupo A3 está enlazado a la porción por medio de un átomo de anillo de nitrógeno de A3, Hl~ en la fórmula V representa un átomo de hidrógeno unido al átomo de anillo de nitrógeno de A3 , y Ll es nitro o N(R5)E.
Cuando Ll es nitro, el grupo nitro es reducido a un grupo amino y el derivado amino obtenido se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III G-A4b-L0 (III) en donde G, A4b y LO son como se definió arriba para el Proceso (a) .
Cuando Ll es N(R5)E, entonces R5 es como en la fórmula I, y E es -A4-G (A4 y G siendo como se definió en la fórmula I) o un grupo protector amino PG1, tal como aliloxicarbonilo, benciloxicarbonilo , 9-fluorenilmetilcarbonilo, ter-butoxicarbonilo o bencilo.
Cuando E es un grupo protector amino, el grupo protector es removido y el intermedio desprotegido se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III G-A4b-L0 (III) en donde G, A4b y LO son como se definió arriba.
De nuevo LO puede, en ciertos casos, requerir activación adecuada para permitir la conexión del intermedio desprotegido y el compuesto de la fórmula III.
Proceso (c) : Esta variante de proceso puede usarse para la elaboración de compuestos de la fórmula (I) como los definidos arriba, en los que Al es -O- y A2 es -CH2-.
En este proceso un compuesto de la fórmula VII se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula VIII para generar un compuesto de la fórmula fórmulas en las cuales XI, X2 , Rl y n son como en la fórmula I, A3 es un grupo heterociclodiilo de 4 a 8 miembros no sustituido o sustituido, saturado o insaturado con 1 , 2 ó 3 heteroatomos seleccionados de nitrógeno , oxígeno y azufre , al menos uno de los cuales heteroatomos es átomo de nitrógeno y el grupo A3 está enlazado a la porción en la fórmula IX por medio de un átomo de anillo de nitrógeno de A3 , el heteroátomo de nitrógeno de A3 está enlazado a la terminal -CH2-00OH en el compuesto de la fórmula VIII, Ll es nitro o N(R5) E, R5 es como en la fórmula I, y E es un grupo protector amino PGl o un grupo de la fórmula -A4-G, en donde A4 y G tienen el mismo significado que en la fórmula I .
El compuesto de la fórmula IX se reduce y cicla más para generar un compuesto de la fórmula XI (XI) en donde XI, X2, Rl, A3, Ll y n son como se definió arriba .
El compuesto de la fórmula XI se transforma finalmente y se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III G-A4b-L0 (III): en donde G, A4b y LO son como se definió arriba para generar el compuesto de la fórmula I siguiendo los procedimientos descritos en el proceso (b) .
Proceso (d) : Esta variante de proceso puede usarse para la elaboración de compuestos de la fórmula I como los definidos arriba, en donde A2 es -O- o -N-R4.
En esta variante un compuesto de la fórmula XIII se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula xiv para generar un compuesto de la fórmula XV fórmulas en las cuales Al, A3 , Rl, R4 , XI, X2 y n son como en la fórmula I , Ll es nitro o N(R5)E, R5 es como en la fórmula I, y E es un grupo protector amino PG1 o un grupo de la fórmula -A4-G, en donde A4 y G tienen el mismo significado que en la fórmula I ; L2 es -Al-H, L3 es un átomo de halógeno o -N(R4)PG2 en donde PG2 es un grupo protector amino, el compuesto de la fórmula XV se convierte después en el compuesto de la fórmula XVI en donde Al , A2 , A3 , XI , ?2 , L1 , Rl y ? son como se definió arriba, y cuando Ll es nitro, el grupo nitro se reduce a un grupo amino y el derivado amino obtenido se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III, G-A4b-L0 (III), en donde LO se selecciona de -CH2Y, -CHO, -COOH y -COCI, Y es mesilato, tosilato, triflato o halógeno, y A4b está ausente o representa alquileno de Ci-C3/ alquenileno de C2-C3 o un grupo seleccionado de -CH2NH-, -CH20-, y -CH2S-, este grupo estando enlazado a G por medio del átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; o cuando Ll es N(R5)E y E es un grupo protector amino, el grupo protector es removido y el intermedio desprotegido se hace reaccionar con un compuesto de la ?? para la fórmula I, Ll es nitro o N(R5)E, R5 es como en la fórmula I, y E es un grupo protector amino PGl o un grupo de la fórmula -A4-G, en donde A4 y G tienen el mismo significado que en la fórmula I; L2 es -Al-H, L3 es un átomo de halógeno o -N(R4)PG2 en donde PG2 es un grupo protector amino (tal como aliloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetilcarbonilo, ter-butoxicarbonilo o bencilo) , L4 es un átomo de halógeno, L5 es CH2 u O.
El compuesto de la fórmula XIX se transforma y cicla más para generar un compuesto de la fórmula XX en donde Al, A2, A3 , XI, X2 , Ll , Rl y n son como se definió arriba.
El compuesto de la fórmula XX finalmente se transforma y se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III G-A4b-L0 (III): en donde G, A4b y LO son como se definió arriba para generar el compuesto de la fórmula I siguiendo los procedimientos descritos en el proceso (b) .
Proceso (f) : Esta variante del proceso puede usarse para la elaboración de compuestos de la fórmula I como los definidos arriba, en donde Al es -O- y A2 es -CH2-.
En este proceso un compuesto de la fórmula VII se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula XXII (XXII) para generar un compuesto de la fórmula (XXIII) fórmulas en las cuales XI, X2 , Rl, A3 y n son como en la fórmula I, Ll es nitro o N(R5)E, R5 es como en la fórmula I, y E es un grupo protector amino PG1 o un grupo de la fórmula -A4-G, en donde A4 y G tienen el mismo significado que en la fórmula I .
El compuesto de la fórmula XXIII se convierte después en el compuesto de la fórmula X (X) en donde XI, X2, Rl, A3, Ll y n son como se definió arriba .
El compuesto de la fórmula X se transforma además en el compuesto de la fórmula XI en donde XI, X2, Rl, A3 , Ll y n son como se definió arriba.
El compuesto de la fórmula XI finalmente se convierte en el compuesto de la fórmula I siguiendo los procedimientos descritos en los procesos (b) y (c) .
Proceso (g) : Esta variante de proceso se puede usar para la elaboración de compuestos de la fórmula I, en donde Al es -N-R3 y A2 es -O- .
En esta variante un compuesto de la fórmula XXV se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula XXVI para generar un compuesto de la fórmula XXVII (XXVII) fórmulas en las cuales XI, X2 , A3 , Rl, R3 y n son como se definió arriba para la fórmula I, Ll es nitro o N(R5)E, R5 es como en la fórmula I, y E es un grupo protector amino PG1 o un grupo de la fórmula -A4-G, en donde A4 y G tienen el mismo significado que en la fórmula I, L2 es -NHR3 o -N(R3)PG2 en donde PG2 es un grupo protector amino, L3 es -OH o -OPG3 en donde PG3 es un grupo protector fenol (tal como bencilo, alilo, tetrahidropiranilo ter-butil dimetilsililo) , X es un átomo de halógeno.
El compuesto de la fórmula XXVII se transforma cicla además para generar un compuesto de la fórmula XXVIII (XXVIII) en donde A3 , XI, X2 , Ll, Rl, R3 y n son como s definió arriba.
El compuesto de la fórmula XXVIII se reduce despué a un compuesto de la fórmula XXIX en donde A3 , XI, X2 , Ll, Rl, R3 y n son como definió arriba.
El compuesto de la fórmula XXIX finalmente se transforma y se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III G-A4b-L0 (III): en donde G, A4b y LO son como se definió arriba para generar el compuesto de la fórmula I siguiendo los procedimientos descritos en el proceso (b) .
Proceso (h) : Esta variante del proceso puede usarse para la elaboración de compuestos de la fórmula I como los definidos arriba, en donde Al es -N-R3 y A2 es -CH2-.
En este proceso un compuesto de la fórmula XXXI hace reaccionar con un compuesto de la fórmula para generar un compuesto de la fórmula XXXII fórmulas en las cuales XI, X2 , Rl, A3 y n son como en la fórmula I, Ll es nitro o N(R5)E, R5 es como en la fórmula I , y E es un grupo protector amino PG1 o un grupo de la fórmula -A4-G, en donde A4 y G tienen el mismo significado que en la fórmula I , X es un átomo de halógeno.
El compuesto de la fórmula XXXII se convierte además en un compuesto de la fórmula XXXV (XXXV) en donde XI, X2, Rl, R3, A3, Ll y n son como definió arriba.
El compuesto de la fórmula XXXV es además ciclado reducido para generar el compuesto de la fórmula XXXVII en donde XI, X2, Rl, R3, A3, Ll y n son como se definió arriba.
El compuesto de la fórmula XXXVII finalmente se convierte en el compuesto de la fórmula I siguiendo los procedimientos descritos en el proceso (b) .
Los materiales de partida necesarios para los métodos sintéticos como los descritos en la presente, si no están disponibles comercialmente, pueden hacerse mediante procesos que se describan en la literatura científica, o podrían elaborarse a partir de compuestos disponibles comercialmente usando adaptaciones de procesos reportados en la literatura científica. El lector es referido además a Advanced Organic Chemistry, 5a edición, por J. March y M. Smith, publicada por John Wiley & Sons, 2001, para una guía general sobre las condiciones de reacción y reactivos.
Además en algunas de las reacciones mencionadas aquí puede ser necesario o deseable proteger cualquier grupo sensible en los compuestos. Los grupos protectores convencionales pueden usarse de acuerdo con la práctica estándar (para ilustración véase Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, por T. . Greene y P.G.M. uts, publicada por John Wiley & Sons, 1999) .
Los grupos protectores pueden ser removidos en cualquier etapa conveniente en la síntesis usando técnicas convencionales bien conocidas en la técnica, o pueden removerse durante una etapa de reacción o tratamiento posterior.
Esquema de reacción 1 En el esquema de reacción 1, PG1 es un grupo protector amino (tal como aliloxicarbonilo (Alloc) , benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetilcarbonilo (Fmoc) , ter-butoxicarbonilo (Boc) o bencilo) y los demás símbolos tienen los mismos significados que los descritos previamente.
Los compuestos de la fórmula V-l normalmente se obtienen al hacer reaccionar la amina libre correspondiente con cloroformiato de alilo, fluorenilmetilo o bencilo o con dicarbonato de di- ter-butilo en presencia de una base tal como hidróxido de sodio, carbonato ácido de sodio, trietilamina, 4-dimetilaminopiridina o imidazol . También pueden protegerse como derivados iV-bencilo mediante reacción con bromuro o cloruro de bencilo en presencia de una base tal como carbonato de sodio o trietilamina. Como alternativa, los derivados W-bencilo pueden obtenerse a través de aminación reductiva en presencia de benzaldehído. Estrategias adicionales para introducir otros grupos protectores amino han sido descritas en Profcective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, por T. . Greene and P.G.M. Wuts, publicada por John Wiley & Sons, 1999.
La reacción de aminación reductiva entre cetonas de la fórmula IV y aminas de la fórmula V-l para generar compuestos de la fórmula VI-1 se lleva a cabo en un sistema de solventes que permita la remoción del agua formada a través de medios físicos o químicos (por ejemplo, destilación del azeotropo solvente-agua o presencia de agentes de secado tales como tamices moleculares, sulfato de magnesio o sulfato de sodio) . Este solvente es típicamente tolueno, n-hexano, tetrahidrofurano, diclorometano, N, iV-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, acetonitrilo, 1, 2-dicloroetano o mezcla de solventes tales como metanol-1, 2-dicloroetano . La reacción puede ser catalizada mediante trazas de ácido (normalmente ácido acético) . La imina intermedia se reduce posteriormente o simultáneamente con un agente reductor adecuado (por ejemplo, borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio; R.O. y M.K. Hutchins, Comprehensive Organic Synthesis, B.M. Trost, I. Fleming, Eds; Pergamon Press: Nueva York (1991), vol . 8, pág. 25-78) o a través de hidrogenación sobre un catalizador de metal noble tal como paladio sobre carbón activado. La reacción normalmente se lleva a cabo entre -10°C y 110 °C, de preferencia entre 0°C y 60 °C. La reacción también se puede llevar a cabo en un recipiente. Puede llevarse a cabo también en solventes próticos tales como metanol o agua en presencia de un complejo de picolina-borano (Tetrahedron, 2004, 60, 7899) .
La remoción del grupo protector PG1 en los compuestos de la fórmula VI-1 se lleva a cabo bajo condiciones estándares para generar compuestos de la fórmula II-l. Por ejemplo los carbamatos de bencilo son desprotegidos mediante hidrogenólisis sobre un catalizador de metal noble (por ejemplo, paladio o hidróxido de paladió en carbón activado) . El grupo Boc es removido bajo condiciones acidas tales como ácido clorhídrico en un solvente orgánico tal como metanol, dioxano o acetato de etilo, o ácido trifluoroacético concentrado o diluido en un solvente tal como diclorometano . El grupo Alloc es removido en presencia de una sal de paladio tal como acetato de paladio o tetrakis (trifenilsfosfina) paladio (0) y un depurador de cationes de alilo tal como morfolina, pirrolidina, dimedona o tributilestanano entre 0°C y 70°C en un solvente tal como tetrahidrofurano. Las aminas protegidas con N-bencilo son desprotegidas mediante hidrogenólisis sobre un catalizador de metal noble (por ejemplo, hidróxido de paladio en carbón activado) . El grupo protector Fmoc es removido bajo condiciones básicas leves tales como morfolina o piperidina diluida en N, N-dimetilformamida o acetonitrilo . Métodos generales adicionales para remover grupos protectores amina han sido descritos en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, por T.W. Greene y P.G.M. uts, publicada por John iley & Sons, 1999.
Los compuestos de la fórmula 1-1 en los que A4 es CH2 pueden obtenerse mediante aminación reductiva entre el intermedio II-l y un compuesto de la fórmula III en donde LO es -CHO siguiendo procesos previamente descritos para la preparación de compuestos de la fórmula VI-1.
Como alternativa, los compuestos de la fórmula 1-1 en los que A4 es -CH2- pueden obtenerse a partir de la amina intermedia II -1 mediante reacción con un compuesto de la fórmula III en donde LO es -CH2Y y Y es un grupo saliente tal como mesilato, tosilato, triflato o halógeno a una temperatura entre -20°C y 100°C en un solvente aprótico seco tal como diclorometano, acetonitrilo, N, N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo o tetrahidofurano sin o con una base inorgánica tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio, o una base orgánica tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina . La formación del compuesto mesilato, tosilato o triflato puede lograrse al hacer reaccionar el alcohol correspondiente con cloruro de metansulfonilo o anhídrido metansulfónico, cloruro de p-toluensulfonilo, cloruro de trifluorometansulfonilo ' o anhídrido trifluorometansulfónico, respectivamente, en presencia de una base tal como trietilamina o similar en un solvente aprótico seco tal como piridina, acetonitrilo, tetrahidrofurano o diclorometano entre -30°C y 80°C.
Los compuestos de la fórmula 1-1 en los que A4 es >C(=0) pueden obtenerse a partir de la amina intermedia II-l a través de reacción con un derivado de ácido carboxílico III (LO = COOH) , en presencia de un agente activador tal como ?,?' -diciclohexilcarbodiimida o clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil) -N- ? -etilcarbocaimida, con la adición opcional de 1-hidroxibenzotriazol . Otros agentes de acoplamiento adecuados pueden utilizarse tales como hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -N^N^N'-tetrametiluronio, 2-etoxi-l-etoxicarbonil-l, 2-dihidroquinolina, carbonildiimidazol o dietilfosforilcianuro. Opcionalmente, una base tal como trietilamina, N,ltf-diisopropiletilamina o piridina puede añadirse para llevar a cabo el acoplamiento. El acoplamiento peptídico se lleva a cabo a una temperatura entre -20°C y 100°C, en un solvente inerte, de preferencia un solvente aprótico inerte tal como diclorotnetano, acetonitrilo, N,W-dimetilformamida y cloroformo. Como alternativa, el ácido carboxílico puede ser activado mediante conversión en su cloruro de ácido correspondiente (mediante reacción con cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo) o su éster activado correspondiente, tal como el éster de N-hidroxisuccinimidilo (Org. Process Res. & Dev., 2002, 863) o el tioéster de benzotiazolilo (J. Antibiotics, 2000, 1071) . La entidad activa generada puede hacerse reaccionar a una temperatura entre -20°C y 100°C con el compuesto de la fórmula II-1 en un solvente aprótico tal como diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida y tetrahidrofurano para generar el compuesto de la fórmula 1-1. Opcionalmente, una base tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, hidróxido de sodio, carbonato de sodio o carbonato de potasio puede agregarse para llevar a cabo el acoplamiento.
En el esquema de reacción 1, el acoplamiento de los conpuestos de las fórmulas generales TV y V-1, seguido por una etapa de desprotección y finalmente la introducción del sustituyente A4-G permite la generación de compuestos de la fórmula 1-1. Como alternativa, el grupo protector PGl de los compuestos de la fórmula V-1 puede removerse de acuerdo con los métodos descritos arriba y el producto de esta reacción se puede hacer reaccionar después con uno de los compuestos de la fórmula III como los definidos arriba. Posteriormente, estos intermedios se convierten en compuestos de la fórmula 1-1 siguiendo los métodos descritos arriba para la síntesis de los compuestos de la fórmula VI-1.
Esquema de reacción 2 En el esquema de reacción 2, todos los símbolos tienen los mismos significados que en la fórmula 1 o en el esquema de reacción 1.
La reducción de los compuestos nitro de la fórmula VI-2 para generar compuestos amino de la fórmula II-2 se lleva a cabo usando métodos estándares. Los agentes reductores típicos que pueden usarse para esta reacción son un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de litio aluminio o borohidruro de sodio en presencia de cloruro de cobalto(II) o cloruro de níquel(II), o un metal tal como hierro o zinc en medio ácido tal como ácido clorhídrico o ácido acético. Como alternativa, el grupo nitro puede reducirse a la amina mediante hidrogenación sobre un catalizador de metal noble tal como paladio en carbón activado, níquel de Raney u óxido de platino. La reacción de hidrogenación catalítica puede llevarse a cabo en un solvente tal como etanol , metanol o acetato de etilo a temperatura ambiente. Además, reactivos adicionales tales como amalgama de aluminio o sulfato ferroso también se pueden usar para la reducción del grupo nitro.
En el esquema de reacción 2, para todas las demás etapas los métodos descritos arriba con el esquema de reacción 1 pueden seguirse para la preparación de los compuestos de la fórmula 1-2.
Como alternativa y como en el caso del esquema de reacción 1, el grupo nitro de los compuestos de la fórmula V- 2 se puede reducir de acuerdo con los métodos descritos arriba y el producto de esta reacción después puede hacerse reaccionar con uno de los compuestos de la fórmula III como los definidos arriba. Posteriormente, estos intermedios se convierten en compuestos de la fórmula 1-2 siguiendo los métodos descritos arriba para la síntesis de los compuestos de la fórmula VI-2.
Los compuestos de la fórmula I en los que Al representa O y A2 es -CH2 pueden obtenerse como se resume en el esquema de reacción 3 en adelante. 1-3 XII XI Esquema de reacción 3 En el esquema de reacción 3, todos los símbolos son como se definió arriba.
El acoplamiento de los compuestos de las fórmulas generales VII y VIII permite la generación de compuestos de la fórmula IX. La reacción tiene lugar en presencia de un agente de acoplamiento tal como hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' , N' - tetrametiluronio y una base tal como trietilamina, N, -diisopropiletilamina o 1,8-diazabiciclo [5 , 4 , 0] undec-7-eno . El acoplamiento se lleva a cabo a una temperatura de entre -20°C y 100°C, en un solvente inerte, de preferencia un solvente aprótico seco tal como diclorometano, acetonitrilo o N, I-dimetilformamida .
Los ésteres de la fórmula IX se reducen más para generar compuestos de la fórmula X. La reducción se lleva a cabo con un agente reductor tal como agente reductor de boro o hidruro de aluminio tal como hidruro de litio aluminio, borohidruro de litio, borohidruro de sodio en un solvente tal como tetrahidrofurano entre -20°C y 80°C. Como alternativa, la función éster es hidrolizada en su ácido correspondiente usando un hidróxido alcalino tal como hidr'xoido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio en agua o en una mezcla de agua con solventes orgánicos próticos o apróticos polares tales como dioxano, tetrahidrofurano o metanol entre -10°C y 80°C. El ácido carboxílico resultante se reduce más al alcohol correspondiente usando un derivado de borano tal como complejo de borano- tetrahidrofurano en un solvente tal como tetrahidrofurano entre -10°C y 80°C.
Los compuestos de la fórmula XI pueden obtenerse a partir de compuestos de la fórmula X mediante un acoplamiento de Mitsunobu (según se revisa por 0. Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1) . La reacción se lleva a cabo por ejemplo en presencia de azodicarboxilato de dietilo o diisopropilo y trifenilfosfina, en una amplia variedad de solventes tales como N, iV-dimetilformamida, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano o diclorometano y dentro de una amplia gama de temperaturas (entre -20°C y 60°C) . La reacción también podría llevarse a cabo usando trifenilfosfina soportada en polímero .
En el esquema de reacción 3, para todas las demás etapas los métodos descritos arriba para los esquemas de reacción 1 y 2 pueden ser seguidos para la preparación de los compuestos de la fórmula 1-3.
Como alternativa y como en el caso de los esquemas de reacción 1 y 2, el grupo protector PG1 o el grupo nitro de los compuestos de la fórmula VIII puede removerse o reducirse, respectivamente, de acuerdo con los métodos descritos arriba y el producto de esta reacción después se puede hacer reaccionar con uno de los compuestos de la fórmula III como los definidos arriba. Posteriormente, estos intermedios se convierten en compuestos de la fórmula 1-3 siguiendo los métodos descritos arriba para la síntesis de los compuestos de las fórmulas IX, X y XI.
Los compuestos de la fórmula I en donde Al representa -O-, -S- o -N-R3 y A2 es -0- o -N-R4 pueden mantenerse como se resume en el esquema de reacción 4 en adelante .
XVII Esquema de reacción 4 En el esquema de reacción 4, XI, X2, Rl, R5 , Al, A3, A4, G y n son como en la fórmula I, Ll es como se definió arriba, A2 es -0- o -N-R4, L2 es -OH, -SH o -NHR3 , L3 es un átomo de halógeno o -N(R4)PG2 en donde PG2 es un grupo protector amino (tal como aliloxicarbonilo, benciloxicarbonilo , 9-fluorenilmetilcarbonilo, ter-butoxicarbonilo o bencilo) .
La reacción entre los compuestos de la fórmula XIII y epóxidos de la fórmula XIV para generar compuestos de la fórmula XV se lleva a cabo en ausencia o en presencia de una base tal como carbonato de potasio, cloruro de amonio, trietilamina, N, N-diisopropiletilamina o como alternativa en ausencia o en presencia de un ácido de Lewis tal como cloruro estánico o trifluoruro de boro, en una amplia variedad de solventes tales como N, N-dimetilformamida, tetracloruro de carbono, diclorometano, etanol y dentro de una amplia gama de temperaturas (entre 0°C y 120 °C) .
Los compuestos de la fórmula XVI en los que A2 es -O- pueden obtenerse a partir de compuestos de la fórmula XV en donde L3 es un átomo de halógeno. La reacción intramolecular se lleva a cabo en presencia de una base tal como hidruro de sodio en un solvente tal como diclorometano, tetrahidrofurano o N, N-dimetilformamida a una temperatura que varíe entre -20°C y 80°C.
Los compuestos de la fórmula XVI en los que A2 es -N-R4 pueden obtenerse a partir de compuestos de la fórmula XV en donde L3 es -N(R4)PG2. El alcohol se transforma primero en su cetona correspondiente a través de oxidación bajo condiciones de Swern (véase D. Swern et al., J. Org. Chem., 1978, 43, 2480-2482), Dess Martin (véase D. B. Dess y J. C. Martin, J. Org. Chem., 1983, 48, 4155) o Jones (véase E. R. H. Jones et al., J. Chem. Soc, 1953, 457 y 2548 y 3019), respectivamente. Métodos adicionales se describen en Comprehensive Organic Transformations . A guide to functinnal Group Preparations ; 2a edición, R. C. Larock, Wiley-VC; Nueva York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapur, Toronto, 1999. Sección aldehidos y cetonas, pág. 1235-1236 y 1238-1246. Esta etapa de oxidación es seguida por la remoción del grupo protector PG2 siguiendo condiciones estándares previamente descritas para la preparación de compuestos de la fórmula II-l. En esa etapa la aminación reductiva intramolecular se lleva a cabo entre procesos previamente descritos para la preparación de compuestos de la fórmula VI-1.
Como alternativa, los compuestos de la fórmula XVI en donde A2 es -N-R4 pueden obtenerse a partir de compuestos de la fórmula XV en donde L3 es -N(R4)PG2 al transformar primero el alcohol en un grupo saliente tal como mesilato, tosilato o triflato siguiendo condiciones estándares previamente descritas para la preparación de compuestos de la fórmula 1-1. En esa etapa, el grupo protector PG2 se remueve primero siguiendo condiciones estándares previamente descritas para la preparación de compuestos de la fórmula II-1 y la ciclación adicional se lleva a cabo en presencia de una base tal como carbonato de potasio o hidruro de sodio en un solvente tal como diclorometano o N, N-dimetilformamida a una temperatura que varía entre -20°C y 80°C.
