TW201722965A - 用於抗菌應用之化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於新穎化合物或其醫藥學上可接受之鹽、相對應的醫藥組合物，及治療方法，或作為用於細菌感染的抗菌劑之用途。

Description

用於抗菌應用之化合物
本發明係關於新穎化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或N-氧化物、含有該等物質之相對應的醫藥組合物及治療方法或作為抗菌劑之用途。
在過去幾十年內，抗菌劑耐藥性之頻率及其與嚴重感染性疾病之相關性已以驚人的速度增加。舉例而言，在美國，疾病控制與預防中心估計來自所有類型之微生物(包括細菌)的大約一百七十萬例醫院相關感染合併每年導致或造成99,000人死亡。院內感染可導致嚴重的肺炎及尿路、血流及身體之其他部位之感染。多種類型難以用抗生素攻克，且抗生素耐藥性正擴散至可在醫院外感染人之細菌(參見Pollack,Andrew.「Rising Threat of Infections Unfazed by Antibiotics」New York Times,2010年2月27日)。此高比率之耐藥性增加發病率、死亡率及與院內感染相關之花費。感知到需要識別具有新抗菌作用模式之新穎的先導藥物系列。
抗菌耐藥性問題因存在對多種抗菌劑具有抗性的細菌菌株而複雜化。耐藥性感染為漸增之公眾健康威脅，尤其對於嚴重疾病、住院的患者而言。由於留存極少的治療選項，由多重耐藥性MRSA、綠膿桿菌及不動菌屬以及耐藥性肺炎克雷伯氏桿菌引起之感染對醫療團體提出了艱巨的挑戰。不幸地，當對當前療法之抗性不斷擴散時，用於 治療此等感染之新的臨床藥劑在數目上極少。
WO02/08224、WO02/50061、WO02/56882、WO02/96907、WO2003087098、WO2003010138、WO2003064421、WO2003064431、WO2004002992、WO2004002490、WO2004014361、WO2004041210、WO2004096982、WO2002050036、WO2004058144、WO2004087145、WO06002047、WO06014580、WO06010040、WO06017326、WO06012396、WO06017468、WO06020561、WO01/25227、WO02/40474、WO02/07572、WO2004035569、WO2004089947、WO04024712、WO04024713、WO04087647、WO2005016916、WO2005097781、WO06010831、WO04035569、WO04089947、WO06021448、WO06032466、WO06038172、WO06046552、WO06134378、WO06137485及WO08009700揭示具有抗菌活性的喹啉、N-乙基喹諾酮、N-乙基-氮雜喹諾酮、啶、嗎啉、環己烷、哌啶及哌嗪衍生物。因此，需要新的抗菌劑，尤其係具有新穎作用機制之抗菌劑。
本發明係關於新穎化合物或其醫藥學上可接受之鹽，含有該等物質之相對應的醫藥組合物及治療方法或作為抗菌劑之用途。
在一項態樣中，本發明提供式(I)化合物：
其中：Z1為C或N，Z2為CH或N，且其中當Z1為N時，R1不存在；R1、R2及R3獨立地選自-H或(C1-C6)烷基； X1選自O或S；L1選自鍵、-O-、(C1-C6)烷基、-C(=O)、-CH(NH2)、-NHCH2CH(OH)、-NHC(=O)或NR2；X選自(C5-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C3-C12)環烷基、或(C2-C9)雜環；L2選自鍵、-O-、(C1-C6)烷基、-C(=O)、CH(NH2)、-NHCH2CH(OH)、-NHC(=O)或NR3；Y為含有至少一個獨立地選自O、N及S之雜原子的(C5-C14)雜芳基；其中：該(C5-C14)雜芳基視情況經至少一個獨立地選自(C1-C6烷基)、(C1-C6烷氧基)、鹵素、側氧基、(C1-C6烷基)NR4R5、-O-(C1-C6烷基)-NR4R5之基團取代，其中R4及R5各獨立地選自H、(C1-C6)烷基、-OH、CH2-CH=N-(R6)、其中R6為OH、(C1-C6)烷基或鹵素，或-O-CH-(R7)2；其中：R7為鹵素或-N=N=N；m為0至8範圍內之整數；n為0至8範圍內之整數；p為0至8範圍內之整數；及q為0至8範圍內之整數；或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含根據式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
在另一態樣中，本發明提供一種治療細菌感染之方法，其包含向需要其之個體投與根據式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶 劑合物或N-氧化物。
在另一態樣中，本發明提供一種治療細菌感染之方法，其包含向需要其之個體投與包含根據式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物或醫藥學上可接受之鹽或相對應的醫藥組合物用於製造治療細菌感染之藥劑之用途。
本文呈現本發明之此等及其他態樣。
貫穿本申請案，提及關於化合物、組合物及方法之各種實施例。所描述之各種實施例意謂提供多個說明性實例且不應將其視為替代物之描述。相反應注意，本文中所提供之各種實施例之描述可具有重疊範疇。本文中所論述之實施例僅為說明性的且並不意謂限制本發明之範疇。
應瞭解，本文中所使用之術語僅出於描述特定實施例之目的且不意欲限制本發明之範疇。在本說明書中及隨後的申請專利範圍中，將參考多個術語，其應經定義以具有以下含義。
此外，本文引用之所有公開案、專利及專利申請案(無論在上文抑或在下文)在此以全文引用的方式併入。
如本文所使用，術語「視情況經取代」意謂基團(諸如，其可包括(但不限於)烷基、芳基、雜芳基等)可未經取代，或該基團可經一或多個取代基取代，如所定義。在基團可選自多個替代基團之情況下，所選擇的基團可相同或不同。
術語「獨立地」意謂超過一個取代基選自多個可能的取代基，彼等取代基可相同或不同。
最後，如在本說明書及隨附申請專利範圍中所使用，除非上下文另有明確指示，否則單數形式「一(a/an)」、「該(the)」及「一個(one)」包括複數個指示物。
如本文所使用，除非另有規定，否則「烷基」係指具有1至14個碳原子且在一些實施例中具有1至6個碳原子的單價飽和脂族烴基。 「(Cx-Cy)烷基」係指具有x至y個碳原子之烷基。術語「烷基」包括(例如)直鏈及分支鏈烴基，諸如甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)、正丙基(CH3CH2CH2-)、異丙基((CH3)2CH-)、正丁基(CH3CH2CH2CH2-)、異丁基((CH3)2CHCH2-)、第二丁基((CH3)(CH3CH2)CH-)、第三丁基((CH3)3C-)、正戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-)及新戊基((CH3)3CCH2-)。
「伸烷基(Alkylene或alkylene)」係指具有1至10個碳原子且在一些實施例中具有1至6個碳原子的二價飽和脂族烴基。「(Cu-Cv)伸烷基」係指具有u至v個碳原子之伸烷基。伸烷基包括分支鏈烴基及直鏈烴基。舉例而言，「(C1-C6)伸烷基」意謂包括亞甲基、伸乙基、伸丙基、2-甲基伸丙基、二甲基伸乙基、伸戊基等。因此，術語「伸丙基」可藉由以下結構例示：。同樣，術語「二甲基伸丁基」可 藉由以下三個或更多個結構中之任一者例示：、p或 。此外，術語「(C1-C6)伸烷基」意謂包括諸如環丙基亞甲基 之分支鏈烴基，其可藉由以下結構例示：。
「烯基」係指具有2至10個碳原子且在一些實施例中具有2至6個碳原子或2至4個碳原子且具有至少1個乙烯基不飽和位點(>C=C<)的直鏈或分支鏈烴基。舉例而言，(Cx-Cy)烯基係指具有x至y個碳原子之烯基，且意謂包括例如乙烯基、丙烯基、異伸丙基、1,3-丁二烯基及其類似物。
「炔基」係指含有至少一個參鍵的直鏈單價烴基或分支鏈單價烴基。術語「炔基」亦意謂包括具有一個參鍵及一個雙鍵之彼等烴基。舉例而言，(C2-C6)炔基意謂包括乙炔基、丙炔基及其類似物。
「烷氧基」係指基團-O-烷基，其中烷基在本文定義。烷氧基(例如)包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基及正戊氧基。
「醯基」係指基團H-C(O)-、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、環烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、雜芳基-C(O)-及雜環-C(O)-。醯基包括「乙醯基」CH3C(O)-。
「醯胺基」係指基團-NR20C(O)烷基、-NR20C(O)環烷基、-NR20C(O)烯基、-NR20C(O)炔基、-NR20C(O)芳基、-NR20C(O)雜芳基及-NR20C(O)雜環，其中R20為氫或烷基。
「醯氧基」係指基團烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、環烷基-C(O)O-、雜芳基-C(O)O-及雜環-C(O)O-。
「胺基」係指基團-NR21R22，其中R21及R22獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環、-SO2-烷基、-SO2-烯基、-SO2-環烷基、-SO2-芳基、-SO2-雜芳基及-SO2-雜環，且其中R21及R22視情況藉由結合至其上的氮接合在一起以形成雜環基。當R21為氫且R22為烷基時，胺基在本文中有時被稱為烷胺基。當R21及R22為烷基時，胺基在本文中有時被稱為二烷胺基。當提及單取代之胺基時，意謂R21抑或R22為氫，但並非兩者均為氫。當提及二取代之胺基時，意謂R21及R22兩者均不為氫。
「羥胺基」係指基團-NHOH。
「烷氧基胺基」係指基團-NHO-烷基，其中烷基在本文中定義。
「胺基羰基」係指基團-C(O)NR26R27，其中R26及R27獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環、羥基、烷氧 基、胺基及醯胺基，且其中R26及R27視情況藉由結合至其上的氮接合在一起以形成雜環基。
「芳基」係指具有6至14個碳原子且無環雜原子且具有單個環(例如苯基)或多個縮合(稠合)環(例如萘基或蒽基)之芳族基團。對於多環系統，包括具有不含環雜原子之芳族環及非芳族環之稠合、橋連及螺環系統，當連接點位於芳族碳原子處時，術語「芳基(Aryl/Ar)」適用(例如，5,6,7,8-四氫萘-2-基由於其連接點在芳族苯基環之2位處而為芳基)。
「AUC」係指在藥物投與之後，藥物之血漿濃度(而非濃度對數)相對於時間之曲線下之區域。
「EC50」係指產生半最大反應的藥物濃度。
「IC50」係指藥物之半最大抑制濃度。有時，亦將其轉換為PIC 50 標度(-log IC50)，其中較高值指示指數式較大之效能。
「氰基」或「腈」係指基團-CN。
「環烷基」係指具有3至14個碳原子且無環雜原子且具有單個環或多個環(包括稠合、橋連及螺環系統)之飽和或部分飽和環基。對於具有不含環雜原子之芳族環及非芳族環的多環系統，當連接點位於非芳族碳原子處時，術語「環烷基」(例如，5,6,7,8,-四氫萘-5-基)適用。術語「環烷基」包括環烯基，諸如環己烯基。環烷基之實例包括例如金剛烷基、環丙基、環丁基、環己基、環戊基、環辛基、環戊烯基及環己烯基。包括多個雙環烷基環系統的環烷基之實例為雙環己基、雙環戊基、雙環辛基及其類似物。兩種該等雙環烷基多環結構例示且列舉如下： 雙環己基，及雙環己基。
「(Cu-Cv)環烷基」係指具有u至v個碳原子之環烷基。
「羧基(Carboxy或carboxyl)」可互換地係指基團、、-C(O)O或-CO2。
「鹵素(Halo或halogen)」係指氟基、氯基、溴基及碘基。
「鹵烷基」係指用1至3個鹵素基團取代的烷基(例如，二鹵烷基或三鹵烷基，二氟甲基或三氟甲基)。
「鹵烷氧基」係指用1至5個鹵素基團(例如，當烷氧基具有至少2個碳原子時)或在一些實施例中用1至3個鹵素基團取代的烷氧基(例如三氟甲氧基、二鹵烷氧基、三鹵烷氧基)。
「羥基(Hydroxy或hydroxyl)」係指基團-OH。
「雜芳基」係指具有1至14個碳原子及選自氧、氮及硫之1至6個雜原子之芳族基團，且包括單環系統(例如，咪唑基)及多環系統(例如，苯并咪唑-2-基及苯并咪唑-6-基)。對於多環系統，包括具有芳族環及非芳族環之稠合、橋連及螺環系統，若存在至少一個環雜原子且連接點在芳族環之原子處，則術語「雜芳基」(例如，1,2,3,4-四氫喹啉-6-基及5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)適用。在一些實施例中，雜芳基之氮環原子及/或硫環原子視情況經氧化以提供N-氧化物(N→O)、亞磺醯基或磺醯基部分。更具體而言，術語雜芳基包括(但不限於)吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、咪唑基、咪唑啉基、異噁唑基、吡咯基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、嘌呤基、酞嗪基、萘基吡啶基、苯并呋喃基、四氫苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、異吲哚基、吲哚嗪基、二氫吲哚基、吲唑基、吲哚啉基、苯并噁唑基、喹啉基、異喹啉基、喹嗪基、喹唑基、喹喏啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并噻吩基、苯并噠嗪基、喋啶基、咔唑基、咔啉基、啡啶基、吖啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噁嗪基、啡噻嗪 基及鄰苯二甲醯亞胺基(phthalimidyl)。
「雜環(Heterocyclic或heterocycle)」或「雜環烷基」或「雜環基」係指具有1至14個碳原子及1至6個選自氮、硫、磷或氧之雜原子之飽和或部分飽和環基，且包括單環系統及多環系統(包括稠合、橋連及螺環系統)。對於具有芳族環及/或非芳族環之多環系統，當存在至少一個環雜原子且連接點位於非芳族環之原子處時，術語「雜環(heterocyclic/heterocycle)」、「雜環烷基」或「雜環基」(例如，1,2,3,4-四氫喹啉-3-基、5,6,7,8-四氫喹啉-6-基及十氫喹啉-6-基)適用。在一項實施例中，雜環基之氮、磷及/或硫原子視情況經氧化以提供N-氧化物、磷氧化物、亞磺醯基、磺醯基部分。更具體而言，雜環基包括(但不限於)四氫哌喃基、哌啶基、哌嗪基、3-吡咯啶基、2-吡咯啶酮-1-基、嗎啉基及吡咯啶基。指示碳原子數目之字首(例如C3-C10)係指雜環基之部分中除雜原子數目以外之碳原子的總數。
雜環基及雜芳基之實例包括(但不限於)氮雜環丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吡啶酮、吲哚嗪、異吲哚、吲哚、二氫吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喏啉、喹唑啉、噌啉、喋啶、咔唑、咔啉、啡啶、吖啶、啡啉、異噻唑、吩嗪、異噁唑、啡噁嗪、啡噻嗪、咪唑啶、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、鄰苯二甲醯亞胺、1,2,3,4-四氫異喹啉、4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑啶、噻吩、苯并[b]噻吩、嗎啉、硫代嗎啉(亦稱為硫嗎啉)、哌啶、吡咯啶及四氫呋喃基。
「稠合雜環(Fused heterocyclic或fused heterocycle)」係指藉由置換環烷基環結構中之不同碳原子處之兩個氫原子所形成的3至10員環狀取代基，如以下結構所例示，其中此處所示之環烷基含有用波形線標記之鍵，其結合至碳原子，該等碳原子經稠合的雜環基取代：
術語「雜原子」意謂氮、氧或硫，且包括任何氧化形式的氮(諸如N(O){N+-O-})及硫(諸如S(O)及S(O)2)，及任何季銨化形式的鹼性氮。
「側氧基」係指(=O)基團。
「蛋白質結合」係指藥物與血漿、組織膜、紅血球及血液之其他組分中之蛋白質結合。
「蛋白質轉移」係指藉由比較在人類血清下之不存在及存在下測定之EC50值來測定結合轉移。
「外消旋體」係指對映異構體之混合物。在本發明之實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以至少一個對映異構體來對映異構性增濃，其中所提及之所有對掌性碳係在一個組態中。一般而言，提及對映異構性增濃化合物或鹽意欲指示，指定對映異構體將構成化合物或鹽之所有對映異構體之總重量的超過50重量%。
化合物之「溶劑合物(solvate/solvates)」係指如上文所定義與化學計量或非化學計量之量的溶劑結合的彼等化合物。化合物之溶劑合物包括化合物之所有形式之溶劑合物。在某些實施例中，溶劑合物係揮發性的、無毒的及/或可接受的，以供以痕量投與給人類。合適的溶劑合物包括水。
「立體異構體Stereoisomer/Stereoisomers」係指在一或多個立體中心之對掌性方面有所不同之化合物。立體異構體包括對映異構體及非對映異構體。
「互變異構體」係指化合物之質子位置有所不同之替代形式，諸如烯醇-酮及亞胺-烯胺互變異構體；或含有連接至環-NH-部分及環=N-部分兩者之環原子之雜芳基的互變異構形式，諸如吡唑、咪唑、 苯并咪唑、三唑及四唑。
術語「滯轉異構體」係指由非對稱軸產生之立體異構體。此可由繞單鍵之受限旋轉產生，其中旋轉障壁足夠高以允許異構物質之分化至(並包括)穩定非相互轉換非對映異構體或對映異構物質之完全分離。熟習此項技術者將認識到，在向核心安設非對稱Rx後，滯轉異構體之形成為可能的。此外，一旦將第二對掌性中心安設於含有給定分子之滯轉異構體中，兩種對掌性元素結合在一起可建立非對映體及對映異構立體化學物質。取決於繞Cx軸之取代，滯轉異構體之間的相互轉換可為可能的或可為不可能的且可視溫度而定。在一些情況下，滯轉異構體在室溫下可快速相互轉換且在環境條件下不分解。其他情形可允許分解及分離，但相互轉換可在數秒至數小時或甚至數天或數月之時期內發生，使得光學純度隨時間可量測地降低。其他物質可完全受環境溫度及/或高溫下之相互轉換限制，使得分解及分離為可能的且產出穩定的物質。當已知時，使用螺旋命名法來為經分解之滯轉異構體命名。對於此指定，僅考慮軸前面及後面的最高優先級之兩個配位體。當自前配位體1至後配位體1之轉動優先級為順時針時，組態為P，若為逆時針，則組態為M。
「醫藥學上可接受之鹽」係指衍生自此項技術中熟知之多種有機及無機相對離子之醫藥學上可接受之鹽，且包括(僅舉例而言)鈉、鉀、鈣、鎂、銨及四烷基銨，且當分子含有鹼性官能基時，包括有機或無機酸之鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、順丁烯二酸鹽及草酸鹽。合適的鹽包括描述於P.Heinrich Stahl、Camille G.Wermuth(編)Handbook of Pharmaceutical Salts Properties,Selection,and Use；2002中之彼等鹽。
在各種實施例中，當本發明之化合物為鹼(含有鹼性部分)時，可藉由此項技術中已知的任何合適的方法來製備所期望的鹽形式，該方 法包括用無機酸或用有機酸(諸如三氟乙酸、杏仁酸、丙二酸、丙酮酸、乙醇酸、柳酸、諸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸之哌喃糖酸、諸如檸檬酸之α-羥基酸、諸如天冬胺酸或麩胺酸之胺基酸、諸如肉桂酸之芳族酸)來處理游離鹼。醫藥學上可接受之鹽之實例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸酯、反丁烯二酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、杏仁酸鹽及磺酸鹽，諸如二甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽及萘-2-磺酸鹽。
本發明亦分別包括各種氘化形式之式(I)至式(VII)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。連接至碳原子之各可用氫原子可獨立地用氘原子置換。一般熟習此項技術者將知道如何分別合成本發明之氘化形式之式(I)至式(VII)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。舉例而言，可藉由習知技術來製備諸如烷基之氘化材料(參見例如：甲基-d 3 -胺，購自Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,WI，目錄號489,689-2)。
本發明亦包括經同位素標記之化合物，其分別與式(I)至式(VII)中之所述彼等化合物或其醫藥學上可接受之鹽相同，但事實上，一或多個原子經原子質量或質量數不同於在自然界中最常發現之原子質量或質量數之原子置換。可併入至本發明之化合物中的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、氟、碘及氯之同位素，諸如3H、11C、14C、18F、123I或125I。
含有前述同位素及/或其他原子之其他同位素之本發明之化合物 及該等化合物之醫藥學上可接受之鹽在本發明之範疇內。經同位素標記之本發明之化合物(例如其中合併有諸如3H及14C之放射性同位素之彼等者)適用於藥物及/或受質組織分佈分析。氚化(亦即3H)及碳-14(亦即14C)同位素因其易於製備及可偵測性而尤其較佳。11C及18F同位素尤其適用於PET(正電子發射斷層攝影法)。
「患者」或「個體」係指哺乳動物且包括人類及非人類哺乳動物。
每當虛線鄰近於由實線表示之單鍵出現時，則虛線表示在彼位置處視情況存在之雙鍵。同樣，每當虛線環出現在由實線或實線圓表示之環結構內時，則考慮到環是否具有在環周圍之任何視情況存在之取代，虛線圓可表示根據其適當價數配置之一至三個視情況存在之雙鍵，如將由熟習此項技術者所知的。舉例而言，以下結構中之虛線可指示彼位置處之雙鍵抑或彼位置處之單鍵：
類似地，以下環A可為不具有任何雙鍵之環己基環或其亦可為具有配置於任何位置處(其仍描繪苯基環之適當價數)之三個雙鍵之苯基環。同樣，在以下環B中，X1-X5中之任一者可選自：C、CH或CH2、N或NH，且虛線圓意謂環B可為環己基或苯基環或不具有雙鍵之含N雜環或具有配置於任何位置(其仍描繪適當價數)處之一至三個雙鍵之含N雜芳基環：
當繪製具有芳族環(諸如芳基環或雜芳基環)之特定化合物或通式 時，則熟習此項技術者將瞭解，任何雙鍵之特定芳族位置即使在化合物間或通式間不同之位置處繪製，其亦為等效位置之混合物。舉例而言，在以下兩個吡啶環(A及B)中，雙鍵繪製於不同位置處，然而，已知其為相同結構及化合物：
在一項態樣中，本發明提供式(I)化合物：
其中：Z1為C或N，Z2為CH或N，且其中當Z1為N時，R1不存在；R1、R2及R3獨立地選自-H或(C1-C6)烷基；X1選自O或S；L1選自鍵、-O-、(C1-C6)烷基、-C(=O)、-CH(NH2)、-NHCH2CH(OH)、-NHC(=O)或NR2；X選自(C5-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C3-C12)環烷基、或(C2-C9)雜環；L2選自鍵、-O-、(C1-C6)烷基、-C(=O)、CH(NH2)、-NHCH2CH(OH)、-NHC(=O)或NR3；Y為含有至少一個獨立地選自O、N及S之雜原子的(C5-C14)雜芳基；其中：該(C5-C14)雜芳基視情況經至少一個獨立地選自(C1-C6烷基)、(C1-C6烷氧基)、鹵素、側氧基、(C1-C6烷基)NR4R5、-O-(C1-C6烷基)- NR4R5之基團取代；其中：R4及R5各獨立地選自H、(C1-C6)烷基、-OH、-CH2-CH=N-(R6)；其中：R6為OH、(C1-C6)烷基或鹵素，或-O-CH-(R7)2；其中：R7為鹵素或-N=N=N；m為0至8範圍內之整數；n為0至8範圍內之整數；p為0至8範圍內之整數；q為0至8範圍內之整數；或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦可涵蓋式(I)之溶劑合物及其N-氧化物。
在一項實施例中，當Z1為C時，R1為H或(C1-C6)烷基，且Z2為N。在此實施例中最佳地，R1為H。在一項實施例中，當Z1為N(R1不存在)時，Z2為CH。
在一項實施例中，X1為O。在一項實施例中，當X1為O時，R1為H，Z1為C且Z2為N。在另一實施例中，當X1為O時，R1為CH3，Z1為C且Z2為N。如本文所闡述，涵蓋Z1、Z2及R1之其他值。
在一項實施例中，X1為S。在一項實施例中，當X1為S時，R1為H，Z1為C且Z2為N。在另一實施例中，當X1為S時，R1為CH3，Z1為C且Z2為N。如本文所闡述，涵蓋Z1、Z2及R1之其他值。
在一項實施例中，m之範圍為0至4，n之範圍為0至4，p之範圍為0至4且q之範圍為0至4。在一項實施例中，m之範圍為0至2，n之範圍為0至2，p之範圍為0至2且q之範圍為0至2。在另一實施例中，m為1，n為0，p為0且q為1。在另一實施例中，m為1，n為0，p為1且q為 1。在另一實施例中，m為1，n為1，p為0且q為1。在另一實施例中，m為1，n為0，p為0且q為0。在另一實施例中，m為1，n為1，p為1且q為1。在另一實施例中，m為1，n為1，p為0且q為0。在另一實施例中，m為1，n為1，p為1且q為0。
在一項實施例中，L1為NH且L2為NH。在另一實施例中，L1為NH且L2為一鍵。在另一實施例中，L1為NH且L2為-CH(NH2)-。在另一實施例中，L1為NH且L2為-O-。在另一實施例中，L1為NH且X3為-NH-(C=O)-。在另一實施例中，L1為-NH-(CH2CH-OH)-且L2為一鍵。
在一項實施例中，X為(C3-C12)環烷基。在另一實施例中，X為C6環烷基。在另一實施例中，X為C6雜環。在另一實施例中，X為C5環烷基。在另一實施例中，X為C5雜環。在另一實施例中，X為C4環烷基。在另一實施例中，X為C6芳基。在另一實施例中，X為C6雜芳基。在另一實施例中，X為C5雜芳基。
在一項實施例中，X較佳地選自由式(i)至式(xvii)組成之群：
其中R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15及R16各單獨地選自由H、-NR17組成之群，其中R17為H或(C1-C6烷基)、-OH、-(CH2)uOH(其中u為範圍自1至6之整數)、(C1-C6烷基)、(C1-C6烷氧基)及鹵素。在一項實施例中，R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15及R16各單獨地選自由H、-OH、-(CH2)OH及F組成之群。在一項實施例中，R8為-OH或鹵素；更佳地為-OH或F。在一項實施例中，R9為-OH。在一項實施例中，R10為-OH。在一項實施例中，R11為-OH。在一項實施例中，R12為OH或CH2OH。在一項實施例中，R13為OH或CH2OH。在一項實施例中，R14為-OH。在一項實施例中，R15為-OH。在一項實施例中，R16為OH、CH2OH或NH2。
在一項實施例中，X可選自由以下組成之群：
就Y而言，在一項實施例中，Y為含有一個、二個或三個獨立地選自O、N及S的雜原子之(C10-C14)雜芳基，且其中該雜芳基視情況經一個、二個或三個獨立地選自由以下各者組成之群的基團取代：C1- C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、側氧基、(C1-C6烷基)NR4R5、O-(C1-C6烷基)-NR4R5，其中R4及R5各獨立地選自H或(C1-C6)烷基、-OH、-CH=N-(R6)，其中R6為OH、(C1-C6)烷基或鹵素或-O-CH-(R7)2，其中R7為鹵素。在一項實施例中，Y為含有至少一個獨立地選自O、N及S的雜原子之10員、11員、12員、13員或14員雜芳基，且其中該雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下各者組成之群的基團取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、側氧基、(C1-C6烷基)NR4R5、O-(C1-C6烷基)-NR4R5，其中R4及R5各獨立地選自H或(C1-C6)烷基、-OH、-CH=N-(R6)，其中R6為OH、(C1-C6)烷基或鹵素或-O-CH-(R7)2，其中R7為鹵素。
在一項實施例中，Y可為(C10-C14)雜芳基，其為具有兩個或三個環的稠合結構。
在一項實施例中，Y為含有選自氮、氧及硫的一個、兩個或三個雜原子之C10雜芳基，其中該雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下各者的基團取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、側氧基、(C1-C6烷基)NR4R5、O-(C1-C6烷基)-NR4R5，其中R4及R5各獨立地選自H或(C1-C6)烷基、-OH、-CH=N-(R6)，其中R6為OH、(C1-C6)烷基或鹵素或-O-CH-(R7)2，其中R7為鹵素。在一項實施例中，Y為具有兩個環之稠合結構。
在一項實施例中，Y為含有選自N及O的一個或兩個雜原子之C10雜芳基，其中該雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下各者組成之群的基團取代：OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、側氧基、(C1-C6烷基)NR4R5、O-(C1-C6烷基)-NR4R5，其中R4及R5各獨立地選自H或(C1-C6)烷基、-OH、-CH=N-(R6)，其中R6為OH、(C1-C6)烷基或鹵素或-O-CH-(R7)2，其中R7為鹵素。在此實施例中，Y為具有兩個環之稠合結構。
在一項實施例中，Y為含有選自N及O的至少一個雜原子之C10雜芳基，其中該雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及鹵素之基團取代，更佳地經兩個或三個選自C1烷氧基、Cl或F之基團取代。
在一項實施例中，Y由結構(xviii)表示：
其中X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10及X11各獨立地選自由C、CH、CH2、N、NH及S組成之群，且其中該等基團可視情況經一或多個選自以下各者之基團所取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、鹵素、(C1-C6烷基)NR4R5、O-(C1-C6烷基)-NR4R5，其中R4及R5各獨立地選自H或(C1-C6)烷基、-OH、-CH=N-(R6)，其中R6為OH、(C1-C6)烷基或鹵素、-O-CH-(R7)2，其中R7為鹵素或-N=N=N。
在一項實施例中，Y可由以下結構表示：
其中X6、X7、X8、X9、X10及X11各獨立地選自由C、CH及N組成之群，且其中C可經選自以下各者之基團取代：OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、側氧基、(C1-C6烷基)NR4R5、O-(C1-C6烷基)-NR4R5，其中R4及R5各獨立地選自H或(C1-C6)烷基、-CH=N-(R6)，其中R6為OH、(C1-C6)烷基或鹵素，或-O-CH-(R7)2，其中R7為鹵素，且 其中：
可為雙鍵或單鍵，其中當存在雙鍵時，X4及X5獨立地選自C、CH及N，且其中C可經選自以下各者之基團取代：OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、(C1-C6烷基)NR4R5、O-(C1-C6烷基)-NR4R5，其中R4及R5各獨立地選自H或(C1-C6)烷基、-CH=N-(R6)，其中R6為OH、(C1-C6)烷基或鹵素、-O-CH-(R7)2，其中R7為鹵素，或-N=N=N； 且其中當存在單鍵時，X4及X5獨立地選自C、CH、CH2、N及NH，且其中該等C、CH及N基團可經一或多個選自以下各者之基團取代：OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、側氧基、(C1-C6烷基)NR4R5、O-(C1-C6烷基)-NR4R5，其中R4及R5各獨立地選自H或(C1-C6)烷基、-CH=N-(R6)，其中R6為OH、(C1-C6)烷基或鹵素、-O-CH-(R7)2，其中R7為鹵素，及-N=N=N，且其中當X4或X5為C時，其可經側氧基取代。
在更佳實施例中，Y由結構(xx)表示：
其中X6、X7、X8、X9、X10及X11各獨立地選自由C、CH及N組成之群，且其中C可經選自以下各者之基團取代：OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、側氧基、(C1-C6烷基)NR4R5、O-(C1-C6烷基)-NR4R5，其中R4及R5各獨立地選自H或(C1-C6)烷基、-CH=N-(R6)，其中R6為OH、(C1-C6)烷基或鹵素、-O-CH-(R7)2，其中R7為鹵素或-N=N=N，且其中：
可為雙鍵或單鍵，其中當存在雙鍵時，X4為C且X5獨立地選自C、CH及N，且其中C可經選自以下各者之基團取代：OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、鹵素、(C1-C6烷基)NR4R5、O-(C1-C6烷基)-NR4R5，其中R4及R5各獨立地選自H或(C1-C6)烷基、-CH=N-(R6)，其中R6為OH、(C1-C6)烷基或鹵素、-O-CH-(R7)2，其中R7為鹵素或-N=N=N。
且其中當存在單鍵時，X4可為C、CH或N且X5可為C、CH、CH2、N及NH，且其中該等C、CH及N基團可經一或多個選自以下各者之基團所取代：OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、側氧基、(C1-C6烷基)NR4R5、O-(C1-C6烷基)-NR4R5，其中R4及R5各獨立地選自H或(C1-C6)烷基、-CH=N-(R6)，其中R6為OH、(C1-C6)烷基或鹵素、-O-CH-(R7)2，其中R7為鹵素或-N=N=N，且其中當X5為C時，其可經側氧基取代。
在另一實施例中，A可為選自由以下各者組成之群之結構：
其中X4、X5、X6、X7、X5、X9、X10、X11、X11'、X12及X13各獨立地選自由C、CH、CH2、N、NH、O及S組成之群，且其中該等基團可視情況經以下各者取代：OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、(C1-C6烷基)NR4R5、O-(C1-C6烷基)-NR4R5，其中R4及R5各獨立地選自H或(C1-C6)烷基、-OH、-CH=N-(R6)，其中R6為OH、(C1-C6)烷基或鹵素，或-O-CH-(R7)2，其中R7為鹵素。
在一項實施例中，Y由下式表示：
其中X4為C，且X5、X6、X7、X8、X9、X11及X12可獨立地為C、CH或N，且其中C存在，經以下各者取代：OH、C1-C6烷基、C1-C6烷 氧基、鹵素、(C1-C6烷基)NR4R5、O-(C1-C6烷基)-NR4R5，其中R4及R5各獨立地選自H或(C1-C6)烷基、-CH=N-(R6)，其中R6為OH、(C1-C6)烷基或鹵素、或-O-CH-(R7)2，其中R7為鹵素；且其中X10可選自C、CH、CH2、N、NH、O或S，且其中當X10為C、CH或N時，此基團經以下中之一或多者取代：OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、(C1-C6烷基)NR4R5、O-(C1-C6烷基)-NR4R5，其中R4及R5各獨立地選自H或(C1-C6)烷基、-CH=N-(R6)，其中R6為OH、(C1-C6)烷基或鹵素、或-O-CH-(R7)2，其中R7為鹵素，且其中當X10為C時，其可經側氧基取代。在一項實施例中，X4為C，X5為C-(鹵素)，X6為CH，X7為N，X8為CH，X9為CH，X10為O，X11為-C-(C1烷基)且X12為N。更佳地，X4為C，X5為C-(Cl)，X6為CH，X7為N，X8為CH，X9為CH，X10為O，X11為-C-(C1烷基)且X12為N。
在一項實施例中，Y由下式表示：
其中X4、X6、X7、X8、X9、X10及X11'可獨立地為C、CH或N，且其中C存在，經以下各者取代：OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、(C1-C6烷基)NR4R5、O-(C1-C6烷基)-NR4R5，其中R4及R5各獨立地選自H或(C1-C6)烷基、-CH=N-(R6)，其中R6為OH、(C1-C6)烷基或鹵素、或-O-CH-(R7)2，其中R7為鹵素；其中X5及X11可選自C、CH、CH2、N、NH、O或S，且其中當X5或X11為C、CH或N時，此基團經選自以下之一或多者取代：OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、(C1-C6烷基)NR4R5、O-(C1-C6烷基)-NR4R5，其中R4及R5各獨立地選自H或 (C1-C6)烷基、-CH=N-(R6)，其中R6為OH、(C1-C6)烷基或鹵素或-O-CH-(R7)2，其中R7為鹵素，且其中當X5或X11為C時，其可經側氧基取代。在較佳實施例中，X4、X7、X8及X10各自為CH，X5為CH2，X6為CF，X9及X11'各為N且X11為-C(=O)。
在一項實施例中，Y由下式表示：
其中X4、X5、X6、X7、X8、X9及X11'可獨立地為C、CH或N，且其中C存在，經以下各者取代：OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、(C1-C6烷基)NR4R5、O-(C1-C6烷基)-NR4R5，其中R4及R5各獨立地選自H或(C1-C6)烷基、-CH=N-(R6)，其中R6為OH、(C1-C6)烷基或鹵素、或-O-CH-(R7)2，其中R7為鹵素；其中X10及X11可選自C、CH、CH2、N、NH、O或S，且其中當X10或X11為C、CH或N時，此基團經選自以下之一或多者取代：OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、(C1-C6烷基)NR4R5、O-(C1-C6烷基)-NR4R5，其中R4及R5各獨立地選自H或(C1-C6)烷基、-CH=N-(R6)，其中R6為OH、(C1-C6)烷基或鹵素或-O-CH-(R7)2，其中R7為鹵素，且其中當X10或X11為C時，其可經側氧基取代。在較佳實施例中，X4為CH，X5為C-(F)，X6為CH，X7為CH，X8為N，X9為CH，X10為C-(側氧基)，X11為CH2且X11'為N。
在一項實施例中，Y由下式表示：
