JP2008528598A - 抗菌剤 - Google Patents
抗菌剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008528598A JP2008528598A JP2007553182A JP2007553182A JP2008528598A JP 2008528598 A JP2008528598 A JP 2008528598A JP 2007553182 A JP2007553182 A JP 2007553182A JP 2007553182 A JP2007553182 A JP 2007553182A JP 2008528598 A JP2008528598 A JP 2008528598A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- independently
- hydroxy
- dihydro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 9
- -1 hydroxy, amino, piperidyl Chemical group 0.000 claims description 129
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 108
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 81
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 62
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 61
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 18
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 15
- XRLDSWLMHUQECH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCC1 XRLDSWLMHUQECH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 13
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 11
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005035 acylthio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005137 alkenylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical group C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 4
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005361 aryl sulfoxide group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004468 heterocyclylthio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005360 alkyl sulfoxide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002527 bicyclic carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- ONUGNZFJMNLNEM-JDPNFYKBSA-N (3r,4r)-3-[(2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-ylmethylamino)methyl]-n-(3-fluoro-6-methoxy-1,5-naphthyridin-4-yl)-4-hydroxycyclopentane-1-carboxamide Chemical compound O1CCOC(C=N2)=C1C=C2CNC[C@@H](C1)[C@H](O)CC1C(=O)NC1=C(F)C=NC2=CC=C(OC)N=C21 ONUGNZFJMNLNEM-JDPNFYKBSA-N 0.000 claims 1
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 28
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 12
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- VEPGNAIYGRUSIA-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-4h-pyrido[3,2-b][1,4]thiazine-6-carbaldehyde Chemical compound S1CC(=O)NC2=NC(C=O)=CC=C21 VEPGNAIYGRUSIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KBDDFKYRMCBPOT-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-7-fluoro-2-methoxy-1,5-naphthyridine Chemical compound N1=CC(F)=C(Br)C2=NC(OC)=CC=C21 KBDDFKYRMCBPOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 5
- XOXXGNIBXYQQNS-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-4h-pyrido[3,2-b][1,4]oxazine-6-carbaldehyde Chemical compound O1CC(=O)NC2=NC(C=O)=CC=C21 XOXXGNIBXYQQNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical compound CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N benzyl (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 239000007819 coupling partner Substances 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OMWBUWDHEZIMGQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-c]pyridine-7-carbaldehyde Chemical compound O1CCOC2=C1C=C(C=O)N=C2 OMWBUWDHEZIMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ILLRLIDVEQSPFR-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-thiazine-6-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CN=CCS1 ILLRLIDVEQSPFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 3
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical compound CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- PPZNNZQHBXZAPS-UHFFFAOYSA-N (6-methoxy-1,5-naphthyridin-4-yl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound N1=CC=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C2=NC(OC)=CC=C21 PPZNNZQHBXZAPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKAIYCQLABGZDR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-6-methoxy-1,5-naphthyridin-3-amine Chemical compound N1=CC(N)=C(Br)C2=NC(OC)=CC=C21 ZKAIYCQLABGZDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N but-2-ene Chemical compound CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 2
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-M cyclopentanecarboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- LVCDXCQFSONNDO-UHFFFAOYSA-N n-benzylhydroxylamine Chemical compound ONCC1=CC=CC=C1 LVCDXCQFSONNDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSNXOQGDHGUKCZ-UHFFFAOYSA-N n-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ONCC1=CC=CC=C1 YSNXOQGDHGUKCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 150000003140 primary amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VTFJLPVDBYVBKB-DJLDLDEBSA-N tert-butyl (1s,3r,4r)-3-(aminomethyl)-4-hydroxycyclopentane-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@@H]1C[C@@H](O)[C@@H](CN)C1 VTFJLPVDBYVBKB-DJLDLDEBSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- AXGYGQMFOPCCOB-YGOYTEALSA-N (1s,3r,4r)-3-(aminomethyl)-n-(3-fluoro-6-methoxy-1,5-naphthyridin-4-yl)-4-hydroxycyclopentane-1-carboxamide Chemical compound C12=NC(OC)=CC=C2N=CC(F)=C1NC(=O)[C@@H]1C[C@@H](O)[C@@H](CN)C1 AXGYGQMFOPCCOB-YGOYTEALSA-N 0.000 description 1
- ONUGNZFJMNLNEM-PMUMKWKESA-N (1s,3r,4r)-3-[(2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-ylmethylamino)methyl]-n-(3-fluoro-6-methoxy-1,5-naphthyridin-4-yl)-4-hydroxycyclopentane-1-carboxamide Chemical compound O1CCOC(C=N2)=C1C=C2CNC[C@@H](C1)[C@H](O)C[C@H]1C(=O)NC1=C(F)C=NC2=CC=C(OC)N=C21 ONUGNZFJMNLNEM-PMUMKWKESA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHRJZRDFSQHIFI-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.C=CC1=CC=CC=C1C=C CHRJZRDFSQHIFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- MTZSLQPBGNIKBC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-ylmethanol Chemical compound O1CCOC2=C1C=C(CO)N=C2 MTZSLQPBGNIKBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- PTITYRPDHMISBW-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrido[3,2-b][1,4]thiazine Chemical compound C1=CN=C2N=CCSC2=C1 PTITYRPDHMISBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCSVFXICFTVFIK-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-pyrido[3,2-b][1,4]thiazine-6-carbaldehyde Chemical compound S1CCNC2=NC(C=O)=CC=C21 JCSVFXICFTVFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZHYPQDQYNLZJP-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-4h-pyrido[3,2-b][1,4]thiazine-6-carboxylic acid Chemical compound S1CC(=O)NC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 SZHYPQDQYNLZJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UXVVWOFTXSGSQU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-6-methoxy-1,5-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=CC(C(O)=O)=C(Br)C2=NC(OC)=CC=C21 UXVVWOFTXSGSQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XISPDFMAOWZEQG-UHFFFAOYSA-N 4h-1,4-oxazin-3-one Chemical compound O=C1COC=CN1 XISPDFMAOWZEQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBXGQDUVJBKEAJ-UHFFFAOYSA-N 4h-oxazin-3-one Chemical compound O=C1CC=CON1 FBXGQDUVJBKEAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKCZJBYIJRYYFB-UHFFFAOYSA-N 6-(hydroxymethyl)-4h-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-3-one Chemical compound S1CC(=O)NC2=NC(CO)=CC=C21 QKCZJBYIJRYYFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPOGMOJKALOBMB-VOTSOKGWSA-N 6-[(e)-2-phenylethenyl]-4h-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-one Chemical compound N1=C2NC(=O)COC2=CC=C1\C=C\C1=CC=CC=C1 VPOGMOJKALOBMB-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- DVOSSCDEZOATHG-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-nitropyridin-3-ol;2-nitropyridin-3-ol Chemical compound OC1=CC=CN=C1[N+]([O-])=O.OC1=CC=C(Br)N=C1[N+]([O-])=O DVOSSCDEZOATHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUVDJIWRSIJEBS-UHFFFAOYSA-N 6-methoxypyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=N1 UUVDJIWRSIJEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- UPNQXOMBNKAIFH-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C=NC2=CC=C(N=C12)OC)C(=O)O.BrC1=C(C=NC2=CC=C(N=C12)OC)N Chemical compound BrC1=C(C=NC2=CC=C(N=C12)OC)C(=O)O.BrC1=C(C=NC2=CC=C(N=C12)OC)N UPNQXOMBNKAIFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMWSYTRYTNJFRK-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OOC=1C(=NC(=CC1)Br)[N+](=O)[O-].C(C)C1C(NC2=C(O1)C=CC(=N2)Br)=O Chemical compound C(C)(=O)OOC=1C(=NC(=CC1)Br)[N+](=O)[O-].C(C)C1C(NC2=C(O1)C=CC(=N2)Br)=O XMWSYTRYTNJFRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNNOHUUYJDFQSS-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC=1C(C=C(OC1)CO)=O.C(C1=CC=CC=C1)OC=1C(C=C(NC1)CO)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C(C=C(OC1)CO)=O.C(C1=CC=CC=C1)OC=1C(C=C(NC1)CO)=O QNNOHUUYJDFQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPJDVSPUMZMMIS-VNSJNIRKSA-N COc(cc1)nc2c1nccc2NC([C@@H](CC1CNCc(nc2N3)ccc2SCC3=O)CC1O)=O Chemical compound COc(cc1)nc2c1nccc2NC([C@@H](CC1CNCc(nc2N3)ccc2SCC3=O)CC1O)=O QPJDVSPUMZMMIS-VNSJNIRKSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001068640 Nicotiana tabacum Basic form of pathogenesis-related protein 1 Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- VKIJXFIYBAYHOE-VOTSOKGWSA-N [(e)-2-phenylethenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)\C=C\C1=CC=CC=C1 VKIJXFIYBAYHOE-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- AYBYKIJEVNAGQH-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])N(C(=N)S(=O)(=O)N(N)C(=O)O)C#N Chemical compound [N+](=O)([O-])N(C(=N)S(=O)(=O)N(N)C(=O)O)C#N AYBYKIJEVNAGQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000011482 antibacterial activity assay Methods 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 125000004321 azepin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004540 benzothiazol-5-yl group Chemical group S1C=NC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N carbaryl Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)NC)=CC=CC2=C1 CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004242 cinnolin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)N=NC2=C1[H] 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDMNLFVZHBIHR-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[[(6-methoxypyridin-3-yl)amino]methylidene]propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)=CNC1=CC=C(OC)N=C1 FJDMNLFVZHBIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKLHZJSRZXQME-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[[(6-methoxypyridin-3-yl)amino]methylidene]propanedioate;6-methoxypyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=N1.CCOC(=O)C(C(=O)OCC)=CNC1=CC=C(OC)N=C1 AZKLHZJSRZXQME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006264 diethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N dimethylacetylene Natural products CC#CC XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- HZONUGDFRUXYSA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-bromo-2-nitropyridin-3-yl)oxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COC1=CC=C(Br)N=C1[N+]([O-])=O HZONUGDFRUXYSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQVDJAIJPVHGER-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-methoxy-4-oxo-1h-1,5-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound C1=C(OC)N=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC2=C1 UQVDJAIJPVHGER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000005182 global health Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000004130 indan-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(=C1[H])C([H])([H])C([H])(*)C2([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004531 indol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=C([H])C2=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004551 isoquinolin-3-yl group Chemical group C1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- BEJNERDRQOWKJM-UHFFFAOYSA-N kojic acid Chemical compound OCC1=CC(=O)C(O)=CO1 BEJNERDRQOWKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004705 kojic acid Drugs 0.000 description 1