En el esquema de reacción 4, para todas las demás etapas pueden seguirse los métodos descritos arriba con los esquemas de reacción 1 y 2 para la preparación de compuestos de la fórmula 1-4.
Los compuestos de la fórmula I en donde Al representa -O-, -S- o -N-R3 y A2 es -CH2- o -N-R4 pueden obtenerse como se resume en el siguiente esquema de reacción I-5 Esquema de reacción 5 En el esquema de reacción 5, XI, X2 , Rl, R3 , R4 , R5, Al, A3 , A4 , G y n son como en la fórmula I, Ll es como se define arriba, A2 es -CH2- O -N-R4, L2 es -OH, -SH O -NHR3, L3 es un átomo de halógeno, -NHR4 o -N(R4)PG2 en donde PG2 es un grupo protector amino (tal como aliloxicarbonilo, benciloxicarbonilo , 9-fluorenilmetilcarbonilo, ter-butoxicarbonilo o bencilo) , L4 es un átomo de halógeno, L5 es CH2 u O.
La reacción entre los compuestos de la fórmula XIII y halogenuros de la fórmula XVIII para generar compuestos de la fórmula XIX se lleva a cabo en presencia de una base tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio, trietilamina o hidruro de sodio en un solvente aprótico seco tal como diclorometano o N, iV-dimetilformamida a una temperatura que varía entre -20°C y 80°C.
Los compuestos de la fórmula XX en los que A2 es - CH2- pueden obtenerse a partir de compuestos de la fórmula XIX en donde L3 es un átomo de halógeno y L5 es CH2. La reacción de acoplamiento intramolecular se lleva a cabo en presencia de un catalizador de paladio tal como acetato de paladio (II) y una base tal como trietilamina en un solvente tal como N, N-dimetilformamida, diclorometano, tetrahidrofurano a una temperatura que varía entre 20 °C y 120°C. Reducción adicional mediante hidrogenólisis sobre un catalizador de metal noble (por ejemplo paladio sobre carbón activado) permite la generación de compuestos de la fórmula XX.
Los compuestos de la fórmula XX en donde A2 es -N-R4 pueden obtenerse a partir de compuestos de la fórmula XIX en donde L3 es -NHR4 o -N(R4)PG2 y L5 es 0. Cuando L3 es -N(R4)PG2, el grupo protector PG2 se remueve primero siguiendo condiciones estándares previamente descritas para la preparación de compuestos de la fórmula II- 1. En esa etapa, se lleva a cabo una aminación reductiva intramolecular siguiendo procesos previamente descritos para la preparación de compuestos de la fórmula VI-1.
Como alternativa, los compuestos de la fórmula XX en donde A2 es -N-R4 pueden obtenerse a partir de compuestos de la fórmula XIX en donde L3 es -NHR4 o -N(R4)PG2 y L5 es O al reducir primero la cetona al alcohol correspondiente usando un agente reductor de boro o hidruro de aluminio tal como borohidruro de sodio, borohidruro de litio o hidruro de litio aluminio en un solvente tal como tetrahidrofurano o éter dietílico entre -20°C y 40°C. La activación del grupo hidroxilo generado, seguida por la remoción del grupo protector PG2 y delación, respectivamente (como se describió previamente para la preparación de compuestos de la fórmula XVI en el esquema de reacción 4), permite la generación de los compuestos de la fórmula XX esperados.
En el esquema de reacción 5, para todas las demás etapas se pueden seguir los métodos descritos arriba con los esquemas de reacción 1 y 2 para la preparación de los compuestos de la fórmula 1-5.
Los compuestos de la fórmula I en donde Al es -0- y A2 es -CH2- pueden obtenerse como se resume en el siguiente esquema de reacción 6.
Esquema de reacción 6 En el esquema de reacción 6, todos los símbolos son como se definió arriba.
La reacción aldólica entre los compuestos electrófilos de la fórmula VII y los compuestos de la fórmula XXII permite la generación de compuestos de la fórmula XXIII. La reacción tiene lugar en presencia de una cantidad catalítica de una amina secundaria quiral tal como L-prolina a una temperatura de entre -20°C y 40°C en un solvente aprótico tal como acetona, N/N-dimetilformamida o sulfóxido de dimetilo (véase Z. G. Hajos y D. P. Parrish, J. Org. Chem., 1974, 39, 1615; B. List, R. A. Lerner y C. F. Barbas, J. Am. Chem. Soc . , 2000, 122, 2395).
La acetilación de los compuestos de la fórmula XXIII para generar compuestos de la fórmula XXIV se lleva a cabo en presencia de anhídrido acético y una base orgánica tal como piridina o trietilamina con o sin solvente entre 20°C y 120°C.
Los compuestos de la fórmula XXIV se someten además a una hidrogenólisis sobre un catalizador de metal noble (por ejemplo, paladio o hidróxido de paladio en carbón activado) , seguidos por una etapa de reducción (siguiendo condiciones estándares previamente descritas para la preparación de compuestos de la fórmula X en el esquema de reacción 3) para generar compuestos de la fórmula X.
En el esquema de reacción 6, para todas las demás etapas se pueden seguir los métodos descritos arriba con los esquemas de reacción 1 a 3 para la preparación de los compuestos de la fórmula 1-3.
Los compuestos de la fórmula I en donde Al es -N-R3 A2 es -0- pueden obtenerse como se resume en el siguiente squema de reacción 7.
Esquema de reacción 7 En el esquema de reacción 7, XI, X2 , A3 , Rl, R3, R5( A4 , G y n son como en la fórmula I.
Ll es como se definió arriba, L2 es -NHR3 o -N(R3)PG2 en donde PG2 es un grupo protector amino (tal como aliloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetilcarbonilo, ter-butoxicarbonilo o bencilo) , L3 es -OH o -0PG3 en donde PG3 es un grupo protector fenol (tal como bencilo, alilo, tetrahidropiranilo, ter-butil dimetilsililo) .
X es un átomo de halógeno.
Los compuestos de la fórmula XXVII pueden obtenerse a partir de compuestos de las fórmulas XXV y XXVI. Cuando L2 es -N(R3)PG2, el grupo protector PG2 se remueve primero siguiendo condiciones estándares previamente descritas para la preparación de compuestos de la fórmula II-l. En esa etapa, se lleva a cabo un acoplamiento peptídico siguiendo los métodos descritos arriba para la síntesis de compuestos de la fórmula ?-?.
Los compuestos de la fórmula XXVIII pueden obtenerse a partir de compuestos de la fórmula XXVII. Cuando L3 es -OPG3, el grupo protector PG3 es primero removido siguiendo condiciones estándares. Por ejemplo el grupo bencilo se remueve mediante hidrogenólisis sobre un catalizador de metal noble (por ejemplo, paladio o hidróxido de paladio en carbón activado) ; el grupo alilo es removido en presencia de una sal de paladio tal como acetato de paladio o tetrakis ( trifenilfosfina)paladio (0) y un depurador de cationes de alilo tal como morfolina, pirrolidina, dimedona o tributilestanano entre 0°C y 70°C en un solvente tal como tetrahidrofurano; el grupo tetrahidropiranilo se remueve en presencia de ácido oxálico acuoso entre 50°C y 90°C en un solvente tal como metanol; el grupo ter-butil dimetilsililo se remueve usando ya sea fuentes de aniones de fluoruro tales como fluoruro de tetra-n-butilamonio en un solvente tal como tetrahidrofurano o N, N-dimetilformamida o en ácido fluorhídrico en acetonitrilo entre 0°C y 40°C. Métodos generales adicionales para remover grupos protectores fenol han sido descritos en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, por T. W. Greene y P.G.M. uts, publicada por John Wiley & Sins, 1999.
Una sustitución intramolecular adicional se lleva a cabo a una temperatura de entre -20°C y 100°C en un solvente aprótico seco tal como diclorometano, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo o tetrahidrofurano en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio o hidruro de sodio, o una base orgánica tal como trietilamina o N, N-diisopropiletilamina .
Las amidas de la fórmula XXVIII generadas se reducen con diborano, borano-tetrahidrofurano o complejos de borano-sulfuro de dimetilo en un solvente tal como tetrahidrofurano entre -10°C y 60°C. La reacción se trata más con ácido clorhídrico diluido entre 0°C y 50°C para generar compuestos de la fórmula XXIX.
En el esquema de reacción 7, para todas las demás etapas pueden seguirse los métodos descritos arriba con los esquemas de reacción 1 y 2 para la preparación de los compuestos de la fórmula 1-6.
Los compuestos de la fórmula I en donde Al representa -N-R3 y A2 es -CH2- también se pueden obtener como se resume en el siguiente esquema de reacción 8.
Esquema de reacción 8 En el esquema de reacción 8, X es un átomo de halógeno y todos los demás símbolos son como se definió arriba .
Los compuestos de la fórmula XXXII pueden obtenerse a partir de compuestos de las fórmulas XXXI y XXII siguiendo las condiciones de reacción de aldol previamente descritas para la preparación de compuestos de la fórmula XXIII. La acetilación adicional siguiendo condiciones de reacción previamente descritas para la preparación de compuestos de la fórmula XXIV llevó a la generación de los productos de eliminación de la fórmula XXXIII.
En esa etapa la aminación reductiva entre los aldehidos de la fórmula XXXIII y aminas de la fórmula XXXIV se lleva a cabo siguiendo los métodos descritos arriba para la síntesis de compuestos de la fórmula VI-1.
Los compuestos de la fórmula XXXVI se generan después mediante ciclación intramolecular en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de potasio o cesio, hidruro de sodio o hidróxido de sodio en un solvente tal como tetrahidrofurano, N, -dimetilformamida o acetona a una temperatura que varíe de -20°C y 100°C.
Los derivados insaturados de la fórmula XXXVI disueltos en un solvente tal como metanol, acetato de etilo o tetrahidrofurano son hidrogenados sobre un catalizador de metal noble tal como paladio o hidróxido de paladio en carbón activado, óxido de platino o níquel de Raney para generar compuestos de la fórmula XXXVII. Como alternativa la reducción puede llevarse a cabo mediante hidrogenación de transferencia catalítica usando paladio en carbón activado y formiato de amonio como fuente de hidrógeno.
En el esquema de reacción 8, para todas las demás etapas pueden seguirse los métodos descritos arriba con los esquemas de reacción 1 y 2 para la preparación de compuestos de la fórmula 1-7.
A menos que se indique lo contrario los compuestos de partida requeridos de las fórmulas IV, VII, XIII, XXV y XXXI se preparan siguiendo o adaptando procesos descritos en la literatura científica, tales como J. Org. Chem. , 1953, 18(5), pág. 552; J. Med. Chem., 1988, 31(3), pág. 688; Synthesis, 2004, 1, pág. 121; Organic Synthesis Coll., 1960, vol. 40, pág. 54; PCT No. de publicación WO93/20055, WO2005/004808.
A menos que se indique lo contrario los derivados de partida requeridos de las fórmulas V, VIII y XXII están disponibles comercialmente o se preparan siguiendo o adaptando procesos sintéticos descritos en la literatura científica, tales como J. Med. Chem., 2007, 50(15), pág. 3561; PCT No. de publicación WO2009/012647 , O2008/003690 , WO2005/077932, US2005/0101644.
A menos que se indique lo contrario los compuestos de las fórmulas III-l, III-2 y III-3 están disponibles comercialmente o pueden obtenerse mediante procesos descritos en la literatura de patente, tal como PCT No. de publicación WO2007/093507, WO2007/052843 , WO2006/105289 , O2006/038734 , WO2006/021448 , O2004/058144 , WO2004/002992 , O02/34754.
Cuando una forma ópticamente activa de un compuesto de la invención es requerida, se puede obtener al llevar a cabo uno de los procesos anteriores usando un enantiómero o diastereómero puro como un material de partida, o mediante resolución de una mezcla de los enantiómeros o diastereómeros del producto intermedio final usando un proceso estándar. La resolución de enantiómeros puede lograrse mediante cromatografía en una fase estacionaria quiral, tal como una columna REGIS PIRKLE COVALENT (R-R) WHELK-02, 10 µ??, 100 Á, 250 x 21.1 mm. Como alternativa, la resolución de estereoisómeros puede obtenerse mediante preparación y cristalización selectiva de una sal diastereomérica de un intermedio quiral o producto quiral con un ácido quiral, tal como ácido alcanforsulfónico . Como alternativa, un método de síntesis estereoselectiva puede ser empleado, por ejemplo usando una variante quiral de un grupo protector, un catalizador quiral o un reactivo quiral cuando sea adecuado en la secuencia de reacción.
Técnicas enzimáticas también pueden ser usadas para la preparación de compuestos ópticamente activos y/o intermedios .
Aspectos adicionales de la invención incluyen • composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o solvato del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable; • los compuestos de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o solvato del mismo para usarse como un medicamento, en particular un medicamento para el tratamiento de infecciones bacterianas; y • el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o solvato del mismo en la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades infecciosas causadas por bacterias.
Todos los compuestos listados excepto los ejemplos 25 y 56 mostrados en la tabla 1 abajo son particularmente adecuados para el tratamiento de infecciones por Staphylococcus aureus y/o Staphylococcus epidermidis y exhiben una MIC para dichas cepas generalmente de = 8 mg/L.
Los compuestos con los números 1-19; 50; 54-55; 57; 59; 61-65; 67-75; 77-78 mostrados en la tabla 1 abajo son particularmente adecuados para el tratamiento de infecciones por Staphylococcus aureus y/o Staphylococcus epidermidis y/o Streptococcus pneumoniae y exhiben una MIC para esas cepas generalmente de = 8 mg/L.
Los compuestos con el número 1-6; 11; 17; 18; 27; 28; 35; 36; 39; 45; 46; 54; 64 mostrados en la tabla 1 abajo son particularmente adecuados para el tratamiento de infecciones por Staphylococcus aureus y/o Staphylococcus epidermídis y/o Streptococcus pneumoniae y/o Escherichia coli y exhiben una MIC para esas cepas generalmente de = 8 mg/L.
En general, los compuestos de la fórmula (I) se administran ya sea individualmente, u opcionalmente también en combinación con otro agente terapéutico deseado, usando los métodos conocidos y aceptables. Estos agentes terapéuticamente útiles pueden administrarse, por ejemplo, mediante una de las siguientes rutas: oralmente, por ejemplo en forma de grageas, tabletas recubiertas, pildoras, sustancias semisólidas, cápsulas suaves, cápsulas suaves o duras, soluciones, emulsiones o suspensiones; parenteralmente, por ejemplo en forma de una solución inyectable; rectalmente en forma de supositorios; mediante inhalación, por ejemplo en forma de una formulación en polvo o un spray,- transdérmicamente o intranasalmente .
Para la preparación de estas tabletas, pildoras, sustancias semisólidas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura, el producto terapéuticamente utilizable puede ser mezclado con sustancias portadoras farmacéuticas farmacológicamente inertes, inorgánicas u orgánicas, por ejemplo con lactosa, sucrosa, glucosa, gelatina, malta, gel de sílice, almidón o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sales de los mismos, leche descremada en polvo y similares. Para la preparación de cápsulas suaves, se pueden usar sustancias portadoras farmacéuticas tales como, por ejemplo, aceites vegetales, petróleo, aceites animales o sintéticos, cera, grasa y polioles .
Para la preparación de soluciones y jarabes líquidos, se pueden usar sustancias portadoras farmacéuticas tales como, por ejemplo, agua, alcoholes, solución salina acuosa, solución de dextrosa acuosa, polioles, glicerol, aceites vegetales, petróleo y aceites animales o sintéticos.
Para supositorios, pueden usarse sustancias portadoras farmacéuticas tales como, por ejemplo, aceites vegetales, petróleo, aceites animales o sintéticos, cera, grasa y polioles.
Para formulaciones en aerosol, pueden usarse gases comprimidos que sean adecuados para este propósito, tales como, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno y dióxido de carbono. Los agentes farmacéuticamente aceptables también pueden comprender aditivos para conservar y estabilizar, emulsionantes, edulcorantes, saborizantes , sales para alterar la presión osmótica, reguladores de pH, aditivos de encapsulamiento y antioxidantes.
Las combinaciones con otros agentes terapéuticos que también sean abarcados por la presente invención pueden comprender uno, dos o más de otros ingredientes activos antimicrobianos y antifúngicos .
Para la prevención y/o tratamiento de infecciones bacterianas, la dosis del compuesto biológicamente activo de acuerdo con la invención puede variar dentro de amplios límites y puede ajustarse a las necesidades individuales. Generalmente, una dosis de 10 mg a 4,000 mg al día es adecuada, una dosis preferida siendo de 50 a 3,000 mg al día. En casos adecuados, la dosis también puede estar debajo o arriba de los valores indicados . La dosis diaria puede administrarse en una sola dosis o en varias dosis. Una dosis individual típica contiene aproximadamente 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1 g o 2 g del ingrediente activo.
Ejemplos Modalidades particulares de la invención se describen en los siguientes ejemplos, los cuales sirven para ilustrar la invención en más detalle: Todos los reactivos y solventes generalmente se usan según se recibieron del proveedor comercial; las reacciones se llevan a cabo rutinariamente con solventes anhidros en artículos de cristalería bien secos bajo una atmósfera de argón o nitrógeno; las evaporaciones se llevan a cabo mediante evaporación giratoria bajo presión reducida y procesos de tratamiento se llevan a cabo después de la remoción de sólidos residuales por filtración; todas las temperaturas se dan en °C; a menos que se indique lo contrario, las operaciones se llevan a cabo a temperatura ambiente, es decir típicamente en la escala de 18-25°C; se usa cromatografía en columna (por el proceso de vaporización) para purificar compuestos y se lleva a cabo usando gel de sílice Merck 60 (70-230 mallas ASTM) a menos que se indique lo contrario; en general, el curso de las reacciones es seguido por TLC, HPLC o LC/MS y los tiempos de reacción se dan para ilustración únicamente; los rendimientos se dan para ilustración únicamente y no necesariamente son el máximo obtenible ; la estructura de los productos finales de la invención se confirma generalmente mediante RMN y técnicas espectrales de masa. Los espectros de RMN de protones son registrados en un espectrómetro en Brucker de 400 MHz . Los desplazamientos químicos (d) se reportan en ppm en relación con Me4Sl como estándar interno, y los valores J están en Hertz (Hz) . Cada pico es indicado como un singulete ancho (br, por sus siglas en inglés) , singulete (s) , doblete (d) , doblete de dobletes (dd) , triplete de dobletes (td) o multiplete (m) . Los espectros de masas se generan usando un espectrómetro de masas q-TofUltima (Waters AG) en el modo ESI positivo. El sistema está equipado con la interfaz Lockspray estándar ; cada intermedio se purifica hasta el estándar requerido para la etapa subsecuente y se caracteriza en suficiente detalle para confirmar que sea correcta la estructura asignada; HPLC analítica y preparativa en fases no quirales se llevan a cabo usando columnas a base de RP-C18; pueden usarse las siguientes abreviaturas: Acetona-d6: acetona deuterada CDC13: cloroformo deuterado DMSO-d5: sulfóxido de dimetilo deuterado ELSD: detección por dispersión de luz evaporativa HPLC: cromatografía de líquidos de alto rendimiento J: constante de acoplamiento LC/MS: cromatografía de líquidos acoplada a espectrometría de masas MeOH-d4: metanol dueterado Me4Si: tetrametilsilano MS: espectroscopia de masas RMN: resonancia magnética nuclear TLC: cromatografía de capa delgada Los siguientes ejemplos se refieren a los compuestos de la fórmula I como los indicados en la tabla Tabla 1 Compuestos ejemplificados 5 10 15 20 5 10 15 20 25 Los números de los compuestos de la fórmula I usados en la columna hasta la izquierda de la tabla 1 se usan en el texto de la solicitud completo para identificar los compuestos respectivos.
Ejemplo 1 [1- (6-Metoxi-3,4-dihidro-2H-l-oxa-9-aza-fenantren-3-il) - piperidin-4-il] -amida de ácido 3-oxo-3, 4-dihidro-2H- benzo [1, 4] tiazin-6-carboxílico Preparación de ácido 3-cloro-2-oxo-propiónico : Una solución de ácido 2-oxo-propiónico (50.0 g, 568 mmoles, 1.0 eq) en cloruro de tionilo (79.0 g, 585 mmoles, 1.03 eq) se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas. La mezcla de reacción se secó al vacío para dar ácido 3-cloro-2-oxo-propiónico crudo como un aceite viscoso amarillo claro (60.0 g, 86% de rendimiento).
Preparación de ácido 3-hidroxi-6-metoxiquinolin-4-carboxílico : Ácido 3-cloro-2-oxo-propiónico (11.46 g, 91.10 mmoles, 1.61 eq) se añadió en porciones a temperatura ambiente a una solución agitada de 5-metoxi-lH-indol-2 , 3-diona (10.0 g, 56.45 mmoles, 1.0 eq) e hidróxido de potasio (30.5 g, 543.6 mmoles, 9.6 eq) en agua (60 mL) . Después de 6 días de agitar a temperatura ambiente, se añadió una solución de sulfito ácido de sodio (2.3 g, 22.10 mmoles, 0.4 eq) en agua (4 mL) y la mezcla de reacción se acidificó mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado (12N, 30 mL) . El precipitado amarillo resultante se recogió por filtración, se lavó con una solución acuosa saturada de dióxido de azufre y agua, luego se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: acetato de etilo : acetonitrilo :metanol : agua, 70:5:2.5:2.5, v/v/v/v) para dar ácido 3-hodroxi-6-metoxiquinolin-4-carboxílico como un sólido café claro (2.66 g, 21% de rendimiento). 1H-R N (400 Hz, DMSO-d£) 5 ppm : 8.55 (s, 1H) , 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 3.84 (s, 3H) .
MS m/z (-ESI) : 217.9 [M-H] " .
Preparación de éster metílico de ácido 3 -hidroxi- 6-metoxiquinolin-4 -carboxílico : Ácido sulfúrico concentrado (36N, 50 mL) se añadió en porciones a temperatura ambiente a una suspensión agitada de ácido 3-hidroxi-6-metoxiquinolin-4-carboxílico (14.5 g, 66.15 mmoles, 1.0 eq) en metanol (250 mL) y la mezcla resultante se calentó a 65 °C durante 36 horas. El solvente se evaporó después y el residuo se enfrió rápidamente mediante la adición por goteo a 0°C de solución acuosa de carbonato ácido de sodio. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacío para dar éster metílico de ácido 3 -hidroxi- 6 -metoxiquinolin-4 -carboxílico como un polvo blanquecino (15.0 g, 97% de rendimiento) . 1H-RMN (400 MHz, Acetona-d6) d ppm 8.56 (s, 1H) , 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.91 (d, J = 9.2 Hzf 1H) , 7.23 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H) , 4.16 (s, 3H) , 3.95 (s, 3H) .
MS m/z (+ESI) : 234.0 [M+H] + .
Preparación de 4-hidroximetil-6-metoxi-quinolin-3-ol: Una solución de éster metílico de ácido 3-hodroxi-6-metoxiquinolin-4-carboxílico (5 g, 21.44 mmoles, 1.0 eq) en tetrahidrofurano (40 mL) se añadió a 0°C a una solución agitada de hidruro de litio aluminio (1.63 g, 42.88 mmoles, 2.0 eq) en tetrahidrofurano (200 mL) . Después de 1 hora de agitación a 0°C, la mezcla de reacción se enfrió rápidamente con hielo-agua (5 mL) . Después de 30 minutos de agitar a temperatura ambiente, el pH se ajustó a 6 mediante la adición de una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico, la mezcla resultante se filtró y el filtrado se concentró para dar 4-hidroximetil-6-metoxi-quinolin-3-ol como un sólido amarillo (4 g, 90% de rendimiento) .
^"H-RMN (400 MHz, Acetona-d6) d ppm: 8.40 (s, 1H) , 7.81 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.13 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H) , 5.27 (s, 2H) , 3.92 (s, 3H) .
MS m/z (+ESI) : 206.2 [M+H]+.
Preparación de 3 -hidroxi-6 -metoxi-guiñolin-4 -carbaldehído : Se añadió dióxido de manganeso (650 mg, 7.5 mmoles, 10.0 eq) a temperatura ambiente a una solución agitada de 4-hidroximetil-6-metoxi-quinolin-3-ol (220 mg, 0.75 mmoles, 1.0 eq) en acetona (30 mL) . Después de 2 horas de agitar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de decalite y el filtrado se concentró para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: hexano : acetona, 1:1, v/v) para dar 3 -hidroxi-6 -metoxi-quinolin-4 -carbaldehído como un sólido amarillo (85 mg, 34% de rendimiento) .
XH-RMN (400 MHz, Acetona-d&) d ppm: 11.04 (s, 1H) , 8.61 (S, 1H) , 8.15 (d, J = 2.4 Hz , 1H) , 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.25 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz , 1H) , 3.99 (s, 3H) .
MS m/z (+ESI) : 204.0 [M+H] + .
