ES2321618T3 - Derivados antibacterianos de nafthidrina y quinolina. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que: Z1 es N o CR 1a ; R 1 y R 1a son independientemente hidrógeno; hidroxi; alcoxi(C1 - 6) no sustituido o sustituido con alcoxi(C1 - 6), hidroxi, amino, piperidilo, guanidino o amidino y cualquiera de los cuales está no sustituido o N-sustituido con uno o dos alquilo(C1 - 6), acilo, alquil(C1 - 6)sulfonilo, CONH2, hidroxi, alquiltio(C1 - 6), heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi o alquil(C1 - 6)sulfoniloxi; alquilo(C1 - 6) sustituido con alcoxi(C1 - 6); halógeno; alquilo(C1 - 6); alquiltio(C1 - 6); trifluorometilo; trifluorometoxi; nitro; azido; ciano; acilo; aciloxi; aciltio; alquil(C1 - 6)sulfonilo; alquil (C1 - 6)sulfóxido; arilsulfonilo; arilsulfóxido; o un grupo amino, piperidilo, guanidino o amidino no sustituido o N-sustituido con uno o dos grupos alquilo(C1 - 6), acilo o alquil(C1 - 6)sulfonilo; o R 1 y R 1a pueden estar unidos entre sí para formar etilenodioxi; siempre que cuando Z1 es CR 1a entonces R 1 no es H; R 2 es H o halógeno; siempre que cuando Z1 es N, entonces R 2 es H; R 3 es hidrógeno; halógeno; hidroxi; ciano; CF3; nitro; azido; acilo; arilo; heteroarilo; CO2H; aciloxi; aciltio; al-quilo( C1 - 6) no sustituido o sustituido con uno o dos alcoxi(C1 - 6), hidroxi, amino, piperidilo, guanidino o amidino, cualquiera de los cuales está no sustituido o N-sustituido con uno o dos alquilo(C1 - 6), acilo, alquil(C1 - 6)sulfonilo, CONH2, hidroxi, alquiltio(C1 - 6), heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi o alquil(C1 - 6)sulfonilo-xi; alcoxi(C1 - 6) no sustituido o sustituido con uno o dos alcoxi(C1 - 6), hidroxi, amino, piperidilo, guanidino o amidino, cualquiera de los cuales está no sustituido o N-sustituido con uno o dos alquilo(C1 - 6), acilo, alquil(C1 - 6)sulfonilo, CONH2, hidroxi, alquiltio(C1 - 6), heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi o alquil(C1 - 6)sulfonilo-xi; cicloalquilo(C3 - 7); alquilo(C1 - 6) sustituido con alcoxi(C1 - 6); alquiltio(C1 - 6); trifluorometoxi; alquil(C1 - 6)sulfonilo; alquil(C1 - 6)sulfóxido; arilsulfonilo; o arilsulfóxido; o un grupo amino, piperidilo, guanidino o amidino no sustituido o N-sustituido con uno o dos grupos alquilo(C1 - 6), acilo o alquil(C1 - 6)sulfonilo; ...
Description
Derivados antibacterianos de nafthidrina y
quinolina.
La invención se refiere a compuestos novedosos,
a composiciones que los contienen y a su uso como agentes
antibacterianos.
La emergencia de patógenos resistentes a la
terapia antibiótica conocida se está convirtiendo en un grave
problema mundial en el área del cuidado de la salud (Chu, et
al., (1996) J. Med. Chem., 39:
3853-3874). Así, existe la necesidad de descubrir
nuevos antibióticos de amplio espectro que sirvan para combatir
organismos resistentes a múltiples fármacos. Resulta importante que
se haya descubierto que ciertos compuestos poseen actividad
antibacteriana y, por lo tanto, pueden ser útiles para el
tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos,
particularmente en seres humanos.
Los documentos WO 02/08224, WO 02/56882, WO
02/40474 y WO 02/72572 describen derivados de quinolina y de
naftiridina que poseen actividad antibacteriana.
Esta invención comprende compuestos de la
fórmula (I), como se describe de aquí en adelante, los cuales son
útiles en el tratamiento de infecciones bacterianas. Esta invención
también es una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de acuerdo con la fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente
aceptable. Esta invención también es un método para tratar
infecciones bacterianas en mamíferos, particularmente en seres
humanos.
Esta invención proporciona un compuesto de
fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
Z_{1} es N o CR^{1a};
R^{1} y R^{1a} son independientemente
hidrógeno; hidroxi; alcoxi(C_{1-6}) no
sustituido o sustituido con
alcoxi(C_{1-6}), hidroxi, amino,
piperidilo, guanidino o amidino, cualquiera de los cuales está no
sustituido o N-sustituido con uno o dos
alquilo(C_{1-6}), acilo,
alquil(C_{1-6})sulfonilo,
CONH_{2}, hidroxi,
alquil(C_{1-6})tio,
heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi
o alquil(C_{1-6})sulfoniloxi;
alquilo(C_{1-6}) sustituido con
alcoxi(C_{1-6}); halógeno;
alquilo(C_{1-6});
alquiltio(C_{1-6}); trifluorometilo;
trifluorometoxi; nitro; azido; ciano; acilo; aciloxi; aciltio;
alquil(C_{1-6})sulfonilo;
alquil(C_{1-6})sulfóxido;
arilsulfonilo; arilsulfóxido; o un grupo amino, piperidilo,
guanidino o amidino no sustituido o N-sustituido con
uno o dos grupos alquilo(C_{1-6}), acilo o
alquil(C_{1-6})sulfonilo; o R^{1}
y R^{1a} pueden formar juntos etilenodioxi;
siempre que cuando Z_{1} es CR^{1a} entonces
R^{1} no es H;
R^{2} es H o halógeno;
siempre que cuando Z_{1} es N, entonces
R^{2} es H;
R^{3} es hidrógeno; halógeno; hidroxi; ciano;
CF_{3}; nitro; azido; acilo; arilo; heteroarilo; CO_{2}H;
aciloxi; aciltio; alquilo(C_{1-6}) no
sustituido o sustituido con uno o dos
alcoxi(C_{1-6}), hidroxi, amino,
piperidilo, guanidino o amidino cualquiera de los cuales está no
sustituido o N-sustituido con uno o dos
alquilo(C_{1-6}), acilo,
alquil(C_{1-6})sulfonilo,
CONH_{2}, hidroxi, alquiltio(C_{1-6}),
heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio,
aciloxi o
alquil(C_{1-6})sulfoniloxi;
alcoxi(C_{1-6}) no sustituido o sustituido
con uno o dos alcoxi(C_{1-6}), hidroxi,
amino, piperidilo, guanidino o amidino cualquiera de los cuales
está no sustituido o N-sustituido con uno o dos
grupos alquilo(C_{1-6}), acilo,
alquil(C_{1-6})sulfonilo,
CONH_{2}, hidroxi, alquiltio(C_{1-6}),
heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi
o alquil(C_{1-6})sulfoniloxi;
cicloalquilo(C_{3-7});
alquilo(C_{1-6}) sustituido con
alcoxi(C_{1-6});
alquiltio(C_{1-6}); trifluorometoxi;
alquil(C_{1-6})sulfonilo;
alquil(C_{1-6})sulfóxido;
arilsulfonilo; o arilsulfóxido; o un grupo amino, piperidilo,
guanidino o amidino no sustituido o N-sustituido con
uno o dos grupos alquilo(C_{1-6}), acilo o
alquil(C_{1-6})sulfonilo;
w_{1} es N, C o CR^{4};
w_{2} es C=O, CR^{4}, o CR^{4}R^{5};
w_{3} es C=O o CR^{4}R^{5};
w_{4} es N o CR^{4};
w_{5} es C=O o CR^{4}R^{5};
w_{6} es C=O, CR^{4}, o CR^{4}R^{5};
Alternativamente, uno de w2, w3, w5 y w6 es
CR^{4}R^{5}CR^{4}R^{5} y los restantes se definen como se
indicó anteriormente;
donde
cada R^{4} y R^{5} es independientemente
hidrógeno; halógeno; hidroxi; ciano; CF_{3}; nitro; azido; acilo;
arilo; heteroarilo; CO_{2}H; aciloxi; aciltio;
alquilo(C_{1-6}) no sustituido o sustituido
con uno o dos alcoxi(C_{1-6}), hidroxi,
amino, piperidilo, guanidino o amidino cualquiera de los cuales está
no sustituido o N-sustituido con uno o dos
alquilo(C_{1-6}), acilo,
alquil(C_{1-6})sulfonilo,
CONH_{2}, hidroxi, alquiltio(C_{1-6}),
heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi
o alquil(C_{1-6})sulfoniloxi;
alcoxi(C_{1-6}) no sustituido o sustituido
con uno o dos alcoxi(C_{1-6}), hidroxi,
amino, piperidilo, guanidino o amidino cualquiera de los cuales
está no sustituido o N-sustituido con uno o dos
alquilo(C_{1-6}), acilo,
alquil(C_{1-6})sulfonilo,
CONH_{2}, hidroxi, alquiltio(C_{1-6}),
heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio,
aciloxi o
alquil(C_{1-6})sulfoniloxi;
cicloalquilo(C_{3-7});
alquilo(C_{1-6}) sustituido con
alcoxi(C_{1-6});
alquiltio(C_{1-6}); trifluorometoxi;
alquil(C_{1-6})sulfonilo;
alquil(C_{1-6})sulfóxido;
arilsulfonilo; o arilsulfóxido; o un grupo amino, piperidilo,
guanidino o amidino no sustituido o N-sustituido
con uno o dos grupos alquilo(C_{1-6}),
acilo o alquil(C_{1-6})sulfonilo; o
dos grupos R^{5} están unidos entre sí para formar
bicicloheptano;
A es CR^{6}R^{7} o C(O);
B es CR^{8}R^{9} o C(O);
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son,
independientemente, hidrógeno; halógeno; hidroxi; ciano; CF_{3};
nitro; azido; acilo; arilo; heteroarilo; CO_{2}H; aciloxi;
aciltio; alquilo(C_{1-6}) no sustituido o
sustituido con uno o dos alcoxi(C_{1-6}),
hidroxi, amino, piperidilo, guanidino o amidino cualquiera de los
cuales está no sustituido o N-sustituido con uno o
dos alquilo(C_{1-6}), acilo,
alquil(C_{1-6})sulfonilo,
CONH_{2}, hidroxi, alquiltio(C_{1-6}),
heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi
o alquil(C_{1-6})sulfoniloxi;
alcoxi(C_{1-6}) no sustituido o sustituido
con uno o dos alcoxi(C_{1-6}), hidroxi,
amino, piperidilo, guanidino o amidino cualquiera de los cuales
está no sustituido o N-sustituido con uno o dos
alquilo(C_{1-6}), acilo,
alquil(C_{1-6})sulfonilo,
CONH_{2}, hidroxi, alquiltio(C_{1-6}),
heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio,
aciloxi o
alquil(C_{1-6})sulfoniloxi;
cicloalquilo(C_{3-7});
alquilo(C_{1-6}) sustituido con
alcoxi(C_{1-6});
alquiltio(C_{1-6}); trifluorometoxi;
alquil(C_{1-6})sulfonilo;
alquil(C_{1-6})sulfóxido;
arilsulfonilo; o arilsulfóxido; o un grupo amino, piperidilo,
guanidino o amidino no sustituido o N-sustituido
con uno o dos grupos alquilo(C_{1-6}),
acilo o
alquil(C_{1-6})sulfonilo;
R^{10} es hidrógeno; arilo; heteroarilo;
alquilo(C_{1-6}) no sustituido o sustituido
con uno o dos alcoxi(C_{1-6}), aciloxi,
carboxi, hidroxi, amino, piperidilo, piperazinilo, morfolino,
guanidino o amidino, cualquiera de los cuales está no sustituido o
N-sustituido con uno o dos arilo, heteroarilo,
halógeno, alquilo(C_{1-6}) no sustituido,
acilo, alquil(C_{1-6})sulfonilo,
arilsulfonilo, hidroxi, alquiltio(C_{1-6}),
heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio,
aciloxi o
alquil(C_{1-6})sulfoniloxi, siempre
que la sustitución no produzca un compuesto inestable;
alquil(C_{1-6})carbonilo; o
alquenil(C_{2-6})carbonilo;
\newpage
R^{11} es un grupo
-U-R^{12} en el que R^{12} es un
sistema de anillo bicíclico carbocíclico o heterocíclico (A)
sustituido o no sustituido:
que contiene hasta cuatro
heteroátomos en cada anillo en el
cual
al menos uno de los anillos (a) y (b) es
aromático;
X^{1} es C o N cuando es parte de un anillo
aromático o CR^{14} cuando es parte de un anillo no aromático;
X^{2} es N, NR^{13}, O,
S(O)_{x}, CO o CR^{14} cuando es parte de un
anillo aromático o no aromático o, además, puede ser
CR^{14}R^{15} cuando es parte de un anillo no aromático;
X^{3} y X^{5} son independientemente N o
C;
Y^{1} es un grupo enlazante de 0 a 4 átomos,
cada uno de cuyos átomos independientemente se selecciona de N,
NR^{13}, O, S(O)_{x}, CO y CR^{14} cuando es
parte de un anillo aromático o no aromático o, además, puede ser
CR^{14}R^{15} cuando es parte de un anillo no aromático,
Y^{1} es un grupo enlazante de 2 a 6 átomos,
cada uno de cuyos átomos de Y^{2} independientemente se selecciona
de N, NR^{13}, O, S(O)_{x}, CO y CR^{14} cuando
es parte de un anillo aromático o no aromático o, además, puede ser
CR^{14}R^{15} cuando es parte de un anillo no aromático,
R^{14} y R^{15} se seleccionan, cada uno,
independientemente de: H;
alquil(C_{1-4})tio; halo;
alquilo(C_{1-4});
alquenilo(C_{2-4}); hidroxi;
hidroxialquilo(C_{1-4});
mercaptoalquilo(C_{1-4});
alcoxi(C_{1-4}); trifluorometoxi; nitro;
ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo no sustituido o sustituido
con alquilo(C_{1-4});
cada R^{13} es independientemente H;
trifluorometilo; alquilo(C_{1-4}) no
sustituido o sustituido con hidroxi, carboxi,
alcoxi(C_{1-4}),
alquiltio(C_{1-6}), halo o trifluorometilo;
alquenilo(C_{2-4}); o aminocarbonilo en el
que el grupo amino opcionalmente está sustituido
alquilo(C_{1-4});
cada x es independientemente 0, 1 o 2;
U es CO, SO_{2}, CH_{2} o CR^{16}R^{17};
y
R^{16} y R^{17} independientemente se
seleccionan de H; arilo; heteroarilo;
alquilo(C_{1-6});
alquilo(C_{1-6}) sustituido con
alcoxi(C_{1-6}), hidroxi, amino,
piperidilo, piperazinilo, morfolino, guanidino o amidino,
cualquiera de los cuales está sustituido o
N-sustituido con uno o dos H, arilo, heteroarilo,
halógeno, ciano, CF_{3},
alquilo(C_{1-6}), acilo,
alquil(C_{1-6})sulfonilo,
arilsulfonilo, hidroxi, alquiltio(C_{1-6}),
heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio,
aciloxi, o
alquil(C_{1-4})sulfoniloxi, siempre
que la sustitución no produzca un compuesto inestable;
alquilo(C_{1-6}) sustituido con
alcoxi(C_{1-6});
alquilo(C1-6) sustituido con hidroxi;
alquilo(C1-6) sustituido con amino, el cual
está N-sustituido con uno o dos
alquilo(C_{1-6}), acilo,
alquil(C_{1-6})sulfonilo, o
arilsulfonilo;
alquil(C_{1-6})carbonilo;
alquenil(C_{2-6})carbonilo;
alcoxi(C_{1-6})carbonilo; CO_{2}H;
o CF_{3}; o
una sal farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención también proporciona una composición
farmacéutica, en particular para ser utilizada en el tratamiento de
infecciones bacterianas en mamíferos, particularmente en seres
humanos, que comprende un compuesto de la fórmula (I), o un
derivado farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención también proporciona el uso de un
compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable
de dicho compuesto en la fabricación de un medicamento para uso en
el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos,
particularmente en seres humanos.
Preferiblemente R^{1} es F, Cl, OCH_{3},
metilo, o SCH_{3}. Más preferiblemente R^{1} es F, Cl u
OCH_{3}.
Preferiblemente R^{1a} es H, OCH_{3}, u
OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}.
Preferiblemente, R^{2} es H o F. Más
preferiblemente R^{2} es H.
Preferiblemente, R^{3} es Cl o F.
Preferiblemente w_{1} es N o CR^{4}.
Preferiblemente w_{2}, w_{3}, w_{5} y
w_{6} son CR^{4}R^{5}.
Preferiblemente cada R^{4} es
independientemente H, metilo, OH, -COOH, NH_{2}, OCH_{3} o
-CH_{2}OH.
Preferiblemente R^{5} es H.
Preferiblemente A es CR^{6}R^{7}.
Preferiblemente B es CR^{8}R^{9}.
R6 y R8 son preferiblemente H.
Preferiblemente R^{7} es H u OH.
Preferiblemente R^{9} es H u OH.
Preferiblemente R^{10} es H.
El grupo -U- es
preferiblemente -CH_{2}-.
Preferiblemente R^{12} es un anillo
heterocíclico aromático (A) que tiene 8-11 átomos de
anillo que incluyen 2-4 heteroátomos de los cuales
al menos uno es N o NR^{13}, en el cual preferiblemente Y^{2}
contiene 2-3 heteroátomos, uno de los cuales es S y
1-2 son N, con un N enlazado a X^{3}.
Alternativamente y preferiblemente, el anillo
heterocíclico (A) tiene el anillo (a) aromático seleccionado de
benzo opcionalmente sustituido y pirido y el anillo (b) no aromático
e Y^{2} tiene 3-5 átomos que incluyen un
heteroátomo enlazado a X^{5} seleccionado de NR^{13}, O o S y
NHCO enlazado a través de N a X^{3}, u O enlazado a X^{3}.
Los ejemplos de anillos (A) incluyen
opcionalmente sustituidos:
(a) y (b) aromáticos
1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-ilo,
1H-pirrolo[3,2-b]-piridin-2-ilo,
3H-imidazo[4,5-b]-pirid-2-ilo,
3H-quinazolin-4-ona-2-ilo,
bencimidazol-2-ilo,
benzo[1,2,3]-tiadiazol-5-ilo,
benzo[1,2,5]-oxadiazol-5-ilo,
benzofur-2-ilo,
benzotiazol-2-ilo,
benzo[b]tiofen-2-ilo,
benzoxazol-2-ilo,
cromen-4-ona-3-ilo,
imidazo[1,2-a]piridin-2-ilo,
imidazo-[1,2-a]-pirimidin-2-ilo,
indol-2-ilo,
indol-6-ilo,
isoquinolin-3-ilo,
[1,8]-naftiridin-3-ilo,
oxazolo[4,5-b]-piridin-2-ilo,
quinolin-2-ilo,
quinolin-3-ilo,
quinoxalin-2-ilo,
indan-2-ilo,
naftalen-2-ilo,
1,3-dioxo-isoindol-2-ilo,
bencimidazol-2-ilo,
benzotiofen-2-ilo,
1H-benzotriazol-5-ilo,
1H-indol-5-ilo,
3H-benzooxazol-2-ona-6-ilo,
3H-benzooxazol-2-tiona-6-ilo,
3H-benzotiazol-2-ona-5-ilo,
3H-quinazolin-4-ona-2-ilo,
3H-quinazolin-4-ona-6-ilo,
4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-3-ilo,
benzo[1,2,3]tiadiazol-6-ilo,
benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilo,
benzo[1,4]-oxazin-2-ona-3-ilo,
benzotiazol-5-ilo,
benzotiazol-6-ilo,
cinnolin-3-ilo,
imidazo[1,2-a]piridazin-2-ilo,
imidazo[1,2-b]piridazin-2-ilo,
pirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilo,
pirazolo[1,5-a]piridin-2-ilo,
pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilo,
pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-3-ilo,
pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona-2-ilo,
pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona-3-ilo,
quinazolin-2-ilo,
quinoxalin-6-ilo,
tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona-7-ilo,
tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilo,
tieno[3,2-b]piridin-6-ilo,
tiazolo[5,4-b]piridin-6-ilo,
4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-ilo,
1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-3-ilo,
tiazolo[4,5-b]piridin-5-ilo,
[1,2,3]tiadiazolo[5,4-b]piridin-6-ilo,
2H-isoquinolin-1-ona-3-ilo.
