KR20180038046A - 항박테리아 적용에 사용하기 위한 화합물 - Google Patents

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알렌 헤네시
퀴 진
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Abstract

본 발명은 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 상응하는 약학적 조성물 및 치료 방법 또는 박테리아 감염에 대한 항박테리아제로서의 용도에 관한 것이다.

Description

항박테리아 적용에 사용하기 위한 화합물
본 발명의 분야
본 발명은 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥사이드, 이들을 함유하는 상응하는 약학적 조성물 및 치료 방법 또는 항박테리아제로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 배경
지난 수십 년 동안, 항균제 내성의 빈도 및 심각한 감염성 질환과의 관련성이 놀라울 정도로 증가했다. 예를 들어, 미국에서, 질병 통제 및 예방 센터는 매년 박테리아를 포함하는 모든 유형의 미생물로부터 조합된 약 170만 건의 병원-관련 감염이 99,000명의 사망을 초래하거나 그 원인이라고 추정한다. 병원 감염은 요로, 혈류 및 기타 신체 부위의 감염 및 심한 폐렴을 유발할 수 있다. 많은 유형이 항생제로 공격하기가 어렵고, 항생제 내성은 병원 밖의 사람들을 감염시킬 수 있는 박테리아로 퍼지고 있다(문헌[Pollack, Andrew. "Rising Threat of Infections Unfazed by Antibiotics" New York Times, Feb. 27, 2010]을 참조하라). 이러한 높은 비율의 내성은 병원 감염과 관련된 이환율, 사망률 및 비용을 증가시킨다. 새로운 항박테리아 작용 방식을 갖는 새로운 선도 시리즈를 식별할 필요가 인지된다.
항박테리아 내성의 문제점은 여러 항박테리아제에 내성을 갖는 박테리아 균주의 존재에 의해 복잡해진다. 약물 내성 감염은 특히 심하게 아픈 입원 환자의 공중 보건에 대한 위협을 증가시키고 있다. 다제 내성 MRSA, 슈도모나스 에어루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 및 아시네토박터 종뿐만 아니라 약물 내성 클렙시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae)에서 발생하는 감염은 치료 옵션이 거의 남아 있지 않기 때문에 의료계에 막대한 도전과제를 안겨준다. 불행히도, 현행 요법에 대한 내성이 계속 퍼지고 있지만, 이러한 감염을 치료하는 새로운 임상 작용제는 거의 없다.
WO02/08224호, WO02/50061호, WO02/56882호, WO02/96907호, WO2003087098호, WO2003010138호, WO2003064421호, WO2003064431호, WO2004002992호, WO2004002490호, WO2004014361호, WO2004041210호, WO2004096982호, WO2002050036호, WO2004058144호, WO2004087145호, WO06002047호, WO06014580호, WO06010040호, WO06017326호, WO06012396호, WO06017468호, WO06020561호, WO01/25227호, WO02/40474호, WO02/07572호, WO2004035569호, WO2004089947호, WO04024712호, WO04024713호, WO04087647호, WO2005016916호, WO2005097781호, WO06010831호, WO04035569호, WO04089947호, WO06021448호, WO06032466호, WO06038172호, WO06046552호, WO06134378호, WO06137485호 및 WO08009700호는 항박테리아 활성을 갖는 퀴놀린, N-에틸퀴놀론, N-에틸-아자퀴놀론, 나프티리딘, 모르폴린, 사이클로헥산, 피페리딘 및 피페라진 유도체를 기재한다. 따라서, 새로운 항박테리아제, 특히 새로운 작용 메커니즘을 가진 항박테리아제가 필요하다.