Preparación de 6-metoxi-2fí-l-oxa-9-aza-fenantreno-3 -carbonitrilo : 1, 4-Diazabiciclo [2.2.2] octano (345 mg, 3.07 mmoles, 0.25 eq) se añadió a temperatura ambiente a una suspensión agitada de 3-hidroxi-6-metoxi-quinolin-4-carbaldehído (2.5 g, 12.3 mmoles, 1.0 eq) en acrilonitrilo (25 mL) y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 60 horas. La mezcla de reacción se enfrió después a la temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) y una solución acuosa 1N de hidróxido de sodio (50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar un resido que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: hexano : acetato de etilo, 5:1, v/v) para dar 6-metoxi-2H-l-oxa-9-aza-fenantreno-3-carbonitrilo como un sólido amarillo claro (2.3 g, 78% de rendimiento) . 1H-RMN (400 MHz, Acetona-d6) d ppm: 8.44 (s, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 9.2 Hz , 1H) , 7.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.27 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz , 1H) , 5.08 (s, 2H) , 3.99 (s, 3H) .
MS m/z (+ESI) : 239.1 [M+H]+.
Preparación de ácido 6-metoxi-2H-l-oxa-9-aza-fenantreno-3 -carboxílico : Una solución acuosa al 10% de hidróxido de sodio (950 mL) se añadió a temperatura ambiente a una solución agitada de 6-metoxi-2ií-l-oxa-9-aza-fenantreno-3-carbonitrilo (9.5 g, 39.87 mmoles, 1.0 eq) en tetrahidrofurano (190 mL) y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió después a la temperatura ambiente, se acidificó hasta pH = 6 con una solución acuosa de ácido clorhídrico 2N, y el precipitado resultante se recogió por filtración para dar ácido 6-metoxi-2H-l-oxa- 9-aza-fenantreno-3-carboxílico como un sólido amarillo (6.7 g, 65% de rendimiento) . 1H-RMN (400 MHz , DMSO- d6) d ppm: 8.43 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 7.23 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 5.05 (s, 2H) , 3.97 (s, 3H) .
S m/z (+ESI) : 258.1 [M+H]+.
Preparación de 6-metoxi-4H-l-oxa-9-aza-fenantreno- 3 -ona : Se añadió trietilamina (13 xL, 0.09 mmoles, 1.2 eq) a temperatura ambiente a una solución agitada de ácido 6-metoxi-2H-l-oxa- 9 -aza-fenantreno-3 -carboxílico (20 mg, 0.08 mmoles, 1.0 eq) en diclorometano (1 m) , seguida por una solución de azida de difenilfosforilo (23 mg, 0.08 mmoles, 1.0 eq) en tolueno (1.5 mL) . Después de 1 hora y media de agitación a 80°C, se añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico 6M (0.5 mL) y la mezcla resultante se calentó a 90°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió después a la temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL) y solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: acetato de etilo) para dar 6-metoxi-4H-l-oxa-9-aza-fenantreno-3-ona como un semi-sólido amarillo (5 mg, 28% de rendimiento) . 1H-R N (400 MHz, Acetona-d£) d ppm: 8.51 (s, 1H) , 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 4.63 (s, 2H) , 3.98 (s, 5H) .
MS m/z (+ESI) : 230.1 [M+H]+.
Preparación de éster ter-butílico de ácido [1- (6-metoxi-3 , 4-dihidro-2H-1-oxa- 9-aza-fenant eno-3 - il) -piperidin-4-il] -carbámico: Una solución de éster ter-butílico de ácido piperidin-4 -il-carbámico (76 mg, 0.38 mmoles, 1.0 eq) en 1,2-dicloroetano (1 mL) se añadió a temperatura ambiente a una solución agitada de 6-metoxi-4H-l-oxa-9-aza-fenantreno-3-ona (87 mg, 0.38 mmoles, 1.0 eq) en tetrahidrofurano (6 mL) , seguida por ácido acético (5 L, 0.08 mmoles, 0.2 eq) y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 3 horas.
La mezcla de reacción se calentó después a la temperatura ambiente antes de la adición de una solución de cianoborhidruro de sodio (48 mg, 0.76 mmoles, 2.0 eq) en metanol (1 mL) . Después de 15 horas de agitar a temperatura ambiente, los solventes se evaporaron y para dar un residuo que se purificó mediante HPLC preparativa para dar éster ter-butílico de ácido [1- (6-metoxi-3, 4-dihidro-2fí-l-oxa-9-aza-fenantreno-3-il) -piperidin-4 -il] -carbámico como un sólido amarillo claro (10 mg, 6% de rendimiento) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-dS) d ppm: 8.30 (s, 1H) , 7.82 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.20 (m, 2H) , 6.77 (d, J = 5.6 Hz , 1H) , 4.42 (d, J = 10.9 Hz, 1H) , 4.00 (m, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 3.18 (m, 1H) , 3.00 (m, 4H) , 2.35 (m, 2H) , 1.72 (m, 2H) , 1.39 (m, 12H) .
MS m/z (+ESI) : 414.3 [M+H] + .
Preparación de 1- (6-metoxi-3 , 4-dihidro-2fí-l-oxa-9-aza- fenantreno-3 - il) -piperidin-4 - ilamina : Se añadió ácido trifluoroacético (1.23 mL, 15.78 mmoles, 15.0 eq) a 0°C a una solución agitada de éster ter-butílico de ácido [1- (6-metoxi-3 , 4-dihidro-2H-l-oxa-9-aza-fenantreno-3- il) -piperidin-4-il] -carbámico (500 mg, 1.05 mmoles, 1.0 eq) en diclorometano (50 mL) . Después de 15 horas de agitar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (3 x 30 mL) y agua (30 mL) y el pH se ajustó a 12 mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para dar 1- (6-metoxi-3 , 4 -dihidro-2H-l-oxa-9-aza-fenantreno-3-il) -piperidin-4-ilamina como un sólido café (325 mg, 84% de rendimiento) .
¦"¦H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 8.32 (s, 1H) , 7.82 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 7.20 (m, 2H) , 4.42 (d, J = 11.3 Hz, 1H) , 3.99 (m, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 3.18 (m, 1H) , 2.98 (m, 4H) , 2.61 (m, 1H) , 2.33 (m, 2H) , 1.72 (m, 2H) , 1.23 (m, 2H) .
MS m/z (+ESI) : 314.3 [M+H]+.
Preparación de [1- ( 6 -metoxi-3 , 4 -dihidro-2H-l-oxa- 9-aza-fenantreno-3-il) -piperidin-4-il] -amida de ácido 3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin- 6 -carboxílico : Ácido 3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-carboxílico (31 mg, 0.14 mmoles, 1.0 eq) se añadió a temperatura ambiente a una solución agitada de 1- (6-metoxi-3 , 4 -dihidro-2H-l-oxa- 9 -aza-fenantreno-3 -il) -piperidin-4 -ilamina (50 mg, 0.14 mmoles, 1.0 eq) en N, N-dimetilformamida (3 mL) , seguido por 1 -hidroxibenzotriazol (21 mg, 0.15 mmoles, 1.1 eq) , clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (31 mg, 0.16 mmoles, 1.15 eq) y N,N-diisopropiletilamina (53 L, 0.31 mmoles, 2.25 eq) . Después de 15 horas de agitación a temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el residuo se extrajo con diclorometano (3 x 10 mL) y agua (10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para dar un producto crudo que se purificó mediante HPLC preparativa para dar [1- (6-metoxi-3, 4-dihidro-2í/-l-oxa-9-aza-fenantreno-3-il) -piperidin-4-il] -amida de ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo [1 , 4] tiazin-6-carboxílico como un polvo liofilizado blanquecino (24 mg, 33% de rendimiento) .
XH-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 10.66 (br, 1H) , 8.33 (S, 1H) , 8.24 (d, J = 7.6 Hz , 1H) , 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.42 (m, 2H) , 7.38 (m, 1H) , 7.20 (m, 2H) , 4.47 (d, J = 11.0 Hz, 1H) , 4.02 (m, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 3.78 (m, 1H) , 3.50 (s, 2H) , 3.20 (m, 1H) , 3.08 (m, 2H) , 3.00 (m, 2H) , 2.42 (m, 2H) , 1.81 (m, 2H) , 1.58 (m, 2H) .
MS m/z (+ESI) : 505.2 [M+H] + .
Ejemplo 2 6-{ [1- (6-Metoxi-3 , 4-dihidro-2H-l-oxa-9-aza-fenantreno-3-il) - piperidin-4-ilamin] -metil} -4H-benzo [1,4] tiazin-3-ona Se añadió 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-carbaldehído (28 mg, 0.14 mmoles, 1.0 eq) a temperatura ambiente a una solución agitada de 1- ( 6-metoxi-3 , 4 -dihidro-2H-l-oxa-9-aza-fenantreno-3-il) -piperidin-4-ilamina (50 mg, 0.14 mmoles, 1.0 eq) en 1 , 2 -dicloroetano (3 mL) y metanol (1.5 mL) , seguida por ácido acético (9 L, 0.16 mmoles, 1.15 eq) y cianoborohidruro de sodio (12 mg, 0.18 mmoles, 1.3 eq) . Después de 15 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (3 x 10 mL) y una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para dar un residuo que se purificó mediante HPLC preparativa para dar 6-{[l-(6-metoxi-3 , 4-dihidro-2H-l-oxa-9-aza-fenantreno-3-il) -piperidin-4-ilamino] -metil} -4H-benzo [1, 4] tiazin-3-ona como un sólido liofilizado blanquecino (25 mg, 36% de rendimiento) . 1H-RMN (400 MHz , DMS0-d6) d ppm: 10.50 (br, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 7.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.20 (m, 3H) , 6.97 (m, 2H) , 4.42 (d, J = 11.4 Hz, 1H) , 4.00 (m, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 3.68 (s, 2H) , 3.42 (s, 2H) , 3.10 (m, 1H) , 3.00 (m, 4H) , 2.40 (m, 1H) , 2.30 (m, 2H) , 1.82 (m, 2H) , 1.29 (m, 2H) .
MS m/z (+ESI) : 491.2 [M+H] + .
Ejemplo 3 6- { [1- (6-Metoxi-3,4-dihidro-2H-l-tia-9-aza-fenantreno-3-il) - piperidin- -ilamino] -metil} -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona Preparación de éster metílico de ácido 6-metoxi-3-trifluorometansulfoniloxi-quinolin-4 -carboxílico : Se añadió anhídrido trifluorometansulfónico (3.35 mL, 19.94 mmoles, 1.5 eq) a temperatura ambiente a una solución agitada de éster metílico de ácido 3-hidroxi-6-metoxi-quinolin-4 -carboxílico (3.1 g, 13.29 mmoles, 1.0 eq) en diclorometano (30 mL) , seguida por trietilamina (5.6 mL, 39.88 mmoles, 3.0 eq) . Después de 1 hora de agitar a temperatura ambiente, el solvente se removió y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: éter de petróleo : acetato de etilo, 5:1, v/v) para dar éster metílico de ácido 6-metoxi-3-trifluorometansulfoniloxi-quinolin-4 -carboxílico (3.69 g, 76% de rendimiento) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-dí) d ppm: 8.93 (s, 1H) , 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.63 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 4.05 (s, 3H) , 3.93 (s, 3H) .
MS m/z (+???) : 366.0 [M+H] + .
Preparación de éster metílico de ácido 6-metoxi-3- (4-metoxi-bencilsulfañil) -guiñolin-4 -carboxílico : Una mezcla de éster metílico de ácido 6-metoxi-3-trifluorometansulfoniloxi-quinolin-4-carboxílico (3.69 g, 10.10 mmoles, 1.0 eq) , (4-metoxi-fenil) -metanotiol (3.43 g, 22.22 mmoles, 2.2 eq) , 4 , 5 -bis (difenilfosfino) - 9 , 9-dimetilxanteno (409 mg, 0.71 mmoles, 0.07 eq) , tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (925 mg, 1.01 mmoles, 0.1 eq) y N, W-diisopropiletilamina (3.46 mL, 20.20 mmoles, 2.0 eq) en dioxano (40 mL) se calentó bajo reflujo durante 16 horas, luego se filtró a través de decalite y se concentró para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: éter de petróleo : acetato de etilo, 5:1, v/v) para dar éster metílico de ácido 6-metoxi-3- (4-metoxi-bencilsulfañil) -quinolin-4 -carboxílico (3.30 g, 88% de rendimiento) .
XH-RMN (400 MHz, DMS0-d ) d ppm: 8.78 (s, 1H) , 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 6.92 (s, 1H) , 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 4.31 (s, 2H) , 3.98 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 3.68 (s, 3H) .
MS m/z (+ESI) : 370.0 [M+H] + .
Preparación de éster metílico de ácido 3 -mercapto-6-metoxi-quinolin-4 -carboxílico : Se añadió acetato mercúrico (30.97 g, 97.17 mmoles, 1.0 eq) a 0°C a una solución agitada de éster metílico de ácido 6-metoxi-3- (4 -metoxi-bencilsulfañil) -quinolin-4-carboxílico (35.90 g, 97.17 mmoles, 1.0 eq) en ácido trifluoroacético (180 mL) y anisol (36 mL) . Después de 45 minutos de agitación a 0°C, los solventes se removieron para dar un crudo que se vertió en una solución de sulfuro de sodio nonahidratado (75.85 g, 315.80 mmoles, 3.25 eq) en acetato de etilo (300 mL) , agua (300 mL) y ácido acético (55.6 mL, 971.74 mmoles, 10.0 eq) . Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, la solución se acidificó hasta pH = 6 con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N y la mezcla resultante se filtró a través de decalite . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para dar una mezcla de éster metílico de ácido 3-mercapto-6-metoxi-quinolin-4-carboxílico y su dímero correspondiente como un sólido anaranjado (24.22 g, 99.5% de rendimiento) .
^-RM (400 MHz , DMSO-d&) d ppm: 8.93 (br, 1H) , 7.99 (m, 1H) , 7.49 (br, 1H) , 6.97 (br, 1H) , 3.97 (br, 3H) , 3.85 (br, 3H) .
MS m/z (+ESI) : 249.2 [ tiol]+, 497.2 [Mdímero+H] + .
Preparación de (3-mercapto-6-metoxi-quinolin-4-il) -metanol : Una solución 1.0 M de hidruro de litio aluminio en éter dietílico (10.23 mL, 10.23 mmoles) se añadió a 0°C a una solución agitada de éster metílico de ácido 3 -mercapto- 6-metoxi-quinolin-4-carboxílico y su dímero correspondiente (1.27 g) en tetrahidrofurano (40 mL) . Después de 1 hora de agitación a 0°C, la mezcla de reacción se enfrió rápidamente de manera cuidadosa con agua y una solución acuosa de hidróxido de sodio (15 por ciento en peso) . El precipitado resultante se recogió por filtración, se disolvió en agua (20 mL) y el pH se ajustó a 3 con una solución acuosa saturada de sulfato ácido de sodio a 0°C. La solución obtenida se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para dar una mezcla de (3-mercapto-6-metoxi-quinolin-4-il) -metanol y su dímero correspondiente como un sólido rojo (1.11 g, 49% de rendimiento) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 8.37 (s, 1H) , 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.10 (s, 1H) , 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.77 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 4.89 (d, J = 6.0 Hz , 2H) , 3.81 (s, 3H) . ?? m/z (+ESI) : 222.0 [Mtiol+H]+, 441.0 [Mdimero+H] + .
Preparación de análogo de disulfuro de 3-mercapto-6-metoxi-quinolin-4 -carbaldehido : Se añadió dióxido de manganeso (1.38 g, 15.89 mmoles) a temperatura ambiente a una solución agitada de (3-mercapto-6-metoxi-quinolin-4-il) -metanol y su dímero correspondiente (500 mg) en acetona (300 mL) y la suspensión resultante se calentó bajo reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se filtró después a través de decalite y el filtrado se concentró para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo, 2:1, v/v) para dar 3-mercapto- 6 -metoxi-quinolin-4 -carbaldehido y su dímero correspondiente como un sólido amarillo (64 mg, 13% de rendimiento) .
^-RM (400 MHz, CDCl3) d ppm: 10.94 (s, 1H) , 9.14 (s, 1H) , 7.90-8.12 (m, 2H) , 7.41 (m, 1H) , 3.96 (s, 3H) .
MS m/z (+ESI) : 437.0 [Mdimero+H] + - Preparación de éster etílico de ácido 4-hidroxi-6-metoxi-3 , 4 -dihidro-2//-l-tia-9-aza-fenantreno-3 -carboxílico : Se añadió 1, 4 -diazabiciclo [2.2.2] octano (1.04 g, 9.26 mmoles) a temperatura ambiente a una solución agitada de (3-mercapto-6-metoxi-quinolin-4-il) -metanol y su dímero correspondiente (2.02 g) en éster etílico de ácido acrílico (21.7 mL, 203.72 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 2 horas, se enfrió a la temperatura ambiente y se concentró para dar éster etílico de ácido 4-hidroxi - 6 -metoxi-3 , -dihidro- 2H- 1- 1ia- 9 -aza- fenantreno-3 -carboxílico como un sólido café oscuro (1.47 g, 99.5% de rendimiento) .
MS m/z (+ESI) : 320.2 [M+H]+.
Preparación de éster etílico de ácido 6-metoxi-2fí-l-tia- 9-aza- fenant eno- 3 -carboxílico : Se añadió cloruro de metansulfonilo (745 L, 9.63 mmoles, 3.0 eq) a temperatura ambiente a una solución agitada de éster etílico de ácido 4-hidroxi-6-metoxi-3 , 4 -dihidro-2H-l-tia-9-aza-fenantreno-3 -carboxílico (1.02g, 3.21 mmoles, 1.0 eq) en diclorometano (10 mL) , seguida por trietilamina (2.23 mL, 16.05 mmoles, 5.0 eq) y 4 - (dimetilamino) piperidina (392 mg, 3.21 mmoles, 1.0 eq) . Después de 20 minutos de agitar a temperatura ambiente, el solvente se removió y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente : éter de petróleo : acetato de etilo, 10:1, v/v) para dar éster etílico de ácido 6-metoxi-2fí-l-tia-9-aza-fenantreno-3-carboxílico como un sólido amarillo (330 mg, 34% de rendimiento) .
^-RM (400 MHz, DMS0-d6) d ppm: 8.68 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.89 (d, J = 10.0 Hz , 1H) , 7.35 (m, 2H) ; 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 3.79 (s, 2H) , 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
MS m/z (+ESI) : 302.3 [M+H] + .
Preparación de ácido 6-metoxi-2fl-l-tia-9-aza-fenantreno-3 -carboxílico : Se añadió hidróxido de litio monohidratado (731 mg, 17.42 mmoles, 15.0 eq) a temperatura ambiente a una solución agitada de éster etílico de ácido 6-metoxi-2ií-l-tia-9-aza-fenantreno-3 -carboxílico (350 mg, 1.16 mmoles, 1.0 eq) en tetrahidrofurano (5 mL) y agua (5 mL) . Después de 2 horas de agitar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se acidificó hasta pH = 6 con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico y el precipitado resultante se recogió por filtración, se secó al vacío para dar ácido 6-metoxi-2tf-l-tia-9-aza-fenantreno-3-carboxílico como un sólido amarillo (280 mg, 88% de rendimiento) .
Hí-R N (400 Hz, D S0-d6) d ppm: 8.68 (s, 1H) , 8.15 (S, 1H) , 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 7.34 (d, j=8.4 Hz, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 3.76 (s, 2H) .
MS m/z (-ESI) : 272.2 [M-H] " .
Preparación de 6-metoxi-4H-l-tia-9-aza-fenantren-3-ona : Se añadió trietilamina (255 pL, 1.85 mmoles, 5.0 eq) a 0°C a una solución agitada de ácido 6-metoxi-2H-l-tia-9-aza-fenantreno-3-carboxílico (100 mg, 0.37 mmoles, 1.0 eq) en acetona (5 mL) , seguida por cloroformiato de etilo (79 mg, 0.74 mmoles, 2.0 eq) . Después de 1 hora de agitación a 0°C, se añadió una solución de azida de sodio (50 mg, 0.74 mmoles, 2.0 eq) en agua (0.5 mL) y la mezcla resultante se agitó a 0-5°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se extrajo después con acetato de etilo (3 x 10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: éter de petróleo : acetato de etilo, 5:1, v/v) para dar el intermedio de azida que se disolvió en tolueno (2 mL) y la solución resultante se calentó bajo reflujo durante 3 horas. Luego se añadió una solución acuosa de ácido sulfúrico al 10% (1 mL) y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 3 horas más, se enfrió a la temperatura ambiente y el pH se ajustó a 7-8 con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La solución se extrajo después con acetato de etilo (3 x 10 mL) , las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para dar 6-metoxi-4H-l-tia-9-aza-fenantren-3-ona como un sólido rojo (35 mg, 39% de rendimiento) . 1H-R N (400 MHz , Acetona-d£) d ppm: 8.64 (s, 1H) , 7.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.36 (d, J = 9.0 Hz , 1H) , 7.34 (s, 1H) , 4.13 (s, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.65 (s, 2H) .
MS m/z (+ESI) : 246.0 [M+H] + .
Preparación de éster ter-butílico de ácido [l-(6-metoxi-3 , 4-dihidro-2H-l-tia-9-aza-fenantreno-3-il) -piperidin-4-il] -carbámico: Una solución de éster ter-butílico de ácido piperidin-4 -il-carbámico (2.45 g, 12.22 mmoles, 2.0 eq) , 6-metoxi-4H-l-tia-9-aza-fenantren-3-ona (1.50 g, 6.11 mmoles, 1.0 eq) y ácido p-toluensulfónico (526 mg, 3.06 mmoles, 0.5 eq) en tolueno (50 mL) se calentó a 120 °C durante 2 horas. La solución resultante se enfrió a la temperatura ambiente, el solvente se removió y el material crudo se disolvió en diclorometano (100 mL) y metanol (100 mL) antes de la adición de ácido acético (0.5 mL, 8.66 mmoles, 1.4 eq) y cianoborohidruro de sodio (1.24 g, 19.73 mmoles, 3.2 eq) . Después de 1 hora y media de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL) y una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato ácido de sodio, se filtraron y concentraron para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: éter de petróleo : acetato de etilo : amoniaco-solución 7N en metanol, 1:1:0.05, v/v/v) para dar éster ter-butílico de ácido [1- (6-metoxi-3 , 4 -dihidro-2/?-l-tia-9-aza-fenantreno- 3 - il) -piperidin-4 - il] -carbámico (746 mg, 28% de rendimiento) . 1H-RMN (400 MHz , DMS0-d6) d ppm: 8.33 (s, 1H) , 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.19 (s, 1H) , 6.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 2.74-3.30 (m, 8H) , 2.40-2.59 (m, 1H) , 2.20-2.34 (m, 1H) , 1.61-1.75 (m, 2H) , 1.35 (s, 9H) , 1.27-1.43 (m, 2H) .
MS m/z (+ESI) : 430.3 [M+H]+.
Preparación de 1- (6-metoxi-3 , 4-dihidro-2H-l-tia-9-aza-fenantreno-3-il) -piperidin-4 - ilamina : El compuesto del título se preparó como un sólido café claro (211 mg, 88% de rendimiento) siguiendo el esquema de reacción 1 y en analogía al ejemplo 1 usando áster fcer-butílico de ácido [1- (6-metoxi-3 , 4-dihidro-2íi-l-tia-9-aza-fenantreno-3 -il) -piperidin-4-il] -carbámico (318 mg, 0.69 mmoles, 1.0 eq) como material de partida.
MS m/z (+ESI) : 330.3 [M+H] + .
Preparación de 6- { [1- (6-tnetoxi-3 , 4-dihidro-2H-l-tia-9-aza-fenantreno-3-il) -piperidin-4 -ilamino] -metil) -4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona: El compuesto del título se preparó como un sólido amarillo claro (21 mg, 28% de rendimiento) siguiendo el esquema de reacción 1 y en analogía al ejemplo 2 usando l-(6-metoxi-3 , 4-dihidro-2H-l-tia-9-aza-fenantreno-3-il) -piperidin-4-ilamina (50 mg, 0.14 mmoles, 1.0 eq) y 3-oxo-3 , 4-dihidro-2#-benzo [1 , 4] oxazin-6-carbaldehído (27 mg, 0.14 mmoles, 1.0 eq) como materiales de partida.
¦"?-RMN (400 ???, DMSO-d6) d ppm: 10.67 (br, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.26 (m, 2H) , 6.89 (m, 3H) , 4.52 (s, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 3.68 (s, 2H) , 2.98-3.28 (m, 7H) , 2.88 (ra, 1H) , 2.41 (m, 1H) , 2.29 (m, 1H) , 1.88 (m, 2H) , 1.31 (m, 2H) .
Ms M/Z (+esi) : 491.6 [M+H] + .
