JP5023054B2 - 抗バクテリア剤としての二環式ピラゾール化合物 - Google Patents
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Description
本発明は複素環式化合物、さらに特定的にピラゾール化合物、それらを含有する組成物及び抗バクテリア剤としてのそれらの使用方法に関する。
化学及び医学文献は、抗微生物性である、すなわちバクテリアのような微生物の成長又は生殖を破壊するか又は抑制することができる化合物を記載している。例えばそのような抗バクテリア剤は非特許文献1、非特許文献2、非特許文献3、非特許文献4及び非特許文献5に記載されている。
方法への暴露に限られず、集団全体もそれらを得、従って地域社会−関連MRSA(community−associated MRSA)と呼ばれる。微生物の耐性の発現(おそらく抗バクテリア剤の広範囲の使用の結果としての)は、医学において関心が増している。「耐性」は、与えられる微生物種の集団内における、与えられる抗微生物剤の作用への感受性が有意により低い生物の存在として定義され得る。この耐性は、比較的高い感染率及び抗バクテリア剤の広範囲の使用が普通である病院及び私設療養院のような環境において特に関係があることである。例えば非特許文献7を参照されたい。
本発明は以下の一般式(I):
式中、
B1、B5及びB8のそれぞれは独立してCRa又はNであり、ここで3個のB1、B5及びB8のすべてがNであることはなく;
Ra、R2、R3、R6及びR7のそれぞれは独立して−H、−C1−4アルキル、−C2−4アルケニル、−C2−4アルキニル、−C3−6シクロアルキル、−ORb、−NRcRd、−O(CH2)2−3NRcRd、−SRb、−S(O)Rb、−SO2Rb、シアノ、−CF3、ハロ、−NO2、−OCF3、−C(O)Rb、−OC(O)Rb、−C(O)NRcRd及び−CO2Rbより成る群から選ばれ;ここでRb、Rc及び
Rdのそれぞれは独立して−H、−C1−4アルキル、−C3−6シクロアルキル及び−C1−2アルキル(C3−6シクロアルキル)−より成る群から選ばれ;且つここでRa、R2、R3、R6、R7、Rb、Rc及びRd中のいずれの各アルキルもしくはシクロアルキル部分も、場合により且つ独立して−C1−3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ及び−C1−3アルコキシから選ばれる1、2もしくは3個の置換基で置換されていることができ;
B−含有二環式環系は縮合ピラゾール部分の1−又は2−位で結合し;
mは0又は1であり;
nは1又は2であり、ここでm+nは2又は3であり;
XはCH又はNであり;
但し、XがNである場合、Yは場合により−C1−3アルキルで置換されていることができる−C(O)−、−CH2C(O)−又は−(CH2)2−3O−であり;
そしてXがCHである場合、Yは−N(Re)Z−であり;
Zは:場合により−C1−3アルキルで置換されていることができるC1−3アルキレン;場合により−C1−3アルキルで置換されていることができるC3アルケニレン;場合により−C1−3アルキルで置換されていることができる−C(O)C2アルケニル−;−(CH2)0−1C(O)−;−CH2C(O)N(Rf)(CH2)0−1−;−(CH2)2−3O−;及び−C(O)C(Rg1)(Rg2)−より成る群から選ばれ;
ここでReは−H、−C1−4アルキル、ベンジル、−C(O)C1−6アルキル、−C(O)フェニル、−C(O)ベンジル、−C1−6アルキルCO2C1−6アルキル又は−C1−6アルキルCO2Hであり;
Rfは−H又は−C1−4アルキルであり;そして
Rg1及びRg2のそれぞれは独立して−H又はメチルであるか、あるいはRg1及びRg2はそれらの結合炭素と一緒になってC3−7シクロアルキルを形成するか、あるいは基C(Rg2)(Rg2)は基C=Oであり;
Aは:
a)非置換フェニル、非置換ピリジル、置換フェニル及び置換ピリジル[ここで該置換フェニルは部分(M1)又は部分(M2)
そして該置換ピリジルは部分(M3)又は部分(M4)
ここでRr (p−q)は少なくともpであり且つqを超えないRr置換基の数を示し、
ここで各−Rrは独立して−OH、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−OC3−6アルケニル、−C2−6アルキニル、−OC3−6アルキニル、−CN、−NO2、−N(Ry)Rz、−C(O)N(Ry)Rz、−N(Rt)C(O)Rt、−N(Rt)SO2C1−6アルキル、−C(O)C1−6アルキル、−SC1−6アルキル、−SO2C1−6アルキル、−SO2N(Ry)Rz、ハロ、−CF3、−OCF3、−CO2H及び−CO2C1−6アルキルより成る群から選ばれ;
ここでRtは−H又は−C1−6アルキルであり;
Ry及びRzは独立して−H及び−C1−6アルキルから選ばれるか、あるいはRy及びRzはそれらの結合窒素と一緒になってピロリジニル又はピペリジニルを形成し;そして
Rhは−H、−C1−6アルキル、−C1−6アルキルCO2H、−C1−6アルキルCO2C1−6アルキル及びベンジルより成る群から選ばれる];
b)結合の点である炭素メンバーを有し、>O、>S、>NH又は>N(C1−4アルキル)である1個のヘテロ−メンバーを有し、−N=である最高で1個の追加のヘテロ−メンバーを有する5−員単環式ヘテロ芳香族基であって、該5−員単環式へテロ芳香族基は場合によりRrでモノ−もしくはジ−置換されていることができ且つ場合によりベンゾ縮合又はピリド縮合していることができ、ここでベンゾ縮合又はピリド縮合部分は場合によりRrでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができる5−員単環式ヘテロ芳香族基ならびに
c)結合の点である炭素メンバーを有し、それぞれ−N=である2個のヘテロ−メンバーを有する6−員単環式へテロ芳香族基であって、該6−員単環式へテロ芳香族基は場合によりRrでモノ−もしくはジ−置換されていることができ且つ場合によりベンゾ縮合又はピリド縮合していることができ、ここでベンゾ縮合又はピリド縮合部分は場合によりRrでモノ−もしくはジ−置換されていることができる6−員単環式ヘテロ芳香族基;
より成る群から選ばれるアリール又はヘテロアリール環である]
を有する化合物ならびにその異性体、ラセミ体、互変異性体、水和物、溶媒和物及び製薬学的に許容され得る塩、エステル及びアミドを提供する。
and S.H.Wilen著,Stereochemistry of Organic Compounds,Ch.14,Wiley & Sons,New York,1994年及びM.Oki著,Top.Stereochem.Vol.14,1984年,1−81を参照されたい。
exampleはS1、S2及びS3の1つである」というより短い用語は、本明細書で簡潔のために用いられるが制限としてではない。総称的用語において述べられる前記の置換基用語についての第2の例は、本明細書に記載される種々の置換基Rの指定を例示するものとする。置換基に関して本明細書に示される前記の協定は、適宜X及びZのようなメンバーならびに適宜いずれの指示字(index)にも拡張される。
種の抗バクテリア性化合物の治療的に有効な量を含んでなる抗バクテリア性もしくは抗−感染性組成物を特筆する。
本発明は、本明細書に定義される式(I)の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、水和物、溶媒和物、製薬学的に許容され得るその塩、アミド及びエステル、少なくとも1種のそのような化合物を含有する製薬学的組成物、バクテリア活性により媒介されるもののような状態の処置及び/又は予防を含む、そのような組成物の使用方法ならびに調製方法を目的とする。
プロポキシ、ブトキシ、t−ブトキシ、ペントキシなどが含まれる。「アミノアルキル」、「チオアルキル」及び「スルホニルアルキル」はアルコキシに類似であり、アルコキシの末端酸素原子がそれぞれNH(又はNR)、S及びSO2で置き換えられる。
する、収率が与えられるものの質量を指す。パーセンテージとして示される濃度は、異なって指示されなければ、質量割合(mass ratios)を指す。
B1、B5及びB8のそれぞれがCHである;
B1がNであり、B5がNであり、そしてB8がCHである;
B1がNであり、B5がCHであり、そしてB8がCHである;
B1がCHであり、B5がNであり、そしてB8がCHである;
Ra、R2、R3、R6及びR7がそれぞれ−H、−C1−3アルキル、−OC1−3アルキル、ハロ又は−CF3から独立して選ばれる;
Raが−H又は−CF3である;
R2が−H、−CH3又は−CF3である;
R6が−H、−OC1−3アルキル又はハロである;
R6が−OC1−3アルキルである;
R6が−H、−OCH3又は−Fである;
R6が−OCH3である;
R7が−H又は−Clである;
N2−結合位置異性体;
m=n=1;
nが2であり、mが1である;
XがNである;
XがCHである;
XがCHであり、そしてYが−N(ベンジル)CH2−、−N(CH2CO2tBu)CH2−、−N(CH2CO2H)CH2−、−NHCH2−、−NH(CH2)3−、−NHCH2CHCH−、−NHCH2C(Me)CH−、−NHC(O)−、−NHC(O)CHCH−、−NHCH2C(O)NH−、−NHCH2C(O)NHCH2−、−NHCH2C(O)−、−NHC(O)C(O)−、−NH(CH2)2O−又は−NHC(O)C(Rg1)(Rg2)−である;
XがCHであり、そしてZがC1−3アルキレン、C1−3アルケニレン、−C(O)C2アルケニル−、−(CH2)0−1C(O)−、−CH2C(O)N(Rf)(CH2)0−1−、−(CH2)2−3O−及び−C(O)C(Rg1Rg2)−の1つである
;
XがCHであり、ReがHであり、そしてZがC=Oである;
R6が−OC1−3アルキルであり、XがCHであり、B8がCHであり、B1がNであり、そしてB5がCHであり、m=n=1であり、N2−結合位置異性体であり、そしてAが式(I)の化合物に関して定義されたa)、b)及びc)より成る群から選ばれるアリール又はヘテロアリール環である;
R6が−OC1−3アルキルであり、XがCHであり、B8がCHであり、B1がNであり、そしてB5がNであり、m=n=1であり、N2−結合位置異性体であり、そしてAが(I)の化合物に関して定義されたa)、b)及びc)より成る群から選ばれるアリール又はヘテロアリール環である;
Aがフェニル、4−メチルフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、4−フルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、2−ニトロフェニル、5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル、4−ジメチルアミノフェニル、4−ジエチルアミノフェニル、4−ピペリジン−1−イルフェニル、4−ピロリジン−1−イルフェニル、2−フルオロ−4,5−ジメトキシフェニル、2−クロロ−5−ニトロフェニル、2−フルオロ−3−シアノ−4−ジメチルアミノフェニル、ピリジン−3−イル、2−クロロ−ピリジン−3−イル又はピリジン−2−イルである;
Aが4−メチル−3−ニトロフェニル、2−フルオロ−4−ニトロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、5−アセチルアミノ−2−ブロモフェニル又は2,4−ジクロロ−5−フルオロフェニルである;
Aが2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル、7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−6−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル、7−フルオロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル、7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、3−オキソ−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル、3−オキソ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル、4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル又は4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イルである;
Aが8−フルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル、7−クロロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル、6−クロロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル、5,7−ジフルオロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル、3−オキソ−7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル、7−ブロモ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル、2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル、7−メトキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル、7−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル、7−エトキシカルボニル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル又は7−カルボキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イルである;ならびに
Aが4,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル、1H−ベンズイミダゾール−2−イル、1H−インドール−2−イル、ベンゾ[b]チオフェン−2−イル、4−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル、ベンゾフラン−2−イル、チオフェン−2−イ
ル、キノキサリン−2−イル、5−ブロモ−チオフェン−2−イル、5−アセチル−チオフェン−2−イル、5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル、5−メチル−1H−インドール−2−イル、5−ブロモ−1H−インドール−2−イル又は5−クロロ−1H−インドール−2−イルである。
of Prodrugs”,H.Bundgaard編集,Elsevier,1985年に記載されている。
れは単に例である。ヒドロキシル、アミンにおけるもののような塩基性窒素メンバー及び化合物を含有する媒体中で既知のやり方で相互作用するかもしくは変換される他のいずれかの基を含むがこれらに限られない他の官能基によって類似の例が与えられ得ることが理解される。そのような相互作用及び変換には解離、会合、互変異性、加水分解を含むソルボリシス、水和を含む溶媒和、プロトン化及び脱プロトン化が含まれるが、これらに限られない。与えられる媒体中におけるこれらの相互作用及び変換は当該技術分野における通常の熟練者により既知であるので、これに関するさらなる例は本明細書で示さない。
実施例 化合物名
1 2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
2 7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
3 3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−カルボン酸[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
4 3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
5 7−フルオロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
6 7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
7 4,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−カルボン酸[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
8 1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボン酸[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
9 2−(1H−インドール−2−イル)−N−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−2−オキソ−アセトアミド;
10 N−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−3−フェニル−アクリルアミド;
11 3−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−N−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アクリルアミド;
12 3−(3−クロロ−フェニル)−N−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アクリルアミド;
13 3−(4−フルオロ−フェニル)−N−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アクリルアミド;
14 N−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−3−(3−ニトロ−フェニル)−アクリルアミド;
15 6−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボニル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
16 2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
17 3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
18 7−フルオロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
19 7−フルオロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸[1−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−5−イル]−アミド;
20 7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
21 1H−インドール−2−カルボン酸[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
22 4,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−カルボン酸[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
23 ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
24 4−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
25 ベンゾフラン−2−カルボン酸[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
26 2−(1H−インドール−2−イル)−N−[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−2−オキソ−アセトアミド;
27 3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−6−イル]−アミド;
28 7−フルオロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−6−イル]−アミド;
29 N−[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−3−フェニル−アクリルアミド;
30 N−[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−3−チオフェン−2−イル−アクリルアミド;
31 3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸(2−キノリン−8−イル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾー
ル−5−イル)−アミド;
32 7−フルオロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸(2−キノリン−8−イル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル)−アミド;
33 7−フルオロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸(2−ナフタレン−1−イル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル)−アミド;
34 3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸(2−ナフタレン−1−イル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル)−アミド;
35 6−ジメチルアミノ−2−フルオロ−3−{[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イルアミノ]−メチル}−ベンゾニトリル;
36 (3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イルメチル)−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミン;
37 ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミン;
38 (2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミン;
39 (4−ジメチルアミノ−ベンジル)−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミン;
40 7−フルオロ−6−{[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イルアミノ]−メチル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
41 6−{[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イルアミノ]−メチル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
42 (2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミン;
43 (7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミン;
44 6−{[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イルアミノ]−メチル}−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン;
45 [2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−(3−フェニル−プロピル)−アミン;
46 [2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−(3−フェニル−アリル)−アミン;
47 [2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−(3−ピリジン−3−イル−アリル)−アミン;
48 [3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−プロピル]−[2−(6−メトキ
シ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミン;
49 [2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−(3−p−トリル−プロピル)−アミン;
50 (2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)−[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミン;
51 (7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)−[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミン;
52 6−{[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イルアミノ]−メチル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
53 7−フルオロ−6−{[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イルアミノ]−メチル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
54 6−{[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イルアミノ]−メチル}−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン;
55 [2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−(3−フェニル−アリル)−アミン;
56 [2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−(2−メチル−3−フェニル−アリル)−アミン;
57 [3−(4−フルオロ−フェニル)−アリル]−[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミン;
58 N−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イルアミノ]−アセトアミド;
59 2−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イルアミノ]−N−フェニル−アセトアミド;
60 2−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イルアミノ]−N−p−トリル−アセトアミド;
61 N−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イルアミノ]−アセトアミド;
62 N−(3,4−ジクロロ−フェニル)−2−[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イルアミノ]−アセトアミド;
63 6−{2−[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イルアミノ]−アセチル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
64 6−{2−[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−2,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−アセチル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
65 [2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6
,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−(2−フェノキシ−エチル)−アミン;
66 6−({ベンジル−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミノ}−メチル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
67 [[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イルメチル]−アミノ]−酢酸tert−ブチルエステル;
68 [[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イルメチル]−アミノ]−酢酸;
69 4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
70 キノキサリン−2−カルボン酸[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
71 1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボン酸[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
72 5−ブロモ−チオフェン−2−カルボン酸[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
73 5−アセチル−チオフェン−2−カルボン酸[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
74 5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−カルボン酸[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
75 5−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
76 5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボン酸[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
77 5−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
78 2−クロロ−N−[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−ニコチンアミド;
79 4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−カルボン酸[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
80 1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンタンカルボン酸[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
81 3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸[2−(7−クロロ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
82 3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸[2−(6−フルオロ−2−メチル−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
83 2−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イルアミノ]−N−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−アセトアミド;
84 N−ベンジル−2−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イルアミノ]−アセトアミド;
85 (4−ジエチルアミノ−ベンジル)−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミン;
86 [2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−(4−ピペリジン−1−イル−ベンジル)−アミン;
87 [2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ベンジル)−アミン;
88 (2−フルオロ−4,5−ジメトキシ−ベンジル)−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミン;
89 [2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−[3−(2−ニトロ−フェニル)−アリル]−アミン;
90 3−(4−クロロ−フェニル)−N−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アクリルアミド;
91 [3−(5−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−アリル]−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミン;
92 3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−N−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アクリルアミド;
93 3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−N−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アクリルアミド;
94 3−(2−クロロ−5−ニトロ−フェニル)−N−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アクリルアミド;
95 N−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−3−ピリジン−2−イル−アクリルアミド;
96 3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸[1−(2,8−ビス−トリフルオロメチル−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−5−イル]−アミド;
97 3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸[1−(2−トリフルオロメチル−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−5−イル]−アミド;
98 7−ブロモ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸[1−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−
テトラヒドロ−1H−インダゾール−5−イル]−アミド;
99 3−オキソ−7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸[1−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−5−イル]−アミド;
100 (8−フルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)−[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミン;
101 (8−フルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミン;
102 3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イルメチル)−[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミン;
103 (7−クロロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)−[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミン;
104 (7−クロロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミン;
105 [2−(3−アミノ−ピリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−(6−クロロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−アミン;
106 (7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イルメチル)−[2−(6−メトキシ−キノリン−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミン;
107 (7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イルメチル)−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミン;
108 5,7−ジフルオロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
109 5,7−ジフルオロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
110 N−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−4−メチル−3−ニトロ−ベンズアミド;
111 N−[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−4−メチル−3−ニトロ−ベンズアミド;112 3−オキソ−7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;113 7−ブロモ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
114 7−ブロモ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
115 3−オキソ−7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,
5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
116 3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボン酸[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
117 3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボン酸[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
118 2−フルオロ−N−[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−4−ニトロ−ベンズアミド;
119 4−メトキシ−N−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−3−ニトロ−ベンズアミド;
120 3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−N−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アクリルアミド;
121 [2−(3,5−ジフルオロ−フェノキシ)−エチル]−{2−[1−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−メチル−エチル}−アミン;
122 2−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イルアミノ]−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド;
123 N−(3−クロロ−フェニル)−2−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イルアミノ]−アセトアミド;
124 5−アセチルアミノ−2−ブロモ−N−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−ベンズアミド;
125 2,4−ジクロロ−5−フルオロ−N−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−ベンズアミド;
126 6−ジメチルアミノ−2−フルオロ−3−{[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イルアミノ]−メチル}−ベンゾニトリル;
127 8−フルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
128 8−フルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
129 2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
130 7−メトキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
131 7−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
132 7−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チア
ジン−6−カルボン酸[1−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−5−イル]−アミド;
133 7−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
134 [2−(3,5−ジフルオロ−フェノキシ)−エチル]−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミン;
135 6−[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イルカルバモイル]−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−7−カルボン酸エチルエステル;
136 6−[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イルカルバモイル]−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−7−カルボン酸,カリウム塩;
137 6−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イルカルバモイル]−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−7−カルボン酸エチルエステル;138 6−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イルカルバモイル]−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−7−カルボン酸及び
139 6−{[1−(2−トリフルオロメチル−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−5−イルアミノ]−メチル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン
から選ばれる。
該技術分野において既知の方法を用いて保護基を除去することができる。
のアミドに転換することができる。あるいはまた、CH2Cl2のような溶媒中で、Et3Nのような適した第3級アミン塩基の存在下に、LGがクロリドである式B1の化合物との反応を介してアシル化を行なうことができる。BH3のような適した還元剤を用いてアミドA5中のカルボニル基をメチレンに還元し、アミンB3を生成させることができる。あるいはまた、式B4のアルデヒドを用いる還元的アミノ化を介し、アミンA5から直接アミンB3を製造することができる。還元的アミノ化は、CH3OH、DMF、ジクロロエタン又はTHFのような溶媒中で、モレキュラーシーブ、AcOH又はTi(OiPr)4のような活性剤を添加して、又は添加せずに、続いてNaBH3CN、NaB(OAc)3H又はNaBH4のような還元剤を添加して行なうことができる。好ましい条件はジクロロエタンのような溶媒中で触媒酢酸の存在下におけるNaB(OAc)3H;CH3OHのような溶媒中におけるNaBH4;又はCH3OHのような溶媒中におけるNaBH4及びTi(OiPr)4を含む。
成分エナンチオマーに分割することができる。ジアステレオマーアミン、エステル又はアミドの形成、続くクロマトグラフィー分離及びキラル助剤の除去によって化合物を分割することもできる。あるいはまた、キラルHPLCカラムを用いて化合物を分離することができる。位置異性体混合物を、通常の方法によりそれらの構成位置異性体に分離することもできる。類似して、本発明の化合物はアトロプ異性体において存在することができ、通常の方法を用いてそのような形態を分離することができる。
ル)−モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、第2級アミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N−メチル−D−グルカミン、2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール及びトロメタミン)と作られるアミン塩を含む。例えば引用することによりその記載事項が本明細書の内容となるS.M.Berge,et al.著,“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.,66:1977年,1−19を参照されたい。
して、「阻害量」、「抗−微生物量」、「抗−感染量」、「抗バクテリア量」、「予防的に有効な量」のような用語及び文法的に関連する用語は、試験管内系であっても、動物又は人間であっても、研究されている系において、研究者、獣医、医師又は他の臨床医が求めている阻害及び抗バクテリア効果のような言及されている反応を引き出す活性化合物又は製薬学的薬剤の量を指し、ここで医学的反応には処置されている疾患又は障害の症状の緩和が含まれるが、これに限られない。アッセイの実験室における実施及びそのようなアッセイの観点から本明細書で言及される効果を突き止めるための基準は周知であり、それらはこの分野における標準的習慣の一部であり、従って本明細書に明白に示すことはしない。類似して、そのようなアッセイにより決定される本発明の態様の効果に従う本発明の態様の特定の選択は、そのようなアッセイ及び本明細書に与えられる記述を用いることにより、慣例的実験の問題として行なわれ得る。本発明の態様の効果は、複数の真核生物中のバクテリアに対して表される。従って抗バクテリア効果が表される特定の宿主は本発明の制限ではない。医学に加え、本発明の態様の使用の分野には水中生物培養(aquaculture)のような分野を包含する獣医学的用途が含まれる。
化されているシクロデキストリン誘導体を示す。
な製薬学的必要品のリストを含んで、製薬学的製造についてpart 5,pp.669−1050中に20の章を与えている。
本発明を例示するために以下の実施例を示す。これらの実施例は本発明を制限しない。それらは本発明の態様を例示するものとする。当該技術分野における熟練者は、本明細書に与えられる記述及び実施例の観点から、さらなる態様、本発明の範囲内であるとみなされるさらなる態様を見出すことができる。
一般的な実験の詳細:
NMRスペクトルは、BrukerモデルDPX400(400MHz)、DPX500(500MHz)又はDPX600(600MHz)分光計上で得た。下記の1H NMRデータのフォーマットは:テトラメチルシラン参照から下方磁場へのppmにおける化学シフト(多重度,Hzにおけるカップリング定数J,インテグレーション(integration))である。
gilent HP−1100;溶媒:アセトニトリル/H2O(20mM NH4OH);温度:30℃;波長:220nm及び254nmにおける二重検出;方法:1mL/分において1%H2Oから99%H2Oまでの10−分間の線状勾配傾斜を用いてXterra RP 18カラム(3.5μm,4.6x100mm)。
酸性条件:測定器:Gilson;溶媒:アセトニトリル/H2O(0.1% TFA);温度:30℃;波長:220nm及び254nmにおける二重検出;方法:20mL/分において1%H2Oから99%H2Oまでの勾配傾斜を用いてXterra RP 18カラム(5μm,30x75mm)。
塩基性条件:測定器、温度及び波長は上記と同じである;溶媒:アセトニトリル/H2O(20mM NH4OH);方法:20mL/分において1%H2Oから99%H2Oまでの勾配傾斜を用いてPhenomenex Synergi Max(21.2x150mm)。
ル−[1,3]ジオキサン−4,6−ジオン. EtOH(225mL)中の5−アミノ−2−メトキシピリジン(37.2g,0.300モル)の溶液に、2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(Meldrumの酸)(51g,350ミリモル)及びオルトギ酸トリエチル(44.5g,0.300モル)を加えた。混合物を3時間加熱還流且つ攪拌した。得られる懸濁液を室温に冷却し、濾過し、EtOH(200mL)で洗浄し、真空中で乾燥して75g(90%)の表題化合物を淡褐色の固体として与えた。
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6): 11.26(d,J =14.6,1H),8.45(d,J = 14.6,1H),8.38(d,J = 2.9,1H),7.97(dd,J = 8.9,2.9,1H),6.88(d,J= 8.9,1H),3.86(s,3H),1.67(s,6H).