본 발명의 개요
본 발명은 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이들을 함유하는 상응하는 약학적 조성물 및 치료 방법 또는 항박테리아제로서의 용도에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
Z1은 C 또는 N이고, Z2는 CH 또는 N이고, Z1이 N일 때, R1은 부재하고;
R1, R2 및 R3은 독립적으로 -H 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
X1은 O 또는 S로부터 선택되고;
L1은 결합, -O-, (C1-C6)알킬, -C(=O), -CH(NH2), -NHCH2CH(OH), -NHC(=O) 또는 NR2로부터 선택되고;
X는 (C5-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C12)사이클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로사이클로부터 선택되고;
L2는 결합, -O-, (C1-C6)알킬, -C(=O), CH(NH2), -NHCH2CH(OH), -NHC(=O) 또는 NR3로부터 선택되고;
Y는 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 (C5-C14) 헤테로아릴이고;
여기서,
상기 (C5-C14) 헤테로아릴은 (C1-C6 알킬), (C1-C6알콕시), 할로겐, 옥소, (C1-C6 알킬)NR4R5, -O-(C1-C6알킬)-NR4R5(이 때, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬로부터 선택된다), -OH, CH2-CH=N-(R6)(이 때, R6는 OH, (C1-C6)알킬 또는 할로겐이다), 또는 -O-CH-(R7)2(이 때, R7은 할로겐이다) 또는 -N=N=N로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 기에 의해 선택적으로 치환되고;
m은 0 내지 8 범위의 정수이고;
n은 0 내지 8 범위의 정수이고;
p는 0 내지 8 범위의 정수이고;
q는 0 내지 8 범위의 정수이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥사이드를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 박테리아 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 박테리아 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 박테리아 감염의 치료에 있어서 약제의 제조에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 상응하는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 상기 및 기타 양태는 본원에 제시된다.
본 출원 전체에 걸쳐, 화합물, 조성물, 및 방법과 관련된 다양한 구현예가 언급된다. 기재된 다양한 구현예는 다양한 예시적인 예를 제공하기 위한 것이고, 대안적 종의 설명으로 해석되어선 안된다. 오히려, 본원에 제공된 다양한 구현예의 설명은 범위가 중복될 수 있음이 인지되어야 한다. 본원에서 논의된 구현예는 단지 예시적인 것이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어는 단지 특정 구현예를 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아님이 이해되어야 한다. 본 명세서 및 하기의 청구항에서, 하기의 의미를 갖는 것으로 정의되는 다수의 용어가 언급될 것이다.
추가로, 상기 또는 하기에서, 본원에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "선택적으로 치환되고"는, 예를 들어, 비제한적으로 알킬, 아릴, 헤테로아릴 등을 포함할 수 있는 기가 비치환될 수 있거나, 기가 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기(들)로 치환될 수 있음을 의미한다. 기가 다수의 대안적인 기로부터 선택될 수 있는 경우, 선택된 기는 동일하거나 상이할 수 있다.
용어 "독립적으로"는 하나 초과의 치환기가 다수의 가능한 치환기로부터 선택되는 경우, 이들 치환기가 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다.
마지막으로, 본 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용되는 단수 형태는 내용에서 달리 명확하게 지시하지 않는 한 복수 대상을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용된 "알킬"은 1 내지 14개 탄소 원자 및, 일부 구현예에서, 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 1가의 포화된 지방족 하이드로카르빌기를 의미한다. "(Cx-Cy)알킬"은 x 내지 y개 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미한다. 용어 "알킬"은, 예로서, 선형 및 분지된 하이드로카르빌기, 예를 들어, 메틸(CH3-), 에틸(CH3CH2-), n-프로필(CH3CH2CH2-), 이소프로필((CH3)2CH-), n-부틸(CH3CH2CH2CH2-), 이소부틸((CH3)2CHCH2-), 2차-부틸((CH3)(CH3CH2)CH-), t-부틸((CH3)3C-), n-펜틸(CH3CH2CH2CH2CH2-), 및 네오펜틸((CH3)3CCH2-)을 포함한다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌"은 1 내지 10개 탄소 원자 및, 일부 구현예에서, 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 2가의 포화된 지방족 하이드로카르빌기를 의미한다. "(Cu-Cv)알킬렌"은 u 내지 v개 탄소 원자를 갖는 알킬렌기를 의미한다. 알킬렌기는 분지쇄 및 직쇄 하이드로카르빌기를 포함한다. 예를 들어, "(C1-C6)알킬렌"은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 디메틸에틸렌, 펜틸렌 등을 포함한다. 이와 같이, 용어 "프로필렌"은 다음 구조에 의해 예시될 수 있었다:
Figure pct00002
. 유사하게, 용어 "디메틸부틸렌"은 하기 3개 구조 또는 그 이상의 구조 중 어느 하나에 의해 예시될 수 있었다:
Figure pct00003
, p, 또는
Figure pct00004
. 또한, 용어 "(C1-C6)알킬렌"은 사이클로프로필메틸렌과 같은 그러한 분지쇄 하이드로카르빌기를 포함하고, 다음 구조에 의해 예시될 수 있었다:
Figure pct00005
.