Ejemplo 4 [1- (6-Metoxi-3,4-dihidro-2H-l-oxa-9-aza-fenantreno-3-il) - 1H- pirazol-4-il] -amida de ácido 3 -oxo-3 , 4 -dihidro-2H- benzo [1, 4] tiazin-6-carboxílico Preparación de ácido (4-nitro-pirazol-l-il) -acético: Se añadió ácido bromo-acético (1.23 g, 8.84 mmoles, 2.0 eq) a temperatura ambiente a una solución agitada de 4-nitro-lH-pirazol (500 mg, 4.42 mmoles, 1.0 eq) en tetrahidrofurano (50 mL) , seguida por carbonato de potasio (6.15 g, 44.2 mmoles, 10.0 eq) . La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 2 horas, el solvente se evaporó después, el residuo se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 mL) y agua (40 mL) , y el pH se ajustó a 4 mediante la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico 0.1N. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para dar ácido (4-nitro-pirazol-l-il) -acético como un sólido amarillo claro (589 mg, 78% de rendimiento) . 1H-RM (400 MHz , DMSO-d6) d ppra: 13.30 (br, 1H) , 8.85 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 5.04 (s, 2H) .
MS m/z (+ESI) : 172.2 [M+H]+.
Preparación de 6-metoxi-3- (4-nitro-pirazol-l-il) -1-oxa-9-aza-fenantren-2-ona: Se añadió carbonato ácido de sodio (4.96 g, 59.06 'mmoles, 3.0 eq) a temperatura ambiente a una solución agitada dé ácido (4-nitro-pirazol-l-il) -acético (3.77 g, 21.65 mmoles, 1.1 eq) y hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-1-il) -?,?,?' ,iV -tetrametiluronio (14.97 g, 39.37 mmoles, 2.0 eq) en N, N-dimetilformamida (200 mL) . Después de 1 hora y media de agitación a temperatura ambiente se añadió 3-hidroxi-6-metoxi-quinolin-4-carbaldehído (4.0 g, 19.69 mmoles, 1.0 eq) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas antes de la adición de 1,8-diazabiciclo [5 , 4 , 0] undec-7-eno (11.8 mL, 78.74 mmoles, 4.0 eq) . Después de 48 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua (1,000 mL) y el sólido resultante se recogió por filtración para dar 6-metoxi-3- (4-nitro-pirazol-l-il) -l-oxa-9-aza-fenantren-2-ona como un sólido amarillo (4.0 g, 57% de rendimiento) .
"""H-RMN (400 MHz, DMSO-dS) d ppm: 9.38 (s, 1H) , 9.37 (s, 1H) , 8.95 (s, 1), 8.27 (s, 1H) , 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.96 (m, 1H) , 7.43 (s, 1H) , 3.98 (s, 3H) .
MS m/z (+ESI) : 339.1 [M+H]+.
Preparación de 4- [3-hidroxi-2- (4 -nitro-pirazol-1-il) -propil] -6-metoxi-quinolin-3-ol : Se añadió borohidruro de sodio (179 mg, 4.73 mmoles, 8.0 eq) a una solución agitada de 6-metoxi-3 - (4 -nitro-pirazol-l-il) -l-oxa-9-aza-fenantren-2-ona (200 mg, 0.59 mmoles, 1.0 eq) en tetrahidrofurano (50 mL) . Después de 2 horas de agitación a 0°C, la mezcla de reacción se acidificó cuidadosamente a pH = 1 con una solución acuosa de ácido clorhídrico 4N. El tetrahidrofurano se evaporó y el residuo se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: acetato de etilo petróleo : metanol , 20:1, v/v) para dar 4- [3-hidroxi-2- (4-nitro-pirazol-l-il) -propil] - 6-metoxi-quinolin-3 -ol como un sólido blanco (170 mg, 84% de rendimiento) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-dS) d ppm: 8.90 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.72 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 7.07 (m, 2H) , 4.60 (m, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 3.43 (m, 2H) , 2.06 (m, 2H) .
MS m/z (-ESI) : 343.0 [M-H] " .
Preparación de 6-metoxi-3- (4-nitro-pirazol-l-il) -3 , 4-dihidro-2H-l-oxa-9-aza-fenantreno: Se añadió azodicarboxilato de dietilo (250 L, 1.87 mmoles, 6.43 eq) a una solución agitada de 4- [3 -hidroxi-2 - (4-nitro-pirazol-l-il) -propil] -6-metoxi-quinolin-3-ol (100 mg, 0.29 mmoles, 1.0 eq) y trifenilfosfina (122 mg, 0.46 mmoles, 1.6 eq) en N, N-dimetilformamida (38 mL) . Después de 3 horas de agitar a temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el residuo se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL) y agua (20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar un producto crudo que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: éter de petróleo : acetato de etilo, 1:1, v/v) para dar 6-metoxi-3- (4-nitro-pirazol-l-il) -3 , 4-dihidro-2H-l-oxa-9-aza-fenantreno como un sólido amarillo claro (60 mg, 63% de rendimiento). 1H-RMN (400 MHz, DMS0-d ) d ppm: 9.03 (s, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.22 (m, 2H) , 5.18 (m, 1H) , 4.55 (d, J = 6.4 Hz , 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.66 (d, J = 5.2 Hz, 2H) .
MS m/z (+ESI) : 327.1 [M+H] + .
Preparación de 1- (6-metoxi-3 , 4-dihidro-2fí-l-oxa-9-aza- fenantren-3 - il) - lH-pirazol-4 -ilamina : Se añadió cloruro de amonio (4.0 g, 73.54 mmoles, 6.0 eq) a temperatura ambiente a una suspensión agitada de 6-metoxi-3- (4-nitro-pirazol-l-il) -3 , 4-dihidro-2H-l-oxa-9-aza-fenantreno (4.0 g, 12.26 mmoles, 1.0 eq) y hierro en polvo (8.22 g, 147.10 mmoles, 12.0 eq) en etanol (600 mL) . La mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 2 horas, luego se filtró a través de decalite, el solvente se removió y el crudo se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL) y agua (200 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: éter de petróleo : acetato de etilo ¡metanol, 1:1:0 a 0:25:1, v/v/v) para dar l-(6-metoxi-3 , 4-dihidro-2H-l-oxa-9-aza-fenantren-3-il) -lH-pirazol-4 -ilamina como un sólido blanco (800 mg, 22% de rendimiento) . 1H-RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm: 8.36 (s, 1H) , 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.20 (m, 2H) , 7.10 (s, 1H) , 6.95 (s, 1H) , 4.83 (m, 1H) , 4.33-4.45 (m, 2H) , 3.82-3.93 (m, 5H) , 3.52 (m, 2H) .
MS m/z (+ESI) : 297.2 [M+H]+.
Preparación de [1- (6-metoxi-3 , 4-dihidro-2H-l-oxa-9-aza-fenantreno-3-il) -lH-pirazol-4-il] -amida de ácido 3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-carboxílico : El compuesto del título se preparó como un sólido blanco (95 mg, 58% de rendimiento) siguiendo el esquema de reacción 3 y en analogía al ejemplo 1 usando 1- (6-metoxi-3 , 4-dihidro- 2H- 1 -oxa- 9 -aza- fenantreno- 3 - il ) - lfí-pirazol -4 - ilamina (100 mg, 0.34 mmoles, 1.0 eq) y ácido 3-oxo-3 , 4 -dihidro- 2H-benzo [1, 4] tiazin-6-carboxílico (85 mg, 0.40 mmoles, 1.2 eq) como materiales de partida.
XH-RMN (400 MHz, Acetona-dí) d ppm: 10.73 (s, 1H) , 10.4 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.67 (s, 1H) , 7.45 (m, 3H) , 7.22 (m, 2H) , 5.07 (ra, 1H) , 4.49 (s, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.59 (m, 2H) , 3.51 (m, 2H) .
MS m/z (+ESI) : 488.2 [M+H]+.
Ejemplo 13 [1- (5 -Fluoro- 6 -metoxi -3,4-dihidro- 2H- 1-oxa- 9 -aza- fenantren- 3 - il) -piperidin-4-il] -amida de ácido 3 -oxo-3 , 4 -dihidro-2H- benzo [1,4] tiazin-6-carboxílico: Preparación de éster metílico de ácido 5,5-difluoro-3-hidroxi-6-oxo-5 , 6-dihidro- uiñolin-4 -carboxilico Éster metílico de ácido 3-hidroxi-6-metoxi-quinolin- -carboxilico (12.0 g, 51.45 mmoles, 1.0 eq) se disolvió en ácido sulfúrico concentrado (82 mL, 1.54 moles, 30.0 eq) . La solución se enfrió a 0-10°C y se burbujeó gas de flúor en la reacción durante 12 horas (100 mL/min) . La mezcla de reacción se vertió después en una mezcla de carbonato de sodio (163 g, 1.54 moles, 30.0 eq) y hielo. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 60 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para dar éster metílico de ácido 5, 5-difluoro-3-hidroxi-6-oxo-5, 6-dihidro-quinolin-4-carboxílico (11.0 g, 84% de rendimiento).
XH-RMN (400 MHz, DMS0-d6) d ppm: 8.41 (s, 1H) , 7.67 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 6.37 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 3.84 (s, 3H) .
MS m/z (+ESI) : 256.0 [M+H] + .
Preparación de áster metílico de ácido 3-acetoxi-5 , 5-difluoro- 6 -oxo-5, 6 -dihidro-quinolin-4 -carboxilico Una solución de áster metílico de ácido 5,5-difluoro-3-hidroxi-6-oxo-5 , 6 -dihidro-quinolin-4 -carboxilico (11.1 g, 43.50 mmoles, 1.0 eq) en acetona (100 mL) se enfrió a 0°C antes de la adición de anhídrido acético (8.2 mL, 87.0 mmoles, 2.0 eq) . Después de 3 horas de agitación a temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente : éter de petróleo: acetato de etilo, 5:1, v/v) para dar éster metílico de ácido 3-acetoxi-5, 5-difluoro-6-OXO-5, 6-dihidro-quinolin-4-carboxílico (5.2 g, 40% de rendimiento) .
¦""H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 8.87 (s, 1H) , 7.76 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 6.63 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) .
MS ra/z (+ESI) : 298.0 [M+H] + .
Preparación de éster metílico de ácido 3-acetoxi-5-fluoro-6-hidroxi-quinolin-4 -carboxilico : Se añadió 10% de paladio sobre carbón activado (178 mg, 0.17 mmoles, 0.015 eq) a temperatura ambiente a una solución agitada de éster metílico de ácido 3-acetoxi-5 , 5-difluoro- 6 -oxo-5 , 6 -dihidro-quinolin-4 -carboxilico (2.27 g, 11.32 mmoles, 1.0 eq) en metanol (50 mL) . , La mezcla resultante se agitó bajo flujo de hidrógeno (1 bar) a temperatura ambiente durante 2 horas. El catalizador se removió después por filtración y la solución se concentró para dar éster metílico de ácido 3-acetoxi-5-fluoro-6-hidroxi-quinolin-4 -carboxílico como un semi-sólido amarillo claro (2.03 g, 95% de rendimiento) que se acopló directamente en la siguiente etapa.
Hi-RMN (400 MHz , MeOH-d4) d ppm: 8.59 (s, 1H) , 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.49 (t, J = 9.2 Hz, 1H) , 3.99 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) .
MS m/z (+ESI) : 280.0 [M+H] + .
Preparación de éster metílico de ácido 3-acetoxi-5-fluoro- 6-metoxi-quinolin-4-carboxílico : Se añadió metanol (0.52 mL, 12.72 mmoles, 3.0 eq) a temperatura ambiente a una solución agitada de éster metílico de ácido 3 -acetoxi-5-fluoro-6-hidroxi-quinolin-4-carboxílico (1.18 g, 4.24 mmoles, 1.0 eq) en tetrahidrofurano (50 mL) , seguida por trifenilfosfina (2.22 g, 12.72 mmooes, 3.0 eq) y azodicarboxilato de dietilo (1.48 g, 12.72 mmoles, 3.0 eq) . Después de 3 horas de agitar a temperatura ambiente, el solvente se evaporó para dar un producto crudo que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: diclorometano : metanol , 30:1, v/v) para dar éster metílico de ácido 3-acetoxi-5-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-carboxílico como un aceite amarillo (0.81 g, 65% de rendimiento) . 1H-RMN (400 Hz, MeOH-d4) d ppm : 8.68 (s, 1H) , 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.80 (t, J = 9.2 Hz, 1H) , 4.04 (s, 3H) , 3.99 (S, 3H) , 2.34 (s, 3H) .
MS m/z (+ESI) : 294.0 [M+H]+.
Preparación de 5-fluoro-4-hidroximetil-6-metoxi-quinolin- 3 -ol : Ester metílico de ácido 3-acetoxi-5-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-carboxílico (355 rag, 1.21 mmoles, 1.0 eq) se añadió a 0°C a una suspensión agitada de hidruro de litio aluminio (138 mg, 3.63 mmoles, 3.0 eq) en tetrahidrofurano (5 mL) . Después de 2 horas de agitación a 0°C, se usó salmuera para enfriar rápidamente la reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para dar un residuo que se suspendió en diclorometano :metanol (10:1, v/v) y se filtró para dar 5-fluoro-4 -hidroximetil-6-metoxi-quinolin-3 -ol como un sólido blanquecino (62 mg, 23% de rendimiento) .
??-RMN (400 MHz, MeOH-d4) d ppm: 8.40 (s, 1H) , 7.73 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.48 (t, J = 9.2 Hz, 1H) , 5.24 (s, 2H) , 4.00 (s, 3H) .
MS m/z (+ESI) : 224.1 [M+H]+.
Preparación de 5- fluoro-3 -hidroxi-6-metoxi-quinolin-4 -carbaldehído : Se añadió dióxido de manganeso (299 mg, 4.3 mmoles 10.0 eq) a temperatura ambiente a una solución agitada de 5-fluoro-4-hidroximetil-6-metoxi-quinolin-3-ol (120 mg, 0.43 mmoles, 1.0 eq) en acetona (12 mL) y la mezcla resultante se agitó a 35°C durante 17 horas. El sólido se filtró, se lavó con acetona (3x10 mL) y el filtrado se concentró para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: acetato de etilo : hexano, 1:3, v/v) para dar 5-fluoro-3-hieroxi-6-metoxi-quinolin-4-carbaldehído (40 mg, 42% de rendimiento) . 1H-RMN (400 MHz , DMSO-d6) 5 ppm: 12.40 (s, 1H) , 10.71 (s, 1H) , 8.66 (s, 1H) , 7.89 (d, J = 9.2 Hz , 1H) , 7.64 (t, J = 9.2 Hz, 1H) , 3.99 (s, 3H) .
MS m/z (+ESI) : 222.1 [M+H]+.
Preparación de [1- (5-fluoro-6 -metoxi-3 , 4 -dihidro-2fí-l-oxa-9-aza-fenantren-3-il) -piperidin-4 - il] -amida de ácido 3 -oxo-3 , 4-dihidro-2fí-benzo [1,4] tiazin-6-carboxílico : El compuesto del título se preparó como un sólido café claro siguiendo el esquema de reacción 1 y en analogía al ejemplo 1 usando 5-fluoro-3-hidroxi-6-mtoxi-quinolin-4-carbaldehído, áster ter-butílico de ácido piperidin-4-ilcarbámico y ácido 3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-carboxílico como materiales de partida.
¦""H-RMN (400 MHz, DMSO-d&) d ppm: 10.65 (s, 1H) , 8.38 (S, 1H) , 8.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.77 (dd, J = 1.5, 9.2 Hz, 1H) , 7.57 (t, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.37-7.47 (m, 3H) , 4.45 (m, 1H) , 4.08 (m, 1H) , 3.97 (s, 3H) , 3.77 (m, 1H) , 3.50 (s, 2H) , 3.40 (m, 1H) , 3.25 (m, 1H) , 3.07 (m, 1H) , 2.98 (m, 2H) , 2.30-2.49 (m( 2H) , 1.80 (m, 2H) , 1.55 (m, 2H) .
MS m/z (+ESI) : 523.4 [M+H] + .
Ejemplo 15 [trans - - ( 6 - etoxi -3,4-dihidro-2H-1-oxa- 9 - aza- fenantren- 3 - il) -ciclohexil] -amida de ácido [trans-4- (2,4-dihidro-6- metoxi-3 , 4-dihidro-2H-l-oxa-9-aza-fenantren-3-il) - ciclohexil] -carbámico Preparación de éster ter-butílico de ácido [trans-4 - ( 2 , 4 -dihidro-6-metoxi-3 , 4 -dihidro-2H-1-oxa- 9-aza- fenantren- 3- il) -ciclohexil] -carbámico: Una solución de éster ter-butílico de ácido [trans- 4- (2-oxo-etil) -ciclohexil] -carbámico (1.80 g, 8.86 mmoles, 1.0 eq) , 3 -hidroxi-6 -metoxi-quinolin-4 -carbaldehído (2.14 g, 8.86 mmoles, 1.0 eq) y L-prolina (408 mg, 3.54 mmoles, 0.04 eq) en sulfóxido de dimetilo (23 mL) y agua (2.3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se extrajo después con diclorometano (230 mL) y agua (230 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera (230 mL) , se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: diclorometano ¡metanol, 25:1, v/v) para dar éster ter-butílico de ácido [trans-4- (2, 4-dihidro-6-metoxi-3 , 4-dihidro-2H-l-oxa-9-aza-fenantren-3- il) -ciclohexil] -carbámico como un sólido amarillo claro (2.80 g, 71% de rendimiento) .
MS m/z (+ESI) : 445.2 [M+H]+.
Preparación de éster 4 -acetoxi-3 - ( rans-4 - ter-butoxicarbonilamino-ciclohexil) -6-metoxi-3 , 4-dihidro-2H-l-oxa-9-aza-fenantren-2- ílico de ácido acético: Se añadió anhídrido acético (5.3 mL, 56.2 mmoles, 10.1 eq) a temperatura agitada a una solución agitada de éster ter-butílico de ácido [fcrans-4- (2 , 4-dihidro-6-metoxi-3 , 4-dihidro-2H-l-oxa-9-aza-fenantren-3-il) -ciclohexil] -carbámico (2.5 g, 5.55 mmoles, 1.0 eq) en piridina (50 mL) y la mezcla resultante se agitó a 50°C durante 14 horas. La piridina se removió bajo presión reducida, el crudo se disolvió en acetato de etilo (100 mL) y -la solución resultante se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (2 x 100 mL) , una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N (2 x 100 mL) y salmuera (100 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar el producto crudo como un semi- sólido amarillo que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: diclorometano :metanol , 25:1, v/v) para dar éster 4-acetoxi-3- ( traiis-4 - ter-butoxicarbonilamino-ciclohexil) -6-metoxi-3 , 4-dihidro-2Jí-l-oxa-9-aza-fenantren-2 -ilo de ácido acético como un sólido amarillo claro (2.3 g, 77% de rendimiento).
MS m/z (+ESI) : 529.2 [M+H]+.
Preparación de éster 3- ( trans-4- fcer-butoxicarbonilamino-ciclohexil) -6-metoxi-3 , 4 -dihidro-2H- 1-oxa-9-aza-fenantren-2-llico de ácido acético: Se añadió paladio al 10% en carbón activado (500 mg, 4.70 minóles, 1.09 eq) a temperatura ambiente a una solución agitada de éster 4 -acetoxi-3 -( trans-4 - ter-butoxicarbonilamino-ciclohexil) -6-metoxi-3 , 4-dihidro-2H-l-oxa-9-aza-fenantren-2-ilo de ácido acético (2.3 g, 4.29 mmoles, 1.0 eq) en metanol (60 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo un flujo de hidrógeno (10 bares) durante 72 horas. El catalizador se removió después mediante filtración y la solución se concentró para dar éster 3 - ( trans-4- ter-butoxicarbonilamino-ciclohexil) -6-metoxi-3 , 4 -dihidro-2Jí-l-oxa-9-aza-fenantren-2-ilo de ácido acético como un semi-sólido amarillo (1.4t g, 71% de rendimiento) que se acopló directamente en la siguiente etapa.
MS m/z (+ESI) : 471.1 [M+H] + .
Preparación de éster ter-butílico de ácido {trans-4- [2-hidroxi-l- (3-hidroxi-6-metoxi-quinolin-4-ilmetil) -etil] -ciclohexil } -carbámico : Se añadió borohidruro de sodio (920 mg, 24.2 mmoles, 6.0 eq) a temperatura ambiente a una solución agitada éster 3 - ( trans-4 - ter-butoxicarbonilamino-ciclohexil) - 6 -metoxi-3 , 4-dihidro-2H-l-oxa-9-aza-fenantren-2-ílico de ácido acético (1.90 g, 4.04 mmoles, 1.0 eq) en etanol (120 mL) . Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se acidificó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N a pH . El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: dielorómetaño :metanol , 25:1 a 15:1, v/v) para dar éster ter-butílico de ácido { trans-4- [2-hidroxi-l- (3-hidroxi-6-metoxi-quinolin-4-ilmetil) -etil] -ciclohexil} -carbámico como un sólido blanco (1.26 g, 65% de rendimiento) .
XH-R N (400 MHz, DMSO-d6") d ppm: 8.34 (s, 1H) , 7.74 (m, 1H) , 7.24 (s, 1H) , 7.10 (m, 1H) , 6.73 (m, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 3.56 (m, 1H) , 3.23, 3,32 (2m, 2H) , 2.84-2.94 (2m, 2H) , 1.34-1.71 (4m, 10H) , 1.34 (s, 9H) .
MS m/z (+ESI) : 431.3 [M+H]+.
Preparación de éster ter-butílico de ácido [trans- 4- (6-metoxi-3 , 4-dihidro-2fí-l-oxa-9-aza-fenantren-3-il) -ciclohexil] -carbámico: Se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (0.76 g, 3.80 mmoles, 1.7 eq) a temperatura ambiente a una solución agitada de éster ter-butílico de ácido { fcrans-4- [2-hidroxi-l- (3-hidroxi-6-metoxi-quinolin-4-ilmetil) -etil] -ciclohexil} -carbámico (1.08 g, 2.26 mmoles, 1.0 eq) y trifenilfosfina (1.90 g, 7.53 mmoles, 3.33 eq) en tetrahidrofurano (120 mL) . Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, el solvente se evaporó para dar un producto crudo que se purificó mediante HPLC preparativa para dar éster fcer-butílico de ácido [trans- - (6-metoxi-3 , 4-dihidro-2H-l-oxa-9-aza-fenantren-3-il) -ciclohexil] -carbámico como un polvo liofilizado blanco (670 rag, 71% de rendimiento) . 1H-R N (400 MHz , DMS0-d5) d ppm: 8.29 (s, 1H) , 7.79 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 7.17 (m, 2H) , 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.90 (S, 3H) , 3.84, 4.38 (2m, 2H) , 3.20 (m, 1H) , 2.72, 3.05 (2m, 2H) , 1.36 (s, 9H) , 1.15-1.20, 1.82-1.84 (2m, 10 H) .
MS m/z (+ESI) : 413.4 [M+H] + .
Preparación de [ trans-4 - (6-metoxi-3 , 4 -dihidro-2fí- 1-oxa-9-aza-fenantren-3-il) -ciclohexil] -amida de ácido 3-oxo-3 , -dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1,4] tiazin-6-carboxílico: El compuesto del título se preparó como un polvo liofilizado blanco siguiendo el esquema de reacción 6 y en analogía al ejemplo 1 usando éster ter-butílico de ácido [ trans-4 - (6 -metoxi- 3 , 4 -dihidro-2H- 1-oxa- 9-aza- fenantren-3 -il) -ciclohexil] -carbámico y ácido 3 -oxo-3 , 4 -dihidro-2H-pirido [3 , 2-b] [1, 4] tiazin-6-carboxílico como materiales de partida.
Hi-RMN (400 MHz, DMSO-d£) d ppm: 10.99 (s, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 7.96 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.82 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.21 (s, 1H) , 7.19 (s, 1H) , 4.44 (m, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 3.86 (m, 1H) , 3.76 (m, 1H) , 3.63 (s, 2H) , 3.12 (m, 1H) , 2.76 (m, 1H) , 1.83-2.10 (m, 5H) , 1.20-1.48 (m, 5H) .
S ra/z (+ESI) : 505.2 [M+H]+.
Ejemplo 20 [1- (6-Metoxi-3, 4-dihidro-2H-l-oxa-9-aza-fenantren-3-il) -1H- pirazol-4-il] - [2- (tiofen-2 -ilsulfañil) -etil] -amina Preparación de 2- (2-Bromo-etilsulfañil) -tiofeno: Se añadió carbonato de potasio (2.50 g, 18.07 mmoles, 2.1 eq) a temperatura ambiente a una solución agitada de tiofen-2-tiol (813 xh, 8.61 mmoles, 1.0 eq) en 1,2-dibromoetano (10 mL) y la mezcla resultante se agitó a 78 °C durante 3 horas. Después el carbonato de potasio se retiró por filtración y el líquido madre se concentró para dar un crudo que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: ciclohexano 100%) para dar 2- (2-bromo-etilsulfañil) -tiofeno como un aceite amarillo claro (1.86 g, 95% de rendimiento) . 1H-RMN (400 MHz, DMS0-d5) d ppm : 7.68 (dd, J = 1.2, 5.3 Hz, 1H) , 7.27 (dd, J = 1.2, 3.5 Hz, 1H) , 7.09 (dd, J = 3.5, 5.3 Hz, 1H) , 3.56 (m, 2H) , 3.19 (m, 2H) .
