JP2006521401A

JP2006521401A - 抗菌物質

Info

Publication number: JP2006521401A
Application number: JP2006509364A
Authority: JP
Inventors: アラン・ジェイ・ヘネシー; ウィリアム・ヘンリー・ミラー; マーク・アンドリュー・シーフェルド
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2003-03-27
Filing date: 2004-03-26
Publication date: 2006-09-21
Also published as: US20060189601A1; WO2004087145A3; EP1605938B1; AR043938A1; WO2004087145A2; ES2321618T3; DE602004019399D1; TW200507841A; ATE422495T1; EP1605938A4; EP1605938A2

Abstract

哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染の治療に有用なキノリンおよびナフチリジン誘導体。

Description

発明の詳細な説明

技術分野
本発明は、新規化合物、それらを含む組成物および抗菌物質としてのそれらの使用に関する。

発明の背景
既知抗生物質治療に耐性の病原体の出現が、深刻な国際的医療問題となっている(Chu.ら、(1996) J. Med. Chem.、39: 3853−3874)。従って、多剤耐性生物に対して有効な新規の広域スペクトルの抗生物質を発見する必要がある。現在は特定の化合物が抗菌作用を有することが分かっているため、哺乳動物における、特にヒトにおける細菌感染の治療に有用であり得ることは重要である。
国際特許公開番号ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／５６８８２、ＷＯ０２／４０４７４およびＷＯ０２／７２５７２は、抗菌作用を有するキノリンおよびナフチリジン誘導体を開示している。

発明の概要
本発明は、以下に記載するように、細菌感染の治療に有用な式（Ｉ）の化合物を含む。本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物でもある。本発明はまた、哺乳動物における、特にヒトにおける細菌感染の治療方法でもある。

発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）：

［式中：
Ｚ_１は、ＮまたはＣＲ^１ａであり；
Ｒ^１およびＲ^１ａは、独立して水素；ヒドロキシ；置換されていないか、もしくは（Ｃ_１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ（そのいずれも置換されていないか、もしくは１個または２個の（Ｃ_１−６）アルキル、アシル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル、ＣＯＮＨ_２、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは（Ｃ_１−６）アルキルスルホニルオキシによりＮ−置換されている）により置換されている（Ｃ_１−６）アルコキシ；（Ｃ_１−６）アルコキシ置換された（Ｃ_１−６）アルキル；ハロゲン；（Ｃ_１−６）アルキル；（Ｃ_１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ニトロ；アジド；シアノ；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ_１−６）アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシド；あるいは置換されていないか、もしくは１個または２個の（Ｃ_１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル基によりＮ−置換されているアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ基であり；あるいはＲ^１およびＲ^１ａは一緒になってエチレンジオキシを形成してもよく；
ただしＺ_１がＣＲ^１ａである場合、Ｒ^１はＨではなく；

Ｒ^２は、Ｈまたはハロゲンであり；
ただしＺ_１がＮである場合、Ｒ^２はＨであり；

Ｒ^３は、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；シアノ；ＣＦ_３；ニトロ；アジド；アシル；アリール；ヘテロアリール；ＣＯ_２Ｈ；アシルオキシ；アシルチオ；置換されていないか、もしくは１個または２個の（Ｃ_１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ（そのいずれも置換されていないか、もしくは１個または２個の（Ｃ_１−６）アルキル、アシル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル、ＣＯＮＨ_２、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは（Ｃ_１−６）アルキルスルホニルオキシによりＮ−置換されている）により置換されている（Ｃ_１−６）アルキル；置換されていないか、もしくは１個または２個の（Ｃ_１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ（そのいずれも置換されていないか、もしくは１個または２個の（Ｃ_１−６）アルキル、アシル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル、ＣＯＮＨ_２、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは（Ｃ_１−６）アルキルスルホニルオキシによりＮ−置換されている）により置換されている（Ｃ_１−６）アルコキシ；（Ｃ_３−７）シクロアルキル；（Ｃ_１−６）アルコキシ置換された（Ｃ_１−６）アルキル；（Ｃ_１−６）アルキルチオ；トリフルオロメトキシ；（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ_１−６）アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；またはアリールスルホキシド；あるいは置換されていないか、もしくは１個または２個の（Ｃ_１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル基によりＮ−置換されているアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ基であり；

Ｗ_１はＮ、ＣまたはＣＲ^４であり；
Ｗ_２はＣ＝Ｏ、ＣＲ^４またはＣＲ^４Ｒ^５であり；
Ｗ_３はＣ＝ＯまたはＣＲ^４Ｒ^５であり；
Ｗ_４はＮまたはＣＲ^４であり；
Ｗ_５はＣ＝ＯまたはＣＲ^４Ｒ^５であり；
Ｗ_６はＣ＝Ｏ、ＣＲ^４またはＣＲ^４Ｒ^５であり；
別に、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ５およびＷ６のうち１個はＣＲ^４Ｒ^５ＣＲ^４Ｒ^５であり、その他は前記と同意義であり；
Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ独立して水素；ハロゲン；ヒドロキシ；シアノ；ＣＦ_３；ニトロ；アジド；アシル；アリール；ヘテロアリール；ＣＯ_２Ｈ；アシルオキシ；アシルチオ；置換されていないか、もしくは１個または２個の（Ｃ_１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ（そのいずれも置換されていないか、もしくは１個または２個の（Ｃ_１−６）アルキル、アシル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル、ＣＯＮＨ_２、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは（Ｃ_１−６）アルキルスルホニルオキシによりＮ−置換されている）により置換されている（Ｃ_１−６）アルキル；置換されていないか、もしくは１個または２個の（Ｃ_１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ（そのいずれも置換されていないか、もしくは１個または２個の（Ｃ_１−６）アルキル、アシル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル、ＣＯＮＨ_２、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは（Ｃ_１−６）アルキルスルホニルオキシによりＮ−置換されている）により置換されている（Ｃ_１−６）アルコキシ；（Ｃ_３−７）シクロアルキル；（Ｃ_１−６）アルコキシ置換された（Ｃ_１−６）アルキル；（Ｃ_１−６）アルキルチオ；トリフルオロメトキシ；（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ_１−６）アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；またはアリールスルホキシド；あるいは置換されていないか、もしくは１個または２個の（Ｃ_１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル基によりＮ−置換されているアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ基であり；あるいは２個のＲ^５基が一緒に結合してビシクロヘプタンを形成してもよく；

ＡはＣＲ^６Ｒ^７またはＣ（Ｏ）であり；
ＢはＣＲ^８Ｒ^９またはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は独立して水素；ハロゲン；ヒドロキシ；シアノ；ＣＦ_３；ニトロ；アジド；アシル；アリール；ヘテロアリール；ＣＯ_２Ｈ；アシルオキシ；アシルチオ；置換されていないか、もしくは１個または２個の（Ｃ_１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ（そのいずれも置換されていないか、もしくは１個または２個の（Ｃ_１−６）アルキル、アシル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル、ＣＯＮＨ_２、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは（Ｃ_１−６）アルキルスルホニルオキシによりＮ−置換されている）により置換されている（Ｃ_１−６）アルキル；置換されていないか、もしくは１個または２個の（Ｃ_１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ（そのいずれも置換されていないか、もしくは１個または２個の（Ｃ_１−６）アルキル、アシル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル、ＣＯＮＨ_２、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは（Ｃ_１−６）アルキルスルホニルオキシによりＮ−置換されている）により置換されている（Ｃ_１−６）アルコキシ；（Ｃ_３−７）シクロアルキル；（Ｃ_１−６）アルコキシ置換された（Ｃ_１−６）アルキル；（Ｃ_１−６）アルキルチオ；トリフルオロメトキシ；（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ_１−６）アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；またはアリールスルホキシド；あるいは置換されていないか、もしくは１個または２個の（Ｃ_１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル基によりＮ−置換されているアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ基であり；

Ｒ^１０は、水素；アリール；ヘテロアリール；置換されていないか、もしくは置換により不安定な化合物とならない限り、１個または２個の（Ｃ_１−６）アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、グアニジノまたはアミジノ（そのいずれも置換されていないか、もしくは１個または２個のアリール、ヘテロアリール、ハロゲン、置換されていない（Ｃ_１−６）アルキル、アシル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは（Ｃ_１−６）アルキルスルホニルオキシによりＮ−置換されている）により置換されている（Ｃ_１−６）アルキル；（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル；あるいは（Ｃ_２−６）アルケニルカルボニルであり；

Ｒ^１１は基−Ｕ−Ｒ^１２であり、ここでＲ^１２は各環が４個までのヘテロ原子を含む、式（Ａ）：

［式中：
環（ａ）と環（ｂ）のうち少なくとも１個は芳香族環であり；
Ｘ^１は、芳香族環の一部である場合にはＣもしくはＮであり、または非芳香族環の一部である場合にはＣＲ^１４であり；
Ｘ^２は、芳香族または非芳香族環の一部である場合にはＮ、ＮＲ^１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｘ、ＣＯもしくはＣＲ^１４であり、または非芳香族環の一部である場合にはさらにＣＲ^１４Ｒ^１５であってもよく；
Ｘ^３およびＸ^５は、独立してＮまたはＣであり；
Ｙ^１は、０個〜４個の原子のリンカー基であり、そのいずれの原子も独立して、芳香族または非芳香族環の一部である場合にはＮ、ＮＲ^１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｘ、ＣＯおよびＣＲ^１４から選択されるか、または非芳香族環の一部である場合にはさらにＣＲ^１４Ｒ^１５であってもよく、
Ｙ^２は、２個〜６個の原子のリンカー基であり、Ｙ^２のそれぞれの原子は独立して、芳香族または非芳香族環の一部である場合にはＮ、ＮＲ^１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｘ、ＣＯおよびＣＲ^１４から選択されるか、または非芳香族環の一部である場合にはさらにＣＲ^１４Ｒ^１５であってもよく；
Ｒ^１４およびＲ^１５は、それぞれ独立してＨ；（Ｃ_１−４）アルキルチオ；ハロ；（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_２−４）アルケニル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ_１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルコキシ；トリフルオロメトキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；置換されていないか、もしくは（Ｃ_１−４）アルキルにより置換されているアミノまたはアミノカルボニルから選択され；
Ｒ^１３は、それぞれ独立してＨ；トリフルオロメチル；置換されていないか、もしくはヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されている（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_２−４）アルケニル；またはアミノ基が置換されてることある（Ｃ_１−４）アルキルであるアミノカルボニルであり；
ｘは、それぞれ独立して０、１または２である］
で示される置換されていないか、もしくは置換されている二環式炭素環式または複素環式系であり；

Ｕは、ＣＯ、ＳＯ_２、ＣＨ_２またはＣＲ^１６Ｒ^１７であり；および
Ｒ^１６およびＲ^１７は、独立してＨ；アリール；ヘテロアリール；（Ｃ_１−６）アルキル；置換により不安定な化合物とならない限り、（Ｃ_１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、グアニジノまたはアミジノ（そのいずれも１個または２個のＨ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ＣＦ_３、（Ｃ_１−６）アルキル、アシル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは（Ｃ_１−６）アルキルスルホニルオキシにより置換されているかまたはＮ−置換されている）により置換された（Ｃ_１−６）アルキル；（Ｃ_１−６）アルコキシ置換された（Ｃ_１−６）アルキル；ヒドロキシ置換された（Ｃ_１−６）アルキル；１個または２個の（Ｃ_１−６）アルキル、アシル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルによりＮ−置換されているアミノ置換された（Ｃ_１−６）アルキル；（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ_２−６）アルケニルカルボニル；
（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル；ＣＯ_２Ｈ；またはＣＦ_３から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体、あるいはその医薬上許容される塩類を提供する。

また、本発明に含まれるものとして、本発明の化合物の医薬上許容される付加塩、複合体またはプロドラッグがある。プロドラッグは、インビボ（in vivo）において式（Ｉ）で示される反応性の親薬物を放出する担体に、任意の形式で共有結合していると考えられる。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体、および医薬上許容される担体を含有する、哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染の治療に使用するための医薬組成物をとりわけ提供する。

本発明はさらに、哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。

好ましくはＲ^１は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ_３、メチルまたはＳＣＨ_３である。最も好ましくはＲ^１は、Ｆ、ＣｌまたはＯＣＨ_３である。
好ましくはＲ^１ａは、Ｈ、ＯＣＨ_３またはＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。
好ましくはＲ^２は、ＨまたはＦである。最も好ましくはＲ^２は、Ｈである。
好ましくはＲ^３は、ＣｌまたはＦである。
好ましくはＷ_１は、ＮまたはＣＲ^４である。
好ましくはＷ_２、Ｗ_３、Ｗ_５、およびＷ_６はＣＲ^４Ｒ^５である。
好ましくはＲ^４は、それぞれ独立してＨ、メチル、ＯＨ、−ＣＯＯＨ、ＮＨ_２または−ＣＨ_２ＯＨである。
好ましくはＲ^５は、Ｈである。
好ましくはＡは、ＣＲ^６Ｒ^７である。
好ましくはＢは、ＣＲ^８Ｒ^９である。
Ｒ^６およびＲ^８は、好ましくはＨである。
好ましくはＲ^７は、ＨまたはＯＨである。
好ましくはＲ^９は、ＨまたはＯＨである。
好ましくはＲ^１０は、Ｈである。
基−Ｕ−は、好ましくは−ＣＨ_２−である。

好ましくはＲ^１２は、２〜４個のヘテロ原子を含み、そのうち少なくとも１つがＮまたはＮＲ^１３である８〜１１個の環原子を有する芳香族複素環式環（Ａ）であって、好ましくはその中のＹ^２が２〜３個のヘテロ原子を含み、そのうち１つがＳであり、１〜２個がＮであって、１つのＮがＸ^３と結合している。

選択的にかつ好ましくは、複素環式環（Ａ）は、置換されていることあるベンゾおよびピリドから選択される（ａ）芳香族環および（ｂ）非芳香族環を有し、Ｙ^２は、ＮＲ^１３、ＯまたはＳから選択されるＸ^５と結合したヘテロ原子を含む３〜５個の原子、およびＮを介してＸ^３と結合しているＮＨＣＯまたはＸ^３と結合しているＯを有している。

環(Ａ)の例としては、以下が挙げられ、これらは置換されてもよい：
(ａ)および(ｂ) 芳香族環
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリド−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾ［１，２，３］−チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１，２，５］−オキサジアゾール−５−イル、ベンゾフル−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンズオキサゾール−２−イル、クロメン−４−オン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ−［１，２−ａ］−ピリミジン−２−イル、インドール−２−イル、インドール−６−イル、イソキノリン−３−イル、［１，８］−ナフチリジン−３−イル、オキサゾロ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノキサリン−２−イル、イダン−２−イル、ナフタレン−２−イル、１，３−ジオキソ−イソインドール−２イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオネ−６−イル、３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−５−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−６−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−６−イル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１，４］オキサジン−２−オン−３−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、シンノリン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリダジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−２−イル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−３−イル、キナゾリン−２−イル、キノキサリン−６−イル、チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン−７−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン３−イル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、２Ｈ−イソキノリン１−オン−３−イル

（ａ）が非芳香族環
（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル、３−（Ｒ，Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル、３−（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、３−（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサン−２−イル、３−置換−３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサン−２−イル、１−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イル

（ｂ）が非芳香族環
１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ｌ^６−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−７−イル、４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−７−イル、５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル、６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−８−チア−１，２，５−トリアザ−ナフタレン−３−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオネ−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン−７−イル、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル、２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル。

Ｒ^１３は、環（ａ）中にある場合はＨであり、または環（ｂ）中にある場合はさらに、メチルもしくはイソプロピルなどの（Ｃ_１−４）アルキルであることが好ましい。より好ましくは、環（ｂ）中のＲ^１３は、ＮＲ^１３がＸ^３と結合している場合はＨであり、ＮＲ^１３がＸ^５と結合している場合は（Ｃ_１−４）アルキルである。

Ｒ^１４およびＲ^１５は、独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ；ニトロ、シアノ、アリール（Ｃ_１−４）アルコキシおよび（Ｃ_１−４）アルキルスルホニルから選択されることが好ましい。

より好ましくは、Ｒ^１５は水素である。

より好ましくは、Ｒ^１４は、各々水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、シアノおよびメチルスルホニルから選択される。最も好ましくは、Ｒ^１４は水素、ヒドロキシ、フッ素またはニトロから選択される。好ましくは０〜３個のＲ^１４基は水素以外の置換基である。

より好ましいＲ^１２基は：
［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル；
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル；
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル；
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル；
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル；
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル；
３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル；
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル；
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル；
４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル；
４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル；
６−ニトロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル；
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル；
８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン３−イル；
８−ヒドロキシキノリン−２−イル；
ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イル；
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル；
ベンゾチアゾール−５−イル；
チアゾロ−［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル；
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル；
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル；
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、および
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル
が包含される。

最も好ましいＲ^１２基は：
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル；
４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；
ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イル；
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル；
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル；
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル；
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル；
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル；
［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル；
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル；
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル；
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、および
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル
が包含される。

特に最も好ましいＲ^１２基は：
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、および
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
が挙げられる。