ジフェニル/ジフェニルオキシド)(140mL)を加え、溶媒を260℃に加熱した。温度を250℃より高く保ちながら、Dowtherm Aに5−[(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−メチレン]−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4,6−ジオン(34.8g,125ミリモル)を10分間かけて加えた。ロートをDowtherm A(20mL)で濯いだ。反応混合物をさらに4分間加熱し、次いで熱源から取り除いた。得られる懸濁液を室温に冷却し、Et2O(200mL)で処理した。固体を濾過し、Et2O(300mL)、ヘキサン(500mL)で洗浄し、真空中で乾燥して18.8g(85%)の表題化合物を淡褐色の固体として与えた。
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6): 11.88(br s,1H),8.13(brs,2H),7.17(s,1H),6.22(br s,1H),3.93(s,3H).
MS(ESI): C9H10N4Oに関して計算される正確な質量,190.09;測定されたm/z,191.3 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz,CDCl3):8.51(d,J = 5.2,1H),8.11(d,J = 9.1,1H),7.08(d,J = 9.1,1H),6.92(d,J= 5.2,1H),4.03(s,3H),3.73(d,J = 2.8,2H).
MS(ESI):C21H25N5O3に関して計算される正確な質量,395.20;測定された m/z,396.5 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz,CDCl3):9.11(s,1H),8.78(d,J = 5.1,1H),8.27(d,J = 9.1,1H),8.16(d,J= 5.1,1H),7.19(d,J = 9.1,1H),4.67-4.66(m,1H),4.10(s,3H),4.07-4.03(m,1H),3.13-3.09(m,1H),2.96-2.92(m,2H),2.58-2.54(m,1H),2.15-2.10(m,1H),1.99-1.90(m,1H),1.55(s,9H).
MS(ESI):C16H17N5Oに関して計算される正確な質量,295.14;測定された m/z,296.3 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz,CDCl3):9.08(s,1H),8.76(d,J = 5.1,1H),8.26(d,J
= 9.1,1H),8.15(d,J= 5.1,1H),7.18(d,J = 9.1,1H),4.10(s,3H),3.29-3.27(m,1H),3.01-2.96(m,2H),2.87-2.80(m,1H),2.48-2.39(m,1H),2.11-2.05(m,1H),1.82-1.64(m,3H).
1HNMR(500 MHz,CDCl3): 14.88(br s,0.2H),14.40(d,J = 9.2,0.8H),7.81-7.62(m,1H),3.90-3.88(m,2H),3.57-3.47(m,2H),2.67-2.65(m,2H),1.80-1.75(m,2H),1.46-1.35(m,9H).
MS(ESI):C16H17N5Oに関して計算される正確な質量,295.14;測定された m/z ,296.30
[M+H]+.
1HNMR(400 MHz,CDCl3): 11.26(d,J = 14.3,1H),8.57(d,J =14.3,1H),7.24-7.20(m,2H),7.00-6.96(m,2H),3.87(s,3H),1.78(s,6H).
1HNMR(400 MHz,CDCl3): 8.53(d,J = 4.7,1H),8.00-7.98(m,1H),7.66(d,J= 4.7,1H),7.41-7.39(m,2H),3.98(s,3H).
HPLC: Rt = 4.22分. MS(ESI):C10H11N3Oに関して計算される正確な質量,189.1;測定されたm/z,190.4 [M+H]+. 1H NMR(500MHz,CDCl3): 8.26(d,J = 6.5,1H),7.75(d,J = 9.2,1H),7.52(d,J= 2.5,1H),7.46(dd,J = 9.2,2.6,1H),7.19(d,J
= 6.5,1H),3.95(s,3H).
%(2.5%(CH3OH/EtOAc)/CH2Cl2)510mg(65%)の表題化合物を淡黄色の油として与えた。
MS(ESI):C22H26N4O2に関して計算される正確な質量,394.20;測定された m/z,395.39
[M+H]+. 1H NMR(異性体の3:2混合物;500 MHz,CDCl3):8.84(d,J = 4.6,0.4H),8.79(d,J = 4.7,0.6H),8.08-8.06(m,1H),7.64-7.62(m,1H),7.44-7.41(m,1H),7.34(d,J= 4.7,0.6H),7.30(d,J = 4.6,0.4H),7.01(s,1H),4.75-4.65(m,1H),4.13-4.01(m,1H),3.91(s,2H),3.83(s,1H),3.82(t,J= 7.0,1H),2.84-2.80(m,1H),2.70-2.60(m,2H),2.37(t,J = 7.0,1H),2.04-1.89(m,1H),1.62(s,3.6H),1.48(s,5.4H).
MS(ESI):C17H18N4Oに関して計算される正確な質量,294.15;測定されたm/z,295.31 [M+H]+. 1H NMR(異性体の3:2混合物;500 MHz,CDCl3):8.82-8.81(m,0.4H),8.76-8.75(m,0.6H),8.06-8.05(m,1H),7.68-7.65(m,1H),7.42(d,J= 9.1,1H),7.34(d,J = 7.3,1H),7.30(d,J = 5.7,0.6H),7.08-7.07(m,0.4H),3.90(s,2H),3.83(s,1H),3.38(t,J= 7.0,1H),3.35-3.28(m,1H),3.01-2.81(m,1H),2.6(br s,1H),2.48-2.35(m,2H),2.11-1.97(m,2H),1.80-1.70(m,1H).
MS(ESI):C22H26N4O3に関して計算される正確な質量,394.20;測定されたm/z,395.8 [M+H]+. 1H NMR(異性体の2:1混合物;500 MHz,CDCl3):8.77-8.76(m,1H),8.05-8.03(m,1H),7.86(br s,0.5H),7.64(br s,0.5H),7.62(br s,1H),7.41-7.38(m,1H),7.32-7.29(m,1H),4.87(brs,1H),4.72(br s,0.5H),4.12-4.00(m,1H),3.88(s,3H),3.20(dd,J = 16.1,4.9,0.5H),2.83-2.76(m,2H),2.67(dd,J= 16.0,8.2,0.5H),2.15-2.08(m,1H),2.02-1.95(m,1.5H),1.94-1.74(m,1.5H),1.73-1.61(m,0.6H),1.60-1.54(m,0.2H),1.45(s,9.5H),1.25-1.21(m,0.6H).
1HNMR(500 MHz,CDCl3): 8.48(br s,0.7H),7.35-7.25(m,5H),5.15(s,1.5H),5.11(s,0.5H),4.34(s,1.5H),4.17(s,0.5H),3.74-3.72(m,0.5H),3.67-3.64(m,1.5H),2.49-2.44(m,1.5),1.85-1.83(m,0.5H).
1HNMR(異性体の3:2混合物;500 MHz,CDCl3): 8.84-8.82(m,0.6H),8.79-8.77(m,0.4H),8.08-8.06(m,1H),7.74-7.62(m,2H),7.42-7.33(m,5H),7.26-7.25(m,0.6H),7.12(s,0.4H),5.19(s,2H),4.72(s,0.8H),4.62(s,1.2H),3.88(s,2H),3.82-3.78(m,3H),3.36(td,J= 6.9,3.3,0.6H),2.96(s,0.4H),2.67(s,1H),2.34(t,J = 7.9,0.6H).
MS(ESI):C16H16N4Oに関して計算される正確な質量,280.13;測定されたm/z,281.32 [M+H]+. 1H NMR(異性体の3:2混合物;500 MHz,CDCl3):8.80-8.79(m,0.6H),8.78-8.76(m,0.4H),8.08-8.05(m,1H),7.73-7.62(m,2H),7.24-7.18(m,0.6H),7.11(s,0.4H),5.00(s,2H),4.68(s,0.8H),4.52(s,1.2H),3.61-3.58(m,3H),3.01(td,J= 6.9,3.3,0.6H),2.54(s,0.4H),2.38(s,1H),2.02(t,J = 7.9,1H).
1HNMR(500 MHz,CDCl3): 8.96(dd,J = 4.1,1.7,1H),8.45(s,1H),8.23(dd,J=
8.3,1.7,1H),8.13(dd,J = 7.5,1.2,1H),7.75(dd,J = 8.3,1.2,1H),7.62(t,J= 7.5,1H),7.46(dd,J = 4.1,4.1,1H),4.71(br s,1H),4.08(br s,1H),3.08(dd,J= 15.0,5.0,1H),2.91(t,J = 2.4,2H),2.63-2.57(m,1H),2.12-2.08(m,1H),2.00-1.94(m,1H),1.46(s,9H).
MS(ESI):C16H16N4に関して計算される正確な質量,264.16;測定されたm/z,265.30 [M+H]+.
この化合物は、実施例A,段階E及びFに関して記載した方法に従って製造された。粗生成物をさらなる精製なしで用いた。
MS(ESI):C17H17N3に関して計算される正確な質量,263.14;測定されたm/z,264.3[M+H]+. 1H NMR(異性体の9:1混合物;500 MHz,CDCl3):7.93-7.89(m,3.5H),7.55-7.46(m,7H),3.30-3.27(m,1H),3.00-2.95(m,2H),2.88-2.85(m,1H),2.46-2.41(m,2H),2.09-2.06(m,1H),1.95-1.87(m,0.6H),1.81-1.77(m,1H).
MS(ESI):C9H7NO3Sに関して計算される正確な質量,209.01;測定されたm/z,210.2 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz,CD3OD):7.65-7.61(m,2H),7.40(d,J = 8.1,1H),3.48(s,2H).
x200mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。得られる残留物をSiO2上で精製し(0−10% CH3OH/CH2Cl2)、330mg(89%)の表題化合物を白色の固体として与えた。
MS(ESI):C9H9NO2Sに関して計算される正確な質量,195.04;測定されたm/z,196.1 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz,CD3OD):7.26(d,J = 7.9,1H),7.01-6.98(m,2H),4.55(s,2H),3.40(s,2H).
MS(ESI):C9H7NO2Sに関して計算される正確な質量,193.02;測定されたm/z,194.1 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz,CDCl3):9.94(s,1H),8.78(br s,1H),7.54-7.49(m,2H),7.37(d,J = 1.5,1H),3.52(s,2H).
Et2O(32mL)中の3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸メチルエステル(750mg,3.4ミリモル)の溶液にLiAlH4(240mg,6.3ミリモル)を加え、得られる懸濁液を室温で24時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、H2O(0.5mL)、15% NaOH水溶液(0.5mL)及びH2O(1.5mL)で処理した。得られる懸濁液を濾過した。濾液を濃縮して340mg(58%)の表題化合物を琥珀色の油として与えた。
MS(ESI):C9H11NOSに関して計算される正確な質量,181.06;測定されたm/z,182.1[M+H]+. 1H NMR(500 MHz,CDCl3): 6.96(d,J= 7.9,1H),6.60(dd,J = 7.9,1.6,1H),6.49(d,J = 7.9,1H),4.52(s,2H),3.65-3.62(m,2H),3.06-3.04(m,2H).
MS(ESI):C9H9NOSに関して計算される正確な質量,179.04;測定されたm/z,180.1 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz,CDCl3):9.79(s,1H),7.14-7.08(m,2H),6.95(d,J = 1.6,1H),3.67-3.64(m,2H),3.12-3.10(m,2H).
MS(ESI):C9H8F2O2に関して計算される正確な質量,186.05;m/zは測定されなかった. 1H NMR(400 MHz,CDCl3): 8.01-7.95(m,1H),6.95-6.85(m,2H),4.39(q,J= 7.1,2H),1.39(t,J = 7.1,3H).
MS(ESI):C9H7F2NO4に関して計算される正確な質量,231.03;m/zは測定されなかった.1H NMR(400 MHz,CDCl3): 8.78(dd,J = 8.3,7.3,1H),7.14(t,J= 9.9,1H),4.44(q,J = 7.2,2H),1.42(t,J = 7.2,3H).
安息香酸エチルエステル(7.0g,0.030モル)の溶液に、0℃でEt3N(5.0mL,36ミリモル)を加えた。2−メルカプト酢酸エチル(3.30mL,30.3ミリモル)の添加に続き、溶液を室温に温め、18時間攪拌した。反応混合物をH2OとCH2Cl2(400mL)に分配した。有機層を0.05M HCl(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して9.6g(96%)の表題化合物を淡褐色の固体として与えた。
MS(ESI):C13H14FNO6Sに関して計算される正確な質量,331.05;m/zは測定されなかった. 1HNMR(500 MHz,CDCl3): 8.88(d,J = 6.9,1H),7.14(d,J = 11.4,1H),4.41(q,J= 7.2,2H),4.29(q,J = 7.2,2H),3.75(s,2H),1.40(t,J = 7.2,3H),1.29(t,J= 7.2,3H).
MS(ESI):C11H10FNO3Sに関して計算される正確な質量,255.04;測定されたm/z 256.3 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz,CDCl3):8.75(br s,1H),7.46(d,J = 6.1,1H),7.12(d,J = 10.4,1H),4.40(q,J= 7.1,2H),3.48(s,2H),1.38(t,J = 7.1,3H).
MS(ESI):C9H6FNO3Sに関して計算される正確な質量,227.01;測定されたm/z,228.3[M+H]+. 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):13.25(br s,1H),10.72(s,1H),7.46(d,J = 6.7,1H),7.38(d,J = 10.6,1H),3.55(s,2H).
MS(ESI):C9H8FNO2Sに関して計算される正確な質量,213.03;m/z は測定されなかった. 1H NMR(500 MHz,CDCl3/CD3OD,9:1):6.94(d,J = 7.8,1H),6.92(d,J = 5.1,1H),4.61(s,2H),3.33(s,2H).
MS(ESI):C9H6FNO2Sに関して計算される正確な質量,211.01;測定されたm/z ,212.5 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz,DMSO-d6):10.78(br s,1H),10.09(br s,1H),7.49(d,J = 10.5,1H),7.32(d,J = 6.3,1H),3.56(s,2H).
表題化合物は、実施例J,段階A−Eに記載した方法に従い、2−クロロ−4−フルオロ−安息香酸を用いて出発して製造された。
MS(ESI):C9H8ClFO2に関して計算される正確な質量,202.02;m/zは測定されなかった.1H NMR(400 MHz,CDCl3): 7.89(dd,J = 8.8,6.2,1H),7.19(dd,J= 8.5,2.5,1H),7.05-7.00(m,1H),4.39(q,J = 7.1,2H),1.40(t,J = 7.1,3H).
MS(ESI): C9H7ClFNO4に関して計算される正確な質量,247.00;m/zは測定されなかった.1H NMR(500 MHz,CDCl3): 8.48(d,J = 8.0,1H),7.35(d,J= 10.3,1H),4.31(q,J = 7.1,2H),1.31(t,J = 7.1,3H).
MS(ESI):C13H14ClNO6Sに関して計算される正確な質量,347.02;m/zは測定されなかった. 1H NMR(500 MHz,CDCl3): 8.78(s,1H),7.57(s,1H),4.42(q,J= 7.1,2H),4.25(q,J = 7.1,2H),3.77(s,2H),1.41(t,J = 7.1,3H),1.30(t,J= 7.1,3H).
MS(ESI):C11H10ClNO3Sに関して計算される正確な質量,271.01;m/zは測定されなかった.1H NMR(400 MHz,CDCl3): 9.14(s,1H),7.41(s,2H),4.40(q,J= 6.9,2H),3.47(s,2H),1.40(t,J = 6.9,3H).