"알케닐"은 2 내지 10개 탄소 원자 및, 일부 구현예에서, 2 내지 6개 탄소 원자 또는 2 내지 4개 탄소 원자를 갖고, 적어도 1개의 비닐 불포화 부위(>C=C<)를 갖는 선형 또는 분지된 하이드로카르빌기를 의미한다. 예를 들어, (Cx-Cy)알케닐은 x 내지 y개 탄소 원자를 갖는 알케닐기를 의미하고, 예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 이소프로필렌, 1,3-부타디에닐 등을 포함한다.
"알키닐"은 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 분지된 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 용어 "알키닐"은 또한 1개의 삼중 결합 및 1개의 이중 결합을 갖는 하이드로카르빌기를 포함한다. 예를 들어, (C2-C6)알키닐은 에티닐, 프로피닐 등을 포함하고자 한다.
"알콕시"는 -O-알킬기를 의미하고, 이 때 알킬은 본원에 정의되어 있다. 알콕시는, 예로서, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, 2차-부톡시, 및 n-펜톡시를 포함한다.
"아실"은 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 사이클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-, 및 헤테로사이클릭-C(O)- 기를 의미한다. 아실은 "아세틸"기 CH3C(O)-을 포함한다.
"아실아미노"는 -NR20C(O)알킬, -NR20C(O)사이클로알킬, -NR20C(O)알케닐, -NR20C(O)알키닐, -NR20C(O)아릴, -NR20C(O)헤테로아릴 및 -NR20C(O)헤테로사이클릭기를 의미하고, 이 때 R20은 수소 또는 알킬이다.
"아실옥시"는 알킬-C(O)O-, 알케닐-C(O)O-, 알키닐-C(O)O-, 아릴-C(O)O-, 사이클로알킬-C(O)O-, 헤테로아릴-C(O)O-, 및 헤테로사이클릭-C(O)O- 기를 의미한다.
"아미노"는 -NR21R22 기를 의미하고, 이 때 R21 및 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, -SO2-알킬, -SO2-알케닐, -SO2-사이클로알킬, -SO2-아릴, -SO2-헤테로아릴 및 -SO2-헤테로사이클릭으로부터 선택되고, R21 및 R22는 선택적으로 이에 결합된 질소와 결합하여 헤테로사이클릭기를 형성한다. R21이 수소이고 R22가 알킬일 때, 아미노기는 본원에서 때로 알킬아미노로서 언급된다. R21 및 R22가 알킬일 때, 아미노기는 본원에서 때로 디알킬아미노로서 언급된다. 일치환된 아미노를 지칭할 때, 이것은 R21 또는 R22 중 어느 하나가 수소이고 둘 모두가 수소는 아닌 것을 의미한다. 이치환된 아미노를 지칭할 때, 이것은 R21도 R22도 수소가 아닌 것을 의미한다.
"하이드록시아미노"는 -NHOH 기를 의미한다.
"알콕시아미노"는 -NHO-알킬기를 의미하고, 이 때 알킬은 본원에 정의되어 있다.
"아미노카르보닐"은 -C(O)NR26R27 기를 의미하고, 이 때 R26 및 R27은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 및 아실아미노로부터 선택되고, R26 및 R27은 선택적으로 이에 결합된 질소와 결합하여 헤테로사이클릭기를 형성한다.
"아릴"은 단일 고리(예를 들어, 페닐) 또는 다중 축합된(융합된) 고리(예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는 6 내지 14개 탄소 원자를 갖고 고리 헤테로원자가 없는 방향족기를 의미한다. 고리 헤테로원자가 없는 방향족 및 비방향족 고리를 갖는 융합, 브릿징, 및 스피로 고리 시스템을 포함하는 다중 고리 시스템의 경우, 용어 "아릴" 또는 "Ar"은 부착점이 방향족 탄소 원자에 있을 때 적용된다(예를 들어, 5,6,7,8 테트라하이드로나프탈렌-2-일은 그 부착점이 방향족 페닐 고리의 2-위치에 있는 아릴기이다).
"AUC"는 약물 투여 후 시간에 대한 약물의 혈장 농도(농도의 대수가 아님)의 플롯하에 있는 면적을 의미한다.
"EC50"은 반-최대 반응을 제공하는 약물의 농도를 의미한다.
"IC50"은 약물의 반-최대 억제 농도를 의미한다. 때로, 이것은 또한 더 높은 값이 기하급수적으로 더 큰 효능을 나타내는 pIC50 규모(-log IC50)로 변환된다.