(a) es no aromático
(2S)-2,3-dihidro-1H-indol-2-ilo,
(2S)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-2-ilo,
3-(R,S)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-3-ilo,
3-(R)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-ilo,
3-(S)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-ilo,
2,3-dihidro-benzo[1,4]di-oxan-2-ilo,
3-sustituido-3H-quinazolin-4-ona-2-ilo,
2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxan-2-ilo,
1-oxo-1,3,4,5-tetrahidrobenzo[c]azepin-2-ilo.
(b) es no aromático
1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/^{6}-benzo[1,4]tiazin-6-ilo,
benzo[1,3]dioxol-5-ilo,
2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo,
2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-ilo,
4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona-6-ilo,
(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo),
4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona-6-ilo,
(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo),
4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona-7-ilo,
4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]tiazepina-7-ilo,
5-oxo-2,3-dihidro-5H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-6-ilo,
benzo[1,3]dioxol-5-ilo,
2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]-tiazin-7-ilo,
2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazin-7-ilo,
3-oxo-3,4-dihidro-2H-piri-do[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo,
2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-ilo,
2,3-dihidro-[1,4]-dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo,
2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilo,
6,7-dihidro-[1,4]-dioxino[2,3-d]pirimidin-2-ilo,
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo,
2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-7-ilo,
2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo,
6-oxo-6,7-dihidro-5H-8-tia-1,2,5-triaza-naftalen-3-ilo,
3,4-dihidro-2H-benzo-[1,4]oxazin-6-ilo,
3-sustituido-3H-benzooxazol-2-ona-6-ilo,
3-sustituido-3H-benzo-oxazol-2-tiona-6-ilo,
3-sustituido-3H-benzotiazol-2-ona-6-ilo,
2,3-dihidro-1H-pirido[2,3,-b][1,4]tiazin-7-ilo,
3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo,
3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona-7-ilo,
3,4,-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona-7-ilo,
6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-ona-2-ilo,
5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-ilo,
2-oxo-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-6-ilo,
3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo.
R^{13} es preferiblemente H si está en el
anillo (a) o además de alquilo(C_{1-4}) tal
como metilo o isopropilo cuando está en el anillo (b). Más
preferiblemente, en el anillo (b) Rº es H cuando NR^{13} está
enlazado a X^{3} y alquilo(C_{1-4})
cuando NR^{13} está enlazado a X^{5}.
R^{14} y R^{15} preferiblemente se
seleccionan en forma independiente de hidrógeno, halo, hidroxi,
(C_{1-4}) alquilo,
alcoxi(C_{1-4}), trifluorometoxi; nitro,
ciano, arilalcoxi(C_{1-4}) y
alquil(C_{1-4})sulfonilo.
Más preferiblemente R^{15} es hidrógeno.
Más preferiblemente cada R^{14} se selecciona
de hidrógeno, cloro, fluoro, hidroxi, metil, metoxi,
trifluorometoxi, benciloxi, nitro, ciano y metilsulfonilo. Más
preferiblemente R^{14} se selecciona de hidrógeno, hidroxi, flúor
o nitro. Preferiblemente 0-3 grupos R^{14} son
sustituyentes diferentes de hidrógeno.
Los grupos R^{12} preferidos incluyen:
[1,2,3]tiadiazolo[5,4-b]piridin-6-ilo;
1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo;
2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-ilo;
2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilo;
2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo;
2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo;
2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo;
2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-ilo;
3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo;
3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-ilo;
3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo;
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo;
4H-benzo[1,4]
tiazin-3-ona-6-ilo;
4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-ilo;
6-nitro-benzo[1,3]dioxol-5-ilo;
7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo;
8-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-3-ilo;
8-hidroxiquinolin-2-ilo;
benzo[1,2,3]tiadiazol-5-ilo;
benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilo;
benzotiazol-5-ilo;
tiazolo-[5,4-b]piridin-6-ilo;
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo;
7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo;
7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo;
y
2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazin-7-ilo.
Los grupos R^{12} más preferidos incluyen:
benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilo;
4H-benzo[1,4]
tiazin-3-ona-6-ilo;
2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo;
benzo[1,2,3]tiadiazol-5-ilo;
3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo;
7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo;
2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-ilo;
2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo;
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo;
[1,2,3]tiadiazolo[5,4-b]piridin-6-ilo;
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo;
7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo;
7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo;
y
2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazin-7-ilo.
Los grupos R^{12} más especialmente preferidos
incluyen:
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo,
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo,
y
2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de esta invención
incluyen:
6-({2-[1-(6-metoxiquinolin-4-il)piperidin-4-il]etilamino}metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona;
6-({2-[1-(6-metoxiquinolin-4-il)piperidin-4-il]etilamino}metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;
(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-2-[1-(6-metoxiquinolin-4-il)piperidin-4-il]etil}amina;
6-({2-[1-(6-metoxinaftiridin-4-il)piperidin-4-il]etilamino}metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona;
6-({2-[1-(6-metoxinaftiridin-4-il)piperidin-4-il]etilamino}metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;
(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-{2-[1-(6-metoxinaftiridin-4-il)piperidin-4-il]etil}amina;
6-({2-[1-(3-cloro-6-metoxi-[1,5]quinolin-4-il)fenil]etilamino}metil)-4H-pirido-[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona;
6-({2-[1-(3-cloro-6-metoxi-[1,5]quinolin-4-il)fenil]etilamino}metil)-4H-pirido-[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;
{2-[1-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)piperidin-4-il]etil}-(2,3-dihidro[1,4]dioxino-[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amina;
6-({2-[1-(3-cloro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)fenil]etilamino}metil)-4H-pirido-[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona;
6-({2-[1-(3-cloro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)fenil]etilamino}metil)-4H-pirido-[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;
{2-[1-(3-cloro-6-metoxinaftiridin-4-il)piperidin-4-il]etil}-(2,3-dihidro[1,4]dioxino-[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amina;
6-({2-[4-(6-metoxiquinolin-4-il)piperazin-1-il]etilamino}metil)-4H-pirido[3,2-b]-[1,4]oxazin-3-ona;
6-({2-[4-(6-metoxiquinolin-4-il)piperazin-1-il]etilamino}metil)-4H-pirido[3,2-b]-[1,4]tiazin-3-ona;
(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-{2-[4-(6-metoxiquinolin-4-il)piperizin-1-il]etil}amina;
6-({2-[4-(6-metoxinaftiridin-4-il)piperazin-1-il]etilamino}metil)-4H-pirido[3,2-b]-[1,4]oxazin-3-ona;
6-({2-[4-(6-metoxinaftiridin-4-il)piperazin-1-il]etilamino}metil)-4H-pirido[3,2-b]-[1,4]tiazin-3-ona;
(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-{2-[4-(6-metoxinaftiridin-4-il)piperizin-1-il]etil}amina;
6-({2-[4-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)piperazin-1-il]etilamino}metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona;
6-({2-[4-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)piperazin-1-il]etilamino}metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;
{2-[4-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)piperazin-1-il]etil}-(2,3-dihidro[1,4]dioxino-[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amina;
6-({2-[4-(3-cloro-6-metoxinaftiridin-4-il)piperazin-1-il]etilamino}metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona;
6-({2-[4-(3-cloro-6-metoxinaftiridin-4-il)piperazin-1-il]etilamino}metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;
{2-[4-(3-cloro-6-metoxinaftiridin-4-il)piperazin-1-il]etil}-(2,3-dihidro[1,4]dioxino-[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amina;
6-({2-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-oxo-etilamino}metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;
N-(2-{1-[6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il]-4-piperidinil}etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxamida;
N-(2-{1-[6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il]-4-piperidinil}etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazina-6-sulfonamida;
N-metil-N-(2-{1-[6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il]-4-piperidinil}etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxamida;
N-metil-N-(2-{1-[6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il]-4-piperidinil}etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazina-6-sulfonamida;
N-(2-{1-[3-cloro-6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il]-4-piperidinil}etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazina-6-sulfonamida;
N-(2-{4-[6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il]-1-piperazinil}etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxamida;
N-metil-N-(2-{4-[6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il]-1-piperazinil}etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxamida;
N-(2-{4-[6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il]-1-piperazinil}etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazina-6-sulfonamida;
N-metil-N-(2-{4-[6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il]-1-piperazinil}etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazina-6-sulfonamida;
6-{[(2-{4-[6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il]hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il}etil)amino]metil}-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3(4H)-ona;
N-(2-{4-[6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il]hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il}etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazina-6-sulfonamida;
6-{[(2-{(1R,4R)-5-[6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etil)amino]metil}-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3(4H)-ona;
\global\parskip0.930000\baselineskip
6-{[(2-{4-hidroxi-1-[6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il]-4-piperidinil}etil)amino]metil}-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3(4H)-ona;
6-{[(2-{4-hidroxi-1-[6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il]-4-piperidinil}etil)amino]metil}-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;
N-(2-{4-hidroxi-1-[6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il]-4-piperidinil}etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazina-6-sulfonamida;
o
una sal farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
A menos que se defina de otro modo, el término
alquilo(C_{1-6}) cuando se usa solo o
cuando forma parte de otros grupos (tales como el grupo
"alcoxi") incluye grupos alquilo sustituidos o no sustituidos,
de cadena lineal o ramificada, que contienen de 1 a 6 átomos de
carbono. Los ejemplos de alquilo(C_{1-3})
incluyen grupos metilo, etilo, n-propilo e
isopropilo.
El término
alquenilo(C_{2-6}) significa un grupo
alquilo sustituido o no sustituido de 2 a 6 átomos de carbono, en
el que un enlace simple carbono-carbono está
reemplazado por un enlace doble carbono-carbono. Los
ejemplos de alquenilo(C_{2-6}) incluyen
etileno, 1-propeno, 2-propeno,
1-buteno, 2-buteno e isobuteno. Se
incluyen tanto los isómeros cis como los trans.
El término
cicloalquilo(C_{3-7}) se refiere a un
sistema carbocíclico sustituido o no sustituido de tres a siete
átomos de carbono, el cual puede contener hasta dos enlaces
carbono-carbono insaturados. Los ejemplos de
cicloalquilo(C_{3-7}) incluyen
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo,
ciclohexilo, ciclohexenilo y cicloheptilo.
A menos que se defina de otra manera, los
sustituyentes adecuados para cualesquiera de los grupos
alquilo(C_{1-6}),
alcoxi(C_{1-6}),
alquenilo(C_{2-6}), y
cicloalquilo(C_{3-7}) incluyen hasta tres
sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por hidroxi,
halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, amidino, sulfonamido,
(C_{1-3})alcoxi no sustituido,
triflurometilo, aciloxi.
Halo o halógeno incluye fluoro, cloro, bromo y
yodo.
Los restos haloalquilo incluyen
1-3 átomos halógenos.
A menos que se defina de otra manera, el término
"heterocíclico" como se usa en la presente incluye anillos
aromáticos y no aromáticos opcionalmente sustituidos, simples y
condensados, que adecuadamente contienen hasta cuatro heteroátomos
en cada anillo seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, cuyos
anillos pueden estar no sustituidos o
C-sustituidos, a modo de ejemplo, por un máximo de
tres grupos seleccionados de
alquil(C_{1-4})tio; halo;
haloalcoxi(C_{1-4});
haloalquilo(C_{1-4});
alquilo(C_{1-4});
alquenilo(C_{2-4}); hidroxi; hidroxi,
alquilo(C_{1-4});
mercaptoalquilo(C_{1-4});
alcoxi(C_{1-4}); nitro; ciano, carboxi;
alquil(C_{1-4})sulfonilo;
alquenil(C_{2-4})sulfonilo; o
aminosulfonilo en el que el grupo amino opcionalmente está
sustituido con alquilo(C_{1-4}) o
alquenilo(C_{2-4}).
Cada anillo heterocíclico adecuadamente tiene de
4 a 7 átomos de anillo, preferiblemente 5 o 6 átomos de anillo. Un
sistema de anillo heterocíclico condensado puede incluir anillos
carbocíclicos y necesita incluir sólo un anillo heterocíclico.
Los compuestos contemplados dentro de la
invención que contienen un grupo heterocíclico pueden aparecer en
dos o más formas tautoméricas según la naturaleza del grupo
heterocíclico; todas estas formas tautoméricas están incluidas
dentro del alcance de la invención.
Allí donde un grupo amino forma parte de un
anillo heterocíclico no aromático simple o condensado como se
define en lo precedente, los sustituyentes opcionales adecuados in
dichos grupos amino sustituidos incluyen H; trifluorometilo;
alquilo(C_{1-4}) opcionalmente sustituido
con hidroxi, alcoxi(C_{1-4}),
alquil(C_{1-4})tio, halo o
trifluorometilo; alquenilo(C_{2-4});
Cuando se usa en la presente, el término
"arilo" incluye fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos.
Los grupos arilo opcionalmente pueden estar
sustituidos con un máximo de cinco, preferiblemente hasta tres,
grupos seleccionados de
alquil(C_{1-4})tio; halo;
haloalcoxi(C_{1-4});
haloalquilo(C_{1-4});
alquilo(C_{1-4});
alquenilo(C_{2-4}); hidroxi;
hidroxialquilo(C_{1-4});
mercaptoalquilo(C_{1-4});
alcoxi(C_{1-4}); nitro; ciano; carboxi;
amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido con
alquilo(C_{1-4});
alquil(C_{1-4})sulfonilo;
alquenil(C_{2-4})sulfonilo.
El término "acilo" incluye un grupo formilo
y alquilcarbonilo(C_{1-4}).
Algunos de los compuestos de esta invención
pueden ser cristalizados o recristalizados a partir de disolventes
tales como disolventes acuosos y orgánicos. En dichos casos pueden
formarse solvatos. Esta invención incluye dentro de su alcance
solvatos estequiométricos entre los que se incluyen hidratos así
como también compuestos que contienen cantidades variables de agua
que pueden producirse mediante procesos tales como la
liofilización.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Dado que los compuestos de la fórmula (I) tienen
por objeto ser utilizados en composiciones farmacéuticas se
comprenderá fácilmente que cada uno de ellos se proporcionan en una
forma sustancialmente pura, por ejemplo, al menos 60% pura, más
adecuadamente al menos 75% pura y preferiblemente al menos 85%,
especialmente al menos 98% pura (los porcentajes se expresan sobre
una base de peso por peso). Las preparaciones impuras de los
compuestos pueden utilizarse para preparar las formas más puras
empleadas en las composiciones farmacéuticas; estas preparaciones
menos puras de los compuestos deben contener al menos 1%, más
adecuadamente al menos 5% y preferiblemente de 10% a 59% de un
compuesto de la fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de la fórmula (I) mencionados en lo precedente incluyen
sus sales de adición de ácido o de amonio cuaternario, por ejemplo
sus sales con ácidos minerales, por ej., ácido hidroclórico,
hidrobrómico, sulfúrico nítrico o fosfórico, o ácidos orgánicos, por
ej., ácido acético, fumárico, succínico, maleico, cítrico,
benzoico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico,
naftalenosulfónico o ácidos tartáricos.
Ciertos de los compuestos de la fórmula (I)
pueden existir en la forma de isómeros ópticos, por ej.,
diastereoisómeros y mezclas de isómeros en todas las proporciones,
por ej., mezclas racémicas. La invención incluye todas las formas
mencionadas, en particular, las formas isoméricas puras. Por
ejemplo, la invención incluye un compuesto en el cual un grupo
A-B CH(OH)-CH_{2} está en
cualquier configuración isomérica; se prefiere el
R-isómero. Las formas isoméricas diferentes
pueden separarse o resolverse entre sí por métodos convencionales, o
cualquier isómero dado puede obtenerse por métodos sintéticos
convencionales o por síntesis estereoespecíficas o asimétricas.
Los compuestos de la presente invención fueron
preparados por los métodos ilustrados en los Esquemas I, II y
VIII.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
I
Reactivos y condiciones: (a)
(Boc)_{2}O, THF, TA; (b) PtO_{2}, HCl 1 N, H_{2} (1
atm), 12 h; (c) I-2,
EtN(i-Pr)_{2}, DMF, 100ºC, 18 h; (d)
TFA, CH_{2}Cl_{2}, TA; (e)
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[1,4]tiazina-6-carboxaldehído,
Na_{2}SO_{4}, EtOH, CH_{2}Cl_{2}, después
NaBH_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
La piridina (I-1) se hace
reaccionar con dicarbonato de
di-terc-butilo o un reactivo
Boc comercialmente disponible similar para obtener
I-2. El uso de grupos protectores para ocultar la
funcionalidad reactiva es muy conocido por los expertos en la
técnica, y otros grupos protectores están enumerados en volúmenes de
referencia estándar, tales como "Protective Groups in Organic
Synthesis", de Greene (publicado por
Wiley-Interscience).
La hidrogenación del resto piridina bajo
condiciones ácidas utilizando un catalizador apropiado, tal como
Pt_{2}O, u otros enumerados en libros de referencia estándar tales
como "Hydrogenation Methods", de Rylander (publicado por
Academic Press), proporciona la piperidina I-2. La
reacción de la piperidina I-2 con un electrófilo de
piridina sustituido apropiadamente I-3 bajo
condiciones térmicas proporciona el compuesto I-4.
Véase (J. Med. Chem. 2002, 45, 4975) por ejemplos de
reacción similares. La separación del grupo protector Boc se lleva
a cabo bajo condiciones ácidas estándar para proporcionar la amina
libre I-5. El derivado de amina primaria después se
convierte a una amina secundaria I-6 por reacción
con un aldehído y un agente reductor adecuado.
Por ejemplo, la
2-[1-(6-metoxiquinolin-4-il)piperidin-4-il]etilamina
se convierte a una imina por reacción con un aldehído en
disolventes próticos o apróticos tales como DMF, CH_{2}Cl_{2},
EtOH o CH_{3}CN. La imina, subsecuentemente o simultáneamente, se
hace reaccionar con un agente reductor adecuado tal como NaBH_{4},
NaBH(OAc)_{3} o NaBH_{3}CN en disolvente. Según
si requiere neutralización ácida, se puede utilizar una base
adicionada, tal como trietilamina (Et_{3}N), diisopropiletilamina
((i-Pr)_{2}NEt), o K_{2}CO_{3}. Se
conocen muchos métodos adicionales para animaciones reductivas, y
éstos pueden encontrarse en libros de referencia estándar, tales
como "Compendium of Organic Synthetic Methods", Vol.