MS(ESI):C9H6ClNO3Sに関して計算される正確な質量,242.98;m/zは測定されなかった.1H NMR(400 MHz,CDCl3): 10.67(s,1H),7.38(s,1H),7.23(s,1H),3.49(s,2H).
MS(ESI):C5H3BrN2O3に関して計算される正確な質量,217.93;m/zは測定されなかった.1H NMR(400 MHz,CDCl3): 10.24(s,1H),7.74(d,J = 8.6,1H),7.54(d,J= 8.
6,1H).
MS(ESI):C9H9BrN2O5に関して計算される正確な質量,303.97;測定されたm/z ,305.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz,CDCl3):7.67(d,J = 8.6,1H),7.35(d,J = 8.7,1H),4.78(s,2H),4.27(q,J= 7.1,2H),1.30(t,J = 8.5,3H).
MS(ESI):C7H5BrN2O2に関して計算される正確な質量,227.95;測定されたm/z,228.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz,CDCl3): 7.98(d,J= 5.3,1H),7.16-7.09(m,1H),6.98(dd,J = 8.0,4.9,1H),4.68(d,J = 1.4,2H).
で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。固体残留物をSiO2上で精製し(5−10% EtOAc/CHCl3)、1.5g(43%)の表題化合物を固体として与えた。
MS(ESI):C15H12N2O2に関して計算される正確な質量,252.09;測定されたm/z,253.2[M+H]+. 1H NMR(400 MHz,CDCl3): 7.53-7.00(m,9H),4.66(d,J= 6.9,2H).
MS(ESI):C8H6N2O3に関して計算される正確な質量,178.04;測定されたm/z ,179.2 [M+H]+.
CH2Cl2(62mL)中の6−フルオロベラトルムアルデヒド(1.2g,6.2ミリモル)の溶液にBBr3(6.2mL,62ミリモル)を加え、溶液を室温で4時間攪拌した。次いで溶液を0℃に冷却し、EtOAc(120mL)で希釈し、H2O(60mL)でゆっくり処理した。有機層をブライン(2x100mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して所望のカテコール中間体を暗褐色の固体(1.0g,6.4ミリモル)として与えた。この固体をすぐに1,2−ジブロモエタン(0.60mL,7.1ミリモル)で処理し、100℃に加熱した。H2O(30mL)中のNaOH(0.50g,13ミリモル)を1時間かけて滴下して懸濁液を処理し、100℃で2日間攪拌した。次いで懸濁液を濾過した。集められた固体をCHCl3中に再−懸濁させ、濾過した。濾液を濃縮して0.22g(19%)の表題化合物を淡褐色の固体として与えた。
MS(ESI):C9H7FO3に関して計算される正確な質量,182.04;m/zは測定されなかった.1H
NMR(500 MHz,CDCl3): 10.21(s,1H),7.35(d,J = 6.7,1H),6.66(d,J= 10.9,1H),4.33(m,2H),4.25(m,2H).
80℃におけるH2O(11mL)中のKMnO4(0.35g,2.2ミリモル)の溶液に、7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルバルデヒド(0.20g,1.1ミリモル)を加えた。得られる懸濁液を100℃で24時間
攪拌した。反応混合物を濾過し、固体をH2O(30mL)で洗浄した。濾液を濃HClで酸性化し、それは白色の沈殿を生成させ、それを集め、H2Oで洗浄し、真空中で乾燥して0.12g(57%)の表題化合物を白色の固体として与えた。
MS(ESI):C9H7FO4に関して計算される正確な質量,198.03;m/zは測定されなかった.1H
NMR(400 MHz,DMSO-d6): 12.95(s,1H),7.29(d,J = 7.2,1H),6.87(d,J = 11.6,1H),4.34-4.31(m,2H),4.27-4.24(m,2H).
この化合物は、実施例Mに関して記載した方法に従って製造された。
1HNMR(500 MHz,CDCl3): 9.78(d,J = 2.0,1H),7.22-7.26(m,2H),4.38-4.41(m,2H),4.33-4.35(m,2H).
この化合物は、実施例Nに関して記載した方法に従って製造された。
1HNMR(500 MHz,DMSO-d6): 12.98(s,1H),7.27(d,J = 11.0,1H),7.22(m,1H),4.31-4.36(m,4H).
この化合物は、実施例Mに関して記載した方法に従って製造された。
1HNMR(500 MHz,CDCl3): 10.21(s,1H),7.45(s,1H),6.94(s,1H),4.31-4.33(m,2H),4.26-4.28(m,2H).
1HNMR(400 MHz,CDCl3): 6.72(m,1H),4.41(q,J = 7.2,2H),1.39(t,J= 7.2,3H).
1HNMR(400 MHz,CDCl3): 6.96(ddd,J = 9.2,9.2,2.2,1H),4.45(q,J= 7.2,2H),1.40(t,J = 7.2,3H).
MS(ESI):C13H13F2NO6Sに関して計算される正確な質量,349.0;測定されたm/z,350 [M+H]+,372 [M+Na]+. 1H NMR(400 MHz,CDCl3):7.17(dd,J = 10.0,1.9,1H),4.44(q,J = 7.1,2H),4.24(q,J = 7.2,2H),3.73(s,2H),1.39(t,J= 7.1,3H),1.29(t,J = 7.1,3H).
MS(ESI):C11H9F2NO3Sに関して計算される正確な質量,273.0;測定されたm/z,274 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz,CDCl3): 7.89(br s,1H),6.95(d,J= 8.8,1H),4.42(q,J = 7.0,2H),3.49(s,2H),1.39(t,J = 7.0,3H).
MS(ESI):C9H5F2NO3Sに関して計算される正確な質量,245.0;測定されたm/z,246 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz,CD3OD): 7.10(dd,J= 9.3,1.8,1H),3.52(s,2H).
過し、EtOAcを用いて溶離させた。濾液を濃縮して固体を与え、それをMeOHから再結晶して9.2g(84%)の表題化合物を淡褐色の固体として与えた。
MS(ESI):C10H9NO4に関して計算される正確な質量,207.05;測定されたm/z ,208.2 [M+H]+. 1HNMR(500 MHz,CDCl3): 8.06(br s,1H),7.69(dd,J = 8.4,7.7,1H),7.51(d,J= 1.9,1H),7.00(d,J = 8.4,1H),4.69(s,2H),3.90(s,3H).
MS(ESI):C9H7NO4に関して計算される正確な質量,193.04;測定されたm/z ,194.2 [M+H]+. 1HNMR(500 MHz,DMSO-d6): 10.85(brs,1H),7.50-7.47(m,2H),6.99(d,J = 8.3,1H),4.63(s,2H).
この化合物は、実施例H,段階Aに関して記載した方法に従って製造された。粗生成物をさらなる精製なしで用いた。
MS(ESI):C10H6F3NO3Sに関して計算される正確な質量,277.0;測定されたm/z ,278.0 [M+H]+. 1HNMR(400 MHz,CDCl3): 7.91(br s,1H),7.59(s,1H),7.20(s,1H),3.45(s,2H).
ミリモル)を室温で3時間加えた。混合物をEtOAc(300mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(50mL)及びブライン(50mL)で連続して洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮して11.5g(99%)の粗材料を得、それをさらなる精製なしで次の段階において用いた。
1HNMR(500 MHz,CDCl3): 7.86(dd,J = 8.8,6.0,1H),7.39(dd,J= 8.3,2.5,2H),7.08-7.05(m,1H),3.91(s,3H).
1HNMR(500 MHz,CDCl3): 8.61(d,J = 8.0,1H),7.66(d,J = 10.0,1H),3.91(s,3H).
1HNMR(500 MHz,CDCl3): 8.75(s,1H),7.79(s,1H),4.24(q,J = 7.2,2H),3.96(s,3H),3.78(s,2H),1.30(t,J= 7.2,3H).
合物を製造し、2.26g(94%)を粗材料として与え、それをさらなる精製なしで用いた。
MS(ESI):C10H8BrNO3Sに関して計算される正確な質量,300.94;測定されたm/z ,302.1
[M+H]+. 1H NMR(500 MHz,CDCl3):9.15(s,1H),7.62(s,1H),7.37(s,1H),3.91(s,3H),3.46(s,2H).
MS(ESI):C9H6BrNO3Sに関して計算される正確な質量,286.93;測定されたm/z ,285.8 [M-H]+. 1H NMR(500 MHz,DMSO-d6):13.35(br s,1H),10.73(s,1H),7.66(s,1H),7.36(s,1H),3.51(s,2H).
DMF(1mL)中の2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸(44mg,0.24ミリモル)及び2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イルアミン(48mg,0.16ミリモル)の溶液に、HOBT(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール;33mg,0.24ミリモル)及びEDC;47mg,0.24ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間攪拌した。反応混合物をCH3OHで希釈し、塩基性逆相HPLCにより直接精製して22mg(30%)の表題化合物を与えた。
MS(ESI):C25H23N5O4に関して計算される正確な質量,457.18;測定されたm/z ,458.3 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz,CDCl3):9.14(s,1H),8.76(d,J = 5.1,1H),8.25(d,J = 9.1,1H),8.16(d,J= 5.1,1H),7.31-7.28(m,1H),7.26-7.23(m,1H),7.17(d,J = 9.1,1H),6.86(d,J= 8.4,1H),6.13(d,J = 7.7,1H),4.54-4.51(m,1H),4.27-4.24(m,4H),4.07(s,3H),3.19(dd,J= 15.5,5.1,1H),2.99-2.96(m,2H),2.66(dd,J = 15.5,7.7,1H),2.21-2.16(m,1H),2.10-2.03(m,1H).
反応が完了したら、反応混合物をEtOAc(20mL)及び1N NaOH(10mL)で希釈した。水層をEtOAc(3x20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。粗生成物をSiO2上で精製し(0−100% EtOAc/へキサン)、64mg(69%)の表題化合物を与えた。
MS(ESI):C25H22FN5O4に関して計算される正確な質量,475.17;測定されたm/z,476.3 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz,CDCl3): 9.15(s,1H),8.78(d,J= 5.1,1H),8.26(d,J = 9.1,1H),8.17(d,J = 5.0,1H),7.62(d,J =7.6,1H),7.19(d,J = 9.1,1H),6.77(dd,J = 14.2,7.4,1H),6.61(d,J= 12.5,1H),4.57-4.52(m,1H),4.30-4.28(m,2H),4.25-4.24(m,2H),4.09(s,3H),3.21(dd,J= 15.4,5.1,1H),3.00(t,J = 6.6,2H),2.69(dd,J = 15.5,8.0,1H),2.26-2.20(m,1H),2.09-2.02(m,1H).
MS(ESI):C26H25N5O4に関して計算される正確な質量,471.19;測定されたm/z ,472.3 [M+H]+. 1HNMR(500 MHz,CDCl3): 9.15(s,1H),8.77(d,J = 5.1,1H),8.25(d,J= 9.1,1H),8.17(d,J = 5.1,1H),7.37-7.32(m,2H),7.18(d,J = 9.1,1H),6.96(d,J= 8.3,1H),6.12(d,J = 7.8,1H),4.55-4.52(m,1H),4.27-4.21(m,4H),4.08(s,3H),3.19(dd,J= 15.5,5.0,1H),2.99-2.97(m,2H),2.67(dd,J = 15.5,7.5,1H),2.22-2.17(m,3H),2.09-2.05(m,1H).
HPLC: Rt = 6.29 分. MS(ESI):C25H22N6O3Sに関して計算される正確な質量,486.15;測定されたm/z ,487.4 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz,CDCl3):10.13(s,1H),9.72(d,J = 5.1,1H),9.22(d,J = 9.1,1H),9.12(d,J= 5.1,1H),8.96(br s,1H),8.34(d,J = 1.7,1H),8.30(d,J = 8.1,1H),8.22(dd,J= 8.1,1.7,1H),8.19(d
,J = 9.1,1H),7.13(d,J = 7.1,1H),5.56-5.52(m,1H),5.03(s,3H),4.41(s,2H),4.17(dd,J= 15.5,4.9,1H),3.99-3.91(m,2H),3.68-3.63(m,1H),3.18-3.12(m,2H).
反応が完了したら、反応混合物に1N NaOH(10mL)を加え、沈殿を生成させた。固体を濾過し、1N HCl、1N NaOH及びH2Oで洗浄した。真空中における乾燥は42mg(76%)の表題化合物を与えた。
MS(ESI):C25H21FN6O3Sに関して計算される正確な質量,504.14;測定されたm/z ,505.3 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz,DMSO-d6):10.66(br s,1H),9.12(br s,1H),8.76(d,J = 5.1,1H),8.38(d,J = 6.6,1H),8.31(d,J= 9.1,1H),8.08(d,J = 5.1,1H),7.37-7.33(m,2H),7.17(d,J = 6.6,1H),4.20-4.15(m,1H),4.04(s,3H),3.49(s,2H),3.03(dd,J = 15.4,5.1,1H),2.92-2.86(m,1H),2.83-2.78(m,1H),2.60(dd,J= 15.4,9.4,1H),2.07-2.03(m,1H),1.92-1.85(m,1H).
粗材料をSiO2上で精製した(0−10% CH3OH/CH2Cl2,次いで50−100% EtOAc/ヘキサン)。
MS(ESI):C25H21ClN6O3Sに関して計算される正確な質量,520.11;測定されたm/z,521.3 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz,DMSO-d6): 10.72(br s,1H),9.14(s,1H),8.77(d,J = 5.0,1H),8.60(d,J= 7.7,1H),8.32(d,J = 9.1,1H),8.09(d,J = 5.0,1H),7.48(s,1H),7.35(d,J= 9.1,1H),6.96(s,1H),4.18-4.13(m,1H),4.06(s,3H),3.48(s,2H),3.04(dd,J =16.0,5.0,1H),2.93-2.88(m,1H),2.84-2.77(m,1H),2.62-2.60(m,1H),2.06-2.05(m,1H),1.91-1.83(m,1H).
MS(ESI):C25H20F2N6O2に関して計算される正確な質量,474.16;測定されたm/z ,475.3 [M+H]+. 1H NMR(600MHz,CDCl3): 9.43(s,1H),9.19(s,1H),8.80(d,J = 5.0,1H),8.28(d,J= 9.1,1H),8.19(d,J = 5.1,1H),7.21(d,J = 9.1,1H),6.94(d,J =8.8,1H),6.89(s,1H),6.65(dt,J = 9.9,1.8,1H),6.25(d,J = 7.7,1H),4.63-4.57(m,1H),4.10(s,3H),3.25(dd,J= 15.4,5.1,1H),3.03(dd,J = 6.5,6.5,2H),2.74(dd,J = 15.3,7.6,1H),2.29-2.22(m,1H),2.16-2.10(m,1H).
MS(ESI):C24H21N7O2に関して計算される正確な質量,439.18;測定されたm/z ,440.4 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz,1滴のCD3ODを含むCDCl3): 9.16(s,1H),8.75(d,J= 5.1,1H),8.26(d,J = 9.1,1H),8.15(d,J = 5.1,1H),7.68-7.63(m,2H),7.36(brs,2H),7.26(d,J = 9.1,1H),4.50(br s,1H),4.13(t,3H),3.25(dd,J =15.5,5.2,1H),3.18-3.08(m,2H),3.04-2.98(m,1H),2.84(dd,J = 15.5,8.7,1H),2.36-2.31(m,1H),2.19-2.11(m,1H).
MS(ESI):C26H22N6O3に関して計算される正確な質量,466.18;測定されたm/z ,467.3 [M+H]+. 1H NMR(600MHz,CDCl3): 9.16(s,1H),9.14(d,J = 3.1,1H),8.88(s,1H),8.80(d,J= 5.0,1H),8.42(d,J = 7.9,1H),8.28(d,J = 9.1,1H),8.18(d,J =5.0,1H),7.68(d,J = 8.0,1H),7.47(d,J = 7.5,1H),7.37-7.33(m,2H),7.20(d,J= 9.1,1H),4.43-4.38(m,1H),4.11(s,3H),3.20(dd,J = 15.4,5.2,1H),3.07-2.97(m,2H),2.73(dd,J= 15.4,8.2,1H),2.27-2.21(m,1H),2.12-2.05(m,1H).
粗材料をSiO2上で精製し(0−10% CH3OH/EtOAc)、37mg(45%)の表題化合物を白色の固体として与えた。
MS(ESI):C25H23N5O2に関して計算される正確な質量,425.19;測定されたm/z ,426.8 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz,CDCl3):9.07(br s,1H),8.68(d,J = 5.2,1H),8.20(d,J = 9.1,1H),8.07(d,J= 5.2,1H),7.59-7.49(m,3H),7.35-7.30(m,3H),7.22(d,J = 9.1,1H),6.59(d,J= 15.7,1H),4.32-4.29(m,1H),4.08(s,3H),3.11(dd,J = 15.3,5.2,1H),3.01-2.91(m,2H),2.63(dd,J= 15.5,9.1,1H),2.20-2.17(m,1H),1.97-1.95(m,1H).
反応混合物を1.5時間ではなくて終夜攪拌した。
MS(ESI):C25H21F2N5O2に関して計算される正確な質量,461.17;測定されたm/z,462.3
[M+H]+. 1H NMR(500 MHz,CDCl3):9.10(s,1H),8.74(d,J = 5.1,1H),8.25(d,J = 9.1,1H),8.14(d,J= 5.1,1H),7.55(d,J = 15.5,1H),7.18(d,J = 9.1,1H),7.00-6.95(m,2H),6.79-6.75(m,1H),6.42(d,J= 15.5,1H),6.02(d,J = 7.9,1H),4.55-4.51(m,1H),4.06(s,3H),3.14(dd,J= 15.3,4.7,1H),3.00-2.92(m,2H),2.66(dd,J = 15.6,6.8,1H),2.16-2.03(m,2H).
反応混合物を1.5時間ではなくて終夜攪拌した。
MS(ESI):C25H22ClN5O2に関して計算される正確な質量,459.15;測定されたm/z,460.3
[M+H]+. 1H NMR(500 MHz,1滴のCD3ODを含むCDCl3 ): 9.09(s,1H),8.73(d,J= 5.1,1H),8.25(d,J = 9.1,1H),8.12(d,J = 5.1,1H),7.55(d,J =9.3,1H),7.50(br s,1H),7.39-7.37(m,1H),7.33-7.28(m,2H),7.22(d,J = 9.1,1H),6.53(d,J= 15.7,1H),4.46-4.41(m,1H),4.09(s,3H),3.15(dd,J = 15.4,5.2,1H),3.03-2.93(m,2H),2.66(dd,J= 15.6,8.0,1H),2.22-2.16(m,1H),2.07-2.01(m,1H).
反応混合物を1.5時間ではなくて終夜攪拌した。
MS(ESI):C25H22FN5O2に関して計算される正確な質量,443.18;測定されたm/z,444.3 [M+H]+. 1H NMR(600 MHz,1滴のCD3ODを含むCDCl3): 9.12(s,1H),8.74(d,J= 5.4,1H),8.26(d,J = 9.0,1H),8.13(d,J = 5.4,1H),7.58(d,J =15.6,1H),7.54-7.51(m,2H),7.25(d,J = 9.0,1H),7.07(t,J = 8.4,2H),6.46(d,J= 15.6,1H),4.43-4.41(m,1H),4.11(s,3H),3.16(dd,J = 15.0,4.8,1H),3.01-2.97(m,2H),2.67(dd,J= 15.6,8.4,1H),2.19-2.18(m,1H),2.03-2.02(m,1H).
トラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−3−(3−ニトロ−フェニル)−アクリルアミド.
反応混合物を1.5時間ではなくて終夜攪拌した。
MS(ESI): C25H22N6O4に関して計算される正確な質量,470.17;測定されたm/z,471.3 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz,1滴のCD3ODを含むCDCl3):9.11(s,1H),8.73(d,J = 4.9,1H),8.39(br s,1H),8.25(d,J = 9.1,1H),8.19(d,J= 8.2,1H),8.12(d,J = 5.1,1H),7.83(d,J = 3.9,1H),7.66(d,J =15.7,1H),7.58(t,J = 8.0,1H),7.24(d,J = 9.1,1H),6.71(d,J =15.8,1H),4.43-4.40(m,1H),4.10(s,3H),3.17(dd,J = 15.7,5.1,1H),3.05-2.94(m,2H),2.24-2.21(m,1H),2.07-1.99(m,1H).