其中X6、X7、X8及X9可獨立地為C、CH或N，且其中C存在，經以下各者取代：OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、(C1-C6烷基)NR4R5、O-(C1-C6烷基)-NR4R5，其中R4及R5各獨立地選自H或(C1-C6)烷基、-CH=N-(R6)，其中R6為OH、(C1-C6)烷基或鹵素、或-O-CH-(R7)2，其中R7為鹵素；且其中X10、X11、X12及X13可選自C、CH、CH2、N、NH、O或S，且其中當X10、X11、X12或X13為C、CH或N時，此基團經選自以下之一或多者取代：OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、(C1-C6烷基)NR4R5、O-(C1-C6烷基)-NR4R5，其中R4及R5各獨立地選自H或(C1-C6)烷基、-CH=N-(R6)，其中R6為OH、(C1-C6)烷基或鹵素，或-O-CH-(R7)2，其中R7為鹵素，且其中當X10、X11、X12或X13為C時，其可經側氧基取代。
其中：
可為雙鍵或單鍵，其中當存在雙鍵時，X4為C且X5獨立地選自C、CH及N，且其中C可經選自以下之群的基團取代：OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、(C1-C6烷基)NR4R5、O-(C1-C6烷基)-NR4R5，其中R4及R5各獨立地選自H或(C1-C6)烷基、-CH=N-(R6)，其中R6為OH、(C1-C6)烷基或鹵素、-O-CH-(R7)2，其中R7為鹵素；且其中當存在單鍵時，X4可為C、CH或N且X5可為C、CH、CH2、N及NH，且其中該等C、CH及N基團可經一或多個選自以下之群的基團取代：OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、(C1-C6烷基)NR4R5、O- (C1-C6烷基)-NR4R5，其中R4及R5各獨立地選自H或(C1-C6)烷基、-CH=N-(R6)，其中R6為OH、(C1-C6)烷基或鹵素、-O-CH-(R7)2，其中R7為鹵素，且其中當X5為C時，其可經側氧基取代。在較佳實施例中，當
作為雙鍵存在時，X4為C，X5為CH-(鹵素)，X6為CH，X7為CH，X8為N，X9為CH，X10為O，X11為CH2，X12為CH2且X13為O。更佳地，X4為C，X5為C-(氟基)，X6為CH，X7為CH，X8為N，X9為CH，X10為O，X11為CH2，X12為CH2且X13為O；且當作為單鍵存在時，X4為N，X5為C-(=O)，X6為CH，X7為CH，X8為N，X9為CH，X10為O，X11為CH2，X12為CH2且X13為O。
在一項實施例中，Y由下式表示：
其中X4、X8、X9、X11、X12及X13可獨立地為C、CH或N，且其中當C存在時，其經以下各者取代：OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、(C1-C6烷基)NR4R5、O-(C1-C6烷基)-NR4R5，其中R4及R5各獨立地選自H或(C1-C6)烷基、-CH=N-(R6)，其中R6為OH、(C1-C6)烷基或鹵素、或-O-CH-(R7)2，其中R7為鹵素；且其中X5、X6及X7可選自C、CH、CH2、N、NH、O或S，且其中當X5、X6及X7為C、CH或N時，此基團經選自以下之一或多者取代：OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、(C1-C6烷基)NR4R5、O-(C1-C6烷基)-NR4R5，其中R4及R5各獨立地選自H或(C1-C6)烷基、-CH=N-(R6)，其中R6為OH、(C1-C6)烷基或鹵素或-O-CH-(R7)2，其中R7為鹵素，且其中當X5、X6及X7為C時，其 可經側氧基取代。
在較佳實施例中，X4為CH2，X5為CH2，X6為CH2，X7為O，X8為CH，X9為CH，X10為N，X11為CH，X12為C-(C1-C6烷氧基)且X13為CH。更佳地，X12為-C(C1烷氧基)。
在各種實施例中，Y可選自以下基團：
在另一態樣中，本發明提供式(II)化合物：
其中R29選自由H、CH=O及(C1-C6)烷基組成之群；X選自(C3-C12)環烷基或(C2-C9)雜環：R30選自H、CH=O或(C1-C6)烷基；及Y以及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或N-氧化物如上文闡述所定義。
在另一態樣中，本發明提供式(III)化合物：
其中R11、R12、R13、R14、R16及R17獨立地選自H、(C1-C6)烷基、OH、(C1-C6)烷氧基及鹵素，以及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或N-氧化物。
在較佳實施例中，R11、R12、R13、R14、R16及R17獨立地選自H、C1烷基、OH、C1烷氧基、Cl及F。
在另一態樣中，本發明提供式(IV)化合物：
以及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及N-氧化物，以及本文所闡述之其他形式。尤佳的鹽為鹽酸鹽。
在另一態樣中，本發明提供式(V)化合物：
式(V)化合物為6-((((1R,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基)胺基)環己基)胺基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮，以及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及N-氧化物，以及本文所闡述之其他形式。尤佳的鹽為鹽酸鹽。
在另一態樣中，本發明提供式(VI)化合物：
式(VI)化合物為6-((((1R,3S,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基)胺基)-3-羥基環己基)胺基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮，以及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及N-氧化物，以及本文所闡述之其他形式。尤佳的鹽為鹽酸鹽。
在另一態樣中，本發明提供式(VII)化合物：
式(VII)化合物為2-({[((3S)-1-{2-[6-(甲氧基)-3-側氧基吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基}-3-吡咯啶基)甲基]胺基}甲基)-1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7(6H)-酮，以及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及N-氧化物，以及本文所闡述之其他形式。式(VII)化合物之較佳的形式為單甲苯磺酸鹽及HBr鹽，最佳地各自以結晶形式存在。
在另一態樣中，本發明之化合物包括以下如下闡述之化合物。闡述各如下列出之化合物之編號：
1. 6-((((1R,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基)胺基)環己 基)胺基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
2. 6-((((1R,3S,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基)胺基)-3-羥基環己基)胺基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
3. 2-({[((3S)-1-{2-[6-(甲氧基)-3-側氧基吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基}-3-吡咯啶基)甲基]胺基}甲基)-1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7(6H)-酮
4. 6-({[(1R,4R)-4-{[(6-甲氧基-1,5-啶-4-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
5. 6-({[(1R,4R)-4-{[(3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
6. 6-{[(2-{4-[3-(2-胺基乙氧基)-6-氟喹喏啉-5-基]苯基}乙基)胺基]甲基}-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
7. 6-({[(1R,4R)-4-{[(6,8-二氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
8. 6-({[(1R,4R)-4-{[(2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
9. 6-{[(2-{4-[6-(2-胺基乙氧基)-3-氟-1,5-啶-4-基]苯基}乙基)胺基]甲基}-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
10. 6-({[(1R,4R)-4-{[(6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
11. 6-({[(1R,4R)-4-{[(5-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
12. 6-({[(1R,4R)-4-{[(5,7-二氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
13. 6-({[(1S,4R)-4-{2-[6-(2-胺基乙氧基)-3-氟-1,5-啶-4-基]乙基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
14. 6-({[(1R,4R)-4-[({6-氟-3-[(1E)-(羥亞胺基)甲基]喹喏啉-5-基}甲基)胺基]環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
15. 6-({[(1R,4R)-4-{[(8-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
16. 6-({[(1R,4R)-4-{[(6-氯-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
17. 6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}-3-羥基環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
18. 6-({[(1R,3S,4R)-3-羥基-4-{[(6-甲氧基-1,5-啶-4-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
19. 6-({[(1S,3R,4S)-3-羥基-4-{[(6-甲氧基-1,5-啶-4-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
20. 6-({[(1R,3S,4R)-3-羥基-4-{[(3-甲氧基-6-甲基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
21. 6-甲氧基-4-{2-[(3S)-3-{[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]甲基}吡咯啶-1-基]乙基}-3H,4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮
22. 6-({[(1R,4R)-4-({2-甲氧基-8H,9H,10H-哌喃并[3,2-f]喹喏啉-10-基}胺基)環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
23. 1-(2-胺基乙基)-7-氟-8-{[(1r,4r)-4-[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]環己基]甲氧基}-1,2-二氫喹喏啉-2-酮
24. 6-({[(1R,4R)-4-{[(6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}-1-(羥甲基)環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
25. 7-甲氧基-1-{2-[(3S)-3-{[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]甲基}吡咯啶-1-基]乙基}-1,2-二氫-1,8- 啶-2-酮
26. 1-{2-[(3S,4S)-3-羥基-4-{[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]甲基}吡咯啶-1-基]乙基}-7-甲氧基-1,2-二氫-1,8-啶-2-酮
27. 6-[({2-[5-(6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)嘧啶-2-基]乙基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
28. 3-甲氧基-5-{2-[(3S)-3-{[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]甲基}吡咯啶-1-基]乙基}-5H,6H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-酮
29. 7-氟-1-{2-[(3S)-3-{[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]甲基}吡咯啶-1-基]乙基}-1,2-二氫-1,5-啶-2-酮
30. 6-({[(1R,4R)-4-({[3-(2-胺基乙氧基)-6-氟喹喏啉-5-基]胺基}甲基)環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
31. 6-[({[(3S,4S)-4-羥基-1-[2-(3-甲氧基喹喏啉-5-基)乙基]吡咯啶-3-基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
32. 6-甲氧基-4-{2-[(1R,4R)-4-[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]環己基]乙基}-3H,4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮
33. 6-({[(1R,4R)-4-{[(2-甲氧基-1,7-啶-8-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
34. 6-({[(1R,4R)-4-{[(3-氟-6-甲氧基-1,5-啶-4-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
35. 6-({[(1R,4R)-4-({[6-(2-胺基乙氧基)-3-氟-1,5-啶-4-基]氧基}甲基)環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
36. 6-氟-3-甲氧基-5-({[(1R,4R)-4-[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]環己基]胺基}甲基)-1λ5,4-喹喏啉-1-酮
37. 6-({[(1R,4R)-4-{[(7-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]胺基}-1-(羥甲基)環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
38. 6-({[(1R,4R)-4-{[(7-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]胺基}-4-(羥甲基)環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
39. 6-甲氧基-N-[(1R,4R)-4-[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]環己基]-1,5-啶-4-甲醯胺
40. 6-[({[(1R,3S)-3-{[(6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}環戊基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
41. 6-({[(1R,3S)-3-({[(6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}甲基)環戊基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
42. 6-[({[(3S)-1-(2-{9-側氧基-2H,3H,9H,10H-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-f]喹喏啉-10-基}乙基)吡咯啶-3-基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
43. 6-[({[(3S)-1-[2-(6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)乙基]吡咯啶-3-基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
44. 6-[({[(1S,3S)-3-{[(6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}環戊基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
45. 6-氟-5-{2-[(3S,4S)-3-羥基-4-{[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]甲基}吡咯啶-1-基]乙基}-3-甲氧基-1λ5,4-喹喏啉-1-酮
46. 6-({[(1R,4R)-4-{[(5,7-二氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]胺基}-1-(羥甲基)環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
47. 6-({[(1R,2S,4R)-4-{[(6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}-2-羥基環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
48. 3-甲氧基-5-({[(1R,4R)-4-[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]環己基]胺基}甲基)-1λ5,4-喹喏啉-1-酮
49. 6-({[(1R,4R)-4-{[(10S)-2-甲氧基-8H,9H,10H-哌喃并[3,2-f]喹喏啉-10-基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
50. 6-[({[(1R,3R,4S)-3-{[(3-氟-6-甲氧基-1,5-啶-4-基)甲基]胺基}-4-羥基環戊基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
51. 6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(7-氟-1-甲氧基異喹啉-8-基)甲基]胺基}-3-羥基環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
52. 7-氟-8-({[(1S,2R,4S)-2-羥基-4-[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]環己基]胺基}甲基)-1-甲基-1,2-二氫喹喏啉-2-酮
53. 6-[({[(1R,3R)-3-{[(6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}環丁基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
54. 6-({[(1R,4R)-4-[({3-氟-6-[(1E)-(羥亞胺基)甲基]-1,5-啶-4-基}甲基)胺基]環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
55. 6-({[(1R,2S,4R)-4-{[(6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}-2-羥基環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
56. 6-[({[(1S,3R,4S)-3-{[(3-氟-6-甲氧基-1,5-啶-4-基)甲基]胺基}-4-羥基環戊基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
57. 6-[({[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-({2-甲氧基-8H,9H,10H-哌喃并[3,2-f]喹喏啉-10-基}胺基)環戊基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
58. 4-{2-[(3S,4S)-3-羥基-4-{[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]甲基}吡咯啶-1-基]乙基}-6-甲氧基- 3H,4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮
59. (2S)-5-氟-2-({4-[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]哌啶-1-基}甲基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-4(12),5,7,9-四烯-11-酮
60. 6-({[(1R,4R)-4-{[(6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}-1-(羥甲基)環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
61. 7-氟-1-甲基-8-{[(1R,4R)-4-[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]環己基]甲氧基}-1,2-二氫-1,5-啶-2-酮
62. 6-[({[(3S)-1-(2-{6-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-3-氟-1,5-啶-4-基}乙基)吡咯啶-3-基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
63. 6-[({[(3S)-1-(2-{6-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-3-氟-1,5-啶-4-基}乙基)吡咯啶-3-基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
64. 6-({[(1R,4R)-4-{[(6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}-4-(羥甲基)環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
65. 6-({[(1R,4R)-4-{[(6-甲氧基喹啉-4-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
66. 7-氟-1-{2-[(3S)-3-{[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]甲基}吡咯啶-1-基]乙基}-1,2-二氫喹喏啉-2-酮
67. 6-({[(1R,4R)-4-{[(8-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
68. 6-({[(1R,4R)-4-{[(3-氟-6-甲氧基-1,5-啶-4-基)甲基]胺基}-1-(羥甲基)環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
69. 6-[({2-[5-(6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}胺 基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
70. 7-甲氧基-1-{2-[(3S)-3-{[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]甲基}吡咯啶-1-基]乙基}-1,2-二氫喹喏啉-2-酮
71. 6-[({[(3S)-1-[2-(3-甲氧基喹喏啉-5-基)乙基]吡咯啶-3-基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
72. 6-({[(1R,4R)-4-{[(3-氟-6-甲氧基-1,5-啶-4-基)甲基]胺基}-4-(羥甲基)環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
73. 6-({[(1R,4R)-1-(羥甲基)-4-({2-甲氧基-8H,9H,10H-哌喃并[3,2-f]喹喏啉-10-基}胺基)環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
74. (3R)-5-氟-3-({4-[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]哌啶-1-基}甲基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-4,6,8(12),9-四烯-11-酮
75. 6-[({2-[4-(6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)苯基]-2-羥乙基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
76. 6-[({[(3S,4S)-1-(2-{2-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-7-氟喹啉-8-基}乙基)-4-羥基吡咯啶-3-基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
77. 3-氟-6-甲氧基-4-({[(1R,4R)-4-[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]環己基]胺基}甲基)-1λ5,5-1,5-啶-1-酮
78. 3-氟-6-甲氧基-4-{2-[(3S)-3-{[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]甲基}吡咯啶-1-基]乙基}-1λ5,5-1,5-啶-1-酮
79. 6-({[(1R,4R)-4-{[(4,7-二甲氧基萘-1-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
80. 6-氟-3-甲氧基-5-{2-[(3S)-3-{[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]甲基}吡咯啶-1-基]乙基}-1λ5,4-喹喏啉-1-酮
81. 7-甲氧基-1-(2-{4-[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]哌啶-1-基}乙基)-1,2-二氫-1,8-啶-2-酮
82. 7-氟-1-(2-{4-[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]哌啶-1-基}乙基)-1,2-二氫喹喏啉-2-酮
83. 6-({[(1S,3S)-3-({[(6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}甲基)環戊基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
84. 6-({[1-(2-{6-氟-3-[(羥亞胺基)甲基]喹喏啉-5-基}乙基)哌啶-4-基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
85. 7-氟-1-甲基-8-({[(1R,4R)-4-[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]環己基]胺基}甲基)-1,2-二氫喹喏啉-2-酮
86. 2-甲氧基-10-{[(1R,4R)-4-[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]環己基]胺基}-8H,9H,10H-7,1,4λ5-哌喃并[3,2-f]喹喏啉-4-酮
87. 3-氯-6-甲氧基-4-{2-[(3S)-3-{[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]甲基}吡咯啶-1-基]乙基}-1λ5,5-1,5-啶-1-酮
88. 7-氯-1-{2-[(3S)-3-{[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]甲基}吡咯啶-1-基]乙基}-1,2-二氫-1,5-啶-2-酮
89. 1-甲基-8-({[(1R,4R)-4-[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]環己基]胺基}甲基)-1,2-二氫喹喏啉-2-酮
90. 6-({[(1R,4R)-4-{[(6,8-二氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}-1-(羥甲基)環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪- 3-酮
91. 6-({[(1R,4R)-4-{[(6,8-二氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}-4-(羥甲基)環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
92. 6-({[(1R,4R)-4-{[(5,7-二氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]胺基}-4-(羥甲基)環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
93. 3-甲氧基-N-[(1R,3R)-3-{[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]甲基}環戊基]喹喏啉-5-甲醯胺
94. 6-({[(1r,4r)-4-{[(10S)-2-甲氧基-8H,9H,10H-哌喃并[3,2-f]喹喏啉-10-基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
95. 6-[({[(1R,3R,4S)-3-{[(3-氟-6-甲氧基-1,5-啶-4-基)甲基]胺基}-4-羥基環戊基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
96. 6-[({[(1R,3R,4R)-3-{[(3-氟-6-甲氧基-1,5-啶-4-基)甲基]胺基}-4-羥基環戊基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
97. 6-({[(1R,4R)-4-{[(7-氟-1-甲氧基異喹啉-8-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
98. 6-[({[(3S,4S)-1-[2-(3-氯-5-甲氧基-1,6-啶-4-基)乙基]-4-羥基吡咯啶-3-基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
99. 6-[({[(1S,3S)-3-{[(6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}環丁基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
100. 6-({[(1R,4R)-4-{[(6-氟喹喏啉-5-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
101. 6-[({[(1S,2S,3S)-3-{[(3-氟-6-甲氧基-1,5-啶-4-基)甲基]胺 基}-2-羥基環戊基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
102. 7-氟-1-甲基-8-[({[(1S,3S)-3-[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]環戊基]甲基}胺基)甲基]-1,2-二氫喹喏啉-2-酮
103. 7-氟-1-甲基-8-({[(1S,3R)-3-{[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]甲基}環戊基]胺基}甲基)-1,2-二氫喹喏啉-2-酮
104. 6-氟-5-({[(1R,2S,4R)-2-羥基-4-[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]環己基]胺基}甲基)-3-甲氧基-1λ5,4-喹喏啉-1-酮
105. 6-({[(1S,3R,4S)-4-[({8-氯-2-甲基-[1,3]噁唑并[4,5-f]喹啉-9-基}甲基)胺基]-3-羥基環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
106. 6-({[(1S,3R,4S)-3-羥基-4-[({2-甲基-[1,3]噁唑并[4,5-f]喹啉-9-基}甲基)胺基]環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
107. 6-({[(1R,4R)-4-[({2-甲基-[1,3]噁唑并[4,5-f]喹啉-9-基}甲基)胺基]環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
108. 6-({[(1R,3S,4R)-3-胺基-4-[(6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲氧基]環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
109. 6-[({[(1R,3S,4R)-3-{[(3-氟-6-甲氧基-1,5-啶-4-基)甲基]胺基}-4-羥基環戊基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
110. 6-({[(1R,4R)-4-[({7-氯-2-甲氧基吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基}甲基)胺基]環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
111. 6-({[(1R,2S,4R)-4-{[(3-氟-6-甲氧基-1,5-啶-4-基)甲基]胺基}-2-羥基環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
112. 6-({[(1S,3R,4S)-3-胺基-4-[(6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲氧基]環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮
113. 7-氯-8-({[(1R,2S,4R)-2-羥基-4-[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]環己基]胺基}甲基)-1-甲基-1,2-二氫喹喏啉-2-酮
114. 7-氟-1-甲基-8-({[(1R,4R)-4-[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]環己基]氧基}甲基)-1,2-二氫喹喏啉-2-酮
115. 7-氟-1-{[(1R,4R)-4-[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]環己基]甲氧基}-1,2-二氫喹啉-2-酮，或；
116. 3-甲氧基-N-[(1R,4R)-4-[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]環己基]喹喏啉-5-甲醯胺
117. 6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(7-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]胺基}-3-羥基環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
118. 6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(7-氯-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]胺基}-3-羥基環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
119. 6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(7-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]胺基}-3-羥基環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
120. 6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(7-氯-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]胺基}-3-羥基環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