- WZNJWVWKTVETCG-UHFFFAOYSA-N kojic acid Natural products OC(=O)C(N)CN1C=CC(=O)C(O)=C1 WZNJWVWKTVETCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000686 lactone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- FFDNCXAVNQJTIO-UHFFFAOYSA-N methyl 2h-1,4-thiazine-6-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN=CCS1 FFDNCXAVNQJTIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQUCMNQHZFOMPC-UHFFFAOYSA-N methyl 6-amino-5-bromopyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C(N)=N1 OQUCMNQHZFOMPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- CEOILRYKIJRPBZ-UHFFFAOYSA-N methyl cyclopent-3-ene-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CC=CC1 CEOILRYKIJRPBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000014593 oils and fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004526 pyridazin-2-yl group Chemical group N1N(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004159 quinolin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C([H])C(*)=NC2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004262 quinoxalin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N=C1* 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- RXQLNMAPQLUGAA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl cyclopent-3-ene-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1CC=CC1 RXQLNMAPQLUGAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D521/00—Heterocyclic compounds containing unspecified hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染の治療において有用なナフチリジン誘導体が開示される。
Description
本発明は、新規な化合物、それを含有する組成物、抗菌剤としてのその使用、およびその製造法に関する。
既知の抗生物質療法に対して耐性のある病原体の出現は、深刻な世界規模の健康問題になっている(非特許文献1)。かくして、多剤耐性微生物と闘うのに有用な幅広いスペクトルの新規な抗生物質の発見が求められている。重要なことに、今回、ある種の化合物が抗菌活性を有し、それ故、哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染の治療に有用でありうることが見出された。特許文献1、特許文献2、特許文献3、特許文献4、特許文献5、特許文献6、特許文献7、特許文献8、特許文献9、特許文献10、特許文献11、特許文献12、特許文献13、特許文献14、特許文献15、特許文献16、特許文献17、特許文献18、特許文献19、特許文献20、特許文献21、特許文献22、特許文献23および特許文献24は、抗菌活性を有するキノリンおよび/またはナフチリジン誘導体を開示する。
WO0125227
WO0240474
WO0207572
WO04024712
WO04024713
WO9937635
WO0021948
WO0021952
WO0043383
WO0078748
WO0107433
WO0107432
WO0208224
WO0224684
WO0250061
WO0250040
WO0256882
WO0296907
WO03087098
WO03010138
WO03064431
WO03064421
WO04002992
WO0400249
Chuら、(1996)J.Med.Chem.,39:3853−3874
発明の概要
本発明は、下記するように、細菌感染の治療に有用な式(I)の化合物を含む。本発明は、また、式(I)の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物でもある。本発明はまた、式(I)の化合物の製法、および式(I)の化合物の合成に有用な中間体の製法でもある。本発明はまた、抗菌剤の調製に有用な新規な中間体でもある。本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染を治療する方法でもある。
本発明は、下記するように、細菌感染の治療に有用な式(I)の化合物を含む。本発明は、また、式(I)の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物でもある。本発明はまた、式(I)の化合物の製法、および式(I)の化合物の合成に有用な中間体の製法でもある。本発明はまた、抗菌剤の調製に有用な新規な中間体でもある。本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染を治療する方法でもある。
[式中、
Z1、Z3、およびZ4は、独立して、NまたはCR1aであり;
Z2、Z5、およびZ6は各々、CR1aであり;
R1およびR1aは、独立して、各事象にて、水素;シアノ;ハロゲン;ヒドロキシ;非置換であるか、あるいは各々、非置換または1もしくは2個の(C1−6)アルキル、アシル、(C1−6)アルキルスルホニル、CONH2、ヒドロキシ、(C1−6)アルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシもしくは(C1−6)アルキルスルホニルオキシによってN−置換された(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノによって置換された(C1−6)アルコキシ;(C1−6)アルキル;(C1−6)アルキルチオ;トリフルオロメチル;トリフルオロメトキシ;ニトロ;アジド;アシル;アシルオキシ;アシルチオ;(C1−6)アルキルスルホニル;(C1−6)アルキルスルホキシド;アリールスルホニル;アリールスルホキシド;あるいは非置換か、または1もしくは2個の(C1−6)アルキル、アシルもしくは(C1−6)アルキルスルホニル基によってN−置換されたアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ基であるか;またはR1およびZ2のR1aが一緒になって、エチレンジオキシを形成し;
W1、W2およびW3は、各々、CR3R4であり;
Bは、CR6R7またはC=Oであり;
R3、R4、R6およびR7は、独立して、各事象にて、水素;チオール;(C1−6)アルキルチオ;ハロゲン;トリフルオロメチル;アジド;(C1−6)アルキル;(C2−6)アルケニル;(C1−6)アルコキシカルボニル;(C1−6)アルキルカルボニル;(C2−6)アルケニルカルボニル;(C2−6)アルケニルオキシカルボニル;アラルキル;アリール;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルアルキル;ヒドロキシ;NR1bR1b’;(C1−6)アルキルスルホニル;(C2−6)アルケニルスルホニル;または(C1−6)アミノスルホニルであり、ここに、該アミノ基は、独立して、水素、(C1−6)アルキル、(C2−6)アルケニルまたはアラルキルによって置換されていてもよく;
R5は、水素;ハロゲン;ヒドロキシル;または(C1−6)アルキルであり;
Z1、Z3、およびZ4は、独立して、NまたはCR1aであり;
Z2、Z5、およびZ6は各々、CR1aであり;
R1およびR1aは、独立して、各事象にて、水素;シアノ;ハロゲン;ヒドロキシ;非置換であるか、あるいは各々、非置換または1もしくは2個の(C1−6)アルキル、アシル、(C1−6)アルキルスルホニル、CONH2、ヒドロキシ、(C1−6)アルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシもしくは(C1−6)アルキルスルホニルオキシによってN−置換された(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノによって置換された(C1−6)アルコキシ;(C1−6)アルキル;(C1−6)アルキルチオ;トリフルオロメチル;トリフルオロメトキシ;ニトロ;アジド;アシル;アシルオキシ;アシルチオ;(C1−6)アルキルスルホニル;(C1−6)アルキルスルホキシド;アリールスルホニル;アリールスルホキシド;あるいは非置換か、または1もしくは2個の(C1−6)アルキル、アシルもしくは(C1−6)アルキルスルホニル基によってN−置換されたアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ基であるか;またはR1およびZ2のR1aが一緒になって、エチレンジオキシを形成し;
W1、W2およびW3は、各々、CR3R4であり;
Bは、CR6R7またはC=Oであり;
R3、R4、R6およびR7は、独立して、各事象にて、水素;チオール;(C1−6)アルキルチオ;ハロゲン;トリフルオロメチル;アジド;(C1−6)アルキル;(C2−6)アルケニル;(C1−6)アルコキシカルボニル;(C1−6)アルキルカルボニル;(C2−6)アルケニルカルボニル;(C2−6)アルケニルオキシカルボニル;アラルキル;アリール;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルアルキル;ヒドロキシ;NR1bR1b’;(C1−6)アルキルスルホニル;(C2−6)アルケニルスルホニル;または(C1−6)アミノスルホニルであり、ここに、該アミノ基は、独立して、水素、(C1−6)アルキル、(C2−6)アルケニルまたはアラルキルによって置換されていてもよく;
R5は、水素;ハロゲン;ヒドロキシル;または(C1−6)アルキルであり;
R2およびR8は、独立して、水素、トリフルオロメチル;(C1−6)アルキル;(C2−6)アルケニル;(C1−6)アルコキシカルボニル;(C1−6)アルキルカルボニル;(C2−6)アルケニルオキシカルボニル;アリール;アラルキル;(C3−8)シクロアルキル;ヘテロシクリル;またはヘテロシクリルアルキルであり;
R1bおよびR1b’は、独立して、各事象にて、水素;(C1−6)アルキル;アラルキル;アリール;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルアルキルであるか;またはそれらが結合している窒素と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはヘキサメチレンイミン環を形成し(ここに、該アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはヘキサメチレンイミン環は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、(C1−6)アルキルおよびアリールから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい);
R9は、UR10であり;
Uは、CH2、C(=O)、またはSO2であり;
R10は、各環に4個までのヘテロ原子を含有する置換または非置換の二環式炭素環または複素環系(A):
R1bおよびR1b’は、独立して、各事象にて、水素;(C1−6)アルキル;アラルキル;アリール;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルアルキルであるか;またはそれらが結合している窒素と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはヘキサメチレンイミン環を形成し(ここに、該アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはヘキサメチレンイミン環は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、(C1−6)アルキルおよびアリールから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい);
R9は、UR10であり;
Uは、CH2、C(=O)、またはSO2であり;
R10は、各環に4個までのヘテロ原子を含有する置換または非置換の二環式炭素環または複素環系(A):
(式中、環(a)および環(b)のうち少なくとも1個は芳香環であり;
X1は、芳香環の一部である場合、CまたはNであり、または非芳香環の一部である場合、CR11であり;
X2は、芳香環または非芳香環の一部である場合、N、NR12、O、S(O)n、COまたはCR11であり、または、さらに、非芳香環の一部である場合、CR13R14であってもよく;
nは、独立して、各事象にて、0、1または2であり;
X3およびX5は、独立して、NまたはCであり;
Y1は、芳香環または非芳香環の一部である場合、各原子が独立して、N、NR12、O、S(O)n、COおよびCR11から選択される0〜4個の原子からなるリンカー基であり、または、さらに、非芳香環の一部である場合、CR13R14であってもよく;
Y2は、芳香環または非芳香環の一部である場合、各原子が独立して、N、NR12、O、S(O)n、COおよびCR11から選択される2〜6個の原子からなるリンカー基であり、または、さらに、非芳香環の一部である場合、CR13R14であってもよく;
X1は、芳香環の一部である場合、CまたはNであり、または非芳香環の一部である場合、CR11であり;
X2は、芳香環または非芳香環の一部である場合、N、NR12、O、S(O)n、COまたはCR11であり、または、さらに、非芳香環の一部である場合、CR13R14であってもよく;
nは、独立して、各事象にて、0、1または2であり;
X3およびX5は、独立して、NまたはCであり;
Y1は、芳香環または非芳香環の一部である場合、各原子が独立して、N、NR12、O、S(O)n、COおよびCR11から選択される0〜4個の原子からなるリンカー基であり、または、さらに、非芳香環の一部である場合、CR13R14であってもよく;
Y2は、芳香環または非芳香環の一部である場合、各原子が独立して、N、NR12、O、S(O)n、COおよびCR11から選択される2〜6個の原子からなるリンカー基であり、または、さらに、非芳香環の一部である場合、CR13R14であってもよく;
R11、R13およびR14は、各事象にて、独立して、H;(C1−4)アルキルチオ;ハロ;(C1−4)アルキル;(C2−4)アルケニル;ヒドロキシ;ヒドロキシ(C1−4)アルキル;メルカプト(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;トリフルオロメトキシ;ニトロ;シアノ;カルボキシ;非置換か、または(C1−4)アルキルによって置換されたアミノまたはアミノカルボニルであり;
R12は、各事象にて、独立して、水素;トリフルオロメチル;非置換か、またはヒドロキシ、カルボキシ、(C1−4)アルコキシ、(C1−6)アルキルチオ、ハロもしくはトリフルオロメチルによって置換された(C1−4)アルキル;(C2−4)アルケニル;またはアミノカルボニルであり、ここに、該アミノ基は(C1−4)アルキルによって置換されていてもよい)
である]
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体を提供する。
R12は、各事象にて、独立して、水素;トリフルオロメチル;非置換か、またはヒドロキシ、カルボキシ、(C1−4)アルコキシ、(C1−6)アルキルチオ、ハロもしくはトリフルオロメチルによって置換された(C1−4)アルキル;(C2−4)アルケニル;またはアミノカルボニルであり、ここに、該アミノ基は(C1−4)アルキルによって置換されていてもよい)
である]
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体を提供する。
いくつかの具体例において、本発明は、Z1およびZ4がNであって、Z3がCR1aである式(I)の化合物を提供する。
いくつかの具体例において、本発明は、R1がOCH3である式(I)の化合物を提供する。
いくつかの具体例において、本発明は、R1aが各事象にて、独立して、水素;ハロゲン;またはシアノである式(I)の化合物を提供する。
いくつかの具体例において、本発明は、R2が水素である式(I)の化合物を提供する。
いくつかの具体例において、本発明は、R1がOCH3である式(I)の化合物を提供する。
いくつかの具体例において、本発明は、R1aが各事象にて、独立して、水素;ハロゲン;またはシアノである式(I)の化合物を提供する。
いくつかの具体例において、本発明は、R2が水素である式(I)の化合物を提供する。
いくつかの具体例において、本発明は、R3およびR4が各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲンおよび(C1−6)アルキルから選択される式(I)の化合物を提供する。
いくつかの具体例において、本発明は、R5が水素である式(I)の化合物を提供する。
いくつかの具体例において、本発明は、R5が水素である式(I)の化合物を提供する。
いくつかの具体例において、本発明は、BがCH2である式(I)の化合物を提供する。
いくつかの具体例において、本発明は、UがCH2である式(I)の化合物を提供する。
いくつかの具体例において、本発明は、R10が4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オキソ−6−イル;4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オキソ−6−イル;または2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]−ピリジン−6−イルである式(I)の化合物を提供する。
いくつかの具体例において、本発明は、UがCH2である式(I)の化合物を提供する。
いくつかの具体例において、本発明は、R10が4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オキソ−6−イル;4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オキソ−6−イル;または2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]−ピリジン−6−イルである式(I)の化合物を提供する。
いくつかの具体例において、本発明は、Z1およびZ4がNであり;Z3がCR1aであり;R1がOCH3であり;R1aが各事象にて、独立して、水素、ハロゲンまたはシアノであり;R2が水素であり;R3およびR4が各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲンおよび(C1−6)アルキルから選択される式(I)の化合物を提供する。
いくつかの具体例において、本発明は、Z1およびZ4がNであり;Z3がCR1aであり;R1がOCH3であり;R1aが各事象にて、独立して、水素、ハロゲンまたはシアノであり;R2が水素であり;R3およびR4が各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲンおよび(C1−6)アルキルから選択され;R5が水素であり;BがCH2であり;UがCH2である式(I)の化合物を提供する。
いくつかの具体例において、本発明は、Z1およびZ4がNであり;Z3がCR1aであり;R1がOCH3であり;R1aが各事象にて、独立して、水素、ハロゲンまたはシアノであり;R2が水素であり;R3およびR4が各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲンおよび(C1−6)アルキルから選択され;R5が水素であり;BがCH2であり;UがCH2である式(I)の化合物を提供する。