本発明のより好ましい化合物は：
６−（｛２−［１−（６−メトキシキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（｛２−［１−（６−メトキシキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−２−［１−（６−メトキシキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝アミン；
６−（｛２−［１−（６−メトキシナフチリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（｛２−［１−（６−メトキシナフチリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−｛２−［１−（６−メトキシナフチリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝アミン；
６−（｛２−［１−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］キノリン−４−イル）フェニル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（｛２−［１−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］キノリン−４−イル）フェニル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
｛２−［１−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミン；
６−（｛２−［１−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）フェニル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（｛２−［１−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）フェニル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
｛２−［１−（３−クロロ−６−メトキシナフチリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミン；
６−（｛２−［４−（６−メトキシキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（｛２−［４−（６−メトキシキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−｛２−［４−（６−メトキシキノリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝アミン；
６−（｛２−［４−（６−メトキシナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（｛２−［４−（６−メトキシナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−｛２−［４−（６−メトキシナフチリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝アミン；
６−（｛２−［４−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（｛２−［４−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
｛２−［４−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミン；
６−（｛２−［４−（３−クロロ−６−メトキシナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（｛２−［４−（３−クロロ−６−メトキシナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
｛２−［４−（３−クロロ−６−メトキシナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミン；
６−（｛２−［４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
Ｎ−（２−｛１−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−｛１−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−スルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛１−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛１−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（２−｛１−［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−スルホンアミド；
７−｛［（２−｛４−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−１−ピペラジニル｝エチル）オキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン；
Ｎ−（２−｛４−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−１−ピペラジニル｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛４−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−１−ピペラジニル｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−｛４−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−１−ピペラジニル｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−スルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛４−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−１−ピペラジニル｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−スルホンアミド；
６−｛［（２−｛４−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（２−｛４−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−スルホンアミド；
６−｛［（２−｛（１Ｒ，４Ｒ）−５−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（｛１−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
６−｛［（２−｛４−ヒドロキシ−１−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
６−｛［（２−｛４−ヒドロキシ−１−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（２−｛４−ヒドロキシ−１−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−スルホンアミド；
６−｛［（２−｛４−［７−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−１−ピペラジニル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
６−｛［（２−｛４−［７−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−１−ピペラジニル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；または
その医薬上許容される塩類が包含される。

特に定義しない限り、単独で用いられる場合または他の基（例えば‘アルコキシ’基）の一部を形成する場合、「（Ｃ_１−６）アルキル」なる用語は、１〜６個の炭素原子を含む置換されている、もしくは置換されていない直鎖または分岐鎖アルキル基を包含する。（Ｃ_１−３）アルキルの例として、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピル基が挙げられる。

「（Ｃ_２−６）アルケニル」なる用語は、置換されている、もしくは置換されていない、２〜６個の炭素原子から成るアルキル基の中で１つの炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合に置き換えられるものを意味する。（Ｃ_２−６）アルケニルの例として、エチレン、１−プロペン、２−プロペン、１−ブテン、２−ブテンおよびイソブテンが挙げられる。シスおよびトランス異性体のいずれも包含される。

「（Ｃ_３−７）シクロアルキル」なる用語は、置換されている、もしくは置換されていない３〜７個の炭素原子から成る炭素環式系を表し、それは２つまでの不飽和炭素−炭素結合を含んでいてもよい。（Ｃ_３−７）シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルが挙げられる。

特に定義しない限り、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルコキシ、（Ｃ_２−６）アルケニルおよび（Ｃ_３−７）シクロアルキル基のいずれにも好適な置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、アミジノ、スルホンアミド、置換されていない（Ｃ_１−３）アルコキシ、トリフルオロメチル、アシルオキシからなる群から選択される３つまでの置換基を含む。

ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。

ハロアルキル部分は、１〜３個のハロゲン原子を包含する。

特に定義しない限り、本明細書にて用いる''複素環式”なる用語は、各環において酸素、窒素および硫黄から選択される４個までのへテロ原子を適切に含む、置換されていてもよい芳香族および非‐芳香族の単環または縮合環を包含し、その環は、置換されていなくても、もしくは例えば、（Ｃ_１−４）アルキルチオ；ハロ；ハロ（Ｃ_１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_２−４）アルケニル；ヒドロキシ；ヒドロキシ、（Ｃ_１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ、カルボキシ；（Ｃ_１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ_２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここでアミノ基は、所望により（Ｃ_１−４）アルキルまたは（Ｃ_２−４）アルケニルにより置換されてもよい）から選択される３個までの基によりＣ−置換されていてもよい。

各々の複素環式環は、４〜７個、好ましくは５〜６個の環原子を有するのが適当である。縮合した複素環式環系は、炭素環式環を含んでいてもよく、複素環式環を１つのみ含む必要がある。

ヘテロサイクリル基を含む本発明の範囲内の化合物は、ヘテロサイクリル基の特性に応じて２個またはそれ以上の互変異性体型に存在してもよく；かかるすべての互変異性型は本発明の範囲内に含まれる。

アミノ基が、前記に定義した単環または縮合した非−芳香族複素環式環の一部を形成する場合、かかる置換されたアミノ基の中の好適な任意の置換基は、たとえばＨ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_１−４）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_２−４）アルケニルを包含する。

本明細書中で用いる''アリール”なる用語は、置換されていてもよいフェニルおよびナフチルを包含する。

アリール基は、（Ｃ_１−４）アルキルチオ；ハロ；ハロ（Ｃ_１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_２−４）アルケニル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ_１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；（Ｃ_１−４）アルキルにより置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ_１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ_２−４）アルケニルスルホニルから選択される、５個までの、好ましくは３個までの基により置換されていてもよい。

''アシル”なる用語は、ホルミルおよび（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル基を包含する。

本発明の化合物のいくつかは、例えば水性および有機溶媒などの溶媒から結晶化または再結晶化することができる。この場合、溶媒和物が形成されてもよい。本発明はその範囲内に、水和物および、凍結乾燥などの工程で生成されてもよい可変量の水を含有した化合物を含む化学量論的溶媒和物を含む。

式（Ｉ）の化合物を医薬組成物に用いることを意図するため、式（Ｉ）の化合物は、それぞれ実質的に純粋な形態、例えば少なくとも純度６０％、好適には少なくとも純度７５％、より好ましくは少なくとも純度８５％、極めて好ましくは少なくとも純度９８％（％は重量／重量を基礎とする）にて提供されることは容易に理解されよう。この化合物の不純な調製物は医薬組成物に用いられる、より純粋な形態の調製に使用することができる；これらの化合物の純度の低い調製物は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を少なくとも１％、より好適には少なくとも５％、より好ましくは１０％〜５９％を含んでいる必要がある。

式（Ｉ）の上記した化合物の医薬上許容される誘導体は、遊離塩基形またはその酸付加塩もしくは第四級アンモニウム塩、例えば、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸もしくはリン酸、または有機酸、例えば酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸もしくは酒石酸との塩を包含する。式（Ｉ）の化合物はまた、Ｎ−オキシドとして調製してもよい。遊離カルボキシ基を含む式（Ｉ）の化合物は、インビボで加水分解可能なエステルとして調製してもよい。本発明は、かかるすべての誘導体に及ぶものである。

好適な医薬上許容されるインビボでの加水分解可能なエステル形成基の例として、ヒト体内において、容易に分解して親酸またはその塩を放出するエステル形成基が挙げられる。

この型の好適な基は、部分式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）：

［式中、Ｒ^ａは水素、（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_３−７）シクロアルキル、メチルまたはフェニル、Ｒ^ｂは（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−６）アルコキシ、フェニル、ベンジル、（Ｃ_３−７）シクロアルキル、（Ｃ_３−７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ_１−６）アルキル（Ｃ_３−７）シクロアルキル、１−アミノ（Ｃ_１−６）アルキルまたは
１‐（Ｃ_１−６アルキル）アミノ（Ｃ_１−６）アルキルであるか；またはＲ^ａおよびＲ^ｂは一緒になって１個または２個のメトキシ基により置換されてもよい１，２‐フェニレン基であり；Ｒ^ｃは、メチルまたはエチル基により置換されてもよい（Ｃ_１−６）アルキレンを表し、Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは独立して（Ｃ_１−６）アルキルを表し；Ｒ^ｆは（Ｃ_１−６）アルキルを表し；Ｒ^ｇは、水素または、ハロゲン、（Ｃ_１−６）アルキルまたは（Ｃ_１−６）アルコキシから選択される３個までの基により置換されてもよいフェニルを表し；Ｑは、酸素またはＮＨであり；Ｒ^ｈは、水素または
（Ｃ_１−６）アルキルであり；Ｒ^ｉは水素、ハロゲン、（Ｃ_２−６）アルケニル、（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールにより置換されてもよい（Ｃ_１−６）アルキルであるか；またはＲ^ｈおよびＲ^ｉは一緒になって（Ｃ_１−６）アルキレンを形成し；Ｒ^ｊは、水素、（Ｃ_１−６）アルキルまたは（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルを表し；また、Ｒ^ｋは、（Ｃ_１−８）アルキル、（Ｃ_１−８）アルコキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ（Ｃ_１−６）アルコキシまたはアリールを示す］
で示される基を包含する。

インビボでの好適な加水分解可能なエステル基の例には、例えば、アシルオキシ（Ｃ_１−６）アルキル基、例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、□‐アセトキシエチル、□‐ピバロイルオキシエチル、１‐（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロプ‐１‐イルおよび（１‐アミノエチル）カルボニルオキシメチル；（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニルオキシ（Ｃ_１−６）アルキル基、例えばエトキシカルボニルオキシメチル、□‐エトキシカルボニルオキシエチルおよびプロポキシカルボニルオキシエチル；ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノ（Ｃ_１−６）アルキル基、とりわけジ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ（Ｃ_１−４）アルキル基、例えばジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチル；２‐（（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル）‐２‐（Ｃ_２−６）アルケニル基、例えば２‐（イソブトキシカルボニル）ペント‐２‐エニルおよび２‐（エトキシカルボニル）ブト‐２‐エニル；ラクトン基、例えばフタリジルおよびジメトキシフタリジルが含まれる。

さらに好適な医薬上許容されるインビボで加水分解可能なエステル形成基は、式：

［式中、Ｒ^ｋは、水素、Ｃ_１−６アルキルまたはフェニルである。
Ｒは、好ましくは水素である。］
で示されるものである。

式（Ｉ）の化合物はまた、対応するＮ−オキシドとしても調製することができる。式（Ｉ）の特定の化合物は、光学異性体、例えばジアステレオマーおよびあらゆる割合の異性体の混合物、例えばラセミ体混合物の形態で存在してもよい。本発明は、かかるすべての形態、特に純粋な異性体の形態を包含する。例えば、本発明は、Ａ−Ｂ基ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２がいずれかの異性体配置にある、Ｒ−異性体が好ましい、化合物を包含する。異なる異性体の形態は、一般的な技法により一方を他方のものと分離または分割することができ、またはいずれの所定の異性体は、一般的な合成方法または立体特異的もしくは不斉合成法により得ることができる。

本発明の化合物は、スキームＩ、ＩＩ、およびＶＩＩＩに例示する方法により調製することが出来る。

試薬および条件： (a) (Boc)₂O、THF、RT；(b) PtO₂、1N HCl、H₂ (1気圧)、12時間；(c) I−2、EtN(i−Pr)₂、 DMF、100℃、18時間；(d) TFA、CH₂Cl₂、室温；(e) 3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,4]チアジン−6−カルボキサルデヒド、Na₂SO₄、EtOH、CH₂Cl₂、次いでNaBH₄。

ピリジン（Ｉ−１）を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートまたは類似の商業的に入手可能なＢｏｃ−試薬と反応させ、Ｉ−２が得られる。反応性官能基を保護するために保護基を用いることは当業者に周知であり、他の保護基は一般的な参考文献、例えばGreene、'’Protective Groups in Organic Synthesis''(Wiley−Interscienceより出版）に列記されている。

酸性条件下で適切な触媒、例えばＰｔ_２Ｏまたはその他、Rylander''Hydrogenation Methods''(Academic Pressにより出版）などの一般的な参考文献に列記されている触媒を用いたピリジン部分の水素化により、ピペリジンＩ−２が得られる。ピペリジンＩ−２を温熱条件下で適当に置換されたピリジン求電子物質Ｉ−３と反応させ、化合物Ｉ−４を得る。類似の反応例としては（J. Med. Chem. 2002、45、4975）を参照のこと。Ｂｏｃ保護基の除去を標準的な酸性条件下で実施し、遊離アミン（Ｉ−５）を得る。次いで第一級アミン誘導体を、アルデヒドおよび好適な還元剤と反応させて第二級アミン（Ｉ−６）に変換する。

例えば、２−［１−（６−メトキシキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチルアミンを、例えばＤＭＦ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＥｔＯＨまたはＣＨ_３ＣＮなどのプロトン性または非プロトン性溶媒中のアルデヒドと反応させてイミンに変換する。該イミンを、続けてまたは同時に、溶媒中のＮａＢＨ_４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３またはＮａＢＨ_３ＣＮなどの好適な還元剤と反応させる。酸中和が要求されるかどうかに応じて、トリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）、ジイソプロピルエチルアミン（（ｉ−Ｐｒ）_２ＮＥｔ）またはＫ_２ＣＯ_３などの付加的な塩基を用いてもよい。還元アミノ化のさらに多くの方法が周知であり、一般的な参考文献、例えば''Compendium of Organic Synthetic Methods”、Vol. I − VI (Wiley−Interscienceにより出版)に記載されている。

試薬および条件： (a)トリフルオロ酢酸エチル、THF、室温；(b) I−3、Et₃N、DMF、100℃、18時間；(c) K₂CO₃、MeOH、H₂O、室温；(d) 3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,4]チアジン−6−カルボキサルデヒド、Na₂SO₄、EtOH、CH₂Cl₂、次いでNaBH₄。

ピペラジン（ＩＩ−１）を、トリフルオロ酢酸エチルまたは類似の商業的に入手可能なアシル化試薬と反応させて（ＩＩ−２）を得る。反応性官能基を保護するために保護基を使用することは当業者に周知であり、その他の保護基は一般的な参考文献、例えばGreene、''Protective Groups in Organic Synthesis”(Wiley−Interscienceより出版)に列記されている。

ピペラジン（ＩＩ−２）を適当に置換されたピリジン求電子物質（Ｉ−３）と温熱条件下で反応させ、化合物（ＩＩ−３）を得る。類似の反応例として（J. Med. Chem. 2002、45、4975）を参照のこと。アシル保護基の除去を、標準的な鹸化条件下で実施して遊離アミン（ＩＩ−４）を得る。次いで第一級アミン誘導体を、アルデヒドおよび好適な還元剤と反応させることにより第二級アミン（ＩＩ−５）に変換する。

例えば、２−［４−（６−メトキシキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルアミンを、ＤＭＦ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＥｔＯＨまたはＣＨ_３ＣＮなどのプロトン性または非プロトン性溶媒中のアルデヒドと反応させることによりイミンに変換させる。該イミンを、続けてまたは同時に、例えば溶媒中のＮａＢＨ_４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３またはＮａＢＨ_３ＣＮなどの好適な還元剤と反応させる。酸中和が要求されるかどうかに応じて、トリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）、ジイソプロピルエチルアミン（（ｉ−Ｐｒ）_２ＮＥｔ）またはＫ_２ＣＯ_３などの付加的な塩基を用いてもよい。還元アミノ化のさらに多くの方法が周知であり、一般的な参考文献、例えば''Compendium of Organic Synthetic Methods”、Vol. I − VI (Wiley−Interscienceにより出版)に記載されている。

試薬および条件： (a) LDA、−78℃、THF、次いでＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド；(b) PDCl2 (dppf)、KOAc、dppf、ビスピナコラートジボロン、1,4−ジオキサン、48時間、90℃、続けて PdCl2(dppf)、炭酸カリウム、80℃ 72時間；(c) TFA、DCM、1時間、室温、次いで重炭酸ナトリウム；(d) Ｎ−boc−グリシン、HATU、トリエチルアミン、DMF、18時間、室温；(e) 4M HCL、1,4−ジオキサン、CHCl₃、15分、室温；(f) 3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−カルバルデヒド NaCNBH₃、MeOH、18時間、室温。

ケトン（ＩＩＩ−１）を、ＬＤＡおよび、次いでＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドと反応させてトリフレート（Ｉ−２）を得る（Synthesis 1991、993参照）。トリフレート（ＩＩＩ−３）をパラジウム触媒下で反応させて粗中間体（ＩＩＩ−４）を得て、それをさらに（ＩＩＩ−２）と反応させて（ＩＩＩ−５）を得る（tetrahedron Letters 1997、38 3447参照)。

Ｂｏｃ保護基の除去を、標準的な酸性条件下で実施して遊離アミン（ＩＩＩ−６）を得る。次いでアミン誘導体を、標準的なＨＡＴＵカップリング条件下でＮ−Ｂｏｃ−グリシンと結合させて（ＩＩＩ−７）を得る。