121. 6-[({[(1R,2S,3R)-3-{[(7-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]胺基}-2-羥基環戊基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
122. 6-({[(1S,4R)-4-{2-[6-(2-胺基乙氧基)-3-氟-1,5-啶-4-基] 乙基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
123. 6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(6-氯-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}-3-羥基環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
124. 6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(6-氯-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}-3-羥基環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
125. 6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(7-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]胺基}-3-羥基環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
126. 6-[({[(1R,2S,3R)-3-{[(7-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]胺基}-2-羥基環戊基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
127. 6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}-3-羥基環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
128. 6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(7-氯-5-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]胺基}-3-羥基環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
129. 6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(7-氯-5-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]胺基}-3-羥基環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
130. 6-[({[(1R,2S,3R)-3-{[(3-氟-6-甲氧基-1,5-啶-4-基)甲基]胺基}-2-羥基環戊基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
131. 6-({[(1R,4R)-4-{[(8-疊氮基-6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
132. 6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(5,7-二氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]胺基}-3-羥基環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
133, 6-甲氧基-4-{2-[(3S)-3-{[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基}甲基)胺基]甲基}吡咯啶-1-基]乙基}-3H,4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮
134. 6-({[(1R,4R)-4-{[(7-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]胺基}環己 基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
135. 3-甲氧基-5-{2-[(3S)-3-{[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基}甲基)胺基]甲基}吡咯啶-1-基]乙基}-5H,6H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-酮
136. 6-甲氧基-4-(2-{4-[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基}甲基)胺基]哌啶-1-基}乙基)-3H,4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮
137. 6-({[(1R,4R)-4-{[(3-氟-6-甲氧基-1,5-啶-4-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
138. (3R)-5-氟-3-{[(3S)-3-{[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基}甲基)胺基]甲基}吡咯啶-1-基]甲基}-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-4,6,8(12),9-四烯-11-酮
139. 6-({[(1R,4R)-4-{[(6,8-二氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
140. 6-[({[(3S,4S)-1-[2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-啶-4-基)乙基]-4-羥基吡咯啶-3-基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
141. 6-({[(1R,4R)-4-{[(5-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
142. 6-({[(1R,4R)-4-{[(5,7-二氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
143. 6-[({[(3S)-1-[2-(6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)乙基]吡咯啶-3-基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
144. 6-[({[(3S,4S)-1-[2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-啶-4-基)乙基]-4-羥基吡咯啶-3-基]甲基}胺基)甲基]-7-甲基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
145. 6-[({[(1R,3S)-3-{[(6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}環戊基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
146. 7-甲基-6-({[(1R,4R)-4-{[(7-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
147. 6-({[(1R,4R)-4-{[(6-氯-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
148. 6-[({[(1R,3S)-3-{[(3-氟-6-甲氧基-1,5-啶-4-基)甲基]胺基}環戊基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
149. 6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(3-氯-6-甲氧基-1,5-啶-4-基)甲基]胺基}-3-羥基環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
150. 6-[({[(1R,2S,3R)-3-{[(3-氟-6-甲氧基-1,5-啶-4-基)甲基]胺基}-2-羥基環戊基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
151. 6-({[(1R,4R)-4-[1-胺基-2-(7-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)乙基]環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
152. 6-({[(1R,4R)-4-{[(3-氯-6-甲氧基-1,5-啶-4-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
153. 6-[({[(3S)-1-(2-{8-氯-2-甲基-[1,3]噁唑并[4,5-f]喹啉-9-基}乙基)吡咯啶-3-基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
154. 6-[({[(3S,4S)-1-(2-{8-氯-2-甲基-[1,3]噁唑并[4,5-f]喹啉-9-基}乙基)-4-羥基吡咯啶-3-基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
155. 6-({[(1R,2S,4R)-4-{[(7-氯-5-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]胺基}-2-羥基環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
156. 6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(5,7-二氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]胺 基}-3-羥基環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
157. 6-(二氟甲氧基)-4-{2-[(3S)-3-{[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基}甲基)胺基]甲基}吡咯啶-1-基]乙基}-3H,4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮
158. 6-({[(1R,4R)-4-({[3-(二氟甲氧基)-6-氟喹喏啉-5-基]甲基}胺基)環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
159. 6-({[(1R,4R)-4-({2-甲氧基-8H,9H,10H-哌喃并[3,2-f]喹喏啉-10-基}胺基)環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
160. 6-[({2-[5-(6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)嘧啶-2-基]乙基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
161. 6-[({[(3S)-1-(2-{6-甲氧基-3-側氧基-3H,4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4-基}乙基)吡咯啶-3-基]甲基}胺基)甲基]-7-甲基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
162, (2S)-5-氟-2-({4-[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基}甲基)胺基]哌啶-1-基}甲基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-4,6,8(12),9-四烯-11-酮
163. 7-甲基-6-({[(1R,4R)-4-{[(6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
164. (3R)-5-氟-3-({4-[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基}甲基)胺基]哌啶-1-基}甲基)-1,9-二氮雜三環.[6.3.1.04,12]十二-4,6,8(12),9-四烯-11-酮
165. 7-氟-1-(2-{4-[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基}甲基)胺基]哌啶-1-基}乙基)-1,2-二氫喹喏啉-2-酮
166. 6-氟-3-甲氧基-5-{2-[(3S)-3-{[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基}甲基)胺基]甲基}吡咯啶-1-基]乙基}-1λ5,4-喹 喏啉-1-酮
167. 7-甲基-6-({[(1R,4R)-4-{[(3-氟-6-甲氧基-1,5-啶-4-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
168. 7-氟-1-{2-[(3S)-3-{[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基}甲基)胺基]甲基}吡咯啶-1-基]乙基}-1,2-二氫喹啉-2-酮
169. 6-[({[(3S)-1-(2-{9-氟-2H,3H-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-f]喹啉-10-基}乙基)吡咯啶-3-基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
170. 6-氯-3-甲氧基-5-({[(1R,4R)-4-[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基}甲基)胺基]環己基]胺基}甲基)-1λ5,4-喹喏啉-1-酮
171. 7-甲基-6-({[(1R,4R)-4-{[(6-氯-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
172. 6-({[(1R,3S,4R)-3-氟-4-{[(6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
173. 6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(3-氯-6-甲氧基-1,5-啶-4-基)甲基]胺基}-3-羥基環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
174. 6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(7-氟-2,5-二甲氧基喹啉-8-基)甲基]胺基}-3-羥基環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
175. 6-[({[(1R,3S)-3-[({8-氯-2-甲基-[1,3]噁唑并[4,5-f]喹啉-9-基}甲基)胺基]環戊基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
176. 6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(6-氯-3-甲氧基喹啉-5-基)甲基]胺基}-3-羥基環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮，或
177. 6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(6-氯-3-甲氧基喹啉-5-基)甲基]胺基}-3-羥基環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
以及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及N-氧化物。對於其合成由特定實例提供者以外之化合物，可使用本文所闡述之教示製得以上化合物。
在另一態樣中，本發明亦提供選自由以下組成之群之化合物：6-((((1R,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基)胺基)環己基)胺基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；6-((((1R,3S,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基)胺基)-3-羥基環己基)胺基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及N-氧化物。
在另一態樣中，本發明提供選自由以下組成之群之化合物：6-((((1R,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基)胺基)環己基)胺基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；6-((((1R,3S,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基)胺基)-3-羥基環己基)胺基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；2-({[((3S)-1-{2-[6-(甲氧基)-3-側氧基吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基}-3-吡咯啶基)甲基]胺基}甲基)-1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7(6H)-酮；及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及N-氧化物。
本發明之化合物可藉由各種技術製得。作為實例，化合物可根據通用流程I、II及III製得。除非另有說明，否則流程中所定義之所有變數為本文所定義之彼等者。
流程I
流程II
流程III
本發明亦提供一種治療哺乳動物(尤其人類)之細菌感染之方法，該方法包含向需要此類治療之哺乳動物投與有效量的式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)或式(VII)之本發明之化合物以及編號1至177之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或N-氧化物。
本發明亦提供式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)或式(VII)之本發明之化合物以及編號1至177之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或N-氧化物在製造用於治療哺乳動物(例如人類)之細菌感染之藥物中之用途。
本發明亦提供式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)或式(VII)之本發明之化合物以及編號1至177之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或N-氧化物，其用於治療哺乳動物(例如人類)之細菌感染。
本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)或式(VII)之本發明之化合物以及編號1至177之 化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。出於本發明之目的，術語「醫藥組合物」可涵蓋醫藥調配物。
本發明之一些化合物可自諸如水性溶劑及有機溶劑之溶劑結晶或再結晶。在此等情況下可形成溶劑合物。本發明在其範疇內包括化學計量溶劑合物，其包括水合物以及可藉由諸如凍乾之製程產生之含有可變化量之水的化合物。本發明涵蓋結晶形式之化合物。
此外，將理解，諸如「本發明之化合物或醫藥學上可接受之鹽」之習語意欲涵蓋本文所闡述之化合物、該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、該等化合物之溶劑合物或此等者之任何醫藥學上可接受之組合。因此，藉由出於說明性目的使用之非限制性實例，「本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或N-氧化物」可包括進一步以溶劑合物或N-氧化物之形式存在之此等化合物之醫藥學上可接受之鹽。
由於本發明之化合物意欲用於醫藥組合物中，將容易理解，在特定實施例中，其較佳以實質純形式提供，例如，至少60%純，更合適地至少75%純且尤其至少85%純，特別至少98%純(%係以重量基礎之重量計)。化合物之不純製劑可用於製備用於醫藥組合物中之更純形式；化合物之此等較低純度製劑應含有至少1%，更合適地含有至少5%，且更尤其含有10%至59%之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或N-氧化物。
本發明之以上提及之化合物之醫藥學上可接受之鹽包括酸加成鹽或四級銨鹽，例如，其與無機酸(例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸)或有機酸(例如，乙酸、反丁烯二酸、丁二酸、順丁烯二酸、檸檬酸、苯甲酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸、萘磺酸或酒石酸)之鹽。本發明擴展至所有此等衍生物。
本發明之某些化合物可以光學異構體之形式存在，例如，非對 映異構體及在所有比率下之異構體之混合物，例如外消旋混合物。本發明包括所有此等形式，詳言之，純異構體形式。可藉由習知方法將不同異構體形式彼此分離或分解，或可藉由習知合成方法或藉由立體特異性合成或非對稱合成來獲得任何給定異構體。本發明之某些化合物亦可以多晶型形式存在且本發明包括此等多晶型形式。
與其他抗菌劑類似，根據本發明之抗菌化合物可經調配用於以任何便利方式投與，以供在人類醫學或獸醫學中使用。
本發明之醫藥組合物可經調配用於以任何途徑投與且包括適於口服、局部或非經腸用途的形式之彼等者且可用於治療包括人類之哺乳動物之細菌感染。
組合物可呈錠劑、膠囊、粉劑、顆粒、口含錠、栓劑、乳膏或液體製劑(諸如口服或無菌非經腸溶液、粉劑或懸浮液)之形式，以及以吸入組合物之形式存在。
本發明之局部用調配物可呈現為例如軟膏、乳膏或洗劑、眼藥膏及滴眼劑或滴耳劑、浸漬敷料及氣溶膠，且可含有適當的習知添加劑，諸如防腐劑、輔助藥物滲透之溶劑，及軟膏及乳膏中之潤滑劑。
調配物亦可含有相容的習知載劑，諸如乳膏或軟膏基質及用於洗劑之乙醇或油醇。此等載劑可以調配物之約1%多至約98%存在。更通常地，其將形成調配物之多至約80%。
用於口服投與之錠劑及膠囊可呈單位劑量呈現形式，且可含有習知賦形劑，諸如黏合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃蓍或聚乙烯吡咯啶酮；填充劑，例如乳糖、糖、玉米澱粉、磷酸鈣、山梨醇或甘胺酸；製錠潤滑劑，例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇或二氧化矽；崩解劑，例如馬鈴薯澱粉；或可接受之濕潤劑，諸如十二烷基硫酸鈉。錠劑可根據一般醫藥學實踐中熟知之方法包衣。口服液體製劑可呈例如水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑形式，或 可呈現為乾燥產品，在使用前用水或其他合適媒劑復原。此類液體製劑可含有習知添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨醇、甲基纖維素、葡萄糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化可食用脂肪；乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠；非水性媒劑(其可包括可食用油)，例如杏仁油、油性酯，諸如丙三醇、丙二醇或乙醇；防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸，及(若需要)習知調味劑或著色劑。
栓劑將含有習知栓劑基質，例如可可脂或其他甘油酯。
對於非經腸投與，使用化合物及無菌媒劑(較佳為水)製備流體單位劑量形式。視所使用之媒劑及濃度而定，化合物可懸浮或溶解於媒劑中。在製備溶液時，化合物可溶解於注射用水中且經過濾器滅菌，隨後裝填至合適的小瓶或安瓿中且密封。
有利地，諸如局部麻醉劑、防腐劑及緩衝劑之試劑可溶解於媒劑中。為了增強穩定性，組合物可在裝填至小瓶中之後冷凍且在真空下移除水。接著將乾燥的凍乾粉末密封於小瓶中，且可供應注射用水之隨附小瓶以在使用之前復原液體。除了化合物懸浮於媒劑中而非溶解且無法藉由過濾實現滅菌以外，以實質上相同之方式製備非經腸懸浮液。在懸浮於無菌媒劑中之前，化合物可藉由暴露於環氧乙烷來滅菌。有利的是，組合物中包括界面活性劑或濕潤劑以促進化合物之均勻分佈。
在一項實施例中，本發明之式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)或式(VII)之化合物以及編號1至177之化合物，連同其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或N-氧化物可用於脂質體醫藥調配物中。在另一態樣中，本發明包括脂質體，其包含將水性內部區域囊封於其中的脂質雙層薄膜。水性區域包含本發明之化合物中之一者，以使得化合物裹入於內部區域，或在某些實施例中，化合物可存在於脂 質本身之中。作為實例，在一項實施例中，式(VII)化合物、其醫藥學上可接受之鹽(包括本文例示之彼等鹽)、溶劑合物及N-氧化物可存在於水性內部區域中。作為實例，在另一實施例中，式(IV)及式(V)之化合物、其醫藥學上可接受之鹽(包括本文例示之彼等鹽)、溶劑合物及N-氧化物可存在於水性內部區域中或存在於脂質本身之中。
根據一般熟習此項技術者已知之技術，本發明之脂質體將表面活性劑併入至主要由相對不溶於水的分子(諸如二鏈磷脂)構成的雙層中。較佳的磷脂包括(但不限於)二軟脂醯基磷脂醯膽鹼(DPPC)、1,2-二硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DSPC)、氫化大豆磷脂醯基膽鹼(HSPC)、卵鞘磷脂(ESM)及其他。可用於本發明之脂質體中之表面活性劑之實例包括(但不限於)軟脂醯基醇、硬脂醯基醇、肉豆蔻醯基界面活性劑、硬脂醯基界面活性劑、軟脂醯基界面活性劑聚乙二醇、單棕櫚酸甘油酯、單油酸甘油酯、腦醯胺及PEG-腦醯胺。尤佳的表面活性劑包括(例如)膽固醇。亦可使用其他溶血脂質(lysolipid)且其包括(但不限於)單醯基磷脂醯膽鹼，其中頭基可為磷脂醯甘油、肌醇、乙醇胺或腦醯胺，且單個醯基鏈可為(例如)在鏈中具有一或多個C=C雙鍵的C8-C22。例示性溶血脂質包括(但不限於)單棕櫚醯磷脂醯膽鹼(MPPC)、單月桂磷脂醯膽鹼(MLPC)、單肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼(MMPC)、單硬脂醯磷脂醯膽鹼(MSPC)及其混合物。
其他合適的表面活性劑可包括(例如)具有較佳地不超過C10之鏈之雙鏈磷脂、糖脂及膽汁鹽，其具有相當的表面活性，但將進入雙層而不會在低於其可高達幾十毫莫耳之CMC之濃度下使該雙層溶解。合適的表面活性劑為與雙層之主脂質相容及當脂質熔化為液相時解吸附之彼等者。亦應瞭解，亦可採用與主脂質不完全相容之其他表面活性劑。用於磷脂雙層中之其他合適的表面活性劑包括(但不限於)軟脂醯基醇、硬脂醯基醇、肉豆蔻醯基界面活性劑、硬脂醯基界面活性 劑、軟脂醯基界面活性劑聚乙二醇、單棕櫚酸甘油酯、單油酸甘油酯、腦醯胺、PEG-腦醯胺及治療性脂質。作為脂質體調配物之實例，此可包括兩種或更多種磷脂及表面活性劑，以及本發明之化合物，例如6-((((1r,4r)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基)胺基)環己基)胺基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮，以及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及N-氧化物，最佳地為此化合物之鹽酸鹽。
本發明之例示性脂質體組合物之實例包括下列各者，較佳地涵蓋6-((((1R,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基)胺基)環己基)胺基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或N-氧化物，更佳地為其鹽酸鹽，但本發明之所有其他化合物可併入其中：HSPC：膽固醇：DSPG.存在之量(莫耳百分數)：64：33：3
DSPC：膽固醇：DSPG：存在之量(莫耳百分數)：55：25：20(API濃度大約10mg/ml；總脂質濃度大約40mg/ml，大小大約100nm)
以上指定之調配物係基於總脂質體含量(無活性化合物)。
以上調配物可包括量的範圍為按總組成(脂質體材料及活性化合物)計20莫耳百分比至25莫耳百分比之式IV或式V之化合物(例如，氫氯酸形式)。
除本發明之彼等化合物之外，涵蓋包括6-((((1R,3S,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基)胺基)-3-羥基環己基)胺基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮以及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及N-氧化物之脂質體組合物，且詳言之，此特定化合物之鹽酸鹽。
大體而言，根據本發明之脂質體可藉由此項技術中已知的技術製備。參見(例如)美國專利第4,235,871號；公開PCT申請案WO 96/14057；New RRC,Liposomes：A practical approach,IRL Press,Oxford(1990)，第33頁至第104頁；Lasic DD,Liposomes from physics to applications,Elsevier Science Publishers BV,Amsterdam,1993以及美國專利第5,882,679號。
在一項實施例中，組合物可包括具有內部水性空間的脂質體。具有膠相脂質雙層薄膜的脂質體包含磷脂及溶血脂質，其中磷脂及溶血脂質包含於雙層薄膜中。
在一項實施例中，組合物可以吸入組合物的形式存在。作為實例，在一項實施例中，此等組合物可以經由吸入裝置投與之乾粉組合物之形式存在。作為實例，此等裝置可涵蓋(例如)明膠之容器及濾筒或(例如)層壓鋁箔之泡殼。在各種實施例中，各容器、濾筒或泡殼可含有根據本文呈現之教示的各劑量之組成物。吸入裝置之實例可包括意欲用於組合物之單位劑量或多劑量遞送之彼等吸入裝置，包括本文所闡述之所有裝置。作為實例，在多劑量遞送之情況下，調配物可經預計量(例如，如在DISKUSTM中，參見GB2242134、美國專利第6,032,666號、第5,860,419號、第5,873,360號、第5,590,645號、第6,378,519號及第6,536,427號或Diskhaler，參見GB 2178965、2129691及2169265，US專利第4,778,054號、第4,811,731號、第5,035,237號)或在使用中計量(例如，如在TURBUHALERTM中，參見EP 69715，或在描述於美國專利第6,321,747號中之裝置中)。單位劑量裝置之實例為ROTAHALERTM(參見GB 2064336)。在一項實施例中，DISKUSTM吸入裝置包含由基底片形成之伸長條帶，該基底片具有沿其長度間隔之複數個凹槽及與其可剝離地密封之蓋片以定義複數個容器，各容器其中具有含有化合物之可吸入調配物，該可吸入調配物視情況具有本文教示之其他賦形劑及添加劑。可剝離密封件為工程化密封件，且在一項實施例中，工程化密封件為氣密密封件。較佳地，條帶具有足夠可撓性以捲繞成卷。蓋片及基底片將較佳地具有前端部分，其未密封至彼此，且前端部分中之至少一者經構建以附接至捲繞構件。此外， 較佳地，基底片及蓋片之間的工程化密封件在其全寬度上延伸。蓋片可較佳地在自基底片之第一端的縱向方向自基底片剝離。
乾粉組合物亦可呈現於另一實施例中，即ELLIPTATM吸入裝置，其允許組合物之兩個不同組分之分開容納。因此，例如，此等組分可同時投與，但分開儲存，例如儲存在單獨的醫藥組合物中，例如如，描述於WO 03/061743 A1 WO 2007/012871 A1及/或WO2007/068896中。在一項實施例中，ELLIPTATM吸入裝置具有兩個可剝離泡殼條帶，各條帶在沿其長度佈置之泡殼袋中含有預計量劑量，例如各泡殼條帶內之多個容器。該裝置具有內部分度機構，每次裝置經致動時，該內部分度機構剝離打開各條帶之袋並放置泡殼，使得各條帶之最新暴露劑量鄰近與裝置之吹嘴連通之歧管。當患者在吹嘴處吸入時，將各劑量自其相關的袋同時抽取至歧管中並經由吹嘴夾帶至患者的呼吸道中。允許單獨容納不同組分之另一裝置為Innovata之DUOHALERTM。另外，除同時遞送之外，吸入裝置之各種結構提供醫藥組合物自裝置之依序或單獨遞送。
此等乾粉吸入組合物可包括本發明之化合物以及其他惰性試劑。惰性成分經廣泛地定義為包括改良穩定性效能之賦形劑、載劑、添加劑，及其類似物。賦形劑之實例包括單醣類(諸如甘露醇、阿拉伯糖、木糖醇及右旋糖及其單水合物)、雙糖(諸如乳糖、麥芽糖及蔗糖)，及多糖(諸如澱粉、糊精或聚葡萄糖)。更佳的賦形劑包含諸如葡萄糖、果糖、甘露醇、蔗糖及乳糖之微粒結晶糖。尤佳的賦形劑為無水乳糖及單水合乳糖。穩定性效能添加劑包括(但不限於)(例如)硬脂酸鎂或硬脂酸鈣。
可用於乾粉吸入組合物中之粒子亦包括經PRINT® Technology(Liquidia Technologies,Inc.)製造之粒子。特定而言，粒子藉由模製意欲構成模穴中之粒子的材料而製得。模具可為基於聚合物之模具且模 穴可形成為所期望的形狀及尺寸。獨特地，由於粒子形成於模具之凹穴中，就形狀、大小及組成而言，粒子為高度均一的。用於製造本發明之粒子的方法及材料進一步描述及揭示於申請者所發佈之專利及共同待決之專利申請案中，該等申請案之每一者的全文以引用之方式併入本文中：美國專利第8,465,775號；第8,263,129號；第8,158,728號；第8,128,393號；第8,465,775號；第7,976,759號；第8,444,907號；及美國專利公開案第2013-0249138號；US 2012-0114554；及US 2009-0250588。
複合粒子通常為非球面的，其具有對應於形成粒子之模具之工程化形狀。因此，複合粒子在形狀上為實質上均一的、實質上相同大小，或在形狀上實質上均一的且實質上相同大小。均一性相比其他經研磨之或噴霧乾燥之材料(其將具有多種空氣動力學大小的粒子)有利的係單分散。複合粒子之另一屬性為：在其物理結構中，其通常可始終為均質固體。因此，其缺少可在液滴產生及液相蒸發過程(例如噴霧乾燥)中產生的中空凹穴或大型多孔結構。此均質性允許粒子內的材料之緊密化，其可提供諸如組成嚴謹性、提高的每複合粒子載藥量及其類似者之此等益處。
在本發明之此態樣之一或多項實施例中，複合粒子可實質上為無孔的。模製潛在地允許複合粒子以廣泛多種形狀形成，包括(但不限於)：彼等形狀，其具有：兩個實質上平行的表面；兩個實質上平行的表面，其中各實質上平行的表面具有實質上相同線性尺寸；兩個實質上平行的表面及一或多個實質上不平行的表面。其他形狀包括具有一或多個角、邊緣、弧形、頂點及/或點及其任何組合之彼等形狀，包括(但不限於)諸如梯形、錐形、矩形及/或箭頭及其類似者之形狀。當以2維特定定向觀看時，其他形狀可包括三角形、四邊形、多邊形、圓及其類似者。在3維下，形狀可包括錐形、多邊形、角錐及 圓柱體，無論在右方、截短、錐台或傾斜。
本發明之化合物亦可經由吸入式氣溶膠調配物來投與。氣溶膠可藉由將本發明之化合物懸浮或溶解於液化推進劑中形成。合適的推進劑包括鹵烴、烴及其他液化氣體。代表性推進劑包括：三氯氟甲烷(推進劑11)，二氯氟甲烷(推進劑12)、二氯四氟乙烷(推進劑114)、四氟乙烷(HFA-134a)、1,1-二氟乙烷(HFA-152a)、二氟甲烷(HFA-32)、五氟乙烷(HFA-12)、七氟丙烷(HFA-227a)、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、丁烷、異丁烷及戊烷。包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之氣溶膠將通常經由計量式劑量吸入器(MDI)向患者投與。此等裝置為熟習此項技術者已知的。
氣溶膠可含有通常與MDI一起使用的額外醫藥學上可接受之賦形劑諸如界面活性劑、潤滑劑、共溶劑及其他賦形劑，以改良調配物之物理穩定性，以改良瓣膜效能，以改良溶解度或以改良味道。
因此，作為本發明之另一態樣，提供一種醫藥氣溶膠調配物，其包含本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及作為推進劑之碳氟化合物或含氫氯氟碳化物，視情況與界面活性劑及/或共溶劑組合。根據本發明之另一態樣，提供一種醫藥氣溶膠調配物，其中推進劑選自1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟正丙烷及其混合物。本發明亦涵蓋適用於噴霧遞送之調配物，包括本發明之化合物。
在一個較佳實施例中，本發明包括呈乾粉調配物、氣溶膠調配物或噴霧調配物形式之吸入式調配物，其包含式(VI)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及N-氧化物(例如鹽酸鹽)。
相對於本文以上所闡述之任何合適的調配物的劑量，視投與方法而定，組合物可含有0.1重量%，較佳地10重量%至60重量%之化合物。當組合物包含劑量單位時，各單位較佳含有50mg至1000mg活性成分。視投與之途徑及頻率而定，如針對成人治療而採用的劑量之範 圍將較佳地為每天100mg至每天3000mg，例如每天1500mg。此劑量對應於約每天1.5mg/kg至約每天50mg/kg。適合地，劑量為每天5mg/kg至每天30mg/kg。
本發明之化合物可為本發明之組合物中之僅有的治療劑或為與其他抗菌劑之組合。若其他抗菌劑為ß-內醯胺，則亦可採用ß-內醯胺酶抑制劑。