HPLC: Rt = 5.85分. MS(ESI):C25H22N6O3Sに関して計算される正確な質量,486.15;測定された m/z ,487.4 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz,CDCl3):9.25-9.15(m,1H),8.79-8.75(m,1H),8.28(d,J = 9.0,1H),8.22-8.12(m,1H),7.99-7.90(m,1H),7.48-7.39(m,1H),7.20(d,J= 9.1,1H),7.08(dd,J = 7.9,1.6,1H),6.92(d,J = 1.6,1H),4.12-4.06(m,3H),3.99-3.82(m,2H),3.69-3.60(m,2H),3.47(s,2H),3.25-3.21(m,1H),2.99-2.90(m,2H),2.78-2.70(m,1H).
MS(ESI):C26H24N4O4に関して計算される正確な質量,456.18;測定されたm/z ,457.5 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz,CDCl3):8.80(d,J = 4.7,1H),8.08(d,J = 9.2,1H),7.68(s,1H),7.65(d,J= 2.8,1H),7.43(dd,J = 9.2,2.8,1H),7.36(d,J = 4.7,1H),7.33-7.27(m,2H),6.91(d,J= 8.4,1H),6.11(d,J = 7.8,1H),4.58-4.55(m,1H),4.33-4.27(m,4H),3.91(s,3H),3.21(dd,J= 15.5,5.1,1H),3.03-3.00(m,2H),2.67(dd,J = 15.5,7.9,1H),2.27-2.20(m,1H),2.12-2.03(m,1H).
MS(ESI):C26H23N5O3Sに関して計算される正確な質量,485.15;測定されたm/z,486.8 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz,CDCl3):9.01(d,J = 5.6,1H),8.39(d,J = 9.4,1H),8.13(d,J = 2.5,1H),7.88(s,1H),7.84(s,1H),7.62-7.60(m,2H),7.38-7.29(m,3H),6.17(d,J= 7.6,1H),4.55-4.53(m,1H),3.97(s,3H),3.46(s,2H),3.27(dd,J = 15.7,5.7,1H),3.06-3.03(m,2H),2.72-2.67(m,1H),2.30-2.27(m,1H),2.10-2.05(m,1H).
MS(ESI):C26H22FN5O3Sに関して計算される正確な質量,503.14;測定されたm/z ,504.5 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz,CDCl3):9.59(s,1H),8.80(d,J = 4.7,1H),8.08(d,J = 9.2,1H),8.01(d,J= 7.0,1H),7.70(s,1H),7.65(d,J = 2.8,1H),7.43(dd,J = 9.2,2.8,1H),7.37(d,J= 4.7,1H),7.09(d,J = 11.5,1H),7.00(dd,J = 14.7,7.8,1H),4.80-4.76(m,1H),3.91(s,3H),3.46(s,2H),3.26(dd,J= 15.7,5.0,1H),3.12-2.96(m,2H),2.76(dd,J = 15.7,7.3,1H),2.30-2.25(m,1H),2.18-2.09(m,1H).
ロ−1H−インダゾール−5−イル]−アミド.
この化合物は、実施例18を与える反応からの副生成物であった。
MS(ESI):C26H22FN5O3Sに関して計算される正確な質量,503.14;測定されたm/z ,504.5 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz,CDCl3):8.85(d,J = 4.6,1H),8.82(s,1H),8.09(d,J = 9.2,1H),7.86(d,J= 6.9,1H),7.67(s,1H),7.43(dd,J = 9.2,2.8,1H),7.31(d,J = 4.6,1H),7.11(d,J= 11.5,1H),7.07(d,J = 2.8,1H),6.90(dd,J = 14.6,7.9,1H),4.74-4.70(m,1H),3.84(s,3H),3.46(s,2H),3.18(dd,J= 15.6,5.1,1H),2.85-2.77(m,1H),2.73-2.57(m,2H),2.19-2.16(m 1H),2.06-1.99(m,1H).
粗材料をSiO2上で精製した(0−10% CH3OH/CH2Cl2,次いで50−100% EtOAc/ヘキサン)。
MS(ESI):C26H22ClN5O3Sに関して計算される正確な質量,519.11;測定されたm/z,520.3 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz,DMSO-d6): 8.79(d,J= 4.7,1H),8.07(d,J = 9.2,1H),7.80(s,1H),7.68(s,1H),7.62(d,J = 2.8,1H),7.43(dd,J= 9.2,2.8,1H),7.36(s,1H),7.34-7.33(m,2H),6.59(d,J = 7.9,1H),4.63-4.60(m,1H),3.90(s,3H),3.44(s,2H),3.20(dd,J= 15.6,4.8,1H),3.04-3.01(m,2H),2.75(dd,J = 15.7,7.1,1H),2.27-2.22(m,1H),2.17-2.13(m,1H).
MS(ESI):C25H23N5O2に関して計算される正確な質量,437.19;測定されたm/z ,438.4 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz,CDCl3):9.37(s,1H),8.80(d,J = 4.7,1H),8.08(d,J = 9.2,1H),7.68-7.63(m,3H),7.45-7.41(m,2H),7.35(d,J= 4.7,1H),7.29(dd,J = 7.1,1.0,1H),7.14(dd,J = 7.2,0.9,1H),6.87(d,J= 1.3,1H),6.31(d,J = 7.9,1H),4.64-4.61(m,1H),3.91(s,3H),3.24(dd,J= 15.5,5.2,1H),3.05(dd,J = 6.7,6.7,2H),2.72(dd,J = 15.6,8.1,1H),2.31-2.25(m,1H),2.15-2.07(m,1H).
MS(ESI):C26H21F2N5O2に関して計算される正確な質量,473.17;測定されたm/z ,474.3 [M+H]+. 1H NMR(600 MHz,CDCl3):9.77(s,1H),8.81(d,J = 4.7,1H),8.09(d,J = 9.2,1H),7.70(s,1H),7.66(d,J= 2.7,1H),7.44(dd,J = 9.2,2.8,1H),7.37(d,J = 4.7,1H),6.96(d,J= 8.7,1H),6.93(d,J = 2.0,1H),6.66(dt,J = 10.0,1.9,1H),6.31(d,J= 8.0,1H),4.63-4.58(m,1H),3.92(s,3H),3.26(dd,J = 15.5,5.1,1H),3.06(dd,J= 6.6,6.6,2H),2.74(dd,J = 15.5,8.1,1H),2.32-2.28(m,1H),2.16-2.10(m,1H).
MS(ESI):C26H22N4O2Sに関して計算される正確な質量,454.15;測定されたm/z ,455.3
[M+H]+. 1H NMR(600 MHz,CDCl3):8.80(d,J = 4.7,1H),8.08(d,J = 9.2,1H),7.85(dd,J = 16.8,7.9,1H),7.80(s,2H),7.69(s,1H),7.66(dd,J= 2.7,2.7,1H),7.44-7.41(m,3H),7.36(d,J = 4.7,1H),6.29(d,J = 7.7,1H),4.62-4.56(m,1H),3.91(s,3H),3.25(dd,J= 15.4,5.1,1H),3.04(dd,J = 6.3,6.3,2H),2.73(dd,J = 15.5,8.1,1H),2.31-2.27(m,1H),2.15-2.09(m,1H).
反応混合物を1.5時間ではなくて終夜攪拌した。
MS(ESI):C26H21FN4O2Sに関して計算される正確な質量,472.14;測定されたm/z ,473.3 [M+H]+. 1H NMR(600 MHz,CDCl3):8.80(d,J = 4.7,1H),8.08(d,J = 9.2,1H),7.85(s,1H),7.69(s,1H),7.66(d,J= 2.7,1H),7.63(d,J = 7.6,1H),7.43(dd,J = 9.2,2.8,1H),7.41-7.37(m,1H),7.36(d,J= 4.7,1H),7.07(dd,J = 8.1,1.7,1H),6.37(d,J = 7.7,1H),4.61-4.56(m,1H),3.91(s,3H),3.26(dd,J= 15.5,5.1,1H),3.04(dd,J = 6.3,6.3,2H),2.74(dd,J = 15.5,8.2,1H),2.31-2.28(m,1H),2.16-2.09(m,1H).
MS(ESI):C26H22N4O3に関して計算される正確な質量,438.17;測定されたm/z,439.3 [M+H]+. 1H NMR(600 MHz,CDCl3): 8.81(d,J= 4.7,1H),8.09(d,J = 9.2,1H),7.71(s,1H),7.69(d,J = 7.7,1H),7.67(d,J= 2.7,1H),7.52-7.51(m,2H),7.45-7.42(m 2H),7.38(d,J = 4.7,1H),7.31(dd,J= 7.8,7.8,1H),6.76(d,J = 8.0,1H),4.63-4.58(m,1H),3.92(s,3H),3.25(dd,J= 15.5,5.2,1H),3.09-3.03(m,2H),2.76(dd,J = 15.5,8.3,1H),2.33-2.28(m,1H),2.16-2.10(m,1H).
MS(ESI):C27H23N5O3に関して計算される正確な質量,465.18;測定されたm/z,466.3 [M+H]+. 1H NMR(600 MHz,CDCl3): 9.21(s,1H),9.14(d,J= 3.0,1H),8.81(d,J
= 4.7,1H),8.42(d,J = 7.3,1H),8.08(d,J =9.2,1H),7.72-7.70(m,2H),7.65(d,J = 2.7,1H),7.46-7.43(m,2H),7.38-7.32(m,3H),4.47-4.41(m,1H),3.93(s,3H),3.19(dd,J= 15.5,5.1,1H),3.06-3.00(m,2H),2.74(dd,J = 15.5,7.9,1H),2.28-2.22(m,1H),2.14-2.08(m,1H).
粗材料を超臨界流体クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を与えた。
MS(ESI):C26H23N5O3Sに関して計算される正確な質量,485.15;測定されたm/z,486.3 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz,CDCl3): 8.79(d,J= 4.7,1H),8.73(br s,1H),8.07(d,J = 9.3,1H),7.67(s,1H),7.65(d,J =2.8,1H),7.53(s,1H),7.42(dd,J =
2.8,9.3,1H),7.36-7.30(m,3H),6.33(d,J= 7.9,1H),4.68-4.65(m,1H),3.89(s,3H),3.35(dd,J = 5.3,16.1,1H),3.44(s,2H),2.91-2.80(m,3H),2.24-2.20(m,1H),2.02-1.93(m,1H).
粗材料を超臨界流体クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を与えた。
MS(ESI):C26H22FN5O3Sに関して計算される正確な質量,503.14;測定されたm/z,504.8
[M+H]+. 1H NMR(600 MHz,CDCl3): 8.95(s,1H),8.80(d,J= 4.7,1H),8.08(d,J = 9.2,1H),7.89(d,J = 6.8,1H),7.69(s,1H),7.67(d,J= 2.8,1H),7.43(dd,J = 9.2,2.8,1H),7.35(d,J = 4.7,1H),7.11(d,J= 11.4,1H),6.94(dd,J = 14.7,7.9,1H),4.82-4.79(m,1H),3.91(s,3H),3.46(s,2H),3.36(dd,J= 16.1,5.3,1H),2.96-2.92(m,1H),2.91-2.83(m,2H),2.26-2.23(m,1H),2.04-1.97(m,1H).
H−インダゾール−5−イル]−3−フェニル−アクリルアミド.
MS(ESI):C26H24N4O2に関して計算される正確な質量,424.19;測定されたm/z ,425.8 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz,CDCl3):8.79(d,J = 4.7,1H),8.08(d,J = 9.2,1H),7.70-7.66(m,3H),7.52-7.49(m,2H),7.43(dd,J= 9.2,2.8,1H),7.38-7.33(m,4H),6.44(d,J = 15.6,1H),5.91(d,J = 7.9,1H),4.57-4.52(m,1H),3.91(s,3H),3.18(dd,J= 15.6,5.1,1H),3.02-2.99(m,2H),2.66(dd,J = 15.6,7.6,1H),2.24-2.17(m,1H),2.12-2.02(m,1H).
MS(ESI):C24H22N4O2Sに関して計算される正確な質量,430.15;測定されたm/z ,431.3
[M+H]+. 1H NMR(600 MHz,CDCl3):8.80(d,J = 4.7,1H),8.08(d,J = 9.2,1H),7.80(d,J = 15.2,1H),7.68-7.66(m,2H),7.43(dd,J= 9.2,2.8,1H),7.35(d,J = 4.7,1H),7.32(d,J = 5.1,1H),7.23(d,J= 3.6,1H),7.05-7.04(m,1H),6.22(d,J = 15.2,1H),5.72(d,J = 7.9,1H),4.56-4.50(m,1H),3.92(s,3H),3.17(dd,J= 15.5,5.2,1H),3.03-2.96(m,2H),2.67-2.62(m,1H),2.23-2.17(m,1H),2.09-2.03(m,1H).
HPLC: Rt = 8.00分. MS(ESI):C25H21N5O2Sに関して計算される正確な質量,455.14;測定された m/z ,456.4 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz,CDCl3):8.96(dd,J = 4.1,1.6,1H),8.48(s,1H),8.24(dd,J = 8.3,1.6,1H),8.14(d,J= 7.5,1H),7.76(d,J = 8.1,1H),7.62(t,J = 7.8,1H),7.47(dd,J= 4.1,4.1,1H),7.38(d,J = 1.4,1H),7.34-7.29(m,2H),6.30(d,J = 7.9,1H),4.62-4.60(m,1H),3.43(s,2H),3.38(dd,J= 15.0,5.0,1H),2.99-2.93(m,2H),2.74(dd,J = 15.0,5.0,1H),2.15-2.12(m,2H).
MS(ESI):C25H20FN5O2Sに関して計算される正確な質量,473.13;測定されたm/z 474.3
[M+H]+. 1H NMR: 8.96(dd,J = 3.6,1.8,1H),8.51(brs,1H),8.48(br s,1H),8.23(dd,J = 8.3,1.8,1H),8.16(dd,J = 7.6,1.4,1H),7.75-7.76(m,1H),7.74(brs,1H),7.62(t,J = 7.9,1H),7.47(q,J = 4.2,1H),7.08(d,J =11.3,1H),6.89(dd,J = 13.3,7.7,1H),4.67(br s,1H),3.45(s,2H),3.21(dd,J= 15.5,5.1,1H),2.93-3.07(m,2H),2.76(dd,J = 15.4,7.1,1H),2.25-2.19(m,1H),2.13-2.06(m,1H).
DMF(1mL)中の7−フルオロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸(17mg,0.076ミリモル)、2−ナフタレン−1−イル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イルアミン(18mg,0.069ミリモル)及びHOBT(24.0mg,0.103ミリモル)の溶液に、EDC(20.0mg,0.103ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応物をEtOAc(10mL)及び1N NaOH(5mL)で希釈した。水層をEtOAc(3x10mL)で抽出した。合わせた有機層を1N HCl(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物を酸性逆相HPLCにより精製した。表題化合物のTFA塩をCH3OH(10mL)中で希釈し、アニオン交換樹脂(550Å,OH)で処理した。混合物を室温で20分間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して2.8mg(8%)の表題化合物を与えた。
MS(ESI):C26H21FN4O2Sに関して計算される正確な質量,472.14;測定されたm/z,473.3
[M+H]+. 1H NMR(500 MHz,CDCl3): 8.76(brs,1H),7.91-7.84(m,4H),7.54-7.49(m,5H),7.11(d,J = 11.4,1H),6.97-6.92(m,1H),4.73-4.71(m,1H),3.46(s,2H),3.20(dd,J= 15.5,5.0,1H),3.08-3.02(m,1H),3.00-2.94(m,1H),2.74(dd,J = 15.5,7.0,1H),2.26-2.22(m,1H),2.17-2.11(m,1H).
この化合物は、実施例33に関して記載した方法に従って製造された。
MS(ESI):C26H22N4O2Sに関して計算される正確な質量,454.15;測定されたm/z,455.3 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz,CDCl3):7.94-7.86(m,3H),7.54-7.49(m,6H),7.33-7.27(m,2H),6.35-6.31(m,1H),4.64(br s,1H),3.43(s,2H),3.18(dd,J= 15.7,4.9,1H),3.06-2.94(m,2H),2.70(dd,J = 15.6,7.1,1H),2.25-2.19(m,1H),2.14-2.07(m,1H).
CH3OH(7mL)中の6−ジメチルアミノ−2−フルオロ−3−ホルミル−ベンゾニトリル(69mg,0.36ミリモル)の溶液に、2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イルアミン(11mg,0.34ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。次いでNaBH4(19mg,0.50ミリモル)を加え、懸濁液を室温で30分間攪拌した。反応混合物を数滴のH2Oで希釈し、減圧下で溶媒を除去した。粗材料を塩基性逆相により精製し、70mg(44%)の表題化合物を与えた。
MS(ESI):C26H26FN7Oに関して計算される正確な質量,471.22;測定されたm/z,472.5 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz,CDCl3): 9.09(s,1H),8.75(d,J= 5.1,1H),8.26(d,J
= 9.1,1H),8.14(d,J = 5.1,1H),7.38(t,J =8.7,1H),7.18(d,J = 9.1,1H),6.58(d,J = 8.7,1H),4.75(br s,1H),4.10(s,3H),3.86(s,2H),3.08(s,6H),3.02-2.97(m,3H),2.84-2.77(m,1H),2.52(dd,J= 16.6,9.9,1H),2.15-2.11(m,1H).
MS(ESI):C25H26N6OSに関して計算される正確な質量,458.19;測定されたm/z ,459.5 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz,CDCl3):9.08(s,1H),8.75(d,J = 5.1,1H),8.25(d,J = 9.1,1H),8.14(d,J= 5.1,1H),7.18(d,J = 9.1,1H),6.94(d,J = 7.9,1H),6.60(dd,J= 7.9,1.7,1H),6.50(s,1H),4.10(s,3H),3.99(br s,1H),3.76(s,2H),3.62-3.61(m,2H),3.04-2.96(m,5H),2.83-2.76(m,1H),2.53(dd,J= 15.0,8.8,1H),2.16-2.10(m,1H),1.88-1.80(m,1H).
MS(ESI):C24H23N5O3に関して計算される正確な質量,429.18;測定されたm/z,430.5 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz,CDCl3): 9.09(s,1H),8.75(d,J= 5.1,1H),8.25(d,J
= 9.1,1H),8.14(d,J = 5.1,1H),7.18(d,J =9.1,1H),6.86(d,J = 1.6,1H),6.79(dd,J = 7.9,1.6,1H),6.75(d,J= 7.9,1H),5.93(s,2H),4.10(s,3H),3.82(s,2H),3.08-2.96(m,3H),2.83-2.77(m,1H),2.51(dd,J= 15.3,8.3,1H),2.16-2.09(m,1H),1.86-1.79(m,1H).
MS(ESI):C24H21F2N5O3に関して計算される正確な質量,465.16;測定されたm/z,466.5
[M+H]+. 1H NMR(500 MHz,CDCl3): 9.10(s,1H),8.75(d,J= 5.1,1H),8.25(d,J = 9.1,1H),8.14(d,J = 5.1,1H),7.18(d,J =9.1,1H),7.13(d,J = 1.5,1H),7.04(dd,J = 8.1,1.5,1H),6.98(d,J= 8.1,1H),4.09(s,3H),3.89(s,2H),3.06-2.96(m,3H),2.84-2.77(m,1H),2.52(dd,J= 15.0,8.1,1H),2.15-2.11(m,1H),1.87-1.80(m,1H),1.34(br s,1H).
MS(ESI):C25H28N6Oに関して計算される正確な質量,428.23;測定されたm/z,451.8 [M+Na]+. 1H NMR(500 MHz,CDCl3): 9.08(s,1H),8.75(d,J= 5.1,1H),8.25(d,J
= 9.1,1H),8.13(d,J = 5.1,1H),7.22(d,J =8.7,2H),7.17(d,J = 9.1,1H),6.70(d,J = 8.7,2H),4.00(s,3H),3.83(s,2H),3.11-3.06(m,1H),3.06-2.96(m,2H),2.91(s,6H),2.82-2.75(m,1H),2.57-2.53(m,1H),2.16-2.13(m,2H),1.87-1.79(m,1H).