Ｂｏｃ保護基の除去を、標準的な酸性条件下で実施して遊離アミン（ＩＩＩ−８）を得る。次いで第一級アミン誘導体を、アルデヒドおよび好適な還元剤と反応させることにより第二級アミン（ＩＩＩ−９）に変換する。例えば、２−アミノ−１−［４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−エタノンを、ＤＭＦ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＥｔＯＨまたはＣＨ_３ＣＮなどのプロトン性または非プロトン性溶媒中のアルデヒドと反応させることによりイミンに変換させる。

該イミンを、続けてまたは同時に、例えば溶媒中のＮａＢＨ_４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３またはＮａＢＨ_３ＣＮなどの適当な還元剤と反応させる。酸中和が要求されるかどうかに応じて、例えばトリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）、ジイソプロピルエチルアミン（（ｉ−Ｐｒ）_２ＮＥｔ）またはＫ_２ＣＯ_３などの付加的な塩基を用いてもよい。還元アミノ化のさらに多くの方法が周知であり、一般的な参考文献、例えば''Compendium of Organic Synthetic Methods”、Vol. I − VI (Wiley−Interscienceにより出版)に記載されている。

試薬および条件： (a)トリフルオロ酢酸エチル、THF、室温；(b) I−3、Et₃N、DMF、100℃、18時間；(c) K₂CO₃、MeOH、H₂O、室温；(d) 3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−カルボン酸、EDC、HOBt、(i−Pr)₂NEt、DMF、室温。

ピペラジン（ＩＩ−１）を、トリフルオロ酢酸エチルまたは類似の商業的に入手可能なアシル化試薬と反応させて（ＩＩ−２）を得る。反応性官能基を保護するために保護基を使用することは当業者に周知であり、他の保護基は一般的な参考文献、例えばGreene、''Protective Groups in Organic Synthesis”(Wiley−Interscienceより出版)に列記されている。

ピペラジン（ＩＩ−２）を、適当に置換されたピリジン求電子物質（Ｉ−３）と温熱条件下で反応させて化合物（ＩＩ−３）を得る。類似の反応例として（J. Med. Chem. 2002、45、4975）参照のこと。アシル保護基の除去を、標準的な鹸化条件下で実施して遊離アミン（ＩＩ−４）を得る。次いで第一級アミン誘導体を、酸および好適なペプチド−カップリング剤と反応させることによりカルボキサミド（ＩＶ−１）に変換する。

例えば、２−［４−（６−メトキシキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルアミンを、ＤＭＦ、ＣＨ_２Ｃｌ_２またはＣＨ_３ＣＮなどの非プロトン性溶媒中の酸と反応させることによりアミドに変換させる。酸中和が要求されるかどうかに応じて、トリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）、ジイソプロピルエチルアミン（（ｉ−Ｐｒ）_２ＮＥｔ）またはＫ_２ＣＯ_３などの付加的な塩基を用いてもよい。活性カップリング試薬（ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＢＯＰ−Ｃｌ）は、アミンおよび酸反応剤と共に系内にて存在する。その他多くのペプチドカップリング剤は既知であり、一般的な参考文献に記載されている。

試薬および条件： (a) LDA、THF、−78℃〜室温、BrCH₂CN；(b) LiAlH₄、THF、0℃次いでCF₃CO₂Et；(c) TFA、CH₂Cl₂、室温；(d) I−3、EtN(i−Pr)₂、DMF、100℃、18時間；(d) K₂CO₃、MeOH、H₂O、RT；(e) 3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,4]チアジン−6−カルボキサルデヒド、Na₂SO₄、EtOH、CH₂Cl₂、次いでNaBH₄。

ピリドン（Ｖ−１）を、ブロモアセトニトリルおよびブチルリチウムから形成されたリチウムアニオンと反応させて、アルキル化生成物を形成する（Ｖ−２）。アルキル化を目的としたリチウム求核試薬の生成は、当業者に周知である。

ニトリル（Ｖ−２）を、ＬｉＡｌＨ_４などの水素化物試薬または他の商業的に入手可能な類似の試薬で還元し、第一級アミン生成物を得る。該生成物を、その後トリフルオロメチルアミドとして保護し、（Ｖ−３）を得る。反応性官能基を保護するために保護基を使用することは当業者に周知であり、他の保護基は一般的な参考文献、例えばGreene、''Protective Groups in Organic Synthesis”(Wiley−Interscienceより出版）に列記されている。

ピペリジン（Ｖ−３）と（Ｉ−３）などの適当に置換されたピリジン求電子物質を温熱条件下で反応させて化合物（Ｖ−４）を得る。類似の反応例として（J. Med. Chem. 2002、45、4975）を参照のこと。トリフルオロアセトアミド基を塩基性水性条件下で除去して、第一級アミン（Ｖ−５）を得る。次いで第一級アミン誘導体をアルデヒドおよび好適な還元剤と反応させることにより第二級アミン（Ｖ−６）に変換させる。

例えば、２−［１−（６−メトキシキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチルアミンを、ＤＭＦ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＥｔＯＨまたはＣＨ_３ＣＮなどのプロトン性または非プロトン性溶媒中のアルデヒドと反応させることによりイミンに変換させる。該イミンを、続けてまたは同時に、溶媒中のＮａＢＨ_４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３またはＮａＢＨ_３ＣＮなどの好適な還元剤と反応させる。酸中和が要求されるかどうかに応じて、トリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）、ジイソプロピルエチルアミン（（ｉ−Ｐｒ）_２ＮＥｔ）またはＫ_２ＣＯ_３などの付加的な塩基を用いてもよい。還元アミノ化のさらに多くの方法が周知であり、一般的な参考文献、例えば''Compendium of Organic Synthetic Methods”、Vol. I − VI (Wiley−Interscienceにより出版)に見つけることができる。

試薬および条件： (a) LiAlH₄、THF、60℃、12時間；(b) 3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−6−スルホニルクロリド、(i−Pr)₂NEt、CH₂Cl₂、室温。

Ｂｏｃ−保護された第一級アミン（ＶＩ−１）を、ＴＨＦ中または別の適当な極性の非プロトン性溶媒中のＬｉＡＩＨ₄と一緒に加熱することにより第二級Ｎ−メチルアミンに変換する。

次いで第二級アミン（ＶＩ−２）を、ｉ−Ｐｒ_２ＮｅｔまたはＥｔ_３Ｎなどの酸スカベンジャー試薬の存在中でスルホニルクロリド化合物と反応させることによりスルホンアミドに変換し、生成物（ＶＩ−３）を得た。

試薬および条件： (a) NaBH₄、EtOH、室温,12h；(b) PBr₃、CH₂Cl₂；(c) III−3、DMF、100℃；(d) VII−2、NaH、DMF、0℃〜室温。

アルデヒド（ＶＩＩ−１）を、ＮａＢＨ_４などのヒドリド還元剤で還元して、対応するアルコールを得た。次いで該アルコールを、臭素化試薬（ＰＢｒ_３、ＨＢｒなど）を用いて臭化物に変換し、化合物（ＶＩＩ−２）を得る。

ピペラジンアルコール（ＶＩＩ−３）を、温熱条件下でナフチリジン求電子物質と反応させて、生成物（ＶＩＩ−４）を得た。次いでアルコール（ＶＩＩ−４）を、ＮａＨなどの強塩基を用いて完全に脱プロトン化し、続いて極性の非プロトン性溶媒中のブロミド（ＶＩＩ−２）と反応させてエーテル（ＶＩＩ−５）を得た。

試薬および条件： (a) Z−Gly、EDC、HOBt、(i−Pr)₂NEt、CH₂Cl₂；(b) TFA、CH₂Cl₂、室温；(c) LiAlH₄、THF、0℃；(d) I−3、EtN(i−Pr)₂、DMF、100℃、18時間；(e) 10% Pd/C、H₂ (50 psi)、EtOH、室温；(e) 3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,4]チアジン−6−カルボキサルデヒド、Na₂SO₄、EtOH、CH₂Cl₂、次いでNaBH₄。

次いで第二級アミン誘導体（ＶＩＩＩ−１）を、酸および好適なペプチド−カップリング剤と反応させることによりカルボキサミド（ＶＩＩＩ−２）に変換する。例えば、Ｚ−グリシンを、ＤＭＦ、ＣＨ_２Ｃｌ_２またはＣＨ_３ＣＮなどの非プロトン性溶媒中のアミンと反応させることによりアミドに変換する。酸中和が要求されるかどうかに応じて、トリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）、ジイソプロピルエチルアミン（（ｉ−Ｐｒ）_２ＮＥｔ）またはＫ_２ＣＯ_３などの付加的な塩基を用いてもよい。

活性カップリング試薬（ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＢＯＰ−Ｃｌ）は、アミンおよび酸反応剤と共に系内にて存在する。多くのペプチドカップリング法が既知であり、一般的な参考文献に記載されている。（ＶＩＩＩ−２）のＢｏｃ基を、ＴＦＡを用いた酸性条件下で除去する。アミドの官能基（functioanlity）をＬｉＡｌＨ_４などの水素化物試薬で還元して第二級アミン（ＶＩＩＩ−３）を得る。次いで該アミンを、好適な反応性求電子複素環と一緒に加熱してナフチリジン化合物（ＶＩＩＩ−４）を得る。

次いで第一級アミン誘導体（ＶＩＩＩ−４）を、アルデヒドおよび好適な還元剤と反応させることにより第二級アミン（ＶＩＩＩ−５）に変換する。例えば、アミン（ＶＩＩＩ−４）を、ＤＭＦ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＥｔＯＨまたはＣＨ_３ＣＮなどのプロトン性または非プロトン性溶媒中の３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキサルデヒドと反応させることによりイミンに変換させる。該イミンを、続けてまたは同時に、溶媒中のＮａＢＨ_４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３またはＮａＢＨ_３ＣＮなどの好適な還元剤と反応させて、（ＶＩＩＩ−５）を得る。酸中和が要求されるかどうかに応じて、トリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）、ジイソプロピルエチルアミン（（ｉ−Ｐｒ）_２ＮＥｔ）またはＫ_２ＣＯ_３などの付加的な塩基を用いてもよい。さらに多くの還元アミノ化法が既知であり、一般的な参考文献、例えば''Compendium of Organic Synthetic Methods”、Vol. I - VI (Wiley-Interscienceにより出版)に記載されている。

本発明に係る抗菌性化合物は、ヒトまたは獣医薬に用いるために都合よい方法にて投与するために、他の抗菌物質と同様に、処方することができる。

本発明の医薬組成物は、経口、局所または非経口用使用に適用する形態のものを含み、ヒトを含む哺乳動物における細菌感染の治療用に使用してもよい。

該組成物は、いずれの投与経路用に処方されてもよい。該組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤、クリーム剤、または経口もしくは滅菌非経口溶液もしくは懸濁液などの液体製剤の形態であってもよい。

本発明の局所処方は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼用軟膏および点眼または点耳、含浸包帯および噴霧器として存在していてもよく、また適当な慣用の添加剤、例えば、保存剤、薬剤の浸透性を補助するため溶媒、並びに、軟膏及びクリームにおいては皮膚軟化剤を含ませてもよい。

また、製剤には、クリームまたは軟膏基剤およびローション用エタノールまたはオレイルアルコールなどの適合する慣用の担体を含ませてもよい。かかる担体は、製剤の約１％から約９８％までの割合で存在していてもよい。より一般的には、それらは製剤の約８０％までを形成し得る。

経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位用量の投与形態であってもよく、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤；ラクトース、糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシンなどの充填剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカなどの錠剤化潤沢剤；ジャガイモ澱粉などの崩壊剤；あるいはラウリル硫酸ナトリウムなどの許容される潤滑剤、などの慣用の賦形剤を含んでいてもよい。錠剤は、通常の薬務において周知の方法に従って被覆してもよい。経口用液体製剤は、例えば水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップまたはエリキシル剤の形態であるか、あるいは使用前に水または好適なビヒクルで復元される乾燥生成物であってもよい。そのような液体製剤は、慣用の添加物、例えば懸濁化剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食物脂、乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアカシア；非‐水性ビヒクル（食物油を含んでいてもよい）、例えばアーモンドオイル、グリセリンなどの油性エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；保存剤、例えばｐ‐ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸を含んでいてもよく、さらに必要に応じて、慣用の香味剤または着色剤を含んでいてもよい。

坐剤には、例えば、カカオバターまたはその他のグリセリンなどの慣用の坐剤基材を含ませ得る。

非経口投与の場合、流体の単位剤形は、化合物および滅菌ヒビクル、より好ましくは水を利用して調製される。化合物は、使用するビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中で懸濁することもまたは溶解することもできる。溶液の調製において、化合物を注射用水に溶解させて、濾過滅菌した後に、好適なバイアルまたはアンプルに充填して密閉することができる。

有利には、局部麻酔剤、保存剤および緩衝化剤などの試薬は、ビヒクルに溶解することができる。安定性を向上させるために、該組成物をバイアルに充填後凍結させ、真空下で水を除去することができる。次いで、凍結乾燥粉剤をバイアル中に密閉し、使用前に液体を復元するための注射用水のバイアルと共に供給してもよい。非経口懸濁液は、化合物を溶解する代わりにビヒクルに懸濁し、濾過により殺菌を行わないこと除いては、実質的に同様の方法にて調製される。化合物を滅菌ビヒクルに懸濁する前に、エチレンオキシドに曝して滅菌することができる。有利には、化合物を容易に均一に分散させるために、界面活性剤または湿潤剤が組成物に含まれる。

組成物は、投与方法に応じて、活性物質を０．１重量％、好ましくは１０〜６０重量％含んでいてもよい。組成物が用量単位からなる場合、それぞれの単位は、好ましくは５０〜５００ｍｇの有効成分を含有するであろう。成人の治療に使用する用量は、好ましくは１日当たり１００ｍｇ〜３０００ｍｇの範囲であり、例えば投与経路および頻度に応じて１日当たり１５００ｍｇであろう。かかる投与量は１日あたり１．５〜５０ｍｇ／ｋｇに相当する。好適には用量は、１日当たり５〜２０ｍｇ／ｋｇである。

式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を、上記の用量範囲で投与する場合には毒性効果を示すことはない。

式（Ｉ）の化合物が本発明の組成物の唯一の治療薬であってもよく、あるいは他の抗菌剤との組み合わせであってもよい。他の治療薬がβ−ラクタムである場合には、β−ラクタマーゼ阻害剤を利用することもできる。

式（Ｉ）の化合物は、グラム−陰性およびグラム−陽性生物の両方を含む広範囲に及ぶ生物に対して活性がある。

十分に説明するために、それぞれ個々の刊行物を具体的かつ個別に示して、出典明示により本明細書の一部としたように、本明細書に引用される特許および特許出願に限定されないすべて刊行物は出典明示により本明細書の一部とされる。

下記の実施例は、式（Ｉ）の特定の化合物の調製法、および式（Ｉ）の特定の化合物の多種の細菌性生物に対する活性を例示するものである。

実施例中の略語として、以下の用語：
ＲＴ＝室温；
ＥＳ＝エレクトロスプレーマススペクトル；
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィーマススペクトル；および
ＡＰＣＩ＋＝大気圧化学イオン化マススペクトル
が含まれる。

また、特定の試薬についても本明細書中では略語を用いている。ＤＣＣはジシクロヘキシルカルボジイミドを表し、ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンを表し、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンを表し、ＥＤＣは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドを表し、ヒドロクロリド．ＨＯＢｔは１‐ヒドロキシベンゾトリアゾールを表し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンを表し、ＤＥＡＤはジエチルアゾジカルボキシレートを表し、ＰＰｈ_３はトリフェニルホスフィンを表し、ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを表し、ＤＭＥはジメトキシエタンを表し、ＤＭＦはジメチルホルムアミドを表し、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドを表し、Ｐｄ／Ｃは炭素上パラジウム触媒を表し、ＰＰＡはポリリン酸を表し、ＤＰＰＡはジフェニルホスホリルアジドを表し、ＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチル−アミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを表し、ＨＦはフッ化水素酸を表し、ＴＥＡはトリエチルアミンを表し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表し、ＰＣＣはピリジニウムクロロクロメートを示す。

以下に記載する実施例は、本発明の例示であって、いかようにも本発明の範囲を限定するものではない。

実施例
当分野で広く知られている一般的な分光的特徴づけまたは同定の技術を用いて、本発明の化合物を分析、同定または特徴付けした。

プロトン核磁気共鳴（^１ＨＮＭＲ）分光法を３００ＭＨｚで記録し、化学シフトを内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から１００万分の１（δ）低磁場側（downfield）で表示する。ＮＭＲデータの略語を以下に示す：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｔ＝三重線の二重線、ａｐｐ＝みかけ、ｂｒ＝幅広い。Ｊは、ヘルツで測定されたＮＭＲ結合定数を示す。ＣＤＣｌ_３は、ジュウテリオクロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ_６はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、およびＣＤ_３ＯＤまたはｄ_４−ＣＨ_３ＯＨはテトラジュウテリオメタノールである。

マススペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化技法を用いて得られた。成分分析を、Quantitative Technologies Inc.、Whitehouse、NJにより実施した。

融点は、トーマス−フーバー（Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ）融点測定装置により測定し補正は行わない。