本發明之化合物可用於治療由範圍廣泛之革蘭氏陰性微生物(例如嗜血桿菌屬流感(Haemophilus influenza)、黏膜炎莫拉克氏菌(Moraxella catarrhalis)、鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii)、大腸桿菌(Escherichia coli)、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)、奇異變形桿菌(Proteus mirabilis)、嗜肺性退伍軍人桿菌(Legionella pneumophila)、陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae)、產氣腸桿菌(Enterobacter aerogenes)、肺炎克雷伯氏桿菌(Klebsiella pneumonia)、嗜麥芽窄食單胞菌(stenotrophomonas maltophilla)、檸檬酸桿菌(citrobacter spp)、洋蔥伯克霍爾德氏菌(burkholderia cepacia)、黏質沙雷氏菌(serratia marcescens)及雷氏普羅威登斯菌(providencia rettgeri))及包括生物恐怖微生物及厭氧細菌(例如脆弱擬桿菌(Bacteroides fragilis)、糞擬桿菌(B.caccae)、卵形類桿菌(B.ovatus)及多形擬桿菌(B.thetaiotamicron)之革蘭氏陽性微生物(例如金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、化膿性鏈球菌(Streptococcus pyogenes)、糞腸球菌(Enterococcus faecalis)、無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae)、草綠色群鏈球菌(viridans group Streptococcus)、屎腸球菌(Enterococcus faecium)及二甲氧苯青黴素金黃色葡萄球菌(methicillin resistant Staphylococcus aureus,MRSA))引起的細菌感染、上呼吸道及/或下呼吸道感染、皮膚及軟組織感染及/或尿路感染。本發明之化合物亦可 用於治療由結核分支桿菌(Mycobacterium tuberculosis)引起的肺結核。本發明之化合物之抗菌活性可藉由本文所描述之方法測定。
在各種實施例中，本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及N-氧化物亦可用於治療與一或多個生物威脅或生物恐怖微生物相關的細菌感染，該等微生物諸如(但不限於)耶氏桿菌(Yersinia pestis)、炭疽桿菌(Bacillus anthracis)、土拉文氏桿菌(Francisella tularensis)、鼻疽伯克氏菌(Burkholderia mallei)、類鼻疽伯克氏菌(Burkholderia pseudomallei)、豬布氏桿菌(Brucella suis)、地中海熱布氏桿菌(Brucella Melitensis)或流產布氏桿菌(Brucella abortus)。因此，本發明提供一種治療與選自由以下各者組成之群的一或多種微生物相關的細菌感染之方法：耶氏桿菌、炭疽桿菌、土拉文氏桿菌、鼻疽伯克氏菌、類鼻疽伯克氏菌、豬布氏桿菌、地中海熱布氏桿菌及流產布氏桿菌，該方法包含向個體投與本發明之式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)或式(VII)之化合物(包括編號1至177之化合物)，或其醫藥學上可接受之鹽或N-氧化物。本發明亦提供一種治療與選自由以下各者組成之群的一或多種微生物相關的細菌感染之方法：耶氏桿菌、炭疽桿菌、土拉文氏桿菌、鼻疽伯克氏菌、類鼻疽伯克氏菌、豬布氏桿菌、地中海熱布氏桿菌及流產布氏桿菌，該方法包含向個體投與一種醫藥調配物，其包含本發明之式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)或式(VII)之化合物(包括編號1至177之化合物)，或其醫藥學上可接受之鹽或N-氧化物及醫藥學上可接受之載劑。根據此等以上方法投與之較佳化合物、其醫藥學上可接受之鹽或N-氧化物包括式(IV)、式(V)、式(VI)或式(VII)之彼等化合物，且例示性化合物、其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸鹽)或N-氧化物屬於式(IV)及式(V)。可根據此等方法投與之較佳醫藥調配物包括本文所闡述之所有彼等調配物，包括本文一般及具體揭示之脂質體調配物及吸入式調配物。
另外，本發明之化合物(包括本發明之式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)或式(VII)之化合物，包括編號1至177之化合物)尤其當經由吸入途徑投與時，可用於囊腫性纖維化患者中之細菌感染、(1)慢性阻塞性肺臟疾病(「COPD」)中之細菌惡化、(2)非CF(「囊腫性纖維化」)支氣管擴張病及(3)(「醫院型感染肺炎」/「呼吸器相關性肺炎」)HAP/VAP之預防、治療(例如早期治療)及慢性病管理。對於此等吸入相關之適應症，本發明涵蓋化合物在製造用於治療哺乳動物(例如人類)中之此等適應症的藥物之用途。本發明亦涵蓋用於治療哺乳動物(例如人類)中之此等適應症之本發明之化合物。用於此等方法中之例示性化合物為式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)或式(VII)之彼等化合物以及編號1至177之化合物，包括本文所闡述之較佳的鹽形式，以及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及N-氧化物。
如上文所使用，關於病症之「治療(treat或treatment)」意謂：(1)改善或預防病症或病症之生物表現中之一或多者，(2)干擾(a)導致病症或為造成病症的原因之生物級聯中之一或多個點或(b)病症之生物表現中之一或多者，(3)減輕與病症相關之症狀或影響中之一或多者，或(4)減緩病症之發展或病症之生物表現中之一或多者。出於本發明之目的，病症之「治療(treat或treatment)」可包括病症之預防。熟習此項技術者將瞭解，「預防」不為絕對術語。在藥學中，「預防」應理解為係指藥物之預防性投與以實質上減輕病症之可能性或嚴重程度或其生物表現，或延緩此病症之發病或其生物表現。
在一項實施例中，本發明包括一種治療哺乳動物中(尤其人類中)之細菌感染之方法，該方法包含向需要此類治療之哺乳動物(例如人類)投與有效量的本發明之化合物，更佳地為(例如)選自以下群之化合物： 6-((((1R,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基)胺基)環己基)胺基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；6-((((1R,3S,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基)胺基)-3-羥基環己基)胺基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；2-({[((3S)-1-{2-[6-(甲氧基)-3-側氧基吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基}-3-吡咯啶基)甲基]胺基}甲基)-1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7(6H)-酮；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或N-氧化物，包括本文所闡述之所有較佳的形式。
在一項實施例中，本發明包括本發明之化合物(更佳地例如選自以下群之化合物)用於治療哺乳動物(例如人類)中之細菌感染之用途：6-((((1R,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基)胺基)環己基)胺基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；6-((((1R,3S,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基)胺基)-3-羥基環己基)胺基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；2-({[((3S)-1-{2-[6-(甲氧基)-3-側氧基吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基}-3-吡咯啶基)甲基]胺基}甲基)-1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7(6H)-酮；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或N-氧化物，包括本文所闡述之所有較佳的形式。
在一項實施例中，本發明包括本發明之化合物，更佳地(例如)選自以下群之化合物：6-((((1R,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基)胺基)環己基)胺基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；6-((((1R,3S,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基)胺基)-3-羥基環己基)胺基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮； 2-({[((3S)-1-{2-[6-(甲氧基)-3-側氧基吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基}-3-吡咯啶基)甲基]胺基}甲基)-1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7(6H)-酮；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或N-氧化物，包括本文所闡述之所有較佳的形式，其用於治療哺乳動物(例如人類)中之細菌感染。
本發明亦涵蓋一種化合物，其為：
或
以下實例說明本發明之某些化合物之製備及用於製造該等化合物之中間物。
實例
以下實例說明本發明。此等實例不欲限制本發明之範疇，而是為熟習此項技術者製備及使用本發明之化合物、組合物及方法提供指導。儘管描述了本發明之特定實施例，但熟習此項技術者將瞭解，可在不背離本發明之精神及範疇的情況下作出各種改變及修改。
實例及實驗 通用 實例中之縮寫：
MS=質譜
ES=電噴質譜分析
LCMS=液相層析質譜分析
HPLC=高效液相層析
rt=室溫
TFA=三氟乙酸
THF=四氫呋喃
Pd/C=鈀碳
DCM=二氯甲烷
MeOH=甲醇
EtOH=乙醇
i-PrOH=異丙醇
Et2O或醚=二乙醚
DMF=N,N-二甲基甲醯胺
EA或EtOAc=乙酸乙酯
NaBH(OAc)3=三乙醯氧基硼氫化鈉
Pd2(dba)3=參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)
XPhos=二環己基[2',4',6'-參(1-甲基乙基)-2-聯苯基]膦
LAH=氫化鋰鋁
DIBAL-H=氫化二異丁基鋁
K2CO3=碳酸鉀
NaIO4=過碘酸鈉
OsO4=四氧化鋨
ppm=百萬分之一
1H NMR=質子核磁共振
TMS=四甲基矽烷
CDCl3=氘代氯仿
MeOH-d4=四氘代甲醇
DMSO-d6=六氘代二甲亞碸
MLV-多層脂粒
LUV-單層大微脂粒
CF-澄清過濾
SF-無菌過濾
DSPC-1,2-二硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼
DSPG-1,2-二硬脂醯基-sn-甘油-3-磷醯基-(1'-外消旋-甘油)
CHOL-膽固醇
API-活性藥物成分
DF-透濾
UF-超過濾
SEC-尺寸排外層析法
UPLC-超高效液相層析
MWCO-分子量切斷
DLS-動態光散射
PC filters-聚碳酸酯過濾器
mPES-改質聚醚碸
HFC-中空纖維濾筒
在400MHz或250MHz處記錄1H NMR光譜，且以ppm來報告自內標TMS向低場之化學位移。NMR資料之縮寫如下：s=單態，d=二重態，t=三重態，q=四重態，m=多重態，dd=二重態之二重態，dt=三重態之二重態，td=二重態之三重態，app=明顯，br=寬。J指示按赫茲量測之NMR偶合常數。使用ES電離技術獲得質譜。所有溫度皆以攝氏度報告。
Celite®為由經酸洗滌之矽藻二氧化矽組成之助濾劑，且為Manville Corp.,Denver,Colorado之商標。
如熟練之藥劑師將理解，參照對以類似於其他製備之方式或藉由其他製備之通用方法進行的製備可涵蓋諸如時間、溫度、處理條件、試劑量中之較小變化等之常規參數之變化。涉及鈀催化劑及包括三乙醯氧基硼氫化鈉之金屬氫化物的反應在氮氣或其他惰性氣體下進行。
製劑A：3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-甲醛
(a)3-溴-6-氯-2-吡嗪胺
將6-氯吡嗪-2-胺(120g，0.93mmol)於CHCl3(1L)中之混合物在r.t.下攪拌0.5h。接著逐份添加NBS(247g，1.39mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2h並加熱至回流3h。將反應混合物冷卻至室溫並用水(1L)處理。用CH2Cl2(5×300mL)萃取混合物。經合併之有機層用鹽水(200mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中蒸發。藉由矽膠管柱層析(PE：DCM=5：1)純化所得殘餘物以得到粗產物，將該粗產物在DCM：PE(1：5)中再結晶以得到呈微黃色固體狀之產物(21.7g，11%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.68(s,1H),5.32(s,2H)。
(b)6-氯-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮
在0℃下將NaH(28.8mg，60%，0.72mmol)於DMF(5mL)中之混合物攪拌15min，並接著在0℃下逐滴添加巰基乙酸乙酯(86.5mg，0.72mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌1h。逐份添加3-溴-6-氯-2-吡嗪胺(100mg，0.48mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將反應混合物傾入至冰水(100mL)中。用EtOAc(3×10mL)萃取混合物。經合併之有機層經Na2SO4乾燥並藉由預TLC(PE：EA 3：1)純化以得到呈白色固體之產物(30mg，31%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 11.51(s,1H),8.23(s,1H),3.81(s,2H)。
(c)6-[(E)-2-苯基乙烯基]-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮
在110℃下，將6-氯-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(500mg，2.48mmol)、[(E)-2-苯基乙烯基]硼酸(733mg，4.96mmol)、Pd(dppf)Cl2(181mg，0.25mg)及K2CO3(1.7g，12.40mmol)於含有2mL水之1,4-二噁烷(6mL)中之混合物在N2下攪拌隔夜。添加50mL水。用EtOAc(5×5mL)萃取反應混合物。經合併之有機層經Na2SO4乾燥並藉由矽膠管柱層析(PE：EA=20：1至7：1)純化以得到呈黃色固體狀之產物(180mg，27%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.17(s,1H),8.10(s,1H),7.64(d,J=16,1H),7.55(d,J=18,2H),7.41-7.31(m,3H),7.03d,J=16,1H),3.71(s,2H)。
(d)3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-甲醛：
在室溫下將6-[(E)-2-苯基乙烯基]-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(20mg，0.074mmol)、OsO4(1.3mg，0.005mmol)及NaIO4(24mg，0.11mmol)於含有0.1mL水之1,4-二噁烷(2mL)中之混合物攪拌隔夜。在真空中移除溶劑。將所得殘餘物傾入至20mL EtOAc。在室溫下攪拌混合物1h並過濾。在真空中濃縮濾液以得到呈灰色固體狀之產物(7mg，49%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 11.60(s,1H),9.89(s,1H),8.56(s,1H),3.90(s,2H)。
替代製劑A： (a)7-溴-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-羧酸甲酯
將6-胺基-3,5-二溴-2-吡嗪羧酸甲酯(參見替代製劑B(c))(1000g，3.24mol，1當量)，K2CO3(893g，6.47mol，2.0當量)於DMF(10L)中之溶液置於20L 4頸圓底燒瓶中。將2-巰基乙酸乙酯(349g，2.91mol，0.9當量)逐滴添加至以上溶液，同時將溫度維持在-10℃至0℃(約1小時添加完成)。允許所得溶液反應2h，同時將溫度維持在70℃。藉由LCMS監測反應進度直至起始物質完全消耗為止。冷卻反應混合物至室溫。接著用20L水淬滅反應物。用6M氯化氫將溶液的pH值調整為3至4。用乙酸乙酯(3×10L)萃取所得溶液併合併有機層。有機相經無水硫酸鈉乾燥。在真空下濃縮有機相。藉由具有DCM/EA(1：1)之矽膠層析純化殘餘產物，以得到呈淡黃色固體狀之所期望的產物(350g，95%純度，35%產量)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：12.03(1H,s),5.76(2H,s),3.86(3H,s)。
(b)3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-羧酸甲酯
將NaOAc(870g，10.6mol，2.0當量)、Pd/C(10%，800g)、7-溴-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-羧酸甲酯(1.6kg，5.28mol，1當量)於MeOH(32L)及THF(32L)中之溶液置於100L壓力槽反應器(30atm)中。在50℃下將所得溶液攪拌24h。藉由LCMS監測 反應進度直至起始物質完全消耗為止。加熱反應混合物至60℃達1h。進行過濾以移除Pd/C。用THF(20L×2)洗滌所得混合物。在真空下將所得混合物濃縮(至1L)。藉由過濾採集固體並添加於2L水中。用3M氯化氫將溶液的pH值調整為3至4。藉由過濾來採集固體並乾燥以得到呈黃色固體狀之產物(0.95kg，98%純度，80%產量)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：11.61(1H,s),8.64(1H,s),3.90(2H,s),3.89(3H,s)
(c)6-(羥甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮
在N2下將3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-羧酸甲酯(400g，1.78mol，1當量)於THF(8L)中之溶液置於20L 4頸圓底燒瓶中。將LiBHEt3(1M)(5.7L，3.2當量)逐滴添加至以上溶液，同時將溫度維持在-10℃至0℃(約1小時添加完成)。允許所得溶液反應1h，同時將溫度維持在-10℃至0℃。藉由LCMS監測反應進度直至起始物質完全消耗為止。用6M氯化鈉將溶液的pH值調整為3至4(約500ml)。用THF(2×5L)萃取所得溶液併合併有機層。有機相經無水硫酸鈉乾燥。在真空下將有機相濃縮(至1L)。藉由過濾來採集固體並乾燥以得到呈黃色固體狀之產物(189g，98%純度，54%產量)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：11.21(1H,s),8.17(1H,s),5.59(1H,b),4.51(2H,s),3.78(2H,s)
(d)3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-甲醛
將6-(羥甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(200g，1.02 mol，1當量)於THF(4L)及DCE(4L)中之溶液置於20L 4頸圓底燒瓶中。分若干份將MnO2(2.2kg，25.4mol，25當量)添加至溶液，同時將溫度維持在75℃至80℃。藉由LCMS監測反應進度直至起始物質完全消耗為止。進行過濾以移除MnO2。在真空下將濾液濃縮(至1L)。藉由過濾採集固體並乾燥。獲得呈黃色固體狀之產物(60g，98%純度，30%產量)。藉由具有EA/DCM(1：1)之矽膠層析純化母液以得到呈淡黃色固體狀之所期望的產物(20g)。總之，獲得呈黃色固體狀之產物(79g，95%純度，40%產量)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：11.65(1H,s),9.93(1H,s),8.62(1H,s),3.92(2H,s)。
製劑B：3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲醛
(a)6-氯-3-(甲氧基)-2-吡嗪胺
將3-溴-6-氯-2-吡嗪胺(15g,72mmol)於MeOH(200mL)中之混合物在室溫下攪拌10min。接著，在室溫下添加甲醇鈉(3,9g，72mmol)。在80dec下攪拌反應混合物隔夜。添加MeONa(3.9g，72mmol)。在80℃下攪拌混合物24h。將反應混合物傾入冰水(500mL)中並用DCM(5×50mL)萃取。經合併之有機層經Na2SO4乾燥且過濾。在真空中移除溶劑。藉由矽膠管柱層析(PE：DCM 5：1)純化所得殘餘物以得到呈黃色固體狀之產物(7.5g，65%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.37(s,1H),5.00(brs,1H),3.97(s,3H)。
(b)3-胺基-5-氯-2(1H)-吡嗪酮
在室溫下攪拌6-氯-3-(甲氧基)-2-吡嗪胺(7.5g，47mmol)於DCE(400mL)中之混合物1h。在室溫下逐滴添加BBr3(22mL，23.5mmol)。在60℃下攪拌反應混合物隔夜。在0℃下添加CH3OH(50mL)來淬滅混合物。允許反應混合物升溫至室溫並在室溫下攪拌1h。藉由過濾採集固體且用DCM(5×10mL)洗滌。接著在真空中乾燥固體以得到產物(8g)。
(c)2-氯-N-(6-氯-3-側氧基-3,4-二氫-2-吡嗪基)乙醯胺
在80dec下將3-胺基-5-氯-2(1H)-吡嗪酮(6g，28.8mmol)及氯乙酸酐(19.7g，115mmol)於CH3CN(80mL)中之混合物攪拌隔夜。在真空中移除溶劑。用PE：EA(3：1)洗滌所得殘餘物以得到呈黑色固體狀之產物(3g，56%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 12.61(brs,1H),10.32(s,1H),7.40(s,1H),4.49(s,2H)。
(d)6-氯-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
在室溫下將2-氯-N-(6-氯-3-側氧基-3,4-二氫-2-吡嗪基)乙醯胺(3g，13.5mmol)及KOH(2.3g，40.5mmol)於乙醇(50mL)中之混合物攪拌隔夜。在真空中移除溶劑並藉由預HPLC純化所得殘餘物以得到呈 白色固體狀之產物(1g，39%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 11.85(s,1H),7.86(s,1H),4.90(s,2H)。
(e)6-乙烯基-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
在100℃下將6-氯-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(300mg，1.6mmol)、三丁基(乙烯基)錫(1.52g，4.8mmol)及Pd(PPh3)4(184mg，0.16mmol)於1,4-二噁烷(6mL)及甲苯(6mL)中之混合物在N2下攪拌3天。過濾混合物且真空濃縮濾液。藉由預TLC(PE：EA 3：1)純化所得殘餘物以得到呈白色固體狀之產物(40mg，14%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.51(s,1H),7.83(s,1H),6.70(dd,J=10.8及17.2Hz,1H),6.15(dd,J=1.2及17.2Hz,1H),5.47(dd,J=0.8及10.8Hz,1H),4.92(s,2H)
(f)3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲醛
將6-乙烯基-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(40mg，0.22mmol)溶解於THF(3mL)及H2O(0.6mL)中。接著，添加NalO4(141mg，0.66mmol)及OsO4(1.1mg，0.0045mmol)。在r.t.下攪拌反應混合物5h。添加100mL水。用EtOAc(5×20mL)萃取混合物。合併之有機層經Na2SO4乾燥並濾出固體。藉由預TLC(PE：EA 1：1)純化濾液以得到產物(20mg，49%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 11.95(s,1H),9.86(s,1H),8.36(s, 1H),4.99(s,2H)。
替代製劑B： (a)6-氯-2-吡嗪胺
將2,6-二氯吡嗪(15kg，101.4mol，1.00當量)於水(20L)、氨水(25L，25%)中之溶液置於100L壓力槽反應器中。在120℃下將所得溶液攪拌6h。藉由TLC(EA：PE=1：1)監測反應進度直至起始物質消耗並冷卻至室溫為止。藉由過濾採集固體。用水洗滌固體並乾燥。用石油醚洗滌固體以移除未反應之起始物質。獲得呈白色固體狀之產物(7.8kg，純度=95%，60%產量)。
(b)6-胺基-2-吡嗪羧酸甲酯
將6-氯-2-吡嗪胺(4kg，31mol，1.00當量)、Et3N(4.7kg，46.5mol，1.50當量)、Pd(OAc)2(139g，0.62mol，0.02當量)、dppf(343g，0.62mol，0.02當量)於甲醇(60L)中之溶液置於100L壓力槽反應器(10atm)中。
允許所得溶液反應5h，同時將溫度維持在85℃。藉由TLC(DCM：MeOH=20：1)監測反應進度直至起始物質完全消耗並冷卻至室溫為止。在真空下濃縮所得混合物。用50L水洗滌殘餘物。採集濾物並乾燥。獲得呈淺棕色固體狀之產物(3.8kg，純度=95%，80%產量)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：8.27(1H,s),8.06(1H,s),6.87(2H,b),3.84(3H,s)。
LC-MS：m/z=154(M+H)+。
(c)6-胺基-3,5-二溴-2-吡嗪羧酸甲酯
將6-胺基-2-吡嗪羧酸甲酯(17kg，111mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(100L)中之溶液置於200L反應器中。分若干份將N-溴代丁二醯亞胺(56kg，333mol，3.3當量)添加至以上溶液，同時將溫度維持在0℃。藉由TLC(EA：PE=1：1)監測反應進度直至起始物質完全消耗為止。用300L水/冰淬滅反應物。藉由過濾採集固體並乾燥。將粗產物在MeOH之溶劑(5vol：1g)中再結晶。獲得呈黃色固體狀之產物(17kg，純度=98%，54%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：7.36(2H,b),3.87(3H,s)。
(d)7-溴-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-羧酸甲酯
在N2下將6-胺基-3,5-二溴-2-吡嗪羧酸乙酯(2.5kg，8.1mol，1當量)於2-羥基乙酸甲酯(8.7kg，97.1mol，12當量)中之溶液置於20L 4頸圓底燒瓶中。將第三BuOK(2.71kg，24.3mol，3當量)分若干份添加至以上溶液，同時將溫度維持在50℃至60℃(約1小時添加完成)。允許所得溶液反應1h，同時將溫度維持在50℃至60℃。藉由LCMS監測反應進度直至起始物質完全消耗為止。冷卻反應混合物至室溫。接著用20L水淬滅反應物。用6M氯化氫將溶液的pH值調整為3至4。藉由過濾採集固體並乾燥。藉由具有DCM：EA(1：1)之矽膠層析來純化粗產物以得到呈淡黃色固體狀之所期望的產物(1.3kg，95%純度， 56%產量)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：11.97(1H,b),4.98(2H,s),3.88(3H,s)。
(e)3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-羧酸甲酯
將NaOAc(1000g，12.2mol，2.06當量)、Pd/C(10%，340g)、7-溴-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-羧酸甲酯於MeOH(34L)及THF(34L)中之溶液置於100L壓力槽反應器(3atm)中。在30℃下將所得溶液攪拌3h。藉由LCMS監測反應進度直至起始物質完全消耗為止。將反應混合物加熱至60℃ 1h。進行過濾以移除Pd/C。用THF(20L×2)洗滌所得混合物。在真空下將所得混合物濃縮(至1L)。藉由過濾採集固體並添加於2L水中。用3M氯化氫將混合物的pH值調整為3至4。藉由過濾採集固體並乾燥。獲得呈黃色固體狀之產物(0.9kg，純度=98%，80%產量)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：11.94(1H,s),8.39(1H,S),4.98(2H,s),3.86(3H,s)。
(f)6-(羥甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
在N2下將3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-羧酸甲酯(400g，2.22mol，1當量)於THF(8L)中之溶液置於20L 4頸圓底燒瓶中。將LiBHEt3(1M)(6.1L，3.2當量)逐滴添加至溶液，同時將溫度維持在-10℃至0℃(約1小時添加完成)。允許所得溶液反應1h，同時將溫度維持在-10℃至0℃。藉由LCMS監測反應進度直至起始物質 完全消耗為止。用6M氯化氫將溶液的pH值調整為3至4(約500ml)。用THF(2×5L)萃取所得溶液併合併有機層。有機相經無水硫酸鈉乾燥。在真空下將有機相濃縮(至2L)。藉由過濾採集固體並乾燥。獲得呈黃色固體狀之產物(173g，98%純度，50%產量)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：11.57(1H,s),7.79(1H,s),5.47(1H,b),4.86(2H,s),4.46(2H,s)。
(g)3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲醛
將6-(羥甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(200g，1.1mol，1當量)於THF(8L)及DCE(4L)中之溶液置於20L 4頸圓底燒瓶中。將MnO2(1150g，13.3mol，12當量)分若干份添加至以上溶液，同時將溫度維持在75℃至80℃(約24小時添加完成)。藉由LCMS監測反應進度直至起始物質完全消耗為止。進行過濾以移除MnO2。在真空下濃縮濾液(至2L)。藉由過濾採集固體並乾燥。獲得呈灰白色固體狀之產物(110g，98%純度，60%產量)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：11.98(1H,s),9.88(1H,s),8.38(1H,s),5.01(2H,s)。
合成流程A
實例1：8-(溴甲基)-7-氟-2-甲氧基喹喏啉
經5分鐘向7-氟-8-甲基-2-(甲氧基)喹喏啉(5.037g，26.2mmol)於氯仿(101mL)中之經冷卻(0℃)溶液逐份添加NBS(5.13g，28.8mmol)，接著經1分鐘逐份添加過氧化苯甲醯(0.317g，1.310mmol)。移除冰浴並將反應物在油浴中(60℃)加熱至回流。置放120W燈以照亮鋁箔圍罩內部的反應物。在光下將反應物回流3.5小時，接著冷卻至室溫。將水添加至反應物(100mL)並用CH2Cl2(3×30mL)萃取有機層。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以得到呈褐色粉末狀之8-(溴甲基)-7-氟-2-甲氧基喹喏啉(7.02g，25.9mmol，99%產量)。
LCMS：m/z 271.2(M+),273.2(M+2+)。
1H NMR(CDCl3)ppm：4.19(s,3 H),5.10(d,J=1.52Hz,2 H),7.36(t,J=9.09Hz,1 H),8.02(dd,J=9.22,5.94Hz,1 H),8.49(s,1 H)。
實例2：((1R,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯
在RT下向8-(溴甲基)-7-氟-2-(甲氧基)喹喏啉(4.5g，16.60mmol)及(反-4-胺基環己基)胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(4.27g，19.92mmol)於四氫呋喃(THF)(100mL)中之溶液中添加K2CO3(2.75g，19.92mmol)，並攪拌隔夜。在減壓下移除THF，並將水(50mL)添加至殘餘物。用CH2Cl2(3×100mL)萃取此混合物。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。接著以85% CH2Cl2、14% MeOH及1% NH4OH作為溶離液藉由combiflash來純化殘餘物以得到((1r,4r)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(4.57g，11.29mmol，68%產量)。
LCMS：m/z 405.3(M+1+)。
1H NMR(CDCl3)δ：1.11(q,J=11.7Hz,2H),1.20-1.42(m,4H),1.46(s,9H),2.03(br.d,J=10.4Hz,4H),2.43(br.s.,1H),3.44(br.s.,1H),4.12(s,3H),4.37(s,2H),7.35(t,J=9.1Hz,1H),7.95(dd,J=9.1,5.8Hz,1H),8.47(s,1H)。
實例3：(1R,4R)-N1-((7-氟-2-甲氧基喹喏啉-8-基)甲基)環己烷-1,4-二胺二鹽酸鹽
在氮氣下向10L燒瓶添加(1r,4r)-4-((7-氟-2-甲氧基喹喏啉-8-基)甲胺基)環己基胺基甲酸第三丁酯(150g)、DCM(2L)及甲醇(2L)。其後在二噁烷(1.38L)中逐滴添加4M HCl，Tmax 25℃。溶液變為漿液，且允許將其攪拌隔夜。LC分析指示95%產物及3% SM。在真空中濃縮反應混合物。在真空中自MeOH(3×1L)再濃縮殘餘物，由此得到呈黃色/白色固體狀之(1r,4r)-N1-((7-氟-2-甲氧基喹喏啉-8-基)甲基)環己烷-1,4-二胺二鹽酸鹽。共獲得127g，然而，1H NMR分析指示87%之活性，110g活性(79%產量)。
1H NMR(D2O,270MHz)：δ,1.39-1.71(4H,m),2.07-2.24(2H,m),2.32-2.47(2H,m),3.12-3.44(2H,m),3.67(2H,s),4.06(3H,s),6.31(6H,s，順丁烯二酸峰作為內標)，7.45(1H,t,J=9.5Hz),8.00(1H,dd,J=5.9Hz及9.2Hz)及8.40(1H,s)。
實例4：6-((((1R,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基)胺基)環己基)胺基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
在氮氣下向3頸燒瓶添加(1R,4R)-N'-((7-氟-2-甲氧基喹喏啉-8-基)甲基)環己烷-1,4-二胺二鹽酸鹽(100.6g活性)、3,4二氫-3-側氧基-2H- 吡嗪并[2,3b][1,4]噁嗪-6-甲醛(43g)、IPA(1L)、氯仿(6.12L)且最後添加三乙胺(124.8mL)。接著允許在室溫下將反應物攪拌隔夜成為漿液。次日，大量但並非所有固體溶解溶解(與小標度相同)。經20min將三乙醯氧基硼氫化鈉(141.3g)逐份添加至反應物。接著允許將反應物攪拌3h。經由LCMS分析樣品，且此分析展示82%產物、8.6%胺及1.2%醛。將反應混合物轉移至含有6.6L飽和NaHCO3溶液的20L燒瓶。將有機物分離並用DCM：MeOH(2×6L：0.6L)再萃取水溶液。將有機物乾燥，過濾並在真空中濃縮。使殘餘物經受以10%甲醇：DCM至25%甲醇：DCM溶離的管柱層析法(10kg二氧化矽)，以得到6-((((1R,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基)胺基)環己基)胺基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮。產物之LCMS指示單雜質為0.46%的98.9%之純度。在50℃下將材料在真空下乾燥隔夜，並接著在60℃下乾燥5h以提供產物77.2g(69%產量)。1H NMR(DMSO-d；500MHz)：d(ppm)11.66-11.69(m,1H),9.15-9.22(m,1H),8.90-8.96(m,1H),8.60-8.66(m,1H),8.12-8.16(m,1H),7.90-7.93(m,1H),7.58-7.64(m,2H),4.90(s,5H),4.59-4.64(m,1H),4.14-4.18(m,1H),4.13(s,6H),3.06-3.13(m,1H),2.29-2.35(m,1H),2.21-2.25(m,1H),1.45-1.50(m,1H).LCMS指示單個最大雜質為0.47%含量的98.6%之純度。以GC計之MeOH含量為0.04%。