I-VI (publicado por
Wiley-Interscience).
Esquema
II
Reactivos y condiciones: (a)
trifluoroacetato de etilo, THF, TA; (b) I-3,
Et_{3}N, DMF, 100ºC, 18 h; (c) K_{2}CO_{3}, MeOH, H_{2}O,
TA; (d)
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[1,4]tiazina-6-carboxaldehído,
Na_{2}SO_{4}, EtOH, CH_{2}Cl_{2}, después
NaBH_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
La piperazina (II-1) se hace
reaccionar con trifluoroacetato de etilo o un reactivo acilante
comercialmente disponible similar para obtener
(II-2). El uso de grupos protectores para ocultar la
funcionalidad reactiva es muy conocido por los expertos en la
técnica, y otros grupos protectores están enumerados en volúmenes de
referencia estándar, tales como "Protective Groups in Organic
Synthesis" (publicado por
Wiley-Interscience).
La reacción de la piperazina
(II-2) con un electrófilo de piridina sustituido
apropiadamente (I-3) bajo condiciones térmicas
proporciona el compuesto (II-3). Véase (J. Med.
Chem. 2002, 45, 4975) por ejemplos de reacción
similares. La separación del grupo protector acilo se lleva a cabo
bajo condiciones de saponificación estándar para proporcionar la
amina libre (II-4). El derivado de amina primaria
después se convierte a una amina secundaria (II-5)
por reacción con un aldehído y un agente reductor adecuado.
Por ejemplo, la
2-[4-(6-metoxiquinolin-4-il)piperazin-1-il]etilamina
se convierte a una imina por reacción con un aldehído en
disolventes próticos o apróticos tales como DMF, CH_{2}Cl_{2},
EtOH o CH_{3}CN. La imina, subsecuentemente o simultáneamente, se
reacciona con un agente reductor adecuado tal como NaBH_{4},
NaBH(OAc)_{3} o NaBH_{3}CN en disolvente. Según si
requiere neutralización ácida, se puede utilizar una base
adicionada, tal como trietilamina (Et_{3}N), diisopropiletilamina
((i-Pr)_{2}NEt), o K_{2}CO_{3}. Se
conocen muchos métodos adicionales para animaciones reductivas, y
éstos pueden encontrarse en libros de referencia estándar, tales
como "Compendium of Organic Synthetic Methods", Vol.
I-VI (publicado por
Wiley-Interscience).
Esquema
III
Reactivos y condiciones: (a)
LDA, -78ºC, THF, después
N-feniltriflurometanosulfonimida; (b) PDCl_{2}
(dppf), KOAc, dppf, bispinacolatodiboro,
1,4-dioxano, 48 h, 90ºC, seguido por
PdCl_{2}(dppf), carbonato de potasio, 80ºC 72 h; (c) TFA,
DCM, 1 h, TA, después bicarbonato de sodio; (d)
N-boc-glicina, HATU, trietilamina,
DMF, 18 h, TA; (e) HCL 4 M, 1,4-dioxano,
CHCl_{3}, 15 min, TA; (f)
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carbaldehído
NaCNBH_{3}, MeOH, 18 h,
TA.
\vskip1.000000\baselineskip
La cetona (III-1) se hace
reaccionar con LDA y después con
N-feniltrifluorometanosulfonimida para proporcionar
triflato (I-2), véase (Synthesis 1991, 993). El
triflato (III-3) se hace reaccionar bajo catálisis
por paladio para proporcionar el intermedio crudo
(III-4) el cual se hace reaccionar adicionalmente
con (III-2) para proporcionar
(III-5), véase (Tetrahedron Letters 1997, 38
3447).
La separación del grupo protector Boc se lleva a
cabo bajo condiciones ácidas estándar para proporcionar la amina
libre (III-6). El derivado de amina después se
acopla con N-Boc-glicina bajo
condiciones de acoplamiento HATU estándar para proporcionar
(III-7).
La separación del grupo protector Boc se lleva a
cabo bajo condiciones ácidas estándar para proporcionar la amina
libre (III-8). El derivado de amina primaria después
se convierte a una amina secundaria (III-9) por
reacción con un aldehído y un agente reductor adecuado. Por ejemplo,
la
2-amino-1-[4-(6-metoxi[1,5]naftiridin-4-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]etanona
se convierte a una imina por reacción con un aldehído en
disolventes próticos o apróticos tales como DMF, CH_{2}Cl_{2},
EtOH o CH_{3}CN.
La imina, subsecuentemente o simultáneamente, se
hace reaccionar con un agente reductor adecuado tal como
NaBH_{4}, NaBH(OAc)_{3} o NaBH_{3}CN en
disolvente. Según si requiere neutralización ácida, se puede
utilizar una base adicionada, tal como trietilamina (Et_{3}N),
diisopropiletilamina ((i-Pr)_{2}NEt), o
K_{2}CO_{3}. Se conocen muchos métodos adicionales para
animaciones reductivas, y éstos pueden encontrarse en libros de
referencia estándar, tales como "Compendium of Organic Synthetic
Methods", Vol. I-VI (publicado por
Wiley-Interscience).
Esquema
IV
Reactivos y condiciones: (a)
trifluoroacetato de etilo, THF, TA; (b) I-3,
Et_{3}N, DMF, 100ºC, 18 h; (c) K_{2}CO_{3}, MeOH, H_{2}O,
TA; (d) ácido
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[1,4]tiazina-6-carboxílico,
EDC, HOBt, (I-Pr)_{2}NNEt, DMF,
TA.
\vskip1.000000\baselineskip
La piperazina (II-1) se hace
reaccionar con trifluoroacetato de etilo o un reactivo acilante
comercialmente disponible similar para obtener
(II-2). El uso de grupos protectores para ocultar la
funcionalidad reactiva es muy conocido por los expertos en la
técnica, y otros grupos protectores están enumerados en volúmenes de
referencia estándar, tales como "Protective Groups in Organic
Synthesis" (publicado por
Wiley-Interscience).
La reacción de la piperazina
(II-2) con un electrófilo de piridina sustituido
apropiadamente (I-3) bajo condiciones térmicas
proporciona el compuesto (II-3). Véase (J. Med.
Chem. 2002, 45, 4975) por ejemplos de reacción
similares. La separación del grupo protector acilo se lleva a cabo
bajo condiciones de saponificación estándar para proporcionar la
amina libre (II-4). El derivado de amina primaria
después se convierte a una carboxamida (IV-1) por
reacción con un ácido y un agente de acoplamiento péptido
adecuado.
Por ejemplo, la
2-[4-(6-metoxiquinolin-4-il)piperazin-1-il]etilamina
se convierte a una imina por reacción con un ácido en disolventes
apróticos tales como DMF, CH_{2}Cl_{2} o CH_{3}CN. Según si
requiere neutralización ácida, se puede utilizar una base
adicionada, tal como trietilamina (Et_{3}N), diisopropiletilamina
((i-Pr)_{2}NEt), o K_{2}CO_{3}. El
reactivo de acoplamiento activo (DCC, EDC, BOP-Cl)
está presente in situ con la amina y los reactivos ácidos.
Se conocen muchos métodos adicionales para acoplamientos péptidos, y
pueden encontrarse en libros de referencia estándar.
Esquema
V
Reactivos y condiciones: (a)
LDA, THF, -78ºC a TA, BrCH_{2}CN; (b) LiAlH_{4}, THF, 0ºC
después CF_{3}CO_{2}Et; (c) TFA, CH_{2}Cl_{2}, TA; (d)
I-3, EtN(i-Pr)_{2},
DMF, 100ºC, 18 h; (d) K_{2}CO_{3}, MeOH, H_{2}O, TA; (e)
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[1,4]tiazina-6-carboxaldehído,
Na_{2}SO_{4}, EtOH, CH_{2}Cl_{2}, después
NaBH_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
La piridona (V-1) se hace
reaccionar con el anión de litio formado a partir de
bromoacetonitrilo y butil-litio para formar el
producto alcohilado (V-2). La generación de
nucleófilos de litio con el fin de alcohilación es muy conocida por
los expertos en la técnica.
El nitrilo (V-2) se reduce con
un reactivo de hidruro tal como LiAlH_{4} u otro reactivo
comercialmente disponible similar para obtener un producto de amina
primaria.
Este producto subsecuentemente es protegido como
una amida de trifluorometilo para proporcionar
(V-3). El uso de grupos protectores para ocultar la
funcionalidad reactiva es muy conocido por los expertos en la
técnica, y otros grupos protectores están enumerados en volúmenes
de referencia estándar, tales como "Protective Groups in Organic
Synthesis" (publicado por
Wiley-Interscience).
La reacción de la piperidina
(V-3) con un electrófilo de piridina sustituido
apropiadamente tal como (I-3) bajo condiciones
térmicas proporciona el compuesto (V-4). Véase
(J. Med. Chem. 2002, 45, 4975) por ejemplos de
reacción similares. La separación del grupo trifluoroacetamida bajo
condiciones acuosas básicas proporciona la amina primaria
(V-5). El derivado de amina primaria después se
convierte a una amina secundaria (V-6) por reacción
con un aldehído y un agente reductor adecuado.
Por ejemplo, la
2-[1-(6-metoxiquinolin-4-il)piperidin-4-il]etilamina
se convierte a una imina por reacción con un aldehído en
disolventes próticos o apróticos tales como DMF, CH_{2}Cl_{2},
EtOH o CH_{3}CN. La imina, subsecuentemente o simultáneamente, se
reacciona con un agente reductor adecuado tal como NaBH_{4},
NaBH(OAc)_{3} o NaBH_{3}CN en disolvente. Según si
requiere neutralización ácida, se puede utilizar una base
adicionada, tal como trietilamina (Et_{3}N), diisopropiletilamina
((i-Pr)_{2}NEt), o K_{2}CO_{3}. Se
conocen muchos métodos adicionales para animaciones reductivas, y
éstos pueden encontrarse en libros de referencia estándar, tales
como "Compendium of Organic Synthetic Methods", Vol.
I-VI (publicado por
Wiley-Interscience).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
VI
Reactivos y condiciones: (a)
LiAlH_{4}, THF, 60ºC, 12 h; (b) cloruro de
3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazina-6-sulfonilo,
(i-Pr)_{2}NEt, CH_{2}Cl_{2},
TA.
\vskip1.000000\baselineskip
La amina primara Boc protegida
(VI-1) se convierte a una amina
N-metilo secundaria por calentamiento con
LiAlH_{4} en THF o en otro disolvente aprótico polar
adecuado.
La amina secundaria (VI-2)
después se convirtió a una sulfonamida por reacción con un compuesto
de cloruro de sulfonilo en presencia de un reactivo depurador de
ácido, tal como i-Pr_{2}NEt o Et_{3}N, para
proporcionar el producto (VI-3).
\newpage
Esquema
VII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos y condiciones: (a)
NaBH_{4}, EtOH, TA,12 h; (b) PBr_{3}, CH_{2}Cl_{2}; (c)
III-3, DMF, 100ºC; (d) VII-2, NaH,
DMF, 0ºC a
TA.
\vskip1.000000\baselineskip
El aldehído (VII-1) se redujo
con un agente reductor de hidruro tal como NaBH_{4} para
proporcionar el alcohol correspondiente. El alcohol después se
convierte a un bromuro usando un reactivo bromante (PBr_{3}, HBr,
etc.) para obtener el compuesto (VII-2).
El alcohol de piperazina (VII-3)
se hizo reaccionar bajo condiciones térmicas con un electrófilo de
naftiridina para proporcionar el producto (VII-4).
El alcohol (VII-4) después fue desprotonado por
completo usando una base fuerte, tal como NaH, y, subsiguientemente
se hizo reaccionar con bromuro (VII-2) en un
disolvente aprótico polar para obtener el éter
(VII-5).
\newpage
Esquema
VIII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos y condiciones: (a)
Z-Gly, EDC, HOBt,
(i-Pr)_{2}NEt, CH_{2}Cl_{2}; (b)
TFA, CH_{2}Cl_{2}, TA; (c) LiAlH_{4}, THF, 0ºC; (d)
I-3, EtN(i-Pr)_{2},
DMF, 100ºC, 18 h; (e) Pd al 10%/C, H_{2} (50 psi), EtOH, TA; (e)
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[1,4]tiazina-6-carboxaldehído,
Na_{2}SO_{4}, EtOH, CH_{2}Cl_{2}, después
NaBH_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
El derivado de amina secundaria
(VIII-1) después se convierte a una carboxamida
(VIII-2) por reacción con un ácido y un agente de
acoplamiento péptido adecuado. Por ejemplo, la
Z-Glicina se convierte a una amida por reacción con
una amina en disolventes apróticos tales como DMF, CH_{2}Cl_{2}
o CH_{3}CN. Según si requiere neutralización ácida, se puede
utilizar una base adicionada, tal como trietilamina (Et_{3}N),
diisopropiletilamina ((i-Pr)_{2}NEt), o
K_{2}CO_{3}.
El reactivo de acoplamiento activo (DCC, EDC,
BOP-Cl) está presente in situ con la amina y
los reactivos ácidos. Se conocen muchos métodos adicionales para
acoplamientos péptidos, y pueden encontrarse en libros de
referencia estándar. El grupo Boc de (VIII-2) se
quita bajo condiciones ácidas usando TFA. La funcionalidad amida se
reduce con un reactivo de hidruro, tal como LiAlH_{4}, para
proporcionar la amina secundaria (VIII-3). La amina
después se calienta junto con un heterociclo electrofílico
adecuadamente reactivo para obtener el compuesto de naftiridina
(VIII-4).
El derivado de amina primaria
(VIII-4) después se convierte a una amina secundaria
(VIII-5) por reacción con un aldehído y un agente
reductor adecuado. Por ejemplo, la amina (VIII-4) se
convierte a una imina por reacción con
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[1,4]tiazina-6-carboxaldehído
en disolventes próticos o apróticos tales como DMF,
CH_{2}Cl_{2}, EtOH o CH_{3}CN. La imina, subsecuentemente o
simultáneamente, se hace reaccionar con un agente reductor adecuado
tal como NaBH_{4}, NaBH(OAc)_{3} o NaBH_{3}CN en
disolvente para proporcionar (VIII-5). Según si
requiere neutralización ácida, se puede utilizar una base
adicionada, tal como trietilamina (Et_{3}N), diisopropiletilamina
((i-Pr)_{2}NEt) o K_{2}CO_{3}. Se
conocen muchos métodos adicionales para animaciones reductivas, y
éstos pueden encontrarse en libros de referencia estándar, tales
como "Compendium of Organic Synthetic Methods", Vol.
I-VI (publicado por
Wiley-Interscience).
Los compuestos antibacterianos de acuerdo con la
invención pueden formularse para su administración de cualquier
modo convencional para uso en medicina humana o veterinaria, por
analogía con otros agentes antibacterianos.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
incluyen aquéllas en una forma adaptada para el uso oral, tópico,
parenteral y pueden usarse para el tratamiento de infecciones
bacterianas en mamíferos incluidos los seres humanos.
La composición puede formularse para su
administración por cualquier vía. Las composiciones pueden estar en
la forma de comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, comprimidos
desleíbles, cremas o preparaciones líquidas, tales como soluciones
o suspensiones orales o parenterales estériles.
Las formulaciones tópicas de la presente
invención pueden presentarse, por ejemplo, como ungüentos, cremas o
lociones, ungüentos para ojos y gotas para ojos u oídos, apósitos
impregnados o aerosoles, y pueden contener aditivos convencionales
apropiados tales como conservantes, disolventes para ayudar a la
penetración del fármaco y emolientes en ungüentos y cremas.
Las formulaciones también pueden contener
vehículos convencionales compatibles, tales como bases cremosas o
de ungüento, y etanol o alcohol oleílo para lociones. Dichos
vehículos pueden estar presentes desde alrededor de 1% hasta
alrededor de 98% de la formulación. Más usualmente ellos formarán
hasta alrededor de 80% de la formulación.
Los comprimidos y cápsulas para la
administración oral pueden estar en la forma de presentación de
dosis unitarias, y pueden contener excipientes convencionales tales
como agentes aglutinantes, por ejemplo, jarabe, acacia, gelatina,
sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; materiales de relleno,
por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio,
sorbitol o glicina; lubricantes para formar comprimidos, por
ejemplo, estearato de magnesio, talco, polietilen glicol o sílice;
desintegrantes, por ejemplo, almidón de patata; o agentes
humectantes aceptables tales como laurisulfato sódico. Los
comprimidos pueden estar recubiertos de acuerdo con métodos muy
conocidos en la práctica farmacéutica normal. Las preparaciones
líquidas orales, por ejemplo, pueden estar en la forma de
suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires acuosos u
oleosos, o pueden presentarse como un producto seco para su
reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso.
Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos
convencionales, tales como agentes suspensores, por ejemplo,
sorbitol, metil celulosa, jarabe de glucosa, gelatina, hidroxietil
celulosa, carboximetil celulosa, gel de estearato de aluminio o
grasas comestibles hidrogenadas, agentes emulsionantes, por ejemplo
lecitina, monooleato de sorbitán, o acacia; vehículos no acuosos
(los cuales pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite
de almendras, ésteres oleosos tales como glicerina, propilen glicol,
o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo metil o propil
p-hidroxibenzoato o ácido sórbico, y, si se
desea, agentes saborizantes o colorantes convencionales.
Los supositorios contendrán bases para
supositorios convencionales, por ej., manteca de cacao u otro
glicérido.
Para la administración parenteral, se preparan
formas de dosis unitarias fluidas utilizando el compuesto y un
vehículo estéril, de entre los cuales se prefiere el agua. El
compuesto, según el vehículo y la concentración utilizados, puede
estar suspendido, o bien, disuelto en el vehículo. Al preparar las
soluciones, el compuesto puede disolverse en agua para inyección y
filtrarse estéril antes de llenar con él un vial o ampolla adecuado
y de sellarlo.
Resulta ventajoso que los agentes tales como un
anestésico local, los conservantes y los agentes tamponadores
pueden disolverse en el vehículo. A fin de mejorar la estabilidad,
la composición puede congelarse después de llenar el vial y el agua
puede ser retirada bajo vacío. El polvo liofilizado seco después se
sella en el vial y se puede suministrar un vial acompañante con
agua para inyección a fin de reconstituir el líquido antes del uso.
Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente de la
misma manera excepto que el compuesto está suspendido en el
vehículo en lugar de disolverse y la esterilización no puede
obtenerse por filtración. El compuesto puede esterilizarse mediante
la exposición a óxido de etileno antes de ser suspendido en el
vehículo estéril. Resulta ventajoso incluir un tensioactivo o
agente humectante en la composición para facilitar la distribución
uniforme del compuesto.
Las composiciones pueden contener de 0,1% por
peso, preferiblemente de 10% a 60% por peso, del material activo,
según el método de administración. En los casos en que las
composiciones comprendan unidades por dosis, cada unidad
preferiblemente contendrá de 50 mg a 500 mg del ingrediente activo.
La dosificación como se emplea para el tratamiento de seres humanos
adultos preferiblemente oscilará de 100 mg a 3000 mg por día, por
ejemplo 1500 mg por día según la vía y la frecuencia de
administración. Dicha dosificación corresponde a 1,5 a 50 mg/kg por
día. Adecuadamente, la dosificación es de 5 a 20 mg/kg por día.