すべての温度はセ氏温度で示される。E. Merck シリカゲル 60 F-254薄層プレートを薄層クロマトグラフィーに使用した。フラッシュクロマトグラフィーはE. Merck Kieselgel 60 (230−400 mesh) シリカゲルで実施した。分析用ＨＰＬＣをベックマン（Beckman）クロマトグラフィーシステムで実施した。分取ＨＰＬＣをギルソン（Gilson）クロマトグラフィーシステムを用いて実施した。ＯＤＳはオクタデシルシリル誘導シリカゲルクロマトグラフサポートを表す。YMC ODS−AQ（登録商標）は、ＯＤＳクロマトグラフサポートであり株式会社ワイエムシィ（YMC Co. Ltd）（京都、日本）の登録商標である。ＰＲＰ−１（登録商標）は、ポリメリック（スチレン−ジビニルベンゼン）クロマトグラフサポートであり、ハミルトン・コーポレーション（Hamilton Co.）（レオ、ネバダ州）の登録商標である。セライト（Celite）（登録商標）は、酸洗浄された珪藻シリカを含む濾過助剤であり、マンビレ・コーポレーション（Manville Corp.）（デンバー、コロラド州）の登録商標である。

調製例１
（２−ピペリジン−４−イルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
ａ）（２−ピリジン−４−イルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
室温で、ＴＨＦ中の４−（２−アミノエチル）ピペリジン（１０．０ｇ、８１．８ミリモル）溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１７．９ｇ、８１．８ミリモル）を加えた。１時間後に、この反応溶液を濃縮し、シリカ（ＥｔＯＡｃ）上で精製し、標記化合物を無色油状物（１８．０ｇ、９９％）として得た： LC−MS (ES) m/e 223 (M + H)⁺。
ｂ）（２−ピペリジン−４−イルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
室温で、ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中の（２−ピリジン−４−イルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８．０ｇ、８１．０ミリモル）溶液に６ＮＨＣｌ（１３．６ｍＬ）およびＰｔＯ_２（９００ｍｇ）を加えた。Ｈ_２バルーン下で１８時間激しく撹拌した後、その反応溶液をセライト（登録商標）に通じて濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、さらに濃縮して標記化合物を無色の粘質油状物（１７．６ｇ、９５％）として得た： LC−MS (ES) m/e 229 (M + H)⁺。

調製例２
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イルエチル）アセトアミドの調製
０℃で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−（２−アミノエチル）ピペラジン（８．０ｇ、６１．９ミリモル）溶液にトリフルオロ酢酸エチル（７．３８ｍＬ、６１．９ミリモル）を加えた。その反応溶液を２時間かけて室温まで温め、次いで濃縮して標記化合物を淡黄色固形物（１３．９ｇ、９９％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.23 (s, 1H), 3.40 ( q, J = 5 Hz, 2H), 2.88 ( t, J = 5 and 4.8 Hz, 4 H), 2.53 (t, J = 6 and 5.8 Hz, 2H), 2.44 (s, 4H), and 1.86 (s, 1H). LC−MS (ES) m/e 226 (M + H)⁺。

調製例３
2,2,2−トリフルオロ−N−[2−(4−ヒドロキシ−4−ピペリジニル)エチル]アセトアミドの調製
ａ）４−シアノメチル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
オーブン乾燥させた攪拌子およびゴム隔壁付のフラスコに無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）を加えた。ジイソプロピルアミン（７．０ｍＬ、５０．２ミリモル）を加え、この溶液を−７８℃にまで冷却した。冷却した溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、３１ｍＬ、５０．２ミリモル）を１０分かけて加えた。この反応混合物を６０分間攪拌し、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（１０．０ｇ、５０．２ミリモル、１０ｍＬの無水ＴＨＦ中）、ブロモアセトニトリル（４．２ｍＬ、６０．２ミリモル）およびＨＭＰＡ（２０ｍＬ）を加え、この混合物を室温でさらに２時間攪拌した。反応混合物を塩水で反応停止させ、真空濃縮した。残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）中に取り、飽和ＮａＨＣＯ_３（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して標記化合物（７．０ｇ、５８％）を黄色油状物として得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.90 Hz (bs, 2H), 3.16 Hz ( m, 2H), 2.55 Hz (s, 2H), 1.74 Hz ( m, 2H), 1.50 ( m, 2H), and 1.47 (s, 9H). LC−MS (ES) m/e 241.2 (M + H)。

ｂ）４−ヒドロキシ−４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エタノイルアミノ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル．
攪拌子つき丸底フラスコに無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の４−シアノメチル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．９ｇ、０．０１２モル）を加えた。この反応混合物を窒素気流下に置き、０℃まで冷却し、水素化アルミニウムリチウム（０．０１３ｍｏｌ、０．５０４ｇ）を加えた。２時間後、反応物に水（１３ｍＬ）、１５％水性ＮａＯＨ（４２ｍＬ）さらに水（１３ｍＬ）を連続して加えて反応を停止させた。反応混合物をセライトのケークに通じて濾過し、濃縮して黄色油状物とした。この油状物をすぐにＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸エチル（０．０１４４ｍｏｌ、１．７ｍＬ）を反応混合物に加えた。この反応混合物を室温で９６時間攪拌し、次いで真空濃縮して標記化合物（１．６ｇ、３９％）を黄色泡沫体として得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.80 Hz (m, 4H), 3.57 Hz (m, 1H), 3.11 (m, 4H), 1.87 Hz (m, 2H), 1.78 Hz (m, 1H), 1.62 (m, 2H), and 1.47 (s, 9H). LC−MS (ES) m/e 241.2 (M + H - Boc ).

ｃ）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）エチル］アセトアミド
攪拌子つき丸底フラスコに５０％ＴＦＡ／ジクロロメタン（１００ｍＬ）中４−ヒドロキシ−４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エタノイルアミノ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６ｇ、４７．０ミリモル）を加えた。反応混合物を窒素気流下に置き、２時間攪拌した。この反応物を濃縮して褐色油状物を得、そのまま使用した。LC−MS (ES) m/e 241 (M+H)⁺.

実施例１
６−（｛２−［１−（６−メトキシキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンの調製
ａ）｛２−［１−（６−メトキシキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
室温で、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（２−ピペリジン−４−イルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１ｇ、９．２ミリモル）溶液に４−ブロモ−６−メトキシキノリン（２．０ｇ、８．４ミリモル）およびＥｔ_３Ｎ（０．８６ｇ、８．３７ミリモル）を加えた。１００℃で１８時間経過した後に、反応溶液を真空下で濃縮し、シリカゲル（５％ＮＨ_４ＯＨを含むＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、９：１）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を黄褐色固体（２．３９ｇ、７４％）として得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 8.61 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 4.57 (br s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.99 (app s, 2H), 2.90 (app s, 2H), 2.80 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.65−1.50 (m, 4H), 1.48 (s, 9H). LC−MS (ES) m/e 386 (M + H)⁺

ｂ）２−［１−（６−メトキシキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチルアミン
室温で、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の｛２−［１−（６−メトキシキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３９ｇ、６．２０ミリモル）溶液にＴＦＡ（１：１、ｖ／ｖ）を加えた。２時間後、この溶液を真空下で濃縮して乾燥させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９：１、ｖ／ｖ）に再び溶かした。この溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して標記化合物（１．６２ｇ、９２％）をろう状黄色固体として得た：LC−MS (ES) m/e 286 (M + H)⁺。

ｃ）６−（｛２−［１−（６−メトキシキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の２−［１−（６−メトキシキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチルアミン（０．１５ｇ、０．５３ミリモル）溶液にＮａ_２ＳＯ_４（５０ｍｇ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキサルデヒド（０．１１ｇ、０．５５ミリモル）を加えた。室温で１２時間経過した後、ＮａＢＨ_４（２１ｍｇ、０．５５ミリモル）を加え、反応溶液を一晩攪拌した。シリカゲル（〜５ｇ）を反応溶液に加え、内容物を真空下で濃縮した。シリカ−吸着反応物を直接シリカゲルカラム（５％ＮＨ_４ＯＨを含むＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、９：１）にかけて標記化合物（０．２１ｇ、８６％）をオフホワイト固体として得た：¹H NMR (400 MHz, d₄−MeOH) 8.47 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.14 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.33 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.84 (m, 4H), 1.63 (m, 2H). LC−MS (ES) m/e 464 (M + H)⁺。

実施例２
６−（｛２−［１−（６−メトキシキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンの調製
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサルデヒドの代わりに３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサルデヒド（０．１０ｇ、０．５５ミリモル）を用いることを除いて、実施例１ｃの手順に従って、シリカゲル（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、９：１、５％ＮＨ_４ＯＨを含む）上のフラッシュクロマトグラフィーに付して標記化合物（０．１９ｇ、８１％）をオフホワイト固体として調製した：¹H NMR (400 MHz, d₄−MeOH) 8.46 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.21 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.23 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.86 (m, 4H), 1.66 (m, 2H). LC−MS (ES) m/e 448 (M + H)⁺。

実施例３
（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−｛２−［１−（６−メトキシキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝アミンの調製
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサルデヒドの代わりに２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサルデヒド（０．２５ｇ、１．５１ミリモル）を用いることを除いて、実施例１ｃの手順に従って、シリカゲル（５％ＮＨ_４ＯＨを含むＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、９：１）上のフラッシュクロマトグラフィーに付して標記化合物（０．５５ｇ、８４％）をオフホワイト固体として調製した：¹H NMR (400 MHz, d₄−MeOH) 8.46 (m, 2H), 7.92 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.50 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.26 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.86 (m, 2H), 1.66 (m, 2H). LC−MS (ES) m/e 435 (M + H)⁺。

実施例４
６−（｛２−［１−（６−メトキシナフチリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンの調製
ａ）｛２−［１−（６−メトキシナフチリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
室温で、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（２−ピペリジン−４−イルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８１ｇ、３．５７ミリモル）溶液に１，１，１−トリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシ［１，５］ナフチリジン−４−イルエステル（１．０ｇ、３．２４ミリモル）およびＥｔ_３Ｎ（０．３３ｇ、３．２４ミリモル）を加えた。１００℃で１８時間経過した後に、この反応溶液を真空下で濃縮して、シリカゲル（５％ＮＨ_４ＯＨを含むＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、９：１）上のフラッシュクロマトグラフィーに付して標記化合物を黄褐色個体（１．１９ｇ、９５％）として得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.55 (br s, 1H), 4.36 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.57 (m, 4H), 1.47 (s, 9H). LC−MS (ES) m/e 387 (M + H)⁺。

ｂ）２−［１−（６−メトキシナフチリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチルアミン
室温で、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の｛２−［１−（６−メトキシナフチリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１９ｇ、３．０８ミリモル）溶液にＴＦＡ（１：１、ｖ／ｖ）を加えた。２時間後、溶液を濃縮して真空下で乾燥させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９：１、ｖ／ｖ）に再び溶かした。その溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して標記化合物（０．７９ｇ、９０％）をろう状黄色固体として得た： LC−MS (ES) m/e 287 (M + H)⁺。

ｃ）６−（｛２−［１−（６−メトキシナフチリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン
ＣＨ_２Ｃｌ_２（７０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の２−［１−（６−メトキシナフチリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチルアミン（１．２５ｇ、４．３７ミリモル）溶液にＮａ_２ＳＯ_４（１００ｍｇ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキサルデヒド（０．８９ｇ、４．５９ミリモル）を加えた。室温で１２時間経過した後に、ＮａＢＨ_４（０．１７ｍｇ、４．５９ミリモル）を加え、この反応溶液を一晩攪拌した。シリカゲル（〜５ｇ）を反応溶液に加え、その内容物を真空下で濃縮した。シリカ−吸着反応物を直接シリカゲルカラム（５％ＮＨ_４ＯＨを含むＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、９：１）に加えて、標記化合物（１．５８ｇ、７８％）をオフホワイト固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 8.51 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.37 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.94 (m, 4H), 1.61−1.92 (m, 7H). LC−MS (ES) m/e 465 (M + H)⁺。

実施例５
６−（｛２−［１−（６−メトキシナフチリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンの調製
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサルデヒドの代わりに３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサルデヒド（０．８２ｇ、４．５９ミリモル）を用いることを除いて、実施例４ｃの手順に従って、シリカゲル（５％ＮＨ_４ＯＨを含むＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、９：１）上のフラッシュクロマトグラフィーに付して、標記化合物（１．３７ｇ、７０％）をオフホワイト固体として調製した：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 8.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.35 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.64 (m, 5H). LC−MS (ES) m/e 449 (M + H)⁺。

実施例６
（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−｛２−［１−（６−メトキシナフチリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝アミンの調製
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサルデヒドの代わりに２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサルデヒド（０．２５ｇ、１．５１ミリモル）を用いることを除いて、実施例４ｃの手順に従って、シリカゲル（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、９：１、５％ＮＨ_４ＯＨを含む）上のフラッシュクロマトグラフィーに付して、標記化合物（１．１９ｇ、７９％）をオフホワイト固体として調製した：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 8.33 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.15 (m, 2H), 7.35 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.96 (m, 2H), 4.39 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.31 (m, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.61 (m, 2H). LC−MS (ES) m/e 436 (M + H)⁺。

実施例７
６−（｛２−［１−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンの調製
ａ）｛２−［１−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
室温で、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（２−ピペリジン−４−イルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２０ｇ、５．２７ミリモル）溶液に１，１，１−トリフルオロメタンスルホン酸３−クロロ−６−メトキシ［１，５］キノリン−４−イルエステル（１．５０ｇ、４．３９ミリモル）およびＥｔ_３Ｎ（０．４５ｇ、４．３９ミリモル）を加えた。１００℃で１８時間経過した後、この反応溶液を真空下で濃縮してシリカゲル（ＥｔＯＡｃ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を黄褐色固体（１．２０ｇ、６５％）として得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 8.55 (m, 1H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 4.51 (br s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.33 (m, 3H), 3.25 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.48 (s, 9H). LC−MS (ES) m/e 420 (M + H)⁺。

ｂ）２−［１−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチルアミン
室温で、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中の｛２−［１−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１９ｇ、３．０８ミリモル）溶液にＴＦＡ（１：１、ｖ／ｖ）を加えた。２時間後、この溶液を濃縮して真空下で乾燥させ、その残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９：１、ｖ／ｖ）に再び溶かした。この溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮し、標記化合物（０．８２ｇ、９０％）を黄褐色固体として得た：LC−MS (ES) m/e 320 (M + H)⁺。

ｃ）６−（｛２−［１−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン
ＣＨ_２Ｃｌ_２（７５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の２−［１−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチルアミン（０．４０ｇ、１．２６ミリモル）溶液にＮａ_２ＳＯ_４（１００ｍｇ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキサルデヒド（０．２６ｇ、１．３２ミリモル）を加えた。室温で１２時間経過した後、ＮａＢＨ_４（２１ｍｇ、０．５５ミリモル）を加え、その反応溶液を一晩攪拌した。シリカゲル（〜５ｇ）を反応溶液に加え、内容物を真空下で濃縮した。シリカ−吸着反応物を直接シリカゲルカラム（５％ＮＨ_４ＯＨを含むＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、９：１）に加え、標記化合物（０．５０ｇ、８０％）をオフホワイト固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 8.54 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 1.55−1.80 (m, 7H). LC−MS (ES) m/e 482 (M + H)⁺。

実施例８
６−（｛２−［１−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンの調製
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサルデヒドの代わりに３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサルデヒド（０．２３ｇ、１．３２ミリモル）を用いることを除いて、実施例７ｃの手順に従って、シリカゲル（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、９：１、５％ＮＨ_４ＯＨを含む）上のフラッシュクロマトグラフィーに付して、標記化合物（０．４７ｇ、７８％）をオフホワイト固体として調製した：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 8.53 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 1.52−1.84 (m, 7H). LC−MS (ES) m/e 498 (M + H)⁺。

実施例９
｛２−［１−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミンの調製
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサルデヒドの代わりに２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサルデヒド（０．１４ｇ、０．８３ミリモル）を用いることを除いて、実施例７ｃの手順に従って、シリカゲル（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、９：１、５％ＮＨ_４ＯＨを含む）上のフラッシュクロマトグラフィーに付して、標記化合物（０．３２ｇ、８３％）をオフホワイト固体として調製した：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) 8.83 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.65 (m, 3H), 4.53 (m, 3H), 4.10 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.77 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.66 (m, 2H)。LC−MS (ES) m/e 469 (M)⁺。

実施例１０
６−（｛２−［１−（３−クロロ−６−メトキシナフチリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンの調製
ａ）｛２−［１−（３−クロロ−６−メトキシナフチリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
室温で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２−ピペリジン−４−イルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８３ｇ、８．０２ミリモル）溶液に１，１，１−トリフルオロメタンスルホン酸３−クロロ−６−メトキシ［１，５］ナフチリジン−４−イルエステル（２．５０ｇ、７．２９ミリモル）およびＥｔ_３Ｎ（０．７４ｇ、７．３０ミリモル）を加えた。１００℃で１８時間経過した後、この反応溶液を真空下で濃縮し、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）上のフラッシュクロマトグラフィーにより標記化合物を黄褐色固体（２．０ｇ、６５％）として得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 8.55 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.52 (br s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.48−1.54 (m, 5H). LC−MS (ES) m/e 421 (M + H)⁺。