Preparación de [1- (6-metoxi-3 , 4-dihidro-2H-l-oxa-9-aza-fenantren-3-il) -lfí-pirazol-4 - il] - [2- (tiofen-2-ilsulfanil) -etil] -amina: Se añadió 2- (2-bromo-etilsulfañil) -tiofeno (317 mg, 0.13 mmoles, 1.0 eq) a temperatura ambiente a una solución agitada de 1- (6-metoxi-3 , 4-dihidro-2H-l-oxa-9-aza-fenantren-3-il) -lH-pirazol-4-ilamina (50 mg, 0.13 mmoles, 1.0 eq) en acetonitrilo (6 mL) , seguida por trietilamina (19 µ?., 0.13 mmoles, 1.0 eq) . Después de 72 horas de agitación a 80°C, la mezcla de reacción se concentró para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: ciclohexano : acetato de etilo :metanol, 1:3:0 a 0:1:0 a 0:9:1, v/v/v) para dar [1- (6-metoxi-3 , 4-dihidro-2H-l-oxa-9-aza-fenantren-3-il) -lH-pirazol-4 -il] - [2- (tiofen-2-ilsulfanil) -etil] -amina como un aceite viscoso café (9 mg, 14% de rendimiento) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ctó) d ppm : 8.38 (s, 1H) , 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.60 (dd, J = 1.3, 5.3 Hz , 1H) , 7.22 (m, 4H) , 7.03 (m, 2H) , 4.85 (m, 1H) , 4.52 (m, 1H) , 4.47 (m, 1H) , 4.36 (m, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 3.54 (m, 2H) , 3.03 (m, 2H) , 2.91 (m, 2H) .
MS m/z (+ESI) : 439.4 [ +H] + .
Ejemplo 27 [6- (6-Metoxi-4-metil-3,4-dihidro-2H-l-oxa-4, 5, 9-triaza- fenantren-3-il) -piridin-3-il] -amida de ácido 3-oxo-3,4- dihidro-2H-benzo [1,4] iazin-6-carboxílico Preparación de 7 , 8-dibromo-2-metoxi- [1,5] naftiridina: Se añadió tribromuro de fósforo (140 mg, 0.53 mmoles, 1.3 eq) a 0°C a una suspensión agitada de 3-bromo-6-metoxi- [1 , 5] naftiridin-4 -ol (100 mg, 0.39 mmoles, 1.0 eq) en N, N-dimetilformamida (1 mL) . Después de 2 horas de agitar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de carbonato de sodio (50 mL) . La suspensión resultante se filtró y la torta se lavó con agua y metanol para dar 7, 8-dibromo-2-metoxi- [1, 5] naftiridina como un sólido blanco (100 mg, 80% de rendimiento) . 1H-RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm: 8.89 (s, 1H) , 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.34 (d, J = 8.8 Hz , 1H) , 4.06 (s, 3H) .
Preparación de bencil- (3 -bromo-6 -metoxi- [1, 5] naftiridin-4-il) -amina: Se añadió bencilamina (67 mg, 0.63 mmoles, 2.0 eq) a temperatura ambiente a una solución agitada de 7,8-dibromo-2 -metoxi- [1 , 5] naftiridina (100 mg, 0.31 mmoles, 1.0 eq) en N, iV-dimetilformamida (10 mL) , seguida por carbonato de potasio (87 mg, 0.63 mmoles, 2.0 eq) . Después de 2 horas de agitación a 120°C, el solvente se removió y el residuo se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL) y agua (10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para dar el producto crudo que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: éter de petróleo : acetato de etilo, 5:1, v/v) para dar bencil- (3 -bromo- 6 -metoxi- [1, 5] naftiridin-4 -il) -amina como un sólido amarillo claro (50 mg, 46% de rendimiento) .
¦""H-RMN (400 MHz, DMSO-di?) d ppm: 8.52 (s, 1H) , 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.22-7.38 (m, 5H) , 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.25 (br, 1H) , 5.30 (d, J = 6.0 Hz , 2H) , 3.90 (s, 3H) .
MS m/z (+ESI) : 344.0/346.0 [M+H]+.
Preparación de 4 -bencilamino-6-metoxi- [1, 5] naftiridin-3-ol: Se añadió tris (dibencilidenacetona) dipaladio ( 0 ) (10 mg, 0.011 mmoles, 0.04 eq) a temperatura ambiente a una solución agitada de bencil- (3-bromo-6-metoxi- [1, 5] naftiridin-4-il) -amina (100 mg, 0.29 mmoles, 1.0 eq) en dioxano (6 mL) y agua (3 mL) , seguida por (4 ' , 6 ' -diisopropil-3 , 4 , 5 , 6 , 2 ' -pentametil-bifenil-2-il) -dimetil-fosfano (8 mg, 0.016 mmoles, 0.06 eq) . Después de 10 minutos de agitación a temperatura ambiente, se añadió una solución de hidróxido de potasio (82 mg, 1.46 mmoles, 5.0 eq) en agua (3 mL) y la mezcla resultante se agitó a 105°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL) y agua (10 mL) y el pH se ajustó a 6 mediante la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para dar el producto crudo que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: diclorometano:metanol, 5:1, v/v) para dar 4-bencilamino-6-metoxi- [1, 5] naftiridin- 3 -ol como un sólido amarillo claro (30 mg, 36% de rendimiento) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d5) d ppm: 9.68 (br, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.15-7.28 (m, 5H) , 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.42 (t, J = 3.2 Hz, 1H) , 4.99 (d, J = 3.2 Hz, 2H) , 3.93 (s, 3H) .
Preparación de 4 -amino- 6-metoxi- [1 , 5] naftiridin-3 -ol: Una suspensión de 4 -bencilamino- 6-metoxi-[1, 5] naftiridin-3-ol (50 mg, 0.18 mmoles, 1.0 eq) y 70% de hidróxido de paladio (18 mg, 0.09 mmoles, 0.5 eq) en metanol (3 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo flujo de hidrógeno (10 bares) durante 72 horas. El catalizador se removió después por filtración y la solución se concentró para dar -amino- 6-metoxi- [1, 5] naftiridin-3-ol como un sólido gris (20 mg, 59% de rendimiento) que se usó directamente en la siguiente etapa. 1H-RMN (400 MHz , CDC13) d ppm: 8.04 (s, 1H) , 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.57 (br, 2H) , 4.06 (s, 3H) .
MS m/z (+ESI) : 192.1 [M+H]+.
Preparación de éster ter-butílico de ácido [6- (2-bromo-acetil) -piridin-3-il] -carbámico: Se añadió cloruro de aluminio (55 mg, 0.42 mmoles, 0.1 eq) a 0°C a una solución agitada de éster ter-butílico de ácido 6- (acetil-piridin-3-il) -carbámico (1.0 g, 4.23 mmoles, 1.0 eq) en tetrahidrofurano (50 mL) . Después de 30 minutos de agitación a 0°C, se añadió por goteo bromo (406 mg, 2.54 mmoles, 0.7 eq) a 0°C durante 2.5 horas. Después de 2.5 horas de agitación a 0°C la mezcla de reacción se enfrió rápidamente con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. Después se removió el tetrahidrofurano y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para dar el producto crudo que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: éter de petróleo : acetato de etilo, 100:1 a 20:1, v/v) para dar éster ter-butílico de ácido [6- (2 -bromo-acetil) -piridin-3-il] -carbámico como un sólido amarillo claro (235 mg, 14% de rendimiento) . 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d ppm: 8.48 (s, 1H) , 8.08 (m, 2H) , 6.80 (s, 1H) , 4.79 (s, 2H) , 1.54 (s, 9H) .
MS m/z (+ESI) : 315.3/317.3 [M+H]+.
Preparación de éster ter-butílico de ácido {6- [2- (4-amino-6-metoxi- [1, 5] naftiridin-3-iloxi) -acetil] -piridin-3-il } -carbámico : Se añadió carbonato de potasio (140 mg, 1.02 mmoles, 1.5 eq) a temperatura ambiente a una solución agitada de éster ter-butílico de ácido [6- (2-bromo-acetil) -piridin-3-il] -carbámico (220 mg, 0.70 mmoles, 1.0 eq) y 4-amino-6-metoxi- [1 , 5] naftiridin-3 -ol (130 mg, 0.69 mmoles, 1.0 eq) en N,N-dimetilformamida (10 mL) . Después de 30 minutos de agitar a temperatura ambiente, el solvente se removió y el residuo se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mL) y agua (10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para dar el producto crudo que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: diclorometano :metanol, 100:1, v/v) para dar éster ter-butílico de ácido {6- [2- (4-amino-6-metoxi- [1, 5] naftiridin-3-iloxi) -acetil] -piridin-3-il} -carbámico como un sólido rojo-café (90 mg, 24% de rendimiento) .
¦""H-RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm: 8.53 (s, 1H) , 8.43 (S, 1H) , 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.96 (d, J = 9.2 Hz , 1H) , 6.73 (s, 1H) , 6.42 (S, 1H) , 4.25 (d, J = 10.4 Hz , 1H) , 4.12 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 4.00 (s, 3H) , 1.54 (s, 9H) .
MS m/z (+ESI) : 426.4 [M+H] + .
Preparación de éster ter-butílico de ácido [6- (6-metoxi-3 , 4-dihidro-2fí-l-oxa-4 , 5 , 9-triaza-fenantren-3-il) -piridin-3 -il] -carbámico: Se añadió ácido acético (110 mg, 1.83 mmoles, 1.7 eq) a temperatura ambiente a una solución agitada de éster ter-butílico de ácido { 6- [2- (4-amino-6-metoxi- [1, 5] naftiridin-3-iloxi) -acetil] -piridin-3 -il } -carbámico (470 mg, 1.10 mmoles 1.0 eq) en metanol (20 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de la adición de cianoborohidruro de sodio (370 mg, 5.89 mmoles, 5.3 eq) . Después de 4 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (3 x 10 mL) y una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: diclorometano :metanol, 200:1 a 50:1, v/v) para dar éster ter-butílico dek ácido [6 - ( 6-metoxi-3 , 4 -dihidro-2H- l-oxa-4 , 5 , 9-triaza-fenantren-3 -il) -piridin-3-il] -carbámico como un sólido amarillo claro (222 mg, 49% de rendimiento) .
Hl-R N (400 MHz , CDC13) d ppm : 8.56 (s, 1H) , 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.44 (s, 1H) , 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 6.7 (s, 1H) , 5.02 (m, 1H) , 4.60 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 4.23 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 4.08 (s, 3H) , 1.52 (s, 9H) .
MS m/z (+ESI) : 410.3 [ +H] + .
Preparación de éster ter-butílico de ácido [6- (6-metoxi-4 -metil-3 , 4-dihidro-2H-l-oxa-4 , 5 , 9-triaza-fenantren-3-il) -piridin-3-il] -carbámico: Se añadió yoduro de metilo (10.5 L, 0.17 mmoles, 1.0 eq) a temperatura ambiente a una solución agitada de éster ter-butílico de ácido [6- (6-metoxi-3 , 4 -dihidro-2H- 1-oxa-4, 5, 9-triaza-fenantren-3-il) -piridin-3-il] -carbámico (70 mg, 0.17 mmoles, 1.0 eq) en N, lV-dimetilformamida (4 mL) , seguida por carbonato de cesio (55 mg, 0.17 mmoles, 1.0 eq) .
Después de 4 horas de agitación a temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el residuo se extrajo con diclorometano (3 x 10 mL) y agua (10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para dar éster ter-butílico de ácido [6- (6-metoxi-4-metil-3 , 4 -dihidro-2H-l-oxa-4 , 5 , 9-triaza-fenantren-3 -il) -piridin-3-il] -carbámico como una aceite viscoso anaranjado (89 mg, 75% de rendimiento) que se usó directamente en la siguiente etapa.
MS m/z (+ESI) : 424.2 [M+H]+.
Preparación de [6- (6-metoxi-4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l-oxa-4, 5, 9-triaza-fenantren-3-il) -piridin-3 -il] -amida de ácido 3-???-3 , 4-dihidro-2fí-benzo [1,4] tiazin-6-carboxílico : El compuesto del título se preparó como un polvo liofilizado amarillo claro siguiendo el esquema de reacción 5 y en analogía al ejemplo 1 usando éster ter-butílico de ácido [6- (6-metoxi-4-metil-3 , 4 -dihidro-2H-l-oxa-4 , 5, 9-triaza-fenantren-3 -il) -piridin-3-il] -carbámico y ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2í/-benzo [1, 4] tiazina-6-carboxílico como materiales de partida.
Hl-RMN (400 MHz, DMSO-d¿) d ppm : 10.97 (br, 1H) , 10.86 (br, 1H) , 8.97 (s, 1H) , 8.54 (br, 1H) , 8.46 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 8.23 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H) , 7.88 (br, 1H) , 7.62 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H) , 7.49 (t, J = 8.1 Hz , 2H) , 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 5.17 (br, 1H) , 4.57 (m, 1H) , 4.39 (ra, 1H) , 4.13 (s, 3H) , 4.12 (s, 3H) , 3.53 (s, 2H) .
MS m/z (+ESI) : 515.1 [M+H]+.
Ejemplo 35 [Trans- 4 - ( 6-metoxi -3,4-dihidro-2H- 1-oxa-4 ,5,9-triaza-fenantren-3 -il) -ciclohexil] -amida de ácido 3-oxo-3 , 4-dihidro- 2H-benzo [1,4] oxazin-6-carboxílico Preparación de éster bencílico de ácido [ trans-4-(metoxi-metil-carbamoil) -ciclohexil] -carbámico: Se añadió clorhidrato de N, O-dimetil-hidroxilamina (10 mg, 0.10 minóles, 1.2 equivalentes) a temperatura ambiente a una solución agitada de ácido trans-4-benciloxicarbonilamino-ciclohexancarboxílico (23 mg, 0.08 mmoles, 1.0 eq) en N, N-dimetilformamida (5 mL) , seguido por hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?'-tetrametiluronio (63 mg, 0.16 mmoles, 2.0 eq) y carbonato ácido de sodio (15 mg, 0.18 mmoles, 2.2 eq) . Después de 12 horas de agitación a temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el residuo se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL) y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: éter de petróleo : acetato de etilo, 2:1, v/v) para dar éster bencílico de ácido [ trans-4 - (metoxi-metil-carbamoil) -ciclohexil] -carbámico como un sólido incoloro (8 mg, 30% de rendimiento) .
XH-RMN (400 MHz , DMS0-d6) d pm: 7.27-7.37 (m, 5H) , 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.98 (s, 2H) , 3.64 (s, 3H) , 3.22 (m, 1H) , 3.05 (s, 3H) , 2.53 (m, 1H) , 1.12-1.90 (m, 8H) .
MS m/z (+ESI) : 321.1 [M+H]+.
Preparación de éster bencílico de ácido ( trans-4 -acetil-ciclohexil) -carbámico: Se añadió cloruro de metilmagnesio (solución 3M en tetrahidrofurano, 31 mg, 0.41 mmoles, 2.2 eq) a -10°C a una solución agitada de éster bencílico de ácido [ trans-4- (metoxi-metil-carbamoil) -ciclohexil] -carbámico (60 mg, 0.19 mmoles, 1.0 eq) en tetrahidrofurano (5 mL) . Después de 3 horas de agitación a -10°C, el solvente se evaporó y el residuo se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL) y solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: éter de petróleo : acetato de etilo, 2:1, v/v) para dar éster bencílico de ácido ( trans-4 -acetil-ciclohexil) -carbámico como un sólido blanco (20 mg, 39% de rendimiento) .
XH-RMN (400 MHz, CDC13) d ppm: 7.27-7.38 (m, 5H) , 5.09 (s, 2H) , 4.59 (br, 1H) , 3.42-3.55 (m, 1H) , 2.27 (t, J = 12.0 Hz, 1H) , 2.14 (s, 3H) , 1.11-2.14 (m, 8H) .
MS m/z (+ESI) : 276.1 [M+H]+.
Preparación de éster bencílico de ácido [ trans-4 -(2-bromo-acetil) -ciclohexil] -carbámico: Se añadió bromo (160 pL, 3.12 mmoles, 1.0 eq) a 10°C a una solución agitada de éster bencílico de ácido ( trans-4 -acetil-ciclohexil) -carbámico (850 mg, 3.12 mmoles, 1.0 eq) en metanol (30 mL) . Después de 4 horas de agitación a 10 °C, la mezcla de reacción se diluyó con éter de petróleo (15 mL) y el precipitado resultante se recogió por filtración para dar éster bencílico de ácido [trans-4- (2-bromo-acetil) -ciclohexil] -carbámico (920 mg, 83% de rendimiento).
¦"¦H-RMN (400 MHz , CDC13) d ppm: 7.26-7.39 (m, 5H) , 5.09 (s, 2H) , 4.60 (br, 1H) , 3.94 (s, 2H) , 3.48 (m, 1H) , 2.69 (t, J = 12.0 Hz, 1H) , 1.13-2.14 (m, 8H) .
MS m/z (+ESI) : 354.3/356.3 [M+H]+.
Preparación de éster bencílico de ácido [ trans-4 - (3-hidroxi-6-metoxi-3 , 4 -dihidro-2H-l-oxa-4 , 5 , 9-triaza-fenantren-3-il) -ciclohexil] -carbámico: Se añadió carbonato de potasio (246 mg, 1.78 mmoles, 2.0 eq) a temperatura ambiente a una solución agitada de 4-amino-6-metoxi- [1, 5] naftiridin-3-ol (170 mg, 0.89 mmoles, 1.0 eq) en N, N-dimetilformamida (20 mL) , seguida por éster bencílico de ácido [trans-4- (2-bromo-acetil) -ciclohexil] -carbámico (315 mg, 0.89 mmoles, 1.0 eq) . Después de 4 horas de agitar a temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el residuo se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL) y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para dar éster bencílico de ácido [ trans-4 - (3 -hidroxi-6 -raetoxi-3 , 4 -dihidro-2H-l-oxa-4 , 5, 9-triaza-fenantren-3-il) -ciclohexil] -carbámico (2.33 g, 88% de rendimiento) . 1H-RMN (400 MHz , CDC13) d ppm: 8.07 (s, 1H) , 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.26-7.38 (m, 5H) , 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.99 (s, 1H) , 5.08 (s, 2H) , 4.72 (br, 1H) , 4.21 y 3.90 (2d, J = 10.4 Hz, 2H, Sistema AB) , 3.97 (s, 3H) , 3.42-3.58 (m, 1H) , 1.12-2.20 (m, 9H) .
MS m/z (+ESI) : 465.5 [M+H] + .
Preparación de éster bencílico de ácido [trans-4- (6-metoxi-3 , 4 -dihidro-2H-l-oxa-4 , 5 , 9-triaza-fenantren-3 - il) -ciclohexil] -carbámico: Se añadió ácido acético (10 µ?», 0.17 mmoles, 5.4 eq) a temperatura ambiente a una solución agitada de éster bencílico de ácido [ trans-4 - (3 -hidroxi-6 -metoxi-3 , 4 -dihidro-2fí-l-oxa-4 , 5, 9-triaza-fenantren-3 -il) -ciclohexil] -carbámico (15 mg, 0.03 mmoles, 1.0 eq) en diclorometano (3 mL) y metanol (3 mL) , seguida por cianoborohidruro de sodio (10 mg, 0.16 mmoles, 5.0 eq) . Después de 30 minutos de agitar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL) y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: diclorometano : metanol , 10:1, v/v) para dar éster bencílico de ácido [trans-4- (6-metoxi-3 , 4-dihidro-2H-l-oxa-4 , 5 , 9-triaza-fenantren-3-il) -ciclohexil] -carbámico (11 mg, 76% de rendimiento) .
XH-RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm: 8.27 (s, 1H) , 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.29-7.38 (m, 5H) , 6.96 (d, J = 8.8 Hz , 1H) , 5.78 (br, 1H) , 5.09 (s, 2H) , 4.58 (br, 1H) , 4.24 (m, 2H) , 4.05 (s, 3H) , 3.46-3.55 (m, 1H) , 3.36 (m, 1H) , 0.82-2.18 (m, 9H) .
MS m/z (+ESI9: 499.1 [M+H]+.
Preparación de trans-4 - (6 -metoxi- 3 , 4 -dihidro-2fí-l-oxa-4 , 5, 9-triaza-fenantren-3-il) -ciclohexilamina : Se añadió paladio al 10% sobre carbón activado (285 mg, 2.68 mmoles, 1.0 eq) a temperatura ambiente a una solución agitada de éster bencílico de ácido [trans-4- (6-metoxi-3 , 4-dihidro-2H-l-oxa-4 , 5 , 9-triaza-fenantren-3 -il) -ciclohexil] -carbámico (1.20 g, 2.68 mmoles, 1.0 eq) en metanol (80 mL) y tetrahidrofuran (8 mL) . La mezcla resultante se agitó bajo flujo de hidrógeno (1 bar) a 40°C durante 16 horas. El catalizador se removió después por filtración y la solución se concentró para dar trans-4- (6-metoxi-3 , 4 -dihidro-2H-l-oxa-4 , 5 , 9-triaza-fenantren-3 -il) -ciclohéxilamina como un sólido amarillo (620 mg, 74% de rendimiento) que se usó directamente en la siguiente etapa.
MS m/z (+ESI) : 315.2 [M+H]+.
Preparación de [ rans-4 - (6 -metoxi-3 , -dihidro-2H- 1-oxa-4, 5, 9-triaza-fenantren-3-il) -ciclohexil] -amida de ácido 3-???-3 , 4-dihidro-2fí-benzo [1,4] oxazin-6-carboxílico : El compuesto del título se preparó como un sólido blanquecino siguiendo el esquema de reacción 5 y en analogía al ejemplo 27 usando trans-4- (6-metoxi-3 , 4-dihidro-2H-l-oxa-4 , 5 , 9-triaza-fenantren-3-il) -ciclohéxilamina y ácido 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin- 6 -carboxílico como materiales de partida.
MS m/z (+ESI) : 490.4 [M+H]+.
Ejemplo 37 [4- (6 -Metoxi-3, 4-dihidro-2H-l-oxa-5, 9-diaza-fenantren-3-il) - ciclohexil] -amida de ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2tf- benzo [1, 4] oxazina- 6 -carboxílico Preparación de 3-cloro-6-metoxi- [1, 5] naftridin-4-carbonitrilo : Se añadió cianuro de cobre (I) (39.3 g, 0.44 moles, 1.2 eq) a temperatura ambiente a una solución agitada de 8-bromo-7-cloro-2 -metoxi- [1, 5] aftiridina (100 g, 0.37 moles, 1.0 eq) en N, í7-dimetilformamida (1.5 L) . Después de 8 horas de agitación a 130°C, la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se trató con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (1.5 L) . La capa acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (2 x 1.5 L9. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para dar un residuo que se lavó con etanol (20 mL) para dar 3-cloro-6-metoxi- [1, 5] naftiridin- -carbonitrilo como un sólido blanquecino (49.5 g, 62% de rendimiento) .
Hi-RMN (400 MHz , DMS0-d6) d ppm: 8.98 (s, 1H) , 8.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.37 (d, J = 9.2 Hz , 1H) , 4.05 (s, 3H) .
MS ra/2 (+ESI) : 220.1 [M+H]+.
Preparación de 3 -benciloxi-6-metoxi- [1,5] naftiridin-4 -carbonitrilo: Hidruro de sodio (70 mg, 1.73 mmoles, 2.0 eq) se añadió a -30°C a una solución agitada de 3-cloro-6-metoxi- [1, 5] naftiridin-4 -carbonitrilo (190 mg, 0.87 mmoles, 1.0 eq) y alcohol bencílico (187 mg, 1.73 mmoles, 2.0 eq) en tetrahidrofurano (12 mL) . Después de 2 horas de agitación a -30°C, la mezcla de reacción se concentró y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL) y agua (20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: éter de petróleo : acetato de etilo, 5:1, v/v) para dar 3-benciloxi-6-metoxi- [1, 5] naftiridin-4 -carbonitrilo como un sólido amarillo claro (160 mg, 64% de rendimiento) .
^-H-RM (400 MHz, DMSO-d6) d ppra: 9.06 (s, 1H) , 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.45 (ra, 5H) , 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.61 (S, 2H) , 4.05 (s, 3H) .
MS m/z (+ESI) : 292.0 [M+H]+.
Preparación de amida de ácido 3-benciloxi-6-metoxi- [1 , 5] naftiridin- -carboxílico : Se añadió peróxido de hidrógeno al 30% (17.2 mmoles , 5.0 eq) por goteo a temperatura ambiente a una suspensión agitada de 3-benciloxi-6-metoxi- [1, 5] naftiridin-4-carbonitrilo (1.0 g, 3.43 mmoles, 1.0 eq) e hidróxido de sodio (69 mg, 0.17 mmoles, 0.05 eq) en metanol (100 mL) . Después de 1 hora de agitación a 70°C, se añadió una cantidad catalítica de dióxido de manganeso a la mezcla de reacción que se concentró para dar un crudo que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: éter de petróleo : acetato de etilo, 1:1, v/v) para dar amida de ácido 3-benciloxi-6-metoxi- [1, 5] naftiridin-4-carboxílico como un sólido blanco (800 mg, 75% de rendimiento) . 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d ppm: 8.67 (s, 1H) , 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.40 (m, 5H) , 6.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.48 (br, 1H) , 6.02 (br, 1H) , 5.40 (s, 2H) , 4.06 (s, 3H) .
MS m/z (+???) : 310.0 [M+H]+.