"시아노" 또는 "니트릴"은 -CN 기를 의미한다.
"사이클로알킬"은 3 내지 14개 탄소 원자를 갖고 고리 헤테로원자가 없으며 단일 고리 또는 융합, 브릿징, 및 스피로 고리 시스템을 포함하는 다중 고리를 갖는 포화되거나 부분적으로 포화된 사이클릭기를 의미한다. 고리 헤테로원자가 없는 방향족 및 비방향족 고리를 갖는 다중 고리 시스템의 경우, 용어 "사이클로알킬"은 부착점이 비방향족 탄소 원자에 있을 때 적용된다(예를 들어 5,6,7,8,-테트라하이드로나프탈렌-5-일). 용어 "사이클로알킬"은 사이클로알케닐기, 예를 들어, 사이클로헥세닐을 포함한다. 사이클로알킬기의 예는, 예를 들어, 아다만틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로옥틸, 사이클로펜테닐, 및 사이클로헥세닐을 포함한다. 다중 바이사이클로알킬 고리 시스템을 포함하는 사이클로알킬기의 예는 바이사이클로헥실, 바이사이클로펜틸, 바이사이클로옥틸 등이다. 2개의 그러한 바이사이클로알킬 다중 고리 구조는 아래에 예시되고 명명된다:
Figure pct00006
바이사이클로헥실, 및
Figure pct00007
바이사이클로헥실.
"(Cu-Cv)사이클로알킬"은 u 내지 v개 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬기를 의미한다.
"카르복시" 또는 "카르복실"은 상호교환적으로
Figure pct00008
-C(O)O, 또는 -CO2 기를 의미한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 의미한다.
"할로알킬"은 1 내지 3개의 할로기에 의한 알킬기의 치환을 의미한다(예를 들어, 바이할로알킬 또는 트리할로알킬, 바이플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸).
"할로알콕시"는 1 내지 5개(예를 들어, 알콕시기가 적어도 2개의 탄소 원자를 가질 때) 또는 일부 구현예에서 1 내지 3개의 할로기에 의한 알콕시기의 치환을 의미한다(예를 들어, 트리플루오로메톡시, 바이할로알콕시, 트리할로알콕시).
"하이드록시" 또는 "하이드록실"는 -OH 기를 의미한다.
"헤테로아릴"은 1 내지 14개 탄소 원자 및 산소, 질소, 및 황으로부터 선택된 1 내지 6개 헤테로원자의 방향족기를 의미하고, 단일 고리(예를 들어, 이미다졸릴) 및 다중 고리 시스템(예를 들어, 벤즈이미다졸-2-일 및 벤즈이미다졸-6-일)을 포함한다. 방향족 및 비방향족 고리를 갖는 융합, 브릿징 및 스피로 고리 시스템을 포함하는 다중 고리 시스템의 경우, 용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 고리 헤테로원자가 존재하고 부착점이 방향족 고리의 원자에 있을 때 적용된다(예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일 및 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일). 일부 구현예에서, 헤테로아릴기의 질소 및/또는 황 고리 원자(들)는 선택적으로 산화되어 N-옥사이드(N→O), 설피닐, 또는 설포닐 모이어티를 제공한다. 보다 구체적으로, 용어 헤테로아릴은 피리딜, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이속사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 푸리닐, 프탈라질, 나프틸피리딜, 벤조푸라닐, 테트라하이드로벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 디하이드로인돌릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀리질, 퀴아나졸릴, 퀴녹살릴, 테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리노닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티에닐, 벤조피리다지닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 및 프탈리미딜을 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다.
"헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릴"은 1 내지 14개 탄소 원자 및 질소, 황, 인 또는 산소로부터 선택된 1 내지 6개 헤테로원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 포화된 사이클릭기를 의미하고, 단일 고리 및 융합, 브릿징 및 스피로 고리 시스템을 포함하는 다중 고리 시스템을 포함한다. 방향족 및/또는 비방향족 고리를 갖는 다중 고리 시스템의 경우, 용어 "헤테로사이클릭", "헤테로사이클", "헤테로사이클로알킬", 또는 "헤테로사이클릴"은 적어도 하나의 고리 헤테로원자가 존재하고 부착점이 비방향족 고리의 원자에 있을 때 적용된다(예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-6-일, 및 데카하이드로퀴놀린-6-일). 일 구현예에서, 헤테로사이클릭기의 질소, 인 및/또는 황 원자(들)는 선택적으로 산화되어 N-옥사이드, 포스피난 옥사이드, 설피닐, 설포닐 모이어티를 제공한다. 보다 구체적으로, 헤테로사이클릴은 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 3-피롤리디닐, 2-피롤리돈-1-일, 모르폴리닐, 및 피롤리디닐을 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다. 탄소 원자의 수를 나타내는 접두사(예를 들어, C3-C10)는 헤테로원자의 수를 제외한 헤테로사이클릴기의 부분에 있는 총 탄소 원자의 수를 의미한다.