ｂ）２−［１−（３−クロロ−６−メトキシナフチリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチルアミン
室温で、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中の｛２−［１−（３−クロロ−６−メトキシナフチリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、４．７６ミリモル）溶液にＴＦＡ（１：１、ｖ／ｖ）を加えた。２時間後、溶液を濃縮して真空下で乾燥させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９：１、ｖ／ｖ）に再び溶かした。この溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮し、標記化合物（１．２９ｇ、８５％）を黄褐色の粘質固体として得た：LC−MS (ES) m/e 321 (M + H)⁺。

ｃ）６−（｛２−［１−（３−クロロ−６−メトキシナフチリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の２−［１−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチルアミン（０．７４ｇ、２．３３ミリモル）溶液にＮａ_２ＳＯ_４（１００ｍｇ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキサルデヒド（０．４７ｇ、２．４５ミリモル）を加えた。室温で１２時間経過した後、ＮａＢＨ_４（９３ｍｇ、２．４５ミリモル）を加え、反応溶液を一晩攪拌した。シリカゲル（〜５ｇ）を反応溶液に加え、内容物を真空下で濃縮した。シリカ−吸着反応物を直接シリカゲルカラム（５％ＮＨ_４ＯＨを含むＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、９：１）に加えて標記化合物（０．９０ｇ、７７％）をオフホワイト固体として得た：¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) 8.54 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.49 (m, 4H), 2.88 (m, 2H), 1.56−1.79 (m, 6H). LC−MS (ES) m/e 499 (M + H)⁺。

実施例１１
６−（｛２−［１−（３−クロロ−６−メトキシナフチリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンの調製
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサルデヒドの代わりに３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサルデヒド（０．４４ｇ、２．４５ミリモル）を用いることを除いて、実施例１０ｃの手順に従って、シリカゲル（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、９：１、５％ＮＨ_４ＯＨを含む）上のフラッシュクロマトグラフィーに付して標記化合物（１．０ｇ、８９％）をオフホワイト固体として調製した：¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) 8.55 (s, 1H), 8.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.68 (m, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.54 (m, 2H). LC−MS (ES) m/e 483 (M + H)⁺。

実施例１２
｛２−［１−（３−クロロ−６−メトキシナフチリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミンの調製
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサルデヒドの代わりに２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサルデヒド（０．１５ｇ、０．９３ミリモル）を用いることを除いて、実施例１０ｃの手順に従って、シリカゲル（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、９：１、５％ＮＨ_４ＯＨを含む）上のフラッシュクロマトグラフィーに付して標記化合物（０．３５ｇ、８０％）をオフホワイト粘質油状物として調製した：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) 8.79 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.67 (m, 2H), 4.54 (m, 6H), 4.14 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.69 (m, 2H). LC−MS (ES) m/e 470 (M)⁺。

実施例１３
６−（｛２−［４−（６−メトキシキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンの調製
（ａ）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛２−［４−（６−メトキシキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝アセトアミド
室温で、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イルエチル）アセトアミド（２．３ｇ、１０．０ミリモル）溶液に４−ブロモ−６−メトキシキノリン（２．０ｇ、８．４ミリモル）およびトリエチルアミン（０．８６ｍＬ、８．４ミリモル）を加えた。１００℃で１８時間経過した後、その反応溶液を真空下で濃縮し、シリカゲル（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、９：１、５％ＮＨ_４ＯＨを含む）上で精製して標記化合物をオフホワイト固体（２．３２ｇ、７３％）として得た：LC−MS (ES) m/e 383 (M + H)⁺。

（ｂ）２−［４−（６−メトキシキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルアミン
室温で、メタノール（５０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛２−［４−（６−メトキシキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝アセトアミド（１．１１ｇ、２．９ミリモル）溶液にＫ_２ＣＯ_３（２．０ｇ、１４．５ミリモル）およびＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）を加えた。室温で１８時間経過した後、その反応溶液を真空下で濃縮し、シリカゲル（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、９：１、５％ＮＨ_４ＯＨを含む）上で精製して標記化合物を濃厚な油状物（０．７５ｇ、９０％）として得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.65 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.99 ( d, J = 9 Hz, 1H), 7.36 ( d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 6.88 (d, J = 5 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.25 (s, 4H), 2.89 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.80 (s, 4H), 2.58 (t, J = 6 Hz, 2H), and 1.62 (s, 2H)。

（ｃ）６−（｛２−［４−（６−メトキシキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の２−［４−（６−メトキシキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルアミン（０．３５ｇ、１．２２ミリモル）溶液にＮａ_２ＳＯ_４（５０ｍｇ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］オキサジン−６−カルボキサルデヒド（０．２２ｇ、１．２２ミリモル）を加えた。室温で１２時間経過した後、ＮａＢＨ_４（４６ｍｇ、１．２２ミリモル）を加え、反応溶液を一晩攪拌した。シリカゲル（〜５ｇ）を反応溶液に加え、内容物を真空下で濃縮した。シリカ−吸着反応物を直接シリカゲルカラム（５％ＮＨ_４ＯＨを含むＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、９：１）に加えて標記化合物（０．２７ｇ、５０％）をオフホワイト固体として得た：¹H NMR (400 MHz, d₄−MeOH) 8.71 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 8.03 ( d, J = 9 Hz, 1H), 7.75 ( dd, J = 9 and 2.8 Hz, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), and 3.97 ( m, 15H). LC−MS (ES) m/e 449 ( M + H)⁺。

実施例１４
６−（｛２−［４−（６−メトキシキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンの調製
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサルデヒドの代わりに３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサルデヒド（０．２４ｇ、１．２６ミリモルｅ）を用いることを除いて、実施例１３ｃの手順に従って、シリカゲル（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、９：１、５％ＮＨ_４ＯＨを含む）上のフラッシュクロマトグラフィーに付して標記化合物（０．２２ｇ、４５％）をオフホワイト固体として調製した：¹H NMR (400 MHz, d₄−CH₃OH) 8.68 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.02 ( d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), and 3.83 ( m, 16H). LC−MS (ES) m/e 465 ( M + H)⁺。

実施例１５
（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−｛２−［４−（６−メトキシキノリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝アミンの調製
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサルデヒドの代わりに２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサルデヒド（０．２１ｇ、１．２６ミリモル）を用いることを除いて、実施例１３ｃの手順に従って、シリカゲル（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、９：１、５％ＮＨ_４ＯＨを含む）上のフラッシュクロマトグラフィーに付して標記化合物（８６ｍｇ、２５％）をオフホワイト固体として調製した：¹H NMR (400 MHz, d₄−CH₃OH) 8.59 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.91 ( d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.35 (m, 4H), 4.01 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 3.67 (m, 4H)および3.58 (m, 4H). LC−MS (ES) m/e 436 (M + H)⁺。

実施例１６
６−（｛２−［４−（６−メトキシナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン（SB-829797)の調製
（ａ）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛２−［４−（６−メトキシナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝アセトアミド
室温で、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イルエチル）アセトアミド（２．２ｇ、９．７３ミリモル）溶液に１１，１−トリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシ［１，５］ナフチリジン−４−イルエステル（３．０ｇ、９．７３ミリモル）およびトリエチルアミン（１．６３ｍＬ、１１．６８ミリモル）を加えた。１００℃で１８時間経過した後、反応溶液を真空下で濃縮し、シリカゲル（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、９：１、５％ＮＨ_４ＯＨを含む）上で精製して標記化合物をオフホワイト固体（２．７０ｇ、７２％）として得た：LC−MS (ES) m/e 384 (M + H)⁺。

（ｂ）２−［４−（６−メトキシナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルアミン
室温で、メタノール（１００ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛２−［４−（６−メトキシキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝アセトアミド（２．７０ｇ、７．０ミリモル）溶液にＫ_２ＣＯ_３（４．８６ｇ、３５．２ミリモル）およびＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）を加えた。室温で１８時間経過した後、反応溶液を真空下で濃縮し、シリカゲル（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、９：１、５％ＮＨ_４ＯＨを含む）上で精製して標記化合物を濃厚な油状物（１．７５ｇ、８６％）として得た：LC−MS (ES) m/e 288 (M + H)⁺。

（ｃ）６−（｛２−［４−（６−メトキシナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の２−［４−（６−メトキシナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルアミン（１．０ｇ、３．４８ミリモル）溶液にＮａ_２ＳＯ_４（５０ｍｇ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキサルデヒド（０．６８ｇ、３．４８ミリモル）を加えた。室温で１２時間経過した後、ＮａＢＨ_４（１３２ｍｇ、３．４８ミリモル）を加え、該反応溶液を一晩攪拌した。シリカゲル（〜５ｇ）を反応溶液に加え、内容物を真空下で濃縮した。シリカ−吸着反応物をシリカゲルカラム（５％ＮＨ_４ＯＨを含むＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、９：１）に直接加えて標記化合物（０．９０ｇ、５０％）をオフホワイト固体として得た：¹H NMR (400 MHz, d₄−MeOH) 8.53 (d, J = 7 Hz, 1H), 8.27 ( d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.80 ( m, 8 H), and 3.59 ( s, 2H). LC−MS (ES) m/e 466 ( M + H)⁺.

実施例１７
６−（｛２−［４−（６−メトキシナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンの調製
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサルデヒドの代わりに３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサルデヒド（０．５０ｇ、２．８２ミリモル）を用いることを除いて、実施例１６ｃの手順に従って、シリカゲル（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、９：１、５％ＮＨ_４ＯＨを含む）上のフラッシュクロマトグラフィーに付して標記化合物（０．７５ｇ、６０％）をオフホワイト固体として調製した：¹H NMR (400 MHz, d₄−CH₃OH) 8.49 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.24 ( d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), and 3.59 (m, 8H). LC−MS (ES) m/e 450 (M + H)⁺。

実施例１８
（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−｛２−［４−（６−メトキシ［１，５］ナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝アミンの調製
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサルデヒドの代わりに２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサルデヒド（０．０８ｇ、０．４７ミリモル）を用いることを除いて、実施例１６ｃの手順に従って、シリカゲル（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、９：１、５％ＮＨ_４ＯＨを含む）上のフラッシュクロマトグラフィーに付して標記化合物（０．１０ｇ、５０％）オフホワイト固体として調製した：¹H NMR (400 MHz, d₄−CH₃OH) 8.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.73 (s, 4H), 4.56 (m, 2H), 4.46 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), and 3.65 (s, 4H). LC−MS (ES) m/e 437 (M + H)⁺。

実施例１９
６−（｛２−［４−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンの調製
（ａ）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛２−［４−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝アセトアミド
室温で、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イルエチル）アセトアミド（２．０１ｇ、８．７８ミリモル）溶液に１，１，１−トリフルオロメタンスルホン酸３−クロロ−６−メトキシ［１，５］キノリン−４−イルエステル（３．０ｇ、８．７８ミリモル）およびトリエチルアミン（１．５０ｍＬ、１０．５ミリモル）を加えた。１００℃で１８時間経過した後、反応溶液を真空下で濃縮し、シリカゲル（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、９：１、５％ＮＨ_４ＯＨを含む）上で精製して標記化合物をオフホワイト固体（２．４０ｇ、６６％）として得た：LC−MS (ES) m/e 417 (M + H)⁺。

（ｂ）２−［４−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルアミン
室温で、メタノール（１００ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛２−［４−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝アセトアミド（２．４０ｇ、５．７５ミリモル）溶液にＫ_２ＣＯ_３（４．１０ｇ、３０．０ミリモル）およびＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）を加えた。室温で１８時間経過した後、反応溶液を真空下で濃縮し、シリカゲル（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、９：１、５％ＮＨ_４ＯＨを含む）上で精製して標記化合物をろう状黄色固体（１．４０ｇ、ｘ％）として得た：LC−MS (ES) m/e 321 (M + H)⁺。

（ｃ）６−（｛２−［４−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の２−［４−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルアミン（０．５６ｇ、１．７４ミリモル）溶液にＮａ_２ＳＯ_４（５０ｍｇ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキサルデヒド（０．３４ｇ、１．７４ミリモル）を加えた。室温で１２時間経過した後、ＮａＢＨ_４（６６ｍｇ、１．７４ミリモル）を加え、該反応溶液を一晩攪拌した。シリカゲル（〜５ｇ）を反応溶液に加え、内容物を真空下で濃縮した。シリカ−吸着反応物を直接シリカゲルカラム（５％ＮＨ_４ＯＨを含むＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、９：１）に加えて標記化合物（０．４９ｇ、５７％）をオフホワイト固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) 9.04 (s, 1H), 8.07 ( d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.25 (m, 4H), 4.13 (s, 3H), 3.84 (m, 4H), 3.75 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.37 (m, 2H). LC−MS (ES) m/e 499 (M)⁺。

実施例２０
６−（｛２−［４−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンの調製
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサルデヒドの代わりに３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサルデヒド（０．２８ｇ、１．５６ミリモル）を用いることを除いて、実施例１９ｃの手順に従って、シリカゲル（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、９：１、５％ＮＨ_４ＯＨを含む）上のフラッシュクロマトグラフィーに付して標記化合物（０．５６ｇ、７０％）をオフホワイト固体として調製した：¹H NMR (400 MHz, DMSO−d₆) 10.10 (br s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.14 ( d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.23 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.85−3.60 (m, 12H). LC−MS (ES) m/e 483 (M)⁺。

実施例２１
｛２−［４−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミンの調製
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサルデヒドの代わりに２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサルデヒド（０．１０ｇ、０．６２ミリモル）を用いることを除いて、実施例１９ｃの手順に従って、シリカゲル（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、９：１、５％ＮＨ_４ＯＨを含む）上のフラッシュクロマトグラフィーに付して標記化合物（０．２５ｇ、８６％）をオフホワイト固体として調製した：¹H NMR (400 MHz, DMSO−d₆) 8.80 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.35 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.83−3.61 (m, 12H). LC−MS (ES) m/e 470 (M)⁺。

実施例２２
６−（｛２−［４−（３−クロロ−６−メトキシナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンの調製
（ａ）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛２−［４−（３−クロロ−６−メトキシナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝アセトアミド
室温で、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イルエチル）アセトアミド（２．１０ｇ、９．３１ミリモル）溶液に１，１，１−トリフルオロメタンスルホン酸３−クロロ−６−メトキシ［１，５］キノリン−４−イルエステル（３．１９ｇ、９．３１ミリモル）およびトリエチルアミン（１．３０ｍＬ、９．３１ミリモル）を加えた。１００℃で１８時間経過した後、反応溶液を真空下で濃縮し、シリカゲル（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、９：１、５％ＮＨ_４ＯＨを含む）上で精製して標記化合物をオフホワイト固体（２．６１ｇ、６７％）をとして得た：LC−MS (ES) m/e 418 (M + H)⁺。

（ｂ）２−［４−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルアミン
室温で、メタノール（１００ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛２−［４−（３−クロロ−６−メトキシナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝アセトアミド（２．６１ｇ、６．２４ミリモル）溶液にＫ_２ＣＯ_３（４．３１ｇ、３１．２ミリモル）およびＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）を加えた。室温で１８時間経過した後、反応溶液を真空下で濃縮し、シリカゲル（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、９：１、５％ＮＨ_４ＯＨを含む）上で精製して標記化合物を淡黄色固体（２．０ｇ、９９％）として得た：LC−MS (ES) m/e 322 (M + H)⁺。

（ｃ）６−（｛２−［４−（３−クロロ−６−メトキシナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の２−［４−（３−クロロ−６−メトキシナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルアミン（１．０ｇ、３．１１ミリモル）溶液にＮａ_２ＳＯ_４（５０ｍｇ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキサルデヒド（０．６１ｇ、３．１１ミリモルｅ）を加えた。室温で１２時間経過した後、ＮａＢＨ_４（１２０ｍｇ、３．１１ミリモル）を加え、反応溶液を一晩攪拌した。シリカゲル（〜５ｇ）を該反応溶液に加え、内容物を真空下で濃縮した。シリカ−吸着反応物を直接シリカゲルカラム（５％ＮＨ_４ＯＨを含むＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、９：１）に加えて標記化合物（０．８２ｇ、５３％）をオフホワイト固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO−d₆) 10.10 (br s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.42 ( d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.91(d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.12 (s, 4H), 4.05 (s, 3H), 3.81 (m, 2H), 3.73 (m, 4H), 3.61 (s, 2H), 3.42 (m, 2H). LC−MS (ES) m/e 500 (M + H)⁺。

実施例２３
６−（｛２−［４−（３−クロロ−６−メトキシナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンの調製
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサルデヒドの代わりに３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサルデヒド（０．５６ｇ、３．１１ミリモル）を用いることを除いて、実施例２２ｃの手順に従って、シリカゲル（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、９：１、５％ＮＨ_４ＯＨを含む）上のフラッシュクロマトグラフィーに付して標記化合物（０．９８ｇ、６５％）をオフホワイト固体として調製した：¹H NMR (400 MHz, DMSO−d₆) 9.84 (br s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.24 ( d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.25 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.89 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.58 (m, 4H), 3.28 (m, 2H). LC−MS (ES) m/e 484 (M + H)⁺。