實例5：6-((((1R,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基)胺基)環己基)胺基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮，鹽酸鹽
將6-((((1R,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基)胺基)環己基)胺基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(20g，42.8mmol)溶解於甲醇(130mL)及二氯甲烷(DCM)(130mL)中，接著在0度下用含HCl(34.2mL，42.8mmol)1.25M之EtOH緩慢處理。隨著鹽沈澱出，溶液變得混濁。採集固體且產生6-((((1R,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基 喹喏啉-5-基)甲基)胺基)環己基)胺基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮，鹽酸鹽(20g，39.7mmol，93%產量)。
1H NMR(DMSO,270MHz)：δ,0.75-1.36(4H,m),1.60-2.05(4H,m),2.16-2.47(2H,m),3.36(1H,br s),3.70(2H,s),4.06(3H,s),4.19(2H,s),4.85(2H,s),7.52(1H,t,J=9,2Hz),7.78(1H,s),7.97(1H,dd,J=5.9Hz及9.2Hz)及8.59(1H,s)。
MS(ES+)m/z 468.2(MH+)。
合成流程B
實例6：(1R,3S,4R)-4-((7-氟-2-甲氧基喹喏啉-8-基)甲胺基)-3-羥基環己基胺基甲酸第三丁酯
在室溫下在N2下向10L燒瓶裝入(1R,3S,4R)-4-胺基-3-羥基環己基 胺基甲酸第三丁酯(87.5g)，接著裝入6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-甲醛(88g，70.5g活性)。裝入CHCl3(4.4L)，接著裝入MeOH(612mL)-鍋溫度15℃。在室溫下將所形成的溶液攪拌20hr。經20min期間向RM(澄清溶液，鍋溫度17.4℃)逐份添加NaBH(OAc)3(161g)，最大鍋溫度溫度=22.4℃。將RM攪拌1小時30分，並取樣用於TLC(含1：1庚烷-EtOAc及5% MeOH之DCM Vis：UV)及LC/LC-MS(UP850RM)。在共2hr後，用飽和NaHCO3(4.5L)逐份淬滅反應混合物。攪拌15min至20min並分離各層。用含10% MeOH之DCM(2L)萃取AQ層-AQ層之LC=UP850AQ。合併之有機層經(Na2SO4)乾燥、過濾並在40℃至45℃下經u/v蒸發。在燒瓶中獲得的黃色固體重量為238.4g。1HNMR(CDCl3)/LC-MS=UP850。在封裝於DCM中之二氧化矽(8kg)上層析粗產物，並用DCM(20L)、含0.5% MeOH之DCM(20L)、含1% MeOH之DCM(20L)、含2% MeOH之DCM(20L)、含4% MeOH之DCM(20L)、含5% MeOH之DCM(20L+20L)、含7.5% MeOH之DCM(20L)、含10% MeOH之DCM(20L)溶離。餾份大小約9L至10L。F13→16蒸發u/v→淡黃色固體114.3g(在燒瓶中)。1HNMR(CDCl3)/LC/LC-MS=UP850A(以NMR計約4% MeOH→活性=109.7g)以LC計97.8%(二聚體<1%)以LC-MS計96.9%二聚體(1%)。F17→20蒸發u/v以及F12以得到43.7g(在燒瓶中)呈黃色固體狀之(1R,3S,4R)-4-((7-氟-2-甲氧基喹喏啉-8-基)甲胺基)-3-羥基環己基甲酸第三丁酯=UP850B。1HNMR(CDCl3)/LC/LC-MS=UP850B以NMR計約7.7% DCM+約2.3% MeOH、LC 91.5%(2.74%二聚體)
MS(ES+)m/z 421.5(MH+)。
實例7：(1S,2R,5R)-2-((7-氟-2-甲氧基喹喏啉-8-基)甲胺基)-5-胺基環己醇二鹽酸鹽
在室溫下下向5L燒瓶裝入(1R,3S,4R)-4-((7-氟-2-甲氧基喹喏啉-8-基)甲基胺基)-3-羥基環己基甲酸第三丁酯(114.3g，109.7g活性)於DCM(1.1L)及MeOH(1.1L)中之溶液。經1小時30分之期間添加含4M HCl之二噁烷(979mL)，保持鍋溫度<30℃-在添加結束時固體開始沈澱。在室溫下攪拌20hr。將RM(懸浮液)取樣用於LC(UP851RM)-藉由LC使反應完全。將UP851與UP852合併及在40℃至45℃下經u/v蒸發(F/C，PTFE泵)。獲得152g(在燒瓶中)之淡褐色固體。1H-NMR(DMSO-d6)=UP851，1H-NMR(MeOH-d4)=UP851CD3OD，1H-NMR分析(反丁烯二酸，CD3OD)=UP851分析藉由NMR分析，90%為活性。LC-MS(GSK方法)=UP851。在DCM(25mL)中漿化2.47g固體2hr→直至所有結塊分解為精細粉末，且過濾及用DCM(2×10mL)洗滌並拉乾15min至20min。封裝重量2.37g。GSK LC-MS/1H-NMR(CD3OD)=UP851A。得到LC-MS分析。UP851→97%，二聚體約0.1%，最大雜質約0.3%(GSK方法)。UP851A→97.18%。不需要DCM中之漿液。所有物質在下一階段中按其原樣使用。
1H NMR(d3-MeOH,270MHz)：δ,1.37-2.55(6H,m),3.46-3.64(2H,m),4.21(3H,s),4.58(1H,br s),4.71-4.89(2H,m),4.95(10H,s),7.56(1H,t,J=9.2Hz),8.15(1H,dd,J=5.9及9.5Hz)及8.56(1H,s)。
實例8：6-((((1R,3S,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基)胺基)-3-羥基環己基)胺基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮鹽酸鹽
在室溫在N2下將(1S,2R,5R)-2-((7-氟-2-甲氧基喹喏啉-8-基)甲胺基)-5-胺基環己醇2HCl(133g活性)懸浮於CHCl3(6.65L)中。裝入3,4-二氫-3-側氧基-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲醛(57.7g活性)，接著裝入IPA(930mL)及NEt3(142mL)。在室溫在N2下將懸浮液攪拌隔夜。形成澄清溶液。鍋溫度=19.4℃。經30min期間裝入NaBH(OAc)3(144g)，觀測到之最大鍋溫度為23.2℃。攪拌2hr，並取樣用於TLC(含10% MeOH之DCM，Vis：UV)，藉由TLC偵測醛。添加NaBH(OAc)3(36g)並在室溫繼續攪拌1hr，並取樣用於TLC及LC-MS(UP855RM，GSK方法)，藉由TLC消耗醛。用CHCl3(2L)稀釋RM並攪拌15min。經15min至20min期間將RM真空轉移至含有飽和NaHCO3(9.5L)之20L燒瓶中。攪拌15min+15min並分離各層。用含20% MeOH之DCM(3×3L)萃取水層。用鹽水(1×2L)洗合併之有機層並乾燥及過濾。得到的LC-MS(UP855RM)指示87.35%產物、2.17%醛、5.05%胺，無其他雜質單獨地>0.7%。將有機層在40℃至45℃下u/v蒸發。獲得245.8g(在燒瓶中)淡褐色固體。1HNMR(DMSO-d6)=UP855=LC-MS(GSK)。按NMR，約12.5% IPA，約5%EtOH(來自CHCl3)；約0.5% DCM。按LC-MS，92.22%產物、2.45%醛、2.25%胺。固體放入DCM(2L)及MeOH(500mL)中並吸附在二氧化矽(250g)上，以在封裝於DCM中之二氧化矽(10Kg)上層析。該物質使用10% MeOH：DCM至20%MeOH：DCM至0.5% NH4OH、19.5% MeOH：DCM之梯度純化，且此導致產物之溶離。總共100g分離，由LCMS具有 96.99%之純度。針對游離鹼及鹽，觀察多個再結晶/漿液。將三個最有希望的結果按比例擴大至公克量級。
熱乙醇漿液(以10vol逐份添加40vol EtOH)進行冷卻並過濾游離鹼(4.77g)。此產生具有98.2%純度的物質。回收率80%(3.82g)。
熱乙醇漿液(以10vol逐份添加50vol EtOH)進行冷卻並過濾鹽(2.46g)。此產生具有98.3%純度的物質。回收率73%(1.93g)。
熱乙醇漿液(以10vol逐份添加50vol EtOH)冷卻至50℃並添加TBME(10vol)，冷卻至室溫並濾出鹽(2.42g)。此產生具有98.1%純度的物質。回收率76%(2.42g)。
使用5%至8% MeOH、0.5% NH4OH及DCM再次管柱層析部分物質(1g)，且此導致具有98.6%純度的0.88g(88%)物質之分離。
在檢查用於鹽/游離鹼的多個再結晶/漿液條件之後，發現游離鹼之乙醇(40vol)中之熱漿液在冷卻至室溫及過濾前得到必需的純度(98.2%)及產量。在約4g標度上成功地測試漿液，且因此在塊體上重複該過程。使用純化游離鹼的小標度鹽形成展示6%甲醇存在，其自乙醇再濃縮且未移除乾燥。使用MeOH(20vol)、EtOH(20vol)及DCM(36vol)重複鹽形成。自此鹽形成獲得的材料具有所期望的LC純度且具有可接受含量的甲醇。在大部分材料上重複過程以得到具有以LCMS計98.4%之純度的79.3g之6-((((1R,3S,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基)胺基)-3-羥基環己基)胺基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO,270MHz)：δ,1.16-1.69(3H,m),1.74-1.96(1H,m),1.96-2.29(2H,m),2.87(1H,br s),2.96-3.13(1H,m),3.92(2H,br s),4.10(3H,s),4.21(1H,br s),4.40(2H,br s),4.89(2H,s),5.17(1H,br s),7.58(1H,t,J=9.2Hz),8.05(1H,dd,J=5.9H及9.2Hz)及8.62(1H,s)。
MS(ES+)m/z 484.1(MH+)。
中樞連接基團 ((1R,3S,4R)-4-胺基-3-羥基環己基)胺基甲酸第三丁酯
流程：
實例9：環己-3-烯-1-基胺基甲酸苄酯
向環己-3-烯羧酸(17.5kg，138.9mol，1.00當量)於甲苯(305L)中之溶液添加TEA(15.4kg，152.5mol，1.10當量)、二苯基磷醯基疊氮化物(DPPA)(40.1kg，145.8mol，1.05當量)。用氮氣之惰性氛圍淨化 反應物。在25℃下將混合物攪拌1.5小時。接著將所得溶液再加熱2.5小時，同時將溫度維持在110℃。將苯甲醇(16.5kg，152.8mol，1.10當量)逐滴添加至以上溶液中。在110℃下將所得溶液攪拌8小時。藉由TLC(EA：PE=1：4)監測反應進度直至起始物質完全消耗為止。在真空下濃縮所得混合物。用500L DCM稀釋殘餘物，並接著用2×100L之10% 2-羥基丙烷-1,2,3-三羧酸及2×50L之飽和碳酸氫鈉及1×100L之H2O洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(0至10%)之矽膠管柱上以得到14kg(純度=97%，產量=44%)之呈白色固體之環己-3-烯基胺基甲酸苄酯。
ES,(m/z)：232[M+1]+
1H-NMR(300MHz,CDCl3),δ：1.560-1.657(1H,m),1.858-1.957(2H,m),2.127-2.153(2H,m),2.388-2.446(1H,d,J=17.4Hz),3.893(1H,s),4.824(1H,s),5.118(1H,s),5.581-5.725(2H,m),7.280-7.393(5H,m)。
實例10：(1R,3R,6S)-7-氧雜二環[4.1.0]庚烷-3-基胺基甲酸苄酯
在10℃至15℃下向環己-3-烯基胺基甲酸苄酯(2.2kg，9.5mol，1.00當量)於二氯甲烷(25L)中之溶液中逐份添加3-氯過氧苯甲酸(2.14kg，12.4mol，1.30當量)。在15℃下將所得溶液攪拌4h。藉由TLC(DCM/PE/TBME=1/10/10)監測反應進度直至起始物質完全消耗為止。濾出固體並進行過濾。用5L之22%焦亞硫酸鈉及7.5L之15%碳酸氫鈉洗濾液。用5L鹽水洗滌所得混合物。採集有機層且經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(0至1/4)之矽膠管柱上。此產生750g(純度=98%，產量=32%)呈白色固體狀之 (1R,3R,6S)-7-氧雜-雙環[4.1.0]庚烷-3-基胺基甲酸苄酯。
(ES,m/z)：248[M+1]+
1H-NMR(300MHz,CDCl3),δ：1.485-1.561(2H,m),1.832-1.998(2H,m),2.084-2.278(2H,m),3.192(2H,s),3.755(1H,s),5.051(2H,s),5.093-5.135(1H,d,J=12.6Hz),7.280-7.411(5H,m)。
實例11：((1R,3R,4R)-3-羥基-4-(((S)-1-苯基乙基)胺基)環己基)胺基甲酸苄酯
在25℃下向(1R,3R,6S)-7-氧雜-雙環[4.1.0]庚烷-3-基胺基甲酸苄酯於ACN(10L)中之溶液(500g，2.02mol,1.00當量)中添加LiClO4(2146g，20.2mol，10.00當量)及(S)-1-苯乙胺(269g，2.22mol，1.10當量)。在85℃下將所得溶液攪拌18h。藉由HPLC監測反應進度直至起始物質完全消耗為止。用10000mL之DCM稀釋所得溶液並接著用2×5000mL之H2O及5000mL之鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。藉由在4000mL EA中再結晶來純化粗產物。此產生390g(化學純度=98%，產量=52%)呈白色固體狀之PH-GBI-16-50異構體。
對掌性離析：向PH-GBI-16-50異構體(390g，1.06mol，1.00當量)於乙醇(4.7L)中之溶液中添加D-DBTA(387g，1.08mol，1.00當量)。將所得溶液在78℃下攪拌30min並接著用水/冰浴冷卻至0℃。藉由過濾採集固體，並保留濾液。將固體添加至乙醇(3.1L)，在78℃下攪拌所得溶液1小時並用水/冰浴冷卻至0℃。藉由過濾採集固體，並 保留濾液。將固體添加至1L H2O，採用碳酸鈉以將pH調節為9至10。用EtOAc(2*1L)萃取所得溶液，且有機層經Na2SO4乾燥且在真空下濃縮以得到呈無色糊漿狀的134g之((1R,3R,4R)-3-羥基-4-(((S)-1-苯基乙基)胺基)環己基)胺基甲酸苄酯(光學純度=99%ee，產量=23%)。
濃縮以上濾液並用以上相同的方法鹼化及濃縮。此產生240g白色固體。在720mL MeOH中再結晶固體。在真空下濃縮濾液。在450mL MeOH中再結晶產物。此產生呈白色固體狀之PH-GBI-16-50B 150g(純度=94%ee)。再次在150mL MeOH中再結晶產物，以得到85g之((1S,3S,4S)-3-羥基-4-(((S)-1-苯基乙基)胺基)環己基)胺基甲酸苄酯(純度=99%ee，產量=14%)。
(ES,m/z)：369[M+1]+
1H-NMR(300MHz,CDCl3),δ：0.978-1.127(3H,m),1.361-1.383(3H,d,J=6.6Hz),2.004-2.038(2H,m),2.144-2.305(2H,m),3.223-3.303(1H,m),3.583-3.608(1H,d,J=7.5Hz),3.968-4.033(1H,m),4.616-4.641(1H,d,J=7.5Hz),5.081(2H,s),7,233-7.389(8H,m)。
實例12：((1R,3R,4R)-3-羥基-4-(((S)-1-苯基乙基)胺基環己基)胺基甲酸第三丁酯
向((1R,3R,4R)-3-羥基-4-(((S)-1-苯基乙基)胺基)環己基)胺基甲酸苄酯於(400g，1.09mol，1.00當量)於甲醇(6000mL)中之溶液添加Boc2O(236g，1.08mol，1.00當量)及鈀碳(濕)(40g)。隨後將氫氣接著鼓入至混合物中。在15℃下攪拌所得溶液4小時。藉由LCMS監測 反應進度直至起始物質完全消耗為止。濾出固體。在真空下濃縮濾液。將殘餘物溶解於400ml EA中，分離出大量白色固體且藉由過濾採集固體。此產生315g呈白色固體狀之((1R,3R,4R)-3-羥基-4-(((S)-1-苯基乙基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(純度=99%ee，產量=87%)。(ES,m/z)：335[M+1]+
1H-NMR δ：0.950-1.101(3H,m),1.354-1.376(3H,d,J=6.6Hz),1.463(9H,s),1.993-2.026(2H,m),2.139-2.272(2H,m),3.206-3.289(1H,m),3.506(1H,s),3.966-4.032(1H,m),4.351-4.372(1H,d,J=6.3Hz),7.239-7.378(5H,m)。
實例13：((1R,3R,4R)-4-胺基-3-羥基環己基)胺基甲酸第三丁酯
在N2下向3-羥基-4-(((S)-1-苯基乙基)胺基)環己基)胺基甲酸酯(315g，0.943mol，1.00當量)於甲醇(4500mL)中之溶液謹慎地添加Pd(OH)2/C(濕)(160g)。隨後將氫氣接著鼓入至混合物中。在30℃下攪拌所得溶液12小時。藉由LCMS監測反應進度直至起始物質完全消耗為止。濾出固體，且在真空中濃縮濾液。此產生213g(純度=99%ee，產量=98%)呈白色固體狀之((1R,3R,4R)-4-胺基-3-羥基環己基)胺基甲酸第三丁酯。
(ES,m/z)：231[M+1]+
1H-NMRδ：1.211-1.280(3H,m),1.447(9H,s),1.853-2.082(5H,m),2.252-2.299(1H,m),2.384-2.464(1H,m),3.175-3.257(1H,m),3.531(1H,s),4.492(1H,s),
實例14：(1R,2R,4R)-2-羥基環己烷-1,4-二基)二胺基甲酸苄基第三丁酯
在0℃下向((1R,3R,4R)-4-胺基-3-羥基環己基)胺基甲酸第三丁酯(213g，0.926mol，1.00當量)於THF(3.5L)中之溶液中添加Na2CO3(147g，1.39mol，1.50當量)。將氯甲酸苄酯(236g，1.39mol，1.50當量)於THF(500mL)中之溶液逐滴添加至以上溶液，同時將溫度維持在0℃。在20℃下攪拌所得溶液2小時。藉由LCMS監測反應進度直至SM完全消耗為止。藉由添加15L冰/水來淬滅反應物。分離出大量白色固體並藉由過濾採集固體。用水(1000*2ml)洗滌所得固體。在真空下在烘箱中乾燥固體。此產生呈灰白色固體狀之309g(純度=98%，產量=91%)((1R,2R,4R)-2-羥基環己烷-1,4-二基)二胺基甲酸苄基第三丁酯。
(ES,m/z)：309[M-56+1]+
1H-NMR(300MHz,CDCl3),δ：1.148-1.343(4H,m),1.452(9H,s),2.012-2.072(2H,m),2.300-2.348(1H,m),2.974(1H,s),3.434-3.502(3H,m),4.504(1H,s),4.809(1H,s),5.126(2H,s),4.27-4.38(2H,m),7.361-7.409(5H,m)。
實例15：4-硝基苯甲酸(1S,2R,5R)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-5-((第三丁氧基羰基)胺基)環己酯
在1hr中向三苯膦(295.8g，1.125mol，1.50當量，98%)於THF(4000mL)中之溶液中逐滴添加含DEAD(195.7g，1.125mol，1.50當 量，98%)之THF(1500ml)，同時將溫度維持在0℃至5℃。在0℃至5℃下攪拌所得溶液10分鐘之後，以若干份添加4-硝基苯甲酸(125.2g，0.750mol，1.00當量，99%)，同時將溫度維持在0℃至5℃(約30分鐘添加完成)。在0℃至5℃下攪拌所得溶液10分鐘之後，以若干份添加((1R,2R,4R)-2-羥基環己烷-1,4-二基)二胺基甲酸苄基第三丁酯(273g，0.750mol，1.00當量，98%)，同時將溫度維持在0℃至5℃(約10分鐘添加完成)。允許所得溶液在5℃至20℃下反應3hr。藉由LCMS監測反應進度直至SM完全消耗為止。藉由添加2.5L鹽水淬滅反應物並將有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。將殘餘物溶解於5L EA中且用2.5鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在再次真空下濃縮。藉由在MeOH(2700ml)中再結晶來純化粗產物。此產生267g(純度=98%，產量=62%)呈白色固體狀之4-硝基苯甲酸(1S,2R,5R)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-5-((第三丁氧基羰基)胺基)環己基酯。
(ES,m/z)：458[M-56+1]+
1H-NMR(300MHz,CDCl3),δ：1.20-1.36(1H,m),1.42(9H,s),1.52-1.69(2H,m),1.75-1.89(1H,m),1.97-2.06(1H,m),2.15-2.20(1H,m),2.39-2.44(1H,m),3.81-3.90(2H,m),4.42(1H,s),4.86-4.88(1H,d,J=8.4Hz),5.04-5.09(2H,m),5.53(1H,s),7.33(5H,s),8.18-8.21(2H,d,J=9Hz),8.29-8.32(2H,d,J=8.7Hz)。
實例16：((1R,2S,4R)-2-羥基環己烷-1,4-二基)二胺基甲酸苄基第三丁酯
在25℃下向4-硝基苯甲酸(1S,2R,5R)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-5-((第三丁氧基羰基)胺基)環己酯(267g，0.52mol，1.00當量，98%)於 MeOH/THF(1700/1700mL)中之溶液添加含K2CO3(9.7g，70.16mmol，4.00當量，98%)之H2O(1000ml)。允許所得溶液在25℃下反應3.5h。藉由LCMS監測反應進度直至SM完全消耗為止。用PE/H2O(1400/1600ml)稀釋所得溶液並藉由過濾採集產物並在烘箱中在減壓下乾燥。此產生呈白色固體狀之172g(純度=98%，產量=91%)之((1R,2S,4R)-2-羥基環己烷-1,4-二基)二胺基甲酸苄基第三丁酯。
(ES,m/z)：309[M-56+1]+
1H-NMR：(300MHz,CDCl3),δ 1.161-1.299(2H,m),1.299-1.366(10H,s),1.792-1.817(3H,m),1.993-2.047(1H,m),2.142-2.196(1H,m),3.618(1H,s),3.819(1H,s),4.1068(1H,s),4.345(1H,s),5.109-5.189(3H,m),7.305-7.380(5H,m)。
實例17：((1R,3S,4R)-4-胺基-3-羥基環己基)胺基甲酸第三丁酯
向((1R,2S,4R)-2-羥基環己烷-1,4-二基)二胺基甲酸苄基第三丁酯(170g，0.467mol，1.00當量，98%)於MeOH/THF(1700/1700ml)中之溶液中添加Pd/C(濕，34g)。在25℃下所得溶液在H2之氛圍下反應。藉由LCMS監測反應進度直至起始物質完全消耗為止(約4小時)。在真空下濃縮濾液。將殘餘物溶解於200ml EA中，分離出大量白色固體且藉由過濾採集固體。此產生呈白色固體狀之100g(純度=98%，產量=93%)之((1R,3S,4R)-4-胺基-3-羥基環己基)胺基甲酸第三丁酯。
(ES,m/z)：231[M+1]+
1H-NMR：δ：1.271-1.456(3H,m),1.509(9H,S),1.524-1.593(2H,m),1.791(3H,m),1.990-2.032(1H,m),2.167-2.219(1H,m), 2.825-2.886(1H,m),3.820-3.828(2H,d,J=2.4Hz),4.323(1H,s)。
中樞連接基團對映異構體流程B：
實例18：((1S,3S,4S)-3-羥基-4-(((S)-1-苯基乙基)胺基)環己基)胺基甲酸苄酯
在25℃下向(1R,3R,6S)-7-氧雜-雙環[4.1.0]庚烷-3-基胺基甲酸苄酯(500g，2.02mol，1.00當量)於ACN(10L)中之溶液中添加LiClO4(2146g，20.2mol，10.00當量)及(S)-1-苯乙胺(269g，2.22mol，1.10當量)。在85℃下攪拌所得溶液18h。藉由HLC監測反應進度直至起始物質完全消耗為止。用10000mL之DCM稀釋所得溶液並接著用2×5000mL之H2O及1×5000mL之鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。藉由在4000mL EA中再結晶來純化粗產物。此產生390g(化學純度=98%，產量=52%)呈白色固體狀之PH-GBI-16-50異構體。
對掌性離析：向PH-GBI-16-50異構體(390g，1.06mol，1.00當量)於乙醇(4.7L)中之溶液添加D-DBTA(387g，1.08mol，1.00當量)。將所得溶液在78℃下攪拌30min並接著用水/冰浴冷卻至0℃。藉由過濾採集固體，並保留濾液。將固體添加至乙醇(3.1L)，在78℃下攪拌所得溶液1小時並用水/冰浴冷卻至0℃。藉由過濾採集固體，並保留濾液。將固體添加至1L H2O，採用碳酸鈉以將pH調節為9至10。用EtOAc(2*1L)萃取所得溶液並用Na2SO4乾燥有機層且在真空下濃縮以得到呈無色糊漿狀的134g之PH-GBI-16-50A(光學純度=99%ee，產量=23%)。
濃縮以上濾液並用以上相同的方法鹼化及濃縮。此產生240g白色固體。在720mL MeOH中再結晶固體。在真空下濃縮濾液。在450mL MeOH中再結晶產物。此產生呈白色固體狀之PH-GBI-16-50B 150g(純度=94%ee)。再次在150mL MeOH中再結晶產物，以得到85g((1S,3S,4S)-3-羥基-4-(((S)-1-苯基乙基)胺基)環己基)胺基甲酸苄酯(純度=99%ee，產量=14%)。
(ES,m/z)：369[M+1]+
1H-NMR：(300MHz,CDCl3),δ：0.940-1.267(4H,m),1.306-1.366(3H,d,J=18Hz),1.893-2.022(2H,m),2.300-2.398(2H,m),3.170-3.250(2H,m),3.586-3.613(2H,t,J=8.1Hz),3.883-3.948(1H,m),4.703(1H,s),5.097(2H,s),7.242-7.379(8H,m).
實例19：((1S,3S,4S)-3-羥基-4-(((S)-1-苯基乙基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯
向((1S,3S,4S)-3-羥基-4-(((S)-1-苯基乙基)胺基)環己基)胺基甲酸苄酯(250g，0.679mol，1.00當量)於甲醇(3750mL)中之溶液中添加Boc2O(148g，0.679mol，1.00當量)及鈀碳(濕)(25g)。隨後將氫氣接著鼓入至混合物中。在15℃下攪拌所得溶液4.5小時。藉由LCMS監測反應進度直至起始物質完全消耗為止。濾出固體。在真空下濃縮濾液。將殘餘物溶解於500ml EA中，分離出大量白色固體且藉由過濾採集固體。此產生205g呈白色固體狀之((1S,3S,4S)-3-羥基-4-(((S)-1-苯基乙基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(純度=99%ee，產量=90%)。
(ES,m/z)：335[M+1]+
1H-NMR：δ：1.111-1.273(4H,m),1.337-1.359(3H,d,J=6.6Hz),1.463(9H,s),1.889-2.010(2H,m),2.289-2.369(2H,m),3.148-3.230(1H,m),3.498(2H,s),3.881-3.945(1H,m),4.446(1H,s),7.233-7.343(5H,m).
實例20：((1S,3S,4S)-4-胺基-3-羥基環己基)胺基甲酸第三丁酯
在N2下向((1S,3S,4S)-3-羥基-4-(((S)-1-苯基乙基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(203g，0.608mol，1.00當量)於甲醇(3000mL)中之溶液中謹慎地添加Pd(OH)2(濕，120g)。隨後將氫氣接著鼓入至混合物中。在30℃下攪拌所得溶液12h。藉由LCMS監測反應進度直至起 始物質完全消耗為止。濾出固體，且在真空中濃縮濾液。此產生117g(純度=99%ee，產量=84%)呈灰白色固體狀之((1S,3S,4S)-4-胺基-3-羥基環己基)胺基甲酸第三丁酯。
(ES,m/z)：231[M+1]+
1H-NMR：δ：1.202-1.262(3H,m),1.449(9H,s),1.855-2.005(5H,m),2.256-2.380(1H,m),2.394-2.460(1H,m),3.174-3.255(1H,m),3.535(1H,s),4.481(1H,s)。
實例21：((1S,2S,4S)-2-羥基環己烷-1,4-二基)二胺基甲酸苄基第三丁酯
在0℃下向((1S,3S,4S)-4-胺基-3-羥基環己基)胺基甲酸第三丁酯(117g，0.507mol，1.00當量，99%)於THF(1.5L)中之溶液中添加Na2CO3(80.5g，0.759mol，1.50當量，98%)。將氯甲酸苄酯(12.9g，0.759mol，1.50當量，98%)於THF(500mL)中之溶液逐滴添加至以上溶液，同時將溫度維持在0℃。在25℃下攪拌所得溶液3小時。藉由LCMS監測反應進度直至SM完全消耗為止。藉由添加10L冰/水來淬滅反應物，分離出大量白色固體並藉由過濾來採集固體。用水(500*2ml)洗滌所得固體。在真空下在烘箱中乾燥固體。此產生呈灰白色固體狀之162g(純度=98%，產量=87%)((1S,2S,4S)-2-羥基環己烷-1,4-二基)二胺基甲酸苄基第三丁酯。
(ES,m/z)：309[M-56+1]+
1H-NMR：δ：1.184-1.352(4H,m),1.447(9H,s),2.005-2.045(2H,m),2.287-2.334(1H,m),3.431-3.496(3H,m),4.537-4.582(1H,s),4.920(1H,s),5.119-5.166(2H,m),7.280-7.396(5H,m).
實例22：4-硝基苯甲酸(1R,2S,5S)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-5-((第三丁氧基羰基)胺基)環己酯
在0.5hr中向三苯膦(181g，0.688mol，1.50當量，98%)於THF(2700mL)中之溶液中逐滴添加含DEAD(174g，0.689mol，1.50當量，98%)之THF(600ml)，同時將溫度維持在0℃至5℃。在0℃至5℃下攪拌所得溶液20分鐘之後，以若干份添加4-硝基苯甲酸(76.6g，0.458mol，1.00當量，99%)，同時將溫度維持在0℃至5℃(約30分鐘添加完成)。在0℃至5℃下攪拌所得溶液20分鐘之後，添加((1S,2S,4S)-2-羥基環己烷-1,4-二基)二胺基甲酸苄基第三丁酯(162g，0.445mol，1.00當量，98%)。允許所得溶液在5℃至20℃下反應2.5hrs。藉由LCMS監測反應進度。藉由添加1.5L鹽水淬滅反應物，且將有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。將殘餘物溶解於2L EA中且用1L鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在再次真空下濃縮。藉由在MeOH(1500ml)中再結晶來純化粗產物。此產生150g(純度=96%，產量=65.7%)呈白色固體狀之4-硝基苯甲酸(1R,2S,5S)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-5-((第三丁氧基羰基)胺基)環己酯。
(ES,m/z)：458[M-56+1]+
1H-NMR：(300MHz,CDCl3),δ：1.27(1H,s),1.42(9H,s),1.52-1.64(1H,m),1.81-1.86(1H,m),1.89-2.00(1H,m),2.17-2.21(1H,d,J=12Hz),2.39-2.44(2H,d,J=15Hz),3.80-3.89(2H,m),4.43(1H,s),4.87-4.90(1H,d,J=9Hz),5.04-5.13(2H,m),5.53(1H,s),7.33(5H,s),8.17-8.22(2H,m),8.29-8.32(2H,d,J=9Hz).
實例23：((1S,2R,4S)-2-羥基環己烷-1,4-二基)二胺基甲酸苄基第三丁酯
在25℃下向4-硝基苯甲酸(1R,2S,5S)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-5-((第三丁氧基羰基)胺基)環己酯(150g，0.292mol，1.00當量，96%)於MeOH/THF(750/750mL)中之溶液中添加含K2CO3(161g，1.169mmol，4.00當量，98%)之H2O(600ml)。允許所得溶液在25℃下反應2h。藉由LCMS監測反應進度直至SM完全消耗為止。用PE/H2O(750/900ml)稀釋所得溶液並藉由過濾採集產物並在烘箱中在減壓下乾燥。此產生呈白色固體狀之102g(純度=98%，產量=96%)((1S,2R,4S)-2-羥基環己烷-1,4-二基)二胺基甲酸苄基第三丁酯。
(ES,m/z)：309[M-56+1]+
1H-NMR：δ 1.218-1.365(2H,m)1.444(10H,s),1.706-1.789(3H,m),1.974-2.037(1H,m),2.136-2.180(1H,m),3.591-3.619(1H,m),3.849(1H,s),4.100(1H,s),4.369(1H,s),5.103(1H,s),5.239(1H,s),7.280-7.401(5H,m).
實例24：((1S,3R,4S)-4-胺基-3-羥基環己基)胺基甲酸第三丁酯
反應物
向((1S,3R,4S)-4-胺基-3-羥基環己基)胺基甲酸第三丁酯(100g，0.275mol，1.00當量，98%)於MeOH/THF(1000/1000ml)中之溶液添加Pd/C(濕，10g)。在25℃下所得溶液在H2之氛圍下反應。藉由LCMS監測反應進度直至起始物質完全消耗為止(約3小時)。在真空下濃縮濾液。將殘餘物溶解於200ml EA中，分離出大量白色固體且藉由過濾採集固體。此產生呈白色固體狀之59g(純度=98%，產量=93%)之((1S,3R,4S)-4-胺基-3-羥基環己基)胺基甲酸第三丁酯。
(ES,m/z)：231[M+1]+
1H-NMR：δ：1.05-1.35(3H,m),1.509(9H,S),1.522-1.715(3H,m),1.976-2.038(1H,m),2.152-2.231(1H,m),2.815-2.877(1H,m),3.818-3.827(2H,d,J=2.7Hz),4.333(1H,s).
合成流程C
實例25 (1S,3R,4S)-4-((7-氟-3-甲氧基喹喏啉-8-基)甲胺基)-3-羥基環己基胺基甲酸第三丁酯
將(1R,3S,4R)-4-胺基-3-羥基環己基胺基甲酸第三丁酯(77g，0.33mol，1當量)溶解於氯仿(3.9L)及甲醇(540ml)中並置放於氮氣氛圍下。將6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-甲醛(62.0g，0.30mol，0.9當量)裝入至反應物，將其在室溫下攪拌隔夜。經20分鐘將三乙醯氧基硼氫化鈉(141.6g，0.67mol，2當量)逐份添加至反應物(自12.6℃至18.2℃發熱)。接著在室溫下攪拌反應物2h。藉由TLC及LC(AM620A)使反應物完全並藉由添加飽和NaHCO3水溶液(5.75L)來淬滅。分離各層且用10% MeOH：DCM(2L)萃取水層。有機物經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮得到黃色固體(AM620B，190g)。藉由層析純化粗產物：封裝於二氯甲烷中之二氧化矽=8Kg，用1% MeOH：DCM(20L)、2% MeOH：DCM(20L)、4% MeOH：DCM(20L)、5% MeOH：DCM(40L)、7.5% MeOH：DCM(30L)、10% MeOH：DCM(30L)溶離。將含有餾份之產物合併並在真空中濃縮得到具有以LC計99.4%之純度的135.5g(1S,3R,4S)-4-((7-氟-3-甲氧基喹喏啉-8-基)甲胺基)-3-羥基環己基胺基甲酸第三丁酯(活性=129.8g，產量=100%)。
1H NMR(CDCl3,270MHz)：δ,0.92-1.28(3H,m),1.29-1.47(11H,m),1.48-1.70(1H,m),1.79-2.02(1H,m),2.06-2.26(1H,m),2.37-2.55(1H,m),3.41(2H,s),3.67(1H,br s),4.06(3H,s),4.13(1H,br s),4.21-4.28(2H,m),4.33(1H,br s),7.28(1H,t,J=8.9Hz),7.90(1H,dd,J=5.7Hz及8.9Hz)及8.40(1H,s).
實例26：(1R,2S,5S)-2-((7-氟-2-甲氧基喹喏啉-8-基)甲胺基)-5-胺基環 己醇.2HCl
將(1S,3R,4S)-4-((7-氟-3-甲氧基喹喏啉-8-基)甲胺基)-3-羥基環己基胺基甲酸第三丁酯(129.8g，0.30mol，1當量)溶解於二氯甲烷(1.5L)及甲醇(1.5L)中並置放於氮氣氛圍下。經30分鐘將含4M HCl之1,4-二噁烷(1.16L，4.63mol，15當量)緩慢添加至反應物(保持反應溫度低於25℃)。接著在室溫下將反應物攪拌隔夜(在攪拌15分鐘之後，自溶液沈澱出白色固體)。接下來的早晨，藉由TLC及LC(AM622A)使反應物完全並在真空中濃縮得到128.9g(1R,2S,5S)-2-((7-氟-2-甲氧基喹喏啉-8-基)甲胺基)-5-胺基環己醇.2HCl(活性=116.01g，產量=95.5%)之藉由1H nmr分析純度為90%的灰白色固體。
1H NMR(D2O,270MHz)：δ,1.40-1.60(1H,m),1.62-1.76(1H,m),1.77-1.96(1H,m),2.04-2.18(2H,m),2.19-2.34(1H,m),3.26(1H,s),3.39-3.58(2H,m),4.05(3H,s),4.52(1H,s),4.61-4.74(2H,m),7.43(1H,t,J=9.2Hz),7.96(1H,dd,J=5.9Hz及9.2Hz)及8.36(1H,s).