No se indican efectos toxicológicos cuando un
compuesto de la fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente
aceptable de dicho compuesto se administra en el margen de
dosificación mencionado en el precedente.
El compuesto de la fórmula (I) puede ser el
único agente terapéutico en las composiciones de la invención o una
combinación con otros agentes antibacterianos. Si el otro agente
antibacteriano es una \beta-lactama entonces
también se puede emplear un inhibidor de
\beta-lactamasa.
Los compuestos de la fórmula (I) actúan contra
una amplia gama de organismos entre los que se incluyen tanto
organismos Gram-negativos como organismos
Gram-positivos.
Todas las publicaciones, entre las que se
incluyen sin carácter limitativo patentes y solicitudes de patentes,
mencionadas en esta descripción se incorporan a la presente por
referencia como si cada publicación individual estuviera indicada
específica e individualmente incorporada por referencia a la
presente como descrita en su totalidad.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación
de ciertos compuestos de la fórmula (I) y la actividad de ciertos
compuestos de fórmula (I) contra diversos organismos
bacterianos.
Las abreviaturas utilizadas en los ejemplos
incluyen:
TA = temperatura ambiente;
ES = Espectroscopía de masa por
electropulverización;
LCMS = Espectroscopía de masa por cromatografía
líquida; y
APCI+ = Espectroscopía de masa por ionización
química a presión atmosférica.
Ciertos reactivos también están abreviados en la
presente. DCC se refiere a diciclohexilcarbodiimida, DMAP se
refiere a dimetilaminopiridina, DIEA se refiere a
diisopropiletilamina, EDC se refiere a
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
hidrocloruro. HOBt se refiere a
1-hidroxibenzotriazol, THF se refiere a
tetrahidrofurano, DIEA se refiere a diisopropiletilamina, DEAD se
refiere a azodicarboxilato de dietilo, PPh_{3} se refiere a
trifenilfosfina, DIAD se refiere a azodicarboxilato de
diisopropilo, DME se refiere a dimetoxietano, DMF se refiere a
dimetilformamida, NBS se refiere a
N-bromosuccinimida, Pd/C se refiere a un catalizador
de paladio sobre carbono, PPA se refiere a ácido polifosfórico, TEA
se refiere a trietilamina, TFA se refiere a ácido trifluoroacético,
PCC se refiere a clorocromato de piridinio.
Con el objeto de analizar, identificar o
caracterizar los compuestos de la presente invención, se utilizaron
técnicas espectroscópicas, de caracterización o de identificación
estándar como se las conoce convencionalmente en la técnica.
Se registraron espectros de resonancia magnética
nuclear protónica (^{1}H NMR) a 300 MHz, y las variaciones
químicas se informan en partes por millón (\delta) en orden
descendente a partir del tetrametilsilano (TMS) estándar interno.
Las abreviaturas para los datos relativos a la NMR son como se
expresan a continuación: s = singulete, d = doblete, t = triplete,
q = cuartete, m = multiplete, dd = doblete de dobletes, dt = doblete
de tripletes, app = aparente, a = acho. J indica la constante de
acoplamiento de NMR medida en Hertz. CDCl_{3} es
deuteriocloroformo, DMSO-d_{6} es
hexadeuteriodimetilsulfóxido y CD_{3}OD o
d_{4}-CH_{3}OH es tetradeuteriometanol.
Los espectros de masa se obtuvieron usando
técnicas de ionización por electropulverización (ES). Quantitative
Technologies Inc., Whitehouse, NJ., llevó a cabo análisis de los
elementos.
Los puntos de fusión se obtuvieron en un aparato
para puntos de fusión Thomas-Hoover y no están
corregidos.
Todas las temperaturas están registradas en
grados centígrados. Para cromatografía de capa delgada se utilizaron
placas de capa delgada de gel de sílice 60 F-254 de
E. Merck. La cromatografía instantánea se ejecutó sobre gel de
sílice E. Merck Kieselgel 60 (230-400 mesh). La HPLC
analítica se ejecutó sobre sistemas de cromatografía Beckman. La
HPLC preparatoria se ejecutó usando sistemas de cromatografía
Gilson. ODS se refiere a un soporte cromatográfico de gel de sílice
derivado de octadecilsililo. YMC ODS-AQ® es un
soporte cromatográfico ODS y es una marca registrada de YMC Co.
Ltd., Kyoto, Japón. PRP-1® es un soporte
cromatográfico polimérico (estireno-divinilbenceno),
y es una marca registrada de Hamilton Co., Reno, Nevada. Celite® es
un dispositivo de filtro compuesto por sílice de diatomáceas lavado
con ácido, y es una marca registrada de Manville Corp., Denver,
Colorado.
Preparación
1
A una solución de
4-(2-aminoetil)piperidina (10,0 g, 81,8 mmol)
en THF a TA se añadió dicarbonato de
di-terc-butilo (17,9 g, 81,8
mmol). Después de 1 h, la solución de reacción se concentró y se
purificó sobre sílice (EtOAc) para proporcionar el compuesto del
título como un aceite incoloro (18,0 g, al 99%):
LC-MS (ES) m/e 223 (M + H)^{+}.
A una solución de éster
terc-butílico de ácido
(2-piridin-4-iletil)carbámico
(18,0 g, 81,0 mmol) en MeOH (250 mL) a TA se añadió HCl 6 N (13,6
mL) y PtO_{2} (900 mg). Después de 18 h bajo un globo de H_{2}
con agitación vigorosa, la solución de reacción se filtró a través
de Celite® y se concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} y se lavó con una solución de NaHCO_{3} saturada.
La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para
proporcionar el compuesto del título como un aceite viscoso incoloro
(17,6 g, al 95%): LC-MS (ES) m/e 229 (M +
H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
2
A una solución de
1-(2-aminoetil)piperazina (8,0 g, 61,9 mmol)
en THF (100 mL) a 0ºC se añadió trifluoroacetato de etilo (7,38 mL,
61,9 mmol). La solución de reacción se dejó calentar hasta
temperatura ambiente durante más de 2 h y después se concentró para
proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido
(13,9 g, al 99%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,23
(s, 1H), 3,40 (q, J = 5 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 5 y 4,8
Hz, 4 H), 2,53 (t, J = 6 y 5,8 Hz, 2H), 2,44 (s, 4H) y 1,86
(s, 1H). LC-MS (ES) m/e 226 (M +
H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió THF anhidro (250 mL) a un matraz
secado en horno equipado con una barra de agitación y septo de
caucho. Se añadió diisopropilamina (7,0 mL, 50,2 mmol) y la solución
se enfrió a -78ºC. A la solución enfriada se añadió
n-butil-litio (1,6 M en hexanos, 31
mL, 50,2 mmol) a lo largo de 10 minutos. La mezcla de reacción se
agitó durante 60 minutos y se añadió bromoacetonitrilo (4,2 mL, 60,2
mmol),
N-Boc-4-piperidona
(10,0 g, 50,2 mmol, en 10 mL de THF anhidro) y HMPA (20 mL)
y la mezcla se agitó durante 2 horas adicionales a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se enfrió bruscamente con salmuera y
se concentró en vacío. El residuo fue recogido en acetato de etilo
(500 mL) y se lavó con una solución de NaHCO_{3} (2 x 200 mL)
saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se
concentró en vacío para obtener el compuesto del título (7,0 g, al
58%) como un aceite amarillo: ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 3,90 Hz (s a, 2H), 3,16 Hz (m, 2H), 2,55 Hz (s, 2H), 1,74
Hz (m, 2H), 1,50 (m, 2H) y 1,47 (s, 9H). LC-MS (ES)
m/e 241,2 (M + H).
A un matraz de fondo redondo equipado con una
barra de agitación se añadió éster
terc-butílico de ácido
4-cianometil-4-hidroxipiperidina-1-carboxílico
(2,9 g, 0,012 mol) en THF anhidro (150 mL). La mezcla de reacción
se colocó debajo de un flujo de nitrógeno, se enfrió a 0ºC y se
añadió hidruro de litio y aluminio (0,013 mol, 0,504 g). Después de
2 horas, la reacción se enfrió bruscamente mediante la adición
secuencial de agua (13 mL), 15% de solución de NaOH acuosa (42 mL)
y agua (13 mL). La mezcla de reacción se filtró a través de una
torta de Celite y se concentró hasta obtener un aceite amarillo. El
aceite se disolvió de inmediato en THF (100 mL) y se enfrió a 0ºC.
Se añadió trifluoroacetato de etilo (0,0144 mol, 1,7 mL) a la mezcla
de reacción. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 96 horas y
después se concentró en vacío para generar el compuesto del título
(1,6 g, al 39%) como una espuma amarilla: ^{1}H NMR (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 3,80 Hz (m, 4H), 3,57 Hz (m, 1H), 3,11 (m,
4H), 1,87 Hz (m, 2H), 1,78 Hz (m, 1H), 1,62 (m, 2H) y 1,47 (s, 9H).
LC-MS (ES) m/e 241,2 (M + H -
Boc).
A un matraz de fondo redondo equipado con una
barra de agitación se añadió éster
terc-butílico de ácido
4-hidroxi-4-[2-(2,2,2-trifluoroetanoilamino)etil]piperidina-1-carboxílico
(1,6 g, 47,0 mol) en 50% de TFA/diclorometano (100 mL). La mezcla
de reacción se colocó debajo de un flujo de nitrógeno y se agitó
durante 2 h. La reacción se concentró hasta obtener un aceite
marrón y se usó directamente. LC-MS (ES) m/e 241
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster
terc-butílico de ácido
(2-piperidin-4-iletil)carbámico
(2,1 g, 9,2 mmol) en DMF (5 mL) a temperatura ambiente se le añadió
4-bromo-6-metoxiquinolina
(2,0 g, 8,4 mmol) y Et_{3}N (0,86 g, 8,37 mmol). Después de
transcurridas 18 horas a 100ºC, la solución de reacción se concentró
bajo vacío y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre
gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH que contiene el 5% de NH_{4}OH,
9:1) para obtener el compuesto del título como un sólido de color
tostado (2,39 g, al 74%): ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) 8,61
(m, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,85 (m, 1H),
4,57 (s a, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,99 (app
s, 2H), 2,90 (app s, 2H), 2,80 (m, 2H), 1,95 (m, 1H),
1,65-1,50 (m, 4H), 1,48 (s, 9H).
LC-MS (ES) m/e 386 (M + H)^{+}.
A una solución de éster
terc-butílico de ácido
{2-[1-(6-metoxiquinolin-4-il)piperidin-4-il]etil}carbámico
(2,39 g, 6,20 mmol) en CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente se
le añadió TFA (1:1, v/v). Después de transcurridas 2 h, se
concentró la solución hasta alcanzar la sequedad bajo vacío y el
residuo se redisolvió en CH_{2}Cl_{2}/MeOH (9:1, v/v). La
solución se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se
secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró bajo vacío para
proporcionar el compuesto del título (1,62 g, al 92%) como un sólido
amarillo ceroso: LC-MS (ES) m/e 286 (M +
H)^{+}.
A una solución de
2-[1-(6-metoxiquinolin-4-il)piperidin-4-il]etilamina
(0,15 g, 0,53 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 mL) y EtOH (25 mL) se
le añadió Na_{2}SO_{4} (50 mg) y
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[1,4]tiazina-6-carboxaldehído
(0,11 g, 0,55 mmol). Después de transcurridas 12 h a temperatura
ambiente, se añadió NaBH_{4} (21 mg, 0,55 mmol) y la solución de
reacción se dejó en agitación durante una noche. Se añadió gel de
sílice (\sim5 g) a la solución de reacción y se concentraron los
contenidos bajo vacío. Los contenidos de reacción adsorbidos en
sílice se añadieron directamente a una columna de gel de sílice
(CHCl_{3}/MeOH que contiene el 5% de NH_{4}OH, 9:1) para
proporcionar el compuesto del título (0,21 g, al 86%) como un sólido
de matiz cercano al blanco: ^{1}H NMR (400 MHz,
d_{4}-MeOH) 8,47 (d, J = 6,5 Hz,
1H), 7,91 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,8 Hz,
1H), 7,61 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,4 Hz,
1H), 7,17 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,14 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,58
(s, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,27 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,84 (m, 4H),
1,63 (m, 2H). LC-MS (ES) m/e 464 (M +
H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Conforme al procedimiento del Ejemplo 1c, con la
excepción de que se sustituye
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carboxaldehído
(0,10 g, 0,55 mmol) por
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxaldehído,
el compuesto del título (0,19 g, al 81%) se preparó como un sólido
de un matiz cercano al blanco seguido de cromatografía instantánea
sobre gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH, 9:1, que contiene el 5% de
NH_{4}OH): ^{1}H NMR (400 MHz,
d_{4}-MeOH) 8,46 (d, J = 6,5 Hz,
1H), 7,93 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,3 Hz,
1H), 7,40 (m, 2H), 7,21 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,13 (d,
J = 8,0 Hz, 2H), 4,72 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,23 (m, 2H),
4,02 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,86 (m,
4H), 1,66 (m, 2H). LC-MS (ES) m/e 448 (M +
H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Conforme al procedimiento del Ejemplo 1c, con la
excepción de que se sustituye
2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridina-7-carboxaldehído
(0,25 g, 1,51 mmol) por
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxaldehído,
el compuesto del título (0,55 g, al 84%) se preparó como un sólido
de un matiz cercano al blanco seguido de cromatografía instantánea
sobre gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH, 9:1, que contiene el 5% de
NH_{4}OH): ^{1}H NMR (400 MHz,
d_{4}-MeOH) 8,46 (m, 2H), 7,92 (d, J
= 9,3 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,40
(d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,60
(m, 2H), 4,50 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,26 (m, 2H), 4,02 (s, 3H),
3,45 (m, 2H), 3,33 (s, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,95 (m,
1H), 1,86 (m, 2H), 1,66 (m, 2H). LC-MS (ES) m/e 435
(M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster
terc-butílico de ácido
(2-piperidin-4-iletil)carbámico
(0,81 g, 3,57 mmol) en DMF (5 mL) a temperatura ambiente se le
añadió éster
6-metoxi[1,5]naftiridin-4-ílico
de ácido 1,1,1-trifluorometanosulfónico (1,0 g,
3,24 mmol) y Et_{3}N (0,33 g, 3,24 mmol). Después de transcurridas
18 horas a 100ºC, la solución de reacción se concentró bajo vacío y
se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice
((CHCl_{3}/MeOH que contiene el 5% de NH_{4}OH, 9:1) para
obtener el compuesto del título como un sólido de color tostado
(1,19 g, al 95%): ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) 8,51 (d,
J = 5,3 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,09 (d,
J = 9,0 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,55 (s a,
1H), 4,36 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 1,92
(m, 2H), 1,57 (m, 4H), 1,47 (s, 9H). LC-MS (ES) m/e
387 (M + H)^{+}.
A una solución de éster
terc-butílico de ácido
{2-[1-(6-metoxinaftiridin-4-il)piperidin-4-il]etil}carbámico
(1,19 g, 3,08 mmol) en CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente se
le añadió TFA (1:1, v/v). Después de transcurridas 2 h, se
concentró la solución hasta alcanzar la sequedad bajo vacío y el
residuo se redisolvió en CH_{2}Cl_{2}/MeOH (9:1, v/v). La
solución se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se
secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró bajo vacío para
proporcionar el compuesto del título (0,79 g, al 90%) como un sólido
amarillo ceroso: LC-MS (ES) m/e 287 (M +
H)^{+}.
A una solución de
2-[1-(6-metoxinaftiridin-4-il)piperidin-4-il]etilamina
(1,25 g, 4,37 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (70 mL) y EtOH (50 mL) se
le añadió Na_{2}SO_{4} (100 mg) y
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[1,4]tiazina-6-carboxaldehído
(0,89 g, 4,59 mmol). Después de transcurridas 12 h a temperatura
ambiente, se añadió NaBH_{4} (0,17 mg, 4,59 mmol) y la solución
de reacción se dejó en agitación durante una noche. Se añadió gel de
sílice (\sim5 g) a la solución de reacción y se concentraron los
contenidos bajo vacío. Los contenidos de reacción adsorbidos en
sílice se añadieron directamente a una columna de gel de sílice
(CHCl_{3}/MeOH que contiene el 5% de NH_{4}OH, 9:1) para
proporcionar el compuesto del título (1,58 g, al 78%) como un sólido
de matiz cercano al blanco: ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) 8,51
(d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,62
(d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,03
(d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,37
(m, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,94 (m, 4H),
1,61-1,92 (m, 7H). LC-MS (ES) m/e
465 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Conforme al procedimiento del Ejemplo 4c, con la
excepción de que se sustituye
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carboxaldehído
(0,82 g, 4,59 mmol) por
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxaldehído,
el compuesto del título (1,37 g, al 70%) se preparó como un sólido
de un matiz cercano al blanco después de cromatografía instantánea
sobre gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH, 9:1, que contiene el 5% de
NH_{4}OH): ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) 8,53 (d, J =
5.4 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7,24 (d, J =
8,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6,98 (d, J =
8,0 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,35
(m, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,76 (m, 2H),
1,87 (m, 2H), 1,64 (m, 5H). LC-MS (ES) m/e 449 (M +
H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Conforme al procedimiento del Ejemplo 4c, con la
excepción de que se sustituye
2,3-dihidro[1,4]
dioxino[2,3-c]piridina-7-carboxaldehído
(0,25 g, 1,51 mmol) por
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxaldehído,
el compuesto del título (1,19 g, al 79%) se preparó como un sólido
de un matiz cercano al blanco después de cromatografía instantánea
sobre gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH, 9:1, que contiene el 5% de
NH_{4}OH): ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) 8,33 (d, J =
6,3 Hz, 1H), 8,15 (m, 2H), 7,35 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,14 (d,
J = 6,7 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,96 (m, 2H), 4,39 (m, 2H),
4,26 (m, 2H), 4,24 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,31 (m, 2H), 3,21 (s,
2H), 2,05 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,61 (m, 2H).
LC-MS (ES) m/e 436 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster
terc-butílico de ácido
(2-piperidin-4-iletil)carbámico
(1,20 g, 5,27 mmol) en DMF (5 mL) a temperatura ambiente se le
añadió éster
3-cloro-6-metoxi[1,5]quinolin-4-ílico
de ácido 1,1,1-trifluorometanosulfónico (1,50 g,
4,39 mmol) y Et_{3}N (0,45 g, 4,39 mmol). Después de transcurridas
18 horas a 100ºC, la solución de reacción se concentró bajo vacío y
se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice
(EtOAc) para obtener el compuesto del título como un sólido de
color tostado (1,20 g, al 65%): ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3})
8,55 (m, 1H), 7,97 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,33
(m, 1H), 4,51 (s a, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,46 (m, 2H), 3,33 (m, 3H),
3,25 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,48 (s, 9H).
LC-MS (ES) m/e 420 (M + H)^{+}.
A una solución de éster
terc-butílico de ácido
{2-[1-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)piperidin-4-il]etil}carbámico
(1,19 g, 3,08 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 mL) a temperatura
ambiente se le añadió TFA (1:1, v/v). Después de transcurridas 2 h,
se concentró la solución hasta alcanzar la sequedad bajo vacío y el
residuo se redisolvió en CH_{2}Cl_{2}/MeOH (9:1, v/v). La
solución se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3},
se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró bajo vacío hasta
proporcionar el compuesto del título (0,82 g, al 90%) como un
sólido de color tostado: LC-MS (ES) m/e 320 (M +
H)^{+}.