実施例２４
（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−｛２−［４−（３−クロロ−６−メトキシ［１，５］ナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝アミンの調製
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサルデヒドの代わりに２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサルデヒド（０．２３ｇ、１．４０ミリモル）を用いることを除いて、実施例２２ｃの手順に従って、シリカゲル（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、９：１、５％ＮＨ_４ＯＨを含む）上のフラッシュクロマトグラフィーに付して標記化合物（０．５４ｇ、８２％）をオフホワイト固体として調製した：¹H NMR (400 MHz, DMSO−d₆) 8.81 (s, 1H), 8.33 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.02 (m 2H), 3.66 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.45−3.33 (m, 6H). LC−MS (ES) m/e 469 (M)⁺。

実施例２５
６−（｛２−［４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンの調製
（ａ）４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
WustrowおよびWise(Synthesis1991,993)の手順に従って、−７８℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−ピペリドン（７．９９ｇ）溶液にＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ）を加わえ、該溶液を３０分間攪拌した。次いでＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド（３．０８ｇ）を加え、反応物を室温まで温め、水（１００ｍＬ）で処理した。次いで該反応物をジクロロメタン（２ｘ２００ｍＬ）で抽出し、有機画分を乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。生成物をカラムクロマトグラフィー（９：１ｐｅｔｒｏｌ：酢酸エチル）により精製して、生成物を無色固体（１０．６４ｇ）として得た。
MS (+ve) イオン・エレクトロスプレー m/z 332 (MH⁺)。

（ｂ）４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ishiyama, Itoh, KitanoおよびMiyaura(Tetrahedron Letters 1997, 38 3447)の手順に従って、１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−メタンスルホン酸６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルエステル（４．１５ｇ）溶液にＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（２９６ｍｇ）、ＫＯＡｃ（３．９５ｇ）、ｄｐｐｆ（２２１ｍｇ）およびビスピナコラートジボロン（３．７６ｇ）を加えた。混合物を９０℃で２４時間加熱した。その後さらに５９２ｍｇのＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）を加え、反応物をさらに２４時間９０℃で攪拌した。次いで該反応混合物を水（１００ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（２ｘ２００ｍＬ）で抽出して有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧蒸発させた。該粗物質にトリフレート（ａ）、炭酸カリウム、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（５９１ｍｇ）およびＤＭＦ（１００ｍＬ）を加え、混合物を７２時間８０℃で攪拌した。次いで該反応混合物を水（１００ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出して、有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、カラムクロマトグラフィー（４：１石油：酢酸エチル）により精製して生成物を黄色固体（２．５３ｇ）として得た。
MS (+ve イオン・エレクトロスプレー) m/z 342 (MH⁺)。

（ｃ）２−メトキシ−８−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−［１，５］ナフチリジン
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の化合物（ｂ）（２．５４ｇ）溶液にＴＦＡ（１０ｍＬ）を加え、反応物を室温で１時間攪拌し、減圧蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）で塩基性化させ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（９：１）（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合した有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧蒸発させて（ｃ）を黄色固体（１．６４ｇ）として得た。
MS (+ve イオン・エレクトロスプレー) m/z 242 (MH⁺)。

（ｄ）｛２−［４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−グリシン（２３９ｍｇ）溶液にトリエチルアミン（０．６８ｍＬ）を加え、ＨＡＴＵ（５１７ｍｇ）を加え、該溶液を１０分間攪拌した。次いで化合物（ｃ）（２６２ｍｇ）を加え、該溶液を１８時間攪拌した。次いで反応混合物を水（２０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機画分乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、カラムクロマトグラフィー（１：１ｐｅｔｒｏｌ：酢酸エチル）により精製して（ｄ）を黄色固体（４１６ｍｇ）として得た。
MS (+ve イオン・エレクトロスプレー) m/z 399 (MH⁺)。

（ｅ）２−アミノ−１−［４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−エタノンジヒドロクロリド
メタノール（５ｍＬ）中の（ｄ）（４１０ｍｇ）溶液にジオキサン（１０ｍＬ）中の４ＭＨＣｌ溶液を加え、該溶液を室温で１５分間攪拌した。次いで反応混合物を減圧にて蒸発させて（ｅ）（２９７ｍｇ）を黄色固体として得た。

MS (+ve イオン・エレクトロスプレー) m/z 299 (MH⁺)。

（ｆ）標記化合物
メタノール（３ｍＬ）およびモレキュラー・シーブ中の（ｅ）（１８２ｍｇ）混合物に水素化シアノホウ素ナトリウム（２５ｍｇ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルバルデヒド（９５ｍｇ）を加え、得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで該反応混合物を水（１０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン：メタノール（９：１）（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、カラムクロマトグラフィー（９：１、ジクロロメタン：メタノール）により精製して（ｆ）黄色固体（７１ｍｇ）として得た。
¹H NMR (DMSO, 400MHz), 10.90 (s, 1H), 8.74 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.73−7.77 (m, 1H), 7.52−7.54 (m, 1H), 7.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.35 (br s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.63−3.66 (m, 1H), 3.52−3.55 (m, 6H), 2.78−2.84 (m, 2H)。
MS (ES) m/z 477 (M + H)⁺。
該物質をクロロホルムに溶かして二塩酸塩に変換し、次いで２当量１ＭＨＣｌ／エーテルを加えて乾燥するまで蒸発させた。

実施例２６
Ｎ−（２−｛１−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミドの調製
ａ）｛２−［１−（６−メトキシナフチリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
室温で、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（２−ピペリジン−４−イルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８１ｇ、３．５７ミリモル）溶液に１，１，１−トリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシ［１，５］ナフチリジン−４−イルエステル（１．０ｇ、３．２４ミリモル）およびＥｔ_３Ｎ（０．３３ｇ、３．２４ミリモル）を加えた。１００℃で１８時間経過した後、反応溶液を真空下で濃縮して、シリカゲル（５％ＮＨ_４ＯＨを含むＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、９：１）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を黄褐色固体として（１．１９ｇ、９５％）得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.55 (br s, 1H), 4.36 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.57 (m, 4H), 1.47 (s, 9H). LC−MS (ES) m/e 387 (M + H)⁺。

ｂ）２−［１−（６−メトキシナフチリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチルアミン
ＣＨ_２Ｃｌ_２中の｛２−［１−（６−メトキシナフチリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１９ｇ、３．０８ミリモル）溶液にＴＦＡ（１：１、ｖ／ｖ）を加えた。２時間後、溶液を濃縮して真空下で乾燥させ、該残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９：１、ｖ／ｖ）に再び溶かした。該溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して標記化合物（０．７９ｇ、９０％）をろう状黄色固体として得た：LC−MS (ES) m/e 287 (M + H)⁺。

ｃ）Ｎ−（２−｛１−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−［１−（６−メトキシナフチリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチルアミン（１．０４ミリモル）溶液にＨＯＢｔ（０．１５ｇ、１．１４ミリモル）、ＥＤＣ（０．２２ｇ、１．１４ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７２ｍＬ、４．１６ミリモル）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸（０．２２ｇ、１．０４ミリモル）を加えた。室温で１２時間経過した後、反応物を真空下で濃縮して、シリカゲル（５％ＮＨ_４ＯＨを含むＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、９：１）上で精製して標記化合物（０．３９ｇ、７８％）をオフホワイト固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) 8.28 (m, 1H), 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.51 (m, 4H), 3.05 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.69 (m, 2H). LC−MS (ES) m/e 479 (M + H)⁺。

実施例２７
Ｎ−（２−｛１−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−スルホンアミドの調製
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の２−［１−（６−メトキシナフチリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチルアミン（１．０４ミリモル）溶液に３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−スルホニルクロリド（０．１６ｇ、０．６３ミリモル）を加えた。室温で２４時間経過した後、反応溶液を減圧にて濃縮した。残った固体をシリカ（５％ＮＨ_４ＯＨを含むＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、９：１）上で精製して標記化合物をオフホワイト固体（０．３９ｇ、７８％）として得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.64 Hz (br s, 1H,), 8.54 Hz (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 9.0 Hz), 7.49 (m, 2H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.07 (m, 2H), 4.57 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.08 (m, 4H), 1.92 (m, 2H), 1.58 (m, 4H). LC−MS (ES) m/e 514 (M + H)⁺。

実施例２８
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛１−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミドの調製
ａ）Ｎ−メチル−２−｛１−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−４−ピペリジニル｝エタンアミン
ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の｛２−［１−（６−メトキシナフチリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．２２ｇ、１０．９ミリモル）溶液にＬｉＡｌＨ_４（６．１ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。反応物を１８時間６０℃に加熱し、室温まで冷却した。該反応物をＨ_２Ｏ（０．２５ｍＬ）、１ＮＮａＯＨ（０．５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．６ｍＬ）で連続してクエンチした。スラリーをガラス濾過漏斗(scinter-glass funnel)（Ｅｔ_２Ｏ）を介して濾過し、濃縮し、残った黄色油状物をさらなる精製をせずに使用した：LC−MS (ES) m/e 301 (M+H)⁺。

ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛１−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮ−メチル−２−｛１−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−４−ピペリジニル｝エタンアミン（０．２１ｇ、０．７１ミリモル）溶液にＨＯＢｔ（０．１１ｇ、０．７８ミリモル）、ＥＤＣ（０．１５ｇ、０．７８ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７８ミリモル）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸（０．１５ｇ、０．７１ミリモル）を加えた。室温で１２時間経過した後、反応物を真空下で濃縮し、シリカゲル（５％ＮＨ_４ＯＨを含むＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、９：１）上で精製して標記化合物（０．１９ｇ、５５％）をオフホワイト固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 8.52 (m, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.79 (m, 2H), 4.69 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.77 (m, 5H). LC−MS (ES) m/e 493 (M + H)⁺。

実施例２９
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛１−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−スルホンアミドの調製
２−［１−（６−メトキシナフチリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチルアミンの代わりにＮ−メチル−２−｛１−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−４−ピペリジニル｝エタンアミン（０．１８ｇ、１．０ミリモル）を用いることを除いて、実施例２の手順に従って、シリカゲル（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、９：１、５％ＮＨ_４ＯＨを含む）上のフラッシュクロマトグラフィーに付して標記化合物（０．４１ｇ、７８％）をオフホワイト固体として調製した：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 8.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.41 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.65 (m, 2H). LC−MS (ES) m/e 528 (M + H)⁺。

実施例３０
Ｎ−（２−｛１−［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−スルホンアミドの調製
２−［１−（６−メトキシナフチリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチルアミンの代わりに（２−｛１−［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）アミン（０．８９ミリモル）を用いることを除いて、実施例２の手順に従って、シリカゲル（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、９：１、５％ＮＨ_４ＯＨを含む）上のフラッシュクロマトグラフィーに付して標記化合物（０．４３ｇ、８８％）をオフホワイト固体として調製した：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.55 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.13 Hz (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.41 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.58 (m, 4H). LC−MS (ES) m/e 548 (M)⁺。

実施例３１
Ｎ−（２−｛４−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−１−ピペラジニル｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミドの調製
ａ）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛２−［４−（６−メトキシナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝アセトアミド
室温で、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イルエチル）アセトアミド（２．２ｇ、９．７３ミリモル）溶液に１，１，１−トリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシ［１，５］ナフチリジン−４−イルエステル（３．０ｇ、９．７３ミリモル）およびトリエチルアミン（１．６３ｍＬ、１１．６８ミリモル）を加えた。１００℃で１８時間経過した後、反応溶液を真空下で濃縮し、シリカゲル（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、９：１、５％ＮＨ_４ＯＨを含む）上で精製して標記化合物をオフホワイト固体（２．７０ｇ、７２％）として得た：LC−MS (ES) m/e 384 (M + H)⁺。

ｂ）２−［４−（６−メトキシキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルアミン
室温で、メタノール（５０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛２−［４−（６−メトキシキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝アセトアミド（１．１１ｇ、２．９ミリモル）溶液にＫ_２ＣＯ_３（２．０ｇ、１４．５ミリモル）およびＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）を加えた。室温で１８時間経過した後、反応溶液を真空下で濃縮し、シリカゲル（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、９：１、５％ＮＨ_４ＯＨを含む）上で精製して、標記化合物を濃厚な油状物（０．７５ｇ、９０％）として得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.65 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.99 ( d, J = 9 Hz, 1H), 7.36 ( d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 6.88 (d, J = 5 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.25 (s, 4H), 2.89 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.80 (s, 4H), 2.58 (t, J = 6 Hz, 2H), and 1.62 (s, 2H)。

ｃ）Ｎ−（２−｛４−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−１−ピペラジニル｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−［４−（６−メトキシキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルアミン（０．２２ｇ、０．７７ミリモル）溶液にＨＯＢｔ（０．１１ｇ、０．８５ミリモル）、ＥＤＣ（０．１６ｇ、０．８５ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８５ミリモル）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸（０．１６ｇ、０．７７ミリモル）を加えた。室温で１２時間経過した後、反応物を真空下で濃縮し、シリカゲル（５％ＮＨ_４ＯＨを含むＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、９：１）上で精製して標記化合物（０．２６ｇ、７１％）をオフホワイト固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) 8.51 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.89 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.92 (m, 2H). LC−MS (ES) m/e 480 (M + H)⁺。

実施例３２
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛４−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−１−ピペラジニル｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミドの調製
２−［４−（６−メトキシキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルアミンの代わりにＮ−メチル−２−｛４−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−１−ピペラジニル｝エタンアミン（０．１７ｇ、０．５７ミリモル）を用いることを除いて、実施例６の手順に従って、シリカゲル（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、９：１、５％ＮＨ_４ＯＨを含む）上のフラッシュクロマトグラフィーに付して標記化合物（０．１８ｇ、６５％）をオフホワイト固体として調製した：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.54 Hz (m, 1H), 8.27 Hz (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.87 (m, 4H). LC−MS (ES) m/e 494 (M + H)⁺。

実施例３３
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛４−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−１−ピペラジニル｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−スルホンアミドの調製
２−［１−（６−メトキシナフチリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチルアミンの代わりにメチル（２−｛４−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−１−ピペラジニル｝エチル）アミン（０．３０ｇ、１．０ミリモル）を用いることを除いて、実施例２の手順に従って、シリカゲル（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、９：１、５％ＮＨ_４ＯＨを含む）上のフラッシュクロマトグラフィーに付して標記化合物（０．４５ｇ、８５％）をオフホワイト固体として調製した：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.70 (m, 1H), 8.54 Hz (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.27 Hz (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.12 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.85 (m, 8H), 2.75 (m, 2H). LC−MS (ES) m/e 529 (M)⁺。

実施例３４
Ｎ−（２−｛４−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−１−ピペラジニル｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−スルホンアミドの調製
２−［１−（６−メトキシナフチリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチルアミンの代わりに（２−｛４−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−１−ピペラジニル｝エチル）アミン（０．１５ｇ、０．５２ミリモル）を用いることを除いて、実施例２の手順に従って、シリカゲル（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、９：１、５％ＮＨ_４ＯＨを含む）上のフラッシュクロマトグラフィーに付して標記化合物（０．２４ｇ、９１％）をオフホワイト固体として調製した：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.52 Hz (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.24 Hz (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (d , J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.41 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.58 (m, 4H). LC−MS (ES) m/e 528 (M)⁺。

実施例３５
６−｛［（２−｛４−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
ａ）１，１−ジメチルエチル４−（Ｎ−｛［（ベンジル）オキシ］カルボニル｝グリシル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシレート
１，１−ジメチルエチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシレート（５．１０ｇ、２５．５０ミリモル）、カルボベンジルオキシグリシン（５．８６ｇ、２８．００ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３．８０ｇ、２８．００ミリモル）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．８９ｍＬ、５１．００ミリモル）に続いて１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド（５．３７ｇ、２８．００ミリモル）で処理した。反応物を窒素下で室温で一晩攪拌した。次いで該反応物をジクロロメタン（２５０ｍＬ）で希釈し、次いで水（２ｘ２５０ｍｌ）および塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水炭酸カリウムで乾燥させ、減圧にて濃縮した。粗生成物を２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（９．００ｇ、９０％）を透明な油状物として得た：LC/MS (ES) m/e 392 (M + H)⁺。

ｂ）ベンジル［２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−オキソエチル］カルバメート
１，１−ジメチルエチル４−（Ｎ−｛［（ベンジル）オキシ］カルボニル｝グリシル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシレート（９．００ｇ、２３．００ミリモル）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶かし、室温で３時間ＴＦＡ（１００ｍＬ、１２９８．２５ミリモル）で処理した。次いで該反応物を減圧にて濃縮し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、室温で１時間ジオキサン（２３．００ｍＬ、９２．００ミリモル）中４ＭＨＣｌで処理した。次いで該反応物ジクロロメタン（２５０ｍＬ）で希釈し、次いで２ＮＮａＯＨ（２ｘ２５０ｍｌ）および塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水炭酸カリウムで乾燥させ、減圧にて濃縮した。粗生成物を、メタノール中に５％水酸化アンモニウムを含む１０％メタノール／クロロホルムで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（６．３０ｇ、９４％）を透明な油状物として得た：LC/MS (ES) m/e 292 (M + H)⁺。