實例27：6-(((1S,3R,4S)-4-((7-氟-2-甲氧基喹喏啉-8-基)甲胺基)-3-羥基環己基胺基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮鹽酸鹽
將(1R,2S,5S)-2-((7-氟-2-甲氧基喹喏啉-8-基)甲胺基)-5-胺基環己醇.2HCl(115.2g，293mol，1當量)懸浮於氯仿(5.95L)及異丙醇(825ml)中。將三乙胺(123ml，879mol，3當量)裝入至反應物，將其置放於氮氣氛圍下。將3,4-二氫-3-側氧基-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲醛(47.2g，263.7mol，0.9當量)裝入至反應物，將其在室溫下攪拌隔夜(溶液在早晨形成)。經20分鐘將三乙醯氧基硼氫化鈉(186.3g，879mol，3eq.)裝入至反應物。接著在室溫下攪拌反應物2.5h並取樣(AM625A)，僅剩餘1.4%醛。藉由添加飽和NaHCO3水溶液(10L)淬滅反應物。攪拌溶液20分鐘並接著分離各層。用20% MeOH：DCM(5×3L)萃取含水層，且有機層經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗產物吸附於300g二氧化矽上，隨後藉由層析純化：二氧化矽=10Kg，封裝於DCM中並用10% MeOH：DCM(180L)、0.5% NH4OH：8% MeOH：DCM(60L)、0.5% NH4OH：10% MeOH：DCM溶離。將含有餾份之產物在真空中濃縮，得到具有以LCMS計98.6%之純度的109.6g 6-(((1S,3R,4S)-4-((7-氟-2-甲氧基喹喏啉-8-基)甲胺基)-3-羥基環己基胺基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(AM625B，產量=86.0%)。
將6-(((1S,3R,4S)-4-((7-氟-2-甲氧基喹喏啉-8-基)甲胺基)-3-羥基環己基胺基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(1g)懸浮於二氯甲烷(36ml)、甲醇(20mL)及乙醇(20mL)中並置放於氮氣氛圍下。將含2M HCl之Et2O(1ml)添加至懸浮液，且在數分鐘之後獲得溶液。在真空中濃縮反應物，得到970mg之具有以LCMS計98.7%之純度及0.37%之含量的最大雜質的灰白色固體(AM625C)。單HCl鹽之Cl含量為8.25%(理論Cl含量=6.82%)。歸因於單HCl鹽之Cl含量為高的，測試游離鹼且發現含有1.4% Cl。將游離鹼的一部分(5g，AM625B)溶解於10% MeOH：DCM(100mL)中並獲得懸浮液。將另50 ml之20% MeOH：DCM添加至懸浮液且固體仍未充分溶解。將K2CO3飽和水溶液(20mL)添加至懸浮液且獲得溶液。分離各層，並將有機物經MgSO4乾燥、過濾並在真空中濃縮得到4.22g之具有以LCMS計98.5%之純度及0%之Cl含量的白色固體(AM625D)。將剩餘的AM625B(103.4g)放入10% MeOH：DCM(2L)及20% MeOH：DCM(1L)中並用K2CO3飽和水溶液(400ml)洗滌。分離各層並將有機物經MgSO4乾燥、過濾並在真空中濃縮得到95.1g之具有以LCMS計98.5%之純度(含量為0.46%之1雜質)的白色固體(AM625E)。用10% MeOH：DCM(2×1L)萃取含水層且有機物經MgSO4乾燥、過濾並在真空中濃縮而得到2.3g之白色固體(AM625F)。
將AM625E(1g)懸浮於二氯甲烷(36ml)、甲醇(20mL)及乙醇(20mL)中並置放於氮氣氛圍下。將含2M HCl之Et2O(1ml)添加至懸浮液，且在數分鐘之後獲得溶液。在真空中濃縮反應物得到1.08g具有7.7%之Cl含量及98.6%之純度的灰白色固體(AM625G)。
將AM625E(1g)懸浮於二氯甲烷(36ml)、甲醇(20mL)及乙醇(20mL)中並置放於氮氣氛圍下。將含2M HCl之Et2O(0.95ml)添加至懸浮液，且在數分鐘之後獲得溶液。在真空中濃縮反應物得到1.08g具有6.9%之Cl含量及98.5%之純度的灰白色固體(AM625H)。
將剩餘的游離鹼放入二氯甲烷(3.47L)、甲醇(1.93L)及乙醇(1.93L)中並置放於氮氣氛圍下。將含2M HCl之Et2O(91.6ml)添加至懸浮液，且在數分鐘之後獲得溶液。在真空中濃縮反應物得到白色固體(100.5g，AM625I)，將其在烘箱中乾燥隔夜，得到具有以LCMS計98.6%之純度及0.59%含量之一雜質的96.0g(AM625J)。
將AM625J(5g)懸浮於乙醇(100mL)中並加熱至回流。以10體積遞增增加乙醇直至已添加50體積為止。反應物仍為懸浮液並將其冷卻至室溫。將懸浮液過濾且得到3.25g之具有99.4%之純度及雜質已減 少至0.18%之含量之白色固體(AM625K)。為增加回收，使用AM625J(2×2.5g)及20體積及30體積之乙醇嘗試兩個其他測試。在回流下加熱懸浮液1h，隨後冷卻至室溫並過濾。用乙醇(30ml)洗滌濾餅，得到白色固體：AM625 L(20體積)=2.43g；LCMS=99.1%；雜質=0.41%及AM625M(30體積)=2.41g；LCMS=99.1%；雜質=0.37%。
將剩餘的AM625 J(85.2g)裝入至燒瓶，接著裝入乙醇(2.5L)並置放於氮氣氛圍下。將懸浮液加熱至回流並攪拌1h，隨後冷卻至室溫。過濾懸浮液且用乙醇(300ml)洗滌濾餅。在烘箱中在45℃下將濾餅(AM625N)乾燥隔夜，得到90g(AM625O)之白色固體，其含有以1H nmr計5.5%乙醇。歸因於高乙醇含量，在烘箱中在50℃下進一步乾燥AM625O 5h，產生呈白色固體(AM625P)之86.5g之6-(((1S,3R,4S)-4-((7-氟-2-甲氧基喹喏啉-8-基)甲胺基)-3-羥基環己基胺基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮鹽酸鹽，該白色固體具有以LCMS計99.1%之純度(雜質=0.41%)。Cl含量=6.84%(理論Cl含量=6.82%)且以GC計溶劑：EtOH=2901ppm，MeOH=425ppm，Et2O=4ppm及DCM=642ppm。
1H NMR(DMSO,270MHz)：δ,1.13-1.70(3H,m),1.72-1.94(1H,m),1.94-2.31(2H,m),2.73-3.11(2H,m),3.19-3.57(1H,m),3.89(2H,br s),4.01-4.27(4H,m),4.37(2H,br s),4.78-5.24(3H,m),7.57(1H,t,J=9.2Hz),7.91(1H,s),8.05(1H,dd,J=5.9Hz及9.2Hz)及8.62(1H,s).
MS(ES+)m/z 484.5(MH+).
合成流程D：
階段1：2-(6-甲氧基-3-側氧基吡啶并[3,2-b]吡嗪-4(3H)-基)乙醛
在1L凸緣燒瓶中攪拌6-甲氧基-4-(2,2-二甲氧基乙基)吡啶并[3,2-b]吡嗪-3(4H)-酮(80g)。緩慢添加TFA/水50：50(500ml)並攪拌反應物2小時。LC分析展示無起始物質剩餘。真空移除TFA。將殘餘物分配於DCM(800ml)與飽和NaHCO3(800ml)之間。進一步用DCM(2×400mL)萃取水相。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且經溶劑蒸發。使粗材料與甲苯(2×400ml)共沸以移除最後之TFA，留下紫綠色固體，64.6g，98%產量及以1H NMR計>95%之純度，有微量甲苯存在。
1H NMR(CDCl3,270MHz)：δ 3.90(3H,s),5.19(2H,s),6.73(1H,d,J=8.6Hz),8.04(1H,d,J=8.6Hz),8.20(1H,s)及9.7(1H,s).
階段2：((S)-1-(2-(6-甲氧基-3-側氧基吡啶并[3,2-b]吡嗪-4(3H)-基)乙基)吡咯啶-3-基)甲基胺基甲酸第三丁酯
在室溫下將6-甲氧基-4-(2,2-二甲氧基乙基)吡啶并[3,2-b]吡嗪-3(4H)-酮(44g)及((R)-吡咯啶-3-基)甲基胺基甲酸第三丁酯(40g)在氯仿(640ml)/MeOH(160ml)在N2下攪拌隔夜。逐份添加NaBH(OAc)3使得反應溫度不上升高於30℃。在室溫下攪拌反應物2h。TLC分析展示無起始物質剩餘(溶劑系統：10% MeOH：90% DCM)。用NaHCO3飽和溶液(800ml)謹慎地淬滅反應物。分隔水溶液及有機相，並用DCM(2×500mL)萃取水溶液。合併之有機相用水(1L)及鹽水(1L)洗滌，隨後經MgSO4乾燥，過濾且蒸發。將粗材料與來自前述反應之粗材料合併，溶解於DCM中並裝載至二氧化矽管柱(2.5Kg)上。用0至1%甲醇/DCM溶離產物。無純產物經分離，因此將材料再管柱層析(二氧化矽2.5kg)，一旦雜質出現，用100% EtOAc接著用3% MeOH及5% MeOH溶離。將含有餾分的產物蒸發，以得到86g之產物(17% EtOAc存在)，以1H NMR計純度>95%及以LCMS計純度為96%。
1H NMR(CDCl3,270MHz)：δ 1.42-1.47(10H,m),1.81-2.00(1H,m),2.20-2.45(1H,m),2.45-2.81(5H,m),2.81-3.20(3H,m),4.01(3H,s),4.41-4.68(2H,m),4.83-5.02(1H,m),6.71(1H,d,J=8.6Hz),7.99(1H,d,J=8.6Hz)及8.13(1H,s).
階段3：4-(2-((S)-3-(胺甲基)吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲氧基吡啶并[3,2-b]吡嗪-3(4H)-酮二鹽酸鹽
在室溫下在N2下向((S)-1-(2-(6-甲氧基-3-側氧基吡啶并[3,2-b]吡嗪-4(3H)-基)乙基)吡咯啶-3-基)甲基胺基甲酸第三丁酯(35g)於DCM(500ml)/MeOH(500ml)中之溶液中以溫度不超出25℃之速率逐滴添加含4M HCl之二噁烷(300ml)。在室溫下攪拌反應混合物，且4h之後LC分析指示反應完成。在真空中濃縮反應混合物以得到4-(2-((S)-3-(胺甲基)吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲氧基吡啶并[3,2-b]吡嗪-3(4H)-酮二鹽酸鹽，25g，77%產量。1H NMR(DMSO)對應於所期望的產物。使用順丁烯二酸作為內標之1H NMR分析指示100%之純度。
1H NMR(DMSO,270MHz)：δ 1.60-2.39(2H,m),2.56-3.44(6H,m),3.44-3.91(4H,m),3.91-4.14(5H,m),4.52-4.76(2H,m),6.86(1H,d,J=8.4Hz),8.12-8.16(2H,m),8.23-8.49(3H,m)及11.46-11.62(1H,m).
實例28：2-({[((3S)-1-{2-[6-(甲氧基)-3-側氧基吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基}-3-吡咯啶基)甲基]胺基}甲基)-1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7(6H)-酮
將80%活性的4-(2-((S)-3-(胺甲基)吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲氧基吡啶并[3,2-b]吡嗪-3(4H)-酮二鹽酸鹽(1.25g，1g活性，2.67mmol，1當 量)、85%活性的7,8-二氫-7-側氧基-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-甲醛(0.51g，0.43g活性，2.4mmol，0.9當量)、三乙胺(1.1ml，8.01mmol，3當量)放入CHCl3(50ml)、IPA(7ml)中。將反應混合物攪拌隔夜，接著逐份添加NaBH(OAc)3(1.13g，5.34mmol，2當量)。攪拌反應混合物2h，LCMS分析指示反應完成。反應混合物用CHCl3(50ml)稀釋並且用NaHCO3飽和水溶液(75ml)洗滌。用CHCl3(2×100ml)萃取水溶液。合併之有機物用水(150ml)、鹽水(100ml)洗滌，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮以得到粗產物。粗產物與自後續反應分離之粗材料合併以用於如下所述之純化。
實例29：2-({[((3S)-1-{2-[6-(甲氧基)-3-側氧基吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基}-3-吡咯啶基)甲基]胺基}甲基)-1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7(6H)-酮
將80%活性的4-(2-((S)-3-(胺甲基)吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲氧基吡啶并[3,2-b]吡嗪-3(4H)-酮二鹽酸鹽(5g，4g活性，10.7mmol，1當量)、85%活性的7,8-二氫-7-側氧基-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-甲醛(2g，1.7g活性，9.63mmol，0.9當量)、三乙胺(4.4mL，32.1mmol，3當量)放入CHCl3(200ml)、IPA(28ml)中。將反應混合物攪拌隔夜，接著逐份添加NaBH(OAc)3(4.5g，21.4mmol，2當量)。攪拌反應混合物2h，LCMS分析指示反應完成。反應混合物用CHCl3(200ml)稀釋並且用NaHCO3飽和水溶液(300ml)洗滌。用CHCl3(2×400mL)萃取水溶液。合併之有機物用水(600ml)、鹽水(400ml)洗 滌，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮以得到粗產物。粗產物與自後續反應分離之粗材料合併以用於如下所述之純化。
實例30：2-({[((3S)-1-{2-[6-(甲氧基)-3-側氧基吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基}-3-吡咯啶基)甲基]胺基}甲基)-1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7(6H)-酮
將90%活性的4-(2-((S)-3-(胺甲基)吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲氧基吡啶并[3,2-b]吡嗪-3(4H)-酮二鹽酸鹽(1.11g，1g活性，2.67mmol，1當量)、85%活性的7,8-二氫-7-側氧基-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-甲醛(0.51g，0.43g活性，2.4mmol，0.9當量)、三乙胺(1.1ml，8.01mmol，3當量)放入CHCl3(50ml)、IPA(7ml)中。將反應混合物攪拌隔夜，接著逐份添加NaBH(OAc)3(1.13g，5.34mmol，2當量)。攪拌反應混合物2h，LCMS分析指示反應完成。反應混合物用CHCl3(50ml)稀釋並且用NaHCO3飽和水溶液(75ml)洗滌。用CHCl3(2×100ml)萃取水溶液。合併之有機物用水(150ml)、鹽水(100ml)洗滌，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮以得到粗產物。粗產物與自後續反應分離之粗材料合併以用於如下所述之純化。
實例31：2-({[((3S)-1-{2-[6-(甲氧基)-3-側氧基吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基}-3-吡咯啶基)甲基]胺基}甲基)-1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7(6H)-酮
將85%活性的4-(2-((S)-3-(胺甲基)吡咯啶-1-基)乙基)-6-甲氧基吡啶并[3,2-b]吡嗪-3(4H)-酮二鹽酸鹽(23g，19.5g活性，0.052mmol，1當量)、85%活性的7,8-二氫-7-側氧基-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-甲醛(9.9g，8.4g活性，0.0468mmol，0.9當量)、三乙胺(21.8ml，0.156mmol，3當量)放入CHCl3(1.2L)、IPA(170ml)中。攪拌反應混合物隔夜，接著逐份添加NaBH(OAc)3(22g，0.104mol，2當量)。攪拌反應混合物2h，LCMS分析指示反應完成。反應混合物用CHCl3(1.2L)稀釋且用NaHCO3飽和水溶液(1.5L)洗滌。用CHCl3(2×1L)萃取水溶液。經合併之有機物用水(3L)、鹽水(2L)洗滌，經MgSO4乾燥，並真空濃縮以得到粗產物。粗產物與自後續反應分離之粗材料合併以用於如下所述之純化。
粗2-({[((3S)-1-{2-[6-(甲氧基)-3-側氧基吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基}-3-吡咯啶基)甲基]胺基}甲基)-1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7(6H)-酮(批次1至4)之純化
將批次1(1.5g)，批次2(5.8g)，批次3(1.2g)及批次4(25g)放入DCM中並裝載至封裝有DCM之二氧化矽管柱(2Kg)上。使用DCM：IPA：NH4OH 70：29：1運行管柱。餾份32至55含有產物且在真空中濃縮以提供2-({[((3S)-1-{2-[6-(甲氧基)-3-側氧基吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基}-3-吡咯啶基)甲基]胺基}甲基)-1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7(6H)-酮，20.3g，71%產量。1H NMR(CDCl3)對應於具有約4%IPA存在的所期望的產物。LCMS指示98.1%之純度且無單雜質 >0.4%。
1H NMR(CDCl3,270MHz)：δ 1.36-1.60(1H,m),1.86-2.13(1H,m)2.32-3.09(9H,m),3.90(2H,s),4.49-4.67(4H,m),4.49-4.67(4H,m),6.68(1H,d,J=8.6Hz),7.96(1H,d,J=8.6Hz),8.12(1H,s)及8.15(1H,s).
MS(ES+)m/z 467(MH+).
合成流程E
步驟1：2-(7-甲氧基-2-側氧基-1,8- 啶-1(2H)-基)乙醛
在T<20℃下經1 H向起始物質(73.8g)+H2O(516ml)逐滴添加TFA(516ml)(略放熱)。在室溫下攪拌2h至3h。TLC：庚烷：EtOAc 1：1-無SM。謹慎地將反應物添加至飽和NaHCO3溶液(5L)[pH約7]。用Et2O(2L)+EtOAc(2×2L)萃取。用飽和NaHCO3(1L)+鹽水(500ml)洗滌有機層。乾燥、過濾+濃縮至34g。用EtOAc(3×1L)反萃取水溶液。乾 燥、過濾+濃縮有機物至21g。總計55g，產量=90.3%。
1H NMR(CDCl3,270MHz)：δ,3.91(3H,s),5.22(2H,s),6.64(2H,d,J=8.9Hz),7.65(1H,d,J=9.5Hz),7.77(1H,d,J=8.4Hz)及9.65(1H,s).
階段2 起始物質：((3R,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基)甲基胺基甲酸苄酯
在T 20℃至25℃下經0.5h向含N-Boc SM(60g)之DCM(800mL)+MeOH(800mL)添加4M HCl/二噁烷(800ml)(略放熱)。在RT下攪拌3h。在真空中濃縮反應物以得到49.0g白色固體。產量=100%。
1H NMR(DMSO,270MHz)：δ,2.07-2.40(1H,m),2.73-3.00(1H,m),3.00-3.45(5H,m),4.15-4.35(1H,m),5.02(2H,s),5.40-5.54(1H,m),7.21-7.54(5H,m)及9.09-9.63(2H,m).
步驟2：N-{[(3S,4S)-4-羥基-1-[2-(7-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫-1,8- 啶-1-基)乙基]吡咯啶-3-基]甲基}胺基甲酸苄酯
向2L燒瓶裝入吡咯啶、HCl(52.6g)、『醛』(40g)、DCM(800ml)+MeOH(160ml)。在T 20℃至25℃下經20min逐滴添加NEt3(18.5g)(略放熱)以得到黃色溶液(pH>7)。在室溫下添加NaBH(OAc)3(116.9g)[T=25℃]+攪拌4h。微處理：NMR：未完成。保持反應物攪拌隔夜。微處理+TLC完成。添加飽和NaHCO3溶液(700ml)(pH>7)。分離有機層。用10% MeOH/DCM(250ml)萃取水溶液。有機物經乾燥(Na2SO4)、過濾+濃縮至70g黃色油狀物。濃縮至二氧化矽(150g)上。 藉由管柱層析(1Kg)EtOAc 100%至20% MeOH/EtOAc純化。產物餾份-22.4g(批次1)。管柱沖洗(MeOH)-13g(批次2)及頂部斑點餾份-9.5g(批次3)。在DCM/MeOH 10%(3L)中將來自管柱之二氧化矽漿化，過濾並在真空中濃縮來得到(13g)。分析指示無產物存在。批次1(22.4g)及批次2(13g)經再管柱層析。二氧化矽之質量2.5kg。溶劑系統：20%MeOH/EtOAc。在真空中濃縮含有餾份之產物以得到25g。1H NMR(CDCl3)以約90%純度對應於所期望的產物，30%EtOAc存在，活性量17.5g，21%產量。
1H NMR(CDCl3,270MHz)：δ,2.16-2.53(1H,m),2.60-3.12(6H,m),3.13-3.57(3H,m),4.01(3H,s),4.19-4.32(2H,m),4.52-4.74(2H,m),5.08(2H,br s),5.27-5.52(1H,m),6.55(1H,d,J=9.2Hz),6.61(1H,d,J=8.6Hz),7.28(1H,s),7.27-7.38(5H,m),7.53(1H,d,J=9.5Hz)，及7.70(1H,d,J=8.4Hz).
階段3：1-(2-((3S,4S)-3-(胺甲基)-4-羥基吡咯啶-1-基)乙基)-7-甲氧基-1,8- 啶-2(1H)-酮
將Pd(OH)2(2g)添加至具有MeOH(20ml)之燒瓶。將溶解於MeOH(180ml)中之1-(2-((3S,4S)-3-(胺甲基)-4-羥基吡咯啶-1-基)乙基)-7-甲氧基-1,8-啶-2(1H)-酮胺基甲酸苄酯(17.7g，39.1mmol，1當量)添加至燒瓶。用H2鼓泡穿過混合物來攪拌反應混合物。2h後，LC分析指示產物之微量形成。添加來自不同批次的再裝入之Pd(OH)2(2g)且用H2鼓泡穿過繼續反應另外2h。LC分析指示起始物質完全消耗。反應混合物經由矽藻土過濾且用MeOH(1L)洗滌過濾墊。在真空 中濃縮濾液以得到黏稠油狀物，14.5g，116%產量。LCMS分析指示73%之純度。將材料與來自較小標度反應之粗產物(7.3g)合併並藉由管柱層析純化。二氧化矽之質量：1Kg。溶劑系統：1% NH4OH、29% MeOH、70% DCM，遞增至1% NH4OH、39% MeOH、70% DCM。偵測：UV/茚三酮。在真空中濃縮含有餾份之產物以得到15.1g。LCMS分析指示88%之純度。1H NMR(MeOD)對應於所期望的產物。使用順丁烯二酸作為內標之1H NMR分析指示73%之活性-活性量=11g。
1H NMR(MeOD,270MHz)：δ,2.09-2.40(1H,m),2.40-3.10(7H,m),3.10-3.25(1H,m),4.04(3H,d,J=3.0Hz),4.24-4.46(1H,m),4.52-4.72(2H,m),5.48(2H,d,J=3.0Hz),6.52(1H,dd,J=9.4Hz及3.0Hz),6.69(1H,dd,J=8.6Hz及3.0Hz),7.80(1H,dd,J=9.7Hz及3.0Hz)及7.92(1H,dd,J=8.6Hz及3.0Hz).
MS(ES+)m/z 318.9(MH+).
實例32
將73%活性之1-(2-((3S,4S)-3-(胺甲基)-4-羥基吡咯啶-1-基)乙基)-7-甲氧基-1,8-啶-2(1H)-酮(13.7g，10g活性，31.4mmol，1當量)、74%活性之3,4二氫-3-側氧基-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-甲醛(7.45g，5.5g活性，28.26mmol，0.9當量)放入CHCl3(500ml)及IPA(70ml)中。將反應混合物攪拌隔夜，接著逐份添加NaBH(OAc)3(16.6g， 78.5mmol，2.5當量)。攪拌反應混合物3h，其後LCMS分析指示反應完成。用飽和NaHCO3水溶液(600ml)淬滅反應混合物。用10% MeOH/DCM(2×1L)萃取水相。有機物用水(1L)、鹽水(1L)洗滌合併，經MgSO4乾燥且與來自小規模反應之材料合併。合併之材料在真空中濃縮以得到18.8g粗固體。藉由管柱層析法純化材料。二氧化矽之質量：750g。溶劑系統：1% NH4OH、9% MeOH、90% DCM。偵測：UV。產物餾份以三個批次濃縮。批次1，餾份18至22-7.9g。LC純度-91.6%，最大單雜質2.8%。批次2，餾份17-1.9g，LC純度-77.6%，最大單雜質8.8%。批次3 Fr 23-1.3g，LC純度-83.8%，最大單雜質3.5%。用併入之以下修改進行重複管柱層析：替代溶劑系統1% NH4OH、15% IPA、84% DCM。
使用50%精細級二氧化矽與50%普通二氧化矽(100當量)之共混物。
將含有餾份之產物濃縮以得到如下文所示之5批次：餾份34至35-0.4g，68%，最大單雜質15.8%。
餾份36至38-1.7g，LCMS-91%，最大單雜質4.0%。
餾份39至43-2.8g，LCMS-94.5%，雜質>0.5%：2.5% MW 697，0.7%MW 511(M+14雜質)。
餾份44至57-3.5g，LCMS 95.3%，雜質>0.5%：1.9% MW 697，0.7% MW 511(M+14雜質)。
餾份58至63-0.8g，LCMS 96.0%，雜質>0.5%：1.0% MW 697。
使用以下溶劑在批次餾份44至57上嘗試初始小規模再結晶：MeCN-熱溶解，但在冷卻後出油狀物
MeOH/Et2O-熱溶解但在冷卻後出油狀物
將剩餘的批次放入DCM(250ml)中，經合併及真空濃縮以得到游離鹼形式之7.4g，LCMS指示93.3%之純度，其中三種雜質含量 >0.5%、1.0%、2.0%及0.6%。將材料之一部分放入DCM(10ml)中並藉由添加含1M HCl之Et2O(0.94ml)來轉換為單HCl鹽並在真空中濃縮以得到521mg。LCMS純度94.4%。
1H NMR(CDCl3,270MHz)：δ,2.29-2.51(1H,m),2.51-3.03(8H,m),3.64(2H,s),3.67-3.88(2H,m),4.01(3H,s),4.32-4.52(1H,m),4.55-4.78(2H,m),6.55-6.62(2H,m),7.54(1H,d,J=9.7Hz),7.70(1H,d,J=8.6Hz)及8.00(1H,s).
MS(ES+)m/z 497.8(MH+).
合成流程F
實例33 a)2-(((5-溴-2,4-二氟苯基)胺基)亞甲基)丙二酸二乙酯
在室溫下向(5-溴-2,4-二氟苯基)胺(20g，96mmol)於i-PrOH(192mL)中之溶液中添加[(乙氧基)亞甲基]丙二酸二乙酯(19.27mL，96mmol)。加熱所得溶液至80℃隔夜。將所得均質溶液冷卻至室溫並接著置於冰浴中，此時產物開始沈澱出為白色棉狀固體。添加己烷，並攪拌混合物10min以分解凝塊。藉由穿過Buchner漏斗過濾採集沈澱以得到呈白色棉狀固體之2-(((5-溴-2,4-二氟苯基)胺基)亞甲基)丙二酸二乙酯(29g，77mmol，80%產量)。LCMS：m/z 378.1(M+),380.1(M+2+).1H NMR(DMSO-d6)□：10.82(d,J=11.9Hz,1H),8.45(d,J=12.4Hz,1H),8.16(dd,J=8.3,7.3Hz,1H),7.70(dd,J=11.1,8.6Hz,1H),4.22(q,J=6.8Hz,2H),4.15(q,J=7.0Hz,2H),1.26(t,6H)
b)5-溴-6,8-二氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯
將二苯醚(135mL)在直接置於加熱套中的燒瓶中加熱至沸騰。逐份添加2-(((5-溴-2,4-二氟苯基)胺基)亞甲基)丙二酸二乙酯(5.00g，13.2mmol)，並將所得溶液加熱2h。將混合物冷卻至環境溫度且用己烷稀釋。藉由穿過Buchner漏斗過濾採集沈澱以得到呈米色固體狀之5-溴-6,8-二氟-4-側氧基-1,4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯(3.42g，10.3mmol，78%產量)。LCMS：m/z 332.0(M+),334.0(M+2+).1H NMR(DMSO-d6)□：12.47(br.s.,1H),8.30(br.s.,1H),8.02(dd,J=10.6,8.8Hz,11H),4.22(q,J=7.1Hz,2H),1.28(t,J=7.1Hz,3H).
c)5-溴-6,8-二氟-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯
向5-溴-6,8-二氟-4-側氧基-1,4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯(3.42g，10.3mmol)於DMF(101mL)中之溶液中添加碳酸鉀(4.27g，30.9mmol)及碘代甲烷(1.93mL，30.9mmol)。在100℃下加熱反應混合物3h並接著冷卻至室溫後過濾。在真空下濃縮濾液且將殘餘物用乙酸乙酯稀釋並用水洗滌兩次。合併水層且用乙酸乙酯萃取。合併有機層並經Na2SO4乾燥、過濾並接著濃縮以得到6,8-二氟-5-甲醯基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(3.46g，10.0mmol，97%產量)。LCMS：m/z 346.1(M+),348.1(M+2+).1H NMR(DMSO-d6)□：8.52(s,1H),8.01(dd,J=14.0,8.7Hz,1H),4.23(q,J=7.2Hz,2H),4.04(d,J=10.1Hz,3H),1.29(t,3H).
d)((1r,4r)-4-乙炔基環己基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下向((1r,4r)-4-甲醯基環己基)胺基甲酸第三丁酯(909mg，4.00mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1.11g，8.00mmol)，接向(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(845mg，4.40mmol)之於MeOH(10mL)中之溶液添加。將混合物升溫至室溫，且攪拌隔夜。接著，過濾混合物，且濃縮濾液。將所得殘餘物溶解於乙酸乙酯(50mL)中，並用鹽水洗滌溶液三次。有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮以得到呈白色固體狀之((1r,4r)-4-乙炔基環己基)胺基甲酸第三丁酯(843mg，94%產量)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.01-1.20(m,2H),1.23-1.34(m,2H),1.36(s,9H),1.68-1.79(m,2H),1.81-1.93(m,2H),2.07-2.23(m,1H),2.84(d,J=2.27Hz,1H),3.08-3.27(m,1H),6.74(d,J=7.83Hz,1H).
e)5-(((1r,4r)-4-((第三丁氧基羰基)胺基)環己基)乙炔基)-6,8-二氟-1- 甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯
向5-溴-6,8-二氟-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(800mg，2.31mmol)、((1r,4r)-4-乙炔基環己基)胺基甲酸第三丁酯(516mg，2.31mmol)、碳酸銫(904mg，2.77mmol)及三第三丁基膦四氟硼酸鹽(53.6mg，0.185mmol)之混合物添加DMF(9.10mL)，接著添加雙(三苯膦)鈀(II)氯化物(65mg，0.092mmol)及DBU(0.070mL，0.46mmol)。將燒瓶置放在N2之氛圍下並在150℃下於微波中加熱13min。過濾混合物並用大量DCM及乙酸乙酯沖洗。濃縮濾液，並使用矽膠層析法(0至100% EA/Hex，35min，80g管柱)純化所得殘餘物以得到5-(((1r,4r)-4-((第三丁氧基羰基)胺基)環己基)乙炔基)-6,8-二氟-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(755mg，1.14mmol，50%產量)。LCMS：m/z 489.3(MH+).