いくつかの具体例において、本発明は、Z1およびZ4がNであり;Z3がCR1aであり;R1がOCH3であり;R1aが各事象にて、独立して、水素、ハロゲンまたはシアノであり;R2が水素であり;R3およびR4が各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲンおよび(C1−6)アルキルから選択され;R5が水素であり;BがCH2であり;UがCH2であり;Z2、Z3およびZ5のR1aが水素であり;Z6のR1aがフッ素であり;W1およびW2のR3およびR4が水素であり;W3のR3が水素であり;W3のR4がヒドロキシであり;R2およびR8が独立して、水素または(C1−6)アルキルである式(I)の化合物を提供する。
いくつかの具体例において、本発明は、Z1およびZ4がNであり;Z3がCR1aであり;R1がOCH3であり;R1aが各事象にて、独立して、水素、ハロゲンまたはシアノであり;R2が水素であり;R3およびR4が各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲンおよび(C1−6)アルキルから選択され;R5が水素であり;BがCH2であり;UがCH2であり;Z2、Z3およびZ5のR1aが水素であり;Z6のR1aがフッ素であり;W1およびW2のR3およびR4が水素であり;W3のR3が水素であり;W3のR4がヒドロキシであり;R2およびR8が独立して、水素または(C1−6)アルキルであり;R10が4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オキソ−6−イル、4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オキソ−6−イルまたは2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]−ピリジン−6−イルである式(I)の化合物を提供する。
いくつかの具体例において、本発明は、(3R,4R)−N−[3−フルオロ−6−(メチルオキシ)−1,5−ナフチリジン−4−イル]−3−ヒドロキシ−4−({[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)メチル]アミノ}メチル)シクロペンタンカルボキサミド;(3R,4R)−N−[3−フルオロ−6−(メチルオキシ)−1,5−ナフチリジン−4−イル]−3−ヒドロキシ−4−({[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル]アミノ}メチル)シクロペンタンカルボキサミド;(3R,4R)−3−{[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]メチル}−N−[3−フルオロ−6−(メチルオキシ)−1,5−ナフチリジン−4−イル]−4−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド;(1S,3R,4R)−3−ヒドロキシ−N−[6−(メチルオキシ)−1,5−ナフチリジン−4−イル]−4−({[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)メチル]アミノ}メチル)シクロペンタンカルボキサミド;(1S,3R,4R)−3−ヒドロキシ−N−[6−(メチルオキシ)−1,5−ナフチリジン−4−イル]−4−({[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル]アミノ}メチル)シクロペンタンカルボキサミド;または(1S,3R,4R)−3−{[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]メチル}−4−ヒドロキシ−N−[6−(メチルオキシ)−1,5−ナフチリジン−4−イル]シクロペンタンカルボキサミドである式(I)の化合物;またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
いくつかの具体例において、本発明は、式(I)の化合物またはいずれか他の本発明の構造具体例の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
いくつかの具体例において、本発明は、有効量の式(I)の化合物またはいずれか他の本発明の構造具体例の化合物を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における細菌感染を治療する方法を提供する。
いくつかの具体例において、本発明は、R11の(a)および(b)環がどちらも芳香環であり、その非限定的な例には、1H−ピロロ[2,3−b]−ピリジン−2−イル、1H−ピロロ[3,2−b]−ピリジン−2−イル、3H−イミダゾ[4,5−b]−ピリド−2−イル、3H−キナゾリン−4−オン−2−イル、ベンゾイミダゾール−2−イル、ベンゾ[1,2,3]−チアジアゾール−5−イル、ベンゾ[1,2,5]−オキサジアゾール−5−イル、ベンゾフラ−2−イル、ベンゾチアゾール−2−イル、ベンゾ[b]チオフェン−2−イル、ベンゾオキサゾール−2−イル、クロメン−4−オン−3−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、イミダゾ−[1,2−a]−ピリミジン−2−イル、インドール−2−イル、インドール−6−イル、イソキノリン−3−イル、[1,8]−ナフチリジン−3−イル、オキサゾロ[4,5−b]−ピリジン−2−イル、キノリン−2−イル、キノリン−3−イル、キノキサリン−2−イル、インダン−2−イル、ナフタレン−2−イル、1,3−ジオキソ−イソインドール−2−イル、ベンゾイミダゾール−2−イル、ベンゾチオフェン−2−イル、1H−ベンゾトリアゾール−5−イル、1H−インドール−5−イル、3H−ベンゾオキサゾール−2−オン−6−イル、3H−ベンゾオキサゾール−2−チオン−6−イル、3H−ベンゾチアゾール−2−オン−5−イル、3H−キナゾリン−4−オン−2−イル、3H−キナゾリン−4−オン−6−イル、4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル、ベンゾ[1,2,3]チアジアゾール−6−イル、ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−5−イル、ベンゾ[1,4]オキサジン−2−オン−3−イル、ベンゾチアゾール−5−イル、ベンゾチアゾール−6−イル、シンノリン−3−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリダジン−2−イル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル、ピラゾロ[5,1−c][1,2,4]トリアジン−3−イル、ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン−2−イル、ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン−3−イル、キナゾリン−2−イル、キノキサリン−6−イル、チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン−7−イル、チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル、チエノ[3,2−b]ピリジン−6−イル、チアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル、4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル、1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−3−イル、チアゾロ[4,5−b]ピリジン−5−イル、[1,2,3]チアジアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル、2H−イソキノリン−1−オン−3−イルがある式(I)の化合物を記載する。
また他の具体例において、R11は、下記の非限定的な例:(2S)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−イル、(2S)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イル、3−(R,S)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−イル、3−(R)−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル、3−(S)−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキサン−2−イル、3−置換−3H−キナゾリン−4−オン−2−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキサン−2−イル、1−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[c]アゼピン−2−イルによって例示されるような非芳香環(a)および芳香環(b)によって定義される。
また別の具体例において、R11は、下記の非限定的な例:1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1 l6−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル、4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−6−イル(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)、4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン−6−イル(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)、4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−7−イル、4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−7−イル、5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−6−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]チアジン−7−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]チアジン−7−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル、2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−6−イル、2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル、2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−7−イル、6,7−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン−7−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル、6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−8−チア−1,2,5−トリアザ−ナフタレン−3−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル、3−置換−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン−6−イル、3−置換−3H−ベンゾオキサゾール−2−チオン−6−イル、3−置換−3H−ベンゾチアゾール−2−オン−6−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]チアジン−7−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル、3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン−7−イル、3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン−7−イル、6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−オン−2−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル、2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−[1,8]ナフチリジン−6−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イルによって例示されるような芳香環(a)および非芳香環(b)によって定義される。
別に定義されない限り、「アルキル」なる語は、単独で使用される場合、または他の基(例えば、「アルコキシ」基)の一部を形成する場合、置換または非置換の直鎖または分枝鎖の特定数の炭素原子を含有するアルキル基を包含する。例えば、「(C1−6)アルキル」なる語は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、iso−プロピル、sec−ブチル、tert−ブチル、iso−ペンチル等を包含する。
「アルケニル」なる語は、1つの炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合に置き換わっている置換または非置換の特定数の炭素原子からなるアルキル基を意味する。例えば、「(C2−6)アルケニル」なる語は、エチレン、1−プロペン、2−プロペン、1−ブテン、2−ブテン、イソブテン等を包含する。シスおよびトランス異性体の両方が包含される。
「シクロアルキル」なる語は、2個までの不飽和炭素−炭素結合を含んでいてもよい特定数の炭素原子からなる置換または非置換炭素環系をいう。例えば、「(C3−7)シクロアルキル」なる語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプチルを包含する。
「アルコキシ」なる語は、O−アルキル基をいい、ここに、該アルキル基は、特定数の炭素原子を含有し、かつ、本明細書に定義されるとおりである。
「アシル」なる語は、C(=O)アルキルまたはC(=O)アリール基をいう。いくつかの具体例において、該アルキル基は、13個以下の炭素を含み、いくつかの具体例において、10個以下の炭素原子を含み、いくつかの具体例において、6個以下の炭素原子を含み、かつ、別記のとおりである。アリールは、本明細書に定義されるとおりである。
「アルキルカルボニル」なる語は、(C1−6)アルキル(C=O)(C1−6)アルキル基(ここに、アルキルは別記のとおりである)をいう。
「アルキルスルホニル」なる語は、SO2アルキル基(ここに、該アルキル基は、特定数の炭素原子を含み、かつ、本明細書に定義されるとおりである)をいう。
「アルキルチオ」なる語は、Sアルキル(ここに、該アルキル基は、特定数の炭素原子を含み、かつ、本明細書に定義されるとおりである)をいう。
「アミノスルホニル」なる語は、SO2N基(ここに、窒素は、明記されるとおり置換されている)をいう。
「アミノカルボニル」なる語は、カルボキサミド基(ここに、アミドの窒素は定義されるように置換されている)をいう。
「ヘテロシクリルチオ」なる語は、S−ヘテロシクリル基(ここに、ヘテロシクリル部分は本明細書に定義されるとおりである)をいう。
「ヘテロシクリルオキシ」なる語は、O−ヘテロシクリル基(ここに、ヘテロシクリルは、本明細書に定義されるとおりである)をいう。
「アリールチオ」なる語は、S−アリール基(ここに、アリールは、本明細書に定義されるとおりである)をいう。
「アリールオキシ」なる語は、O−アリール基(ここに、アリールは、本明細書に定義されるとおりである)をいう。
「アシルチオ」なる語は、S−アシル基(ここに、アシルは、本明細書に定義されるとおりである)をいう。
「アシルオキシ」なる語は、O−アシル基(ここに、アシルは、本明細書に定義されるとおりである)をいう。
「アルコキシカルボニル」なる語は、CO2アルキル基(ここに、該アルキル基は、特定数の炭素原子を含み、かつ、本明細書に定義されるとおりである)をいう。
「アルケニルオキシカルボニル」なる語は、CO2アルキル基(ここに、該アルケニル基は、特定数の炭素原子を含み、かつ、本明細書に定義されるとおりである)をいう。
「アルキルスルホニルオキシ」なる語は、O−SO2アルキル基(ここに、該アルキル基は、特定数の炭素原子を含み、かつ、本明細書に定義されるとおりである)をいう。
「アリールスルホニル」なる語は、SO2アリール基(ここに、アリールは、本明細書に定義されるとおりである)をいう。
「アリールスルホキシド」なる語は、SOアリール基(ここに、アリールは、本明細書に定義されるとおりである)いう。
別に定義されない限り、アルキル、アルコキシ、アルケニルおよびシクロアルキル基のいずれの適当な置換基も、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、アミジノ、スルホンアミド、非置換(C1−3)アルコキシ、トリフルオロメチル、およびアシルオキシからなる群から選択される3個までの置換基を包含する。
ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
「ハロアルキル」なる語は、1−3個のハロゲン原子でさらに置換されている、特定数の炭素原子を含有し、かつ、本明細書に別に定義されるとおりのアルキル基をいう。
「ハロアルコキシ」なる語は、1−3個のハロゲン原子でさらに置換されている、特定数の炭素原子からなるアルコキシ基をいう。
「ヒドロキシアルキル」なる語は、さらにヒドロキシ基で置換されている、本明細書で定義されるとおりのアルキル基をいう。
別に定義しない限り、「複素環」または「ヘテロシクリル」なる語は、本明細書で使用される場合、各環が適当には酸素、窒素および硫黄から選択される4個までのヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい芳香族および非芳香族の単独および縮合した単環または二環を包含し、該環は、非置換であってもよく、または例えば、(C1−4)アルキルチオ;ハロ;(C1−4)ハロアルコキシ;(C1−4)ハロアルキル;(C1−4)アルキル;(C2−4)アルケニル;ヒドロキシ;ヒドロキシ(C1−4)アルキル;(C1−4)チオアルキル;(C1−4)アルコキシ;ニトロ;シアノ、カルボキシ;(C1−4)アルキルスルホニル;(C2−4)アルケニルスルホニル;およびアミノスルホニル(ここに、該アミノ基は(C1−4)アルキルもしくは(C2−4)アルケニルによって置換されていてもよい)から選択される3個までの置換基によってC−置換されていてもよい。
各複素環は、適当には、3〜7個、好ましくは5または6個の環原子を有する。縮合複素環系は、炭素環を含んでいてもよく、かつ、1個だけ複素環を含まなければならない。
ヘテロシクリル基を含有する本発明内の化合物は、該ヘテロシクリル基の性質にもよるが、2以上の互変形態で生じうる。全てのかかる互変形態は、本発明の範囲内に包含される。
ヘテロシクリル基を含有する本発明内の化合物は、該ヘテロシクリル基の性質にもよるが、2以上の互変形態で生じうる。全てのかかる互変形態は、本発明の範囲内に包含される。
アミノ基が上記のような単独または縮合した非芳香族複素環の一部を形成する場合、かかる置換されたアミノ基における適当な任意の置換基は、水素;トリフルオロメチル;ヒドロキシ、(C1−4)アルコキシ、(C1−4)アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよい(C1−4)アルキル;および(C2−4)アルケニルを包含する。
「ヘテロシクリルアルキル」なる語は、置換基としてヘテロシクリル基を有する(C1−6)アルキル基をいい、ここに、該ヘテロシクリルおよびアルキルは、本明細書で定義されるとおりである。該ヘテロシクリル基は、(C1−6)アルキル鎖の第一、第二または第3炭素に結合していてもよい。
本明細書において使用する場合、「アリール」なる語は、置換されていてもよいフェニルおよびナフチルを包含する。
アリール基は、(C1−4)アルキルチオ;ハロ;(C1−4)ハロアルコキシ;(C1−4)ハロアルキル;(C1−4)アルキル;(C2−4)アルケニル;ヒドロキシ;(C1−4)ヒドロキシアルキル;(C1−4)アルキルチオ;(C1−4)アルコキシ;ニトロ;シアノ;カルボキシ;(C1−4)アルキルによって置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル;(C1−4)アルキルスルホニル;(C2−4)アルケニルスルホニルから選択される5個まで、好ましくは3個までの基で置換されていてもよい。
アリール基は、(C1−4)アルキルチオ;ハロ;(C1−4)ハロアルコキシ;(C1−4)ハロアルキル;(C1−4)アルキル;(C2−4)アルケニル;ヒドロキシ;(C1−4)ヒドロキシアルキル;(C1−4)アルキルチオ;(C1−4)アルコキシ;ニトロ;シアノ;カルボキシ;(C1−4)アルキルによって置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル;(C1−4)アルキルスルホニル;(C2−4)アルケニルスルホニルから選択される5個まで、好ましくは3個までの基で置換されていてもよい。
「アラルキル」なる語は、置換基としてアリール基を有する(C1−6)アルキル基をいい、ここに、アリールおよびアルキルは、本明細書で定義されるとおりである。該アリール基は、(C1−6)アルキル鎖の第一、第二または第三炭素に結合していてもよい。
本発明は、また、その構造具体例のいくつかが溶媒和物として存在していてもよいと解釈される。溶媒和物は、無機または有機溶媒または混合溶媒からの結晶化によって調製されうる。溶媒和物は、また、水などの溶媒蒸気への接触または曝露によっても調製されうる。本発明は、その範囲内に、水和物を包含する化学量論的および非化学量的溶媒和物を包含する。
さらに、「式Iの化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体」なるフレーズは、式Iの化合物、式(I)の誘導体、式(I)の化合物の医薬上許容される塩、式(I)の溶媒和物、またはいずれかの医薬上許容されるこれらの組み合わせを包含することが意図されることが理解されよう。かくして、例示目的で本明細書で使用される非限定的な例によって、「式Iの化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物」は、さらに溶媒和物として存在する式(I)の化合物の医薬上許容される塩を包含しうる。
式(I)の化合物は医薬組成物における使用が意図されるので、それらが各々、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも60%純度、より適当には少なくとも75%純度、好ましくは少なくとも85%、特に少なくとも98%純度(%は重量 対 重量に基づく)で提供されることが容易に理解されよう。該化合物の不純な調製物は、医薬組成物において使用されるより純粋な形態を調製するのに使用してもよく、該化合物のこれらのより純度の低い調製物は、少なくとも1%、より適当には少なくとも5%、好ましくは10〜59%の式(I)の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含有すべきである。