A una solución de
2-[1-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)piperidin-4-il]etilamina
(0,40 g, 1,26 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (75 mL) y EtOH (50 mL) se
le añadió Na_{2}SO_{4} (100 mg) y
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[1,4]tiazina-6-carboxaldehído
(0,26 g, 1,32 mmol). Después de transcurridas 12 h a temperatura
ambiente, se añadió NaBH_{4} (21 mg, 0,55 mmol) y la solución de
reacción se agitó durante una noche. Se añadió gel de sílice
(\sim5 g) a la solución de reacción y se concentraron los
contenidos bajo vacío. Los contenidos de reacción adsorbidos en
sílice se añadieron directamente a una columna de gel de sílice
(CHCl_{3}/MeOH que contiene el 5% de NH_{4}OH, 9:1) para
proporcionar el compuesto del título (0,50 g, al 80%) como un
sólido de matiz cercano al blanco: ^{1}H NMR (400 MHz,
CDCl_{3}) 8,54 (s, 1H), 7,94 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,64 (d,
J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,05 (d,
J = 7,8 Hz, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,50 (s, 2H),
3,42 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 1,55-1,80
(m, 7H). LC-MS (ES) m/e 482 (M +
H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Conforme al procedimiento del Ejemplo 7c, con la
excepción de que se sustituye
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carboxaldehído
(0,23 g, 1,32 mmol) por
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxaldehído,
el compuesto del título (0,47 g, al 78%) se preparó como un sólido
de un matiz cercano al blanco después de cromatografía instantánea
sobre gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH, 9:1, que contiene el 5% de
NH_{4}OH): ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) 8,53 (s, 1H), 7,94
(d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,06 (d,
J = 8,1 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,96 (s, 3H),
3,46 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 1,52-1,84
(m, 7H). LC-MS (ES) m/e 498 (M +
H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Conforme al procedimiento del Ejemplo 7c, con la
excepción de que se sustituye
2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridina-7-carboxaldehído
(0,14 g, 0,83 mmol) por
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxaldehído,
el compuesto del título (0,32 g, al 83%) se preparó como un sólido
de un matiz cercano al blanco después de cromatografía instantánea
sobre gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH, 9:1, que contiene el 5% de
NH_{4}OH): ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) 8,83 (s, 1H), 8,54
(s, 1H), 7,94 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,64 (s,
1H), 7,53 (s, 1H), 4,65 (m, 3H), 4,53 (m, 3H), 4,10 (m, 2H), 4,05
(s, 3H), 3,77 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,87 (m, 2H),
1,66 (m, 2H). LC-MS (ES) m/e 469
(M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster
terc-butílico de ácido
(2-piperidin-4-iletil)carbámico
(1,83 g, 8,02 mmol) en DMF (10 mL) a temperatura ambiente se le
añadió éster
3-cloro-6-metoxi[1,5]quinolin-4-ílico
de ácido 1,1,1-trifluorometanosulfónico (2,50 g,
7,29 mmol) y Et_{3}N (0,74 g, 7,30 mmol). Después de transcurridas
18 horas a 100ºC, la solución de reacción se concentró bajo vacío y
se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice
(EtOAc/hexanos, 1:1) para obtener el compuesto del título como un
sólido de color tostado (2,0 g, al 65%): ^{1}H NMR (400 MHz,
CDCl_{3}) 8,55 (s, 1H), 8,13 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,06 (d,
J = 9,0 Hz, 1H), 4,52 (s a, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,78 (m, 2H),
3,50 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,48-1,54
(m, 5H). LC-MS (ES) m/e 421 (M +
H)^{+}.
A una solución de éster
terc-butílico de ácido
{2-[1-(3-cloro-6-metoxinaftiridin-4-il)piperidin-4-il]etil}carbámico
(2,0 g, 4,76 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 mL) a temperatura
ambiente se le añadió TFA (1:1, v/v). Después de transcurridas 2 h,
se concentró la solución hasta alcanzar la sequedad bajo vacío y el
residuo se redisolvió en CH_{2}Cl_{2}/MeOH (9:1, v/v). La
solución se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3},
se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró bajo vacío hasta
proporcionar el compuesto del título (1,29 g, al 85%) como un
sólido viscoso de color tostado: LC-MS (ES) m/e 321
(M + H)^{+}.
\newpage
A una solución de
2-[1-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)piperidin-4-il]etilamina
(0,74 g, 2,33 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 mL) y EtOH (50 mL) se
le añadió Na_{2}SO_{4} (100 mg) y
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[1,4]tiazina-6-carboxaldehído
(0,47 g, 2,45 mmol). Después de transcurridas 12 h a temperatura
ambiente, se añadió NaBH_{4} (93 mg, 2,45 mmol) y la solución de
reacción se agitó durante una noche. Se añadió gel de sílice
(\sim5 g) a la solución de reacción y se concentraron los
contenidos bajo vacío. Los contenidos de reacción adsorbidos en
sílice se añadieron directamente a una columna de gel de sílice
(CHCl_{3}/MeOH que contiene el 5% de NH_{4}OH, 9:1) para
proporcionar el compuesto del título (0,90 g, al 77%) como un
sólido de un matiz cercano al blanco: ^{1}H NMR (400 MHz,
CDCl_{3}) 8,54 (s, 1H), 8,11 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,63 (d,
J = 7,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,00 (d,
J = 7,8 Hz, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,98 (s, 2H),
3,78 (m, 2H), 3,49 (m, 4H), 2,88 (m, 2H), 1,56-1,79
(m, 6H), LC-MS (ES) m/e 499 (M +
H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Conforme al procedimiento del Ejemplo 10c, con
la excepción de que se sustituye
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carboxaldehído
(0,44 g, 2,45 mmol) por
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxaldehído,
el compuesto del título (1,0 g, al 89%) se preparó como un sólido
de un matiz cercano al blanco después de cromatografía instantánea
sobre gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH, 9:1, que contiene el 5% de
NH_{4}OH): ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) 8,55 (s, 1H), 8,12
(d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05
(d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,68
(m, 3H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,50 (m, 2H),
2,80 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,54 (m, 2H).
LC-MS (ES) m/e 483 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Conforme al procedimiento del Ejemplo 10c, con
la excepción de que se sustituye
2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridina-7-carboxaldehído
(0,15 g, 0,93 mmol) por
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxaldehído,
el compuesto del título (0,35 g, al 80%) se preparó como un aceite
viscoso de un matiz cercano al blanco después de cromatografía
instantánea sobre gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH, 9:1, que contiene
el 5% de NH_{4}OH): ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) 8,79 (s,
1H), 8,55 (s, 1H), 8,25 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H),
7,46 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,67 (m, 2H), 4,54 (m, 6H), 4,14
(s, 3H), 3,72 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,87 (m, 2H),
1,69 (m, 2H). LC-MS (ES) m/e 470
(M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1,1,1-trifluoro-N-(2-piperazin-1-iletil)acetamida
(2,3 g, 10.0 mmol) en DMF (5 mL) a temperatura ambiente se le
añadió
4-bromo-6-metoxiquinolina
(2,0 g, 8.4 mmol) y trietilamina (0,86 mL, 8.4 mmol). Después de
transcurridas 18 h a 100ºC, la solución de reacción se concentró
bajo vacío y se purificó sobre gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH, 9:1,
que contiene el 5% de NH_{4}OH) para proporcionar el compuesto
del título como un sólido de un matiz cercano al blanco (2,32 g, al
73%): LC-MS (ES) m/e 383 (M + H)^{+}.
A una solución de
2,2,2-trifluoro-N-{2-[4-(6-metoxiquinolin-4-il)piperazin-1-il]etil}acetamida
(1,11 g, 2,9 mmol) en metanol (50 mL) a temperatura ambiente se le
añadió K_{2}CO_{3} (2,0 g, 14,5 mmol) y H_{2}O (25 mL).
Después de transcurridas 18 h a temperatura ambiente, la solución de
reacción se concentró bajo vacío y se purificó sobre gel de sílice
(CHCl_{3}/MeOH, 9:1, que contiene el 5% de NH_{4}OH) para
proporcionar el compuesto del título como un aceite espeso (0,75 g,
al 90%): ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,65 (d,
J = 5 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,36 (d,
J = 2,8 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 6,88 (d, J = 5 Hz,
1H), 3,95 (s, 3H), 3,25 (s, 4H), 2,89 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,80
(s, 4H), 2,58 (t, J = 6 Hz, 2H), y 1,62 (s, 2H).
A una solución de
2-[4-(6-metoxiquinolin-4-il)piperazin-1-il]etilamina
(0,35 g, 1,22 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 mL) y EtOH (25 mL) se
le añadió Na_{2}SO_{4} (50 mg) y
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[1,4]oxazina-6-carboxaldehído
(0,22 g, 1,22 mmol). Después de transcurridas 12 h a temperatura
ambiente, se añadió NaBH_{4} (46 mg, 1,22 mmol) y la solución de
reacción se agitó durante una noche. Se añadió gel de sílice
(\sim5 g) a la solución de reacción y se concentraron los
contenidos bajo vacío. Los contenidos de reacción adsorbidos en
sílice se añadieron directamente a una columna de gel de sílice
(CHCl_{3}/MeOH que contiene el 5% de NH_{4}OH, 9:1) para
proporcionar el compuesto del título (0,27 g, al 50%) como un
sólido de un matiz cercano al blanco: ^{1}H NMR (400 MHz,
d_{4}-MeOH) 8,71 (d, J = 6,3 Hz,
1H), 8,03 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 9 y 2,8 Hz,
1H), 7,42 (m, 3H), 7,15 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H),
4,40 (s, 2H), y 3,97 (m, 15H). LC-MS (ES) m/e 449
(M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Conforme al procedimiento del Ejemplo 13c, con
la excepción de que se sustituye
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxaldehído
(0,24 g, 1,26 mmol) por
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carboxaldehído,
el compuesto del título (0,22 g, al 45%) se preparó como un sólido
de un matiz cercano al blanco después de cromatografía instantánea
sobre gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH, 9:1, que contiene el 5% de
NH_{4}OH): ^{1}H NMR (400 MHz,
d_{4}-CH_{3}OH) 8,68 (d, J = 6,6
Hz, 1H), 8,02 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 7,8
Hz, 1H), 7,74 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,18 (d,
J = 7,8 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), y 3,83 (m, 16H).
LC-MS (ES) m/e 465 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Conforme al procedimiento del Ejemplo 13c, con
la excepción de que se sustituye
2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridina-7-carboxaldehído
(0,21 g, 1,26 mmol) por
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carboxaldehído,
el compuesto del título (86 mg, al 25%) se preparó como un sólido
de un matiz cercano al blanco después de cromatografía instantánea
sobre gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH, 9:1, que contiene el 5% de
NH_{4}OH): ^{1}H NMR (400 MHz,
d_{4}-CH_{3}OH) 8,59 (d, J = 7,0
Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,91 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,63 (d,
J = 9,1 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,47 (s,
2H), 4,35 (m, 4H), 4,01 (m, 4H), 3,96 (s, 3H), 3,67 (m, 4H) y 3,58
(m, 4H). LC-MS (ES) m/e 436 (M +
H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1,1,1-trifluoro-N-(2-piperazin-1-iletil)acetamida
(2,2 g, 9,73 mmol) en DMF (5 mL) a temperatura ambiente se le
añadió éster
6-metoxi[1,5]naftiridin-4-ílico
de ácido 1,1,1-trifluorometanosulfónico (3,0 g,
9,73 mmol) y trietilamina (1,63 mL, 11,68 mmol). Después de
transcurridas 18 h a 100ºC, la disolución de reacción se concentró
bajo vacío y se purificó sobre gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH, 9:1,
que contiene el 5% de NH_{4}OH) para proporcionar el compuesto
del título como un sólido de un matiz cercano al blanco (2,70 g, al
72%): LC-MS (ES) m/e 384 (M + H)^{+}.
A una solución de
2,2,2-trifluoro-N-{2-[4-(6-metoxiquinolin-4-il)piperazin-1-il]etil}acetamida
(2,70 g, 7,0 mmol) en metanol (100 mL) a temperatura ambiente se le
añadió K_{2}CO_{3} (4,86 g, 35,2 mmol) y H_{2}O (25 mL).
Después de transcurridas 18 h a temperatura ambiente, la solución de
reacción se concentró bajo vacío y se purificó sobre gel de sílice
(CHCl_{3}/MeOH, 9:1, que contiene el 5% de NH_{4}OH) para
proporcionar el compuesto del título como un aceite espeso (1,75 g,
al 86%): LC-MS (ES) m/e 288 (M +
H)^{+}.
A una solución de
2-[4-(6-metoxinaftiridin-4-il)piperazin-1-il]etilamina
(1,0 g, 3,48 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 mL) y EtOH (50 mL) se le
añadió Na_{2}SO_{4} (50 mg) y
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[1,4]tiazina-6-carboxaldehído
(0,68 g, 3,48 mmol). Después de transcurridas 12 h a temperatura
ambiente, se añadió NaBH_{4} (132 mg, 3,48 mmol) y la solución de
reacción se agitó durante una noche. Se añadió gel de sílice
(\sim5 g) a la solución de reacción y se concentraron los
contenidos bajo vacío. Los contenidos de reacción adsorbidos en
sílice se adicionaron directamente a una columna de gel de sílice
(CHCl_{3}/MeOH que contiene el 5% de NH_{4}OH, 9:1) para
proporcionar el compuesto del título (0,90 g, al 50%) como un
sólido de un matiz cercano al blanco: ^{1}H NMR (400 MHz,
d_{4}-MeOH) 8,53 (d, J = 7 Hz, 1H),
8,27 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H),
7,51 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,17
(d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,80 (m, 8
H), y 3,59 (s, 2H). LC-MS (ES) m/e 466 (M +
H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Conforme al procedimiento del Ejemplo 16c, con
la excepción de que se sustituye
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carboxaldehído
(0,50 g, 2,82 mmol) por
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxaldehído,
el compuesto del título (0,75 g, al 60%) se preparó como un sólido
de un matiz cercano al blanco después de cromatografía instantánea
sobre gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH, 9:1, que contiene el 5% de
NH_{4}OH): ^{1}H NMR (400 MHz,
d_{4}-CH_{3}OH) 8,49 (d, J = 7,0
Hz, 1H), 8,24 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 9,2
Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7 Hz,
1H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,38 (s, 2H),
4,11 (s, 3H), y 3,59 (m, 8H). LC-MS (ES) m/e 450 (M
+ H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Conforme al procedimiento del Ejemplo 16c, con
la excepción de que se sustituye
2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridina-7-carboxaldehído
(0,08 g, 0,47 mmol) por
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxaldehído,
el compuesto del título (0,10 g, al 50%) se preparó como un sólido
de un matiz cercano al blanco después de cromatografía instantánea
sobre gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH, 9:1, que contiene el 5% de
NH_{4}OH): ^{1}H NMR (400 MHz,
d_{4}-CH_{3}OH) 8,52 (d, J = 7,2
Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,27 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,50 (d,
J = 9,2 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,38 (d, J = 7,2 Hz,
1H), 4,73 (s, 4H), 4,56 (m, 2H), 4,46 (m, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,12
(s, 3H), 3,75 (m, 4H), y 3,65 (s, 4H), LC-MS (ES)
m/e 437 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1,1,1-trifluoro-N-(2-piperazin-1-iletil)acetamida
(2,01 g, 8,78 mmol) en DMF (5 mL) a temperatura ambiente se le
añadió éster
3-cloro-6-metoxi[1,5]quinolin-4-ílico
de ácido 1,1,1-trifluorometanosulfónico (3,0 g,
8,78 mmol) y trietilamina (10,5 mL, 10,5 mmol). Después de
transcurridas 18 h a 100ºC, la solución de reacción se concentró
bajo vacío y se purificó sobre gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH, 9:1,
que contiene el 5% de NH_{4}OH) para proporcionar el compuesto
del título como un sólido de un matiz cercano al blanco (2,40 g, al
66%): LC-MS (ES) m/e 417 (M + H)^{+}.
A una solución de
2,2,2-trifluoro-N-{2-[4-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)piperazin-1-il]etil}acetamida
(2,40 g, 5,75 mmol) en metanol (100 mL) a temperatura ambiente se
le añadió K_{2}CO_{3} (4,10 g, 30,0 mmol) y H_{2}O (25 mL).
Después de transcurridas 18 h a temperatura ambiente, la solución de
reacción se concentró bajo vacío y se purificó sobre gel de sílice
(CHCl_{3}/MeOH, 9:1, que contiene el 5% de NH_{4}OH) para
proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo ceroso
(1,40 g, al x %): LC-MS (ES) m/e 321 (M +
H)^{+}.
A una solución de
2-[4-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)piperazin-1-il]etilamina
(0,56 g, 1,74 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 mL) y EtOH (50 mL) se
le añadió Na_{2}SO_{4} (50 mg) y
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[1,4]tiazina-6-carboxaldehído
(0,34 g, 1,74 mmol). Después de transcurridas 12 h a temperatura
ambiente, se añadió NaBH_{4} (66 mg, 1,74 mmol) y la solución de
reacción se agitó durante una noche. Se añadió gel de sílice
(\sim5 g) a la solución de reacción y se concentraron los
contenidos bajo vacío. Los contenidos de reacción adsorbidos en
sílice se añadieron directamente a una columna de gel de sílice
(CHCl_{3}/MeOH que contiene el 5% de NH_{4}OH, 9:1) para
proporcionar el compuesto del título (0,49 g, al 57%) como un
sólido de un matiz cercano al blanco: ^{1}H NMR (400 MHz,
CD_{3}OD) 9,04 (s, 1H), 8,07 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,85 (d,
J = 7,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,52 (m,
1H), 7,18 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,25 (m, 4H),
4,13 (s, 3H), 3,84 (m, 4H), 3,75 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,37 (m,
2H). LC-MS (ES) m/e 499
(M)^{+}.
(M)^{+}.
\newpage
Conforme al procedimiento del Ejemplo 19c, con
la excepción de que se sustituye
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carboxaldehído
(0,28 g, 1,56 mmol) por
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxaldehído,
el compuesto del título (0,56 g, al 70%) se preparó como un sólido
de un matiz cercano al blanco después de cromatografía instantánea
sobre gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH, 9:1, que contiene el 5% de
NH_{4}OH): ^{1}H NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 10,10 (s a, 1H), 8,89 (s, 1H),
8,14 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9,2 Hz, 1H),
7,45 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,23
(m, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,85-3,60 (m, 12H).
LC-MS (ES) m/e 483 (M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Conforme al procedimiento del Ejemplo 19c, con
la excepción de que se sustituye
2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridina-7-carboxaldehído
(0,10 g, 0,62 mmol) por
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxaldehído,
el compuesto del título (0,25 g, al 86%) se preparó como un sólido
de un matiz cercano al blanco después de cromatografía instantánea
sobre gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH, 9:1, que contiene el 5% de
NH_{4}OH): ^{1}H NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 8.80 (s, 1H), 8.36 (s, 1H),
8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H),
7.43 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.35 (m, 2H), 4.02 (s,
3H), 3.83-3.61 (m, 12H). LC-MS (ES)
m/e 470 (M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1,1,1-trifluoro-N-(2-piperazin-1-iletil)acetamida
(2,10 g, 9,31 mmol) en DMF (5 mL) a temperatura ambiente se le
añadió éster
3-cloro-6-metoxi[1,5]quinolin-4-ílico
de ácido 1,1,1-trifluorometanosulfónico (3,19 g,
9,31 mmol) y trietilamina (1,30 mL, 9,31 mmol). Después de
transcurridas 18 h a 100ºC, la solución de reacción se concentró
bajo vacío y se purificó sobre gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH, 9:1,
que contiene el 5% de NH_{4}OH) para proporcionar el compuesto
del título como un sólido de un matiz cercano al blanco (2,61 g, al
67%): LC-MS (ES) m/e 418 (M + H)^{+}.