ｃ）ベンジル［２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）エチル］カルバメート
ベンジル［２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）−２−オキソエチル］カルバメート（６．３０ｇ、２１．６０ミリモル）を無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶かし、窒素下で０℃まで冷却した。次いで該溶液を０℃で１時間ＴＨＦ（４３．２０ｍＬ、４３．２０ミリモル）中１Ｍ水素化リチウムアルミニウム溶液で処理し、次いで該反応物を水（３．１０ｍＬ）および１ＮＮａＯＨ（０．７５ｍＬ）でクエンチした。得られた懸濁液をガラス濾過漏斗中のセライト^ＴＭを介して濾過した。濾過液を無水炭酸カリウムで乾燥させ、減圧にて濃縮した。粗生成物をメタノール中に５％水酸化アンモニウムを含む１０％メタノール／クロロホルムで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（５．００ｇ、８３％）を黄色油状物として得た：LC/MS (ES) m/e 278 (M + H)⁺。

ｄ）ベンジル（２−｛４−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル｝エチル）カルバメート
ベンジル［２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）エチル］カルバメート（３．７０ｇ、１３．３３ミリモル）および６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホン酸（４．１０ｇ、１３．３３ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、ジイソプロピルエチルアミン（３．５０ｍＬ、２０．００ミリモル）で処理し、窒素下９５℃で４８時間以上加熱した。該溶液を冷却し、減圧にて濃縮した。粗生成物を１０％メタノール／クロロホルムで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（２．０ｇ、３４％）を褐色ろう状固体として得た：LC/MS (ES) m/e 436 (M + H)⁺。

ｅ）（２−｛４−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル｝エチル）アミンヒドロクロリド
ベンジル（２−｛４−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル｝エチル）カルバメート（１．００ｇ、２．３０ミリモル）、ジオキサン中４ＭＨＣｌ（０．６０ｍＬ、２．３０ミリモル）およびパールマン触媒（Pearlman's catalyst）（０．３５ｇ）をエタノール中で懸濁し、５０ｐ．ｓ．ｉの水素下に２時間置いた。懸濁液をガラス濾過漏斗中のセライト^ＴＭを介して濾過し、減圧にて濃縮して標記化合物（０．６０ｇ、８７％）を黄色固体として得た：LC/MS (ES) m/e 302 (M + H)⁺

ｆ）６−｛［（２−｛４−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オントリヒドロクロリド
（２−｛４−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル｝エチル）アミンヒドロクロリド（０．６０ｇ、１．７７ミリモル）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルバルデヒド（０．３５ｇ、１．７７ミリモル）をジクロロメタン（３０ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）の混合物中に溶かし、窒素下室温で１８時間以上無水硫酸ナトリウム（０．１０ｇ．）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６２ｍＬ、３．５５ミリモル）で処理した。次いで反応物を室温で１時間水素化ホウ素ナトリウム（０．０７０ｇ、１．７７ミリモル）で処理した。次いで該溶液を減圧にて濃縮し、１０％メタノール／クロロホルムで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。該化合物をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶かし、ジオキサン（１．３０ｍＬ）中４ＭＨＣｌで３０分間処理し、次いで減圧にて濃縮して標記化合物（０．２０ｇ、２４％）をオフホワイト固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO−d₆) δ 8.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.44 Hz (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.95 Hz (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.40−3.75 (m, 16H). LC/MS (ES) m/e 480 (M + H)⁺。

実施例３６
Ｎ−（２−｛４−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−スルホンアミドトリヒドロクロリドの調製
ａ）Ｎ−（２−｛４−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−スルホンアミドトリヒドロクロリド
（２−｛４−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル｝エチル）アミンヒドロクロリド（０．３２ｇ、０．９６ミリモル）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−スルホニルクロリド（０．２５ｇ、０．９６ミリモル）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶かし、窒素下室温で１８時間以上ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍＬ、１．９２ミリモル）で処理した。次いで該溶液を減圧にて濃縮し、１０％メタノール／クロロホルムで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。該化合物をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶かし、ジオキサン（０．２０ｍＬ）中４ＭＨＣｌで３０分間処理し、次いで減圧にて濃縮して標記化合物（０．２２ｇ、３８％）をオフホワイト固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.55 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.44 Hz (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.61 (m, 4H), 3.31 (m, 4H), 3.15 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.31 (m, 2H). LC/MS (ES) m/e 529 (M + H)⁺。

実施例３７
６−｛［（２−｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オントリヒドロクロリドの調製
１，１−ジメチルエチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−（Ｎ−｛［ベンジルオキシ］カルボニル｝グリシル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
１，１−ジメチルエチル（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１．００ｇ、５．０ミリモル）、カルボベンジルオキシグリシン（１．０５ｇ、５．０ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．７５ｇ、５．５ミリモル）をジクロロメタン（２５ｍＬ）中に溶かし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９７ｍＬ、１０．０ミリモル）で処理し、その後１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド（１．０６ｇ、５．５ミリモル）で処理した。該反応物を窒素下室温で一晩攪拌した。該反応物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水（２ｘ５０ｍｌ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水炭酸カリウムで乾燥させ、減圧にて濃縮した。粗生成物を１０％メタノール／クロロホルムで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（１．８０ｇ、９２％）を透明な油状物として得た：LC/MS (ES) m/e 390 (M + H)⁺。

ｂ）１，１−ジメチルエチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−［２−（｛［ベンジルオキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
１，１−ジメチルエチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−（Ｎ−｛［ベンジルオキシ］カルボニル｝グリシル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１．８０ｇ、４．６ミリモル）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶かし、窒素下０℃まで冷却した。次いで該溶液を０℃で１時間ＴＨＦ（９．２０ｍＬ、９．２０ミリモル）中１Ｍ水素化リチウムアルミニウム溶液で処理し、つい該反応物を水（０．７０ｍＬ）および１ＮＮａＯＨ（０．２０ｍＬ）でクエンチした。得られた懸濁液をガラス濾過漏斗中のセライト^ＴＭを介して濾過した。濾過物を無水炭酸カリウムで乾燥させ、減圧にて濃縮した。粗生成物をメタノール中に５％水酸化アンモニウムを含む１０％メタノール／クロロホルムで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（０．９０ｇ、５２％）を透明な油状物として得た：LC/MS (ES) m/e 376 (M + H)⁺。

ｃ）ベンジル｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］エチル｝カルバメートヒドロクロリド
１，１−ジメチルエチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−［２−（｛［ベンジルオキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（０．９０ｇ、２．４０ミリモル）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶かし、ジオキサン（１０．００ｍＬ、４０．００ミリモル）中の４ＭＨＣｌで３時間室温で処理した。該溶液を減圧にて濃縮して標記化合物（０．６６ｇ、８８％）をオフホワイト固体として得た：LC/MS (ES) m/e 276 (M + H)⁺。

ｄ）ベンジル（２−｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝エチル）カルバメート
ベンジル｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］エチル｝カルバメートヒドロクロリド（０．６６ｇ、２．１１ミリモル）および６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（０．７４ｇ、２．４０ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（１．６７ｍＬ、１２．００ミリモル）で処理し、窒素下で９０℃で１８時間以上加熱した。該溶液を冷却し、減圧にて濃縮した。粗生成物を１０％メタノール／クロロホルムで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（０．２５ｇ、２７％）を褐色油状物として得た：LC/MS (ES) m/e 434 (M + H)⁺。

ｅ）（２−｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝エチル）アミンヒドロクロリド
ベンジル（２−｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝エチル）カルバメート（０．２５ｇ、０．５７ミリモル）、ジオキサン（０．１４ｍＬ、０．５７ミリモル）中４ＭＨＣｌおよびパールマン触媒（Pearlman's catalyst）（０．２０ｇ）をエタノール中で懸濁し、５０ｐ．ｓ．ｉの水素下に３時間放置した。懸濁液をガラス濾過漏斗中のセライト^TMを介して濾過し、濾過物を減圧にて濃縮して標記化合物（０．１０ｇ、５２％）を白色固体として得た：LC/MS (ES) m/e 300 (M + H)⁺

ｆ）６−｛［（２−｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オントリヒドロクロリド
（２−｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝エチル）アミンヒドロクロリド（０．１０ｇ、０．３０ミリモル）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルバルデヒド（０．０６０ｇ、０．０３０ミリモル）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）の混合物中に溶かし、窒素下室温で１８時間以上無水硫酸ナトリウム（０．１０ｇ．）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．０６０ミリモル）で処理した。次いで該反応物を室温で１時間、水素化ホウ素ナトリウム（０．０１１ｇ、０．３０ミリモル）で処理した。次いで該溶液を減圧にて濃縮し、１０％メタノール／クロロホルムで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。該化合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、ジオキサン（０．２５ｍＬ）中４ＭＨＣｌで３０分間処理し、次いで減圧にて濃縮して標記化合物（０．０８ｇ、２７％）をオフホワイト白色固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO−d₆) δ 10.97 (s, 1H), 9.82 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.17−3.57 (s, 11H) LC/MS (ES) m/e 478 (M + H)⁺。

実施例３８
６−（｛２−［４−ヒドロキシ−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−４−Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンの調製
ａ）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−｛４−ヒドロキシ−１−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）アセトアミド
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）エチル］アセトアミド（０．９５ｇ、３．９５ミリモル）をＤＭＦ（７ｍＬ）に溶かし、１，１，１−トリフルオロ−メタンスルホン酸６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルエステル（１．２２ｇ、３．９５ミリモル）およびトリエチルアミン（２．８ｍＬ、１９．７５ミリモル）を該反応混合物に加えた。該反応混合物を９０℃で１８時間加熱し、次いで減圧にて濃縮した。粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して標記化合物（１．４６ｇ、９０％）を淡褐色油状物として得た：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.25 Hz (d, 1H, J = 5.1 Hz), 7.94 Hz (d, 1H, J = 9.1 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 6.76 Hz (d, 1H, 5.1 Hz), 3.91 (m, 3H), 3.89 ( s, 3H), 3.26 (m, 4H), and 1.73 (m, 5H). LC−MS (ES) m/e 399.0 (M + H)。

ｂ）４−（２−アミノ−エチル）−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−ピペリジン−４−オール
攪拌子つき丸底フラスコにメタノール（１５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛２−［４−ヒドロキシ−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−エチル｝アセトアミド（１．４ｇ、２８．１ミリモル）を加えた。該混合物に炭酸カリウム（１４．１ミリモル，１．９４ｇ）を加えた。１８時間後、反応混合物をセライトのパットを介して濾過し、減圧にて濃縮して標記化合物を淡黄色油状物として得た：LC−MS (ES) m/e 303.2 (M + H)。

ｃ）６−（｛２−［４−ヒドロキシ−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−４−Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン
４−（２−アミノ−エチル）−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−ピペリジン−４−オール（０．４３５ｇ、１．４４ミリモル）の、４０ｍＬの純エタノールおよび２０ｍＬの無水ＤＣＭ中攪拌溶液に３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサルデヒド(0.279g、1.44ミリモル)および硫酸ナトリウムを１さじ加えた。反応物を窒素下１８時間激しく攪拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（１．４４ミリモル、５５ｍｇ）を加え、該反応物をさらに２時間攪拌した。該反応混合物を濾過して固体を除去し、溶媒を蒸発させて淡褐色固体を得た。粗生成物を１０％メタノール／ジクロロメタン（メタノール中５％ＮＨ_４ＯＨを含む）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を遊離塩基（１７５ｍｇ、２６％）として得た。生成物をＤＣＭに溶かし、ジエチルエーテル（０．３６４ミリモル、０．３６４ｍＬ）中３当量の１ＮＨＣｌを加えた。トリス−ＨＣｌ塩を溶媒から沈殿させ、該溶媒を除去して標記化合物をオフホワイト固体（１８５ｍｇ）として得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.54 Hz (d, 1H, J = 5.3 Hz), 8.17 Hz (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 4.09 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 1.90 ( m, 4H), and 1.76 ( m, 2H). LC−MS (ES) m/e 481.2 ( M + H)⁺。

実施例３９
６−（｛２−［４−ヒドロキシ−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−エチルアミノ｝−メチル）−４−Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンの調製
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサルデヒドの代わりに３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサルデヒド（０．１８ｇ、１．０ミリモル）を用いることを除いて、実施例１３の手順に従って、シリカゲル（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、９：１、５％ＮＨ_４ＯＨを含む）上のフラッシュクロマトグラフィーに付して標記化合物（０．１１５ｍｇ、２４％）をオフホワイト固体として調製した：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.54 Hz (d, 1H, J = 5.3 Hz), 8.18 Hz (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 4.67 (s, 2H), 4.09 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 1.90 (m, 4H), and 1.77 (m, 2H). LC−MS (ES) m/e 465.2 (M + H)⁺。

実施例４０
Ｎ−（２−｛４−ヒドロキシ−１−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−スルホンアミドの調製
室温で、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中の２−｛４−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−１−ピペラジニル｝エタノール（０．１９ｇ、０．６３ミリモル）攪拌溶液に３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−スルホニルクロリド（０．１６ｇ、０．６３ミリモル）を加えた。室温で２４時間経過した後、反応溶液を減圧にて濃縮した。残った固体をシリカ（５％ＮＨ_４ＯＨを含むＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、９：１）上で精製して標記化合物をオフホワイト固体（０．１３ｇ、４０％）として得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃/CD₃OD) δ 8.54 Hz (d, 1H, J = 5.3 Hz), 8.21 Hz (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.57 (s, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.21 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.12 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.48 (m, 3H), 3.22 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), and 1.87 ( m, 4H). LC−MS (ES) m/e 530.2 (M + H)⁺。

実施例４１
７−｛［（２−｛４−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−１−ピペラジニル｝エチル）オキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジンの調製
ａ）７−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン
室温で、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（１．０ｇ、６．１ミリモル）攪拌溶液にＮａＢＨ_４（０．２３ｇ、６．１ミリモル）を加えた。２時間後、Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）を加え、反応溶液を減圧にて濃縮した。残った固体をシリカ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、９：１）の小さいパッドに通過させて白色固体を得、それをそのまま使用した。
０℃で、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメタノール（０．７７ｇ、４．６１ミリモル）攪拌溶液にＰＢｒ_３（０．５２ｍＬ、５．５３ミリモル）を加えた。２４時間後、反応溶液を１０％水性ＮａＨＣＯ_３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、さらに有機層をＨ_２Ｏで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧にて濃縮した。残った固体をシリカ（ＥｔＯＡｃ）の小さいパットに通過させて白色固体（０．９７ｇ、９２％）を得、それをそのまま使用した。LC−MS (ES) m/e 230 (M⁺)。

ｂ）２−｛４−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−１−ピペラジニル｝エタノール
室温で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（５．０ｇ、１６．２ミリモル）攪拌溶液に２−（１−ピペラジニル）エタノール（２．１１ｇ、１６．２ミリモル）を加えた。１００℃で２４時間後、反応溶液を減圧にて濃縮した。残った固体をシリカ（５％ＮＨ_４ＯＨを含むＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、９：１）上で精製して標記化合物をオフホワイト固体（３．８２ｇ、８２％）として得た：LC−MS (ES) m/e 289 (M⁺)。

ｃ）７−｛［（２−｛４−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−１−ピペラジニル｝エチル）オキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン
０℃で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−｛４−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−１−ピペラジニル｝エタノール（０．９７ｇ、３．３９ミリモル）攪拌溶液に７−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン（０．７８ｇ、３．３９ミリモル）を加えた。室温で２４時間経過した後、反応溶液を減圧にて濃縮した。残った固体をシリカ（５％ＮＨ_４ＯＨを含むＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ、９：１）上で精製し標記化合物をオフホワイト固体（０．１６ｇ、１１％）として得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 8.55 (m, 1H), 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.87 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.35 (m, 8H), 4.04 (s, 3H), 3.76 (m, 4H), 2.88 (m, 2H), 2.80 (m, 2H). LC−MS (ES) m/e 438 (M+H)⁺。

実施例４２
６−［（｛１−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オンの調製
２５℃で、乾ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（１．５ｇ、４．８７ミリモル）に１，１−ジメチルエチル４−ピペリジニルカルバメート（９７５ｍｇ、４．８７ミリモル）を加えた。９０℃で１２時間経過した後、反応物を冷却し、濃縮してカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中１−１０％ＭｅＯＨ）にて精製し、１，１−ジメチルエチル｛１−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（１．８ｇ、定量）を黄色油状物として得た：MS (ES) m/e 359 (M + H)⁺。
２５℃で、乾ＤＣＭ（８．０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル｛１−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（２９８ｍｇ、０．８３３ミリモル）にジオキサン（４Ｍ、１．０ｍＬ、４．１７ミリモル）中のＨＣｌ溶液を加えた。３時間後、溶液を濃縮し、アミン塩を得、それをそのまま還元アミノ化に使用した： MS (ES) m/e 259 (M + H)⁺。
ＤＣＭ−ＥｔＯＨ（１：１、８ｍＬ）中の上記アミン塩にＤＩＰＥＡ（１ｍＬ、５．８３ミリモル）、Ｎａ_２ＳＯ_４（４１２ｍｇ、０．４１２ミリモル）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルバルデヒド（１６２ｍｇ、０．８３３ミリモル）を加えた。１２時間後、ＮａＢＨ_４（３８ｍｇ、１．０ミリモル）を加え、反応物をさらに２時間攪拌し、濃縮してＨ_２Ｏ／ＤＣＭの間に分配した。有機画分を合わせ、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮させて、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）により精製して標記化合物（３６２ｍｇ、定量）を黄色固体として得た：MS (ES) m/e 437 (M + H)⁺；¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.44−8.46 (bs, 1H), 8.44 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.47−4.50 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.65−3.68 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.08−3.19 (m, 3H), 2.19−2.21 (m, 1H), 1.81−2.11 (m, 6H)。