上記の式(I)の化合物の医薬上許容される塩は、遊離塩基形態あるいはそれらの酸付加塩または第四アンモニウム塩、例えば、鉱酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸との塩、または有機酸、例えば、酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸または酒石酸との塩を包含する。式(I)の化合物は、また、N−オキシドとして調製され得る。カルボキシ基を有する式(I)の化合物は、また、イン・ビボで加水分解可能なエステルとして調製され得る。本発明は、かかる誘導体の全てにまで及ぶ。当業者は、本発明の化合物が複数の塩基性部位を含有する場合、本発明の化合物は1価以上の対応する酸または酸の混合物と錯体化した塩として存在しうることを認識するであろう。
医薬上許容される誘導体は、式(I)の化合物へのイン・ビボでの開裂の少なくともいくつかを被る基で共有結合によって修飾された式(I)の化合物をいう。
適当な医薬上許容されるイン・ビボで加水分解可能なエステル形成基の例は、人体内で容易に分解して親酸またはその塩を残すエステルを形成する基を包含する。
このようなタイプの適当な基は、部分式(i)、(ii)、(iii)、(iv)および(v):
[式中、Raは、水素、(C1−6)アルキル、(C3−7)シクロアルキル、メチルまたはフェニルであり、Rbは、(C1−6)アルキル、(C1−6)アルコキシ、フェニル、ベンジル、(C3−7)シクロアルキル、(C3−7)シクロアルキルオキシ、(C1−6)アルキル(C3−7)シクロアルキル、1−アミノ(C1−6)アルキルまたは1−(C1−6アルキル)アミノ(C1−6)アルキルであるか;またはRaおよびRbは一緒になって、1または2個のメトキシ基で置換されていてもよい1,2−フェニレン基を形成し;Rcは、メチルまたはエチル基で置換されていてもよい(C1−6)アルキレンを示し、RdおよびReは独立して、(C1−6)アルキルを示し;Rfは、(C1−6)アルキルを示し;Rgは、水素、またはハロゲン、(C1−6)アルキルおよび(C1−6)アルコキシから選択される3個までの基で置換されていてもよいフェニルを示し;Qは、酸素またはNHを示し;Rhは、水素または(C1−6)アルキルを示し;Riは、水素、またはハロゲン、(C2−6)アルケニル、(C1−6)アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールによって置換されていてもよい(C1−6)アルキルを示すか;またはRhおよびRiは一緒になって、(C1−6)アルキレンを形成し;Rjは、水素、(C1−6)アルキルまたは(C1−6)アルコキシカルボニルを示し;およびRkは、(C1−8)アルキル、(C1−8)アルコキシ、(C1−6)アルコキシ(C1−6)アルコキシまたはアリールを示す]
で示されるものを包含する。
で示されるものを包含する。
適当なイン・ビボで加水分解可能なエステル基の例は、例えば、アシルオキシ(C1−6)アルキル基、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、アセトキシエチル、ピバロイルオキシエチル、1−(シクロヘキシルカルボニルオキシ)プロプ−1−イルおよび(1−アミノエチル)カルボニルオキシメチル;(C1−6)アルコキシカルボニルオキシ(C1−6)アルキル基、例えば、エトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチルおよびプロポキシカルボニルオキシエチル;ジ(C1−6)アルキルアミノ(C1−6)アルキル、特に、ジ(C1−4)アルキルアミノ(C1−4)アルキル基、例えば、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチル;2−(C1−6)アルコキシカルボニル)−2−(C2−6)アルケニル基、例えば、2−(イソブトキシカルボニル)ペンタ−2−エニルおよび2−(エトキシカルボニル)ブト−2−エニル;ラクトン基、例えば、フタリジルおよびジメトキシフタリジルを包含する。
Rは、好ましくは水素である。
式(I)の化合物は、また、対応するN−オキシドとして調製されうる。
式(I)の化合物のある種のものは、光学異性体、例えば、ジアステレオ異性体およびあらゆる比率における異性体混合物、例えば、ラセミ混合物の形態で存在しうる。本発明は、純粋な異性形態を包含するかかる形態の全てを包含する。異なる異性形態は、1のものを他のものから常法によって分離または分割してもよく、またはいずれか所定の異性体を従来の合成法または立体特異的もしくは不斉合成によって得てもよい。
式(I)の化合物は、また、対応するN−オキシドとして調製されうる。
式(I)の化合物のある種のものは、光学異性体、例えば、ジアステレオ異性体およびあらゆる比率における異性体混合物、例えば、ラセミ混合物の形態で存在しうる。本発明は、純粋な異性形態を包含するかかる形態の全てを包含する。異なる異性形態は、1のものを他のものから常法によって分離または分割してもよく、またはいずれか所定の異性体を従来の合成法または立体特異的もしくは不斉合成によって得てもよい。
所定の反応のための最適化には、反応時間、温度、エネルギー源、圧力、光、圧力、使用溶媒、共試薬、触媒などの反応パラメーターにおけるいくつかのルーチンな変更が必要とされうることは、当業者に容易に明らかである。
本明細書中で使用される場合、保護基は、その特定の式によって示されるか、または一般に、PまたはPn(ここに、nは整数である)によって示されることがある。一般的な記述子を使用する場合、かかる記述子は各事象にて、互いに独立していると理解される。かくして、1個以上の同じ一般的な記述子(例えば、P)を有する化合物は、各Pが同じ保護基であることを示しているのではなく、該基が用いられる化学に適当である限り、それらは同じであっても異なっていてもよい。保護または脱保護が一般的に示される場合、別記しない限り、当業者は、分子の他の位置での反応を最小限にしながら、除去されるべき保護基の除去を可能とする適当な条件が用いられることを意味すると理解するであろう。多くの保護基および保護基法は、当業者に既知であり、Greeneら、「Protective Groups in Organic Synthesis」(Wiley−Interscienceにより出版)(出典明示により、全体として、本明細書の一部とされる)を包含する多くの参考文献において見出され得る。
本明細書中で使用される場合、脱離基は、特定の化学式によって示されるか、または一般に、LまたはLn(ここに、nは整数である)によって示されることがある。一般的な記述子を使用する場合、かかる記述子は各事象にて、互いに独立していると理解される。脱離基は、Cl、BrまたはIのような単独の原子であることができ、またはOSO2CH3、OC(=O)CH3、O(C=O)CF3、OSO2CF3などの基であってもよい。脱離基は、反応過程で形成されてもよく、かくして、脱離基を含む化合物は、必ずしも単離物質であるとは限らず、むしろ反応中間体として存在しうる。非限定的例によると、カルボン酸は、DCC、CDI、EDCI、イソブチルクロロホルメートなどのカップリング試薬と反応させてもよく、かくして形成された対応する反応中間体をさらに、求核カップリングパートナーと反応させる。この場合、当業者には、活性化工程を行った後に求核カップリングパートナーを導入すること、またはいくつかの場合、(使用される特定の活性化剤、カルボン酸および求核カップリングパートナーにもよるが)、求核カップリングパートナーの存在下でも活性化工程を行えることが明らかでる。当業者には、脱離基が一般に、反応過程の間に削除、置換または解離されることのできる原子または基を示すことは、容易に明らかである。
本発明の抗菌化合物は、他の抗菌剤と同様に、ヒトのための医学または獣医学において有用ないずれかの好都合な方法で投与するように処方されていてもよい。
本発明の医薬組成物は、経口、局所または非経口用途に適応させた形態のものを包含し、ヒトを包含する哺乳動物における細菌感染の治療に使用してもよい。
該組成物は、いずれかの経路によって投与するために処方されうる。該組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、クリームまたは液体製剤、例えば、経口または滅菌非経口溶液もしくは懸濁液の形態であってもよい。
本発明の医薬組成物は、経口、局所または非経口用途に適応させた形態のものを包含し、ヒトを包含する哺乳動物における細菌感染の治療に使用してもよい。
該組成物は、いずれかの経路によって投与するために処方されうる。該組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、クリームまたは液体製剤、例えば、経口または滅菌非経口溶液もしくは懸濁液の形態であってもよい。
本発明の局所処方は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、目用軟膏および点眼剤または点耳剤、含浸包帯およびエーロゾルとして提供されてもよく、適当な従来の添加剤、例えば、保存料、薬物浸透を助けるための溶剤、ならびに軟膏およびクリームにおける皮膚軟化剤を含有していてもよい。
該処方は、また、適合性の従来の担体、例えば、クリームまたは軟膏基剤およびローションのためのエタノールまたはオレイルアルコールを含有していてもよい。かかる担体は、処方の約1%〜約98%配合されてもよい。より普通には、それらは処方の約80%を形成する。
経口投与のための錠剤およびカプセルは、単位投与提供形態であってもよく、従来の賦形剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、またはポリビニルピロリドン、増量剤、例えば、ラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン、錠剤滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ、崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン、または許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含有していてもよい。錠剤は、通常の製薬習慣においてよく知られた方法にしたがって、被覆されていてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、または使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥品として提供されてもよい。かかる液体製剤は、従来の添加剤、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素添加食用油脂、乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアラビアゴム、非水性ビヒクル(食用油を包含しうる)、例えば、アーモンド油、グリセリンなどの油性エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール、保存料、例えば、p−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルあるいはソルビン酸、および所望により、従来のフレーバー剤または着色料を含有していてもよい。
座剤は、従来の座剤基材、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドを含有する。
非経口投与の場合、該化合物および滅菌ビヒクル(好ましくは水)を用いて、流体単位投与形態が調製される。該化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度にもよるが、ビヒクル中に懸濁または溶解することができる。溶液の調製の場合、該化合物を注射用水に溶解し、濾過滅菌後に、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封することができる。
有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝化剤などの剤をビヒクル中に溶解することができる。安定性を向上させるために、該組成物をバイアル充填後に冷凍し、真空下で水分を除去することができる。該凍結乾燥粉末を次いで、バイアル中に密閉し、使用前に液体に復元するために、バイアルに添付する注射用水を提供してもよい。非経口懸濁液は、化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁し、濾過によって滅菌できないことを除き、実質的に同じ方法で調製される。該化合物は、エチレンオキシドに曝露することによって滅菌することができ、その後、滅菌したビヒクル中に懸濁する。有利には、化合物の均一な分布を容易にするために、界面活性剤または湿潤剤が組成物中に含まれる。
非経口投与の場合、該化合物および滅菌ビヒクル(好ましくは水)を用いて、流体単位投与形態が調製される。該化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度にもよるが、ビヒクル中に懸濁または溶解することができる。溶液の調製の場合、該化合物を注射用水に溶解し、濾過滅菌後に、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封することができる。
有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝化剤などの剤をビヒクル中に溶解することができる。安定性を向上させるために、該組成物をバイアル充填後に冷凍し、真空下で水分を除去することができる。該凍結乾燥粉末を次いで、バイアル中に密閉し、使用前に液体に復元するために、バイアルに添付する注射用水を提供してもよい。非経口懸濁液は、化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁し、濾過によって滅菌できないことを除き、実質的に同じ方法で調製される。該化合物は、エチレンオキシドに曝露することによって滅菌することができ、その後、滅菌したビヒクル中に懸濁する。有利には、化合物の均一な分布を容易にするために、界面活性剤または湿潤剤が組成物中に含まれる。
該組成物は、投与方法にもよるが、0.1重量%、好ましくは10−60重量%の活性材料を含有しうる。該組成物が投与単位からなる場合、各単位は、好ましくは、50〜500mgの活性成分を含有する。成人の治療に用いられる場合、投与量は、投与経路および頻度にもよるが、好ましくは、100〜3000mg/日、例えば、1500mg/日である。かかる投与量は、1.5〜50mg/kg/日に相当する。適当には、投与量は5〜20mg/kg/日である。
式(I)の化合物は、本発明の組成物における唯一の治療剤であってもよく、または他の抗菌剤と組み合わせてもよい。他の抗菌剤がβ−ラクタムである場合、β−ラクタム阻害剤もまた使用してもよい。
式(I)の化合物は、グラム陰性およびグラム陽性細菌の両方を包含する幅広い範囲の生物に対して活性である。
本発明の化合物は、また、ヒトまたは他の哺乳動物における細菌感染の治療に有用な医薬の製造において使用してもよい。
式(I)の化合物は、グラム陰性およびグラム陽性細菌の両方を包含する幅広い範囲の生物に対して活性である。
本発明の化合物は、また、ヒトまたは他の哺乳動物における細菌感染の治療に有用な医薬の製造において使用してもよい。
限定するものではないが、特許および特許出願を包含する本明細書中に引用した全ての出版物は、(特にそのような記述があっても、なくても)、あたかも個々の出版物が特別かつ個別に、出典明示により完全に記載されているかの如く本明細書の一部とされることが示されているかの如く、出典明示により、本明細書の一部とされる。
本発明が本明細書中に上記した特定かつ好ましい基の全ての組み合わせを包含すると理解されるべきである。
該記載および請求の範囲が一部を形成する本出願は、いずれかのその後の出願に関して優先権の基礎として使用されうる。かかるその後の出願の請求の範囲は、本明細書に記載の特徴のいくつか、またはその組み合わせに向けられていてもよい。それらは、例えば、生産物、組成物、製法または使用の請求項の形態を取りうる。
本発明が本明細書中に上記した特定かつ好ましい基の全ての組み合わせを包含すると理解されるべきである。
該記載および請求の範囲が一部を形成する本出願は、いずれかのその後の出願に関して優先権の基礎として使用されうる。かかるその後の出願の請求の範囲は、本明細書に記載の特徴のいくつか、またはその組み合わせに向けられていてもよい。それらは、例えば、生産物、組成物、製法または使用の請求項の形態を取りうる。
下記の実施例は、式(I)のある特定の化合物の調製、および式(I)のある特定の化合物の種々の細菌に対する活性について説明するものである。特定の例をスキームに記載するが、該方法がより一般的に応用可能であることは、当業者に明らかであろう。
下記のスキームは特定の例を記載するが、それらを応用して本発明のさらなる具体例を生じることは、当業者に容易に理解される。さらに、下記の実施例は、本発明の例示であって、如何なる方法によっても、本発明の範囲を限定するものではない。
下記のスキームは特定の例を記載するが、それらを応用して本発明のさらなる具体例を生じることは、当業者に容易に理解される。さらに、下記の実施例は、本発明の例示であって、如何なる方法によっても、本発明の範囲を限定するものではない。
試薬および条件:(a)イソブチレン,Et2O,H2SO4,−78℃〜室温;(b)N−ヒドロキシベンジルアミン・HCl,(CH2O)n,Et3N,トルエン,EtOH,85℃;(c)Pd(OH)2,H2(50psi),MeOH;(d) N−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)−スクシンイミド,DCM,室温;(e)TFA,DCM,室温;(f)NH4HCO3,(Boc)2O,ピリジン,THF,室温;(g)Pd2(dba)3,rac−BINAP,8−ブロモ−7−フルオロ−2−(メチルオキシ)−1,5−ナフチリジン,ジオキサン,100℃,36時間;(h)Pd(OH)2,H2(1atm),MeOH,室温;(i)3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,4]チアジン−6−カルボキサルデヒド,CH2Cl2,EtOH;次いで、NaBH(OAc)3
カルボン酸I−1をイソブチレンおよび硫酸と反応させて、エステルI−2を得た。該不飽和エステルI−2をヒドロキシルアミンおよびパラホルムアルデヒドと共に加熱して、環付加生成物I−3を得た。I−3の水素化により、N−O結合を切断し、付随してベンジル官能基を除去して、アミノアルコールI−4を得た。第一アミンのカルバミン酸ベンジルでの保護、次いで、TFAを用いるエステルの加水分解により、酸I−6を得た。保護基を用いて反応性官能基を遮蔽することは、当業者に周知であり、他の保護基は、Greene,「Protective Groups in Organic Synthesis」(Wiley−Interscience出版)などの標準的な参考文献において挙げられている。カルボン酸官能基の第一アミドI−7への変換は、Boc無水物およびNH4HCO3を用いて達成された。次いで、標準的なBuchwaldカップリング条件を用いて、アミドをアリールブロミドまたはトリフラートにカップリングさせた。カルバミン酸ベンジルの除去は、メタノール中におけるPd/Cおよび水素ガスを用いて達成された。プロトン性または非プロトン性溶媒、例えば、DMF、CH2Cl2、EtOHまたはCH3CN中におけるアルデヒドとの反応によって、遊離アミンをイミンに変換する。該イミンを連続的に、または同時に、適当な還元剤、例えば、NaBH4、NaBH(OAc)3またはNaBH3CNと溶媒中で反応させて、第2アミンI−9を得た。酸中和が必要かどうかにもよるが、添加塩基、例えば、トリエチルアミン(Et3N)、ジイソプロピルエチルアミン((i−Pr)2NEt)またはK2CO3を用いてもよい。還元的アミノ化のための多くのさらなる方法が知られおり、「Compendium of Organic Synthetic Methods」,Vol.I−VI(Wiley−Interscience出版)などの標準的な参考本において見出すことができる。
試薬および条件:(a)CH3OH,H2SO4,60℃;(b)N−ヒドロキシベンジルアミン・HCl,(CH2O)n,Et3N,トルエン,EtOH,85℃;(c)NH3,MeOH,55℃,72時間;(d)Pd2(dba)3,rac−BINAP,8−ブロモ−7−フルオロ−2−(メチルオキシ)−1,5−ナフチリジン,ジオキサン,100℃,36時間;(e)Pd(OH)2,H2(50psi),MeOH;(f)N−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)−スクシンイミド,DCM,室温;(g)Pd(OH)2,H2(1atm),MeOH,室温;(h)3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,4]チアジン−6−カルボキサルデヒド,CH2Cl2,EtOH;次いで、NaBH(OAc)3,EtOH
カルボン酸I−1をメタノールおよび硫酸を用いてエステル化して、エステルII−1を得た。不飽和エステルII−1をヒドロキシルアミンおよびパラホルムアルデヒドと共に加熱して、環付加生成物II−2を得た。該エステル官能基の第一アミドII−3への変換は、密閉系を用い、メタノール中におけるアンモニアを用いて達成された。次いで、標準的なBuchwaldカップリング条件を用いて、アミドをアリールブロミドまたはトリフラートにカップリングさせて、アミドII−4を得た。II−4の水素化により、N−O結合の切断および付随的にベンジル官能基の除去がもたらされた。第一アミンの保護は、カルバミン酸ベンジルを用いて達成され、I−8が得られた。保護基を用いて反応性官能基を遮蔽することは、当業者に周知であり、他の保護基は、Greene,「Protective Groups in Organic Synthesis」(Wiley−Interscience出版)などの標準的な参考文献において挙げられている。カルバミン酸ベンジルの除去は、メタノール中におけるPd/Cおよび水素ガスを用いて達成された。プロトン性または非プロトン性溶媒、例えば、DMF、CH2Cl2、EtOHまたはCH3CN中におけるアルデヒドとの反応によって、遊離アミンをイミンに変換する。該イミンを連続的に、または同時に、適当な還元剤、例えば、NaBH4、NaBH(OAc)3またはNaBH3CNと溶媒中で反応させて、第2アミンI−9を得た。酸中和が必要かどうかにもよるが、添加塩基、例えば、トリエチルアミン(Et3N)、ジイソプロピルエチルアミン((i−Pr)2NEt)またはK2CO3を用いてもよい。還元的アミノ化のための多くのさらなる方法が知られおり、「Compendium of Organic Synthetic Methods」,Vol.I−VI(Wiley−Interscience出版)などの標準的な参考本において見出すことができる。
一般