A una solución de
2,2,2-trifluoro-N-{2-[4-(3-cloro-6-metoxinaftiridin-4-il)piperazin-1-il]etil}acetamida
(2,61 g, 6,24 mmol) en metanol (100 mL) a temperatura ambiente se
le añadió K_{2}CO_{3} (4,31 g, 31,2 mmol) y H_{2}O (25 mL).
Después de transcurridas 18 h a temperatura ambiente, la solución de
reacción se concentró bajo vacío y se purificó sobre gel de sílice
(CHCl_{3}/MeOH, 9:1, que contiene el 5% de NH_{4}OH) para
proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro
(2,0 g, al 99%): LC-MS (ES) m/e 322 (M +
H)^{+}.
A una solución de
2-[4-(3-cloro-6-metoxinaftiridin-4-il)piperazin-1-il]etilamina
(1,0 g, 3,11 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 mL) y EtOH (50 mL) se le
añadió Na_{2}SO_{4} (50 mg) y
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[1,4]tiazina-6-carboxaldehído
(0,61 g, 1,74 mmol). Después de transcurridas 12 h a temperatura
ambiente, se añadió NaBH_{4} (120 mg, 3,11 mmol) y la solución de
reacción se dejó en agitación durante una noche. Se añadió gel de
sílice (\sim5 g) a la solución de reacción y se concentraron los
contenidos bajo vacío. Los contenidos de reacción adsorbidos en
sílice se añadieron directamente a una columna de gel de sílice
(CHCl_{3}/MeOH que contiene el 5% de NH_{4}OH, 9:1) para
proporcionar el compuesto del título (0,82 g, al 53%) como un sólido
de un matiz cercano al blanco: ^{1}H NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 10,10 (s a, 1H), 8,89 (s, 1H),
8,42 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,0 Hz, 1H),
7,42 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,28 (s,
2H), 4,12 (s, 4H), 4,05 (s, 3H), 3,81 (m, 2H), 3,73 (m, 4H), 3,61
(s, 2H), 3,42 (m, 2H). LC-MS (ES) m/e 500 (M +
H)^{+}.
\newpage
Conforme al procedimiento del Ejemplo 22c, con
la excepción de que se sustituye
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carboxaldehído
(0,56 g, 3,11 mmol) por
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxaldehído,
el compuesto del título (0,98 g, al 65%) se preparó como un sólido
de un matiz cercano al blanco después de cromatografía instantánea
sobre gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH, 9:1, que contiene el 5% de
NH_{4}OH): ^{1}H NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 9,84 (s a, 1H), 8,70 (s, 1H),
8,24 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 9,2 Hz, 1H),
7,25 (m, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,95 (s,
3H), 3,89 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,58 (m, 4H), 3,28 (m, 2H).
LC-MS (ES) m/e 484 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Conforme al procedimiento del Ejemplo 22c, con
la excepción de que se sustituye
2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridina-7-carboxaldehído
(0,23 g, 1,40 mmol) por
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxaldehído,
el compuesto del título (0,54 g, al 82%) se preparó como un sólido
de un matiz cercano al blanco después de cromatografía instantánea
sobre gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH, 9:1, que contiene el 5% de
NH_{4}OH): ^{1}H NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}) 8,81 (s, 1H), 8,33 (m, 2H),
7,34 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,28 (m, 2H), 4,05 (s,
3H), 4,02 (m 2H), 3,66 (m, 2H), 3,58 (m, 2H),
3,45-3,33 (m, 6H). LC-MS (ES) m/e
469 (M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Conforme al procedimiento de Wustrow y Wise
(Synthesis 1991, 993) a una solución de
N-Boc-piperidona (7,99 g) en THF
(50 mL) a -78ºC se le añadió LDA (2 M en THF) y la
solución se agito durante 30 minutos. Luego, se le añadió
N-feniltrifluorometanosulfonimida (3,08 g) y la
reacción, que se calentó hasta temperatura ambiente, se trató con
agua (100 mL). Luego, la reacción se extrajo con diclorometano (2 x
200 mL) y se secó la fracción orgánica (MgSO_{4}). El producto se
purificó mediante cromatografía de columna (gasolina:acetato de
etilo 9:1) para proporcionar el producto como un sólido incoloro
(10,64 g).
MS (+ve ión electropulverización) m/z 332
(MH^{+}).
Conforme al procedimiento de Ishiyama, Itoh,
Kitano y Miyaura (Tetrahedron Letters 1997, 38 3447), a una solución
de éster
6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ílico
de ácido 1,1,1-trifluorometanosulfónico (4,15 g) en
1,4-dioxano (60 mL) se le añadió
PdCl_{2}(dppf) (296 mg), KOAc (3,95 g), dppf (221 mg) y
bispinacolatodiboro (3,76 g). Esta mezcla se calentó a 90ºC durante
24 h. Después de transcurrido este tiempo, se añadieron otros 592 mg
de PdCl_{2}(dppf) y se agitó la reacción a 90ºC durante 24
h más. Luego, la mezcla de reacción se trató con agua (100 mL) y se
extrajo con diclorometano (2 x 200 mL) y la fracción orgánica se
secó (MgSO_{4}) y se evaporó en vacío. A este material en crudo
se le añadió triflato (a), carbonato de potasio,
PdCl_{2}(dppf) (591 mg) y DMF (100 mL) y la mezcla se
agitó a 80ºC durante 72 h. Luego, la mezcla de reacción se trató con
agua (100 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 100 mL) y la
fracción orgánica se secó (MgSO_{4}) y se purificó mediante
cromatografía de columna (gasolina:acetato de etilo 4:1) para
proporcionar el producto como un sólido amarillo (2,53 g).
MS (+ve ión de electropulverización) m/z 342
(MH^{+}).
A la solución del compuesto (b) (2,54 g) en DCM
(50 mL) se le añadió TFA (10 mL) y se agitó la reacción a
temperatura ambiente durante 1 hora antes de evaporarla en vacío y
de basificarla con bicarbonato de sodio saturado (10 mL) y
extraerla con MeOH:DCM 9:1 (3 x 100 mL). Las fracciones orgánicas
combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron en vacío para
proporcionar (c) como un sólido amarillo (1,64 g).
MS (+ve ión de electropulverización) m/z 242
(MH^{+}).
A una solución de
N-Boc-glicina (239 mg) en DMF (10
mL) se le añadió trietilamina (0,68 mL), se le añadió HATU (517 mg)
y se agitó la solución durante 10 minutos. Luego, se añadió el
compuesto (c) (262 mg) y se agitó la solución durante 18 h. Luego,
la mezcla de reacción se trató con agua (20 mL) y se extrajo con
diclorometano (2 x 50 mL) y la fracción orgánica se secó
(MgSO_{4}) y se purificó mediante cromatografía de columna
(gasolina:acetato de etilo 1:1) para proporcionar (d) como un
sólido amarillo (416 mg).
MS (+ve ión de electropulverización) m/z 399
(MH^{+}).
A una solución de (d) (410 mg) en metanol (5 mL)
se le añadió HCl 4 M en dioxano (10 mL) y la solución se agitó a
temperatura ambiente durante 15 minutos. Luego, la mezcla de
reacción se evaporó en vacío par proporcionar (e) (297 mg) como un
sólido amarillo.
MS (+ve ión de electropulverización) m/z 299
(MH^{+}).
A una mezcla de (e) (182 mg) en metanol (3 mL) y
tamices moleculares se le añadió cianoborohidruro de sodio (25 mg)
y
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carbaldehído
(95 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 18 h. Luego, la mezcla de reacción se trató con agua (10 mL)
y se extrajo con diclorometano:metanol 9:1 (3 x 50 mL) y la
fracción orgánica se secó (MgSO_{4}) y se purificó mediante
cromatografía de columna (diclorometano:metanol 9:1) para
proporcionar (f) como un sólido amarillo (71 mg).
^{1}H NMR (DMSO, 400 MHz), 10,90 (s, 1H), 8,74
(d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
7,73-7,77 (m, 1H), 7,52-7,54 (m,
1H), 7,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9,0 Hz,
1H), 6,35 (s a, 1H), 4,20 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,77 (s, 2H),
3,63-3,66 (m, 1H), 3,52-3,55 (m,
6H), 2,78-2,84 (m, 2H).
MS (ES) m/z 477 (M + H)^{+}.
Este material se convirtió al dihidrocloruro
mediante disolución en cloroformo y la adición de 2 equivalentes de
HCl/éter 1 M, y luego se evaporó hasta alcanzar la sequedad.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster
terc-butílico de ácido
(2-piperidin-4-iletil)carbámico
(0,81 g, 3,57 mmol) en DMF (5 mL) a temperatura ambiente se le
añadió éster
6-metoxi[1,5]naftiridin-4-ílico
de ácido 1,1,1-trifluorometanosulfónico (1,0 g,
3,24 mmol) y Et_{3}N (0,33 g, 3,24 mmol). Después de transcurridas
18 horas a 100ºC, la solución de reacción se concentró bajo vacío y
se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice
((CHCl_{3}/MeOH que contiene el 5% de NH_{4}OH, 9:1) para
obtener el compuesto del título como un sólido de color tostado
(1,19 g, al 95%): ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) 8,51 (d,
J = 5,3 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,09 (d,
J = 9,0 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,55 (s a,
1H), 4,36 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 1,92
(m, 2H), 1,57 (m, 4H), 1,47 (s, 9H). LC-MS (ES) m/e
387 (M + H)^{+}.
A una solución de éster
terc-butílico de ácido
{2-[1-(6-metoxinaftiridin-4-il)piperidin-4-il]etil}carbámico
(1,19 g, 3,08 mmol) en CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente se
le añadió TFA (1:1, v/v). Después de transcurridas 2 h, se
concentró la solución hasta alcanzar la sequedad bajo vacío y el
residuo se redisolvió en CH_{2}Cl_{2}/MeOH (9:1, v/v). La
solución se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se
secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró bajo vacío para
proporcionar el compuesto del título (0,79 g, al 90%) como un sólido
amarillo ceroso: LC-MS (ES) m/e 287 (M +
H)^{+}.
A una solución de
2-[1-(6-metoxinaftiridin-4-il)piperidin-4-il]etilamina
(1,04 mmol) en DMF (20 mL) se le añadió HOBt (0,15 g, 1,14 mmol),
EDC (0,22 g, 1,14 mmol), diisopropiletilamina (0,72 mL, 4,16 mmol) y
ácido
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxílico
(0,22 g, 1,04 mmol). Después de transcurridas 12 h a temperatura
ambiente, los contenidos de reacción se concentraron bajo vacío y se
purificaron sobre gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH, que contiene el
5% de NH_{4}OH, 9:1) para proporcionar el compuesto del título
(0,39 g, al 78%) como un sólido de un matiz cercano al blanco:
^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) 8,28 (m, 1H), 8,17 (d, J =
9,0 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,71 (d, J =
7,7 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J =
6,6 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,61 (m, 2H), 3,51 (m, 4H), 3,05 (m, 2H),
2,91 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,69 (m, 2H).
LC-MS (ES) m/e 479 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2-[1-(6-metoxinaftiridin-4-il)piperazin-4-il]etilamina
(1,04 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 mL) se le añadió cloruro de
3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-sulfonílico
(0,16 g, 0,63 mmol). Después de transcurridas 24 h a temperatura
ambiente, la solución de reacción se concentró en vacío. El sólido
remanente se purificó sobre sílice (CHCl_{3}/MeOH que contiene el
5% de NH_{4}OH, 9:1) para proporcionar el compuesto del título
como un sólido de un matiz cercano al blanco (0,39 g, al 78%):
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,64 Hz (s a, 1H,), 8,54
Hz (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 9,0 Hz), 7,49 (m,
2H), 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 5,8 Hz,
1H), 5,07 (m, 2H), 4,57 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,08
(m, 4H), 1,92 (m, 2H), 1,58 (m, 4H). LC-MS (ES) m/e
514 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster
terc-butílico de ácido
{2-[1-(6-metoxinaftiridin-4-il)piperidin-4-il]etil}carbámico
(4,22 g, 10,9 mmol) en THF (75 mL) se le añadió LiAlH_{4} (6,1
mL, 1 M en THF). Los contenidos de reacción se calentaron hasta
60ºC durante 18 h y se dejaron enfriar hasta alcanzar temperatura
ambiente. La reacción se enfrió bruscamente de manera secuencial
con H_{2}O (0,25 mL), NaOH 1 N (0,5 mL) y H_{2}O (0,6 mL). La
suspensión se filtró a través de un embudo de cristal de centelleo
(Et_{2}O), se concentró y el aceite amarillo remanente se utilizó
sin ulterior purificación: LC-MS (ES) m/e 301
(M+H)^{+}.
A una solución de
N-metil-2-{1-[6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il]-4-piperidinil}-4-etanamina
(0,21 g, 0,71 mmol) en DMF (20 mL) se le añadió HOBt (0,11 g, 0,78
mmol), EDC (0,15 g, 0,78 mmol), diisopropiletilamina (0,13 mL, 0,78
mmol) y ácido
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxílico
(0,15 g, 0,71 mmol). Después de transcurridas 12 h a temperatura
ambiente, los contenidos de reacción se concentraron bajo vacío y
se purificaron sobre gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH, que contiene el
5% de NH_{4}OH, 9:1) para proporcionar el compuesto del título
(0,19 g, al 55%) como un sólido de un matiz cercano al blanco:
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) 8,52 (m, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,03
(m, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 5,6
Hz, 1H), 6,86 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,79 (m,
2H),
4,69 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,77 (m, 5H). LC-MS (ES) m/e 493 (M + H)^{+}.
4,69 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,77 (m, 5H). LC-MS (ES) m/e 493 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Conforme al procedimiento del Ejemplo 2, con la
excepción de que se sustituye
N-metil-2-{1-[6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il]-4-piperidinil}etanamina
(0,18 g, 1,0 mmol) por
2-[1-(6-metoxinaftiridin-4-il)piperidin-4-il]etilamina,
el compuesto del título (0,41 g, al 78%) se preparó como un sólido
de un matiz cercano al blanco después de cromatografía instantánea
sobre gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH, 9:1, que contiene el 5% de
NH_{4}OH): ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) 8,51 (d, J =
5,6 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,49 (d, J =
8,1 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,10 (d, J =
9,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,41 (m, 2H), 4,06 (s,
3H), 3,51 (s, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,00
(m, 2H), 1,72 (m, 1H), 1,65 (m, 2H). LC-MS (ES) m/e
528 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Conforme al procedimiento del Ejemplo 2, con la
excepción de que se sustituye
(2-{1-[3-cloro-6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il]-4-piperidinil}etil)amina
(0,89 mmol) por
2-[1-(6-metoxinaftiridin-4-il)piperidin-4-il]etilamina,
el compuesto del título (0,43 g, al 88%) se preparó como un sólido
de un matiz cercano al blanco después de cromatografía instantánea
sobre gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH, 9:1, que contiene el 5% de
NH_{4}OH): ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,55 (s,
1H), 8,45 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,13 Hz (d, J = 9,0 Hz,
1H), 7,50 (m, 2H), 7,05 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,41 (m, 2H),
4,04 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,79 (s,
3H), 1,95 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,58 (m, 4H).
LC-MS (ES) m/e 548 (M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1,1,1-trifluoro-N-(2-piperazin-1-iletil)acetamida
(2,2 g, 9,73 mmol) en DMF (5 mL) a temperatura ambiente se le
añadió éster
6-metoxi[1,5]naftiridin-4-ílico
de ácido 1,1,1-trifluorometanosulfónico (3,0 g,
9,73 mmol) y trietilamina (1,63 mL, 11,68 mmol). Después de
transcurridas 18 h a 100ºC, la solución de reacción se concentró
bajo vacío y se purificó sobre gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH, 9:1,
que contiene el 5% de NH_{4}OH) para proporcionar el compuesto
del título como un sólido de matiz cercano al blanco (2,70 g, al
72%): LC-MS (ES) m/e 384 (M + H)^{+}.
A una solución de
2,2,2-trifluoro-N-{2-[4-(6-metoxiquinolin-4-il)piperazin-1-il]etil}acetamida
(1,11 g, 2,9 mmol) en metanol (50 mL) a temperatura ambiente se le
añadió K_{2}CO_{3} (2,0 g, 14,5 mmol) y H_{2}O (25 mL).
Después de transcurridas 18 h a temperatura ambiente, la solución de
reacción se concentró bajo vacío y se purificó sobre gel de sílice
(CHCl_{3}/MeOH, 9:1, que contiene el 5% de NH_{4}OH) para
proporcionar el compuesto del título como un aceite espeso (0,75 g,
al 90%): ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,65 (d,
J = 5 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,36 (d,
J = 2,8 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 6,88 (d, J = 5 Hz,
1H), 3,95 (s, 3H), 3,25 (s, 4H), 2,89 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,80
(s, 4H), 2,58 (t, J = 6 Hz, 2H), y 1,62 (s, 2H).
A una solución de
2-[4-(6-metoxiquinolin-4-il)piperazin-1-il]etilamina
(0,22 g, 0,77 mmol) en DMF (20 mL) se le añadió HOBt (0,11 g, 0,85
mmol), EDC (0,16 g, 0,85 mmol), diisopropiletilamina (0,15 mL, 0,85
mmol) y ácido
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxílico
(0,16 g, 0,77 mmol). Después de transcurridas 12 h a temperatura
ambiente, los contenidos de reacción se concentraron bajo vacío y se
purificaron sobre gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH, que contiene el
5% de NH_{4}OH, 9:1) para proporcionar el compuesto del título
(0,26 g, al 71%) como un sólido de un matiz cercano al blanco:
^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) 8,51 (d, J = 6,9 Hz, 1H),
8,25 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,9 Hz, 1H),
7,75 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 9,2 Hz, 1H),
7,34 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,89 (m, 2H), 3,70
(m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,01 (m, 2H),
2,92 (m, 2H). LC-MS (ES) m/e 480 (M +
H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Conforme al procedimiento del Ejemplo 6, con la
excepción de que se sustituye
N-metil-2-{4-[6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il]-1-piperazinil}etanamina
(0,17 g, 0,57 mmol) por
2-[4-(6-metoxiquinolin-4-il)piperazin-1-il]etilamina,
el compuesto del título (0,18 g, al 65%) se preparó como un sólido
de un matiz cercano al blanco después de cromatografía instantánea
sobre gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH, 9:1, que contiene el 5% de
NH_{4}OH): ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,54 Hz (m,
1H), 8,27 Hz (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,75 (d, J = 7,9 Hz, 1H),
7,12 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,05 (s,
3H), 3,79 (s, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,17 (m, 2H), 3,02
(m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,87 (m, 4H). LC-MS (ES) m/e
494 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Conforme al procedimiento del Ejemplo 2, con la
excepción de que se sustituye
(2-{4-[6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il]-4-piperazinil}etil)amina
(0,30 g, 1,0 mmol) por
2-[1-(6-metoxinaftiridin-4-il)piperidin-4-il]etilamina,
el compuesto del título (0,45 g, al 85%) se preparó como un sólido
de un matiz cercano al blanco después de cromatografía instantánea
sobre gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH, 9:1, que contiene el 5% de
NH_{4}OH): ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,70 (m,
1H), 8,54 Hz (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,27 Hz (d, J = 9,0
Hz, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,12 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,86 (d,
J = 5,3 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,51 (m, 2H),
3,29 (m, 2H), 2,85 (m, 8H), 2,75 (m, 2H). LC-MS
(ES) m/e 529 (M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Conforme al procedimiento del Ejemplo 2, con la
excepción de que se sustituye
(2-{4-[6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il]-4-piperazinil}etil)amina
(0,15 g, 0,52 mmol) por
2-[1-(6-metoxinaftiridin-4-il)piperidin-4-il]etilamina,
el compuesto del título (0,24 g, al 91%) se preparó como un sólido
de un matiz cercano al blanco después de cromatografía instantánea
sobre gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH, 9:1, que contiene el 5% de
NH_{4}OH): ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,52 Hz (d,
J = 5,3 Hz, 1H), 8,24 Hz (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,50 (d,
J = 8,2 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,10 (d,
J = 9,1 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,41 (m,
2H), 4,04 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,79
(s, 3H), 1,95 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,58 (m, 4H).