実施例４３
抗菌活性検定：
完全な細胞で抗菌活性を、米国臨床検査標準化委員会（ＮＣＣＬＳ）が推薦する方法、Document M7−A6、''Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically”を用いて培養菌微量希釈（broth microdilution）により決定した。化合物を、０．０１６〜１６ｍｃｇ／ｍＬの範囲で２倍ずつ希釈して試験した。
化合物を、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）ＷＣＵＨ２９、表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermis）、肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）１６２９、化膿性レンサ球菌（Streptococcus pyogenes）ＣＮ１０、エンテロコッカス・ファエサリス（Enterococcus faecalis）２およびエンテロコッカス・ファエシウム（Enterococcus faecium）を含むグラム陽性生物のパネルに対して評価した。

さらに化合物を、ヘモフィスル・インフルエンザ（Haemophilus influenzae）ＮＥＭＣ１、大腸菌７６２３およびモラクセラ・カタラーシス（Moraxella catarrhalis）Ｒａｖａｓｉｏを含むグラム陰性株のパネルに対して評価した。
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を視覚的に増殖を阻害した化合物の最低濃度として決定した。ＭＩＣ評価項目を決定するのにミラーリーダーを使用した。
当業者であれば、ＭＩＣ値が２０μｇ／ｍＬ以下となる化合物であればリード化合物となり得ると考えるであろう。本発明の化合物は、前記したすべての生物種に対してＭＩＣ値≦２０μｇ／ｍｌを示す。
例えば、本明細書において同定した実施例１〜４２の化合物はそれぞれ、上記生物に対して、または上記生物をスクリーニングした場合、その生物に対して、ＭＩＣ値≦２０μｇ／ｍｌを示した。

実施例４４
ラット感染モデル
本発明の特定の化合物をラット感染モデルで試験した。特定病原体未感染の雄のスプレーグ・ドウリィ（Sprague-Dawley）ＣＤラットを、すべての細菌株について用いた。それぞれ治療群は５匹の動物からなる。H.influenzae H128については１００μｌの細菌懸濁液、およびS.pneumoniae 1629については５０μｌの細菌懸濁液を、非外科的な挿管を介して気管支内点滴注入により感染させた。すべての化合物は経口胃管栄養を介して、感染後１、７、２４および３１時間で投与された。それぞれの実験において、動物群をさらに追加し、未処理感染対照として飼育した。最後の治療後約１７時間で、動物を殺して肺を切除し、一般的な方法により生菌を数え上げた。検出の下限値は1.7 log10 CFU/肺であった。
インビボのラット感染モデルにおいて、S. pneumoniae 1629に対して２５〜１００ｍｇ／Ｋｇの範囲の用量を経口投与した場合の活性、およびH. influenzae H128に対していくつかの化合物について２５〜１００ｍｇ／Ｋｇの範囲の用量で経口投与した場合の活性を観察した。特定の式（Ｉ）の化合物は、S. pneumoniae 1629に対する未処理の対照と比較して、肺中の生菌数において２より大きな対数値の低下を示した。式（Ｉ）の特定の化合物は、H. influenzae H 128に対する未処理の対照と比較して肺中の生菌数において４より大きな対数値の低下を示した。本発明の化合物は、５０ｍｇ／Ｋｇで１日２回の投与を２日間行ったラットに毒性が観測されず、その毒性が低かったため特に興味深い。

本発明が、本明細書に記載した実施形態に制限されるものではなく、本権利が例示の実施形態および請求項に係る発明の範囲にある全ての修飾により確保されることは、理解されよう。

Claims

式（Ｉ）：

［式中：
Ｚ_１は、ＮまたはＣＲ^１ａであり；
Ｒ^１およびＲ^１ａは、独立して水素；ヒドロキシ；置換されていないか、もしくは（Ｃ_１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ（そのいずれも置換されていないか、もしくは１個または２個の（Ｃ_１−６）アルキル、アシル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル、ＣＯＮＨ_２、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは（Ｃ_１−６）アルキルスルホニルオキシによりＮ−置換されている）により置換されていてる（Ｃ_１−６）アルコキシ；（Ｃ_１−６）アルコキシ置換された（Ｃ_１−６）アルキル；ハロゲン；（Ｃ_１−６）アルキル；（Ｃ_１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ニトロ；アジド；シアノ；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ_１−６）アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシド；あるいは置換されていないか、もしくは１個または２個の（Ｃ_１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル基によりＮ−置換されているアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ基であり；あるいはＲ^１およびＲ^１ａは一緒になってエチレンジオキシを形成してもよく；
ただしＺ_１がＣＲ^１ａである場合、Ｒ^１はＨではなく；

Ｒ^２は、Ｈまたはハロゲンであり；
ただしＺ_１がＮである場合、Ｒ^２はＨであり；

Ｒ^３は、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；シアノ；ＣＦ_３；ニトロ；アジド；アシル；アリール；ヘテロアリール；ＣＯ_２Ｈ；アシルオキシ；アシルチオ；置換されていないか、もしくは１個または２個の（Ｃ_１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ（そのいずれも置換されていないか、もしくは１個または２個の（Ｃ_１−６）アルキル、アシル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル、ＣＯＮＨ_２、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは（Ｃ_１−６）アルキルスルホニルオキシによりＮ−置換されていている）により置換されている（Ｃ_１−６）アルキル；置換されていないか、もしくは１個または２個の（Ｃ_１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ（そのいずれも置換されていないか、もしくは１個または２個の（Ｃ_１−６）アルキル、アシル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル、ＣＯＮＨ_２、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは（Ｃ_１−６）アルキルスルホニルオキシによりＮ−置換されている）により置換されている（Ｃ_１−６）アルコキシ；（Ｃ_３−７）シクロアルキル；（Ｃ_１−６）アルコキシ置換された（Ｃ_１−６）アルキル；（Ｃ_１−６）アルキルチオ；トリフルオロメトキシ；（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ_１−６）アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；またはアリールスルホキシド；あるいは置換されていないか、もしくは１個または２個の（Ｃ_１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル基によりＮ−置換されているアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ基であり；

Ｗ_１はＮ、ＣまたはＣＲ^４であり；
Ｗ_２はＣ＝Ｏ、ＣＲ^４またはＣＲ^４Ｒ^５であり；
Ｗ_３はＣ＝ＯまたはＣＲ^４Ｒ^５であり；
Ｗ_４はＮまたはＣＲ^４であり；
Ｗ_５はＣ＝ＯまたはＣＲ^４Ｒ^５であり；
Ｗ_６はＣ＝Ｏ、ＣＲ^４またはＣＲ^４Ｒ^５であり；
別に、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ５およびＷ６のうち１個はＣＲ^４Ｒ^５ＣＲ^４Ｒ^５であり、その他は前記と同意義であり；
Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ独立して水素；ハロゲン；ヒドロキシ；シアノ；ＣＦ_３；ニトロ；アジド；アシル；アリール；ヘテロアリール；ＣＯ_２Ｈ；アシルオキシ；アシルチオ；置換されていないか、もしくは１個または２個の（Ｃ_１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ（そのいずれも置換されていないか、もしくは１個または２個の（Ｃ_１−６）アルキル、アシル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル、ＣＯＮＨ_２、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは（Ｃ_１−６）アルキルスルホニルオキシによりＮ−置換されている）により置換されている（Ｃ_１−６）アルキル；置換されていないか、もしくは１個または２個の（Ｃ_１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ（そのいずれも置換されていないか、もしくは１個または２個の（Ｃ_１−６）アルキル、アシル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル、ＣＯＮＨ_２、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは（Ｃ_１−６）アルキルスルホニルオキシによりＮ−置換されている）により置換されている（Ｃ_１−６）アルコキシ；（Ｃ_３−７）シクロアルキル；（Ｃ_１−６）アルコキシ置換された（Ｃ_１−６）アルキル；（Ｃ_１−６）アルキルチオ；トリフルオロメトキシ；（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ_１−６）アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；またはアリールスルホキシド；あるいは置換されていないか、もしくは１個または２個の（Ｃ_１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル基によりＮ−置換されているアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ基であり；あるいは２個のＲ^５基が一緒に結合してビシクロヘプタンを形成してもよく；

ＡはＣＲ^６Ｒ^７またはＣ（Ｏ）であり；
ＢはＣＲ^８Ｒ^９またはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は独立して水素；ハロゲン；ヒドロキシ；シアノ；ＣＦ_３；ニトロ；アジド；アシル；アリール；ヘテロアリール；ＣＯ_２Ｈ；アシルオキシ；アシルチオ；置換されていないか、もしくは１個または２個の（Ｃ_１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ（そのいずれも置換されていないか、もしくは１個または２個の（Ｃ_１−６）アルキル、アシル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル、ＣＯＮＨ_２、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは（Ｃ_１−６）アルキルスルホニルオキシによりＮ−置換されている）により置換されている（Ｃ_１−６）アルキル；置換されていないか、もしくは１個または２個の（Ｃ_１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ（そのいずれも置換されていないか、もしくは１個または２個の（Ｃ_１−６）アルキル、アシル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル、ＣＯＮＨ_２、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは（Ｃ_１−６）アルキルスルホニルオキシによりＮ−置換されている）により置換されている（Ｃ_１−６）アルコキシ；（Ｃ_３−７）シクロアルキル；（Ｃ_１−６）アルコキシ置換された（Ｃ_１−６）アルキル；（Ｃ_１−６）アルキルチオ；トリフルオロメトキシ；（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ_１−６）アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；またはアリールスルホキシド；あるいは置換されていないか、もしくは１個または２個の（Ｃ_１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル基によりＮ−置換されているアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ基であり；

Ｒ^１０は、水素；アリール；ヘテロアリール；置換されていないか、もしくは置換により不安定な化合物とならない限り、１個または２個の（Ｃ_１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、グアニジノまたはアミジノ（そのいずれも置換されていないか、もしくは１個または２個のアリール、ヘテロアリール、ハロゲン、置換されていない（Ｃ_１−６）アルキル、アシル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは（Ｃ_１−６）アルキルスルホニルオキシによりＮ−置換されている）により置換されている（Ｃ_１−６）アルキル；（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル；あるいは（Ｃ_２−６）アルケニルカルボニルであり；

Ｒ^１１は基−Ｕ−Ｒ^１２であり、ここでＲ^１２は各環が４個までのヘテロ原子を含む、式（Ａ）：

［式中：
環（ａ）と環（ｂ）のうち少なくとも１個は芳香族環であり；
Ｘ^１は、芳香族環の一部である場合にはＣもしくはＮであり、または非芳香族環の一部である場合にはＣＲ^１４であり；
Ｘ^２は、芳香族または非芳香族環の一部である場合にはＮ、ＮＲ^１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｘ、ＣＯもしくはＣＲ^１４であり、または非芳香族環の一部である場合にはさらにＣＲ^１４Ｒ^１５であってもよく；
Ｘ^３およびＸ^５は、独立してＮまたはＣであり；
Ｙ^１は、０個〜４個の原子のリンカー基であり、そのいずれの原子も独立して、芳香族または非芳香族環の一部である場合にはＮ、ＮＲ^１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｘ、ＣＯおよびＣＲ^１４から選択されるか、または非芳香族環の一部である場合にはさらにＣＲ^１４Ｒ^１５であってもよく、
Ｙ^２は、２個〜６個の原子のリンカー基であり、Ｙ^２のそれぞれの原子は独立して、芳香族または非芳香族環の一部である場合にはＮ、ＮＲ^１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｘ、ＣＯおよびＣＲ^１４から選択されるか、または非芳香族環の一部である場合にはさらにＣＲ^１４Ｒ^１５であってもよく；
Ｒ^１４およびＲ^１５は、それぞれ独立してＨ；（Ｃ_１−４）アルキルチオ；ハロ；（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_２−４）アルケニル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ_１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルコキシ；トリフルオロメトキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；置換されていないか、もしくは（Ｃ_１−４）アルキルにより置換されているアミノまたはアミノカルボニルから選択され；
Ｒ^１３は、それぞれ独立してＨ；トリフルオロメチル；置換されていないか、もしくはヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されている（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_２−４）アルケニル；またはアミノ基が置換されていてもよい（Ｃ_１−４）アルキルであるアミノカルボニルであり；
ｘは、それぞれ独立して０、１または２である］
で示される置換されていないか、もしくは置換されている二環式炭素環式または複素環式系であり；

Ｕは、ＣＯ、ＳＯ_２、ＣＨ_２またはＣＲ^１６Ｒ^１７であり；
Ｒ^１６およびＲ^１７は、独立してＨ；アリール；ヘテロアリール；（Ｃ_１−６）アルキル；置換により不安定な化合物とならない限り、（Ｃ_１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、グアニジノまたはアミジノ（そのいずれも１個または２個のＨ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ＣＦ_３、（Ｃ_１−６）アルキル、アシル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは（Ｃ_１−６）アルキルスルホニルオキシにより置換されているかまたはＮ−置換されている）により置換された（Ｃ_１−６）アルキル；（Ｃ_１−６）アルコキシ置換された（Ｃ_１−６）アルキル；ヒドロキシ置換された（Ｃ_１−６）アルキル；１個または２個の（Ｃ_１−６）アルキル、アシル、（Ｃ_１−６）アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルによりＮ−置換されているアミノ置換された（Ｃ_１−６）アルキル；（Ｃ_１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ_２−６）アルケニルカルボニル；（Ｃ_１−６）アルコキシカルボニル；ＣＯ_２Ｈ；またはＣＦ_３から選択される］
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩類。
Ｒ^１がＦ、Ｃｌ、ＯＣＨ_３、メチルまたはＳＣＨ_３である請求項１記載の化合物。
Ｒ^１ａがＨ、ＯＣＨ_３またはＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である請求項１記載の化合物。
Ｒ^２がＨまたはＦである請求項１記載の化合物。
Ｒ^３がＣｌまたはＦである請求項１記載の化合物。
Ｒ^４は、それぞれ独立してＨ、ＯＨ、ＯＣＨ_３またはＣＨ_２ＯＨである請求項１記載の化合物。
Ｒ^５がＨである請求項１記載の化合物。
基−Ｕ−が−ＣＨ_２−である請求項１記載の化合物。
Ｒ^１２が：
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル；
４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；
ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イル；
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル；
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル；
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル；
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル；
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル；
［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル；
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル；
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル；または
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
である請求項１記載の化合物。
本化合物が：
６−（｛２−［１−（６−メトキシキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（｛２−［１−（６−メトキシキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−｛２−［１−（６−メトキシキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝アミン；
６−（｛２−［１−（６−メトキシナフチリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（｛２−［１−（６−メトキシナフチリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−｛２−［１−（６−メトキシナフチリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝アミン；
６−（｛２−［１−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］キノリン−４−イル）フェニル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（｛２−［１−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］キノリン−４−イル）フェニル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
｛２−［１−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミン；
６−（｛２−［１−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）フェニル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（｛２−［１−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）フェニル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
｛２−［１−（３−クロロ−６−メトキシナフチリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミン；
６−（｛２−［４−（６−メトキシキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（｛２−［４−（６−メトキシキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−｛２−［４−（６−メトキシキノリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝アミン；
６−（｛２−［４−（６−メトキシナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（｛２−［４−（６−メトキシナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−｛２−［４−（６−メトキシナフチリジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝アミン；
６−（｛２−［４−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（｛２−［４−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
｛２−［４−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミン；
６−（｛２−［４−（３−クロロ−６−メトキシナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（｛２−［４−（３−クロロ−６−メトキシナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
｛２−［４−（３−クロロ−６−メトキシナフチリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミン；
６−（｛２−［４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
Ｎ−（２−｛１−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−｛１−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−スルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛１−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛１−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−スルホンアミド；
Ｎ−（２−｛１−［３−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−スルホンアミド；
７−｛［（２−｛４−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−１−ピペラジニル｝エチル）オキシ］メチル｝−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン；
Ｎ−（２−｛４−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−１−ピペラジニル｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛４−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−１−ピペラジニル｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−｛４−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−１−ピペラジニル｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−スルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛４−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−１−ピペラジニル｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−スルホンアミド；
６−｛［（２−｛４−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（２−｛４−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−スルホンアミド；
６−｛［（２−｛（１Ｒ，４Ｒ）−５−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（｛１−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
６−｛［（２−｛４−ヒドロキシ−１−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
６−｛［（２−｛４−ヒドロキシ−１−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（２−｛４−ヒドロキシ−１−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−４−ピペリジニル｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−スルホンアミド；
６−｛［（２−｛４−［７−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−１−ピペラジニル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
６−｛［（２−｛４−［７−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−１−ピペラジニル｝エチル）アミノ］メチル｝−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
である請求項１記載の化合物、あるいはその医薬上の塩類。
請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
請求項１記載の化合物の有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における細菌感染の処置方法。