プロトン核磁気共鳴(1H NMR)スペクトルは、300MHzで記録した。化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン(TMS)から低磁場への百万分率(δ)で報告する。NMRデータの略語は以下の通りである。s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、m=マルチプレット、dd=ダブレットのダブレット、dt=トリプレットのダブレット、app=みかけ、br=幅広。Jは、ヘルツで測定されたNMRカップリング定数を示す。CDCl3はジュウテリオクロロホルムであり、DMSO−d6はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、CD3ODはテトラジュウテリオメタノールである。質量スペクトルは、エレクトロスプレー(ES)イオン化技術を用いて得られた。元素分析は、Quantitative Technologies Inc., Whitehouse, NJによって行われた。融点は、Thomas−Hoover融点装置で得られ、補正はしていない。全ての温度は、摂氏で報告される。E.Merckシリカゲル60F−254薄層プレートを薄層クロマトグラフィーに用いた。フラッシュクロマトグラフィーは、E.Merck Kieselgel 60(230−400メッシュ)シリカゲルで行った。分析HPLCは、Beckmanクロマトグラフィーシステムで行った。分取HPLCは、Gilsonクロマトグラフィーシステムで行った。ODSは、オクタデシルシリル誘導体化シリカゲルクロマトグラフィー支持体をいう。YMC ODS−AQR(登録商標)は、ODSクロマトグラフィー支持体であり、YMC Co.Ltd.,Kyoto,Japanの登録商標である。PRP−1Rは、重合(スチレン−ジビニルベンゼン)クロマトグラフィー支持体であり、Hamilton Co.,Reno,Nevadaの登録商標である。CeliteRは、酸洗浄した珪藻土シリカからなる濾過助剤であり、Manville Corp.,Denver,Coloradoの登録商標である。
実施例に示される立体化学は、関連のあるもののみである。
プロトン核磁気共鳴(1H NMR)スペクトルは、300MHzで記録した。化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン(TMS)から低磁場への百万分率(δ)で報告する。NMRデータの略語は以下の通りである。s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、m=マルチプレット、dd=ダブレットのダブレット、dt=トリプレットのダブレット、app=みかけ、br=幅広。Jは、ヘルツで測定されたNMRカップリング定数を示す。CDCl3はジュウテリオクロロホルムであり、DMSO−d6はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、CD3ODはテトラジュウテリオメタノールである。質量スペクトルは、エレクトロスプレー(ES)イオン化技術を用いて得られた。元素分析は、Quantitative Technologies Inc., Whitehouse, NJによって行われた。融点は、Thomas−Hoover融点装置で得られ、補正はしていない。全ての温度は、摂氏で報告される。E.Merckシリカゲル60F−254薄層プレートを薄層クロマトグラフィーに用いた。フラッシュクロマトグラフィーは、E.Merck Kieselgel 60(230−400メッシュ)シリカゲルで行った。分析HPLCは、Beckmanクロマトグラフィーシステムで行った。分取HPLCは、Gilsonクロマトグラフィーシステムで行った。ODSは、オクタデシルシリル誘導体化シリカゲルクロマトグラフィー支持体をいう。YMC ODS−AQR(登録商標)は、ODSクロマトグラフィー支持体であり、YMC Co.Ltd.,Kyoto,Japanの登録商標である。PRP−1Rは、重合(スチレン−ジビニルベンゼン)クロマトグラフィー支持体であり、Hamilton Co.,Reno,Nevadaの登録商標である。CeliteRは、酸洗浄した珪藻土シリカからなる濾過助剤であり、Manville Corp.,Denver,Coloradoの登録商標である。
実施例に示される立体化学は、関連のあるもののみである。
4−ブロモ−3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジンの調製
a)(2−[(6−メトキシピリジン−3−イルアミノ)メチレン]マロン酸ジエチルエステル
5−アミノ−2−メトキシピリジン(Aldrich,100g,0.806mol)およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル(Aldrich,163 mL,0.806mol)のEtOH(1L)中溶液を4時間熱還流し、次いで、室温に冷却した。濃縮乾固して、標題化合物を得た(238g,定量的)。
a)(2−[(6−メトキシピリジン−3−イルアミノ)メチレン]マロン酸ジエチルエステル
5−アミノ−2−メトキシピリジン(Aldrich,100g,0.806mol)およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル(Aldrich,163 mL,0.806mol)のEtOH(1L)中溶液を4時間熱還流し、次いで、室温に冷却した。濃縮乾固して、標題化合物を得た(238g,定量的)。
b)6−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−[1,5]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル
b)蒸留ヘッド(still-head)および還流冷却器を備え付けた2Lの三口フラスコ中、ダウサム(Dowtherm)A(Fluka,500mL)を沸騰させた(250℃)。2−[(6−メトキシピリジン−3−イルアミノ)メチレン]マロン酸ジエチルエステル(100g,0.34mol)を5分かけて少しずつ加えた。該溶液をさらに15分間熱還流し、ある程度溶媒を蒸発させた。得られた溶液を室温に冷却し、ヘキサン(750mL)で希釈した。混合物を氷中で1時間冷却し、次いで、茶色固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物を得た(61.72g,73%)。
b)蒸留ヘッド(still-head)および還流冷却器を備え付けた2Lの三口フラスコ中、ダウサム(Dowtherm)A(Fluka,500mL)を沸騰させた(250℃)。2−[(6−メトキシピリジン−3−イルアミノ)メチレン]マロン酸ジエチルエステル(100g,0.34mol)を5分かけて少しずつ加えた。該溶液をさらに15分間熱還流し、ある程度溶媒を蒸発させた。得られた溶液を室温に冷却し、ヘキサン(750mL)で希釈した。混合物を氷中で1時間冷却し、次いで、茶色固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物を得た(61.72g,73%)。
c)4−ブロモ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル
6−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−[1,5]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル(74.57g,300mmol)の乾燥DMF(260mL)中懸濁液をアルゴン下、水浴中(およそ室温に維持するため。大規模の場合、わずかに氷冷が必要かもしれない)で効率良く攪拌した。三臭化リン(30.0mL,316mmol)を15分かけて滴下し、攪拌をさらに30分間続けた。水(1L)を加え、次いで、飽和炭酸ナトリウム溶液でpH7にした。固体を吸引濾過で収集し、水で洗浄し、五酸化リンで真空下で乾燥させて、標題化合物を得た(83.56g,90%)。
6−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−[1,5]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル(74.57g,300mmol)の乾燥DMF(260mL)中懸濁液をアルゴン下、水浴中(およそ室温に維持するため。大規模の場合、わずかに氷冷が必要かもしれない)で効率良く攪拌した。三臭化リン(30.0mL,316mmol)を15分かけて滴下し、攪拌をさらに30分間続けた。水(1L)を加え、次いで、飽和炭酸ナトリウム溶液でpH7にした。固体を吸引濾過で収集し、水で洗浄し、五酸化リンで真空下で乾燥させて、標題化合物を得た(83.56g,90%)。
d)4−ブロモ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−3−カルボン酸
2N NaOH(300mL,600mmol)を30分かけて、4−ブロモ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル(83.56g,268mmol)のTHF(835mL)中攪拌溶液に滴下した。攪拌を一晩続け、その時、LC/MSは鹸化が完了したことを示した。2N HClを加えてpH6にし、THFを真空下で除去した。2N HClを加えてpH2にし、次いで、水(250mL)を加え、混合物を氷中でよく冷却した。固体を吸引濾過で収集し、水で洗浄し、乾燥させて(まず、ロータリーエバポレーターを用いて50℃で、次いで高真空下、50℃で一晩)、標題化合物を得た(76.7g,定量的収率をわずかに超える)。該物質をさらに精製することなく用いた。
2N NaOH(300mL,600mmol)を30分かけて、4−ブロモ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステル(83.56g,268mmol)のTHF(835mL)中攪拌溶液に滴下した。攪拌を一晩続け、その時、LC/MSは鹸化が完了したことを示した。2N HClを加えてpH6にし、THFを真空下で除去した。2N HClを加えてpH2にし、次いで、水(250mL)を加え、混合物を氷中でよく冷却した。固体を吸引濾過で収集し、水で洗浄し、乾燥させて(まず、ロータリーエバポレーターを用いて50℃で、次いで高真空下、50℃で一晩)、標題化合物を得た(76.7g,定量的収率をわずかに超える)。該物質をさらに精製することなく用いた。
e)4−ブロモ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−3−イルアミン
4−ブロモ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−3−カルボン酸(50g,177mmol)の乾燥DMF(600mL)中懸濁液をトリエチルアミン(222.5mL,1.60mol)、tert−ブタノール(265mL,2.77mol)およびアジ化ジフェニルホスホリル(41.75mL,194mmol)で処理した。反応物をアルゴン下、100℃で1時間攪拌し、次いで、室温に冷却し、低量になるまで濃縮した。酢酸エチルおよび過剰の重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を振盪させ、ある程度不溶物をろ去した。層を分離し、有機相を水で洗浄し(2x)、乾燥させた(MgSO4)。濃縮乾固により、4−ブロモ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−3−イルアミン(微量生成物)および(4−ブロモ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−3−イルアミン)カルバミン酸tert−ブチルエステル(主生成物)の粗混合物を不純物と共に得た。
4−ブロモ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−3−カルボン酸(50g,177mmol)の乾燥DMF(600mL)中懸濁液をトリエチルアミン(222.5mL,1.60mol)、tert−ブタノール(265mL,2.77mol)およびアジ化ジフェニルホスホリル(41.75mL,194mmol)で処理した。反応物をアルゴン下、100℃で1時間攪拌し、次いで、室温に冷却し、低量になるまで濃縮した。酢酸エチルおよび過剰の重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を振盪させ、ある程度不溶物をろ去した。層を分離し、有機相を水で洗浄し(2x)、乾燥させた(MgSO4)。濃縮乾固により、4−ブロモ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−3−イルアミン(微量生成物)および(4−ブロモ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−3−イルアミン)カルバミン酸tert−ブチルエステル(主生成物)の粗混合物を不純物と共に得た。
さらに精製することなく、該混合物をCH2Cl2(150mL)中に溶解し、トリフルオロ酢酸(100mL)で処理した。反応物を3時間攪拌し、次いで濃縮乾固した。残渣をCHCl3と飽和重炭酸ナトリウム溶液との間に分配し、層を分離した。水相をCHCl3で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、低量になるまで濃縮した。固体を吸引濾過で収集し、少量のCHCl3で洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物の第一収量を得た(31.14g)。ろ液をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(30%EtOAc/CHCl3)によって精製して、さらに物質を得た(2.93g,全量=34.07g,76%)。別法では、ろ液を室温で一晩放置し、次いでろ過して、標題化合物の第二収量を得た(2.5g)。
f)4−ブロモ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−3−ジアゾニウムテトラフルオロボレート
4−ブロモ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−3−イルアミン(25.2g,99.2mmol)の乾燥THF(400mL)中溶液を−5℃で維持し、同時に、ニトロソニウムテトラフルオロボレート(12.9g,110mmol)を30分かけて徐々に加えた(約2gずつ)。反応を−5℃でさらに1時間持続させ、その時、TLC*およびLC/MSは、反応が完了したことを示した。オレンジ色の固体を吸引濾過で収集し、氷冷したTHFで洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物を得た(31.42g,90%)。
4−ブロモ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−3−イルアミン(25.2g,99.2mmol)の乾燥THF(400mL)中溶液を−5℃で維持し、同時に、ニトロソニウムテトラフルオロボレート(12.9g,110mmol)を30分かけて徐々に加えた(約2gずつ)。反応を−5℃でさらに1時間持続させ、その時、TLC*およびLC/MSは、反応が完了したことを示した。オレンジ色の固体を吸引濾過で収集し、氷冷したTHFで洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物を得た(31.42g,90%)。
g)4−ブロモ−3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン
4−ブロモ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−3−ジアゾニウムテトラフルオロボレート(31.42g,89.0mmol)のデカリン(混合異性体,500mL)中懸濁液を2Lフラスコ*中、180℃に加熱し、該温度で5分間維持した。混合物を冷却し、CHCl3(500mL,生成物を溶液において維持するため)で希釈し、得られた混合物を30分間勢い良く攪拌して、固体の副産物を破壊した。混合物を次いでシリカゲルカラム上に注ぎ、該カラムをCHCl3で溶出してデカリンを除去し、次いで、3%EtOAc/CHCl3で溶出して標題化合物を得た(9.16g,40%)。
4−ブロモ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−3−ジアゾニウムテトラフルオロボレート(31.42g,89.0mmol)のデカリン(混合異性体,500mL)中懸濁液を2Lフラスコ*中、180℃に加熱し、該温度で5分間維持した。混合物を冷却し、CHCl3(500mL,生成物を溶液において維持するため)で希釈し、得られた混合物を30分間勢い良く攪拌して、固体の副産物を破壊した。混合物を次いでシリカゲルカラム上に注ぎ、該カラムをCHCl3で溶出してデカリンを除去し、次いで、3%EtOAc/CHCl3で溶出して標題化合物を得た(9.16g,40%)。
トリフルオロメタンスルホン酸6−(メチルオキシ)−1,5−ナフチリジン−4−イルの調製
a)4−ヒドロキシ−6−メトキシ−[1,5]−ナフチリジン
プロピール酸メチル(40ml,0.44mol)を含むメタノール(1000ml)中における5−アミノ−2−メトキシピリジン(55g,0.44mol)を48時間攪拌し、次いで、蒸発させ、生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(ジクロロメタン)によって精製し、次いで、ジクロロメタン−ヘキサン(44.6g,48%)から再結晶化した。
温かいダウサムA(50ml)中における該不飽和エステル(10.5g,0.05mol)を3分かけて、還流しているダウサムAに加え、還流温度でさらに20分後、混合物を冷却し、エーテルに注いだ。沈殿をろ過して、標題化合物を得た(6.26g,70%)。
a)4−ヒドロキシ−6−メトキシ−[1,5]−ナフチリジン
プロピール酸メチル(40ml,0.44mol)を含むメタノール(1000ml)中における5−アミノ−2−メトキシピリジン(55g,0.44mol)を48時間攪拌し、次いで、蒸発させ、生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(ジクロロメタン)によって精製し、次いで、ジクロロメタン−ヘキサン(44.6g,48%)から再結晶化した。
温かいダウサムA(50ml)中における該不飽和エステル(10.5g,0.05mol)を3分かけて、還流しているダウサムAに加え、還流温度でさらに20分後、混合物を冷却し、エーテルに注いだ。沈殿をろ過して、標題化合物を得た(6.26g,70%)。
b)トリフルオロメタンスルホン酸6−(メチルオキシ)−1,5−ナフチリジン−4−イル
2,6−ルチジン(9.94ml,0.086mol)および4−ジメチルアミノピリジン(0.07g,0.0057mol)を含有するジクロロメタン(200ml)中における4−ヒドロキシ−6−メトキシ−[1,5]−ナフチリジン(10g,0.057mol)を氷中で冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(10.5ml,0.063mol)で処理した。2.5時間攪拌後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、シリカ上で精製した(ジクロロメタン)。
2,6−ルチジン(9.94ml,0.086mol)および4−ジメチルアミノピリジン(0.07g,0.0057mol)を含有するジクロロメタン(200ml)中における4−ヒドロキシ−6−メトキシ−[1,5]−ナフチリジン(10g,0.057mol)を氷中で冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(10.5ml,0.063mol)で処理した。2.5時間攪拌後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、シリカ上で精製した(ジクロロメタン)。
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−カルボキサルデヒドの調製
a)2−ブロモ−5−ヒドロキシ−6−ニトロピリジン
3−ヒドロキシ−2−ニトロピリジン(20g,0.143mol)をメタノール(400mL)中に溶解し、メタノール中における25%ナトリウムメトキシドの溶液(33mL,0.13mol)を室温で加えた。混合物を30分間攪拌し、次いで、0℃に冷却し、臭素(7.2mL,0.14mol)をゆっくりと加えた。反応物を0℃で30分間攪拌し、次いで、氷AcOH(2.5mL)でクエンチした。真空下で溶媒を除去して物質を得(30g,96%)、それをさらに精製することなく用いた。MS(ES)m/z219.0(M+H)+
a)2−ブロモ−5−ヒドロキシ−6−ニトロピリジン
3−ヒドロキシ−2−ニトロピリジン(20g,0.143mol)をメタノール(400mL)中に溶解し、メタノール中における25%ナトリウムメトキシドの溶液(33mL,0.13mol)を室温で加えた。混合物を30分間攪拌し、次いで、0℃に冷却し、臭素(7.2mL,0.14mol)をゆっくりと加えた。反応物を0℃で30分間攪拌し、次いで、氷AcOH(2.5mL)でクエンチした。真空下で溶媒を除去して物質を得(30g,96%)、それをさらに精製することなく用いた。MS(ES)m/z219.0(M+H)+
b)(6−ブロモ−2−ニトロ−ピリジン−3−イルオキシ)酢酸エチル
2−ブロモ−5−ヒドロキシ−6−ニトロピリジン(30g,0.14mol)をアセトン(200ml)中に懸濁し、炭酸カリウム(39g,0.28mol)を加え、次いで、ブロモ酢酸エチル(15.7ml,0.14mmol)を加えた。反応物を10時間熱還流し、次いで、室温に冷却し、Et2Oで希釈した。沈殿物を吸引濾過によって除去し、ろ液を真空下で濃縮して物質を得(38g,89%)、それをさらに精製することなく用いた。MS(ES)m/z 305.0(M+H)+
2−ブロモ−5−ヒドロキシ−6−ニトロピリジン(30g,0.14mol)をアセトン(200ml)中に懸濁し、炭酸カリウム(39g,0.28mol)を加え、次いで、ブロモ酢酸エチル(15.7ml,0.14mmol)を加えた。反応物を10時間熱還流し、次いで、室温に冷却し、Et2Oで希釈した。沈殿物を吸引濾過によって除去し、ろ液を真空下で濃縮して物質を得(38g,89%)、それをさらに精製することなく用いた。MS(ES)m/z 305.0(M+H)+
c)6−ブロモ−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン
(6−ブロモ−2−ニトロ−ピリジン−3−イルオキシ)酢酸エチル(38g,0.125mol)を氷AcOH(150mL)中に溶解し、鉄粉(20g,0.36mol)を加えた。混合物を機械的に攪拌し、90℃で5時間加熱し、次いで、室温に冷却し、EtOAc(300mL)で希釈した。混合物をシリカゲルのパッドでろ過し、ろ液を真空下で濃縮し、残渣をMeOHから再結晶化した(15g,52%)。MS(ES)m/z229.0(M+H)+
(6−ブロモ−2−ニトロ−ピリジン−3−イルオキシ)酢酸エチル(38g,0.125mol)を氷AcOH(150mL)中に溶解し、鉄粉(20g,0.36mol)を加えた。混合物を機械的に攪拌し、90℃で5時間加熱し、次いで、室温に冷却し、EtOAc(300mL)で希釈した。混合物をシリカゲルのパッドでろ過し、ろ液を真空下で濃縮し、残渣をMeOHから再結晶化した(15g,52%)。MS(ES)m/z229.0(M+H)+
d)6−((E)−スチリル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン
6−ブロモ−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン(6.0g,26.3mmol)およびトランス−2−フェニルビニルボロン酸(3.9g,26.3mmol)を1,4−ジオキサン(150mL)中に溶解し、溶液をアルゴンで脱気した。(Ph3P)4Pd(230mg,0.2mmol)を加え、次いで、炭酸カリウム(6.9g,50mmol)のH2O(20mL)中溶液を加えた。反応物をアルゴン下で一晩熱還流し、次いで、室温に冷却し、EtOAc(200mL)で希釈した。該溶液をH2Oおよびブラインで連続的に洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。固形残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(5−10% EtOAc/CHCl3)によって精製して、固体を得た(2.5g,38%)。
MS (ES) m/z 253.0 (M + H)+.