Preparación de (3-benciloxi-6-metoxi- [1, 5] naftiridin-4-il) -metanol : Una solución de amida de ácido 3-benciloxi-6-metoxi- [1 , 5] naftiridin-4 -carboxílico (640 mg, 2.07 mmoles, 1.0 eq) en tetrahidrofurano (50 mL) se añadió a temperatura ambiente a un matraz cargado con reactivo de Schwartz (800 mg, 3.1 mmoles, 1.5 eq) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. El solvente se removió para dar un crudo que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: éter de petróleo : acetato de etilo, 1:1, v/v) para dar una mezcla de aldehido y alcohol. Esta mezcla se disolvió en metanol (20 mL) y borohidruro de sodio (39 mg, 1.03 mmoles, 0.5 eq) se añadió a temperatura ambiente. Después de 5 minutos de agitación a temperatura ambiente, el solvente se removió para dar un crudo que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: éter de petróleo : acetato de etilo, 4:1, v/v) para dar (3-benciloxi-6-metoxi- [1, 5] naftiridin-4-il) -metanol como un sólido blanco (390 mg, 64% de rendimiento) .
^-RM (400 MHz, CDCl3) d ppm: 8.65 (s, 1H) , 8.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.42 (m, 5H) , 7.02 (d, J = 9.2 Hz , 1H) , 5.33 (s, 2H) , 5.28 (s, 2H) , 4.07 (s, 3H) .
MS m/z (+ESI) : 297.1 [M+H]+.
Preparación de 4 -hidroximetil- 6 -metoxi- [1,5] naftiridin-3-ol : Se añadió paladio al 10% sobre carbón activado (140 mg, 0.13 mmoles, 0.1 eq) a temperatura ambiente a una solución agitada de (3-benciloxi-6-metoxi- [1, 5] naftiridin-4-il) -metanol (390 mg, 1.32 mmoles, 1.0 eq) en metanol (30 mL) . La mezcla resultante se agitó bajo flujo de hidrógeno (4 bares) a temperatura ambiente durante 1 hora. El catalizador se removió después por filtración y la solución se concentró para dar 4-hidroxímetil-6-metoxi- [1, 5] naftiridin-3-ol como un sólido blanco (220 mg, 81% de rendimiento) . 1H-RMN (400 MHz , CD3OD) d ppm: 8.38 (s, 1H) , 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 6.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 5.30 (s, 2H) , 4.06 (S, 3H) .
MS m/z (+ESI) : 207.1 [M+H] + .
Preparación de 4-hidroxi-6-metoxi [1, 5] naftiridin-4-carbaldehído : Se añadió dióxido de manganeso (530 mg, 6.05 mmoles, 5.0 eq) a temperatura ambiente a una solución agitada de 4-hidroximetil-6-metoxi- [1, 5] naftiridin-3-ol (250 mg, 1.21 mmoles, 1.0 eq) en acetonitrilo (10 mL) y la mezcla resultante se agitó a 35 °C durante 1 hora. El sólido se filtró, se lavó con acetona (3x10 mL) y el filtrado se concentró para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: éter de petróleo : acetato de etilo, 1:4, v/v) para dar 4-hidroxi-6-metoxi- [1, 5] naftiridin-4 -carbaldehído como un sólido amarillo claro (180 mg, 73% de rendimiento) .
^-RM (400 MHz, CDC13) d ppm: 11.89 (s, 1H) , 11.19 (S, 1H) , 8.66 (S, 1H) , 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.09 (s, 3H) .
MS m/z (+ESI):205.1 [M+H]+.
Preparación de [4- (6-metoxi-3 , 4-dihidro-2H-l-oxa-5 , 9-diaza-fenantren-3-il) -ciclohexil] -amida de ácido 3-oxo-3 , 4 -dihidro- 2H-benzo [1 , 4] oxazin-6-carboxílico : El compuesto del título se preparó como un polvo liofilizado blanco siguiendo el esquema de reacción 6 y en analogía al ejemplo 15 usando -hidroxi-6 -metoxi-[1, 5] naftiridin-4-carbaldehído, éster ter-butílico de ácido [4- (2-oxo-etil) -ciclohexil] -carbámico y ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-carboxílico como materiales de partida.
MS m/z (+ESI) : 489.4 [M+H]+.
Ejemplo 43 [brans- - ( -Hidroxi - 6 -metoxi - 3 , 4 -dihidro-2H-1-oxa-9 -aza-fenantren-3-il) -ciclohexil] -amida de ácido 3 -oxo-3 , 4 -dihidro- 2.ff-benzo [1, 4] tiazin-6-carboxílico Preparación de éster ter-butílico de ácido [trans-4- (4-hidroxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-2H-l-oxa-9-aza-fenantren-3-il) -ciclohexil] -carbámico: Se añadió ter-butóxido de potasio (354 mg, 3.15 mmoles, 2.5 eq) a temperatura ambiente a una solución agitada de éster ter-butílico de ácido [trans-4- (6-metoxi-3 , 4-dihidro-2H-l-oxa-9-aza-fenantren-3-il) -ciclohexil] -carbámico (2.6 g, 1.26 mmoles, 1.0 eq) en sulfóxido de dimetilo (45 mL) y ter-butanol (13 mL) bajo atmósfera de oxígeno. Después de 1 hora de agitación bajo atmósfera de oxígeno, la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se extrajo con diclorometano (3 x 200 mL) y agua (200 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: diclorometano :metanol, 250:1 a 100:1, v/v) para dar éster ter-butílico de ácido [ trans-4 - (4-hidroxi-6-metoxi-3 , 4 -dihidro-2H-l-oxa-9-aza-fenantren-3-il) -ciclohexil] -carbámico como un sólido blanco que se purificó más mediante HPLC preparativa para obtener un sólido blanco (70 mg, 42% de rendimiento) .
Hl-RMN (400 MHz, D S0-d5) d ppm: 8.42 (s, 1H) , 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.23 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H) , 6.57 (m, 1H) , 5.00 (br, 1H) , 4.24 y 4.36 (2 m, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 3.13 (m, 1H) , 0.91-1.08 y 1.67-1.88 (2 m, 10H) , 1.33 (s, 9H) .
MS m/z (+ESI9: 429.3 [M+H]+.
Preparación de [trans-4- (4-hidroxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-2fí-l-oxa-9-aza-fenantren-3-il) -ciclohexil] -amida de ácido 3-???-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6 -carboxílico : El compuesto del título se preparó como un polvo liofilizado blanco siguiendo el esquema de reacción 6 y en analogía al ejemplo 15 usando éster ter-butílico de ácido [ trans-4 - ( -hidroxi- 6 -metoxi-3 , 4 -dihidro-2H-1-oxa- 9 -aza-fenantren-3 -il) -ciclohexil] -carbámico y ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo [1 , 4] tiazin-6-carboxílico como materiales de partida.
MS m/z (+ESI) : 520.4 [M+H]+.
Ejemplo 44 [trans-4 - ( 6 -Metoxi-4 -oxo- 3 , 4 -dihidro-2H- 1 -oxa- 9 -aza-fenantren-3 -il) -ciclohexil] -amida de ácido 3-oxo-3, 4-dihidro- 2H-benzo [1,4] tiazin- 6-carboxílico Preparación de éster ter-butílico de ácido [trans-4- (4-hidroxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-2H-l-oxa-9-aza-fenantren-3-il) -ciclohexil] -carbámico: Se añadió clorocromato de piridina (2.92 g, 13.5 mmoles, 10.0 eq) a temperatura ambiente a una solución agitada de éster fcer-butílico de ácido [trans-4- (4-hidroxi- 6-metoxi-3 , -dihidro-2H-1-oxa- 9-aza-fenantren-3 -il) -ciclohexil] -carbámico (580 mg, 1.35 mmoles, 1.0 eq) en diclorometano (40 mL) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 horas, se añadió éter dietílico (1,000 mL) y la suspensión resultante se filtró. El filtrado se concentró para dar un residuo que se purificó mediante HPLC preparativa para dar éster ter-butílico de ácido [trans-4- (4-hidroxi- 6 -metoxi-3 , 4-dihidro-2H-l-oxa-9-aza-fenantren-3-il) -ciclohexil] -carbámico como un sólido amarillo claro (280 mg, 37% de rendimiento) .
^¦H-R N (400 MHz, D S0-d6) d ppm: 8.69 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 7.89 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 2.8, 9.1 Hz, 1H) , 6.64 (m, 1H) , 4.71 (ra, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.14 (m, 1H) , 2.58 (m, 1H) , 1.34 (s, 9H) , 1.04-1.24, 1.51-1.54 , 1.77 (3m, 9H) .
MS m/z (+ESI) : 427.3 [M+H] + .
Preparación de [trans-4- (6-metoxi-4-oxo-3 , 4-dihidro-2H-l-oxa-9-aza- enantren-3-il) -ciclohexil] -amida de ácido 3-OXQ-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-carboxílico: El compuesto del título se preparó como un polvo liofilizado blanco siguiendo el esquema de reacción 6 y en analogía al ejemplo 15 usando éster ter-butílico de ácido [ trans- 4 -( 4 - hidroxi - 6 -metoxi -3,4-dihidro-2H- 1-oxa- 9 - aza - fenantren- 3 - il ) -ciclohexil] -carbámico y ácido 3 - oxo - 3 , 4 - dihidro - 2H-benzo [ 1 , 4 ] t iaz in- 6 - carboxí lico como materiales de partida . 1H- R N (400 MHz , DMS0-d6) d ppm: 10.63 (s, 1H) , 8.70 (d, J = 2.8 Hz , 1H) , 8.65 (s, 1H) , 8.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.92 (d, J = 9.1 Hz , 1H) , 7.40 (m, 3H) , 7.31 (dd, J = 2.8, 9.1 Hz, 1H), 4.77 (m, 2H), 3.92 (s, 3H) , 3.75 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.67 (m, 1H) , 1.29, 1.63, 1.85 (3m, 9H) .
MS m/z (+ESI) : 518.4 [M+H]+.
Ejemplo 47 [trans-4- (6-Metoxi-2 , 3-dihidro-lH-4-oxa-l, 5, 9-triaza-fenantren-3-il) -ciclohexil] -amida de ácido 3-oxo-3,4-dihidro- 2H-benzo [1, 4] tiazin-6-carboxílico Preparación de ácido 4-cloro-6-metoxi- [1,5] naftiridin-3 -carboxílico : Se añadió en porciones hidróxido de sodio (5.86 g, 140.6 mmoles, 2.5 eq) a temperatura ambiente a una solución agitada de éster etílico de ácido 4-cloro-6-metoxi-[1, 5] naftiridin-3-carboxílico (15.0 g, 56.25 mmoles, 1.0 eq) en tetrahidrofurano (150 mL) y agua (80 mL) . Después de 15 horas de agitación a temperatura ambiente, el tetrahidrofurano se removió, la capa acuosa se enfrió a 0°C y el pH se ajustó a 3 mediante la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico 2N. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al alto vacío para dar ácido 4-cloro-6-metoxi- [1 , 5] naftiridin-3-carboxílico como un sólido rojo claro (12.9 g, 96% de rendimiento) . 1H-RMN (400 MHz, DMS0-d&) d ppm: 8.99 (s, 1H) , 8.35 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 4.07 (s, 3H) .
MS m/z (+ESI) : 239.2 [M+H]+.
Preparación de ácido 4 -benciloxi-6 -metoxi- [1, 5] naftiridin-3-carboxílico: Se añadió alcohol bencílico (5.78 g, 53.43 mmoles, 2.5 eq) a -45°C a una solución agitada de ácido 4-cloro-6-metoxi- [1, 5] naftiridin-3 -carboxílico (5.1 g, 21.37 mmoles, 1.0 eq) en N/N-dimetilformamida (100 mL) , seguida por hidruro de sodio (2.46 g, 53.43 mmoles, 2.5 eq) . Después de 2 horas de agitación a -40°C y 24 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió rápidamente con agua helada, el pH se ajustó a 3-4 mediante la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico 2N. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al alto vacío para dar ácido 4 -benciloxi-6 -metoxi- [1 , 5] naftiridin-3 -carboxílico como un sólido rojo claro (6.5 g, 98% de rendimiento) .
^-RM (400 MHz , CDCl3) d ppm: 9.32 (s, 1H) , 8.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.31-7.47 (m, 6H) , 6.12 (s, 2H) , 4.07 (s, 3H) .
MS m/z (+ESI) : 311.1 [M+H]+.
Preparación de éster ter-butilico de ácido (4-benciloxi-6 -metoxi [1,5] naftiridin-3 - il) -carbámico : Se añadió azida de difenilfosforilo (25.0 mL, 116.0 mmoles, 1.5 eq) a una solución agitada de ácido 4-benciloxi-6-metoxi- [1 , 5] naftiridin-3 -carboxílico (24.0 g, 77.34 mmoles, 1.0 eq) en N, W-dimetilformamida (300 mL) , seguida por fcer-butanol (8.5 mL, 89.71 mmoles, 1.16 eq) y trietilamina (104.5 mL, 773.4 mmoles, 10.0 eq) . Después de 30 minutos de agitación a 70°C y 2 horas a 100°C, la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, el solvente se removió y el residuo se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL) y una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (200 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para dar éster ter-butílico de ácido (4-benciloxi-6-metoxi- [1, 5] naftiridin-3-il) -carbámico crudo que se usó directamente en la siguiente etapa .
MS m/z (+ESI) : 382.1 [M+H]+.
Preparación de 4 -benciloxi- 6 -metoxi- [1,5] naftiridin-3-ilamina: Se añadió ácido trifluoroacético (10.0 mL, 131.2 mmoles, 20.0 eq) a 0°C a una solución agitada de éster ter-butílico de ácido (4-benciloxi-6-metoxi- [1, 5] naftiridin-3-il) -carbámico (2.50 g, 6.55 mmoles, 1.0 eq) en diclorometano (50 mL) . Después de 20 horas de agitación a 0°C, la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (3 x 200 mL) y agua (200 mL) y el pH se ajustó a 12 mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para dar 4-benciloxi-6-metoxi- [1, 5] naftiridin-3-ilamina como un sólido amarillo claro (1.70 g, 92% de rendimiento) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d5) d ppm: 8.84 (s, 1H) , 8.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.41 (m, 6H) , 7.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 6.14 (s, 2H) , 4.14 (s, 3H) .
MS m/z (+ESI) : 282.1 [M+H]+.
Preparación de 3 -amino-6-metoxi- [1, 5] naftiridin-4 -ol: añadió paladio al 10% sobre carbón activado mg, 0.07 mmoles, 0.1 eq) a temperatura ambiente a una solución agitada de 4-benciloxi-6-metoxi- [1, 5] naftiridin-3-ilamina (200 mg, 0.71 mmoles, 1.0 eq) en metanol (20 mL) . La mezcla resultante se agitó bajo flujo de hidrógeno (3 bares) a temperatura ambiente durante 16 horas. El catalizador se removió después mediante filtración y la solución se concentró para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: diclorometano : metanol, 50:1 a 10:1, v/v) para dar 3-amino-6-metoxi- [1 , 5] naftiridin-4-ol como sólido amarillo 839 mg, 29% de rendimiento) . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm : 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.85 (s, 1H) , 3.97 (s, MS m/z (+ESI) : 192.1 [M+H]+.
Preparación de ácido [ fcrans-4 - ( 1 , 3 -dioxo- 1 , 3 -dihidro-isoindol-2-il) -ciclohexil] -acético: Se añadió ácido trifluoroacético (44.6 mL, 583.0 mmoles, 30.0 eq) a temperatura ambiente a una solución agitada de ácido ( trans-4 - ter-butoxicarbonilamino- ciclohexil) -acético (5.0 g, 19.4 mmoles, 1.0 eq) en diclorometano (50 mL) . Después de 3 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró, el residuo resultante se disolvió en piridina (150 mL) y se añadió anhídrido ftálico (5.0 g, 33.0 mmoles, 1.7 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas, después se removió la piridina y se añadió anhídrido acético (40 mL) . La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 horas, luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL) y agua (200 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: diclorometano :metanol, 50:1 a 10:1, v/v) para dar ácido [trans-4- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -ciclohexil] -acético como un sólido blanco (4.82 g, 86% de rendimiento).
XH-RMN (400 MHz, DMSO-d£) d ppm: 12.04 (br, 1H) , 7.93 (s, 4H) , 4.00 (m, 1H) , 1.07-2.39 (m, 1H) .
MS m/z (-ESI) : 286.1 [M-H]+.
Preparación de ácido [trans- - (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -ciclohexil] -acético: Una mezcla de cloruro de tionilo (50 mL, 685.0 mmoles, 50.7 eq) y ácido [fcrans-4- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -ciclohexil] -acético (3.88 g, 13.5 mmoles, 1.0 eq) se calentó a reflujo durante 4 horas antes de la adición de bromo (761 L, 14.85 mmoles, 1.1 eq) . La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 14 horas, luego se concentró para dar un residuo que se usó directamente en la siguiente etapa. 1H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) d ppm: 7.82 (s, 4H) , 4.39 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 4.03 (m, 1H) , 1.79-2.48 (m, 9H) .
Preparación de 2-bromo- [trans-4- (l, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -ciclohexil] -N- (4-hidroxi-6-metoxi- [1, 5] naftiridin-3-il) -acetamida: Se añadió trietilamina (2.0 mL, 14.38 mmoles, 5.0 eq) a temperatura ambiente a una solución agitada de ácido [trans-4- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -ciclohexil] -acético (1.22 g, 3.17 mmoles, 1.1 eq) y 3-amino-6-metoxi- [1, 5] naftiridin-4-ol (550 mg, 2.88 mmoles, 1.0 eq) en tetrahidrofurano (80 mL) . Después de 14 horas de agitación a temperatura ambiente, el solvente se removió para dar un residuo que se usó directamente en la siguiente etapa (670 mg, 71% de rendimiento) .
MS m/z (+ESI) : 539.0/541.0 [M+H] +.
Preparación de 2- [ trans- - (6-metoxi-2-oxo-2 , 3-dihidro-lfí-4-oxa-l , 5, 9-triaza-fenantren-3-il) -ciclohexil] -isoindol-1, 3-diona: Se añadió carbonato de potasio (2.49 g, 18.03 mmoles, 3.0 eq) a temperatura ambiente a una solución agitada de 2-bromo- [trans-4- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -ciclohexil] -N- (4-hidroxi-6-metoxi- [1, 5] naftiridin-3 - il) -acetamida (3.24 g, 6.01 mmoles, 1.0 eq) en N,N-dimetilformamida (30 mL) . Después de 16 horas de agitación a temperatura ambiente y 2 horas de agitación a 55°C, el solvente se removió y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: diclorometano:metanol, 50:1, v/v) para dar 2- [trans-4- (6-metoxi-2-oxo-2 , 3 -dihidro-lH-4 -oxa- 1 , 5, 9-triaza-fenantren-3-11) -ciclohexil] -isoindol-1, 3-diona como un sólido amarillo (1.35 g, 49% de rendimiento). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d£) d ppm: 11.16 (m, 1H) , 8.38 (m, 1H) , 8.15 (m, 1H) , 7.81 (m, 4H) , 7.13 (m, 1H) , 4.61, 5.05 (2m, 1H) , 3.99-4.16 (m, 3H) , 3.58 (m, 1H) , 1.56-199 (m, 9H) .
MS m/z (+ESI) : 459.4 [M+H] + .
Preparación de 3- ( trans-4-amino-ciclohexil) -6-metoxi-lfí-4-oxa-l, 5, 9-triaza-fenantren-2-ona: Se añadió hidrazina hidratada (solución 2M en metanol, 10 mL, 20.0 mmoles, 7.96 eq) a temperatura ambiente a una solución agitada de 2- [ rans-4 - ( 6 -metoxi-2 -oxo-2 , 3-dihidro-lH-4-oxa-l, 5, 9-triaza-fenantren-3 -il) -ciclohexil] -isoindol-1, 3-diona (1.15 g, 2.51 mmoles, 1.0 eq) en diclorometano (15 mL) y metanol (15 mL) . Después de 16 horas de agitación a temperatura ambiente y 2 horas de agitación a 55°C, el solvente se removió y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar 3- ( tra.ns-4-amino-ciclohexil) -6-metoxi-lH-4-oxa-l, 5, 9-triaza-fenantren-2-ona como un sólido amarillo (260 mg, 32% de rendimiento) .
MS m/z (+ESI) : 329.2 [M+H]+.
Preparación de trans-4- (6-metoxi-2, 3-dihidro-lH-4-oxa-1, 5, 9-triaza-fenantren-3-il) -ciclohexilamina: Se añadió complejo de borano y sulfuro de dimetilo (solución 2M en tetrahidrofurano, 12.5 mL, 25.0 mmoles, 10.0 eq) a temperatura ambiente a una solución agitada de 3- ( trans-4 -amino-ciclohexil) -6-metoxi-lH-4-oxa-l, 5, 9-triaza-fenantren-2-ona (821 mg, 2.50 mmoles, 1.0 eq) en tetrahidrofurano (80 mL) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió a 0°C y se extinguió cuidadosamente con metanol (10 mL) y luego se evaporó para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: diclorometano ¡metanol, 1:1, v/v) para dar trans-4- (6-metoxi-2, 3 -dihidro- 1H-4 -oxa-1 , 5, 9-triaza-fenantren-3-il) -ciclohexilamina como un sólido amarillo (340 mg, 45% de rendimiento) .
MS m/z (+ESI) : 315.1 [M+H] + .
Preparación de [trans-4- (6-metoxi-2, 3 -dihidro- lfí-4-oxa-1, 5, 9-triaza-fenantren-3-il) -ciclohexil] -amida de ácido 3 -oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-carboxílico : El compuesto del título se preparó como un polvo liofilizado blanco siguiendo el esquema de reacción 7 y en analogía al ejemplo 1 usando trans-4- (6-metoxi-2, 3-dihidro-??-4-oxa-l, 5 , 9-triaza-fenantren-3-il) -ciclohexilamina y ácido 3-0x0-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-carboxílico como materiales de partida.
MS m/z (+ESI) : 506.5 [M+H] + .
Ejemplo 48 [trans-4 - ( 6 -Hidroxi-3,4-dihidro-2H- 1-oxa- 9 -aza- fenantren-3 - il) -ciclohexil] -amida de ácido 3-oxo-3, 4 -dihidro-2fí- benzo [1,4] tiazin-6-carboxílico Preparación de 3 - ( trans- -amino-ciclohexil) - 3 , 4 -dihidro-2H-1-oxa- 9 -aza- fenantren-6 -ol : Se añadió ácido bromhídrico al 47% (36 mL, 0.33 moles, 75.0 eq) a temperatura ambiente a una solución agitada de éster ter-butílico de ácido [trans-4- (6-metoxi-3, 4-dihidro-2íf-l-oxa-9-aza-fenantren-3-il) -ciclohexil] -carbámico (1.8 g, 4.36 mmoles, 1.0 eq) en ácido acético (25 mL) . Después de 18 horas de agitación a 130°C, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con acetonitrilo y se secó al alto vacío para dar 3 -( fcrans-4 -amino-ciclohexil) -3 , 4 -dihidro-2H-l-oxa-9-aza-fenantren-6-ol como un sólido amarillo claro (1.13 g, 87% de rendimiento).
Hl-RMN (400 MHz, DMSO-dí) d ppm: 10.70 (br, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 7.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 3H) 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 4.49 (m, 1H) , 3.99 (m, 1H) , 3.19 (m, 1H) , 2.98 (m, 1H) , 2.88 (m, 1H) , 1.89-2.00 (m, 5H) , 1.18-1.33 (m, 5H) .
MS m/z (ESI) : 299.1 [M+H]+.
Preparación de [ trans-4. - (6-hidroxi-3 , 4 -dihidro-2H-l-oxa-9-aza-fenantren-3-il) -ciclohexil] -amida de ácido 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-carboxílico : El compuesto del título se preparó como polvo liofilizado blanco siguiendo el esquema de reacción 6 y en analogía al ejemplo 15 usando 3 - ( trans-4 -amino-ciclohexil) -3 , 4-dihidro-2H-l-oxa-9-aza-fenantren-6-ol y ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-carboxílico como materiales de partida . 1H-RMN (400 MHz, DMS0-d6 + D20) d ppm : 8.29 (s, 1H) , 7.80 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.39 (s, 2H) , 7.33 (s, 1H) , 7.19 (dd, j=2.5, 9.1 Hz, 1H) , 7.13 (d, J = 2.3 Hz , 1H) , 4.38 (m, 1H) , 3.93 (m, 1H) , 3.71 (m, 1H) , 3.43 (s, 2H) , 3.02 (m, 1H) , 2.73 (m, 1H) , 1.80-1.98 (m, 5H) , 1.20-1.40 (m, 5H) .
MS m/z (+ESI) : 490.2 [M+H] + .