MS(ESI):C25H23FN6O2Sに関して計算される正確な質量,490.16;測定されたm/z ,491.7 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz,CD3OD):9.07(s,1H),8.70(d,J = 4.8,1H),8.23(d,J = 8.6,1H),8.07(d,J= 4.8,1H),7.26(d,J = 9.2,1H),7.05(d,J = 9.2,1H),6.99(d,J =6.4,1H),4.10(s,3H),3.88(s,2H),3.38(s,2H),3.06-2.95(m,3H),2.80-2.73(m,1H),2.50(dd,J= 14.6,8.5,1H),2.22-2.17(m,1H),1.82-1.77(m,1H).
CH3OHの代わりにDMFを用いた。
HPLC: Rt = 6.16 分. MS(ESI):C25H24N6O2Sに関して計算される正確な質量,472.17;測定されたm/z ,473.5 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz,CDCl3):9.11(s,1H),8.76(d,J = 5.0,1H),8.26(d,J = 9.1,1H),8.16(d,J= 5.0,1H),7.77(br s,1H),7.27(d,J = 7.9,1H),7.19(d,J = 9.1,1H),7.02(dd,J= 7.9,1.4,1H),6.86(d,J = 1.4,1H),4.11(s,3H),3.87(s,2H),3.41(s,2H),3.01-2.97(m,3H),2.85-2.78(m,1H),2.56-2.51(m,1H),2.17-2.13(m,1H),1.88-1.82(m,1H).
CH3OHの代わりにDMFを用いた。
HPLC: Rt = 6.85 分. MS(ESI):C25H25N5O3に関して計算される正確な質量,443.2;測定された m/z ,444.6 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz,CDCl3):9.09(s,1H),8.75(d,J = 5.0,1H),8.26(d,J = 9.1,1H),8.14(d,J= 5.0,1H),7.18(d,J = 9.1,1H),6.88(s,1H),6.82(s,2H),4.26(s,4H),4.41(s,3H),3.8(s,2H),3.10-3.00(m,3H),2.83-2.77(m,1H),2.56-2.51(m,1H),2.17-2.13(m,1H),1.88-1.80(m,1H).
ヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミン.
反応が完了したら、反応混合物をEtOAc(3x20mL)で抽出し、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。粗材料をSiO2上で精製し(0−100% EtOAc/ヘキサン)、表題化合物を与えた。
MS(ESI): C25H24FN5O3に関して計算される正確な質量,461.19;測定されたm/z ,462.4 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz,CDCl3):9.08(s,1H),8.75(d,J = 4.9,1H),8.25(d,J = 9.1,1H),8.14(d,J= 5.1,1H),7.17(d,J = 9.0,1H),6.84(d,J = 7.2,1H),6.56(d,J =10.5,1H),4.24-4.19(m,5H),4.10(s,3H),3.85(s,2H),3.05-2.96(m,3H),2.83-2.76(m,1H),2.53-2.49(m,1H),2.14-2.11(m,1H),1.86-1.81(m,1H).
DMF(1.36mL)中の3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−カルバルデヒド(153mg,0.858ミリモル)の溶液に、2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イルアミン(84.4mg,0.286ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。次いでNaBH4(37.6mg,0.572ミリモル)を加え、懸濁液を室温で1時間攪拌した。反応混合物をCH3OHで希釈し、1N NaOH中に注いだ。有機層を分離し、ブライン(4x)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗材料を塩基性逆相HPLCにより精製して4.6mg(3.5%)の表題化合物を与えた。
MS(ESI):C24H23N7O3に関して計算される正確な質量,457.19;測定された m/z ,458.3
[M+H]+. 1H NMR(500 MHz,CDCl3):9.09(s,1H),8.75(d,J = 5.1,1H),8.25(d,J = 9.1,1H),8.14(d,J= 5.1,1H),7.19(d,J = 8.0,1H),7.17(d,J = 9.1,1H),6.95(d,J =8.0,1H),4.62(s,2H),4.09(s,3H),3.92(s,2H),3.09-2.98(m,3H),2.83-2.77(m,1H),2.56(dd,J= 14.6,7.9,1H),2.17-2.14(m,1H),1.89-1.82(m,1H),1.24(s,1H).
ジクロロエタン(2mL)中の2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イルアミン(50mg,0.17ミリモル)及び3−フェニルプロピオンアルデヒド(20mg,0.2ミリモル)の攪拌溶液に、NaB(OAc)3H(37mg,0.17ミリモル)及び酢酸(2滴)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。水(5mL)を加え、水層をCH2Cl2(3x15mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗材料をSiO2上で精製し(0−5% CH3OH/CH2Cl2)、24mg(36%)の表題化合物を透明な油として与えた。
MS(ESI):C25H27N5Oに関して計算される正確な質量,413.22;測定されたm/z,414.5 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz,CDCl3): 9.07(s,1H),8.72-8.70(m,1H),8.25-8.23(m,1H),8.08-8.07(m,1H),7.30-7.21(m,5H),7.18-7.16(m,1H),4.09(s,3H),3.06-2.90(m,3H),2.80-2.68(m,5H),2.46-2.40(m,1H),2.19-2.16(m,1H),1.93-1.86(m,2H),1.77-1.67(m,1H).
Ti(OiPr)4(0.074mL,0.25ミリモル)中の2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イルアミン(50mg,0.17ミリモル)及びトランス−シンナムアルデヒド(20mg,0.15ミリモル)の懸濁液に、CH3OH(1mL)を加えた。懸濁液を室温で3時間攪拌した。NaBH4を加え(9.0mg,0.24ミリモル)、反応混合物をさらに10分間攪拌し、続いて3N NaOH(5mL)を加えた。水層をEtOAc(3x20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をSiO2上で精製し(0−5% CH3OH/CH2Cl2)、30mg(50%)の表題化合物を透明な油として与えた。MS(ESI):C25H25N5Oに関して計算される正確な質量,411.21;測定されたm/z,412.4 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz,CDCl3): 9.10(s,1H),8.76(d,J= 5.1,1H),8.25(d,J = 9.1,1H),8.15(d,J = 5.1,2H),7.37(d,J =7.4,2H),7.30(d,J = 7.4,2H),7.23-7.20(m,1H),7.18(d,J = 9.1,1H),6.57(d,J= 15.9,1H),6.34(dt,J = 15.9,6.4,1H),4.10(s,3H),3.55(d,J = 6.4,2H),3.15-3.11(m,1H),3.06-3.01(m,1H),2.99(t,J= 5.3,1H),2.86-2.80(m,1H),2.53(q,J = 8.5,1H),2.17-2.15(m,1H),1.88-1.81(m,1H).
この化合物は、実施例35に関して記載した方法に従って製造された。
MS(ESI):C24H24N6Oに関して計算される正確な質量,412.20;測定されたm/z,413.4 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz,CDCl3): 9.07(s,1H),8.72(d,J= 5.0,1H),8.55(d,J = 2.0,1H),8.42-8.41(m,1H),8.22(d,J = 9.0,1H),8.11(d,J= 5.0,1H),7.66(d,J = 8.0,1H),7.25-7.16(m,1H),7.14(d,J = 9.0,1H),6.53(d,J= 15.0,1H),6.40-6.37(m,1H),4.06(s,3H),3.55(d,J = 5.0,2H),3.10-3.08(m,1H),3.03-2.96(m,2H),2.82-2.80(m,1H),2.53-2.48(m,1H),2.13-2.12(m,1H),1.82-1.81(m,1H).
A.3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−N−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−プロピオンアミド. DMF(1mL)中の3−(3,4−ジクロロ−フェニル)プロピオン酸(30mg,0.1ミリモル)の溶液に、HOBT(28mg,0.21ミリモル)、EDC(40mg,0.2ミリモル)及びDMF(1mL)中の2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イルアミン(50mg,0.2ミリモル)の溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。水(10mL)を加え、水層をEtOAc(3x30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をSiO2上で精製し(0−5% CH3OH/CH2Cl2)、黄色の油を与えた。次いで油を1N NaOH(3x10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、50mg(72%)の白色の固体を与えた。
MS(ESI):C25H23Cl2N5O2に関して計算される正確な質量,495.12;測定されたm/z,496.4 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz,CDCl3): 9.13(s,1H),8.78(d,J= 5.1,1H),8.27(d,J = 9.1,1H),8.16(d,J = 5.1,1H),7.34(d,J =8.2,1H),7.31(d,J = 2.0,1H),7.20(d,J = 9.1,1H),7.05(dd,J =8.2,2.0,1H),5.43(d,J = 7.5,1H),4.40-4.34(m,1H),4.10(s,3H),3.05(dd,J= 15.6,5.1,1H),2.97-2.80(m,4H),2.51-2.41(m,3H),2.07-2.01(m,1H),1.96-1.88(m,1H).
CH2Cl2(2mL)中の3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−N−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H
−インダゾール−5−イル]−プロピオンアミド(20mg,0.04ミリモル)の溶液を、−78℃においてDIBAL−H(THF中の1M溶液,0.4mL,0.4ミリモル)で30分間処理した。反応混合物を0℃に温め、20分間攪拌し、次いで室温で3時間攪拌した。溶液を再−冷却し(−78℃)、追加のDIBAL−H(0.4mL,0.4ミリモル)で処理した。溶液を−78℃で30分間攪拌し、続いて0℃で20分間攪拌した。飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液(5mL)を反応混合物に−30℃で加えた。反応混合物を室温に温め、2時間攪拌した。水(10mL)を加え、水層をEtOAc(3x30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をSiO2上で精製し(0−5% CH3OH/CH2Cl2)、10mg(50%)の表題化合物を透明な油として与えた。
MS(ESI):C25H25Cl2N5Oに関して計算される正確な質量,481.14;測定されたm/z,482.4
[M+H]+. 1H NMR(400 MHz,CDCl3): 9.11(s,1H),8.77(d,J= 5.1,1H),8.26(d,J = 9.1,1H),8.16(d,J = 5.1,1H),7.34(d,J =8.2,1H),7.30(d,J = 2.0,1H),7.19(d,J = 9.1,1H),7.03(dd,J =8.2,2.0,1H),4.10(s,3H),3.04-2.95(m,3H),2.85-2.74(m,3H),2.68-2.65(m,2H),2.52-2.48(m,1H),2.14-2.11(m,1H),1.87-1.78(m,4H).
A.N−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−3−p−トリル−プロピオンアミド. この化合物は、実施例48,段階Aに記載した方法に従って製造された。
MS(ESI):C26H27N5O2に関して計算される正確な質量,441.22;測定されたm/z,442.5 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz,CDCl3): 9.10(s,1H),8.77(d,J= 5.1,1H),8.27(d,J
= 9.1,1H),8.15(d,J = 5.1,1H),7.20(d,J =9.1,1H),7.09(s,4H),5.44(d,J = 7.9,1H),4.39-4.31(m,1H),4.09(s,3H),3.04(dd,J= 15.6,5.1,1H),2.96-2.86(m,3H),2.83-2.77(m,1H),2.51-2.45(m,3H),2.32-2.29(m,3H),2.04-2.00(m,1H),1.93-1.86(m,1H).
CH2Cl2(2mL)中のN−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−3−p−トリル−プロピオンアミド(0.020g,0.045ミリモル)の溶液を、−78℃においてDIBAL−H(THF中の1M溶液,0.45mL,0.45ミリモル)で30分間処理した。反応混合物を0℃に温め、20分間攪拌し、次いで室温で1時間攪拌した。飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液(5mL)を−30℃で加えた。溶液を室温に温め、1時間攪拌した。水(10mL)を加え、水層をEtOAc(3x30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をSiO2上で精製し(0−5% CH3OH/CH2Cl2)、1
0mg(53%)の表題化合物を透明な油として与えた。
MS(ESI):C26H29N5Oに関して計算される正確な質量,427.24;測定されたm/z,428.5 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz,CDCl3): 9.10(s,1H),8.77(d,J= 5.1,1H),8.26(d,J = 9.1,1H),8.15(d,J = 5.1,1H),7.19(d,J =9.1,1H),7.09(s,4H),4.10(s,3H),3.03-2.95(m,3H),2.84-2.76(m,3H),2.68-2.64(m,2H),2.54-2.50(m,1H),2.31(s,3H),2.15-2.13(m,1H),1.91-1.80(m,4H).
この化合物は、実施例35に記載した方法に従い、CH3OHの代わりにDMFを用いて製造された。
HPLC: Rt = 6.45分. MS(ESI):C26H26N4O3に関して計算される正確な質量,442.5;測定されたm/z ,443.4 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz,CDCl3):8.78(d,J = 4.7,1H),8.06(d,J = 9.2,1H),7.69(d,J = 2.8,1H),7.63(s,1H),7.40(dd,J= 9.2,2.8,1H),7.32(d,J = 4.7,1H),6.88(s,1H),6.83(s,1H),4.27(s,4H),3.92,(s,3H),3.79(s,2H),3.11-2.78(m,3H),2.85-2.78(m,1H),2.54-2.49(m,1H),2.17-2.13(m,1H),1.88-1.83(m,2H).
この化合物は、実施例43に関して記載した方法に従って製造された。
MS(ESI):C26H25FN4O3に関して計算される正確な質量,460.19;測定されたm/z ,461.4
[M+H]+. 1H NMR(500 MHz,CDCl3): 8.77(d,J= 4.7,1H),8.05(d,J = 9.2,1H),7.69(d,J = 2.8,1H),7.63(s,1H),7.41(dd,J= 7.0,2.8,1H),7.32(d,J = 4.7,1H),6.84(d,J = 7.2,1H),6.60(d,J =10.4,1H),4.24-4.20(m,4H),3.90(s,3H),3.86(s,2H),3.07-2.97(m,3H),2.84-2.78(m,1H),2.52(dd,J= 15.1,8.2,1H),2.15-2.12(m,1H),1.86-1.81(m,1H).
この化合物は、実施例35に記載した方法に従い、CH3OHの代わりにDMFを用いて製造された。
HPLC: Rt = 5.86分. MS(ESI):C26H25N5O2Sに関して計算される正確な質量,471.17;測定された m/z ,472.4 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz,CDCl3):9.78(d,J = 4.7,1H),8.06(d,J = 9.2,1H),7.80(br s,1H),7.69(d,J= 2.7,1H),7.64(s,1H),7.42(dd,J = 9.2,2.7,1H),7.32(d,J = 4.7,1H),7.27(d,J= 7.9,1H),7.02(dd,J = 7.9,1.5,1H),6.88(d,J = 1.4,1H),3.92-3.81(m,5H),3.42(s,2H),3.11-2.98(m,3H),2.86-2.80(m,1H),2.55-2.50(m,1H),2.18-2.15(m,1H),1.89-1.81(m,1H).
この化合物は、実施例35に記載した方法に従い、CH3OHの代わりにDMFを用いて製造された。
MS(ESI):C26H24FN5O2Sに関して計算される正確な質量,489.16;測定された m/z ,490.8 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz,CDCl3):8.78(d,J = 4.7,1H),8.09-8.06(m,2H),7.69(d,J = 2.8,1H),7.65(s,1H),7.42(dd,J= 9.2,2.8,1H),7.33(d,J = 4.7,1H),7.05(d,J = 9.3,1H),6.92(d,J= 6.3,1H),3.93(s,2H),3.91(s,3H),3.42(s,2H),3.05-3.00(m,3H),2.88-2.80(m,1H),2.54(dd,J= 14.4,7.6,1H),2.19-2.16(m,1H),1.91-1.82(m,1H).
この化合物は、実施例44に関して記載した方法に従って製造された。
MS(ESI):C25H24N6O3に関して計算される正確な質量,456.19;測定されたm/z,457.4 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz,CDCl3): 8.77(d,J= 4.7,1H),8.06(d,J = 9.2,1H),7.69(d,J = 2.8,1H),7.63(s,1H),7.41(dd,J= 9.2,2.8,1H),7.31(d,J = 4.7,1H),7.21(d,J = 8.0,1H),6.96(d,J= 8.1,1H),4.63(s,2H),3.93(s,2H),3.89(s,3H),3.05-3.00(m,3H),2.85-2.80(m,1H),2.56(dd,J= 15.0,8.3,1H),2.58-2.54(m,1H),1.89-1.83(m,1H),1.66(br s,1H).
DMF(0.74mL)中のトランス−シンナムアルデヒド(0.0275mL,0.218ミリモル)の溶液に、2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イルアミン(45.7mg,0.155ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。次いでNaBH4(11.7mg,0.31ミリモル)を加え、懸濁液を室温で30分間攪拌した。反応混合物をCH3OHで希釈し、酸性逆相HPLCにより直接精製し、23.8mgの表題化合物のTFA塩を与えた。CH3OH中のこの塩にアニオン交換樹脂(550Å,OH)を加えた。混合物を室温で20分間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して13.6mg(21%)の表題化合物を与えた。
MS(ESI):C26H26N4Oに関して計算される正確な質量,410.21;測定されたm/z ,411.8 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz,CDCl3):8.78(d,J = 4.7,1H),8.06(d,J = 9.2,1H),7.70(d,J = 2.8,1H),7.65(s,1H),7.43-7.20(m,8H),6.58(d,J= 15.9,1H),6.36(dt,J = 15.9,6.4,1H),3.90(s,3H),3.57(d,J = 6.1,2H),3.19-3.12(m,1H),3.07-2.99(m,2H),2.89-2.81(m,1H),2.53(dd,J= 15.3,8.5,1H),2.20-2.17(m,1H),1.90-1.81(m,1H).
この化合物は、実施例35に記載した方法に従って製造された。
MS(ESI):C27H28N4Oに関して計算される正確な質量,424.23;測定されたm/z ,425.4 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz,CDCl3):8.78(d,J = 4.7,1H),8.06(d,J = 9.2,1H),7.71(d,J = 2.7,1H),7.65(s,1H),7.42(dd,J= 9.2,2.8,1H),7.36-7.26(m,5H),7.23-7.20(m,1H),6.51(s,1H),3.90(s,3H),3.48(s,2H),3.13-2.99(m,3H),2.89-2.85(m,1H),2.54(dd,J= 15.0,8.3,1H),2.20-2.17(m,1H),1.95(s,3H),1.88-1.84(m,1H),1.28-1.25(m,1H).
この化合物は、実施例35に関して記載した方法に従って製造された。
MS(ESI):C26H25FN4Oに関して計算される正確な質量,428.20;測定されたm/z ,429.4 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz,CDCl3):8.76(d,J = 4.7,1H),8.05(d,J = 9.2,1H),7.68(d,J = 2.8,1H),7.64(s,1H),7.40(dd,J= 9.2,2.8,1H),7.35-7.30(m,3H),7.04-6.96(m,2H),6.53(d,J = 15.9,1H),6.28-6.23(m,1H),3.89(s,3H),3.54(d,J= 6.4,2H),3.46(s,1H),3.14-3.11(m,1H),3.05-2.97(m,2H),2.87-2.82(m,1H),2.52(dd,J= 15.3,8.5,1H),2.18-2.15(m,1H),1.86-1.81(m,1H).
続いてクロロアセチルクロリド(0.263mL,3.3ミリモル)を加え、混合物が3時間かけて室温に温まるのを許した。飽和NaHCO3水溶液(10mL)を用いて混合物をクエンチングし、水層をCH2Cl2(3x25mL)で抽出し、ブライン(25mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。得られる残留物をSiO2上で精製し(20−60% EtOAc/ヘキサン)、600mg(97%)の表題化合物を淡黄色の固体として与えた。
1HNMR(500 MHz,CDCl3): 8.27(br s,1H),7.20-7.15(m,2H),6.64-6.59(m,1H),4.18(s,2H).
MS(ESI):C24H22F2N6O2に関して計算される正確な質量,464.18;測定されたm/z ,465.3 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz,CDCl3):9.30(br s,1H),9.08(s,1H),8.76(d,J = 9.2,1H),8.24(d,J= 5.9,1H),8.19(d,J = 5.1,1H),7.15(d,J = 9.1,1H),6.93-6.87(m,2H),6.26(tt,J= 8.9,2.3,1H),3.89(s,3H),3.59(d,J = 17.7,1H),3.36(d,J = 17.7,1H),3.26-3.23(m,1H),3.08-3.02(m,1H),2.93-2.85(m,2H),2.62(dd,J= 15.7,5.7,1H),2.12-2.08(m,1H),2.00-1.96(m,1H).
MS(ESI):C24H24N6O2に関して計算される正確な質量,428.20;測定されたm/z,429.4 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz,CDCl3): 9.19(brs,1H),9.06(s,1H),8.78(d,J = 5.1,1H),8.25(d,J = 9.1,1H),8.19(d,J= 5.1,1H),7.35(d,J = 5.6,2H),7.14(d,J = 9.1,1H),7.05(t,J =5.6,2H),6.86(t,J = 8.5,1H),3.91(s,3H),3.59(d,J = 17.5,1H),3.36(d,J= 17.5,1H),3.22-3.20(m,1H),3.08-3.04(m,1H),2.93-2.86(m,2H),2.62(dd,J =15.6,6.3,1H),2.14-2.08(m,1H),1.99-1.93(m,1H).