6−ブロモ−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン(6.0g,26.3mmol)およびトランス−2−フェニルビニルボロン酸(3.9g,26.3mmol)を1,4−ジオキサン(150mL)中に溶解し、溶液をアルゴンで脱気した。(Ph3P)4Pd(230mg,0.2mmol)を加え、次いで、炭酸カリウム(6.9g,50mmol)のH2O(20mL)中溶液を加えた。反応物をアルゴン下で一晩熱還流し、次いで、室温に冷却し、EtOAc(200mL)で希釈した。該溶液をH2Oおよびブラインで連続的に洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。固形残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(5−10% EtOAc/CHCl3)によって精製して、固体を得た(2.5g,38%)。
MS (ES) m/z 253.0 (M + H)+.
e)3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−カルボキサルデヒド
6−((E)−スチリル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン(1.2g,4.8mmol)をCH2Cl2(200mL)中に溶解し、該溶液を−78℃に冷却した。該溶液を攪拌しながら、薄青色になるまでオゾンをバブルし、次いで、15分間該溶液に酸素をバブリングすることによって過剰のオゾンを除去した。ジメチルスルフィド(1.76mL,24mmol)を該溶液に加え、反応物を−78℃で3時間攪拌し、次いで、室温で一晩攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣をEt2O(50mL)でトリチュレートした。収集した固体をさらにEt2Oで洗浄し、乾燥させて固体を得た(700mg,82%)。
MS(ES)m/z 179.0(M+H)+
6−((E)−スチリル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン(1.2g,4.8mmol)をCH2Cl2(200mL)中に溶解し、該溶液を−78℃に冷却した。該溶液を攪拌しながら、薄青色になるまでオゾンをバブルし、次いで、15分間該溶液に酸素をバブリングすることによって過剰のオゾンを除去した。ジメチルスルフィド(1.76mL,24mmol)を該溶液に加え、反応物を−78℃で3時間攪拌し、次いで、室温で一晩攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣をEt2O(50mL)でトリチュレートした。収集した固体をさらにEt2Oで洗浄し、乾燥させて固体を得た(700mg,82%)。
MS(ES)m/z 179.0(M+H)+
2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキサルデヒドの調製
a)5−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシメチル−1H−ピリジン−4−オン
5−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシメチル−4−ピロン(コウジ酸(Kojic acid)から、D. Erol, J. Med. Chem., 1994, 29, 893の方法によって調製された)(9.7g,40mmol)、濃縮したアンモニア水(880)(100mL)およびエタノール(20mL)の混合物を一晩熱還流した。混合物を室温に冷却し、次いで、ろ過した。得られた固体をエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた(5.9g)。MS(APCI+)m/z232(MH+)
a)5−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシメチル−1H−ピリジン−4−オン
5−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシメチル−4−ピロン(コウジ酸(Kojic acid)から、D. Erol, J. Med. Chem., 1994, 29, 893の方法によって調製された)(9.7g,40mmol)、濃縮したアンモニア水(880)(100mL)およびエタノール(20mL)の混合物を一晩熱還流した。混合物を室温に冷却し、次いで、ろ過した。得られた固体をエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた(5.9g)。MS(APCI+)m/z232(MH+)
b)(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−メタノール
水酸化ナトリウム(17mmol)を含有している水(220mL)中における5−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシメチル−1H−ピリジン−4−オン(2g,8.7mmol)の溶液を炭上の10%パラジウム(1g)で4時間水素化した。混合物をろ過し、蒸発させて、白色固体を得た。該固体をN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)中に溶解し、次いで、炭酸カリウム(2.9g)および1,2−ジブロモエタン(0.6mL,7mmol)で処理した。混合物を85℃で一晩加熱した。冷却した混合物を蒸発させ、酢酸エチル中の10−30%メタノールで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付して、白色固体を得た(250mg,21%)。MS(APCI+)m/z168(MH+)
水酸化ナトリウム(17mmol)を含有している水(220mL)中における5−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシメチル−1H−ピリジン−4−オン(2g,8.7mmol)の溶液を炭上の10%パラジウム(1g)で4時間水素化した。混合物をろ過し、蒸発させて、白色固体を得た。該固体をN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)中に溶解し、次いで、炭酸カリウム(2.9g)および1,2−ジブロモエタン(0.6mL,7mmol)で処理した。混合物を85℃で一晩加熱した。冷却した混合物を蒸発させ、酢酸エチル中の10−30%メタノールで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付して、白色固体を得た(250mg,21%)。MS(APCI+)m/z168(MH+)
c)2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキサルデヒド
(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−メタノール(250mg,1.5mmol)のジクロロメタン(5mL)中溶液を二酸化マンガン(650mg,7.5mmol)で処理した。3日後、混合物をろ過し、蒸発させて、白色固体を得た(150mg,61%)。MS(APCI+)m/z166(MH+)。
(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル)−メタノール(250mg,1.5mmol)のジクロロメタン(5mL)中溶液を二酸化マンガン(650mg,7.5mmol)で処理した。3日後、混合物をろ過し、蒸発させて、白色固体を得た(150mg,61%)。MS(APCI+)m/z166(MH+)。
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−カルボキサルデヒドの調製
a)3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−カルボン酸メチル
2−メルカプト酢酸エチル(1.473mL)のDMF(48mL)中溶液を氷冷し、水素化ナトリウム(油中60%分散液を540mg)で処理した。1時間後、6−アミノ−5−ブロモピリジン−2−カルボン酸メチル(3g)(T.R.KellyおよびF.Lang,J.Org.Chem.61,1996,4623−4633)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。該溶液をEtOAc(1L)で希釈し、水(3x300mL)で洗浄し、乾燥させ、約10mLになるまで蒸発させた。白色固体をろ過し、少量のEtOAcで洗浄してエステルを得た(0.95g)。MS(APCI−)m/z223([M−H]−,100%)
a)3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−カルボン酸メチル
2−メルカプト酢酸エチル(1.473mL)のDMF(48mL)中溶液を氷冷し、水素化ナトリウム(油中60%分散液を540mg)で処理した。1時間後、6−アミノ−5−ブロモピリジン−2−カルボン酸メチル(3g)(T.R.KellyおよびF.Lang,J.Org.Chem.61,1996,4623−4633)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。該溶液をEtOAc(1L)で希釈し、水(3x300mL)で洗浄し、乾燥させ、約10mLになるまで蒸発させた。白色固体をろ過し、少量のEtOAcで洗浄してエステルを得た(0.95g)。MS(APCI−)m/z223([M−H]−,100%)
b)3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−カルボン酸
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−カルボン酸メチル(788mg)のジオキサン(120ml)/水(30mL)中溶液を2時間かけて、0.5M NaOH溶液(8mL)で滴下処理し、一晩攪拌した。約3mlになるまで蒸発させた後、水(5mL)を加え、2M HClでpH4にした。沈殿した固体をろ過し、少量の水で洗浄し、真空下で乾燥させて固体を得た(636mg)。MS(APCI−)m/z209([M−H]−,5%),165([M−COOH]−,100%)
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−カルボン酸メチル(788mg)のジオキサン(120ml)/水(30mL)中溶液を2時間かけて、0.5M NaOH溶液(8mL)で滴下処理し、一晩攪拌した。約3mlになるまで蒸発させた後、水(5mL)を加え、2M HClでpH4にした。沈殿した固体をろ過し、少量の水で洗浄し、真空下で乾燥させて固体を得た(636mg)。MS(APCI−)m/z209([M−H]−,5%),165([M−COOH]−,100%)
c)6−ヒドロキシメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン
トリエチルアミン(0.396mL)を含有する3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−カルボン酸(500mg)のTHF(24mL)中溶液を−10℃に冷却し、イソブチルクロロホルメート(0.339ml)を加えた。20分後、該懸濁液を珪藻土で、氷冷した水素化ホウ素ナトリウム(272mg)の水(8mL)中溶液中にろ過し、該混合物を30分間攪拌し、希HClでpH7にした。溶媒を蒸発させ、残渣を水でトリチュレートした。生成物をろ過し、真空下で乾燥させて白色固体を得た(346mg)。MS(APCI−)m/z195([M−H]−,50%),165(100%)
トリエチルアミン(0.396mL)を含有する3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−カルボン酸(500mg)のTHF(24mL)中溶液を−10℃に冷却し、イソブチルクロロホルメート(0.339ml)を加えた。20分後、該懸濁液を珪藻土で、氷冷した水素化ホウ素ナトリウム(272mg)の水(8mL)中溶液中にろ過し、該混合物を30分間攪拌し、希HClでpH7にした。溶媒を蒸発させ、残渣を水でトリチュレートした。生成物をろ過し、真空下で乾燥させて白色固体を得た(346mg)。MS(APCI−)m/z195([M−H]−,50%),165(100%)
d)3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−カルボキサルデヒド
6−ヒドロキシメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン(330mg)のジクロロメタン(30mL)/THF(30mL)中溶液を二酸化マンガン(730mg)で処理し、室温で攪拌した。さらに二酸化マンガンを1時間後(730mg)および16時間後(300mg)に加えた。全部で20時間後、混合物を珪藻土でろ過し、ろ液を蒸発させた。生成物をEtOAc/ヘキサン(1:1)でトリチュレートし、収集して、固体を得た(180mg)。MS(APCI−)m/z195([M−H]−,95%),165(100%)
6−ヒドロキシメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン(330mg)のジクロロメタン(30mL)/THF(30mL)中溶液を二酸化マンガン(730mg)で処理し、室温で攪拌した。さらに二酸化マンガンを1時間後(730mg)および16時間後(300mg)に加えた。全部で20時間後、混合物を珪藻土でろ過し、ろ液を蒸発させた。生成物をEtOAc/ヘキサン(1:1)でトリチュレートし、収集して、固体を得た(180mg)。MS(APCI−)m/z195([M−H]−,95%),165(100%)
a)(±)−1,1−ジメチルエチル(3aR,5S,6aR)−2−(フェニルメチル)ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[d]イソオキサゾール−5−カルボキシレート
トルエン(150mL)およびEtOH(75mL)中における3−シクロペンテン−1−カルボン酸1,1−ジメチルエチル(8.4g,50.0mmol)[JACS,1983,105,2435−2439]の溶液に、パラホルムアルデヒド(11.0g,250mmol)、N−ヒドロキシベンジルアミン塩酸塩(11.8g,75mmol)およびトリエチルアミン(10.4mL,75mmol)を加えた。80℃で24時間後、反応溶液を真空下で濃縮し、ヘキサン/EtOAc 4:1(200mL)中に再溶解し、ろ過した。該有機溶液を濃縮し、次いで、シリカ上で精製して(ヘキサン/EtOAc,4:1)、標題化合物を薄黄色油として得た(13.0g,86%)。LC−MS(ES)m/e304(M+H)+
b)(±)−1,1−ジメチルエチル(1S,3R,4R)−3−(アミノメチル)−4−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート
パール(Parr)フラスコ中における(±)−1,1−ジメチルエチル(3aR,5S,6aR)−2−(フェニルメチル)ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[d]イソオキサゾール−5−カルボキシレート(13.0g,42.9mmol)のEtOH(100mL)中溶液に、Pd(OH)2(〜400mg)を加えた。該反応内容物を50psi H2下、室温で一晩振盪した。反応内容物をセライトR(MeOH)でろ過し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た(7.87,99%)。LC−MS(ES)m/e216(M+H)+
c)(±)−1,1−ジメチルエチル(1S,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−[({[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)メチル]シクロペンタンカルボキレート
(±)−1,1−ジメチルエチル(1S,3R,4R)−3−(アミノメチル)−4−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート(7.9g,37.0mmol)のDCM(100mL)中溶液に、室温で、Et3N(6.7mL,48.4mmol)およびN−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(12.1g,48.4mmol)を加えた。18時間後、DCMを真空下で除去し、残渣をシリカ上で精製して(1:1,ヘキサン/EtOAc)、標題化合物を白色固体として得た(11.6g,89%)。LC−MS(ES)m/e350(M+H)+
d)(±)−フェニルメチル{[(1R,2R,4S)−4−(アミノカルボニル)−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチル}カルバメート
(±)−1,1−ジメチルエチル(1S,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−[({[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)メチル]シクロペンタンカルボキシレート(11.4g,32.7mmol)のDCM(75mL)中溶液に、HCl(50mL,ジオキサン中4M)を加えた。室温で6時間攪拌後、反応溶液を真空下で濃縮して
白色固体を得た。LC−MS(ES)m/e294(M+H)+
THF(100mL)中における該固体に、室温で、ピリジン(2.1mL,25.6mmol)およびNH4HCO3(6.8g,85.3mmol)を加えた。次いで、ジ−tert−ブチルジカルボネート(4.84g,22.2mmol)を該溶液に加えて、5時間攪拌を続けた。反応溶液をろ過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカ上で精製して[MeOH(w/5%NH4OH)/CHCl3,1:9]、標題化合物を白色固体として得た(3.0g,60%)。LC−MS(ES)m/e293(M+H)+
白色固体を得た。LC−MS(ES)m/e294(M+H)+
THF(100mL)中における該固体に、室温で、ピリジン(2.1mL,25.6mmol)およびNH4HCO3(6.8g,85.3mmol)を加えた。次いで、ジ−tert−ブチルジカルボネート(4.84g,22.2mmol)を該溶液に加えて、5時間攪拌を続けた。反応溶液をろ過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカ上で精製して[MeOH(w/5%NH4OH)/CHCl3,1:9]、標題化合物を白色固体として得た(3.0g,60%)。LC−MS(ES)m/e293(M+H)+
a)(±)−メチル(3aR,5S,6aR)−2−(フェニルメチル)ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[d]イソオキサゾール−5−カルボキシレート
トルエン(150mL)およびEtOH(75mL)中におけるメチル−3−シクロペンテン−1−カルボキシレート(6.1g,48.4mmol)の溶液に、パラホルムアルデヒド(10.6g,242mmol)、N−ヒドロキシベンジルアミン塩酸塩(11.4g,72.6mmol)およびトリエチルアミン(10.1mL,72.6mmol)を加えた。80℃で24時間後、反応溶液を真空下で濃縮し、ヘキサン/EtOAc 4:1(200mL)中に再溶解し、ろ過した。該有機溶液を濃縮し、次いで、シリカ上で精製して(ヘキサン/EtOAc,4:1)、標題化合物をジアステレオ異性体の6(トランス)対1(シス)比の混合物を含有する薄黄色油として得た(10.7g,85%)。LC−MS(ES)m/e262(M+H)+
標題化合物は、逆相HPLCによって純粋なジアステレオマーに分離した(下記参照)。
標題化合物は、逆相HPLCによって純粋なジアステレオマーに分離した(下記参照)。
b)(±)−(3aR,5S,6aR)−2−(フェニルメチル)ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[d]イソオキサゾール−5−カルボキサミド
圧力チューブ中における(±)−トランス−メチル(3aR,5S,6aR)−2−(フェニルメチル)ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[d]イソオキサゾール−5−カルボキシレート(10.0g,38.2mmol)のMeOH(10mL)中溶液に、NH3(50mL,CH3OH中7M)を加えた。内容物を55℃に72時間加熱し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をシリカ上で精製して(CHCl3/MeOH,9:1)、標題化合物を薄オレンジ色固体として得た(8.77g,93%)。LC−MS(ES)m/e247(M+H)+
c)(±)−トランス−(3aR,5S,6aR)−N−[3−フルオロ−6−(メチルオキシ)−1,5−ナフチリジン−4−イル]−2−(フェニルメチル)ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[d]イソオキサゾール−5−カルボキサミド
(±)−(3aR,5S,6aR)−2−(フェニルメチル)ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[d]イソオキサゾール−5−カルボキサミド(5.0g,20.33mmol)のジオキサン(75mL)中溶液に、rac−BINAP(0.76g,1.22mmol)、炭酸セシウム(8.28g,25.41mmol)、4−ブロモ−3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン(5.20g,20.33mmol)およびPd2(dba)3(0.42g,0.41mmol)を加えた。N2下で95℃に48時間加熱後、反応内容物を真空下で濃縮し、シリカ上で精製して(CHCl3/MeOH/NH4OH,90:9:1)、標題化合物を黄褐色固体として得た(4.2g,49%)。LC−MS(ES)m/e423(M+H)+
d)(±)−トランス−フェニルメチル{[(1R,2R,4S)−4−({[3−フルオロ−6−(メチルオキシ)−1,5−ナフチリジン−4−イル]アミノ}カルボニル)−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチル}カルバメート
パールフラスコ中における(±)−(3aR,5S,6aR)−N−[3−フルオロ−6−(メチルオキシ)−1,5−ナフチリジン−4−イル]−2−(フェニルメチル)ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[d]イソオキサゾール−5−カルボキサミド(3.7g,8.77mmol)のMeOH(100mL)中溶液に、Pd(OH)2(〜400mg)を加えた。反応内容物を50psi H2下で72時間、室温で振盪させた。反応内容物をセライトR(MeOH)でろ過し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た(2.75,94%)。LC−MS(ES)m/e335(M+H)+
DCM/DMF(100mL/25mL)中に溶解した該アミン(2.5g,7.48mmol)に、N−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(2.42g,9.73mmol)およびトリエチルアミン(1.36mL,9.73mmol)を加えた。室温で24時間攪拌後、反応溶液を濃縮し、シリカ上で精製して(CHCl3/MeOH/NH4OH,90:9:1)、標題化合物をオフホワイト色固体として得た(2.5g,71%)。LC−MS(ES)m/e423(M+H)+
DCM/DMF(100mL/25mL)中に溶解した該アミン(2.5g,7.48mmol)に、N−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(2.42g,9.73mmol)およびトリエチルアミン(1.36mL,9.73mmol)を加えた。室温で24時間攪拌後、反応溶液を濃縮し、シリカ上で精製して(CHCl3/MeOH/NH4OH,90:9:1)、標題化合物をオフホワイト色固体として得た(2.5g,71%)。LC−MS(ES)m/e423(M+H)+
e)(±)−トランス−(1S,3R,4R)−3−(アミノメチル)−N−[3−フルオロ−6−(メチルオキシ)−1,5−ナフチリジン−4−イル]−4−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド
(±)−フェニルメチル{[(1R,2R,4S)−4−({[3−フルオロ−6−(メチルオキシ)−1,5−ナフチリジン−4−イル]アミノ}カルボニル)−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチル}カルバメート(2.2g,4.70mmol)のMeOH(100mL)中溶液に、Pd(OH)2(〜400mg)を加えた。反応内容物をH2のバルーン下で室温にて一晩攪拌した。反応内容物をセライトR(MeOH)でろ過し、濃縮して、標題化合物をオフホワイト色固体として得た(1.3g,83%)。LC−MS(ES)m/e335(M+H)+
調製例7の手法にしたがい、但し、トリフルオロメタンスルホン酸6−(メチルオキシ)−1,5−ナフチリジン−4−イルを4−ブロモ−3−フルオロ−6−メトキシ−[1,5]ナフチリジンの代わりに用いて、標題化合物をオフホワイト色固体として得た。LC−MS(ES)m/e318(M+H)+
実施例1
(±)−(1S,3R,4R)−N−[3−フルオロ−6−(メチルオキシ)−1,5−ナフチリジン−4−イル]−3−ヒドロキシ−4−({[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)メチル]アミノ}メチル)シクロペンタンカルボキサミドの調製
乾燥CH2Cl2(25mL)および乾燥EtOH(10mL)中における(±)−(1S,3R,4R)−3−(アミノメチル)−N−[3−フルオロ−6−(メチルオキシ)−1,5−ナフチリジン−4−イル]−4−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド(0.43g,1.29mmol)の攪拌溶液に、室温にて、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,4]チアジン−6−カルボキサルデヒド(0.25g,1.29mmol)を加えた。室温で24時間後、NaBH(OAc)3(0.41g,1.93mmol)を加えた。4時間後、反応溶液を真空下で濃縮して固体を得た。シリカ上での精製(5%NH4OHを含有するCHCl3/MeOH,9:1)により、標題化合物を薄黄色固体として得た(0.12g,18%)。
1H NMR(400MHz,d8−ジオキサン)δ8.75(s,1H),8.27(d,J=9.0Hz,1H),7.64(d,J=7.8Hz,1H),7.15(d,J=9.0Hz,1H),7.02(d,J=7.8Hz,1H),4.35(m,1H),4.10(s,3H),3.78(s,2H),3.49(s,2H),3.36(m,1H),2.81(m,1H),2.73(m,1H),2.20(m,3H),2.04(m,1H),1.87(m,1H).LC−MS(ES)m/e513(M+H)+
(±)−(1S,3R,4R)−N−[3−フルオロ−6−(メチルオキシ)−1,5−ナフチリジン−4−イル]−3−ヒドロキシ−4−({[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)メチル]アミノ}メチル)シクロペンタンカルボキサミドの調製
1H NMR(400MHz,d8−ジオキサン)δ8.75(s,1H),8.27(d,J=9.0Hz,1H),7.64(d,J=7.8Hz,1H),7.15(d,J=9.0Hz,1H),7.02(d,J=7.8Hz,1H),4.35(m,1H),4.10(s,3H),3.78(s,2H),3.49(s,2H),3.36(m,1H),2.81(m,1H),2.73(m,1H),2.20(m,3H),2.04(m,1H),1.87(m,1H).LC−MS(ES)m/e513(M+H)+
実施例2
(±)−(1S,3R,4R)−N−[3−フルオロ−6−(メチルオキシ)−1,5−ナフチリジン−4−イル]−3−ヒドロキシ−4−({[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル]アミノ}メチル)シクロペンタンカルボキサミドの調製
実施例1の手法にしたがい、但し、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,4]オキサジン−6−カルボキサルデヒド(0.23g,1.29mmol)を3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,4]チアジン−6−カルボキサルデヒドの代わりに用いて、標題化合物をオフホワイト色固体として調製した(90mg,14%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.90(s,1H),8.30(d,J=9.1Hz,1H),7.40(d,J=7.8Hz,1H),7.35(d,J=9.0Hz,1H),7.11(d,J=7.9Hz,1H),4.71(s,2H),4.48(m,1H),4.29(s,2H),4.16(s,3H),3.60(m,1H),3.47(m,1H),3.21(m,1H),2.50(m,1H),2.27(m,3H),2.03(m,1H).LC−MS(ES)m/e497(M+H)+
(±)−(1S,3R,4R)−N−[3−フルオロ−6−(メチルオキシ)−1,5−ナフチリジン−4−イル]−3−ヒドロキシ−4−({[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル]アミノ}メチル)シクロペンタンカルボキサミドの調製
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.90(s,1H),8.30(d,J=9.1Hz,1H),7.40(d,J=7.8Hz,1H),7.35(d,J=9.0Hz,1H),7.11(d,J=7.9Hz,1H),4.71(s,2H),4.48(m,1H),4.29(s,2H),4.16(s,3H),3.60(m,1H),3.47(m,1H),3.21(m,1H),2.50(m,1H),2.27(m,3H),2.03(m,1H).LC−MS(ES)m/e497(M+H)+
実施例3
(±)−(1S,3R,4R)−3−{[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]メチル}−N−[3−フルオロ−6−(メチルオキシ)−1,5−ナフチリジン−4−イル]−4−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミドの調製
実施例1の手法にしたがい、但し、2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルバルデヒド(0.21g,1.29mmol)を3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,4]チアジン−6−カルボキサルデヒドの代わりに用いて、標題化合物をオフホワイト色固体として調製した(170mg,27%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(m,1H),8.21(d,J=9.0Hz,1H),8.12(s,1H),7.12(d,J=9.0Hz,1H),6.75(s,1H),4.59(m,1H),4.38(m,2H),4.34(m,2H),4.12(s,3H),3.89(m,1H),3.77(m,1H),3.44(m,1H),2.90(m,2H),2.35(m,1H),2.28(m,3H),1.91(m,1H).LC−MS(ES)m/e484(M+H)+
(±)−(1S,3R,4R)−3−{[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]メチル}−N−[3−フルオロ−6−(メチルオキシ)−1,5−ナフチリジン−4−イル]−4−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミドの調製
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(m,1H),8.21(d,J=9.0Hz,1H),8.12(s,1H),7.12(d,J=9.0Hz,1H),6.75(s,1H),4.59(m,1H),4.38(m,2H),4.34(m,2H),4.12(s,3H),3.89(m,1H),3.77(m,1H),3.44(m,1H),2.90(m,2H),2.35(m,1H),2.28(m,3H),1.91(m,1H).LC−MS(ES)m/e484(M+H)+
実施例4
(±)−(1S,3R,4R)−3−ヒドロキシ−N−[6−(メチルオキシ)−1,5−ナフチリジン−4−イル]−4−({[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)メチル]アミノ}メチル)シクロペンタンカルボキサミドの調製
乾燥CH2Cl2(50mL)および乾燥EtOH(20mL)中における(±)−(1S,3R,4R)−3−(アミノメチル)−4−ヒドロキシ−N−[6−(メチルオキシ)−1,5−ナフチリジン−4−イル]シクロペンタンカルボキサミド(0.48g,1.51mmol)の攪拌溶液に、室温にて、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,4]チアジン−6−カルボキサルデヒド(0.29g,1.51mmol)を加えた。24時間後、室温でNaBH4(0.063g,1.66mmol)を加えた。4時間後、反応溶液を真空下で濃縮して固体を得た。シリカ上の精製(5%NH4OHを含有するCHCl3/MeOH,9:1)により、標題化合物を薄黄色固体として得た(0.13g,17%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.44(s,1H),8.68(d,J=5.1Hz,1H),8.49(d,J=5.1Hz,1H),8.22(d,J=9.0Hz,1H),7.59(d,J=7.8Hz,1H),7.16(d,J=9.0Hz,1H),6.96(d,J=7.8Hz,1H),4.12(s,3H),3.92(m,3H),3.49(s,2H),3.38(m,1H),2.95(m,2H),2.39(m,1H),2.50(m,4H),1.91(m,1H).LC−MS(ES)m/e495(M+H)+
(±)−(1S,3R,4R)−3−ヒドロキシ−N−[6−(メチルオキシ)−1,5−ナフチリジン−4−イル]−4−({[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)メチル]アミノ}メチル)シクロペンタンカルボキサミドの調製
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.44(s,1H),8.68(d,J=5.1Hz,1H),8.49(d,J=5.1Hz,1H),8.22(d,J=9.0Hz,1H),7.59(d,J=7.8Hz,1H),7.16(d,J=9.0Hz,1H),6.96(d,J=7.8Hz,1H),4.12(s,3H),3.92(m,3H),3.49(s,2H),3.38(m,1H),2.95(m,2H),2.39(m,1H),2.50(m,4H),1.91(m,1H).LC−MS(ES)m/e495(M+H)+
実施例5
(±)−(1S,3R,4R)−3−ヒドロキシ−N−[6−(メチルオキシ)−1,5−ナフチリジン−4−イル]−4−({[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル]アミノ}メチル)シクロペンタンカルボキサミドの調製
実施例4の手法にしたがい、但し、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,4]オキサジン−6−カルボキサルデヒド(0.27g,1.51mmol)を3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,4]チアジン−6−カルボキサルデヒドの代わりに用いて、標題化合物をオフホワイト色固体として調製した(110mg,15%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.44(s,1H),8.71(d,J=5.1Hz,1H),8.53(d,J=5.1Hz,1H),8.22(d,J=9.0Hz,1H),7.32(d,J=7.8Hz,1H),7.02(d,J=9.0Hz,1H),6.95(d,J=7.8Hz,1H),4.65(s,3H),4.13(s,2H),3.86(m,1H),3.70(s,2H),2.92(m,2H),2.61(m,1H),2.32(m,4H),2.05(m,1H).LC−MS(ES)m/e479(M+H)+
(±)−(1S,3R,4R)−3−ヒドロキシ−N−[6−(メチルオキシ)−1,5−ナフチリジン−4−イル]−4−({[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル]アミノ}メチル)シクロペンタンカルボキサミドの調製
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.44(s,1H),8.71(d,J=5.1Hz,1H),8.53(d,J=5.1Hz,1H),8.22(d,J=9.0Hz,1H),7.32(d,J=7.8Hz,1H),7.02(d,J=9.0Hz,1H),6.95(d,J=7.8Hz,1H),4.65(s,3H),4.13(s,2H),3.86(m,1H),3.70(s,2H),2.92(m,2H),2.61(m,1H),2.32(m,4H),2.05(m,1H).LC−MS(ES)m/e479(M+H)+
実施例6
(±)−(1S,3R,4R)−3−{[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]メチル}−4−ヒドロキシ−N−[6−(メチルオキシ)−1,5−ナフチリジン−4−イル]シクロペンタンカルボキサミドの調製
実施例4の手法にしたがい、但し、2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルバルデヒド(0.25g,1.51mmol)を3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,4]チアジン−6−カルボキサルデヒドの代わりに用いて、標題化合物をオフホワイト色固体として調製した(57mg,8%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.43(m,1H),8.68(d,J=5.1Hz,1H),8.50(d,J=5.1Hz,1H),8.20(d,J=9.0Hz,1H),8.11(s,1H),7.16(d,J=9.1Hz,1H),6.61(s,1H),4.61(m,1H),4.38(m,2H),4.31(m,2H),4.12(s,3H),3.89(m,2H),3.38(m,1H),2.92(m,2H),2.36(m,1H),2.24(m,3H),1.92(m,1H).LC−MS(ES)m/e466(M+H)+
(±)−(1S,3R,4R)−3−{[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]メチル}−4−ヒドロキシ−N−[6−(メチルオキシ)−1,5−ナフチリジン−4−イル]シクロペンタンカルボキサミドの調製
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.43(m,1H),8.68(d,J=5.1Hz,1H),8.50(d,J=5.1Hz,1H),8.20(d,J=9.0Hz,1H),8.11(s,1H),7.16(d,J=9.1Hz,1H),6.61(s,1H),4.61(m,1H),4.38(m,2H),4.31(m,2H),4.12(s,3H),3.89(m,2H),3.38(m,1H),2.92(m,2H),2.36(m,1H),2.24(m,3H),1.92(m,1H).LC−MS(ES)m/e466(M+H)+
実施例7
抗菌活性アッセイ
全細胞抗菌活性は、臨床研究所規格委員会(National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS))に推奨される手法、Document M7−A6、「好気的に増殖する細菌に対する希釈感受性試験の方法(Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically)」を用いて、培養液微量希釈によって決定された。化合物は、0.016〜16mcg/mLの範囲の連続2倍希釈で試験した。
化合物を、スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)、ストレプトコッカス・ニューモニエ(Streptococcus pneumoniae)、ストレプトコッカス・ピオゲネス(Streptococcus pyogenes)、およびエンテロコッカス・フェカリス(Enterococcus faecalis)を包含するグラム陽性微生物のパネルに対して評価した。
さらに、化合物を、ヘモフィルス・インフルエンザ(Haemophilus influenzae)、モラキセラ・カタルハリス(Moraxella catarrhalis)およびエシェリヒア・コリ(Escherichia coli)を包含する
グラム陰性株のパネルに対して評価した。
最少阻害濃度(MIC)は、目で認識できる増殖を阻害した化合物の最も低い濃度として決定された。ミラーリ−ダー(mirror reader)を用いてMIC終点の決定を補助した。
当業者は、20mg/mL未満のMICを有するいずれの化合物も潜在的なリード化合物であるとみなすであろう。例えば、本発明において同定された列挙した実施例(1−6)の各々は、上記の微生物の少なくとも1つに対してMIC<20mg/mlを有した。
抗菌活性アッセイ
全細胞抗菌活性は、臨床研究所規格委員会(National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS))に推奨される手法、Document M7−A6、「好気的に増殖する細菌に対する希釈感受性試験の方法(Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically)」を用いて、培養液微量希釈によって決定された。化合物は、0.016〜16mcg/mLの範囲の連続2倍希釈で試験した。
化合物を、スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)、ストレプトコッカス・ニューモニエ(Streptococcus pneumoniae)、ストレプトコッカス・ピオゲネス(Streptococcus pyogenes)、およびエンテロコッカス・フェカリス(Enterococcus faecalis)を包含するグラム陽性微生物のパネルに対して評価した。
さらに、化合物を、ヘモフィルス・インフルエンザ(Haemophilus influenzae)、モラキセラ・カタルハリス(Moraxella catarrhalis)およびエシェリヒア・コリ(Escherichia coli)を包含する
グラム陰性株のパネルに対して評価した。
最少阻害濃度(MIC)は、目で認識できる増殖を阻害した化合物の最も低い濃度として決定された。ミラーリ−ダー(mirror reader)を用いてMIC終点の決定を補助した。
当業者は、20mg/mL未満のMICを有するいずれの化合物も潜在的なリード化合物であるとみなすであろう。例えば、本発明において同定された列挙した実施例(1−6)の各々は、上記の微生物の少なくとも1つに対してMIC<20mg/mlを有した。
Claims (19)
- 式(I):
Z1、Z3、およびZ4は、独立して、NまたはCR1aであり;
Z2、Z5、およびZ6は各々、CR1aであり;
R1およびR1aは、独立して、各事象にて、水素;シアノ;ハロゲン;ヒドロキシ;非置換であるか、あるいは各々、非置換または1もしくは2個の(C1−6)アルキル、アシル、(C1−6)アルキルスルホニル、CONH2、ヒドロキシ、(C1−6)アルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシもしくは(C1−6)アルキルスルホニルオキシによってN−置換された(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノによって置換された(C1−6)アルコキシ;(C1−6)アルキル;(C1−6)アルキルチオ;トリフルオロメチル;トリフルオロメトキシ;ニトロ;アジド;アシル;アシルオキシ;アシルチオ;(C1−6)アルキルスルホニル;(C1−6)アルキルスルホキシド;アリールスルホニル;アリールスルホキシド;あるいは非置換か、または1もしくは2個の(C1−6)アルキル、アシルもしくは(C1−6)アルキルスルホニル基によってN−置換されたアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ基であるか;またはR1およびZ2のR1aが一緒になって、エチレンジオキシを形成し;
W1、W2およびW3は、各々、CR3R4であり;
Bは、CR6R7またはC=Oであり;
R3、R4、R6およびR7は、独立して、各事象にて、水素;チオール;(C1−6)アルキルチオ;ハロゲン;トリフルオロメチル;アジド;(C1−6)アルキル;(C2−6)アルケニル;(C1−6)アルコキシカルボニル;(C1−6)アルキルカルボニル;(C2−6)アルケニルカルボニル;(C2−6)アルケニルオキシカルボニル;アラルキル;アリール;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルアルキル;ヒドロキシ;NR1bR1b’;(C1−6)アルキルスルホニル;(C2−6)アルケニルスルホニル;または(C1−6)アミノスルホニルであり、ここに、該アミノ基は、独立して、水素、(C1−6)アルキル、(C2−6)アルケニルまたはアラルキルによって置換されていてもよく;
R5は、水素;ハロゲン;ヒドロキシル;または(C1−6)アルキルであり;
R2およびR8は、独立して、水素、トリフルオロメチル;(C1−6)アルキル;(C2−6)アルケニル;(C1−6)アルコキシカルボニル;(C1−6)アルキルカルボニル;(C2−6)アルケニルオキシカルボニル;アリール;アラルキル;(C3−8)シクロアルキル;ヘテロシクリル;またはヘテロシクリルアルキルであり;
R1bおよびR1b’は、独立して、各事象にて、水素;(C1−6)アルキル;アラルキル;アリール;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルアルキルであるか;またはそれらが結合している窒素と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはヘキサメチレンイミン環を形成し(ここに、該アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはヘキサメチレンイミン環は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、(C1−6)アルキルおよびアリールから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい);
R9は、UR10であり;
Uは、CH2、C(=O)、またはSO2であり;
R10は、各環に4個までのヘテロ原子を含有する置換または非置換の二環式炭素環または複素環系(A):
X1は、芳香環の一部である場合、CまたはNであり、または非芳香環の一部である場合、CR11であり;
X2は、芳香環または非芳香環の一部である場合、N、NR12、O、S(O)n、COまたはCR11であり、または、さらに、非芳香環の一部である場合、CR13R14であってもよく;
nは、独立して、各事象にて、0、1または2であり;
X3およびX5は、独立して、NまたはCであり;
Y1は、芳香環または非芳香環の一部である場合、各原子が独立して、N、NR12、O、S(O)n、COおよびCR11から選択される0〜4個の原子からなるリンカー基であり、または、さらに、非芳香環の一部である場合、CR13R14であってもよく;
Y2は、芳香環または非芳香環の一部である場合、各原子が独立して、N、NR12、O、S(O)n、COおよびCR11から選択される2〜6個の原子からなるリンカー基であり、または、さらに、非芳香環の一部である場合、CR13R14であってもよく;
R11、R13およびR14は、各事象にて、独立して、H;(C1−4)アルキルチオ;ハロ;(C1−4)アルキル;(C2−4)アルケニル;ヒドロキシ;ヒドロキシ(C1−4)アルキル;メルカプト(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;トリフルオロメトキシ;ニトロ;シアノ;カルボキシ;非置換か、または(C1−4)アルキルによって置換されたアミノまたはアミノカルボニルであり;
R12は、各事象にて、独立して、水素;トリフルオロメチル;非置換か、またはヒドロキシ、カルボキシ、(C1−4)アルコキシ、(C1−6)アルキルチオ、ハロもしくはトリフルオロメチルによって置換された(C1−4)アルキル;(C2−4)アルケニル;またはアミノカルボニルであり、ここに、該アミノ基は(C1−4)アルキルによって置換されていてもよい)