f)5-(2-((1r,4s)-4-((第三丁氧基羰基)胺基)環己基)乙基)-6,8-二氟-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯
向5-(((1r,4r)-4-((第三丁氧基羰基)胺基)環己基)乙炔基)-6,8-二氟-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(400mg，0.614mmol)於 EtOH(8.19mL)中之溶液添加數勺尖濕阮尼Ni(Raney Ni)。將混合物置於H2(30psi)氛圍下隔夜。經由矽藻土過濾所得混合物並用EtOH及MeOH沖洗。將濾液濃縮至矽膠上並藉由矽膠層析法純化，用0至100%EA/Hex溶離，以得到呈灰白色固體狀之5-(2-((1r,4s)-4-((第三丁氧基羰基)胺基)環己基)乙基)-6,8-二氟-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(205mg，0.416mmol，68%產量)。LCMS：m/z 493.4(MH+)。
g)5-(2-((1r,4s)-4-胺基環己基)乙基)-6,8-二氟-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯
向5-(2-((1r,4s)-4-((第三丁氧基羰基)胺基)環己基)乙基)-6,8-二氟-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(200mg，0.406mmol)於DCM(2.00mL)及EtOH(2.00mL)中之溶液中添加含4M HCl之二噁烷(2.0mL，8.0mmol)。攪拌反應混合物2h，並接著在真空中移除揮發物。此物質未經純化即用於下一步驟中。LCMS：m/z 393.3(MH+)。
h)6,8-二氟-1-甲基-4-側氧基-5-(2-((1r,4s)-4-(((3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)甲基)胺基)環己基)乙基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯
向5-(2-((1r,4s)-4-胺基環己基)乙基)-6,8-二氟-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(174mg，0.406mmol)及3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-甲醛(79mg，0.41mmol)於DCM(2.00mL)及EtOH(2.00mL)中之溶液添加三乙胺(0.113mL，0.811mmol)。攪拌混合物1h並接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(215mg，1.014mmol)。攪拌所得混合物1h。在真空中移除揮發物且藉由逆相自動層析(5%至50% MeCN/H2O，0.1% TFA，15min，100g)純化殘餘物以得到呈TFA鹽形式之6,8-二氟-1-甲基-4-側氧基-5-(2-((1r,4s)-4-(((3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)甲基)胺基)環己基)乙基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(220mg，0.321mmol，79%產量)。LCMS：m/z 544.2(MH+).1H NMR(DMSO-d6)□：11.43(s,1H),8.85-8.99(m,2H),8.48(s,1H),8.23-8.31(m,2H),7.78(dd,J=14.3,9.7Hz,1H),4.25-4.31(m,2H),4.22(q,J=7.1Hz,2H),4.03(d,J=10.1Hz,3H),3.20-3.30(m,2H),2.44-2.57(m,3H),2.11-2.19(m,2H),1.90(d,J=1.5Hz,2H),1.31-1.47(m,5H),1.28(t,J=7.1Hz,3H),0.97-1.13(m,2H).
i)6,8-二氟-1-甲基-4-側氧基-5-(2-((1r,4s)-4-(((3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)甲基)胺基)環己基)乙基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸
向6,8-二氟-1-甲基-4-側氧基-5-(2-((1r,4s)-4-(((3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)甲基)胺基)環己基)乙基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(147mg，0.214mmol)於THF(2.14mL)中之漿液添加含0.5M LiOH之水(2.14mL，1.07mmol)。攪拌所得溶液5h。藉由LCMS對反應進度之分析展示起始物質消耗，且觀察到所期望的產物以及水解產物(噻嗪酮醯胺開環)。濃縮反應混合物且用3mL之AcOH稀釋殘餘物並加熱至70℃ 3h。在真空中移除揮發物且藉由逆相層析法(5%至50% MeCN/H2O，0.1% TFA，20min，100g管柱)純化殘餘物以得到呈白色固體之6,8-二氟-1-甲基-4-側氧基-5-(2-((1r,4s)-4-(((3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)甲基)胺基)環己基)乙基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(104mg，0.147mmol，69%產量)。LCMS：m/z 544.2(MH+).1H NMR(MeOH-d4)□：8.81(s,1H),8.22(s,1H),7.67(dd,J=14.1,9.6Hz,1H),4.38(s,2H),4.26(d,J=10.1Hz,3H),3.82(s,2H),3.42-3.53(m,2H),3.18-3.27(m,1H),2.23-2.33(m,2H),2.05-2.17(m,2H),1.46-1.63(m,5H),1.15-1.29(m,2H).
製劑A：3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-甲醛
(a)3-溴-6-氯-2-吡嗪胺
將6-氯吡嗪-2-胺(120g，0.93mmol)於CHCl3(1L)中之混合物在r.t.下攪拌0.5h。接著逐份添加NBS(247g，1.39mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2h並加熱至回流3h。將反應混合物冷卻至室溫並用水(1L)處理。用CH2Cl2(5×300mL)萃取混合物。將經合併之有機層用鹽水(200mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中蒸發。藉由矽膠管柱層析純化(PE：DCM=5：1)所得殘餘物以得到粗產物，將粗產物在DCM：PE(1：5)中再結晶以得到呈微黃色固體狀之產物(21.7g，11%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.68(s,1H),5.32(s,2H).
(b)6-氯-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮
在0℃下將NaH(28.8mg，60%，0.72mmol)於DMF(5mL)中之混合物攪拌15min，並接著在0℃下逐滴添加巰基乙酸乙酯(86.5mg，0.72mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌1h。逐份添加3-溴-6-氯-2-吡嗪胺(100mg，0.48mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將反應混合物傾入至冰水(100mL)中。用EtOAc(3×10mL)萃取混合物。將合併之有機層經Na2SO4乾燥並藉由預TLC(PE：EA 3：1)純化以得到呈白色固體之產物(30mg，31%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 11.51(s,1H),8.23(s,1H),3.81(s,2H).
(c)6-[(E)-2-苯基乙烯基]-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮
在110℃下，將6-氯-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(500 mg，2.48mmol)、[(E)-2-苯基乙烯基]硼酸(733mg，4.96mmol)、Pd(dppf)Cl2(181mg，0.25mg)及K2CO3(1.7g，12.40mmol)於含有2mL之1,4-二噁烷(6mL)之混合物在N2下攪拌隔夜。添加50mL水。用EtOAc(5×5mL)萃取反應混合物。將合併之有機層經Na2SO4乾燥並藉由矽膠管柱層析(PE：EA=20：1至7：1)純化以得到呈黃色固體狀之產物(180mg，27%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.17(s,1H),8.10(s,1H),7.64(d,J=16,1H),7.55(d,J=18,2H),7.41-7.31(m,3H),7.03d,J=16,1H),3,71(s,2H).
(d)3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-甲醛
將6-[(E)-2-苯基乙烯基]-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(20mg，0.074mmol)、OsO4(1.3mg，0.005mmol)及NalO4(24mg，0.11mmol)於含有0.1mL水之1,4-二噁烷(2mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。在真空中移除溶劑。將所得殘餘物傾入至20mL之EtOAc。在室溫下攪拌混合物1h並過濾。在真空中濃縮濾液以得到呈灰色固體之產物(7mg，49%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 11.60(s,1H),9.89(s,1H),8.56(s,1H),3.90(s,2H).
替代製劑A：
(a)7-溴-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-羧酸甲酯
將6-胺基-3,5-二溴-2-吡嗪羧酸甲酯(參見替代製劑B(c))(1000g，3.24mol，1當量)、K2CO3(893g，6.47mol，2.0當量)於DMF(10L)中之溶液置於20L 4頸圓底燒瓶中。將2-巰基乙酸乙酯(349g，2.91mol，0.9當量)逐滴添加至以上溶液，同時將溫度維持在-10℃至0℃(約1小時添加完成)。允許所得溶液反應2h，同時將溫度維持在70℃。藉由LCMS監測反應進度直至起始物質完全消耗為止。冷卻反應混合物至室溫。接著用20L水淬滅反應物。用6M氯化氫將溶液的pH值調整為3至4。用乙酸乙酯(3×10L)萃取所得溶液併合併有機層。有機相經無水硫酸鈉乾燥。在真空下濃縮有機相。藉由具有DCM/EA(1：1)之矽膠層析純化殘餘產物以得到呈淡黃色固體狀之所期望的產物(350g，95%純度，35%產量)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：12.03(1H,s),5.76(2H,s),3.86(3H,s).
(b)3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-羧酸甲酯
將NaOAc(870g，10.6mol，2.0當量)、Pd/C(10%，800g)、7-溴-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-羧酸甲酯(1.6kg，5.28mol，1當量)於MeOH(32L)及THF(32L)中之溶液置於100L壓力槽反應器(30atm)中。在50℃下攪拌所得溶液24h。藉由LCMS監測反應進度直至起始物質完全消耗為止。加熱反應混合物至60℃ 1h。進行過濾以移除Pd/C。用THF(20L×2)洗滌所得混合物。在真空下將所得混合物濃縮(至1L)。藉由過濾採集固體並添加於2L水中。用3M氯化氫將溶液的pH值調整為3至4。藉由過濾來採集固體並乾燥以得到 呈黃色固體狀之產物(0.95kg，98%純度，80%產量)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：11.61(1H,s),8.64(1H,s),3.90(2H,s),3.89(3H,s)
(c)6-(羥甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮
將3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-羧酸甲酯(400g，1.78mol，1當量)於THF(8L)中之溶液在N2下置於20L 4頸圓底燒瓶中。將LiBHEt3(1M)(5.7L，3.2當量)逐滴添加至以上溶液，同時將溫度維持在-10℃至0℃(約1小時添加完成)。允許所得溶液反應1h，同時將溫度維持在-10℃至0℃。藉由LCMS監測反應進度直至起始物質完全消耗為止。用6M氯化氫將溶液的pH值調整為3至4(約500ml)。用THF(2×5L)萃取所得溶液併合併有機層。有機相經無水硫酸鈉乾燥。在真空下將有機相濃縮(至1L)。藉由過濾來採集固體並乾燥以得到呈黃色固體之產物(189g，98%純度，54%產量)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：11.21(1H,s),8.17(1H,s),5.59(1H,b),4.51(2H,s),3.78(2H,s)
(d)3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-甲醛
將6-(羥甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(200g，1.02mol，1當量)於THF(4L)及DCE(4L)中之溶液置於20L 4頸圓底燒瓶中。分若干份將MnO2(2.2kg，25.4mol，25當量)添加至以上溶液，同時將溫度維持在75℃至80℃。藉由LCMS監測反應進度直至起始物質完全消耗為止。進行過濾以移除MnO2。在真空下將濾液濃縮(至1L)。藉由過濾採集固體並乾燥。獲得呈黃色固體狀之產物(60g，98% 純度，30%產量)。藉由在具有EA/DCM(1：1)矽膠上之層析圖純化母液以得到呈淡黃色固體狀之所期望的產物(20g)。總之，獲得呈黃色固體狀之產物(79g，95%純度，40%產量)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：11.65(1H,s),9.93(1H,s),8.62(1H,s),3.92(2H,s).
製劑B：3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲醛
(a)6-氯-3-(甲氧基)-2-吡嗪胺
將3-溴-6-氯-2-吡嗪胺(15g，72mmol)於MeOH(200mL)中之混合物在室溫下攪拌10min。接著，在室溫下添加甲醇鈉(3.9g，72mmol)。在80dec下將反應混合物攪拌隔夜。添加MeONa(3.9g，72mmol)。在80℃下攪拌混合物24h。將反應混合物傾入冰水(500mL)中並用DCM(5×50mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且過濾。在真空中移除溶劑。藉由矽膠管柱層析(PE：DCM 5：1)純化所得殘餘物以得到呈黃色固體之產物(7.5g，65%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.37(s,1H),5.00(brs,1H),3.97(s,3H).
(b)3-胺基-5-氯-2(1H)-吡嗪酮
在室溫下將6-氯-3-(甲氧基)-2-吡嗪胺(7.5g，47mmol)於 DCE(400mL)中之混合物攪拌1h。在室溫下逐滴添加BBr3(22mL，23.5mmol)。在60℃下攪拌反應混合物隔夜。在0℃下添加CH3OH(50mL)淬滅混合物。將反應混合物緩慢升溫至室溫並在室溫下攪拌1h。藉由過濾採集固體且用DCM(5×10mL)洗滌。接著在真空中乾燥固體以得到產物(8g)。
(c)2-氯-N-(6-氯-3-側氧基-3,4-二氫-2-吡嗪基)乙醯胺
在80dec下將3-胺基-5-氯-2(1H)-吡嗪酮(6g，28.8mmol)及氯乙酸酐(19.7g，115mmol)於CH3CN(80mL)中之混合物攪拌隔夜。在真空中移除溶劑。用PE：EA(3：1)洗滌所得殘餘物以得到呈黑色固體狀之產物(3g，56%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 12.61(brs,1H),10.32(s,1H),7.40(s,1H),4.49(s,2H).
(d)6-氯-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
在室溫下將2-氯-N-(6-氯-3-側氧基-3,4-二氫-2-吡嗪基)乙醯胺(3g，13.5mmol)及KOH(2.3g，40.5mmol)於乙醇(50mL)之中混合物攪拌隔夜。在真空中移除溶劑並藉由預HPLC純化所得殘餘物以得到呈白色固體狀之產物(1g，39%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 11.85(s,1H),7.86(s,1H),4.90(s,2H).
(e)6-乙烯基-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
在100℃下在N2下將6-氯-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(300mg，1.6mmol)、三丁基(乙烯基)錫(1.52g，4.8mmol)及Pd(PPh3)4(184mg，0.16mmol)於1,4-二噁烷(6mL)及甲苯(6mL)中之混合物攪拌3天。過濾混合物且真空濃縮濾液。藉由預TLC(PE：EA 3：1)純化所得殘餘物以得到呈白色固體狀之產物(40mg，14%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.51(s,1H),7.83(s,1H),6.70(dd,J=10.8Hz及17.2Hz,1H),6.15(dd,J=1.2Hz及17.2Hz,1H),5.47(dd,J=0.8Hz及10.8Hz,1H),4.92(s,2H)
(f)3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲醛
將6-乙烯基-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(40mg，0.22mmol)溶解於THF(3mL)及H2O(0.6mL)中。接著，添加NaIO4(141mg，0.66mmol)及OsO4(1.1mg，0.0045mmol)。在r.t.下攪拌反應混合物5h。添加100mL水。用EtOAc(5×20mL)萃取混合物。經合併之有機層經Na2SO4乾燥且濾出固體。藉由預TLC(PE：EA 1：1)純化濾液以得到產物(20mg，49%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 11.95(s,1H),9.86(s,1H),8.36(s,1H),4.99(s,2H).
替代製劑B：
(a)6-氯-2-吡嗪胺
將2,6-二氯吡嗪(15kg，101.4mol，1.00當量)於水(20L)、氨水(25L，25%)中之溶液置於100L壓力槽反應器中。在120℃下攪拌所得溶液6h。藉由TLC(EA：PE=1：1)監測反應進度直至起始物質消耗並冷卻至室溫為止。藉由過濾採集固體。用水洗滌固體並乾燥。用石油醚洗滌固體以移除未反應之起始物質。獲得呈白色固體狀之產物(7.8kg，純度=95%，60%產量)。
(b)6-胺基-2-吡嗪羧酸甲酯
將6-氯-2-吡嗪胺(4kg，31mol，1.00當量)、Et3N(4.7kg，46.5mol，1.50當量)、Pd(OAc)2(139g，0.62mol，0.02當量)、dppf(343g，0.62mol，0.02當量)於甲醇(60L)中之溶液置於100L壓力槽反應器(10atm)中。允許所得溶液反應5h，同時將溫度維持在85℃。藉由TLC(DCM：MeOH=20：1)監測反應進度直至起始物質完全消耗並冷卻至室溫為止。在真空下濃縮所得混合物。用50L水洗滌殘餘物。採集濾液並乾燥。獲得呈淺棕色固體狀之產物(3.8kg，純度=95%，80%產量)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：8.27(1H,s),8.06(1H,s),6.87(2H,b),3.84(3H,s).
LC-MS：m/z=154(M+H)+.
(c)6-胺基-3,5-二溴-2-吡嗪羧酸甲酯
將6-胺基-2-吡嗪羧酸甲酯(17kg，111mmol，1.00當量)於N,N-二 甲基甲醯胺(100L)中之溶液置於200L反應器中。分若干份將N-溴代丁二醯亞胺(56kg，333mol，3.3當量)添加至以上溶液，同時將溫度維持在0℃。藉由TLC(EA：PE=1：1)監測反應進度直至起始物質完全消耗為止。用300L水/冰淬滅反應物。藉由過濾採集固體並乾燥。在MeOH之溶劑(5體積：1g)中將粗產物再結晶。獲得呈黃色固體狀之產物(17kg，純度=98%，54%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：7.36(2H,b),3.87(3H,s).
(d)7-溴-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-羧酸甲酯
在N2下將6-胺基-3,5-二溴-2-吡嗪羧酸乙酯(2.5kg，8.1mol，1當量)於2-羥基乙酸甲酯(8.7kg，97.1mol，12當量)中之溶液置於20L 4頸圓底燒瓶中。將第三BuOK(2.71kg，24.3mol，3當量)分若干份添加至以上溶液，同時將溫度維持在50℃至60℃(約1小時添加完成)。允許所得溶液反應1h，同時將溫度維持在50℃至60℃。藉由LCMS監測反應進度直至起始物質完全消耗為止。冷卻反應混合物至室溫。接著用20L水淬滅反應物。用6M氯化氫將溶液的pH值調整為3至4。藉由過濾採集固體並乾燥。藉由具有DCM：EA(1：1)之矽膠層析純化粗產物以得到呈淡黃色固體狀之所期望的產物(1.3kg，95%純度，56%產量)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：11.97(1H,b),4.98(2H,s),3.88(3H,s).
(e)3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-羧酸甲酯
將NaOAc(1000g，12.2mol，2.06當量)、Pd/C(10%，340g)、7-溴-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-羧酸甲酯於MeOH(34L)及THF(34L)中之溶液置於100L壓力槽反應器(3atm)中。在30℃下攪拌所得溶液3h。藉由LCMS監測反應進度直至起始物質完全消耗為止。加熱反應混合物至60℃ 1h。進行過濾以移除Pd/C。用THF(20L×2)洗滌所得混合物。在真空下將所得混合物濃縮(至1L)。藉由過濾採集固體並添加於2L水中。用3M氯化氫將混合物的pH值調整為3至4。藉由過濾採集固體並乾燥。獲得呈黃色固體狀之產物(0.9kg，純度=98%，80%產量)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：11.94(1H,s),8.39(1H,S),4.98(2H,s),3.86(3H,s).
(f)6-(羥甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
將3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-羧酸甲酯(400g，2.22mol，1當量)於THF(8L)中之溶液在N2下置於20L 4頸圓底燒瓶中。將LiBHEt3(1M)(6.1L，3.2當量)逐滴添加至溶液，同時將溫度保維持在-10℃至0℃(約1小時添加完成)。允許所得溶液反應1h，同時將溫度維持在-10℃至0℃。藉由LCMS監測反應進度直至起始物質完全消耗為止。用6M(約500ml)氯化氫將溶液的pH值調整為3至4。用THF(2×5L)萃取所得溶液併合併有機層。有機相經無水硫酸鈉乾燥。在真空下將有機相濃縮(至2L)。藉由過濾採集固體並乾燥。獲得呈黃色固體狀之產物(173g，98%純度，50%產量)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：11.57(1H,s),7.79(1H,s),5.47(1H,b),4.86(2H,s),4.46(2H,s).
(g)3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲醛
將6-(羥甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(200g，1.1mol，1當量)於THF(8L)及DCE(4L)中之溶液置於20L 4頸圓底燒瓶中。將MnO2(1150g，13.3mol，12當量)分若干份添加至以上溶液，同時將溫度維持在75℃至80℃(約24小時添加完成)。藉由LCMS監測反應進度直至起始物質完全消耗為止。進行過濾以移除MnO2。在真空下將濾液濃縮(至2L)。藉由過濾採集固體並乾燥。獲得呈灰白色固體狀之產物(110g，98%純度，60%產量)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：11.98(1H,s),9.88(1H,s),8.38(1H,s),5.01(2H,s).
實例34：6-((((1R,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基)胺基)環己基)胺基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮，HCl
A11=肺結核分支桿菌
化合物W=6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}-3-羥基環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
化合物Y=1-{2-[(3S,4S)-3-羥基-4{[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]甲基}吡咯啶-1-基]乙基}-7-甲氧基-1,2-二氫-1,8-啶-2-酮，
在0℃下經20min向化合物A(84g，437mmol)於CHCl3(1.5L)中之溶液逐份添加NBS(86g，481mmol)，接著經10min逐份添加BPO(5.29g，21.85mmol)。自反應物移除冰浴，添加回流冷凝器並將反應物加熱至60℃。置放120W燈以照亮鋁箔圍罩內部的反應物。在60℃下在光下攪拌反應物5.5h。偵測反應物並展示存在一個峰值且為產物之所期望的MS。TLC(石油醚：乙酸乙酯=50：1，Rf=0.4)展示起始物質完全消耗且具有新斑點。將反應混合物冷卻至室溫(25℃)並添加H2O(1.5L)，用CH2Cl2(1L×3)萃取分離之水溶液。用飽和Na2SO3溶液(600mL)洗滌合併之有機物，經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。化合物1(118g，99%產量)以淡黃色固體形式存在。
1H NMR：(CDCl3,400MHz)δ 8.46(s,1H),8.01~7.97(dd,J 1 =6.0Hz,J 2 =9.2Hz,1H),7.33(t,J=9.2Hz,1H),5.07(d,J=1.2Hz,2H),4.16(s,3H).
實例35：6-((((1R,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基)胺基)環己基)胺基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮，HCl
步驟A
在25℃下向化合物1(110g，428mmol)及化合物2A(128g，599mmol)於THF(2L)中之混合物添加K2CO3(83g，599mmol)。在25℃下攪拌反應混合物16h。藉由LCMS偵測混合物，展示起始物質完全消耗。其展示約62%之所期望的MS峰值及約29%之3_副產物。在減壓下濃縮混合物以移除THF，添加H2O(2.5L)，接著用CH2Cl2(2L×3)萃取混合物，在減壓下濃縮合併之有機物以得到粗產物。藉由矽膠層析管柱(CH2Cl2/MeOH=100：1至8：1)來純化粗產物。化合物3(88g，51%產量)以黃色固體形式存在。
1H NMR：(CDCl3,400MHz)δ 8.44(s,1H),7.94~7.90(dd,J 1 =6.0Hz,J 2 =9.2Hz,1H),7.32(t,J=8.8Hz,1H),4.32(d,J=1.2Hz,3H),4.09(s,3H),3.41(br,s,1H),2.40~2.35(m,1H),2.01~1.99(d,J=11.2Hz,4H),1.43(s,9H),1.30~1.22(dd,J 1 =12.0Hz,J 2 =22.8Hz,2H),1.13~1.04(dd,J 1 =11.6Hz,J 2 =22.0Hz,2H).
步驟B
在冰浴下向化合物3(100g，247mmol)於CH2Cl2(1.2L)及MeOH (1.2L)中之溶液中逐滴添加HCl/二噁烷(4M，921mL)，將溫度維持低於25℃。溶液變為漿液並接著允許在25℃下攪拌20h。藉由LCMS偵測混合物，展示起始物質幾乎完全消耗，且已偵測到所期望的MS峰值。在減壓下濃縮混合物以移除溶劑。用MeOH(100mL×3)在真空下再濃縮殘餘物。化合物4以白色固體形式(93.27g，粗產物)存在。
步驟C
在25℃下向化合物4(62g，164mmol)及化合物B(26.5g，148mmol)於異丙醇(600mL)及CHCl3(3.50L)中之混合物添加Et3N(56g，553mmol，77mL)。在25℃下攪拌混合物16h。固體已溶解，經5min將NaBH(OAc)3(87g，411mmol)逐份添加至反應物。在25℃下攪拌反應混合物4h。藉由LCMS偵測混合物，展示已偵測到所期望的MS峰值，但起始物質未完全消耗。在25℃下繼續攪拌混合物2h，藉由LCMS偵測，展示起始物質仍未完全消耗。添加另外的NaBH(OAc)3(20g)並在25℃下攪拌16h。藉由LCMS偵測混合物，展示起始物質仍未完全消耗。將混合物傾入飽和NaHCO3溶液(12L)中，用CH2Cl2/MeOH=10：1(5L×3)萃取分離的水溶液，合併之有機物經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮以得到粗產物。藉由矽膠層析管柱(CH2Cl2/MeOH=100：1至8：1)來純化粗產物。產物(60g，78%產量)以黃色固體形式之存在。
1H NMR：(CDCl3,400MHz)δ 8.45(s,1H),7.95~7.91(dd,J 1 =6.0 Hz,J 2 =9.2Hz,1H),7.79(s,1H),7.32(t,J=8.8Hz,1H),4.85(s,2H),4.35(d,J=1.2Hz,2H),4.09(s,3H),3.82(s,2H),3.47(s,5H),2.52~2.42(m,6H),1.99(t,J=14.8Hz,4H),1.28~1.11(m,4H).
實例36：6-((((1R,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基)胺基)環己基)胺基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮，HCl
在0℃下向游離鹼(200g，427mmol)於CH2Cl2(1.08L)及MeOH(1.08L)中之溶液中逐滴添加HCl/EtOH(1.14M，375mL)。沈澱出固體。在0℃下攪拌漿液1h。過濾混合物且採集固體。用EtOH(50mL)及己烷(100mL)洗滌固體。採集固體並在真空下乾燥以得到130g產物。HNMR展示其含有MeOH。在減壓下濃縮濾液以得到呈黃色固體狀之單HCl鹽(80g，37.11%產量)。
將130g產物在異丙醇(500mL)中再漿化並在80℃下攪拌3h。使混合物冷卻且過濾。再一次重複操作以移除大部分之MeOH。乾燥固體以得到呈白色固體狀之單HCl鹽(118g，55%產量)。
1H NMR：(D2O,400MHz)δ 8.41(s,1H),8.04~8.00(dd,J 1 =5.6Hz,J 2 =9.2Hz,1H),7.75(s,1H),7.45(t,J=9.2Hz,1H),4.92(s,2H),4.85(s,2H),4.17(s,2H),4.05(s,3H),3.33(br,m,1H),3.14(br,s,1H),2.39~2.37(d,J=14.4Hz,2H),2.27~2.24(d,J=14.4Hz,2H),1.59~1.44(m,4H).
實例37：6-((((1R,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基)胺基)環己 基)胺基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
在25℃下向化合物4(35g，93mmol)及化合物B(15g，85mmol)於異丙醇(350mL)及CHCl3(2.00L)中之混合物添加Et3N(31.64g，312mmol，43.34mL)。在25℃下攪拌混合物16h。固體已溶解，經5min將NaBH(OAc)3(49g，232mmol)逐份添加至反應物。在25℃下攪拌反應混合物18h。藉由LCMS偵測混合物且展示起始物質MS峰值為10%且所期望的MS峰值約為73%。將混合物傾入飽和NaHCO3溶液(4L)中，用CH2Cl2/MeOH=10：1(2L×3)萃取分離的水溶液，合併之有機物經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮以得到粗產物。藉由矽膠層析管柱純化粗物質。游離鹼呈黃色固體(11g，25%產量，99%純度)及呈黃色固體(45%產量，97%純度)存在。
1H NMR：(CDCl3,400MHz)δ 8.45(s,1H),7.95~7.91(dd,J 1 =6.0Hz,J 2 =9.2Hz,1H),7.80(s,1H),7.32(t,J=8.8Hz,1H),4.85(s,2H),4.35(d,J=1.2Hz,2H),4.09(s,3H),3.82(s,2H),2.53~1.96(m,14H),1.28~1.14(m,4H).
(DMSO,400MHz)δ 8.58(s,1H),7.99~7.95(dd,J 1 =6.0Hz,J 2 =8.8Hz,1H),7.76(s,1H),7.32(t,J=9.2Hz,1H),4.83(s,2H),4.20(s,2H),4.05(s,3H),3.69(s,2H),2.3(br,s,2H),1.94~1.85(dd,J 1 =14.4Hz,J 2 =24.8Hz,4H),1.06~0.96(m,4H),
實例38：6-((((1R,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基)胺基)環己基)胺基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
化合物A(3.00g，6.42mmol)(99%純度)藉由矽膠層析管柱(二氯甲烷：甲醇=50：1至10：1)純化以得到呈黃色固體狀之化合物B(600mg，1.28mmol，20%產量，99.5%純度)。
1H NMR：(CDCl3,400MHz)δ 8.45(s,1H),7.95~7.91(dd,J 1 =6.0Hz,J 2 =9.2Hz,1H),7.80(s,1H),7.32(t,J=9.2Hz,1H),4.86(s,2H),4.35(d,J=1.2Hz,2H),4.10(s,3H),3.83(s,2H),2.51~2.45(m,7H),2.03~1.96(m,4H),1.28~1.14(m,4H).
(DMSO,400MHz)δ 8.58(s,1H),7.97~7.93(dd,J 1 =6.0Hz,J 2 =8.8Hz,1H),7.75(s,1H),7.51(t,J=9.6Hz,1H),4.83(s,2H),4.17(s,2H),4.04(s,3H),3.67(s,2H),2.3(br,s,2H),1.94~1.85(dd,J 1 =14.4Hz,J 2 =24.8Hz,4H),1.06~0.96(m,4H).