Ejemplo 49 [trans -4 - ( 6 -Metoxi - 1-meti1 - 1 -meti1-2 , 3 -dihidro- 1H- -oxa- 1, 5, 9-triaza-fenantren-3-il) -ciclohexil] -amida de ácido 3- oxo-3 , -dihidro-2H-benzo [1 , ] tiazin- 6 -carboxílico Preparación de 2- [trans-4- (6-metoxi-l-metil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-4-oxa-l, 5.9-triaza-fenantren-3-il) -ciclohexil] -isoindol-1, 3-diona: Se añadió carbonato de sodio (405 mg, 3.82 mmoles, 3.5 eq) a -5°C a una solución agitada de 2 - [ trans-4 - (6-metxi-2-OXO-2 , 3-dihidro-lH-4-oxa- , 1, 59-triaza-fenantren-3-il) -ciclohexil] -isoindol-1, 3-diona (500 mg, 1.09 mmoles, 1.0 eq) en iV/N-dimetilformamida (30 mL) , seguida por yodometano (408 µL, 6.55 mmoles, 6.0 eq) . Después de 14 horas de agitación a -5°C, el solvente se removió y el residuo se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) y agua (100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para dar un crudo que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: diclorometano : metanol , 50:1, v/v) para dar 2- [trans-4- (6-metoxi-l-metil-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-4-oxa-1, 5, 9-triaza-fenantren-3-il) -ciclohexil] -isoindol-1, 3-diona como un semi-sólido rojo claro (420 mg, 81% de rendimiento) .
Preparación de 3- ( trans-4 -amino-ciclohexil) -6-metoxi-l-metil-lH-4-oxa-l, 5, 9-triaza-fenantren-2 -ona: Se añadió hidrazina hidratada (solución 2M en metanol, 3.56 mL, 7.12 mmoles, 8.0 eq) a temperatura ambiente a una solución agitada de 2- [trans-4- (6-metoxi-l-metil-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-4-oxa-l, 5 , 9-triaza- fenantren-3-il) -ciclohexil] -isoindol-1, 3-diona (420 mg, 0.89 mmoles, 1.0 eq) en diclorometano (10 mL) y metanol (20 mL) . Después de 16 horas de agitación a temperatura ambiente y 2 horas de agitación a 55°C, el solvente se removió y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar 3- ( trans-4-amino-ciclohexil) -6 -metoxi- 1H-4 -oxa-1 , 5 , 9-triaza-fenantren-2 -ona como un sólido gris claro (160 mg, 56% de rendimiento) . lH -RMN (400 MHz , DMSO-d£) 5 ppm: 8.66 (m, 1H) , 8.15 (m, 1H) , 7.15 (m, 1H) , 4.81-4.89 (m, 1H) , 3.98 (s, 3H) , 3.44 (s, 3H) , 2.82 (m, 1H) , 1.08-1.78 (m, 8H) , 0.80-1.00 (m, 1H) .
MS m/z (+ESI) : 343.2 [M+H]+.
Preparación de trans-4- (6-metoxi-l-metil-2, 3-dihidro-lH-4-oxa-l , 5, 9 -triaza-fenantren-3-il) -ciclohexilamina : Se añadió un complejo de borano y sulfuro de dimetilo (solución 2M en tetrahidrofurano, 60.0 mL, 120.0 mmoles, 24.5 eq) a temperatura ambiente a una solución agitada de 3- ( rans-4 -amino-ciclohexil ) -6-metoxi-lH-4-oxa-1, 5 , 9-triaza-fenantren-2-ona (1.67 g, 4.88 mmoles, 1.0 eq) en tetrahidrofurano (600 mL) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió a 0°C y se extinguió cuidadosamente con metanol (100 mL) y luego se evaporó para dar trans-4- (6-metoxi-l-metil-2, 3-dihidro-lH-4-oxa-l, 5, 9-triaza-fenantren-3-il) -ciclohexilamina cruda que se usó directamente en la siguiente etapa.
Preparación de [ trans- - (6 -metoxi- l-metil-2 , 3-dihidro-lH-4-oxa-l, 5, 9-triaza-fenantren-3- il) -ciclohexil] amida de ácido 3-OXO-3 , 4-dihidro-2fí-benzo [1,4] tiazin- 6 - carboxílico : El compuesto del título se preparó como un polvo liofilizado blanco siguiendo el esquema de reacción 7 y en analogía al ejemplo 47 usando trans-4- (6-metoxi-l-metil-2, 3-dihidro-lH-4-oxa-l , 5, 9-triaza-fenantren-3-il) -ciclohexilamina y ácido 3-???-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-carboxílico como materiales de partida.
MS m/z (+ESI) : 520.6 [M+H] + .
Ejemplo 50 [trans-4- (3, -Dihidro-2H-l-oxa-9-aza-fenantren-3-il) - ciclohexil] -amida de ácido 3 -oxo-3 , 4 -dihidro-2H- benzo [1, 4] tiazin-6-carboxílico Preparación de 3-hidroxi-quinolin-4-carbaldehído: Se añadió quinolin-3 -ol (500 mg, 3.44 mmoles, 1.0 eq) a temperatura ambiente a una solución agitada de hidróxido de sodio (1.6 g, 40.0 mmoles, 11.6 eq) en cloroformo (1 mL) y agua (10 mL) . Después de 2 horas de agitación a 100°C, la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (3 x 20 mL) y agua (20 mL) y el pH se ajustó a 4 mediante la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: diclorometano ¡metanol, 200:1, v/v) para dar 3 -hieroxi-quinolin- -carbaldehído como un sólido amarillo (60 mg, 10% de rendimiento) .
XH-RMN (400 MHz , DMSO-dS) d ppm: 10.78 (s, 1H) , 8.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.58 (t, J = 7.2 Hz, 1H) .
MS m/z (+ESI) : 174.1 [M+H] + .
Preparación de [trans-4- (3 , 4-dihidro-2H-l-oxa-9-aza-fenantren-3-il) -ciclohexil] -amida de ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2fí-benzo [1,4] tiazin-6-carboxílico : El compuesto del título se preparó como un polvo liofilizado blanco siguiendo el esquema de reacción 6 y en analogía al ejemplo 15 usando 3-hidroxi-quinolin-4-carbaldehído, éster ter-butílico de ácido [trans-4- (2-oxo-etil) -ciclohexil] -carbámico y ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo [1,4] tiazin-6-carboxílico como materiales de partida.
XH-RMN (400 MHz, DMSO-d&) d ppm: 10.66 (s, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.97 (m, 2H) , 7.60 (m, 2H) , 7.47 (m, 2H) , 7.40 (m, 1H) , 4.47 (m, 1H) , 3.93 (t, J = 10.3 Hz, 1H) , 3.77 (m, 1H) , 3.51 (s, 2H) , 3.19 (m, 1H) , 2.84 (m, 1H) , 1.97 (m, 5H) , 1.34 (m, 5H) .
MS m/z (+ESI) : 474.5 [M+H]+.
Ejemplo 62 [trans-4 - (6-Metoxi -4 -metil-3 , 4 -dihidro- 2H- 1 -oxa-4 , 5 , 9 -triaza- fenantren-3-il) -ciclohexil] -amida de ácido 3-oxo-3, 4-dihidro- 2H-benzo [1,4] tiazin- 6-carboxílico Preparación de 2- [trans-4- (6-metoxi-3 , 4-dihidro-2H-l-oxa-4, 5, 9-triaza-fenantren-3-il) -ciclohexil] -isoindol-1, 3-diona : Se añadió anhídrido ftálico (200 mg, 1.34 mmoles, 2.53 eq) a temperatura ambiente a una solución agitada de trans-4- (6-metoxi-3 , 4 -dihidro-2H-l-oxa-4 , 5 , 9-triaza-fenantren-3 -il) -ciclohexilamina (200 mg, 0.53 mmoles, 1.0 eq) en piridina (4 mL) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas, después se removió la piridina y se añadió anhídrido acético (1 mL) . La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas, luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL) y agua (5 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para dar 2- [trans-4- (6-metoxi-3 , 4-dihidro-2H-l-oxa- , 5, 9-triaza-fenantren-3-il) -ciclohexil] -isoindol-1, 3-diona como un semi-sólido café claro (190 mg, 69% de rendimiento) .
Preparación de 2- [fcrans-4- (6-metoxi-4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l-oxa-4 , 5, 9-triaza-fenantren-3-il) -ciclohexil] -isoindol-1, 3-diona.- Se añadió carbonato de cesio (119 mg, 0.36 mmoles, 1.0 eq) a temperatura ambiente a una solución agitada de 2- [ trans- - (6 -metoxi-3 , 4 -dihidro-2 -l-oxa-4 , 5, 9-triaza-fenantren-3 -il) -ciclohexil] -isoindol-1, 3-diona (190 mg, 0.36 mmoles, 1.0 eq) en N, N-dimetilformamida (3 mL) , seguida por yodometano (23 L, 0.36 mmoles, 1.0 eq) . Después de 5 horas de agitación a temperatura ambiente, se añadió un equivalente adicional de yodometano a la mezcla de reacción y, después de 2 horas de agitación, el solvente se removió para dar un residuo que se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL) y agua (10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: ciclohexano : acetato de etilo :metanol , 1:3:0 a 0:1:0 a 0:9:1, v/v/v) para dar 2- [trans- - (6-metoxi-4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l-oxa-4, 5, 9-triaza-fenantren-3-il) -ciclohexil] -isoindol-1, 3-diona como un sólido anaranjado (113 mg, 54% de rendimiento) .
MS m/z (+ESI) : 459.4 [M+H] + .
Preparación de trans-4- (6-metoxi-4-metil-3 , 4-dihidro-2H-l-oxa-4 , 5, 9-triaza-fenantren-3-il) -ciclohexilamina : Se añadió hidrazina hidratada (solución 2M en metanol, 90 L , 0.18 mmoles, 1.0 eq) a temperatura ambiente a una solución agitada de 2 - [trans-4- (6-metoxi-4-metil-3,4-dihidro-2Jí-l-oxa-4,5,9-triaza-fenantren- 3-il) -ciclohexil] - isoindol -1,3 - diona (105 mg , 0.18 mmoles, 1.0 eq) en etanol (3 mL) . Después de 16 horas de agitación a 50°C, el solvente se removió para dar trans-4 - ( 6 -metoxi -4 -met il - 3 , 4 -dihidro -2H-1 -oxa- 4 , 5, 9-triaza- fenantren- 3 - i 1 ) -ciclohexilamina como un semi-sólido anaranjado (80 mg , 93% de rendimiento) .
MS m/z (+ESI) : 329.4 [M+H]+.
Preparación de [trans- - (6-metoxi-4-metil-3,4-dihidro-2H-l-oxa-4 , 5 , 9-triaza- fenantren-3 - il) -ciclohexil] -amida de ácido 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-carboxílico : El compuesto del título se preparó como un semi-sólido anaranjado siguiendo el esquema de reacción 5 y en analogía al ejemplo 27 usando trans-4- (6-metoxi-4-metil-3,4-dihidro-2H-l-oxa-4 , 5, 9-triaza-fenantren-3 -il) -ciclohexilamina y ácido 3-OXO-3 , 4 -dihidro- 2H-benzo [1, 4] tiazin- 6 -carboxílico como materiales de partida.
MS m/z (+ESI) : 520.6 [M+H] + .
Ejemplo 63 [trans-4- (6-Etoxi-3 ,4-dihidro-2H-l-oxa-9-aza-fenantren- 3 -il) - ciclohexil] -amida de ácido 3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H- benzo [14, ] tiazin-6-carboxílico Se añadió yoduro de etilo (6 µ?_, 0.07 mmoles, 1.0 eq) a temperatura ambiente a una solución agitada de [trans-4- (6-hidroxi-3,4-dihidro-2H-l-oxa-9-aza-fenantren-3-il) -ciclohexil] -amida de ácido 3 -oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-carboxílico (40 mg, 0.07 mmoles, 1.0 eq) en N, N-dimetilformamida (4 mL) , seguida por hidruro de sodio (55% de pureza, 3.2 mg, 0.07 mmoles, 1.0 eq) . Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente, 1.0 equivalente adicional de yoduro de etilo e hidruro de sodio fueron añadidos a la mezcla de reacción que se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego el solvente se evaporó y el crudo se extrajo con diclorometano (3 x 10 mL) y agua (10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para dar un residuo que se purificó mediante HPLC preparativa para dar [trans-4- (6-etoxi-3 , 4-dihidro-2H-l-oxa-9-aza-fenantren- 3 - il ) -ciclohexil] amida de ácido 3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, ] tiazin-6-carboxílico como un polvo liofilizado blanquecino (11 mg, 27% de rendimiento) . 1H-RMN (400 MHz , DMSO-dí) 5 pm: 10.66 (s, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 8.24 (d, J = 7.9 Hz , 1H) , 7.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.38-7.48 (m, 3H) , 7.21 (m, 2H) , 4.44 (m, 1H) , 4.22 (m, 2H) , 3.89 (ra, 1H) , 3.79 (m, 1H) , 3.51 (s, 2H) , 3.12 (m, 1H) , 2.75 (m, 1H) , 2.05 (m, 1H) , 1.94 (m, 4H) , 1.22-1.45 (m, 8H) .
MS m/z (+ESI) : 518.6 [M+H] + .
Ejemplo 72 [4- (6-Metoxi-3, 4-dihidro-2íí-l-oxa-9-aza-fenantren-3-il) - tiazol-2 -il] -amida de ácido 3-oxo-3, 4 -dihidro^H- benzo [1, 4] tiazin-6-carboxílico Preparación de ácido 6-metoxi-3 , 4-dihidro-2H-l-oxa- 9 -aza- fenantren-3 -carboxílico Se añadió paladio al 10% en carbón ativado (140 mg, 0.14 mmoles, 0.05 eq) a temperatura ambiente a una solución agitada de ácido 6-metoxi-2H-l-oxa-9-aza-fenantren-3-carbox lico (700 mg, 2.72 mmoles, 1.0 eq) en metanol (20 ML) y tetrahidrofurano (20 mL) . La mezcla resultante se agitó bajo flujo de hidrógeno (3 bares) a temperatura ambiente durante 48 horas. Después se removió el catalizador por filtración y la solución se concentró para dar ácido 6-metoxi-3 , 4-dihidro-2H-l-oxa-9-aza-fneantren-3-carboxílico como un semi-sólido amarillo claro (520 mg, 74% de rendimiento) que se usó directamente en la siguiente etapa.
XH-RMN (400 MHz, DMSO-dS) d ppm: 8.67 (s, 1H) , 8.17 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 4.38, 4.49 (2m, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 3.30, 3.36 (2m, 3H) .
MS m/z (+ESI):260.0 [M+H]+.
Preparación de 2-bromo-i- (6-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-oxa- 9-aza- fenantren-3 -i1) -etanona : Se añadió trietilamina (110 L, 0.77 mmoles, 2.0 eq) a 0°C a una solución agitada de ácido 6-metoxi-3 , 4 -dihidro-2/í-l-oxa-9-aza-fenantren-3-carboxílico (100 mg, 0.39 mmoles, 1.0 eq) en tetrahidrofurano (10 mL) , seguida por cloroformiato de etilo (73 L, 0.77 mmoles, 2.0 eq) . Después de 1 hora de agitación a 0°C, se añadió una solución de diazometano en éter dietílico (20 mL, recién preparada) a 0°C a la mezcla de reacción. Después de 2 horas de agitación a 0°C, se añadió una solución de ácido bromhídrico al 33% en ácido acético (200 L, 1.16 mmoles, 3.0 eq) a 0°C a la mezcla de reacción. Después de 1 hora de agitación a 0°C, el solvente se removió para dar un producto crudo que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo, 3:1, v/v) para dar 2-bromo-l- ( 6 -metoxi-3 , 4 -dihidro- 2H-l-oxa- 9 -aza- fenantren-3-il) -etanona como un aceite amarillo claro (33 mg, 25% de rendimiento) . 1H-RMN (400 MHz , DMSO-d£) d ppm: 8.32 (s, 1H) , 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.21 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 4.89 (s, 2H) , 4.21, 4.52 (2m, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 3.11-3.45 (3m, 3H) .
MS m/z (+ESI) : 336.8, 338.8 [M+H] + .
Preparación de 4- (6-metoxi-3, 4-dihidro-2H-l-oxa-9-aza-fenantren-3 -il) -tiazol -2 -ilamina : Se añadió tiourea (190 mg, 2.5 mmoles, 1.0 eq) a una solución agitada de 2-bromo-l- (6-metoxi-3 , 4 -dihidro-2H-l-oxa-9-aza-fenantren-3-il) -etanona (850 mg, 2.5 mmoles, 1.0 eq) en etanol (200 mL) y la suspensión resultante se calentó a reflujo durante 15 minutos. Luego se ajustó el pH de la mezcla de reacción a 8-10 mediante la adición de una solución acuosa de amoniaco al 30%. El solvente se removió para dar el producto crudo que se purificó mediante HPLC preparativa para dar 4- (6-metoxi-3 , 4-dihidro-2H-l-oxa-9-aza-fenantren-3-il) -tiazol-2-ilamina como un sólido blanco (60 mg, 13% de rendimiento) .
XH-RMN (400 MHz, DMS0-d5) d ppm: 8.43 (s, 1H) , 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.23 (s, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 4.18, 4.50 (2m, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 3.22, 3.40 (2m, 3H) .
S m/z (+ESI) : 314.0 [M+H]+.
Preparación de [4- (6-metoxi-3 , 4-dihidro-2H-l-oxa-9-aza-fenantren-3-il) -tiazol-2-il] -amida de ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2fí-benzo [1, 4] tiazin-6 -carboxílico : El compuesto del título se preparó como un polvo liofilizado blanco siguiendo el esquema de reacción 1 y en analogía al ejemplo 1 usando ácido 3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-carboxílico y 4- (6-metoxi-3 , 4 -dihidro-2H-1 -oxa- 9 -aza- fenantren- 3 - il ) - 1iazol- 2 - ilamina como materiales de partida. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 12.74 (br, 1H) , 10.82 (s, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 7.87 (m, 1H) , 7.76 (dd, j=1.9, 8.2 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.24 (m, 2H) , 7.19 (s, 1H) , 4.61 (m, 1H) , 4.25 (m, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 3.45-3.60 (m, 5H) .
MS m/z (+ESI) : 505.4 [M+H] + .
Ejemplo 76 [tra.ns-4 - (6 -Metoxi -1, 2,3, 4 -tetrahidro-1, 5 , 9 -triaza- fenantren- 3-il) -ciclohexil] -amida de ácido 3 -oxo-3 , 4 -dihidro-2H- benzo [1, 4] tiazin-6-carboxílico Preparación de amida de ácido 3 -cloro- 6 -metoxi- [1, 5] naf iridin-4 -carboxílico : Se suspendió 3-cloro-6-metoxi- [1, 5] naftiridin-4- carbonitrilo (5.0 g, 22.8 mmoles, 1.0 eq) en una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10% (125 mL) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se extrajo después con acetato de etilo (3 x 100 mL) y el pH se ajustó a 3-4 mediante la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para dar el producto crudo que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: acetato de etilo: éter de petróleo, 1:1 a 4:1, v/v) para dar ácido 3-cloro-6 -metoxi- [1 , 5] naftiridin-4-carboxílico como un sólido blanquecino (3.44 g, 64% de rendimiento). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-dí) d ppm: 8.83 (s, 1H) , 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.93 y 8.05 (2s, 2H) , 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 3.97 (s, 3H) .
MS m/z (+ESI) : 238.2 [M+H]+.
Preparación de 3-cloro-6-metoxi- [1, 5] naftiridin-4-carbaldehído : Se añadió clorhidrato de bis (ciclopentadienil) zirconio (814 mg, 3.2 mmoles, 1.5 eq) a temperatura ambiente a una solución agitada de amida de ácido 3-cloro-6-metoxi- [1, 5] naftiridin-4 -carboxílico (500 mg, 2.1 mmoles, 1.0 eq) en tetrahidrofurano (35 mL) . Después de 10 minutos de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de decalite, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: acetato de etilo: éter de petróleo, 1:8, v/v) para dar 3-cloro-6-metoxi- [1, 5] naftiridin-4 -carbaldehído como un sólido blanquecino (185 mg, 28% de rendimiento) . 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d ppm: 11.24 (s, 1H) , 8.82 (S, 1H) , 8.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.19 (d, J = 9.6 Hz , 1H) , 4.10 (S, 3H) .
MS m/z (+ESI) : 223.1 [M+H]+.
Preparación de éster ter-butílico de ácido {trans-4- [2- (3-cloro-6-metoxi- [1, 5] naftiridin-4 -il) -l-formil-2-hidroxi-etil] -ciclohexil ) -carbámico : Una solución de éster ter-butílico de ácido [trans-4- (2-oxo-etil) -ciclohexil] -carbámico (3.1 g, 25.1 mmoles, 1.0 eq) , 3-cloro-6-metoxi- [1, 5] naftiridin-4 -carbaldehído (5.6 g, 25.1 mmoles, 1.0 eq) y L-prolina (1.16 mg, 10.1 mmoles, 0.4 eq) en sulfóxído de dimetilo (100 mL) y agua (15 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se extrajo después con acetato de etilo (500 mL) y agua (500 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuerar (300 mL) , se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: acetato de etilo: éter de petróleo, 1:1, v/v) para dar éster ter-butílico de ácido { trans-A- [2- (3 -cloro-6-metoxi- [1, 5] naftiridin-4-il) -l-formil-2-hidroxi-etil] -ciclohexil} -carbámico como un sólido amarillo claro (4.5 g, 39% de rendimiento) . 1H-RMN (400 MHz , CDC13) d ppm: 9.85 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 8.72 (s, 1H) , 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.15 (m, 2H) , 5.86 (dd, J = 4.8, 10.0 Hz , 1H) , 4.37 (br, 1H) , 4.01 (s, 3H) , 3.38 (ra, 1H) , 2.62 (m, 1H) , 1.10-2.07 (m, 9H) , 1.43 (s, 9H) .
MS m/z (+ESI) : 464.2 [M+H]+.
Preparación de áster ter-butílico de ácido { trans-4- [2- (3-cloro-6-metoxi- [1, 5] naftiridin-4-il) -1-formil-vinil] -ciclohexil} -carbámico : Se añadió anhídrido acético (9.95 g, 97.5 mmoles, 10.0 eq) a temperatura ambiente a una solución agitada de áster ter-butílico de ácido { trans-4- [2- (3-cloro-6-metoxi- [1, 5] naftiridin-4-il) - 1- formil-2 -hidroxi-etil] -ciclohexil } -carbámico (4.5 g, 9.7 mmoles, 1.0 eq) en piridina anhidra (100 mL) . Después de 30 horas de agitación a temperatura ambiente y 90 horas de agitación a 50 °C, el solvene se removió y el residuo se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) y una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para dar el producto crudo que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo : diclorometano, 9:2:1 a 6:2:1, v/v/v) para dar éster ter-butílico de ácido { trans-4- [2- (3-cloro-6-metoxi- [1, 5] naftiridin-4-il) -1-formil-vinil] -ciclohexil} -carbámico como un sólido blanco (3.40 g, 79% de rendimiento) .
XH-RMN (400 MHz , CDC13) d ppm: 9.37 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 7.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 4.47 (br, 1H) , 3.87 (s, 3H),3.50 (m, 1H) , 2.72 (t, J = 12.0 Hz, 1H) , 1.10-2.20 (m, 8H) , 1.45 (s, 9H) .
MS m/z (+ESI) : 446.1 [M+H]+.
Preparación de éster ter-butílico de ácido {trans-4- [1- (bencilamino-metil) -2- (3-cloro-6-metoxi- [1, 5] naftiridin-4-il) -vinil] -ciclohexil) -carbámico : Se añadió bencilamina (360 mg, 3.36 mmoles, 3.0 eq) a temperatura ambiente a una solución agitada de éster ter-butílico de ácido { trans-4- [2- (3-cloro-6-metoxi- [1, 5] naftiridin-4-il) -1-formil-vinil] -ciclohexil } -carbámico (500 mg, 1.12 mmoles, 1.0 eq) en etanol (20 mL) , seguida por ácido acético (337 mg, 5.61 mmoles, 5.0 eq) y cianoborohidruro de sodio (352 mg, 5.61 mmoles, 5.0 eq) . Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL) y solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: acetato de etilo: éter de petróleo, 3:1 a 1:1, v/v) para dar éster ter-butílico de ácido { trans-4- [1- (bencilamino-metil) -2- (3-cloro-6-metoxi- [1, 5] naftiridin-4-il) -vinil] -ciclohexil} -carbámico como un sólido amarillo claro (320 mg, 53% de rendimiento) .
^-RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm: 8.69 (s, 1H) , 8.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 6.90-7.26 (ra, 6H) , 6.54 (s, 1), 4.55 (m, 2H) , 3.83 (S, 3H) , 3.74 (s, 2H) , 3.47 (br, 1H) , 3.32 (s, 2H) , 2.50 (m, 1H) , 2.00-2.20 (m, 4H) , 1.35-1.55 (m, 4H) , 1.43 (s, 9H) .
MS m/z (+ESI) : 537.2 [M+H]+.