である]
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。 - Z1およびZ4がNであって、Z3がCR1aである請求項1記載の化合物。
- R1がOCH3である請求項1記載の化合物。
- R1aが各事象にて、独立して、水素、ハロゲンまたはシアノである請求項1記載の化合物。
- R2が水素である請求項1記載の化合物。
- R3およびR4が各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲンおよび(C1−6)アルキルから選択される請求項1記載の化合物。
- R5が水素である請求項1記載の化合物。
- BがCH2である請求項1記載の化合物。
- UがCH2である請求項1記載の化合物。
- R10が、
4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オキソ−6−イル;
4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オキソ−6−イル;または
2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]−ピリジン−6−イルである請求項1記載の化合物。 - R1がOCH3であり;
R1aが各事象にて、独立して、水素、ハロゲンまたはシアノであり;
R2が水素であり;
R3およびR4が各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲンおよび(C1−6)アルキルから選択される請求項2記載の化合物。 - R5が水素であり;
BがCH2であり;
UがCH2である請求項11記載の化合物。 - Z2、Z3およびZ5のR1aが水素であり;
Z6のR1aがフッ素であり;
W1およびW2のR3およびR4が水素であり;
W3のR3が水素であって、W3のR4がヒドロキシであり;
R2およびR8が独立して、水素または(C1−6)アルキルである請求項12記載の化合物。 - R10が、
4H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3−オキソ−6−イル;
4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オキソ−6−イル;または
2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]−ピリジン−6−イルである請求項13記載の化合物。 - a)(3R,4R)−N−[3−フルオロ−6−(メチルオキシ)−1,5−ナフチリジン−4−イル]−3−ヒドロキシ−4−({[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)メチル]アミノ}メチル)シクロペンタンカルボキサミド;
b)(3R,4R)−N−[3−フルオロ−6−(メチルオキシ)−1,5−ナフチリジン−4−イル]−3−ヒドロキシ−4−({[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル]アミノ}メチル)シクロペンタンカルボキサミド;
c)(3R,4R)−3−{[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]メチル}−N−[3−フルオロ−6−(メチルオキシ)−1,5−ナフチリジン−4−イル]−4−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド;
d)(1S,3R,4R)−3−ヒドロキシ−N−[6−(メチルオキシ)−1,5−ナフチリジン−4−イル]−4−({[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル)メチル]アミノ}メチル)シクロペンタンカルボキサミド;
e)(1S,3R,4R)−3−ヒドロキシ−N−[6−(メチルオキシ)−1,5−ナフチリジン−4−イル]−4−({[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル]アミノ}メチル)シクロペンタンカルボキサミド;または
f)(1S,3R,4R)−3−{[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]メチル}−4−ヒドロキシ−N−[6−(メチルオキシ)−1,5−ナフチリジン−4−イル]シクロペンタンカルボキサミド;またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である請求項1記載の化合物。 - 請求項1〜15のいずれか1項記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 有効量の請求項1〜15のいずれか1項記載の化合物を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物において細菌感染を治療する方法。
- 細菌感染の治療において使用するための請求項1〜15のいずれか1項記載の化合物。
- 細菌感染の治療において使用するための医薬の製造における請求項1〜15のいずれか1項記載の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US64687905P | 2005-01-25 | 2005-01-25 | |
PCT/US2006/002537 WO2006081264A1 (en) | 2005-01-25 | 2006-01-24 | Antibacterial agents |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008528598A true JP2008528598A (ja) | 2008-07-31 |
Family
ID=36740847
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007553182A Pending JP2008528598A (ja) | 2005-01-25 | 2006-01-24 | 抗菌剤 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7605169B2 (ja) |
EP (1) | EP1846417A4 (ja) |
JP (1) | JP2008528598A (ja) |
WO (1) | WO2006081264A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015086180A (ja) * | 2013-10-31 | 2015-05-07 | 日本化薬株式会社 | 1,5−ナフチリジン誘導体およびそれを有効成分として含んでなる殺虫剤 |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10323345A1 (de) | 2003-05-23 | 2004-12-16 | Zentaris Gmbh | Neue Pyridopyrazine und deren Verwendung als Kinase-Inhibitoren |
US8217042B2 (en) | 2005-11-11 | 2012-07-10 | Zentaris Gmbh | Pyridopyrazines and their use as modulators of kinases |
EP1790342A1 (de) | 2005-11-11 | 2007-05-30 | Zentaris GmbH | Pyridopyrazin-Derivate und deren Verwendung als Modulatoren der Signaltransduktionswege |
JP2009532423A (ja) | 2006-04-06 | 2009-09-10 | グラクソ グループ リミテッド | 抗菌剤としてのピロロ−キノキサリノン誘導体 |
BRPI0810064B8 (pt) * | 2007-04-20 | 2021-05-25 | Glaxo Group Ltd | compostos contendo nitrogênio tricíclico como agentes antibacterianos, composições farmacêuticas que compreendem os ditos compostos e uso dos mesmos para o tratamento de infecções bacterianas em mamíferos |
EP2080761A1 (en) | 2008-01-18 | 2009-07-22 | Glaxo Group Limited | Compounds |
WO2010043714A1 (en) | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Glaxo Group Limited | Tricyclic nitrogen compounds used as antibacterials |
JP5653935B2 (ja) | 2009-01-15 | 2015-01-14 | グラクソ グループ リミテッドGlaxo Group Limited | 抗菌薬として有用なナフチリジン―2(1h)−オン化合物 |
ES2534516T3 (es) | 2010-01-07 | 2015-04-23 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Compuestos heterocíclicos fungicidas |
AR090844A1 (es) | 2012-04-27 | 2014-12-10 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Proceso para elaborar derivados de naftiridina |
TW201618779A (zh) | 2014-08-22 | 2016-06-01 | 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 | 方法 |
UY36851A (es) | 2015-08-16 | 2017-03-31 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Compuestos para uso en aplicaciones antibacterianas |
EP3947388A4 (en) | 2019-04-02 | 2022-12-21 | Aligos Therapeutics, Inc. | LINKS DIRECTED AGAINST PRMT5 |
WO2021076886A1 (en) | 2019-10-18 | 2021-04-22 | The Regents Of The University Of California | 3-phenylsulphonyl-quinoline derivatives as agents for treating pathogenic blood vessels disorders |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003087098A1 (en) * | 2001-05-25 | 2003-10-23 | Smithkline Beecham P.L.C. | Nitrogen-containing bicyclic heterocycles for use as antibacterials |
WO2004002992A1 (en) * | 2002-06-26 | 2004-01-08 | Glaxo Group Limited | Compounds |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5362878A (en) * | 1991-03-21 | 1994-11-08 | Pfizer Inc. | Intermediates for making N-aryl and N-heteroarylamide and urea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme A: cholesterol acyl transferase (ACAT) |
ES2201674T3 (es) | 1998-01-26 | 2004-03-16 | Smithkline Beecham Plc | Derivados de quinolina con propiedades antibacterianas. |
GB9822440D0 (en) | 1998-10-14 | 1998-12-09 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
GB9822450D0 (en) | 1998-10-14 | 1998-12-09 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
WO2000043383A1 (en) | 1999-01-20 | 2000-07-27 | Smithkline Beecham P.L.C. | Piperidinylquinolines as protein tyrosine kinase inhibitors |
GB9914486D0 (en) | 1999-06-21 | 1999-08-18 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
GB9917408D0 (en) | 1999-07-23 | 1999-09-22 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
GB9917406D0 (en) | 1999-07-23 | 1999-09-22 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
US6403610B1 (en) | 1999-09-17 | 2002-06-11 | Aventis Pharma S.A. | Quinolylpropylpiperidine derivatives, their preparation and the compositions which comprise them |
FR2798656B1 (fr) | 1999-09-17 | 2004-12-17 | Aventis Pharma Sa | Derives de la quinolyl propyl piperidine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
AU2001241332A1 (en) | 2000-07-21 | 2002-02-05 | Michail Michailovich Budjonnuj | Plate for a stand-up meal |
AU2001289749B9 (en) | 2000-07-26 | 2004-08-19 | Smithkline Beecham P.L.C. | Aminopiperidine quinolines and their azaisosteric analogues with antibacterial activity |
US20040053928A1 (en) | 2000-09-21 | 2004-03-18 | Davies David Thomas | Quinoline derivatives as antibacterials |
FR2816618B1 (fr) | 2000-11-15 | 2002-12-27 | Aventis Pharma Sa | Derives heterocyclylalcoyl piperidine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
US6603005B2 (en) | 2000-11-15 | 2003-08-05 | Aventis Pharma S.A. | Heterocyclylalkylpiperidine derivatives, their preparation and compositions containing them |
GB0031086D0 (en) | 2000-12-20 | 2001-01-31 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
GB0031088D0 (en) | 2000-12-20 | 2001-01-31 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
GB0101577D0 (en) | 2001-01-22 | 2001-03-07 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
FR2822154B1 (fr) | 2001-03-13 | 2005-10-21 | Aventis Pharma Sa | Derives de la quinolyl propyl piperidine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
US6602884B2 (en) | 2001-03-13 | 2003-08-05 | Aventis Pharma S.A. | Quinolylpropylpiperidine derivatives, their preparation, and compositions containing them |
GB0112836D0 (en) | 2001-05-25 | 2001-07-18 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
GB0118238D0 (en) | 2001-07-26 | 2001-09-19 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
AR038240A1 (es) | 2002-01-29 | 2005-01-05 | Glaxo Group Ltd | Compuesto de piperidina, uso del mismo para la fabricacion de un medicamento, composicion farmaceutica que lo comprende y procedimiento para su preparacion |
EP1470131A2 (en) | 2002-01-29 | 2004-10-27 | Glaxo Group Limited | Aminopiperidine compounds, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
AR040336A1 (es) | 2002-06-26 | 2005-03-30 | Glaxo Group Ltd | Compuesto de piperidina, uso del mismo para la fabricacion de un medicamento, composicion farmaceutica que lo comprende y procedimiento para preparar dicho compuesto |
FR2844268B1 (fr) | 2002-09-11 | 2004-10-22 | Aventis Pharma Sa | Derives de la quinolyl propyl piperidine, leurs procedes et intermediaires de preparation et les compositions qui les contiennent |
FR2844270B1 (fr) | 2002-09-11 | 2006-05-19 | Aventis Pharma Sa | Derives de la quinolyl propyl piperidine, leur procede et intermediaires de preparation et les compositions qui les contiennent |
WO2004096982A2 (en) | 2002-11-05 | 2004-11-11 | Smithkline Beecham Corporation | Antibacterial agents |
TW200507841A (en) | 2003-03-27 | 2005-03-01 | Glaxo Group Ltd | Antibacterial agents |
-
2006
- 2006-01-24 EP EP06719406A patent/EP1846417A4/en not_active Withdrawn
- 2006-01-24 US US11/814,610 patent/US7605169B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-01-24 JP JP2007553182A patent/JP2008528598A/ja active Pending
- 2006-01-24 WO PCT/US2006/002537 patent/WO2006081264A1/en active Application Filing
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003087098A1 (en) * | 2001-05-25 | 2003-10-23 | Smithkline Beecham P.L.C. | Nitrogen-containing bicyclic heterocycles for use as antibacterials |
WO2004002992A1 (en) * | 2002-06-26 | 2004-01-08 | Glaxo Group Limited | Compounds |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015086180A (ja) * | 2013-10-31 | 2015-05-07 | 日本化薬株式会社 | 1,5−ナフチリジン誘導体およびそれを有効成分として含んでなる殺虫剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1846417A4 (en) | 2009-12-23 |
WO2006081264A1 (en) | 2006-08-03 |
US7605169B2 (en) | 2009-10-20 |
EP1846417A1 (en) | 2007-10-24 |
US20080009483A1 (en) | 2008-01-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7605169B2 (en) | Antibacterial agents | |
US7648984B2 (en) | Antibacterial agents | |
US7592334B2 (en) | Antibacterial agents | |
US7709472B2 (en) | Antibacterial agents | |
US7655648B2 (en) | Antibacterial agents | |
EP1605938B1 (en) | Antibacterial derivatives of napthydrin and quinoline | |
US7648980B2 (en) | Antibacterial agents | |
US7691850B2 (en) | Antibacterial agents | |
US20070254872A1 (en) | Antibacterial Agents | |
US7709496B2 (en) | Antibacterial agents | |
US20080194547A1 (en) | Antibacterial Agents | |
JP2008509222A (ja) | 抗菌剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20090122 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20120309 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120508 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20121106 |