LC-MS (ES) m/e 528 (M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron
hexahidro-1H-1,4-diazepina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (5,10 g, 25,50 mmol),
carbobenciloxiglicina (5,86 g, 28,00 mmol) e hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (3,80 g, 28,00 mmol) en
diclorometano (100 mL) y se trataron con
N,N-diisopropiletilamina (8,89 ml, 51,00 mmol) y
luego con hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(5,37 g, 28,00 mmol). La reacción se agitó bajo nitrógeno durante
una noche a temperatura ambiente. Luego, la reacción se diluyó con
diclorometano (250 mL) y luego se lavó con agua (2 x 250 ml) y
salmuera (150 mL). La capa orgánica se secó sobre carbonato de
potasio anhidro y se concentró en vacío. El producto en crudo se
purificó mediante cromatografía de gel de sílice con el 25% de
acetato de etilo/hexanos para obtener el compuesto del título (9,00
g, al 90%) como un aceite de color trasparente: LC/MS (ES) m/e 392
(M + H)^{+}.
Se disolvió
4-(N-{[(bencil)oxi]carbonil}glicil)hexahidro-1H-1,4-diazepina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (9,00 g, 23,00 mmol) en
diclorometano (150 mL) y se trató con TFA (100 mL, 1298,25 mmol)
durante tres horas a temperatura ambiente. Luego, la reacción se
concentró en vacío, se disolvió en diclorometano (100 mL) y se
trató con HCl 4 M en dioxano (23,00 mL, 92,00 mmol) durante una hora
a temperatura ambiente. Luego, la reacción se diluyó con
diclorometano (250 mL) y luego se lavó con agua con NaOH 2 N (2 x
250 ml) y salmuera (150 mL). La capa orgánica se secó sobre
carbonato de potasio anhidro y se concentró en vacío. El producto
en crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice con el
10% de metanol/cloroformo, que contiene el 5% de hidróxido de
amonio en el metanol, para obtener el compuesto del título (6,30 g,
al 94%) como un aceite de color trasparente: LC/MS (ES) m/e 292 (M
+ H)^{+}.
Se disolvió
[2-(hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il)-2-oxoetil]carbamato
de bencilo (6,30 g, 21,60 mmol) en THF anhidro (150 mL) y se enfrió
hasta 0ºC bajo nitrógeno. Luego, la solución se trató con una
solución de hidruro de litio y aluminio 1 M en THF (43,20 mL, 43,20
mmol) durante una hora a 0ºC y luego la reacción se enfrió
bruscamente con agua (3,10 mL) y NaOH 1 N (0,75 mL). La suspensión
resultante se filtró a través de Celite® en un embudo de cristal
sinterizado. El filtrado se secó sobre carbonato de potasio anhidro
y se concentró en vacío. El producto en crudo se purificó mediante
cromatografía de gel de sílice con el 10% de metanol/cloroformo,
que contiene el 5% de hidróxido de amonio en el metanol, para
obtener el compuesto del título (5,00 g, al 83%) como un aceite de
color trasparente: LC/MS (ES) m/e 278 (M + H)^{+}.
Se disolvieron
[2-(hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il)etil]carbamato
de bencilo (3,70 g, 13,33 mmol) y trifluorometanosulfonato de
6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-ilo
(4,10 g, 13,33 mmol) en dimetilformamida anhidra (10 mL), se
trataron con diisopropiletilamina (3,50 mL, 20,00 mmol) y se
calentaron hasta 95ºC bajo nitrógeno a lo largo de 48 horas. La
solución se enfrió y se concentró en vacío. El producto en crudo se
purificó mediante cromatografía de gel de sílice con el 10% de
metanol/cloroformo para obtener el compuesto del título (2,0 g, al
34%) como un sólido ceroso marrón: LC/MS (ES) m/e 436 (M +
H)^{+}.
Se suspendieron
(2-{4-[6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il]hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il}etil)carbamato
de bencilo (1,00 g, 2,30 mmol), HCl 4 M en dioxano (0,60 mL, 2,30
mmol) y catalizador de Pearlman (0,35 g) en etanol y se colocaron
bajo 3,5 kg por centímetro cuadrado de hidrógeno durante dos horas.
La suspensión se filtró a través de Celite® en un embudo de cristal
sinterizado y el filtrado se concentró en vacío para obtener el
compuesto del título (0,60 g, al 87%) como un sólido amarillo: LC/MS
(ES) m/e 302 (M + H)^{+}.
Se disolvieron hidrocloruro de
(2-{4-[6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il]hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il}etil)amina
(0,60 g, 1,77 mmol) y
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carbaldehído
(0,35 g, 1,77 mmol) en una mezcla de diclorometano (30 mL) y etanol
(20 mL) y se trataron con sulfato de sodio anhidro (0,10 g) y
diisopropiletilamina (0,62 mL, 3,55 mmol) bajo nitrógeno a
temperatura ambiente a lo largo de dieciocho horas. Luego, se trató
la reacción con borohidruro de sodio (0,070 g, 1,77 mmol) durante
una hora a temperatura ambiente. Luego, la solución se concentró en
vacío y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice con el
10% de metanol/cloroformo. El compuesto se disolvió en diclorometano
(40 mL) y se trató con HCl 4 M en dioxano (1,30 mL) durante 30
minutos y luego se concentró en vacío para obtener el compuesto del
título (0,20 g, al 24%) como un sólido de un matiz cercano al
blanco: ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
8,60 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,44 Hz (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,95
Hz (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,27 (d,
J = 5,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,25 (s,
2H), 4,04 (s, 3H), 3,40-3,75 (m, 16H). LC/MS (ES)
m/e 480 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron hidrocloruro de
(2-{4-[6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il]hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il}etil)amina
(0,32 g, 0,96 mmol) y cloruro de
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-sulfonilo
(0,25 g, 0,96 mmol) en diclorometano (25 mL) y se trataron con
diisopropiletilamina (0,34 mL, 1,92 mmol) bajo nitrógeno a
temperatura ambiente a lo largo de dieciocho horas. Luego, la
solución se concentró en vacío y se purificó mediante cromatografía
de gel de sílice con el 10% de metanol/cloroformo. El compuesto se
disolvió en diclorometano (40 mL) y se trató con HCl 4 M en dioxano
(0,20 mL) durante 30 minutos y luego se concentró en vacío para
obtener el compuesto del título (0,22 g, al 38%) como un sólido de
un matiz cercano al blanco: ^{1}H NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,55 (d, J = 7,1 Hz, 1H),
8,44 Hz (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,41 (s, 1H),
7,39 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,1 Hz, 1H),
4,00 (s, 3H), 3,61 (m, 2H), 3,61 (m, 4H), 3,31 (m, 4H), 3,15 (m,
2H), 2,62 (m, 2H), 2,31 (m, 2H). LC/MS (ES) m/e 529 (M +
H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron
(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (1,00 g, 5,0 mmol),
carbobenciloxiglicina (1,05 g, 5,0 mmol) e hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (0,75 g, 5,5 mmol) en
diclorometano (25 mL) y se trataron con
N,N-diisopropiletilamina (0,97 ml, 10,0 mmol) y
luego con hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(1,06 g, 5,5 mmol). La reacción se agitó bajo nitrógeno durante una
noche a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con
diclorometano (50 mL) y luego se lavó con agua (2 x 50 ml) y
salmuera (50 mL). La capa orgánica se secó sobre carbonato de
potasio anhidro y se concentró en vacío. El producto en crudo se
purificó mediante cromatografía de gel de sílice con el 10% de
metanol/cloroformo para obtener el compuesto del título (1,80 g, al
92%) como un aceite de color trasparente: LC/MS (ES) m/e 390 (M +
H)^{+}.
Se disolvió
(1S,4S)-5-(N-{[benciloxi]carbonil}glicil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]-heptano-2-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (1,80 g, 4,6 mmol) en THF
anhidro (50 mL) y se enfrió a 0ºC bajo nitrógeno. Luego, la
solución se trató con una solución de hidruro de litio y aluminio 1
M en THF (9,20 mL, 9,20 mmol) durante una hora a 0ºC y luego la
reacción se enfrió bruscamente con agua (0,70 mL) y NaOH 1 N (0,20
mL). La suspensión resultante se filtró a través de Celite® en un
embudo de cristal sinterizado. El filtrado se secó sobre carbonato
de potasio anhidro y se concentró en vacío. El producto en crudo se
purificó mediante cromatografía de gel de sílice con el 10% de
metanol/cloroformo, que contiene el 5% de hidróxido de amonio en el
metanol, para obtener el compuesto del título (0,90 g, al 52%) como
un aceite de color trasparente: LC/MS (ES) m/e 376 (M +
H)^{+}.
Se disolvió
(1S,4S)-5-[2-({[benciloxi]carbonil}amino)etil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]-heptano-2-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (0,90 g, 2,40 mmol) en
diclorometano (25 mL) y se trató con HCl 4 M en dioxano (10,00 mL,
40,00 mmol) durante tres horas a temperatura ambiente. La solución
se concentró en vacío para obtener el compuesto del título (0,66 g,
al 88%) como un sólido de matiz cercano al blanco: LC/MS (ES) m/e
276 (M + H)^{+}.
Se disolvieron
{2-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]etil}carbamato
de bencilo (0,66 g, 2,11 mmol) y trifluorometanosulfonato de
6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-ilo
(0,74 g, 2,40 mmol) en dimetilformamida anhidra (10 mL), se
trataron con trietilamina (1,67 mL, 12,00 mmol) y se calentaron
hasta 90ºC bajo nitrógeno a lo largo de 18 horas. La solución se
enfrió y se concentró en vacío. El producto en crudo se purificó
mediante cromatografía de gel de sílice con el 10% de
metanol/cloroformo para obtener el compuesto del título (0,25 g, al
27%) como un aceite marrón: LC/MS (ES) m/e 434 (M +
H)^{+}.
Se suspendieron
(2-{(1S,4S)-5-[6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etil)carbamato
de bencilo (0,25 g, 0,57 mmol), HCl 4 M en dioxano (0,14 mL, 0,57
mmol) y catalizador de Pearlman (0,20 g) en etanol y se colocaron
bajo 3,5 kg por centímetro cuadrado de hidrógeno durante dos horas.
La suspensión se filtró a través de Celite® en un embudo de cristal
sinterizado y el filtrado se concentró en vacío para obtener el
compuesto del título (0,10 g, al 52%) como un sólido blanco: LC/MS
(ES) m/e 300 (M + H)^{+}.
Se disolvieron hidrocloruro de
(2-{(1S,4S)-5-[6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etil)amina
(0,10 g, 0,30 mmol) y
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carbaldehído
(0,060 g, 0,030 mmol) en una mezcla de diclorometano (10 mL) y
etanol (10 mL) y se trataron con sulfato de sodio anhidro (0,10 g)
y diisopropiletilamina (0,05 mL, 0,060 mmol) bajo nitrógeno a
temperatura ambiente a lo largo de dieciocho horas. Luego, se trató
la reacción con borohidruro de sodio (0,011 g, 0,30 mmol) durante
una hora a temperatura ambiente. Luego, la solución se concentró en
vacío y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice con el
10% de metanol/cloroformo. El compuesto se disolvió en diclorometano
(20 mL) y se trató con HCl 4 M en dioxano (0,25 mL) durante 30
minutos y luego se concentró en vacío para obtener el compuesto del
título (0,08 g, al 27%) como un sólido de un matiz cercano al
blanco: ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
10,97 (s, 1H), 9,82 (s a, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,90 (d,
J = 7,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz,
1H), 6,90 (m, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,26 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,60
(s, 2H), 3,17-3,57 (s, 11H). LC/MS (ES) m/e
478 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
2,2,2-trifluoro-N-[2-(4-hidroxi-4-piperidinil)etil]acetamida
(0,95 g, 3,95 mmol) en DMF (7 mL) y se añadieron éster
6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ílico
de ácido 1,1,1-trifluorometanosulfónico (1,22 g,
3,95 mmol) y trietilamina (2.8 mL, 19.75 mmol) a la mezcla de
reacción. La mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 18 h y
luego se concentró en vacío. La mezcla en crudo se purificó mediante
cromatografía de columna de gel de sílice (50% de EtOAc/hexanos
- 5% de metanol/diclorometano) para producir
el compuesto del título (1,46 g, al 90%) como un aceite marrón
claro: ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,25 Hz (d, 1H, J
= 5,1 Hz), 7,94 Hz (d, 1H, J = 9,1 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 9,1 Hz),
6,76 Hz (d, 1H, 5,1 Hz), 3,91 (m, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,26 (m, 4H),
y 1,73 (m, 5H). LC-MS (ES) m/e 399,0 (M + H).
Se añadió a un matraz de fondo redondo equipado
con una varilla de agitación
2,2,2-trifluoro-N-{2-[4-hidroxi-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-piperidin-4-il]etil}acetamida
(1,4 g, 28,1 mmol) en metanol (150 mL) y agua (30 mL). A esta
mezcla se le añadió carbonato de potasio (14,1 mmol, 1,94 g).
Después de transcurridas 18 h, la mezcla de reacción se filtró a
través de una almohadilla de Celite y se concentró en vacío para
obtener el compuesto del título como un aceite amarillo pálido:
LC-MS (ES) m/e 303,2 (M + H).
A una solución agitada de
4-(2-aminoetil)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)piperidin-4-ol
(0,435 g, 1,44 mmol) en 40 mL de etanol absoluto y 20 mL de DCM
anhidro se le añadió
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxaldehído
(0,279 g, 1,44 mmol) y la cantidad contenida en una espátula de
sulfato de sodio. Se agitó vigorosamente la reacción bajo nitrógeno
durante 18 h y luego se le añadió borohidruro de sodio (1,44 mmol,
55 mg) y se agitó la reacción durante 2 h adicionales. La mezcla de
reacción se filtro para retirar los sólidos y se evaporó el
disolvente hasta llegar a un sólido marrón claro. El producto en
crudo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de
sílice y se lo eluyó con un 10% de metanol/diclorometano (con el 5%
de NH_{4}OH en metanol) para obtener el compuesto del título como
una base libre (175 mg, al 26%). El producto se disolvió en DCM y
se adicionaron tres equivalentes de HCl 1 N en dietil éter (0,364
mmol, 0,364 mL). Se retiraron la sal de tris-HCl
precipitada del disolvente y el disolvente para obtener el compuesto
del título como un sólido de un matiz cercano al blanco (185 mg):
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,54 Hz (d, 1H, J = 5,3
Hz), 8,17 Hz (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,08 (d,
1H, J = 9,1 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 5,3
Hz), 4,09 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,41
(m, 2H), 3,04 (m, 2H), 1,90 (m, 4H), y 1,76 (m, 2H).
LC-MS (ES) m/e 481,2 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Conforme al procedimiento del Ejemplo 13, con la
excepción de que se sustituye
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carboxaldehído
(0,18 g, 1,0 mmol) por
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxaldehído,
el compuesto del título (0,115 mg, al 24%) se preparó como un
sólido de un matiz cercano al blanco después de cromatografía
instantánea sobre gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH, 9:1, que contiene
el 5% de NH_{4}OH): ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,54 Hz (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,18 Hz (d, 1H, J = 9,1 Hz),
7,24 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 6,94 (d, 1H, J
= 8,1 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 4,67 (s, 2H), 4,09 (m, 2H),
4,07 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,51 (m, 1H), 3,41 (m, 2H), 3,04 (m,
2H), 1,90 (m, 4H), y 1,77 (m, 2H). LC-MS (ES) m/e
465,2 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
2-[4-(6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il)-1-piperazinil}etanol
(0,19 g, 0,63 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 mL) a temperatura
ambiente se le añadió cloruro de
3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-sulfonilo
(0,16 g, 0,63 mmol). Después de transcurridas 24 h a temperatura
ambiente, la solución de reacción se concentró en vacío. El sólido
remanente se purificó sobre sílice (CHCl_{3}/MeOH que contiene el
5% de NH_{4}OH, 9:1) para proporcionar el compuesto del título
como un sólido de un matiz cercano al blanco (0,13 g, al 40%):
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}/CD_{3}OD) \delta 8,54 Hz (d,
1H, J = 5,3 Hz), 8,21 Hz (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,57 (s, 2H), 7,47
(s, 1H), 7,21 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,14
(s, 3H), 4,12 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,48 (m, 3H),
3,22 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), y 1,87 (m, 4H). LC-MS
(ES) m/e 530,2 (M + H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se determinó la actividad microbiana en la
totalidad de la célula mediante microdilución en caldo de cultivo
utilizando el procedimiento recomendado por el Comité Nacional para
Normas de Laboratorio Clínico (National Committee for Clinical
Laboratory Standards o NCCLS), Documento M7-A6,
"Métodos para Pruebas de Susceptibilidad por Dilución para
Bacterias que Crecen Aeróbicamente". Los compuestos se probaron
en diluciones dobles seriadas en un intervalo de 0,016 a 16
mcg/mL.
Los compuestos se evaluaron frente a un panel de
organismos Gram-positivos, incluidos
Staphylococcus aureus WCUH29, Staphylococcus epidermis,
Streptococcus pneumoniae 1629, Streptococcus pyogenes CN
10, Enterococcus faecalis 2 y Enterococcus
faecium.
Adicionalmente, los compuestos se evaluaron
frente a un panel de cepas Gram-negativas, incluidas
Haemophilus influenzae NEMC1, E. coli 7623, y
Moraxella catarrhalis Ravasio.
Se determinó la concentración inhibitoria mínima
(CIM) como la concentración menor del compuesto que inhibió el
crecimiento visible. Se utilizó un lector de espejo para ayudar a
determinar el punto final de la CIM.
\newpage
Un experto en la técnica consideraría que
cualquier compuesto con un CIM inferior a 20 \mug/mL es
potencialmente un compuesto líder. Los compuestos de la presente
invención tienen valores de CIM \leq20 \mug/ml contra los
organismos que se mencionaron anteriormente.