粗材料を塩基性逆相HPLCにより精製し、30mg(31%)の表題化合物を白色の固体として与えた。
MS(ESI):C25H23F2N5O2に関して計算される正確な質量,463.18;測定されたm/z,464.8
[M+H]+. 1H NMR(400 MHz,CDCl3): 9.44(brs,1H),8.78(d,J = 4.8,1H),8.08(d,J = 9.2,1H),7.66(d,J = 2.7,1H),7.64(s,1H),7.43(dd,J= 9.2,2.8,1H),7.27(s,1H),7.10-7.07(m,2H),6.51(tt,J = 8.9,2.3,1H),3.89(s,3H),3.59(d,J= 17.6,1H),3.46(d,J = 17.6,1H),3.21-2.92(m,4H),2.61(dd,J = 15.6,7.0,1H),2.17-2.15(m,1H),1.95-1.86(m,1H).
MS(ESI):C25H23Cl2N5O2に関して計算される正確な質量,495.12;測定されたm/z,496.3 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz,CDCl3): 8.77(d,J= 4.7,1H),8.08(d,J = 9.2,1H),7.74(t,J = 2.6,1H),7.67(d,J =2.8,1H),7.62(s,1H),7.43(dd,J = 9.2,2.8,1H),7.24(s,2H),7.20(d,J =4.7,1H),3.89(s,3H),3.59(d,J = 17.5,1H),3.45(d,J = 17.5,1H),3.22-3.21(m,1H),3.08-3.04(m,1H),2.97-2.90(m,2H),2.62(dd,J= 15.6,6.84,1H),2.17-2.15(m,1H),1.97-1.95(m,1H).
DMF(0.5mL)中の2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イルアミン(50mg,0.2ミリモル)の溶液に、6−(2−クロロ−アセチル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン(0.05g,0.22ミリモル)及びEt3N(0.033mL,0.22ミリモル)を加えた。反応物を50℃に加熱し、12時間攪拌した。粗生成物を塩基性逆相HPLCにより直接精製し、0.8mg(10%)の表題化合物を与えた。
HPLC: Rt = 5.50 分. MS(ESI):C27H25N5O4に関して計算される正確な質量,483.19;測定されたm/z ,484.5 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz,CDCl3):8.78(d,J = 4.7,1H),8.06(d,J = 9.1,1H),7.69-7.61(m,3H),7.42(d,J= 2.6,1H),7.40(dd,J = 9.1,2.6,1H),7.32(d,J = 4.7,1H),7.04(d,J= 8.9,1H),4.70(s,2H),4.21(s,1H),3.89(s,3H),3.11-2.80(m,5H),2.62-2.58(m,1H),2.26-2.17(m,1H),1.93-1.86(m,1H).
この化合物は、実施例63に関して記載した方法に従って製造された。
HPLC: Rt = 5.49 分. MS(ESI):C26H23N5O4に関して計算される正確な質量,469.18;測定された m/z ,470.5 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz,CDCl3):8.93-8.89(m,1H),8.21-8.19(m,1H),7.95(s,1H),7.59-7.32(m,5H),7.03-7.01(m,1H),4.90(s,1H),4.66-4.63(m,4H),3.94(s,2H),3.93-3.79(m,2H),3.72-3.68(m,2H),3.37-3.34(m,2H).
A.[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−(2−フェノキシ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル. DMF(2.6mL)中の[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(104mg,0.260ミリモル)の溶液に、NaH(鉱油中の60%,27mg,0.66ミリモル)を0℃で加えた。反応混合物を室温に温め、30分間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却したら、β−ブロモフェネトール(78mg,0.39ミリモル)を加えた。混合物を室温に温め、追加のNaH(31mg,1.3ミリモル)及びβ−ブロモフェネトール(261mg,1.30ミリモル)で処理した。30時間後、H2O(30mL)及びEtOAc(40mL)を反応混合物に加えた。有機層を分離し、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をSiO2上で精製し(0−100% EtOAc/ヘキサン)、65mg(48%)の表題化合物を白色の固体として与えた。
MS(ESI):C29H33N5O4に関して計算される正確な質量,515.25;測定されたm/z,516.4 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz,CDCl3): 9.09(brs,1H),8.77(d,J = 5.0,1H),8.26(d,J = 9.1,1H),8.15(d,J = 5.0,1H),7.30-7.27(m,2H),7.18(d,J= 9.1,1H),6.97-6.92(m,1H),6.90(d,J = 7.8,2H),4.16-4.04(m,6H),3.65-3.59(m,2H),3.09-3.05(m,1H),2.92(brs,3H),2.11(br s,2H),1.49(s,9H).
CH2Cl2(4mL)中の[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−(2−フェノキシ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(60mg,0.1ミリモル)の溶液にTFA(1mL)を加えた。室温で1時間攪拌した後、反応混合物を濃縮した。残留物にCH3OH(5mL)及びアニオン交換樹脂(550Å OH,50mg)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して46mg(96%)の表題化合物を淡褐色の固体として与えた。
MS(ESI):C24H25N5O2に関して計算される正確な質量,415.20;測定されたm/z,416.4 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz,CDCl3): 9.11(s,1H),8.76(d,J= 5.1,1H),8.26(d,J
= 9.1,1H),8.15(d,J = 5.1,1H),7.30-7.26(m,2H),7.18(d,J= 9.1,1H),6.96-6.91(m,3H),4.16-4.10(m,5H),3.74-3.69(m,1H),3.16-3.06(m,3H),3.05-2.98(m,2H),2.86-2.79(m,1H),2.51(d,J= 8.5,1H),2.17-2.15(m,1H),1.87-1.79(m,1H).
6−{[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イルアミノ]−メチル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン(30mg,0.06ミリモル)及び4Åモレキュラーシーブ(30mg)の混合物に、ジクロロエタン(0.4mL)及びベンズアルデヒド(13μL,0.13ミリモル)を加えた。溶液を1時間攪拌し、その後NaB(OAc)3H(27mg,0.13ミリモル)を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応混合物を60℃で7時間加熱した。次いでDMF(0.5mL)、NaBH4(30mg,0.8ミリモル)及びCH2Cl2(0.2mL)を加え、反応混合物を60℃で終夜加熱した。混合物を飽和NaHCO3水溶液(10mL)で希釈し、EtOAc(3x10mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物を塩基性逆相HPLCにより直接精製し、2mg(5%)の表題化合物を与えた。
MS(ESI):C32H30N6O2Sに関して計算される正確な質量,562.22;測定されたm/z,563.5 [M+H]+.
DMF(600μL)中の6−{[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イルアミノ]−メチル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン(50mg,0.1ミリモル)の溶液に、Et3N(19μL,0.13ミリモル)及びブロモ酢酸tert−ブチル(19μL,0.13ミリモル)を加えた。反応混合物を50℃で終夜加熱した。粗生成物を塩基性逆相HPLCにより直接精製し、15mg(24%)の表題化合物を与えた。
MS(ESI):C31H34N6O4Sに関して計算される正確な質量,586.24;測定されたm/z,587.23
[M+H]+.
Et2O中の4M HCl(1mL)中の[[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イルメチル)−アミノ]−酢酸tert−ブチルエステル(5mg,0.009ミリモル)の溶液を室温で3時間攪拌した。反応混合物を濃縮して4.5mg(100%)の表題化合物を与えた。
MS(ESI):C27H26N6O4Sに関して計算される正確な質量,530.17;測定されたm/z,531.08
[M+H]+.
MS(ESI):C26H24N6O3Sに関して計算される正確な質量,500.16;測定されたm/z,501.3 [M+H]+.
MS(ESI):C25H21N7O2に関して計算される正確な質量,451.18;測定されたm/z,452.5 [M+H]+.
MS(ESI):C25H22N6O2に関して計算される正確な質量,438.18;測定されたm/z,439.4 [M+H]+.
MS(ESI):C22H19BrN4O2Sに関して計算される正確な質量,482.04;測定されたm/z ,483.2 [M+H]+.
MS(ESI):C24H22N4O3S,446.14;測定されたm/z,447.3 [M+H]+.
MS(ESI):C26H21F2N5O2に関して計算される正確な質量,473.17;測定されたm/z ,474.3 [M+H]+.
MS(ESI):C27H25N5O2に関して計算される正確な質量,451.20;測定されたm/z,452.4 [M+H]+.
MS(ESI):C26H22BrN5O2に関して計算される正確な質量,515.10;測定されたm/z,518.2
[M+H]+.
MS(ESI):C26H22ClN5O2に関して計算される正確な質量,471.15;測定されたm/z ,472.3 [M+H]+.
MS(ESI):C23H20ClN5O2に関して計算される正確な質量,433.13;測定されたm/z,434.3
[M+H]+.
MS(ESI):C27H27N5O3に関して計算される正確な質量,469.21;測定されたm/z,470.4 [M+H]+.
MS(ESI):C29H29ClN4O2に関して計算される正確な質量,500.20;測定されたm/z,501.4
[M+H]+.
MS(ESI):C25H20ClN5O2Sに関して計算される正確な質量,489.10;測定されたm/z,490.30 [M+H]+.
MS(ESI):C26H22FN5O2Sに関して計算される正確な質量,487.15;測定されたm/z,488.3
[M+H]+.
MS(ESI):C26H25N7O3Sに関して計算される正確な質量,515.17;測定されたm/z,516.3 [M+H]+.
MS(ESI):C25H26N6O2に関して計算される正確な質量,442.21;測定されたm/z,443.4 [M+H]+.
MS(ESI):C27H32N6Oに関して計算される正確な質量,456.26;測定されたm/z ,455.4 [M-2+H]+.
MS(ESI):C28H32N6Oに関して計算される正確な質量,468.26;測定されたm/z,467.4 [M-2+H]+.
MS(ESI):C27H30N6Oに関して計算される正確な質量,454.25;測定されたm/z,453.4 [M-2+H]+.
MS(ESI):C25H26FN5O3に関して計算される正確な質量,463.20;測定されたm/z,464.4 [M+H]+.
MS(ESI):C25H24N6O3に関して計算される正確な質量,456.19;測定されたm/z,457.4 [M+H]+.
MS(ESI):C25H22ClN5O2に関して計算される正確な質量,459.15;測定されたm/z,460.3
[M+H]+. 1H NMR(400 MHz,CDCl3/CD3OD):9.11(s,1H),8.74(d,J = 5.1,1H),8.26(d,J = 9.1,1H),8.12(d,J= 5.1,1H),7.56(d,J = 15.6,1H),7.51-7.46(m,2H),7.39-7.34(m,2H),7.26(d,J= 9.1,1H),6.55(d,J = 15.5,1H),4.40-4.38(m,1H),4.11(s,3H),3.16(dd,J= 15.3,5.1,1H),3.04-2.96(m,2H),2.66(dd,J = 15.4,8.6,1H),2.22-2.20(m,1H),2.02-1.99(m,1H).
MS(ESI):C26H21F4N5O2に関して計算される正確な質量,511.16;測定されたm/z,512.3
[M+H]+.
MS(ESI):C25H21Cl2N5O2に関して計算される正確な質量,493.11;測定されたm/z ,494.3 [M+H]+.
MS(ESI):C25H21F2N5O2に関して計算される正確な質量,461.17;測定されたm/z,462.3
[M+H]+.
MS(ESI):C25H21ClN6O4に関して計算される正確な質量,504.13;測定されたm/z,505.3
[M+H]+.
MS(ESI):C24H22N6O2に関して計算される正確な質量,426.18;測定されたm/z,427.3 [M+H]+.
MS(ESI):C27H19F6N5O2Sに関して計算される正確な質量,591.12;測定されたm/z,592.3 [M+H]+.
MS(ESI):C26H20F3N5O2Sに関して計算される正確な質量,523.13;測定されたm/z,524.80 [M+H]+.
この化合物は、実施例1に関して記載した方法に従って製造された。反応が完了したら、反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3(10mL)、H2O(4x20mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。粗残留物をCH3OHで希釈し、塩基性逆相HPLCにより精製した。
MS(ESI):C26H22BrN5O3Sに関して計算される正確な質量,563.06;測定されたm/z,564.0 [M+H]+. 1H NMR(600 MHz,CDCl3): 8.85(d,J= 4.6,1H),8.71(s,1H),8.09(d,J = 9.2,1H),7.67(s,1H),7.53(s,1H),7.43(dd,J= 9.2,2.7,1H),7.37(s,1H),7.29(d,J = 4.6,1H),7.06(d,J = 2.7,1H),6.47(d,J= 7.9,1H),4.67-4.62(m,1H),3.84(s,3H),3.43(s,2H),3.16(dd,J = 15.4,5.0,1H),2.80-2.7
1(m,2H),2.68-2.62(m,1H),2.19-2.13(m,1H),2.12-2.06(m,1H).
この化合物は、実施例1に関して記載した方法に従って製造された。
MS(ESI):C27H22F3N5O3Sに関して計算される正確な質量,553.14;測定されたm/z ,554.1 [M+H]+. 1H NMR(600 MHz,CDCl3):8.85(d,J = 4.6,1H),8.38(s,1H),8.09(d,J = 9.2,1H),7.65(s,2H),7.43(dd,J= 9.2,2.8,1H),7.09(s,1H),7.04(d,J = 2.8,1H),5.93(d,J = 8.1,1H),4.59-4.54(m,1H),3.83(s,3H),3.47(s,2H),3.15(dd,J= 15.2,5.1,1H),2.77-2.72(m,1H),2.67-2.60(m,2H),2.18-2.14(m,1H),1.99-1.94(m,1H).
実施例100〜107における化合物は、実施例35に関して記載した方法に従って製造された。
MS(ESI):C26H25FN4O3に関して計算される正確な質量,460.51;測定されたm/z,461.1 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz,CDCl3): 8.78(d,J= 4.7,1H),8.06(d,J = 9.2,1H),7.69(d,J = 2.8,1H),7.63(br s,1H),7.41(dd,J= 9.2,2.8,1H),7.33(d,J =
4.7,1H),6.72(dd,J = 11.1,2.0,1H),6.68(brs,1H),4.31-4.27(m,4H),3.90(s,3H),3.81(s,2H),3.08-2.97(m,3H),2.85-2.79(m,1H),2.51(dd,J= 15.2,8.4,1H),2.16-2.13(m,1H),1.85-1.82(m,1H).
MS(ESI):C25H24FN5O3に関して計算される正確な質量,461.50;測定されたm/z ,462.1
[M+H]+,484.1 [M+Na]+. 1H NMR(500MHz,CDCl3): 9.09(br s,1H),8.76(d,J = 5.1,1H),8.25(d,J= 9.1,1H),8.15(d,J = 5.1,1H),7.18(d,J = 9.1,1H),6.71(dd,J= 11.1,1.9,1H),6.67(br s,1H),4.30-4.26(m,4H),4.11(s,3H),3.79(s,2H),3.07-2.96(m,3H),2.83-2.77(m,1H),2.51(dd,J= 14.9,8.1,1H),2.15-2.11(m,1H),1.86-1.78(m,1H).
MS(ESI):C26H27N5OSに関して計算される正確な質量,457.59;測定されたm/z ,458.1 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz,CD3OD):8.74(d,J = 4.8,1H),8.01(d,J = 9.2,1H),7.93(s,1H),7.69(d,J =2.7,1H),7.50-7.48(m,2H),6.85(d,J = 7.8,1H),6.58(dd,J = 7.8,1.7,1H),6.54(d,J= 1.7,1H),3.89(s,3H),3.73(s,2H),3.56-3.54(m,2H),3.08-2.94(m,5H),2.78(ddd,J= 16.7,11.0,5.7,1H),2.50(dd,J = 14.4,8.5,1H),2.23-2.20(m,1H),1.83-1.75(m,1H).
MS(ESI):C26H25ClN4O3に関して計算される正確な質量,476.97;測定されたm/z ,477.
1 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz,CDCl3):8.77(d,J = 4.7,1H),8.05(d,J = 9.2,1H),7.69(d,J = 2.8,1H),7.63(s,1H),7.40(dd,J= 9.2,2.8,1H),7.32(d,J = 4.7,1H),6.93(s,1H),6.90(s,1H),4.23(s,4H),3.91-3.89(m,5H),3.08-2.98(m,3H),2.85-2.78(m,1H),2.54(dd,J= 15.0,8.2,1H),2.17-2.13(m,1H),1.88-1.83(m,1H).
MS(ESI):C25H24ClN5O3に関して計算される正確な質量,477.95;測定されたm/z,478.1
[M+H]+,500.1 [M+Na]+. 1H NMR(500 MHz,CDCl3):9.09(s,1H),8.76(d,J = 5.1,1H),8.26(d,J = 9.1,1H),7.18(d,J =9.1,1H),6.92(s,1H),6.92(s,1H),6.89(s,1H),4.23(s,4H),4.11(s,3H),3.89(s,2H),3.06-2.98(m,3H),2.84-2.77(m,1H),2.54(dd,J= 15.3,8.6,1H),2.17-2.12(m,1H),1.85-1.80(m,1H).
MS(ESI):C24H22ClN5O3に関して計算される正確な質量,463.93;測定されたm/z,464.2
[M+H]+,500.1 [M+Na]+. 1H NMR(500 MHz,CDCl3):9.10(s,1H),8.76(d,J = 5.1,1H),8.26(d,J = 9.1,1H),8.15(d,J =5.1,1H),7.18(d,J = 9.1,1H),6.92(s,1H),6.84(s,1H),5.96(s,2H),4.11(s,2H),3.90(s,3H),3.07-2.98(m,3H),2.85-2.78(m,1H),2.54(dd,J= 15.3,8.5,1H),2.17-2.14(m,1H),1.88-1.81(m,1H).
MS(ESI):C26H26FN5OSに関して計算される正確な質量,475.58;測定されたm/z,476.1 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz,CD3OD): 8.74(d,J= 4.8,1H),8.01(d,J = 9.3,1H),7.94(s,1H),7.70(d,J = 2.8,1H),7.50-7.48(m,2H),6.66(d,J= 10.2,1H),6.56(d,J = 6.7,1H),3.89(s,3H),3.80(s,2H),3.52-3.50(m,2H),3.09-2.94(m,5H),2.79(ddd,J= 16.6,10.8,5.8,1H),2.51(dd,J = 14.9,8.8,1H),2.23-2.20(m,1H),1.84-1.76(m,1H).
MS(ESI):C25H25FN6OSに関して計算される正確な質量,476.57;測定されたm/z,477.2 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz,CD3OD): 9.31(s,1H),8.81(d,J= 5.4,1H),8.33(d,J = 9.2,1H),8.27(d,J = 5.4,1H),7.41(d,J =9.2,1H),6.84(d,J = 10.1,1H),6.63(d,J = 6.6,1H),4.27(d,J =5.1,2H),4.15(s,3H),3.70-3.64(m,1H),3.55-3.53(m,2H),3.42(dd,J = 15.1,5.0,1H),3.10(ddd,J= 17.1,5.4,3.5,1H),3.05-3.04(m,2H),2.94(ddd,J = 17.2,11.4,5.8,1H),2.85(dd,J= 15.1,10.3,1H),2.51-2.48(m,1H),2.09-2.01(m,1H).
MS(ESI):C26H21F2N5O3Sに関して計算される正確な質量,521.1;測定されたm/z,522 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz,CDCl3): 8.80(d,J= 4.7,1H),8.80(d,J = 9.2,1H),7.69(br s,2H),7.63(d,J = 2.7,1H),7.44(dd,J= 9.2,2.8,1H),7.34(d,J = 4.7,1H),6.96(dd,J = 9.0,1.8,1H),6.05(d,J= 7.9,1H),4.67-4.56(m,1H),3.91(s,3H),3.48(s,2H),3.23(dd,J = 15.7,5.0,1H),3.08-2.95(m,2H),2.72(dd,J= 15.8,7.7,1H),2.29-2.20(m,1H),2.20-2.10(m,1H). HPLC(逆相,Waters Xterra RP18 5μカラム,4.6x100mm,20 mM NH4OHを含有する水中の1% −99% アセトニトリル 勾配溶離,1.5 mL/分): RT= 4.50 分.