脂質體組成物製備
藉由活性加載方法將式(V)化合物載入至如下文闡述之脂質體。藉由將120mg/mL之總脂質濃度之脂質(DSPC：膽固醇：DSPG(55：25：20莫耳比))溶解至經加熱之(65℃)乙醇：水混合物(80/20vol/vol)中來製備脂質溶液。亦在65℃下將脂質與350mM硫酸銨溶液水合以達成18mg/mL之脂質濃度。在65℃下將所得MLV擠塑以形成LUV。當LUV達 到如藉由動態光散射(Z平均，90°)所量測低於100nm之平均粒度時停止擠塑。藉由切向流過濾來超過濾脂質體以將脂質體濃縮至55mg/mL脂質濃度並接著透濾以緩衝交換至150mM組胺酸中，pH 7。藉由在20mM乙酸鈉(pH 3)及在50℃至55℃下用脂質體溶液培育1小時溶解此化合物來達成式(V)化合物之遠端載入。將載入之脂質體溶液平衡至室溫，並接著經由透濾緩衝交換至10mM組胺酸，9.2%蔗糖(pH 6.5)中，此移除未囊封之API。在自尺寸排阻管柱溶離脂質體部分之後量測藥物囊封效能。在50℃下用5% SDS及10%乙醇裂解脂質體以將式(V)化合物釋放至溶液中。藉由在310nm處之吸收率相對於標準曲線來量測藥物含量。
生物活性 抗微生物活性分析：
使用臨床及實驗室標準學院(CLSI)建議之步驟，文件M7至A7，「Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically」及M11至A8「Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria」，藉由培養液微量稀釋來測定全細胞抗微生物活性。在範圍為0.016mcg/mL至16mcg/mL以及0.008μg/mL至32μg/mL之連續雙重稀釋液中測試化合物。
評估抗革蘭氏陰性微生物之化合物，該等革蘭氏陰性微生物選自鮑氏不動桿菌、綠膿桿菌、肺炎克雷伯氏桿菌及大腸桿菌以及其他。
亦評估抗各種革蘭氏陽性微生物、各種厭氧微生物及抗各種生物威脅微生物之化合物。
最低抑制濃度(MIC)經測定為抑制可見生長之化合物的最低濃度。使用鏡像讀取器來幫助測定MIC端點。
如以上在本申請案中識別之編號1至177之化合物以至少一個例 示鹽形式測試。化合物1至177中之各者具有相對於至少一個上文所列之物質之MIC908μg/ml。
表1至表4描述結果。在所有表中，及如提到的各術語，HCl鹽係指鹽酸鹽且TFA鹽係指三氟乙酸鹽。式(V)、式(VI)及式(VII)之化合物係指上文闡述之彼等化合物。
化合物W=6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}-3-羥基環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
化合物Y=1-{2-[(3S,4S)-3-羥基-4{[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]甲基}吡咯啶-1-基]乙基}-7-甲氧基-1,2-二氫-1,8-啶-2-酮
化合物Z=6,8-二氟-1-甲基-4-側氧基-5-(2-((1r,4s)-4-(((3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)甲基)胺基)環己基)乙基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸
A=嗜血桿菌屬流感
B=黏膜炎膜拉克氏菌
C=鮑氏不動桿菌
D=大腸桿菌
E=綠膿桿菌
F=奇異變形桿菌
G=嗜肺性退伍軍人桿菌
H=陰溝腸桿菌
I=產氣腸桿菌
J=肺炎克雷伯氏菌
K=嗜麥芽假單胞菌
L=檸檬酸桿菌
M=洋蔥伯克霍爾德氏菌
N=黏質沙雷氏菌
O=雷氏普羅威登斯菌
化合物W=6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}-3-羥基環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
化合物Y=1-{2-[(3S,4S)-3-羥基-4{[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]甲基}吡咯啶-1-基]乙基}-7-甲氧基-1,2-二氫-1,8-啶-2-酮， 化合物Z=6,8-二氟-1-甲基-4-側氧基-5-(2-((1r,4s)-4-(((3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)甲基)胺基)環己基)乙基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸
A1=金黃色葡萄球菌
B1=肺炎鏈球菌
C1=化膿性鏈球菌
D1=無乳鏈球菌
E1=草綠色基鏈球菌
F1=糞腸球菌
G1=糞腸球菌
A4=耶氏桿菌
B4=炭疽桿菌
C4=土拉文氏桿菌
D4=鼻疽伯克氏菌
E4=類鼻疽伯克氏菌
化合物W=6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基] 胺基}-3-羥基環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
化合物Y=1-{2-[(3S,4S)-3-羥基-4{[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]甲基}吡咯啶-1-基]乙基}-7-甲氧基-1,2-二氫-1,8-啶-2-酮
化合物Z=6,8-二氟-1-甲基-4-側氧基-5-(2-((1r,4s)-4-(((3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)甲基)胺基)環己基)乙基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸
A111=脆弱擬桿菌
B111=糞擬桿菌
C111=卵形類桿菌
D111=多形擬桿菌
結核分支桿菌H37Rv抑制分析
對於各經測試化合物的最低抑制濃度(MIC)之量測在96孔平底聚苯乙烯微量滴定板中進行。用純DMSO以400μM開始進行十次兩倍藥物稀釋。將5μl此等藥物溶液添加至95μl Middlebrook 7H9介質(板排列之行A至行H，列1至列10)。將異菸肼用作陽性對照，製備以160μgml-1開始之8次兩倍稀釋之異菸肼並將5μl此對照曲線添加至95μl Middlebrook 7H9(Difco參考目錄271310)+ADC介質(Becton Dickinson參考目錄211887)。(列11，行A至行H)。將5μl純DMSO添加至列12(生長及空白對照)。
將接種體標準化至大約1×107cfu/ml並在Middlebrook 7H9+ADC 介質及0.025% Tween 80(Sigma P4780)中按1：100稀釋，以產生H37Rv菌株(ATCC25618)之最終接種體。將100μl之此接種體添加至除G-12孔及H-12孔之整個板(空白對照)。將所有板置於密封盒中以防止周邊孔乾燥且將其在無振盪情況下在37℃下培育六天。藉由在30ml無菌PBS(磷酸鹽緩衝鹽水)中溶解一刃天青(Resazurin)錠劑(用於牛乳測試之刃天青錠劑；參考330884Y VWR International Ltd.)來製備刃天青溶液。將25μl之此溶液添加至各孔。在48小時之後量測螢光(Spectramax M5 Molecular Devices，激勵波長530nm，發射波長590nm)以測定MIC值。
在結核分支桿菌H37Rv抑制分析中測試實例。且展示低於2.0μg/mL之MIC值。表5描述各種化合物之結果。
A11=肺結核分支桿菌
化合物W=6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}-3-羥基環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮
化合物Y=1-{2-[(3S,4S)-3-羥基-4{[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]甲基}吡咯啶-1-基]乙基}-7-甲氧基-1,2-二氫-1,8-啶-2-酮
化合物Z=6,8-二氟-1-甲基-4-側氧基-5-(2-((1r,4s)-4-(((3-側氧基- 3,4-二氫-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)甲基)胺基)環己基)乙基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸
化合物Z=6,8-二氟-1-甲基-4-側氧基-5-(2-((1r,4s)-4-(((3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)甲基)胺基)環己基)乙基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸
如以上所說明，式(V)化合物(例如HCl鹽)據信特別適用於治療廣泛範圍之與革蘭氏陰性、革蘭氏陽性、厭氧、生物威脅及肺結核相關聯之微生物之細菌感染，及用於抗鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii)、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)、肺炎克雷伯氏桿菌(Klebsiella pneumoniae)及大腸桿菌之較佳的實施例中。
應理解，本發明並不限於上文說明之實施例，且保留對以下申請專利範圍之範疇內之所說明實施例及所有修改之權利。

Claims (27)

  1. 一種式(I)化合物， 其中：Z1為C或N，Z2為CH或N，且其中當Z1為N時，R1不存在；R1為H或(C1-C6烷基)；X1為O或S；L1為一鍵、-O-、(C1-C6)烷基、-C(=O)、-CH(NH2)、-NHC H2CH(OH)、-NHC(=O)或NR2；其中：R2為H或(C1-C6)烷基；X選自由(C5-C14)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C3-C12)環烷基及(C2-C9)雜環組成之群；L2為一鍵、-O-、(C1-C6)烷基、-C(=O)、CH(NH2)、-NHC H2CH(OH)、-NHC(=O)或NR3；其中：R3為H或(C1-C6)烷基；Y為含有至少一個獨立地選自O、N及S之雜原子的(C5-C14)雜芳基；其中：該(C5-C14)雜芳基視情況經至少一個獨立地選自(C1-C6烷基)、(C1-C6烷氧基)、鹵素、側氧基(oxo)、(C1-C6烷基)NR4R5、-O-(C1-C6烷基)-NR4R5之基團取代，其中R4及 R5各獨立地選自H、(C1-C6)烷基、-OH、CH2-CH=N-(R6)，其中R6為OH、(C1-C6)烷基或鹵素，或-O-CH-(R7)2；其中：R7為鹵素或-N=N=N；m為0至8範圍內之整數；n為0至8範圍內之整數；p為0至8範圍內之整數；及q為0至8範圍內之整數；或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中m、n、p及q各自為0或1。
  3. 如請求項2之化合物，其中m為1，n為0，p為0且q為1。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中L1及L2各為NH。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中X為(C3-C12)環烷基。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中X為C6環烷基。
  7. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中Y由下式表示： 其中：X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10及X11各獨立地選自由C、CH、CH2、N、NH及S組成之群，及其中：該等基團可視情況經一或多個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧 基、側氧基、鹵素、(C1-C6烷基)NR4R5、O-(C1-C6烷基)-NR4R5之基團取代；其中：R4及R5各獨立地選自H或(C1-C6)烷基、-OH、-CH=N-(R6)，其中R6為OH、(C1-C6)烷基或鹵素、-O-CH-(R7)2；及其中：R7為鹵素或-N=N=N。
  8. 如請求項7之化合物，其中Y由下式表示： 其中：以雙鍵或單鍵存在。
  9. 如請求項8之化合物，其中以雙鍵存在，且X8及X11以N存在。
  10. 如請求項9之化合物，其中X5及X10各自以C經一或多個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、(C1-C6烷基)NR4R5、O-(C1-C6烷基)-NR4R5之基團取代存在；其中：R4及R5各獨立地選自H、(C1-C6)烷基及-OH、-CH=N-(R6)；其中：R6為OH、(C1-C6)烷基或鹵素、-O-CH-(R7)2；其中：R7為鹵素且其中X6、X7及X9各自以CH或-N=N=N存 在。
  11. 如請求項10之化合物，其中X5及X10經C1-C6烷氧基及鹵素取代。
  12. 如請求項11之化合物，其中X5及X10經C1烷氧基及選自C或F之鹵素取代。
  13. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中X1為O。
  14. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中X為S。
  15. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R1為H。
  16. 一種式(II)化合物： 其中：R10及R15各自選自由H或(C1-C6)烷基組成之群；X選自(C5-C6)環烷基、C6芳基、(C5-C6)雜環及(C5-C6)雜芳基；及Y由下式表示： 其中：X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10及X11各獨立地選自由C、CH、CH2、N、NH及S組成之群；其中：該等基團X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10及X11各視情況經一或多個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、側氧基、鹵素、(C1-C6烷基)NR4R5、O-(C1-C6烷基)-NR4R5之基團取代；其中：R4及R5各獨立地選自H或(C1-C6)烷基、-OH、-CH=N-(R6)；其中：R6為OH、(C1-C6)烷基或鹵素、-O-CH-(R7)2；其中：R7為鹵素或-N=N=N，或其醫藥學上可接受之鹽。
  17. 如請求項16之化合物，其中R10及R15各為H。
  18. 如請求項16之化合物，其中X5及X10經C1烷氧基及選自C或F之鹵素取代。
  19. 一種式(III)化合物： 其中：R11、R12、R13、R14、R16及R17獨立地選自H、(C1-C6)烷基、OH、(C1-C6)烷氧基及鹵素，或其醫藥學上可接受之鹽。
  20. 如請求項19之化合物，其中R11、R12、R13、R14、R16及R17獨立地選自H、C1烷基、OH、C1烷氧基、Cl及F。
  21. 一種化合物，其選自由以下組成之群：6-((((1R,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喏啉(quinoxalin)-5-基)甲基)胺基)環己基)胺基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；6-((((1R,3S,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基)胺基)-3-羥基環己基)胺基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；2-({[((3S)-1-{2-[6-(甲氧基)-3-側氧基吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基}-3-吡咯啶基)甲基]胺基}甲基)-1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7(6H)-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(6-甲氧基-1,5-啶-4-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}環己基]胺 基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-{[(2-{4-[3-(2-胺基乙氧基)-6-氟喹喏啉-5-基]苯基}乙基)胺基]甲基}-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(6,8-二氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-{[(2-{4-[6-(2-胺基乙氧基)-3-氟-1,5-啶-4-基]苯基}乙基)胺基]甲基}-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(5-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(5,7-二氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1S,4R)-4-{2-[6-(2-胺基乙氧基)-3-氟-1,5-啶-4-基]乙基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1R,4R)-4-[({6-氟-3-[(1E)-(羥亞胺基)甲基]喹喏啉-5-基}甲基)胺基]環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(8-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(6-氯-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}-3-羥基環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3- 酮；6-({[(1R,3S,4R)-3-羥基-4-{[(6-甲氧基-1,5-啶-4-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1S,3R,4S)-3-羥基-4-{[(6-甲氧基-1,5-啶-4-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1R,3S,4R)-3-羥基-4-{[(3-甲氧基-6-甲基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-甲氧基-4-{2-[(3S)-3-{[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]甲基}吡咯啶-1-基]乙基}-3H,4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮；6-({[(1R,4R)-4-({2-甲氧基-8H,9H,10H-哌喃并[3,2-f]喹喏啉-10-基}胺基)環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；1-(2-胺基乙基)-7-氟-8-{[(1r,4r)-4-[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]環己基]甲氧基}-1,2-二氫喹喏啉-2-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}-1-(羥甲基)環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；7-甲氧基-1-{2-[(3S)-3-{[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]甲基}吡咯啶-1-基]乙基}-1,2-二氫-1,8-啶-2-酮；1-{2-[(3S,4S)-3-羥基-4-{[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]甲基}吡咯啶-1-基]乙基}-7-甲氧基-1,2-二氫-1,8-啶-2-酮； 6-[({2-[5-(6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)嘧啶-2-基]乙基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；3-甲氧基-5-{2-[(3S)-3-{[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]甲基}吡咯啶-1-基]乙基}-5H,6H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-酮；7-氟-1-{2-[(3S)-3-{[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]甲基}吡咯啶-1-基]乙基}-1,2-二氫-1,5-啶-2-酮；6-({[(1R,4R)-4-({[3-(2-胺基乙氧基)-6-氟喹喏啉-5-基]胺基}甲基)環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-[({[(3S,4S)-4-羥基-1-[2-(3-甲氧基喹喏啉-5-基)乙基]吡咯啶-3-基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-甲氧基-4-{2-[(1R,4R)-4-[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]環己基]乙基}-3H,4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(2-甲氧基-1,7-啶-8-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(3-氟-6-甲氧基-1,5-啶-4-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1R,4R)-4-({[6-(2-胺基乙氧基)-3-氟-1,5-啶-4-基]氧基}甲基)環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-氟-3-甲氧基-5-({[(1R,4R)-4-[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]環己基]胺基}甲基)-1λ5,4-喹喏啉-1-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(7-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]胺基}-1-(羥甲 基)環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(7-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]胺基}-4-(羥甲基)環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-甲氧基-N-[(1R,4R)-4-[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]環己基]-1,5-啶-4-甲醯胺；6-[({[(1R,3S)-3-{[(6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}環戊基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1R,3S)-3-({[(6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}甲基)環戊基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-[({[(3S)-1-(2-{9-側氧基-2H,3H,9H,10H-[1,4]二氧雜環己烯并(dioxino)[2,3-f]喹喏啉-10-基}乙基)吡咯啶-3-基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-[({[(3S)-1-[2-(6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)乙基]吡咯啶-3-基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-[({[(1S,3S)-3-{[(6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}環戊基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-氟-5-{2-[(3S,4S)-3-羥基-4-{[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]甲基}吡咯啶-1-基]乙基}-3-甲氧基-1λ5,4-喹喏啉-1-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(5,7-二氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]胺基}-1-(羥甲基)環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1R,2S,4R)-4-{[(6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}-2-羥基環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；3-甲氧基-5-({[(1R,4R)-4-[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b] [1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]環己基]胺基}甲基)-1λ5,4-喹喏啉-1-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(10S)-2-甲氧基-8H,9H,10H-哌喃并[3,2-f]喹喏啉-10-基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-[({[(1R,3R,4S)-3-{[(3-氟-6-甲氧基-1,5-啶-4-基)甲基]胺基}-4-羥基環戊基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(7-氟-1-甲氧基異喹啉-8-基)甲基]胺基}-3-羥基環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；7-氟-8-({[(1S,2R,4S)-2-羥基-4-[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]環己基]胺基}甲基)-1-甲基-1,2-二氫喹喏啉-2-酮；6-[({[(1R,3R)-3-{[(6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}環丁基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1R,4R)-4-[({3-氟-6-[(1E)-(羥亞胺基)甲基]-1,5-啶-4-基}甲基)胺基]環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1R,2S,4R)-4-{[(6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}-2-羥基環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-[({[(1S,3R,4S)-3-{[(3-氟-6-甲氧基-1,5-啶-4-基)甲基]胺基}-4-羥基環戊基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-[({[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-({2-甲氧基-8H,9H,10H-哌喃 并[3,2-f]喹喏啉-10-基}胺基)環戊基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；4-{2-[(3S,4S)-3-羥基-4-{[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]甲基}吡咯啶-1-基]乙基}-6-甲氧基-3H,4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮；(2S)-5-氟-2-({4-[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]哌啶-1-基}甲基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-4(12),5,7,9-四烯-11-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}-1-(羥甲基)環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；7-氟-1-甲基-8-{[(1R,4R)-4-[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]環己基]甲氧基}-1,2-二氫-1,5-啶-2-酮；6-[({[(3S)-1-(2-{6-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-3-氟-1,5-啶-4-基}乙基)吡咯啶-3-基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-[({[(3S)-1-(2-{6-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-3-氟-1,5-啶-4-基}乙基)吡咯啶-3-基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}-4-(羥甲基)環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(6-甲氧基喹啉-4-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；7-氟-1-{2-[(3S)-3-{[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻 嗪-6-基}甲基)胺基]甲基}吡咯啶-1-基]乙基}-1,2-二氫喹喏啉-2-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(8-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(3-氟-6-甲氧基-1,5-啶-4-基)甲基]胺基}-1-(羥甲基)環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-[({2-[5-(6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；7-甲氧基-1-{2-[(3S)-3-{[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]甲基}吡咯啶-1-基]乙基}-1,2-二氫喹喏啉-2-酮；6-[({[(3S)-1-[2-(3-甲氧基喹喏啉-5-基)乙基]吡咯啶-3-基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(3-氟-6-甲氧基-1,5-啶-4-基)甲基]胺基}-4-(羥甲基)環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1R,4R)-1-(羥甲基)-4-({2-甲氧基-8H,9H,10H-哌喃并[3,2-f]喹喏啉-10-基}胺基)環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；(3R)-5-氟-3-({4-[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]哌啶-1-基}甲基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-4,6,8(12),9-四烯-11-酮；6-[({2-[4-(6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)苯基]-2-羥乙基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-[({[(3S,4S)-1-(2-{2-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-7-氟喹啉-8-基} 乙基)-4-羥基吡咯啶-3-基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；3-氟-6-甲氧基-4-({[(1R,4R)-4-[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]環己基]胺基}甲基)-1λ5,5-1,5-啶-1-酮；3-氟-6-甲氧基-4-{2-[(3S)-3-{[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]甲基}吡咯啶-1-基]乙基}-1λ5,5-1,5-啶-1-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(4,7-二甲氧基萘-1-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-氟-3-甲氧基-5-{2-[(3S)-3-{[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]甲基}吡咯啶-1-基]乙基}-1λ5,4-喹喏啉-1-酮；7-甲氧基-1-(2-{4-[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]哌啶-1-基}乙基)-1,2-二氫-1,8-啶-2-酮；7-氟-1-(2-{4-[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]哌啶-1-基}乙基)-1,2-二氫喹喏啉-2-酮；6-({[(1S,3S)-3-({[(6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}甲基)環戊基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[1-(2-{6-氟-3-[(羥亞胺基)甲基]喹喏啉-5-基}乙基)哌啶-4-基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；7-氟-1-甲基-8-({[(1R,4R)-4-[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]環己基]胺基}甲基)-1,2-二氫喹喏啉-2-酮；2-甲氧基-10-{[(1R,4R)-4-[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]環己基]胺基}-8H,9H,10H-7,1,4λ5-哌喃 并[3,2-f]喹喏啉-4-酮；3-氯-6-甲氧基-4-{2-[(3S)-3-{[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]甲基}吡咯啶-1-基]乙基}-1λ5,5-1,5-啶-1-酮；7-氯-1-{2-[(3S)-3-{[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]甲基}吡咯啶-1-基]乙基}-1,2-二氫-1,5-啶-2-酮；1-甲基-8-({[(1R,4R)-4-[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]環己基]胺基}甲基)-1,2-二氫喹喏啉-2-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(6,8-二氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}-1-(羥甲基)環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(6,8-二氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}-4-(羥甲基)環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(5,7-二氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]胺基}-4-(羥甲基)環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；3-甲氧基-N-[(1R,3R)-3-{[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]甲基}環戊基]喹喏啉-5-甲醯胺；6-({[(1r,4r)-4-{[(10S)-2-甲氧基-8H,9H,10H-哌喃并[3,2-f]喹喏啉-10-基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-[({[(1R,3R,4S)-3-{[(3-氟-6-甲氧基-1,5-啶-4-基)甲基]胺基}-4-羥基環戊基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4] 噻嗪-3-酮；6-[({[(1R,3R,4R)-3-{[(3-氟-6-甲氧基-1,5-啶-4-基)甲基]胺基}-4-羥基環戊基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(7-氟-1-甲氧基異喹啉-8-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-[({[(3S,4S)-1-[2-(3-氯-5-甲氧基-1,6-啶-4-基)乙基]-4-羥基吡喏啶-3-基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-[({[(1S,3S)-3-{[(6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}環丁基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(6-氟喹喏啉-5-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-[({[(1S,2S,3S)-3-{[(3-氟-6-甲氧基-1,5-啶-4-基)甲基]胺基}-2-羥基環戊基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；7-氟-1-甲基-8-[({[(1S,3S)-3-[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]環戊基]甲基}胺基)甲基]-1,2-二氫喹喏啉-2-酮；7-氟-1-甲基-8-({[(1S,3R)-3-{[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]甲基}環戊基]胺基}甲基)-1,2-二氫喹喏啉-2-酮；6-氟-5-({[(1R,2S,4R)-2-羥基-4-[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]環己基]胺基}甲基)-3-甲氧基-1λ5,4-喹喏啉-1-酮；6-({[(1S,3R,4S)-4-[({8-氯-2-甲基-[1,3]噁唑并[4,5-f]喹啉-9-基} 甲基)胺基]-3-羥基環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1S,3R,4S)-3-羥基-4-[({2-甲基-[1,3]噁唑并[4,5-f]喹啉-9-基}甲基)胺基]環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1R,4R)-4-[({2-甲基-[1,3]噁唑并[4,5-f]喹啉-9-基}甲基)胺基]環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1R,3S,4R)-3-胺基-4-[(6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲氧基]環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-[({[(1R,3S,4R)-3-{[(3-氟-6-甲氧基-1,5-啶-4-基)甲基]胺基}-4-羥基環戊基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1R,4R)-4-[({7-氯-2-甲氧基吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基}甲基)胺基]環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1R,2S,4R)-4-{[(3-氟-6-甲氧基-1,5-啶-4-基)甲基]胺基}-2-羥基環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；6-({[(1S,3R,4S)-3-胺基-4-[(6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲氧基]環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮；7-氯-8-({[(1R,2S,4R)-2-羥基-4-[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]環己基]胺基}甲基)-1-甲基-1,2-二氫喹喏啉-2-酮；7-氟-1-甲基-8-({[(1R,4R)-4-[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]環己基]氧基}甲基)-1,2-二氫喹喏啉-2-酮； 7-氟-1-{[(1R,4R)-4-[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]環己基]甲氧基}-1,2-二氫喹啉-2-酮；3-甲氧基-N-[(1R,4R)-4-[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)胺基]環己基]喹喏啉-5-甲醯胺；6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(7-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]胺基}-3-羥基環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(7-氯-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]胺基}-3-羥基環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(7-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]胺基}-3-羥基環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(7-氯-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]胺基}-3-羥基環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；6-[({[(1R,2S,3R)-3-{[(7-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]胺基}-2-羥基環戊基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；6-({[(1S,4R)-4-{2-[6-(2-胺基乙氧基)-3-氟-1,5-啶-4-基]乙基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(6-氯-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}-3-羥基環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(6-氯-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}-3-羥基環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(7-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]胺基}-3-羥基環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；6-[({[(1R,2S,3R)-3-{[(7-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]胺基}-2- 羥基環戊基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}-3-羥基環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(7-氯-5-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]胺基}-3-羥基環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(7-氯-5-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]胺基}-3-羥基環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；6-[({[(1R,2S,3R)-3-{[(3-氟-6-甲氧基-1,5-啶-4-基)甲基]胺基}-2-羥基環戊基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(8-疊氮基-6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(5,7-二氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]胺基}-3-羥基環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；6-甲氧基-4-{2-[(3S)-3-{[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基}甲基)胺基]甲基}吡咯啶-1-基]乙基}-3H,4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(7-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；3-甲氧基-5-{2-[(3S)-3-{[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基}甲基)胺基]甲基}吡咯啶-1-基]乙基}-5H,6H-吡啶 并[2,3-b]吡嗪-6-酮；6-甲氧基-4-(2-{4-[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基}甲基)胺基]哌啶-1-基}乙基)-3H,4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(3-氟-6-甲氧基-1,5-啶-4-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；(3R)-5-氟-3-{[(3S)-3-{[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基}甲基)胺基]甲基}吡咯啶-1-基]甲基}-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-4,6,8(12),9-四烯-11-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(6,8-二氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；6-[({[(3S,4S)-1-[2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-啶-4-基)乙基]-4-羥基吡咯啶-3-基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(5-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(5,7-二氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；6-[({[(3S)-1-[2-(6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)乙基]吡咯啶-3-基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；6-[({[(3S,4S)-1-[2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-啶-4-基)乙基]-4-羥基吡咯啶-3-基]甲基}胺基)甲基]-7-甲基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；6-[({[(1R,3S)-3-{[(6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}環戊基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；7-甲基-6-({[(1R,4R)-4-{[(7-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]胺基} 環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(6-氯-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；6-[({[(1R,3S)-3-{[(3-氟-6-甲氧基-1,5-啶-4-基)甲基]胺基}環戊基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(3-氯-6-甲氧基-1,5-啶-4-基)甲基]胺基}-3-羥基環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；6-[({[(1R,2S,3R)-3-{[(3-氟-6-甲氧基-1,5-啶-4-基)甲基]胺基}-2-羥基環戊基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；6-({[(1R,4R)-4-[1-胺基-2-(7-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)乙基]環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；6-({[(1R,4R)-4-{[(3-氯-6-甲氧基-1,5-啶-4-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；6-[({[(3S)-1-(2-{8-氯-2-甲基-[1,3]噁唑并[4,5-f]喹啉-9-基}乙基)吡咯啶-3-基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；6-[({[(3S,4S)-1-(2-{8-氯-2-甲基-[1,3]噁唑并[4,5-f]喹啉-9-基}乙基)-4-羥基吡咯啶-3-基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；6-({[(1R,2S,4R)-4-{[(7-氯-5-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]胺基}-2-羥基環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(5,7-二氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]胺基}-3-羥基環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3- 酮；6-(二氟甲氧基)-4-{2-[(3S)-3-{[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基}甲基)胺基]甲基}吡咯啶-1-基]乙基}-3H,4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮；6-({[(1R,4R)-4-({[3-(二氟甲氧基)-6-氟喹喏啉-5-基]甲基}胺基)環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；6-({[(1R,4R)-4-({2-甲氧基-8H,9H,10H-哌喃并[3,2-f]喹喏啉-10-基}胺基)環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；6-[({2-[5-(6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)嘧啶-2-基]乙基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；6-[({[(3S)-1-(2-{6-甲氧基-3-側氧基-3H,4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4-基}乙基)吡咯啶-3-基]甲基}胺基)甲基]-7-甲基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；(2S)-5-氟-2-({4-[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基}甲基)胺基]哌啶-1-基}甲基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-4,6,8(12),9-四烯-11-酮；7-甲基-6-({[(1R,4R)-4-{[(6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；(3R)-5-氟-3-({4-[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基}甲基)胺基]哌啶-1-基}甲基)-1,9-二氮雜三環[6.3.1.04,12]十二-4,6,8(12),9-四烯-11-酮；7-氟-1-(2-{4-[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基}甲基)胺基]哌啶-1-基}乙基)-1,2-二氫喹喏啉-2-酮；6-氟-3-甲氧基-5-{2-[(3S)-3-{[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基}甲基)胺基]甲基}吡咯啶-1-基]乙基}-1λ5,4- 喹喏啉-1-酮；7-甲基-6-({[(1R,4R)-4-{[(3-氟-6-甲氧基-1,5-啶-4-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；7-氟-1-{2-[(3S)-3-{[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基}甲基)胺基]甲基}吡咯啶-1-基]乙基}-1,2-二氫喹啉-2-酮；6-[({[(3S)-1-(2-{9-氟-2H,3H-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-f]喹啉-10-基}乙基)吡咯啶-3-基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；6-氯-3-甲氧基-5-({[(1R,4R)-4-[({3-側氧基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基}甲基)胺基]環己基]胺基}甲基)-1λ5,4-喹喏啉-1-酮；7-甲基-6-({[(1R,4R)-4-{[(6-氯-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；6-({[(1R,3S,4R)-3-氟-4-{[(6-氟-3-甲氧基喹喏啉-5-基)甲基]胺基}環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(3-氯-6-甲氧基-1,5-啶-4-基)甲基]胺基}-3-羥基環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(7-氟-2,5-二甲氧基喹啉-8-基)甲基]胺基}-3-羥基環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；6-[({[(1R,3S)-3-[({8-氯-2-甲基-[1,3]噁唑并[4,5-f]喹啉-9-基}甲基)胺基]環戊基]甲基}胺基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(6-氯-3-甲氧基喹啉-5-基)甲基]胺基}-3-羥 基環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；或6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(6-氯-3-甲氧基喹啉-5-基)甲基]胺基}-3-羥基環己基]胺基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；及其醫藥學上可接受之鹽。
  22. 一種醫藥組合物或調配物，其包含如請求項1至21中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
  23. 如請求項22之醫藥組合物或調配物，其中該調配物為脂質體調配物。
  24. 如請求項22之醫藥組合物或調配物，其中該調配物為吸入調配物。
  25. 一種如請求項1至21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療哺乳動物之細菌感染之藥物的用途。
  26. 一種如請求項22至24中任一項之醫藥組合物或調配物在製造用於治療哺乳動物之細菌感染之藥物的用途。
  27. 一種化合物，其為： 或
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