Por ejemplo, los Ejemplos 1 a 40,
respectivamente, tal como se identifican en la presente solicitud,
tuvieron valores de CIM \leq20 \mug/ml contra los organismos
mencionados anteriormente o cuando se seleccionaron frente a los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Determinados compuestos de esta invención se
probaron en el modelo de infección en ratas. Se utilizaron ratas CD
Sprague-Dawley macho libres de patógenos para todas
las cepas bacterianas. Cada grupo de terapia consistió en 5
animales. La infección se llevó a cabo mediante instilación
intrabronquial de 100 \mul de una suspensión bacteriana para
H. influenzae H128, y de 50 \mul de una suspensión
bacteriana para S. pneumoniae 1629 por medio de una
intubación no quirúrgica. Todos los compuestos se administraron 1,
7, 24 y 31 horas después de la infección vía cebo oral. En cada
experimento se incluyó un grupo adicional de animales y sirvieron
como controles infectados no tratados. Aproximadamente 17 horas
después del final de la terapia, se sacrificaron los animales y se
extirparon sus pulmones y se realizó el conteo de bacterias viables
mediante métodos normalizados. El límite inferior de la detección
fue 1.7 log10 UFC/pulmones.
In vivo, se observó actividad en los
modelos de infección en ratas versus S. pneumoniae 1629 a
dosis que varían de 25-100 mg/Kg con dosificación
oral y para algunos compuestos versus H. influenzae H128 a
dosis de 25-100 mg/Kg con dosificación oral.
Determinados compuestos de formula (I) mostraron una caída de más
de 2 log en conteos viables en los pulmones en comparación con los
controles no tratados versus S. pneumoniae 1629.
Determinados compuestos de la formula (I) mostraron una caída de más
de 4 log en conteos viables en los pulmones en comparación con los
controles no tratados versus H. influenzae H 128. Los
compuestos de la presente invención son particularmente
interesantes debido a su baja toxicidad con nada de toxicidad
observada en ratas, aplicando dos veces diariamente durante 2 días
una dosificación de 50 mg/Kg.
Claims (13)
1. Un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
Z_{1} es N o CR^{1a};
R^{1} y R^{1a} son independientemente
hidrógeno; hidroxi; alcoxi(C_{1-6}) no
sustituido o sustituido con
alcoxi(C_{1-6}), hidroxi, amino,
piperidilo, guanidino o amidino y cualquiera de los cuales está no
sustituido o N-sustituido con uno o dos
alquilo(C_{1-6}), acilo,
alquil(C_{1-6})sulfonilo,
CONH_{2}, hidroxi, alquiltio(C_{1-6}),
heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi
o alquil(C_{1-6})sulfoniloxi;
alquilo(C_{1-6}) sustituido con
alcoxi(C_{1-6}); halógeno;
alquilo(C_{1-6});
alquiltio(C_{1-6}); trifluorometilo;
trifluorometoxi; nitro; azido; ciano; acilo; aciloxi; aciltio;
alquil(C_{1-6})sulfonilo;
alquil(C_{1-6})sulfóxido;
arilsulfonilo; arilsulfóxido; o un grupo amino, piperidilo,
guanidino o amidino no sustituido o N-sustituido
con uno o dos grupos alquilo(C_{1-6}),
acilo o alquil(C_{1-6})sulfonilo; o
R^{1} y R^{1a} pueden estar unidos entre sí para formar
etilenodioxi;
siempre que cuando Z_{1} es CR^{1a} entonces
R^{1} no es H;
R^{2} es H o halógeno;
siempre que cuando Z_{1} es N, entonces
R^{2} es H;
R^{3} es hidrógeno; halógeno; hidroxi; ciano;
CF_{3}; nitro; azido; acilo; arilo; heteroarilo; CO_{2}H;
aciloxi; aciltio; alquilo(C_{1-6}) no
sustituido o sustituido con uno o dos
alcoxi(C_{1-6}), hidroxi, amino,
piperidilo, guanidino o amidino, cualquiera de los cuales está no
sustituido o N-sustituido con uno o dos
alquilo(C_{1-6}), acilo,
alquil(C_{1-6})sulfonilo,
CONH_{2}, hidroxi, alquiltio(C_{1-6}),
heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio,
aciloxi o
alquil(C_{1-6})sulfoniloxi;
alcoxi(C_{1-6}) no sustituido o sustituido
con uno o dos alcoxi(C_{1-6}), hidroxi,
amino, piperidilo, guanidino o amidino, cualquiera de los cuales
está no sustituido o N-sustituido con uno o dos
alquilo(C_{1-6}), acilo,
alquil(C_{1-6})sulfonilo,
CONH_{2}, hidroxi, alquiltio(C_{1-6}),
heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi
o alquil(C_{1-6})sulfoniloxi;
cicloalquilo(C_{3-7});
alquilo(C_{1-6}) sustituido con
alcoxi(C_{1-6});
alquiltio(C_{1-6}); trifluorometoxi;
alquil(C_{1-6})sulfonilo;
alquil(C_{1-6})sulfóxido;
arilsulfonilo; o arilsulfóxido; o un grupo amino, piperidilo,
guanidino o amidino no sustituido o N-sustituido con
uno o dos grupos alquilo(C_{1-6}), acilo o
alquil(C_{1-6})sulfonilo;
w_{1} es N, C, o CR^{4};
w_{2} es C=O, CR^{4}, o CR^{4}R^{5};
w_{3} es C=O o CR^{4}R^{5};
w_{4} es N o CR^{4};
w_{5} es C=O o CR^{4}R^{5};
w_{6} es C=O, CR^{4}, o CR^{4}R^{5};
o uno de w_{2}, w_{3}, w_{5} y w_{6} es
CR^{4}R^{5}CR^{4}R^{5} y los restantes se definen como se
indicó anteriormente;
en donde
cada uno de R^{4} y R^{5} es
independientemente hidrógeno; halógeno; hidroxi; ciano; CF_{3};
nitro; azido; acilo; arilo; heteroarilo; CO_{2}H; aciloxi;
aciltio; alquilo(C_{1-6}) no sustituido o
sustituido con uno o dos alcoxi(C_{1-6}),
hidroxi, amino, piperidilo, guanidino o amidino cualquiera de los
cuales está no sustituido o N-sustituido con uno o
dos alquilo(C_{1-6}), acilo,
alquil(C_{1-6})sulfonilo,
CONH_{2}, hidroxi, alquiltio(C_{1-6}),
heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi
o alquil(C_{1-6})sulfoniloxi;
alcoxi(C_{1-6}) no sustituido o sustituido
con uno o dos alcoxi(C_{1-6}), hidroxi,
amino, piperidilo, guanidino o amidino, cualquiera de los cuales
está no sustituido o N-sustituido con uno o dos
grupos alquilo(C_{1-6}), acilo,
alquil(C_{1-6})sulfonilo,
CONH_{2}, hidroxi, alquiltio(C_{1-6}),
heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio,
aciloxi o
alquil(C_{1-6})sulfoniloxi;
cicloalquilo(C_{3-7});
alquilo(C_{1-6}) sustituido con
alcoxi(C_{1-6});
alquiltio(C_{1-6}); trifluorometoxi;
alquil(C_{1-6})sulfonilo;
alquil(C_{1-6})sulfóxido;
arilsulfonilo; o arilsulfóxido; o un grupo amino, piperidilo,
guanidino o amidino no sustituido o N-sustituido
con uno o dos grupos alquilo(C_{1-6}),
acilo o alquil(C_{1-6})sulfonilo; o
dos grupos R^{5} están unidos entre sí para formar
bicicloheptano;
A es CR^{6}R^{7} o C(O);
B es CR^{8}R^{9} o C(O);
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son,
independientemente, hidrógeno; halógeno; hidroxi; ciano; CF_{3};
nitro; azido; acilo; arilo; heteroarilo; CO_{2}H; aciloxi;
aciltio; alquilo(C_{1-6}) no sustituido o
sustituido con uno o dos alcoxi(C_{1-6}),
hidroxi, amino, piperidilo, guanidino o amidino, cualquiera de los
cuales está no sustituido o N-sustituido con uno o
dos alquilo(C_{1-6}), acilo,
alquil(C_{1-6})sulfonilo,
CONH_{2}, hidroxi, alquiltio(C_{1-6}),
heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi
o alquil(C_{1-6})sulfoniloxi;
alcoxi(C_{1-6}) no sustituido o sustituido
con uno o dos alcoxi(C_{1-6}), hidroxi,
amino, piperidilo, guanidino o amidino, cualquiera de los cuales
está no sustituido o N-sustituido con uno o dos
grupos alquilo(C_{1-6}), acilo,
alquil(C_{1-6})sulfonilo,
CONH_{2}, hidroxi, alquiltio(C_{1-6}),
heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio,
aciloxi o
alquil(C_{1-6})sulfoniloxi;
cicloalquilo(C_{3-7});
alquilo(C_{1-6}) sustituido con
alcoxi(C_{1-6});
alquiltio(C_{1-6}); trifluorometoxi;
alquil(C_{1-6})sulfonilo;
alquil(C_{1-6})sulfóxido;
arilsulfonilo; o arilsulfóxido; o un grupo amino, piperidilo,
guanidino o amidino no sustituido o N-sustituido
con uno o dos grupos alquilo(C_{1-6}),
acilo o
alquil(C_{1-6})sulfonilo;
R^{10} es hidrógeno; arilo; heteroarilo;
alquilo(C_{1-6}) no sustituido o sustituido
con uno o dos alcoxi(C_{1-6}), aciloxi,
carboxi, hidroxi, amino, piperidilo, piperazinilo, morfolino,
guanidino o amidino, cualquiera de los cuales está no sustituido o
N-sustituido con uno o dos arilo, heteroarilo,
halógeno, ciano, CF_{3},
alquilo(C_{1-6}) no sustituido, acilo,
alquil(C_{1-6})sulfonilo,
arilsulfonilo, hidroxi, alquiltio(C_{1-6}),
heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio,
aciloxi o
alquil(C_{1-6})sulfoniloxi, siempre
que la sustitución no produzca un compuesto inestable;
alquil(C_{1-6})carbonilo;
alquenil(C_{2-6})carbonilo;
alcoxi(C_{1-6})carbonilo; CO_{2}H;
o CF_{3};
R^{11} es un grupo
-U-R^{12} en el que R^{12} es un
sistema de anillo bicíclico carbocíclico o heterocíclico (A)
sustituido o no sustituido:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que contiene hasta cuatro
heteroátomos en cada anillo, en el
cual
al menos uno de los anillos (a) y (b) es
aromático;
x^{1} es C o N cuando es parte de un anillo
aromático o CR^{14} cuando es parte de un anillo no aromático;
x^{2} es N, NR^{13}, O,
S(O)_{x}, CO o CR^{14} cuando es parte de un
anillo aromático o no aromático o además, puede ser
CR^{14}R^{15} cuando es parte de un anillo no aromático;
x^{3} y x^{5} son independientemente N o
C;
Y^{1} es un grupo enlazante de 0 a 4 átomos,
cada uno de cuyos átomos independientemente se selecciona de N,
NR^{13}, O, S(O)_{x}, CO y CR^{14} cuando es
parte de un anillo aromático o no aromático o, además, puede ser
CR^{14}R^{15} cuando es parte de un anillo no aromático,
Y^{2} es un grupo enlazante de 2 a 6 átomos,
cada uno de cuyos átomos independientemente se selecciona de N,
NR^{13}, O, S(O)_{x}, CO y CR^{14} cuando es
parte de un anillo aromático o no aromático o, además, puede ser
CR^{14}R^{15} cuando es parte de un anillo no aromático;
R^{14} y R^{15} se seleccionan, cada uno,
independientemente de: H;
alquil(C_{1-4})tio; halo;
alquilo(C_{1-4});
alquenilo(C_{2-4}); hidroxi;
hidroxialquilo(C_{1-4});
mercaptoalquilo(C_{1-4});
alcoxi(C_{1-4}); trifluorometoxi; nitro;
ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo no sustituido o sustituido
con alquilo(C_{1-4});
cada R^{13} es independientemente H;
trifluorometilo; alquilo(C_{1-4}) no
sustituido o sustituido con hidroxi, carboxi,
alcoxi(C_{1-4}),
alquiltio(C_{1-6}), halo o trifluorometilo;
alquenilo(C_{2-4}); o aminocarbonilo en el
que el grupo amino está opcionalmente con
alquilo(C_{1-4});
cada x es independientemente 0, 1 ó 2;
U es CO, SO_{2}, CH_{2} o
CR^{16}R^{17};
R^{16} y R^{17} independientemente se
seleccionan de H; arilo; heteroarilo;
alquilo(C_{1-6});
alquilo(C_{1-6}) sustituido con
alcoxi(C_{1-6}), hidroxi, amino,
piperidilo, piperazinilo, morfolino, guanidino, o amidino,
cualquiera de los cuales está sustituido o
N-sustituido con uno o dos H, arilo, heteroarilo,
halógeno, ciano, CF_{3},
alquilo(C_{1-6}), acilo,
alquil(C_{1-6})sulfonilo,
arilsulfonilo, hidroxi, alquiltio(C_{1-6}),
heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio,
aciloxi, o
alquil(C_{1-6})sulfoniloxi, siempre
que la sustitución no produzca un compuesto inestable;
alquilo(C_{1-6}) sustituido con
alcoxi(C_{1-6});
alquilo(C_{1-6}) sustituido con hidroxi;
alquilo(C_{1-6}) sustituido con amino, el
cual está N-sustituido con uno o dos
alquilo(C_{1-6}), acilo,
alquil(C_{1-6})sulfonilo, o
arilsulfonilo;
alquil(C_{1-6})carbonilo;
alquenil(C_{2-6})carbonilo;
alcoxi(C_{1-6})carbonilo;
CO_{2}H; o CF_{3}; o
una sal farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1, donde
R^{1} es F, Cl, OCH_{3}, metilo, o SCH_{3}.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2,
donde R^{1a} es H, OCH_{3}, o OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}.
4. Un compuesto según cualquier reivindicación
precedente, donde R^{2} es H o F.
5. Un compuesto según cualquier reivindicación
precedente, donde R^{3} es Cl o F.
6. Un compuesto según cualquier reivindicación
precedente, donde w_{1} es N o CR^{4}, w_{2}, w_{3},
w_{5} y w_{6} son CR^{4}R^{5}, cada R^{4} es
independientemente H, metilo, OH, -COOH, NH_{2}, OCH_{3} o
CH_{2}OH y R^{5} es H.
7. Un compuesto según cualquier reivindicación
precedente, donde cada A es CR^{6}, B es CR^{8}R^{9}, R^{6}
y R^{8} son H, R^{7} es H u OH y R^{9} es H u OH.
8. Un compuesto según cualquier reivindicación
precedente, donde el grupo -U- es
-CH_{2}-.
9. Un compuesto según cualquier reivindicación
precedente, donde R^{10} es H.
10. Un compuesto según cualquier reivindicación
precedente, donde R^{12} es:
benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilo;
4H-benzo[1,4]
tiazin-3-ona-6-ilo;
2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo;
benzo[1,2,3]tiadiazol-5-ilo;
3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo;
7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo;
2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-ilo;
2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo;
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo;
[1,2,3]tiadiazolo[5,4-b]piridin-6-ilo;
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo;
7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo;
7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo;
o
2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazin-7-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un compuesto según cualquier reivindicación
precedente, donde el compuesto es:
6-({2-[1-(6-metoxiquinolin-4-il)piperidin-4-il]etilamino}metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona;
6-({2-[1-(6-metoxiquinolin-4-il)piperidin-4-il]etilamino}metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;
(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-{2-[1-(6-metoxiquinolin-4-il)piperidin-4-il]etil}amina;
6-({2-[1-(6-metoxinaftiridin-4-il)piperidin-4-il]etilamino}metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona;
6-({2-[1-(6-metoxinaftiridin-4-il)piperidin-4-il]etilamino}metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;
(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-{2-[1-(6-metoxinaftiridin-4-il)piperidin-4-il]etil}amina;
6-({2-[1-(3-cloro-6-metoxi-[1,5]quinolin-4-il)fenil]etilamino}metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona;
6-({2-[1-(3-cloro-6-metoxi-[1,5]quinolin-4-il)fenil]etilamino}metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;
{2-[1-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)piperidin-4-il]etil}-(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amina;
6-({2-[1-(3-cloro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)fenil]etilamino}metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona;
6-({2-[1-(3-cloro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)fenil]etilamino}metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;
{2-[1-(3-cloro-6-metoxinaftiridin-4-il)piperidin-4-il]etil}-(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amina;
6-({2-[4-(6-metoxiquinolin-4-il)piperazin-1-il]etilamino}metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona;
6-({2-[4-(6-metoxiquinolin-4-il)piperazin-1-il]etilamino}metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;
(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-{2-[4-(6-metoxiquinolin-4-il)piperizin-1-il]etil}amina;
6-({2-[4-(6-metoxinaftiridin-4-il)piperazin-1-il]etilamino}metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona;
6-({2-[4-(6-metoxinaftiridin-4-il)piperazin-1-il]etilamino}metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;
(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-{2-[4-(6-metoxinaftiridin-4-il)piperizin-1-il]etil}amina;
6-({2-[4-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)piperazin-1-il]etilamino}metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona;
6-({2-[4-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)piperazin-1-il]etilamino}metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;
{2-[4-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)piperazin-1-il]etil}-(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amina;
6-({2-[4-(3-cloro-6-metoxinaftiridin-4-il)piperazin-1-il]etilamino}metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona;
6-({2-[4-(3-cloro-6-metoxinaftiridin-4-il)piperazin-1-il]etilamino}metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;
{2-[4-(3-cloro-6-metoxinaftiridin-4-il)piperazin-1-il]etil}-(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amina;
6-({2-[4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-2-oxo-etilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;
N-(2-{1-[6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il]-4-piperidinil}etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxamida;
N-(2-{1-[6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il]-4-piperidinil}etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazina-6-sulfonamida;
N-metil-N-(2-{1-[6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il]-4-piperidinil}etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxamida;
\newpage
N-metil-N-(2-{1-[6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il]-4-piperidinil}etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazina-6-sulfonamida;
N-(2-{1-[3-cloro-6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il]-4-piperidinil}etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazina-6-sulfonamida;
N-(2-{4-[6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il]-1-piperazinil}etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxamida;
N-metil-N-(2-{4-[6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il]-1-piperazinil}etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxamida;
N-(2-{4-[6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il]-1-piperazinil}etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazina-6-sulfonamida;
N-metil-N-(2-{4-[6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il]-1-piperazinil}etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazina-6-sulfonamida;
6-{[(2-{4-[6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il]hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il}etil)amino]metil}-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3(4H)-ona;
N-(2-{4-[6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il]hexahidro-1H-1,4-diazepin-1-il}etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazina-6-sulfonamida;
6-{[(2-{(1R,4R)-5-[6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etil)amino]metil}-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3(4H)-ona;
6-{[(2-{4-hidroxi-1-[6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il]-4-piperidinil}etil)amino]metil}-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3(4H)-ona;
6-{[(2-{4-hidroxi-1-[6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il]-4-piperidinil}etil)amino]metil}-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona;
N-(2-{4-hidroxi-1-[6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il]-4-piperidinil}etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazina-6-sulfonamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable de dichos
compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Una composición farmacéutica, que comprende
un compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
13. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para uso en el
tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos.
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