Preparación de éster ter-butílico de ácido [trans-4- (l-bencil-6-metoxi-l, 2-dihidro-l, 5, 9-triaza-fenantren-3-il) -ciclohexil] -carbámico: Una solución de hidróxido de sodio (500 mg, 12.5 mmoles, 33.6 eq) en agua (6 mL) se añadió a temperatura ambiente a una solución agitada de éster ter-butílico de ácido { trans- - [1- (bencilamino-metil) -2- (3-cloro-6-metoxi- [1 , 5] naftiridin-4 - il) -vinil] -ciclohexil } -carbámico (200 mg, 0.37 mmoles, 1.0 eq) en tetrahidrofurano (6 mL) . Después de 16 horas de agitación a 60°C, se removió el tetrahidrofurano y el residuo se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para dar el producto crudo que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: éter de petróleo : acetato de etilo, 5:1 a 3:1, v/v) para dar éster ter-butílico de ácido [trans-4-(l-bencil-6-metoxi-l, 2-dihidro-l, 5, 9-triaza-fenantren-3-il) - ciclohexil] -carbámico como un sólido amarillo claro (110 mg, 59% de rendimiento) . 1H-RMN (400 MHz , CDC13) d ppm: 8.23 (s, 1H) , 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.10-7.40 (m, 6H) , 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.40 (br, 1H) , 4.19 (s, 2H) , 4.09 (s, 3H) , 3.93 (s, 2H) , 3.45 (m, 1H) , 3.05 (s, 1H) , 1.10-2.20 (m, 8H) , 1.43 (s, 9H) .
MS m/z (+ESI) : 501.3 [ +H]+.
Preparación de éster ter-butílico de ácido [trans-4- ( 6-metoxi-l, 2,3, 4-tetrahidro-l , 5 , 9-triaza-fenantren-3 -il) -ciclohexil] -carbámico: Se añadió paladio al 10% en carbón activado (1.20 g, 1.13 mmoles, 0.94 eq) a temperatura ambiente a una solución agitada de éster ter-butilico de ácido [trans-4-(l-bencil-6-metoxi-l, 2-dihidro-l, 5, 9-triaza-fenantren-3-il) -ciclohexil] -carbámico (600 mg, 1.20 mmoles, 1.0 eq) en etanol (60 mL) . La mezcla resultante se agitó bajo flujo de hidrógeno (1 bar) a 60°C durante 3 horas. Después se removió el catalizador por filtración y la solución se concentró para dar el producto crudo que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: éter de petróleo : acetato de etilo : diclorometano, 1:3:1, v/v/v) para dar éster ter-butílico de ácido [trans-4- (6-metoxi-l, 2, 3, 4-tetrahidro-1, 5, 9-triaza-fenantren-3-il) -ciclohexil] -carbámico como un sólido blanquecino (292 mg, 59% de rendimiento) .
XH-R N (400 MHz, CDC13) d ppm: 8.13 (s, 1H) , 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.38 (br, 1H) , 4.22 (br, 1H) , 4.05 (s, 3H) , 3.40-3.48 (m, 3H) , 3.09 (m, 1H) , 2.70 (m, 1H) , 1.05-2.10 (m, 10H) , 1.45 (s, 9H) .
MS m/z (+ESI) : 413.4 [M+H] + .
Preparación de [ trans-4 - ( 6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1 , 5 , 9-triaza-fenantren-3-il) -ciclohexil] -amida de ácido 3-OXQ-3 , 4-dihidro-2fí-benzo [1, ] tiazin-6-carboxílico: El compuesto del título se preparó como un polvo liofilizado blanquecino siguiendo el esquema de reacción 8 y en analogía al ejemplo 1 usando áster üer-butílico de ácido [ rans-4 - (6 -metoxi- 1 ,2,3, 4 -tetrahidro-1 , 5 , -triaza- fenantren-3 -il) -ciclohexil] -carbámico y ácido 3 -oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-carboxílico como materiales de partida.
XH-RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) d ppm: 10.67 (s, 1H) , 8.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.44 (m, 3H) , 6.78 (d, J = 8.8 Hz , 1H) , 6.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 3.99 (s, 3H) , 3.76 (m, 1H) , 3.52 (s, 2H) , 3.42 (m, 2H) , 2.99 (m, 1H) , 2.58 (m, 1H) , 1.97 (m, 4H) , 1.62 (m, 1H) , 1.29 (m, 5H) .
MS m/z (+ESI) : 504.5 [M+H]+.
Los ejemplos listados en la siguiente tabla se prepararon usando procedimientos previamente descritos : Ensayo de actividad antimicrobiana La actividad antibacteriana de los compuestos se determina mediante el método de concentración inhibitoria mínima (MIC, por sus siglas en inglés) . Las MICs para todas las bacterias excepto neumococos y Haemophilus influenzae se obtuvieron mediante microdilución en caldo con caldo de Mueller-Hinton ajustado en cationes (CAMHB; BBL) , de acuerdo con los lineamientos del CLSI (National Committee for Clinical Laboratory Standards. 2003. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow acrobically, 5a edición; norma aprobada M7-A6. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Wayne, PA) , con las siguientes modificaciones: (i) para neumococos CAMHB es complementado con 5% (v/v) de suero de caballo; (ii) para Haemophilus influenzae CAMHB se complementa con 5% ( /v) de enriquecimiento Fildes (BBL) (Pankuch, G. A., Hoellman, D. B., Lin, G. , Bajaksouzian, S., Jacobs, M. R., and Appelbaum, P. C. 1998. Activity of HMR 3647 compared to those of five agents against Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis by MIC determination and time-kill assay. Antimicrob. Agents Chemother. 42:3032-3034). Placas de microtitulacion son incubadas a 35°C en aire ambiental durante 20 a 24 horas, luego se inspeccionan usando un lector de placa de microtitulacion iluminado equipado con un espejo de amplificación (MIC 2000; Cooke Laboratory Products, Alexandria, Va) . Los compuestos de la presente invención se probaron contra varias cepas bacterianas que comprenden algunas Acinetabacter baumannii, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneu oniae, Pseudomonas aer ginosa, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epider idis, Streptococcus pyogenes; Enterobacter aerogenes; Enterobacter cloacae y Streptococcus pneumoniae. Todos los compuestos ejemplificados tienen valores MIC para Staphylococcus aureus ATCC29213, Staphylococcus epidermidids ATCC14990 y Streptococcus pneumoniae ATCC49619 inferiores o iguales a 8 mg/L excepto los ejemplos 25 y 56 para Staphylococcus epidermidids ATCC14990 y ejemplos 20, 49, 51, 56, 58, 60, 66 y 76 para Streptococcus pneumoniae ATCC4961. Los ejemplos 1-6, 11, 17, 18, 27, 28, 35, 36, 39, 45, 46, 54 y 64 mostraron un valor MIC de 8 mg/L o menos para Escherichia coli ATCC2592.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (32)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula (I) : en donde Al representa -0-, -S- o -N-R3; A2 representa -CH2-, -O-, -N-R4, -C(=0)- o -CH(0- R4) - A3 representa cicloalquileno de C3-C8; heterociclodiilo de 4 a 8 miembros saturado e insaturado con 1, 2 ó 3 heteroatomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, grupo A3 que es no sustituido o sustituido; A4 representa alquileno de C^-d, alquenileno de C2-C , >C=0 o un grupo seleccionado de -C2H4NH-, -C2H40- y -C2H4S-que está enlazado al grupo NR5 adyacente por medio del átomo de carbono; y G representa arilo o heteroarilo, el cual es no sustituido o sustituido, y Rl y R2 independientemente uno del otro, representan hidrógeno o un sustituyente seleccionado de hidroxi, halógeno, mercapto, ciano, nitro, alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-Ce, alquiltio de Ci-C6, alquilcarboniloxi de Ci-C6, alquilsulfoniloxi de Ci-C6, heteroalquilcarboniloxi de Ci-C6, heterociclilcarboniloxi de C5-C6, heteroalcoxi de Ci-C6, en donde los grupos heteroalquilo, heteroalcoxi o heterociclilo comprenden 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, sustituyentes en los cuales las porciones alquilo son no sustituidas o sustituidas adicionalmente ; R3 , R4 y R5 independientemente uno del otro, representan hidrógeno o alquilo de Ci-C6; XI y X2 independientemente uno del otro, representan un átomo de nitrógeno o CR2, con la condición de que al menos uno de XI y X2 represente un átomo de nitrógeno; m es 1; y la porción (CH2)m es sustituida opcionalmente por alquilo de Ci-C4; halógeno, carboxi, hidroxi, alcoxi de Ci-C4, alquilcarboniloxi de Ci-C4, amino, mono- o di- (alquilo de Ci-C4) amino o acilamino n es 0, 1 ó 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque XI representa un átomo de nitrógeno y X2 representa un grupo CR2 , en particular CH.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque Al representa -0- o -S-.
4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l a 3, caracterizado porque A2 representa -CH2-.
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque A3 es un grupo ciclohexileno o heterociclodiilo de 4 a 6 miembros saturado o insaturado con 1 ó 2 átomos de nitrógeno como heteroátomos .
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque A3 se selecciona de: en donde * indica el enlace al grupo (CH2)n de la fórmula
7. El compuesto de conformidad reivindicación 6, caracterizado porque A3 se selecciona de:
8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque G se selecciona de un grupo de la fórmula:
9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque G se selecciona de un grupo de la fórmula:
10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque n es 0.
11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque A4 representa alquileno de C1-C , en particular metileno; y >C=0.
12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque Rl se selecciona de halógeno, en particular fluoro, y alcoxi de Ci-C6, de preferencia alcoxi de Ci-C4, en particular metoxi .
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene dos o más, preferiblemente todas, de las siguientes características en combinación: (a) XI es un átomo de nitrógeno y X2 es CH; (b) Al es -S- o de preferencia -O- ; (c) A2 es -CH2-; (d) A3 es (e) G se selecciona de un grupo de la fórmula: (f) n es 0; (g) A4 es alquileno de C1-C4, en particular metileno ; o >C=0; (h) Rl es alcoxi de Ci-C4( en particular metoxi .
14. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 , caracterizado porque A4 representa alquileno de Ci-C4, >C=0 o un grupo - C2H4NH- que está enlazado al grupo NR5 adyacente por medio del átomo de carbono; Rl y R2 independientemente uno del otro, representan hidrógeno o un sustituyente seleccionado de hidroxi, halógeno, ciano, alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, en donde los sustituyentes en las porciones alquilo son no sustituidos o sustituidos adicionalmente ; y n es 0 ó 1.
15. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 14, caracterizado porque XI representa un átomo de nitrógeno y X2 representa un átomo de nitrógeno.
16. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 ó 5 a 15, caracterizado porque A2 representa -NH- .
17. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque A3 es no sustituido o sustituido con grupos seleccionados de alcoxi de Ci-C1t ciano, aminocarbonilo, (alquilo de C1-C4) aminocarbonilo, alcoxicarbonilo de Ci-C4, ácido carboxílico.
18. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 ó 14 a 17, caracterizado porque Rl es alquilo de Ci-C3.
19. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 u 8 a 18, caracterizado porque A3 se selecciona de: donde indica el enlace al grupo (CH2)n en la fórmula (I)
20. El compuesto de conformidad con cualquiera las reivindicaciones 1 a 6 u 8 a 18, caracterizado porque A3 se selecciona de: en donde * indica el enlace al grupo (CH2)n en la fórmula (I)
21. Un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en particular con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque un compuesto de la fórmula II se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III G-A4b-L0 (III) fórmulas en las cuales XI, X2, Rl, R5, Al, A2 , A3 , G, m y n son como se definió arriba para la fórmula I, LO se selecciona de -CH2Y, -CHO, -COOH y -COCI, Y es un grupo saliente tal como mesilato, tosilato, triflato o halógeno. A4b está ausente o representa alquileno de Ci-C3, alquenileno de C2-C3; o un grupo seleccionado de -CH2NH-, -CH20- y -CH2S-, este grupo estando enlazado a G por medio del átomo de nitrógeno, oxigeno o azufre.
22. Un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en particular con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque un compuesto de la fórmula IV se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula V para generar un compuesto de la fórmul fórmulas en las cuales XI, X2 , Rl, Al, A2 , m y n son como en la fórmula I, A3 es un grupo heterociclodiilo de 4 a 8 miembros sustituido o no sustituido, saturado o insaturado con 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, al menos uno de los cuales heteroátomos es un átomo de nitrógeno, y H1""1 representa un átomo de hidrógeno unido al átomo de anillo de nitrógeno de A3, Ll es nitro o N(R5)E, R5 es como se definió en la fórmula I, E es un grupo protector amino PG1 o un grupo de la fórmula -A4-G, en donde A4 y G tienen el mismo significado que en la fórmula I, y cuando Ll es nitro, el grupo nitro se reduce a un grupo amino y el derivado amino obtenido se hace reaccionar con un cortpuesto de la fórmula III, G-A4b-L0 (III), en donde LO se selecciona de -C¾Y, -CHO, -C0OH y -COCI, Y es mesilato, tosilato, triflato o halógeno, y A4b está ausente o representa alquileno de Q-C3, alquenileno de C2-C3 o un grupo seleccionado de -O-ysiH-, -?½0-, y -CH2S- , este grupo estando enlazado a G por medio del átomo de nitrógeno, oxigeno o azufre; o cuando Ll es N(R5)E y E es un grupo protector amino, el grupo protector es removido y el intermedio desprotegido se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III como el definido arriba.
23. Un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 en particular con cualquiera de las reivindicaciones 1 a caracterizado porque en la fórmula I Al es -O- y A2 es -<¾- , en donde un compuesto de la fórmula VII hace reaccionar con un compuesto de la fórmula VIII para generar un compuesto de la fórmula fórmulas en las cuales XI, X2 , Rl y n son como en la fórmula I, A3 es un grupo heterociclodiilo de 4 a 8 miembros no sustituido o sustituido, saturado o insaturado con 1, 2 ó 3 heteroatomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, al menos uno de los cuales heteroátomos es átomo de nitrógeno y un heteroátomo de nitrógeno de A3 está enlazado a la terminal -CH2-COOH en el compuesto de la fórmula VIII, y Ll es nitro o N(R5)E, R5 es como en la fórmula I, y E es un grupo protector amino o un grupo de la fórmula -A4-G, en donde A4 y G tienen el mismo significado que en la fórmula I; el compuesto de la fórmula IX se reduce para convertirlo en el compuesto de la fórmula XI en donde XI, X2, Rl, A3 , Ll y n son como se definió arriba ; y cuando Ll es nitro, el grupo nitro se reduce a un grupo amino y el derivado amino obtenido se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III , G-A4b-L0 (III), en donde LO se selecciona de - CH2Y, -CHO , -C0OH y -COCI , Y es mesilato , tosilato , trif lato o halógeno , y A4b está ausente o representa alquileno de C1 - C3 , alquenileno de C2-C3 o un grupo seleccionado de -CH2NH- , CH20- , y -CH2S- , este grupo estando enlazado a G por medio del átomo de nitrógeno , oxígeno o azufre ; o cuando Ll es N(R5) E y E es un grupo protector amino, el grupo protector es removido y el intermedio desprotegido se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III como el definido arriba.
24 . Un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en particular con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 ó 5 a 13 , caracterizado porque en la fórmula I A2 es -O- o -N-R4, en donde un compuesto de la fórmula XIII se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula XIV para generar un compuesto de la fórmula XV fórmulas en las cuales Al, A3 , Rl, R4 , XI, X2 y n son como en la fórmula i, Ll es nitro o N(R5)E, R5 es como en la fórmula I, y E es un grupo protector amino PG1 o un grupo de la fórmula -A4-G, en donde A4 y G tienen el mismo significado que en la fórmula I ; L2 es -Al-H, L3 es un átomo de halógeno o -N(R4)PG2 en donde PG2 es un grupo protector amino, el compuesto de la fórmula XV se convierte después en el compuesto de la fórmula XVI en donde Al, A2, A3, XI, X2, Ll, Rl y n son como se definió arriba, y cuando Ll es nitro, el grupo nitro se reduce a un grupo amino y el derivado amino obtenido se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III, G-A4b-L0 (III), en donde LO se selecciona de -CH2Y, -CHO, -COOH y -COCI, Y es mesilato, tosilato, triflato o halógeno, y A4b está ausente o representa alquileno de C1-C3, alquenileno de C2-C3 o un grupo seleccionado de -CH2NH-, CH20-, y -CH2S-, este grupo estando enlazado a G por medio del átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; o cuando Ll es N(R5)E y E es un grupo protector amino, el grupo protector es removido y el intermedio desprotegido se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III como el definido arriba.
25. Un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en particular con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 ó 5 a 13, caracterizado porque en la fórmula I A2 es -CH2- O -N-R4, en donde un compuesto de la fórmula XIII se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula XVIII (XVIII) para generar un compuesto de la fórmula XIX (XIX) fórmulas en las cuales XI, X2, Rl, Al, A3 y n son como se definió arriba para la fórmula I, Ll es nitro o N(R5)E, R5 es como en la fórmula I, y E es un grupo protector amino PGl o un grupo de la fórmula -A4-G, en donde A4 y G tienen el mismo significado que en la fórmula I; L2 es -Al-H, L3 es un átomo de halógeno o -N(R4)PG2 en donde PG2 es un grupo protector amino, L4 es un átomo de halógeno, L5 es CH2 u O, el compuesto de la fórmula XIX se convierte después en el compuesto de la fórmula XX en donde Al, A2, A3 , XI, X2 , Ll , Rl y n son como definió arriba, y cuando Ll es nitro, el grupo nitro se reduce a un grupo amino y el derivado amino obtenido se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III , G-A4b-L0 (I II), en donde LO se selecciona de -CH2Y, -CHO, - COOH y -COCI , Y es mesilato , tosilato, triflato o halógeno , y A4b está ausente o representa alquileno de C3. - C3 , alquenileno de C2 -C3 o un grupo seleccionado de -CH2NH- , CH20- , y -CH2S- , este grupo estando enlazado a G por medio del átomo de nitrógeno , oxígeno o azufre ; o cuando Ll es N(R5) E y E es un grupo protector amino, el grupo protector es removido y el intermedio desprotegido se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III como el definido arriba.
26. Un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 ó 17 a 20, caracterizado porque en la fórmula I Al es -O- y A2 es - CH2- en donde un compuesto de la fórmula VII hace reaccionar con un compuesto de la fórmula XXII para generar un compuesto de la fórmula XXIII (XXIII) fórmulas en las cuales XI, X2 , Rl, A3 y n son como en la fórmula I, Ll es nitro o N(R5)E, R5 es como en la fórmula I, y E es un grupo protector amino PG1 o un grupo de la fórmula -A4-G, en donde A4 y G tienen el mismo significado que en la fórmula I, el compuesto de la fórmula XXIII se convierte después en el compuesto de la fórmula X en donde XI, X2 , Rl, A3 , Ll y n son como se definió arriba, el compuesto de la fórmula X se transforma además en el compuesto de la fórmula XI en donde XI, X2, Rl, A3 , Ll y n son como se definió arriba, y cuando Ll es nitro, el grupo nitro se reduce a un grupo amino y el derivado amino obtenido se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III, G-A4b-L0 (III), en donde LO se selecciona de -CH2Y, -CHO, -COOH y -COCI, Y es mesilato, tosilato, triflato o halógeno, y A4b está ausente o representa alquileno de C1-C3, alquenileno de C2-C3 o un grupo seleccionado de -CH2H-, -CH20-, y -CH2S-, este grupo estando enlazado a G por medio del átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; o cuando Ll es N(R5)E y E es un grupo protector amino, el grupo protector es removido y el intermedio desprotegido se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III como el definido arriba.
27. U proceso para la preparación del compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 ó 5 a 15 ó 17 a 20, caracterizado porque en la fórmula I Al es -N-R3 y A2 es -0- en donde un compuesto de la fórmula XXV hace reaccionar con un compuesto de la fórmula XXVI para generar un compuesto de la fórmula XXVII (XXVII) fórmulas en las cuales XI, X2 , A3 , Rl, R3 y n son como se def para la fórmula I, nitro o (R5 ) E , R5 es como en la fórmula I, y E es un grupo protector amino PG1 o un grupo de la fórmula -A4-G, en donde A4 y G tienen el mismo significado que en la fórmula I, L2 es -NHR3 o -N(R3)PG2 en donde PG2 es un grupo protector amino, L3 es -OH o -0PG3 en donde PG3 es un grupo protector fenol, X es un átomo de halógeno, el compuesto de la fórmula XXVII se transforma y cicla además para generar un compuesto de la fórmula XXVIII (XXVIII) en donde A3 , XI, X2, Ll, Rl, R3 y n son como se definió arriba, el compuesto de la fórmula XXVIII se reduce después a un compuesto de la fórmula XXIX en donde A3 , XI, X2 , Ll, Rl , R3 y n son como se definió arriba, y cuando Ll es nitro, el grupo nitro se reduce a un grupo amino y el derivado amino obtenido se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III, G-A4b-L0 (III), en donde LO se selecciona de -CH2Y, -CHO, -COOH y - COCI , Y es mesilato, tosilato, triflato o halógeno, y está ausente o representa alquileno C1-C3, alquenileno de C2-C3 o un grupo seleccionado de -CH2NH-, -CH20-, y -CH2S-, este grupo estando enlazado a G por medio del átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; o cuando Ll es N(R5)E y E es un grupo protector amino, el grupo protector es removido y el intermedio desprotegido se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III como el definido arriba.
28. Un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, 4 a 15 ó 17 a 20, caracterizado porque en la fórmula I Al es -N-R3 y A2 es -CH2- en donde un compuesto de la fórmula XXXI hace reaccionar con un compuesto de la fórmula XXII para generar un compuesto de la fórmula XXXII fórmulas en las cuales XI, X2, Rl, A3 y n son como en la fórmula I, Ll es nitro o N(R5)E, R5 es como en la fórmula I, y E es un grupo protector amino PG1 o un grupo de la fórmula -A4-G,'en donde A4 y G tienen el mismo significado que en la fórmula I, X es un átomo de halógeno, el compuesto de la fórmula XXXII se convierte además en un compuesto de la fórmula XXXV en donde XI, X2, Rl, R3 , A3 , Ll y n son como e definió arriba, el compuesto de la fórmula XXXV es además ciclado reducido para generar el compuesto de la fórmula XXXVII (XXXVII) en donde XI, X2 , Rl, R3 , A3 , Ll y n son como se definió arriba, y cuando Ll es nitro, el grupo nitro se reduce a un grupo amino y el derivado amino obtenido se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III, G-A4b-L0 (III), en donde LO se selecciona de -CH2Y, -CHO, -COOH y -COCI, Y es mesilato, tosilato, triflato o halógeno, y A4b está ausente o representa alquileno de C1-C3, alquenileno de C2-C3 o un grupo seleccionado de -CH2NH-, CH20- , y -CH2S-, este grupo estando enlazado a G por medio del átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; o cuando Ll es N(R5)E y E es un grupo protector amino, el grupo protector es removido y el intermedio desprotegido se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III como el definido arriba.
29. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en particular de conformidad con las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque son para usarse como un medicamento.
30. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 29, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, caracterizados porque son para usarse como un medicamento para el tratamiento de infecciones bacterianas .
31. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 29 ó 30, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, caracterizados porque son para usarse como un medicamento para el tratamiento de infecciones bacterianas causadas por bacterias patógenas Grampositivas y Gramnegativas tales como en particular estafilococos, estreptococos, enterococos o Escherichia coli o Haemophilus influenzae o Acinetobacter baumannii.
32. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 30, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, caracterizados porque son para usarse como un medicamento para el tratamiento de infecciones bacterianas causadas por las siguientes cepas de bacterias: Acineto acter j aumannii, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneu oniae, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis , Streptococcus pyogenes, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae y Streptococcus pneumoniae . RESUMEN DE LA INVENCION Compuestos de la fórmula (I) en donde Al representa -O-, -S- o -N-R3; A2 representa -CH2-, -O-, -N-R4, -C(=0)- o -CH(0-R4)-; A3 representa cicloalquileno de C3-C8; heterociclodiilo de 4 a 8 miembros saturado e insaturado con 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, grupo A3 que es no sustituido o sustituido; A4 representa alquileno de Ci-C4, alquenileno de C2-C4, >C=0 o un grupo seleccionado de -C2HNH-, -C2H0- y -C2H4S- que está enlazado al grupo NR5 adyacente por medio del átomo de carbono; y G representa arilo o heteroarilo, el cual es no sustituido o sustituido, y Rl y R2 independientemente uno del otro, representan hidrógeno o un sustituyente seleccionado de hidroxi, halógeno, mercapto, ciano, nitro, alquilo de Ci-C6, alcoxi de C:.-C6, alquiltio de C!-C6, alquilcarboniloxi de Ci-C6, alquilsulfoniloxi de Ci-C6, heteroalquilcarboniloxi de Ci-C6, heterociclilcarboniloxi de C5-C6, heteroalcoxi de C1-C6, en donde los grupos heteroalquilo, heteroalcoxi o heterociclilo comprenden 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, sustituyentes en los cuales las porciones alquilo son no sustituidas o sustituidas adicionalmente ; R3 , R4 y R5 independientemente uno del otro, representan hidrógeno o alquilo de C!-C6; XI y X2 independientemente uno del otro, representan un átomo de nitrógeno o CR2 , con la condición de que al menos uno de XI y X2 represente un átomo de nitrógeno; m es 1; y la porción (CH2)m es sustituida opcionalmente por alquilo de Ci-C4; halógeno, carboxi, hidroxi, alcoxi de Ci-C4, alquilcarboniloxi de Ci-C4, amino, mono- o di- (alquilo de Ciclamino o acilamino; n es 0, 1 ó 2 o sales farmacéuticamente aceptable de los mismos, son valiosos para usarse como un medicamento para el tratamiento de infecciones bacterianas.
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