MS(ESI):C25H20F2N6O3Sに関して計算される正確な質量,522.1;測定されたm/z,523 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz,CDCl3): 9.17(s,1H),8.78(d,J= 5.0,1H),8.27(d,J
= 9.1,1H),8.17(d,J = 5.0,1H),7.75-7.68(m,1H),7.20(d,J= 9.1,1H),6.94(dd,J = 8.9,1.7,1H),6.07(d,J = 7.4,1H),4.66-4.57(m,1H),4.10(s,3H),3.46(s,2H),3.22(dd,J= 15.8,5.0,1H),3.09-2.92(m,2H),2.72(dd,J = 15.8,7.1,1H),2.30-2.08(m,2H).HPLC(逆相,Waters Xterra RP18 5μカラム,4.6x100 mm,20 mM NH4OHを含有する水中の1%−99% アセトニトリル勾配溶離,1.5 mL/分): RT = 4.64 分.
MS(ESI):C24H22N6O4に関して計算される正確な質量,458.17;測定されたm/z ,459.1 [M+H]+. 1H NMR(600 MHz,CDCl3):9.20(s,1H),8.79(d,J = 5.1,1H),8.33(d,J = 1.6,1H),8.28(d,J= 9.1,1H),8.19(d,J = 5.0,1H),7.95(d,J = 9.6,1H),7.45(d,J =8.1,1H),7.21(d,J = 9.1,1H),6.22(d,J = 7.2,1H),4.62-4.56(m,1H),4.11(s,3H),3.26(dd,J= 15.3,4.9,1H),3.03(dd,J = 7.8,7.8,2H)
,2.73(dd,J = 15.3,7.6,1H),2.66(s,3H),2.28-2.23(m,1H),2.16-2.10(m,1H).
MS(ESI):C25H23N5O4に関して計算される正確な質量,457.18;測定されたm/z ,458.1 [M+H]+. 1H NMR(600 MHz,CDCl3):8.80(d,J= 4.7,1H),8.35(d,J = 1.6,1H),8.08(d,J = 9.2,1H),7.98(d,J =9.6,1H),7.70(s,1H),7.65(d,J = 2.7,1H),7.46(d,J = 8.0,1H),7.44(dd,J= 9.2,2.8,1H),7.36(d,J = 4.7,1H),6.29(d,J = 7.8,1H),4.61-4.56(m,1H),3.92(s,3H),3.26(dd,J= 15.4,5.0,1H),3.04(dd,J = 6.9,6.9,2H),2.72(dd,J = 15.4,8.3,1H),2.67(s,3H),2.31-2.26(m,1H),2.14-2.08(m,1H).
MS(ESI):C26H21F3N6O3Sに関して計算される正確な質量,554.13;測定された m/z ,555.1 [M+H]+. 1H NMR(600 MHz,DMF-d7):9.30(s,1H),8.86(d,J = 5.0,1H),8.58(d,J = 7.7,1H),8.38(d,J= 9.1,1H),8.22(d,J = 5.0,1H),7.77(s,1H),7.39(d,J = 9.1,1H),7.25(s,1H),4.35-4.29(m,1H),4.17(s,3H),3.74-3.69(m,1H),3.68(s,2H),3.16(dd,J= 15.3,5.3,1H),3.06-2.98(m,1H),2.96-2.88(m,2H),2.25-2.17(m,1H),2.06-1.97(m,1H).
MS(ESI):C25H21BrN6O3Sに関して計算される正確な質量,565.44;測定された m/z ,566.4 [M+H]+. 1H NMR(600 MHz,CDCl3):9.16(s,1H),8.78(d,J = 5.0,1H),8.27(d,J = 9.0,1H),8.16(d,J= 5.0,1H),7.82(s,1H),7.52(s,1H),7.19(d,J = 9.0,1H),7.16(s,1H),6.31(d,J= 8.5,1H),4.62-4.56(m,1H),4.09(s,3H),3.42(s,2H),3.20(dd,J = 15.5,5.1,1H),3.01(dd,J= 6.6,6.6,2H),2.76(dd,J = 15.0,6.7,1H),2.27-2.18(m,1H),2.17-2.10(m,1H).
MS(ESI):C26H22BrN5O3Sに関して計算される正確な質量,564.45;測定されたm/z ,565.4 [M+H]+. 1H NMR(600 MHz,DMSO-d6):10.75(s,1H),8.79(d,J = 4.7,1H),8.63(d,J = 7.6,1H),8.20(s,1H),8.03(d,J= 9.2,1H),7.87(d,J = 2.8,1H),7.64(s,1H),7.54(d,J = 4.8,1H),7.51(dd,J= 9.2,2.8,1H),6.96(s,1H),4.22-4.16(m,1H),3.87(s,3H),3.51(s,2H),3.03(dd,J= 15.4,5.2,1H),2.98-2.93(m,1H),2.87-2.82(m,1H),2.62(dd,J = 15.7,9.1,1H),2.13-2.10(m,1H),1.93-1.87(m,1H).
MS(ESI):C27H22F3N5O3Sに関して計算される正確な質量,553.14;測定されたm/z ,554.1 [M+H]+. 1H NMR(600 MHz,CDCl3):8.80(d,J = 4.7,1H),8.30(br s,1H),8.08(d,J = 9.2,1H),7.69(s,1H),7.65(s,1H),7.61(d,J= 2.8,1H),7.43(dd,J = 9.2,2.8,1H),7.34(d,J = 4.7,1H),7.08(s,1H),5.95(d,J= 8.2,1H),4.61-4.56(m,1H),3.90(s,3H),3.47(s,2H),3.20(dd,J = 15.7,4.9,1H),3.07-2.95(m,2H),2.71(dd,J= 15.5,7.7,1H),2.27-2.22(m,1H),2.13-2.05(m,1H).
MS(ESI):C26H23N5O4に関して計算される正確な質量,469.18;測定されたm/z ,470.2 [M+H]+. 1H NMR(600 MHz,CDCl3):8.80(d,J = 4.7,1H),8.61(br s,1H),8.08(d,J = 9.2,1H),7.70(s,1H),7.66(d,J= 2.7,1H),7.58(d,J = 1.3,1H),7.44(dd,J = 9.2,2.1,1H),7.36(d,J= 4.7,1H),7.29(dd,J = 8.4,2.0,1H),6.99(d,J = 8.3,1H),6.21(d,J= 7.8,1H),4.67(s,2H),4.65-4.58(m,1H),3.92(s,3H),3.25(dd,J = 15.5,5.0,1H),3.09-2.99(m,2H),2.71(dd,J= 15.5,7.8,1H),2.29-2.23(m,1H),2.14-2.07(m,1H).
MS(ESI):C25H22N6O4に関して計算される正確な質量,470.17;測定された m/z ,471.1
[M+H]+. 1H NMR(600 MHz,CDCl3):9.20(s,1H),8.79(d,J = 5.1,1H),8.28(d,J = 9.9,1H),8.19(d,J= 5.0,1H),7.95(br s,1H),7.44-7.43(m,1H),7.30-7.27(m,1H),7.21(d,J = 9.8,1H),6.99(d,J= 8.3,1H),6.14(d,J = 8.0,1H),4.67(s,2H),4.62-4.56(m,1H),4.10(s,3H),3.24(dd,J= 15.1,5.2,1H),3.06-2.95(m,2H),2.72(dd,J = 15.5,7.5,1H),2.26-2.19(m,1H),2.16-2.08(m,1H).
MS(ESI):C24H20FN5O4に関して計算される正確な質量,461.15;測定されたm/z ,462.1
[M+H]+. 1H NMR(600 MHz,CDCl3):8.81(d,J = 4.7,1H),8.33(dd,J = 8.12,8.12,1H),8.19(dd,J =8.6,2.1,1H),8.09(d,J = 9.2,1H),8.02(dd,J = 11.1,2.1,1H),7.70(s,1H),7.64(d,J= 2.8,1H),7.44(dd,J = 9.2,2.8,1H),7.36(d,J = 4.7,1H),6.83-6.80(m,1H),4.66-4.60(m,1H),3.92(s,3H),3.26(dd,J= 15.6,5.1,1H),3.06-3.03(m,2H),2.75(dd,J = 15.5,7.9,1H),2.32-2.27(m,1H),2.16-2.10(m,1H).
MS(ESI):C24H22N6O5に関して計算される正確な質量,474.17;測定されたm/z ,475.1 [M+H]+. 1H NMR(600 MHz,CDCl3):9.17(s,1H),8.78(d,J = 5.0,1H),8.27(d,J = 9.1,1H),8.24(d,J= 2.3,1H),8.17(d,J = 5.0,1H),8.06(dd,J = 8.8,2.3,1H),7.19(d,J= 9.1,1H),7.14(d,J = 8.8,1H),6.27(d,J = 7.6,1H),4.59-4.54(m,1H),4.09(s,3H),4.01(s,3H),3.24(dd,J= 15.4,5.1,1H),3.01(dd,J = 6.6,6.6,2H),2.72(dd,J = 15.4,7.7,1H),2.26-2.21(m,1H),2.13-2.09(m,1H).
MS(ESI):C26H22F2N4O2に関して計算される正確な質量,461.17;測定されたm/z 462.3,[M+H]+. 1H NMR(400 MHz,CDCl3):9.09(s,1H),8.72(d,J = 5.1,1H),8.23(d,J = 9.1,1H),8.11(d,J= 5.1,1H),7.62(d,J = 15.8,1H),7.45-7.41(m,1H),7.17(d,J = 9.1,1H),6.87-6.78(m,2H),6.49(d,J= 15.8,1H),6.26(d,J = 7.0,1H),4.51-4.48(m,1H),4.05(s,3H),3.12(dd,J= 15.5,5.0,1H),2.95-2.85(m,2H),2.62(dd,J = 15.6,7.2,1H),2.16-2.03(m,2H).
DMF(3mL)中の2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イルアミン(160mg,0.54ミリモル)の溶液に、1−(2−ブロモ−エトキシ)−3,5−ジフルオロ−ベンゼン(154mg,0.65ミリモル)、Cs2CO3(267mg,0.82ミリモル)及び触媒NaI(25mg,0.002ミリモル)を加えた。50℃において48時間の後、混合物を濃縮し、残留物をEtOAc中に溶解し、H2Oで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。得られる残留物を塩基性逆相HPLCにより精製して53.8mg(29%)の表題化合物を褐色のゴムとして与えた。
MS(ESI):C25H24F2N4O2に関して計算される正確な質量,450.48;測定された m/z ,451.2 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz,CD3OD):8.74(d,J = 4.9,1H),8.01(d,J = 9.2,1H),7.95(s,1H),7.71(d,J= 2.7 1H),7.50-7.48(m,2H),6.61(dd,J = 9.2,2.1,2H),6.52(tt,J = 9.2,2.2,1H),4.14(t,J= 5.3,2H),3.90(s,3H),3.13-3.09(m,4H),3.00-2.96(m,1H),2.83(ddd,J =16.6,10.7,5.8,1H),2.54-2.51(m,1H),2.26-2.23(m,1H),1.85-1.77(m,1H).
MS(ESI):C25H23F3N6O2に関して計算される正確な質量,496.18;測定されたm/z ,497.3 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz,CDCl3):9.37(s,1H),9.09(s,1H),8.79(d,J = 5.0,1H),8.24(d,J = 7.8,1H),8.2(d,J= 5.0,1H),7.82(br s,1H),7.38(d,J =
8.0,1H),7.15(d,J = 9.0,1H),7.11-7.02(m,2H),3.88(s,3H),3.62(d,J= 17.8,1H),3.43(d,J = 17.8,1H),3.29-3.20(m,1H),3.11-3.04(m,1H),2.96-2.89(m,2H),2.64(dd,J= 15.7,9.0,1H),2.17-2.13(m,1H),2.03-1.97(m,1H).
MS(ESI):C24H23ClN6O2に関して計算される正確な質量,462.16;測定されたm/z ,463.3 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz,CDCl3):9.22(s,1H),9.09(s,1H),8.78(d,J = 5.0,1H),8.25(d,J = 9.1,1H),8.21(d,J= 5.0,1H),7.37(t,J = 1.8,1H),7.20-7.18(m,1H),7.16(d,J = 9.0,1H),6.89(t,J= 8.0,1H),6.80-6.78(m,1H),3.88(s,3H),3.62(d,J = 17.5,1H),3.37(d,J= 17.5,1H),3.27-3.25(m,1 H),3.10-3.05(m,1H),2.94-2.86(m,2H),2.65(dd,J =15.8,5.6,1H),2.14-2.11(m,1H),2.02-1.99(m,1H).
MS(ESI):C25H23BrN6O3に関して計算される正確な質量,534.10;測定されたm/z ,535.1 [M+H]+.
MS(ESI):C23H18Cl2FN5O2に関して計算される正確な質量,485.08;測定されたm/z ,48
6.1 [M+H]+.
MS(ESI):C27H27FN6Oに関して計算される正確な質量,470.22;測定されたm/z ,471.2 [M+H]+.
MS(ESI):C25H22FN5O4に関して計算される正確な質量,475.17;測定されたm/z ,476.2
[M+H]+.
MS(ESI):C26H23FN4O4に関して計算される正確な質量,474.17;測定されたm/z ,475.2
[M+H]+.
MS(ESI):C28H27N5O3Sに関して計算される正確な質量,513.18;測定されたm/z ,514.2
[M+H]+.
MS(ESI):C26H24N6O4Sに関して計算される正確な質量,516.16;測定されたm/z ,517.2
[M+H]+.
MS(ESI):C27H25N5O3Sに関して計算される正確な質量,499.17;測定された m/z ,500.2 [M+H]+.
MS(ESI):C27H25N5O3Sに関して計算される正確な質量,499.17;測定されたm/z ,500.2
[M+H]+.
MS(ESI):C26H24N6O3Sに関して計算される正確な質量,500.16;測定されたm/z ,501.2
[M+H]+.
MS(ESI):C24H23F2N5O2に関して計算される正確な質量,451.18;測定されたm/z ,452.2 [M+H]+.
MS(ESI):C13H13NO5Sに関して計算される正確な質量,295.05;測定されたm/z ,296.1 [M+H]+.
MS(ESI): C12H11NO5Sに関して計算される正確な質量,281.04;測定されたm/z ,282.0
[M+H]+.
MS(ESI):C29H27N5O5Sに関して計算される正確な質量,557.17;測定されたm/z ,558.2
[M+H]+.
H−インダゾール−5−イルカルバモイル]−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−7−カルボン酸,カリウム塩.
イソプロパノール(0.5mL)中の6−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イルカルバモイル]−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−7−カルボン酸エチルエステル(5.9mg,0.011ミリモル)の溶液にKOH(H2O中の0.21M;50μL,1当量KOH)を加えた。室温で3時間攪拌した後、混合物を濃縮し、温アセトニトリル中に再溶解し、−78℃に冷却した。得られる凍結試料を凍結乾燥装置上で乾燥し、5.8mg(100%)の表題化合物をカルボン酸カリウム塩として与えた。
MS(ESI): C27H23N5O5Sに関して計算される正確な質量,529.14;測定されたm/z ,530.1 [M+H]+.
MS(ESI):C28H26N6O5Sに関して計算される正確な質量,558.17;測定されたm/z ,559.2
[M+H]+.
実施例136に記載した通りに表題化合物を製造した。
MS(ESI):C26H22N6O5Sに関して計算される正確な質量,530.14;測定されたm/z ,531.1
[M+H]+.
MS(ESI):C26H22F3N5OSに関して計算される正確な質量,509.15;測定されたm/z,510.8
[M+H]+.
本明細書に示されるアッセイの結果は、本発明の化合物に関して行なわれたアッセイの代表的な結果である。
最小阻止濃度(MIC)は、当該技術分野で広く用いられる試験管内抗バクテリア活性の指標であった。化合物の試験管内抗バクテリア活性を、引用することにより記載事項が本明細書の内容となるNCCLS Document M7−A5,Vol.20,No.2,“Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Test for Bacteria that Gro
w Aerobically−Fifth Edition”においてNational
Committee for Clinical Laboratory Standards(NCCLS)により記載されているブロス微量希釈法(broth microdilution method)により決定した。
ATCC49619)に関するMIC値(μg/mLにおける)を示す。
John Innes Enterprises Ltd.(John Innes Centre,UK)から受け取った酵素、緩衝剤及び基質を用い、E.コリ DNAギラーゼのスーパーコイリング活性の阻害を決定した。以下の修正を以って製造者の指示に従い、反応を行なった。
John Innes Enterprises Ltd.(John Innes Centre,UK)から受け取った酵素、緩衝剤及び基質を用い、E.コリ トポイソメラーゼ IVの弛緩活性の阻害を決定した。以下の修正を以って製造者の指示に従い、反応を行なった。
る20μLの合計反応体積において、DNA弛緩反応を行なった。10% DMSO中で希釈された化合物を反応混合物に加え、0.5% DMSOの最終的な濃度に達せしめた。40mM HEPES−KOH(pH 7.6)、150mM グルタミン酸カリウム、1mM DTT、1mM EDTA及び40% グリセロールの溶液中で、酵素を0.45単位/μLに希釈した。希釈された酵素(0.9単位)を各反応に加えた。反応物を37℃で45分間インキュベーションした。次いで反応物を0℃に冷却し、続いて40%
グリセロール、100mM Tris−HCl(pH 7.5)、50mM EDTA、0.5% SDS及び0.1% ブロモフェノールブルーの3μLを加えた。試料を1.0%アガロースゲル上で分離した。ゲルをエチジウムブロミドで染色し、Stratagene Eagle Eye IIを用いて撮影した。写真の視覚的検査によりIC50値(μg/mLにおける)を決定し、表2に挙げる。
本発明の化合物を、感受性及び耐性バクテリア株に対する活性に関して試験管内で試験し、活性を既知の抗−バクテリア剤と比較した。試験案は、ブロス微量希釈アッセイに関するNCCLS法に従った。μg/mLにおけるMIC値を以下の株に関して表3に示す:A欄:MSSA ATCC13709(Smith);B欄:MSSA ATCC29213;C欄:MRSA OC3726(COL);D欄:MRSA OC2878。
Claims (42)
- 式(I):
式中、
B1、B5及びB8のそれぞれは独立してCRa又はNであり、ここで3個のB1、B5及びB8のすべてがNであることはなく;
Ra、R2、R3、R6及びR7のそれぞれは独立して−H、−C1-4アルキル、−C2-4アルケニル、−C2-4アルキニル、−C3-6シクロアルキル、−ORb、−NRcRd、−O(CH2)2-3NRcRd、−SRb、−S(O)Rb、−SO2Rb、シアノ、−CF3、ハロ、−NO2、−OCF3、−C(O)Rb、−OC(O)Rb、−C(O)NRcRd及び−CO2Rbより成る群から選ばれ;ここでRb、Rc及びRdのそれぞれは独立して−H、−C1-4アルキル、−C3-6シクロアルキル及び−C1-2アルキル(C3-6シクロアルキル)−より成る群から選ばれ;且つここでRa、R2、R3、R6、R7、Rb、Rc及びRd中のいずれの各アルキルもしくはシクロアルキル部分も、場合により且つ独立して−C1-3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ及び−C1-3アルコキシから選ばれる1、2もしくは3個の置換基で置換されていることができ;
B−含有二環式環系は縮合ピラゾール部分の1−又は2−位で結合し;
mは0又は1であり;
nは1又は2であり、ここでm+nは2又は3であり;
XはCH又はNであり;
但し、XがNである場合、Yは場合により−C1-3アルキルで置換されていることができる−C(O)−、−CH2C(O)−又は−(CH2)2-3O−であり;
そしてXがCHである場合、Yは−N(Re)Z−であり;
Zは:場合により−C1-3アルキルで置換されていることができるC1-3アルキレン;場合により−C1-3アルキルで置換されていることができるC3アルケニレン;場合により−C1-3アルキルで置換されていることができる−C(O)C2アルケニル−;−(CH2)0-1C(O)−;−CH2C(O)N(Rf)(CH2)0-1−;−(CH2)2-3O−;及び−C(O)C(Rg1)(Rg2)−より成る群から選ばれ;
ここでReは−H、−C1-4アルキル、ベンジル、−C(O)C1-6アルキル、−C(O)フェニル、−C(O)ベンジル、−C1-6アルキルCO2C1-6アルキル又は−C1-6アルキルCO2Hであり;
Rfは−H又は−C1-4アルキルであり;そして
Rg1及びRg2のそれぞれは独立して−H又はメチルであるか、あるいはRg1及びRg2はそれらの結合炭素と一緒になってC3-7シクロアルキルを形成するか、あるいは基C(Rg2)(Rg2)は基C=Oであり;
Aは:
a)非置換フェニル、非置換ピリジル、置換フェニル及び置換ピリジル[ここで該置換フェニルは部分(M1)又は部分(M2)
そして該置換ピリジルは部分(M3)又は部分(M4)
ここでRr (p-q)は少なくともpであり且つqを超えないRr置換基の数を示し、
ここで各−Rrは独立して−OH、−C1-6アルキル、−OC1-6アルキル、−C2-6アルケニル、−OC3-6アルケニル、−C2-6アルキニル、−OC3-6アルキニル、−CN、−NO2、−N(Ry)Rz、−C(O)N(Ry)Rz、−N(Rt)C(O)Rt、−N(Rt)SO2C1-6アルキル、−C(O)C1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−SO2C1-6アルキル、−SO2N(Ry)Rz、ハロ、−CF3、−OCF3、−CO2H及び−CO2C1-6アルキルより成る群から選ばれ;
ここでRtは−H又は−C1-6アルキルであり;
Ry及びRzは独立して−H及び−C1-6アルキルから選ばれるか、あるいはRy及びRzはそれらの結合窒素と一緒になってピロリジニル又はピペリジニルを形成し;
そして
Rhは−H、−C1-6アルキル、−C1-6アルキルCO2H、−C1-6アルキルCO2C1-6アルキル及びベンジルより成る群から選ばれる];
b)結合の点である炭素メンバーを有し、>O、>S、>NH又は>N(C1-4アルキル)である1個のヘテロ−メンバーを有し、−N=である最高で1個の追加のヘテロ−メンバーを有する5−員単環式ヘテロ芳香族基であって、該5−員単環式へテロ芳香族基は場合によりRrでモノ−もしくはジ−置換されていることができ且つ場合によりベンゾ縮合又はピリド縮合していることができ、ここでベンゾ縮合又はピリド縮合部分は場合によりRrでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができる5−員単環式ヘテロ芳香族基ならびに
c)結合の点である炭素メンバーを有し、それぞれ−N=である2個のヘテロ−メンバーを有する6−員単環式へテロ芳香族基であって、該6−員単環式へテロ芳香族基は場合によりRrでモノ−もしくはジ−置換されていることができ且つ場合によりベンゾ縮合又はピリド縮合していることができ、ここでベンゾ縮合又はピリド縮合部分は場合によりRrでモノ−もしくはジ−置換されていることができる6−員単環式ヘテロ芳香族基;
より成る群から選ばれるアリール又はヘテロアリール環である]
の化合物、そのラセミ体、互変異性体、水和物、溶媒和物又は製薬学的に許容され得る塩。 - 式(I):
式中、
B1、B5及びB8のそれぞれは独立してCRa又はNであり、ここで3個のB1、B5及びB8のすべてがNであることはなく;
Ra、R2、R3、R6及びR7のそれぞれは独立して−H、−C1-4アルキル、−C2-4アルケニル、−C2-4アルキニル、−C3-6シクロアルキル、−ORb、−NRcRd、−O(CH2)2-3NRcRd、−SRb、−S(O)Rb、−SO2Rb、シアノ、−CF3、ハロ、−NO2、−OCF3、−C(O)Rb、−OC(O)Rb、−C(O)NRcRd及び−CO2Rbより成る群から選ばれ、ここでRb、Rc及びRdのそれぞれは独立して−H、−C1-4アルキル、−C3-6シクロアルキル及び−C1-2アルキル(C3-6シクロアルキル)−より成る群から選ばれ;且つここでRa、R2、R3、R6、R7、Rb、Rc及びRd中のいずれの各アルキルもしくはシクロアルキル部分も場合により且つ独立して−C1-3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ及び−C1-3アルコキシから選ばれる1、2もしくは3個の置換基で置換されていることができ;
B−含有二環式環系は縮合ピラゾール部分の1−又は2−位で結合し;
mは0又は1であり;
nは1又は2であり、ここでm+nは2又は3であり;
XはCH又はNであり;
但し、XがNである場合、Yは場合により−C1-3アルキルで置換されていることができる−C(O)−、−CH2C(O)−又は−(CH2)2-3O−であり;
そしてXがCHである場合、Yは−N(Re)Z−であり;
Zは:場合により−C1-3アルキルで置換されていることができるC1-3アルキレン;場合により−C1-3アルキルで置換されていることができるC3アルケニレン;場合により−C1-3アルキルで置換されていることができる−C(O)C2アルケニル−;−(CH2)0-1C(O)−;−CH2C(O)N(Rf)(CH2)0-1−;−(CH2)2-3O−;及び−C(O)C(Rg1)(Rg2)−より成る群から選ばれ;
ここでReは−H、−C1-4アルキル、ベンジル、−C(O)C1-6アルキル、−C(O)フェニル、−C(O)ベンジル、−C1-6アルキルCO2C1-6アルキル又は−C1-6アルキルCO2Hであり;
Rfは−H又は−C1-4アルキルであり;そして
Rg1及びRg2のそれぞれは独立して−H又はメチルであるか、あるいはRg1及びRg2はそれらの結合炭素と一緒になってC3-7シクロアルキルを形成するか、あるいは基C(Rg2)(Rg2)は基C=Oであり;
Aは:
a)非置換フェニル、非置換ピリジル、置換フェニル及び置換ピリジル[ここで該置換フェニルは部分(M1)又は部分(M2)
そして該置換ピリジルは部分(M3)又は部分(M4)
ここでRr (p-q)は少なくともpであり且つqを超えないRr置換基の数を示し、
ここで各−Rrは独立して−OH、−C1-6アルキル、−OC1-6アルキル、−C2-6アルケニル、−OC3-6アルケニル、−C2-6アルキニル、−OC3-6アルキニル、−CN、−NO2、−N(Ry)Rz、−C(O)N(Ry)Rz、−N(Rt)C(O)Rt、−N(Rt)SO2C1-6アルキル、−C(O)C1-6アルキル、−SC1-6アルキル、−SO2C1-6アルキル、−SO2N(Ry)Rz、ハロ、−CF3、−OCF3、−CO2H及び−CO2C1-6アルキルより成る群から選ばれ;
ここでRtは−H又は−C1-6アルキルであり;
Ry及びRzは独立して−H及び−C1-6アルキルから選ばれるか、あるいはRy及びRzはそれらの結合窒素と一緒になってピロリジニル又はピペリジニルを形成し;そして
Rhは−H、−C1-6アルキル、−C1-6アルキルCO2H、−C1-6アルキルCO2C1-6アルキル及びベンジルより成る群から選ばれる];
b)結合の点である炭素メンバーを有し、>O、>S、>NH又は>N(C1-4アルキル)である1個のヘテロ−メンバーを有し、−N=である最高で1個の追加のヘテロ−メンバーを有する5−員単環式ヘテロ芳香族基であって、該5−員単環式へテロ芳香族基は場合によりRrでモノ−もしくはジ−置換されていることができ且つ場合によりベンゾ縮合又はピリド縮合していることができ、ここでベンゾ縮合又はピリド縮合部分は場合によりRrでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていることができる5−員単環式ヘテロ芳香族基ならびに
c)結合の点である炭素メンバーを有し、それぞれ−N=である2個のヘテロ−メンバーを有する6−員単環式へテロ芳香族基であって、該6−員単環式へテロ芳香族基は場合によりRrでモノ−もしくはジ−置換されていることができ且つ場合によりベンゾ縮合又はピリド縮合していることができ、ここでベンゾ縮合又はピリド縮合部分は場合によりRrでモノ−もしくはジ−置換されていることができる6−員単環式ヘテロ芳香族基;
より成る群から選ばれるアリール又はヘテロアリール環である]
の化合物、そのラセミ体、互変異性体、水和物、溶媒和物又は製薬学的に許容され得る塩。 - B1、B5及びB8のそれぞれがCHである請求項2の化合物。
- B1がNであり、B5がNであり、そしてB8がCHである請求項2の化合物。
- B1がNであり、B5がCHであり、そしてB8がCHである請求項2の化合物。
- B1がCHであり、B5がNであり、そしてB8がCHである請求項2の化合物。
- Ra、R2、R3、R6及びR7がそれぞれ−H、−C1-3アルキル、−OC1-3アルキル、ハロ又は−CF3から独立して選ばれる請求項2の化合物。
- Raが−H又は−CF3である請求項2の化合物。
- R2が−H、−CH3又は−CF3である請求項2の化合物。
- R6が−H、−OC1-3アルキル又はハロである請求項2の化合物。
- R6が−OC1-3アルキルである請求項2の化合物。
- R6が−H、−OCH3又は−Fである請求項2の化合物。
- R6が−OCH3である請求項2の化合物。
- R7が−H又は−Clである請求項2の化合物。
- B−含有二環式環系が縮合ピラゾール部分の2−位で結合する請求項2の化合物。
- m=n=1である請求項2の化合物。
- nが2であり、mが1である請求項2の化合物。
- XがNである請求項2の化合物。
- XがCHである請求項2の化合物。
- Yが−N(ベンジル)CH2−、−N(CH2CO2tBu)CH2−、−N(CH2CO2H)CH2−、−NHCH2−、−NH(CH2)3−、−NHCH2CHCH−、−NHCH2C(Me)CH−、−NHC(O)−、−NHC(O)CHCH−、−NHCH2C(O)NH−、−NHCH2C(O)NHCH2−、−NHCH2C(O)−、−NHC(O)C(O)−、−NH(CH2)2O−又は−NHC(O)C(Rg1)(Rg2)−である請求項19の化合物。
- XがCHであり、ZがC1-3アルキレン、C3アルケニレン、−C(O)C2アルケニル−、−(CH2)0-1C(O)−、−CH2C(O)N(Rf)(CH2)0-1−、−(CH2)2-3O−及び−C(O)C(Rg1)(Rg2)−の1つである請求項2の化合物。
- XがCHであり、Reが−Hであり、そしてZがC=Oである請求項2の化合物。
- R6が−OC1-3アルキルであり、XがCHであり、B8がCHであり、B1がNであり、そしてB5がCHであり、m=n=1であり、B−含有二環式環系が縮合ピラゾール部分の2−位で結合しており、Aが式(I)の化合物に関して定義されたa)、b)及びc)より成る群から選ばれるアリール又はヘテロアリール環である請求項2の化合物。
- R6が−OC1-3アルキルであり、XがCHであり、B8がCHであり、B1がNであり、そしてB5がNであり、m=n=1であり、B−含有二環式環系が縮合ピラゾール部分の2−位で結合しており、Aが式(I)の化合物に関して定義されたa)、b)及びc)より成る群から選ばれるアリール又はヘテロアリール環である請求項2の化合物。
- Aがフェニル、4−メチルフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、4−フルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、2−ニトロフェニル、5−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニル、4−ジメチルアミノフェニル、4−ジエチルアミノフェニル、4−ピペリジン−1−イルフェニル、4−ピロリジン−1−イルフェニル、2−フルオロ−4,5−ジメトキシフェニル、2−クロロ−5−ニトロフェニル、2−フルオロ−3−シアノ−4−ジメチルアミノフェニル、ピリジン−3−イル、2−クロロ−ピリジン−3−イル又はピリジン−2−イルである請求項2の化合物。
- Aが4−メチル−3−ニトロフェニル、2−フルオロ−4−ニトロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、5−アセチルアミノ−2−ブロモフェニル又は2,4−ジクロロ−5−フルオロフェニルである請求項2の化合物。
- Aが2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル、7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−6−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル、7−フルオロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル、7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、3−オキソ−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル、3−オキソ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル、4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル又は4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イルである請求項2の化合物。
- Aが8−フルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル、7−クロロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル、6−クロロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル、5,7−ジフルオロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル、3−オキソ−7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル、7−ブロモ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル、2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル、7−メトキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル、7−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル、7−エトキシカルボニル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル又は7−カルボキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イルである請求項2の化合物。
- Aが4,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル、1H−ベンズイミダゾール−2−イル、1H−インドール−2−イル、ベンゾ[b]チオフェン−2−イル、4−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル、ベンゾフラン−2−イル、チオフェン−2−イル、キノキサリン−2−イル、5−ブロモ−チオフェン−2−イル、5−アセチル−チオフェン−2−イル、5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル、5−メチル−1H−インドール−2−イル、5−ブロモ−1H−インドール−2−イル又は5−クロロ−1H−インドール−2−イルである請求項2の化合物。
- 2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−カルボン酸[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
7−フルオロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
4,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−カルボン酸[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボン酸[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
2−(1H−インドール−2−イル)−N−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−2−オキソ−アセトアミド;
N−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−3−フェニル−アクリルアミド;
3−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−N−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アクリルアミド;
3−(3−クロロ−フェニル)−N−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アクリルアミド;
3−(4−フルオロ−フェニル)−N−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アクリルアミド;
N−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−3−(3−ニトロ−フェニル)−アクリルアミド;
6−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,7,8−テトラヒドロ−2H−1,2,6−トリアザ−アズレン−6−カルボニル]−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
7−フルオロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
7−フルオロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸[1−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−5−イル]−アミド;
7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
1H−インドール−2−カルボン酸[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
4,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−カルボン酸[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
4−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
ベンゾフラン−2−カルボン酸[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
2−(1H−インドール−2−イル)−N−[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−2−オキソ−アセトアミド;
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−6−イル]−アミド;
7−フルオロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−6−イル]−アミド;
N−[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−3−フェニル−アクリルアミド;
N−[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−3−チオフェン−2−イル−アクリルアミド;
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸(2−キノリン−8−イル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル)−アミド;
7−フルオロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸(2−キノリン−8−イル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル)−アミド;
7−フルオロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸(2−ナフタレン−1−イル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル)−アミド;
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸(2−ナフタレン−1−イル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル)−アミド;
6−ジメチルアミノ−2−フルオロ−3−{[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イルアミノ]−メチル}−ベンゾニトリル;
(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イルメチル)−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミン;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミン;
(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミン;
(4−ジメチルアミノ−ベンジル)−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミン;
7−フルオロ−6−{[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イルアミノ]−メチル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−{[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イルアミノ]−メチル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミン;
(7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミン;
6−{[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イルアミノ]−メチル}−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン;
[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−(3−フェニル−プロピル)−アミン;
[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−(3−フェニル−アリル)−アミン;
[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−(3−ピリジン−3−イル−アリル)−アミン;
[3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−プロピル]−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミン;
[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−(3−p−トリル−プロピル)−アミン;
(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)−[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミン;
(7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)−[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミン;
6−{[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イルアミノ]−メチル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
7−フルオロ−6−{[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イルアミノ]−メチル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
6−{[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イルアミノ]−メチル}−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン;
[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−(3−フェニル−アリル)−アミン;
[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−(2−メチル−3−フェニル−アリル)−アミン;
[3−(4−フルオロ−フェニル)−アリル]−[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミン;
N−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イルアミノ]−アセトアミド;
2−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イルアミノ]−N−フェニル−アセトアミド;
2−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イルアミノ]−N−p−トリル−アセトアミド;
N−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イルアミノ]−アセトアミド;
N−(3,4−ジクロロ−フェニル)−2−[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イルアミノ]−アセトアミド;
6−{2−[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イルアミノ]−アセチル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
6−{2−[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−2,4,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−アセチル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン;
[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−(2−フェノキシ−エチル)−アミン;
6−({ベンジル−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミノ}−メチル)−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
[[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イルメチル]−アミノ]−酢酸tert−ブチルエステル;
[[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イルメチル]−アミノ]−酢酸;
4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
キノキサリン−2−カルボン酸[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボン酸[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
5−ブロモ−チオフェン−2−カルボン酸[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
5−アセチル−チオフェン−2−カルボン酸[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−カルボン酸[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
5−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボン酸[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
5−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
2−クロロ−N−[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−ニコチンアミド;
4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−カルボン酸[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
1−(4−クロロ−フェニル)−シクロペンタンカルボン酸[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸[2−(7−クロロ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸[2−(6−フルオロ−2−メチル−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
2−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イルアミノ]−N−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−アセトアミド;
N−ベンジル−2−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イルアミノ]−アセトアミド;
(4−ジエチルアミノ−ベンジル)−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミン;
[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−(4−ピペリジン−1−イル−ベンジル)−アミン;
[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ベンジル)−アミン;
(2−フルオロ−4,5−ジメトキシ−ベンジル)−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミン;
[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−[3−(2−ニトロ−フェニル)−アリル]−アミン;
3−(4−クロロ−フェニル)−N−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アクリルアミド;
[3−(5−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−アリル]−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミン;
3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−N−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アクリルアミド;
3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−N−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アクリルアミド;
3−(2−クロロ−5−ニトロ−フェニル)−N−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アクリルアミド;
N−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−3−ピリジン−2−イル−アクリルアミド;
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸[1−(2,8−ビス−トリフルオロメチル−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−5−イル]−アミド;
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸[1−(2−トリフルオロメチル−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−5−イル]−アミド;
7−ブロモ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸[1−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−5−イル]−アミド;及び
3−オキソ−7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸[1−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−5−イル]−アミド
から選ばれる化合物。 - (8−フルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)−[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミン;
(8−フルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミン;
3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イルメチル)−[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミン;
(7−クロロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)−[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミン;
(7−クロロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミン;
[2−(3−アミノ−ピリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−(6−クロロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−アミン;
(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イルメチル)−[2−(6−メトキシ−キノリン−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミン;
(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イルメチル)−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミン;
5,7−ジフルオロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
5,7−ジフルオロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
N−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−4−メチル−3−ニトロ−ベンズアミド;
N−[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−4−メチル−3−ニトロ−ベンズアミド;
3−オキソ−7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
7−ブロモ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
7−ブロモ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
3−オキソ−7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボン酸[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボン酸[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
2−フルオロ−N−[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−4−ニトロ−ベンズアミド;
4−メトキシ−N−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−3−ニトロ−ベンズアミド;
3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−N−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アクリルアミド;
[2−(3,5−ジフルオロ−フェノキシ)−エチル]−{2−[1−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−メチル−エチル}−アミン;
2−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イルアミノ]−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド;
N−(3−クロロ−フェニル)−2−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イルアミノ]−アセトアミド;
5−アセチルアミノ−2−ブロモ−N−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−ベンズアミド;
2,4−ジクロロ−5−フルオロ−N−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−ベンズアミド;
6−ジメチルアミノ−2−フルオロ−3−{[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イルアミノ]−メチル}−ベンゾニトリル;
8−フルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
8−フルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
7−メトキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
7−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
7−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸[1−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−5−イル]−アミド;
7−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミド;
[2−(3,5−ジフルオロ−フェノキシ)−エチル]−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イル]−アミン;
6−[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イルカルバモイル]−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−7−カルボン酸エチルエステル;
6−[2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イルカルバモイル]−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−7−カルボン酸,カリウム塩;
6−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イルカルバモイル]−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−7−カルボン酸エチルエステル;
6−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−5−イルカルバモイル]−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−7−カルボン酸;及び
6−{[1−(2−トリフルオロメチル−キノリン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−5−イルアミノ]−メチル}−4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン
から選ばれる化合物。 - 少なくとも1種の請求項1の化合物を有効成分として含んでなるバクテリアに暴露するためのバクテリア活性の阻害剤。
- 少なくとも1種の請求項1の化合物を含んでなる、患者におけるバクテリア性状態を予防、阻止又は処置するための製薬学的組成物。
- 該バクテリア性状態がバクテリア感染である請求項33の組成物。
- 少なくとも1種の請求項1の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
- 少なくとも1種の請求項1の化合物を有効成分として含んでなる、バクテリア感染に苦しむ患者におけるバクテリア感染の予防、阻止又は処置のための薬剤。
- 該患者が人間である請求項33の組成物。
- 該患者が人間である請求項36の薬剤。
- DNAギラーゼを阻害する請求項32の阻害剤。
- トポイソメラーゼIVを阻害する請求項32の阻害剤。
- メチシリン(Methicillin)−耐性スタフィロコックス・アウレウス(Sataphylococcus aureus)(MRSA)を阻害する請求項32の阻害剤。
- シプロフロキサシン(ciprofloxacin)−耐性MRSAを阻害する請求項32の阻害剤。
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