헤테로사이클 및 헤테로아릴기의 예는 아제티딘, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피리돈, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 디하이드로인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 프탈이미드, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜, 티아졸, 티아졸리딘, 티오펜, 벤조[b]티오펜, 모르폴린, 티오모르폴린(티아모르폴린으로도 지칭됨), 피페리딘, 피롤리딘, 및 테트라하이드로푸라닐을 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다.
"융합된 헤테로사이클릭" 또는 "융합된 헤테로사이클"은 하기 구조에 의해 예시된 대로, 사이클로알킬 고리 구조에서 상이한 탄소 원자에 있는 2개의 수소 원자의 대체에 의해 형성된 3 내지 10원 사이클릭 치환기를 의미하고, 이 때 여기에 제시된 사이클로알킬기는 융합된 헤테로사이클릭기로 치환된 탄소 원자에 결합된 물결 모양의 선으로 표시된 결합을 함유한다:
Figure pct00009
용어 "헤테로원자"는 질소, 산소 또는 황을 의미하고, 임의의 질소의 산화된 형태, 예를 들어, N(O){N+ -O-} 및 황의 산화된 형태, 예를 들어, S(O) 및 S(O)2, 및 임의의 염기성 질소의 사차화된 형태를 포함한다.
"옥소"는 (=O) 기를 의미한다.
"단백질 결합"은 혈액 혈장, 조직 막, 적혈구 및 혈액의 다른 성분의 단백질에 대한 약물의 결합을 의미한다.
"단백질 이동"은 인간 혈청의 부재 및 존재 하에서 결정된 EC50 값을 비교함으로써 결합 이동을 결정하는 것을 의미한다.
"라세미체"는 거울상이성질체의 혼합물을 의미한다. 본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 적어도 하나의 거울상이성질체에 의해 거울상이성질체적으로 풍부화되고, 여기서 언급된 모든 키랄 탄소는 하나의 배치로 존재한다. 일반적으로, 거울상이성질체적으로 풍부화된 화합물 또는 염에 대한 언급은 명시된 거울상이성질체가 화합물 또는 염의 모든 거울상이성질체의 총 중량의 50 중량%를 넘게 차지할 것임을 나타내기 위한 것이다.
화합물의 "용매화물" 또는 "용매화물들"은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매에 결합된, 상기 정의된 바와 같은, 화합물을 의미한다. 화합물의 용매화물은 모든 형태의 화합물의 용매화물을 포함한다. 특정 구현예에서, 용매는 휘발성, 무독성, 및/또는 인간으로의 투여에 미량으로 허용 가능하다. 적합한 용매화물은 물을 포함한다.
"입체이성질체" 또는 "입체이성질체들"은 하나 이상의 입체중심의 키랄성이 상이한 화합물을 의미한다. 입체이성질체는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다.
"호변이성질체"는 양성자의 위치가 상이한 화합물의 대안적인 형태, 예를 들어, 에놀-케토 및 이민-엔아민 호변이성질체, 또는 고리 -NH- 모이어티 및 고리 =N- 모이어티 둘 모두에 부착된 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴기, 예를 들어, 피라졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 트리아졸, 및 테트라졸의 호변이성질체 형태를 의미한다.
용어 '회전장애 이성질체'는 비대칭 축으로부터 기인한 입체이성질체를 의미한다. 이것은 회전 장벽이, 이성질체 종의 분화가 안정한 비상호변환(non-interconverting) 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체 종의 완전 분리까지를 허용할 정도로 충분히 높은, 단일 결합에 대한 제한된 회전에 기인할 수 있다. 당업자는 비대칭 Rx를 코어에 설치시, 회전장애 이성질체의 형성이 가능함을 인지할 것이다. 또한, 두 번째 키랄 중심이 회전장애 이성질체를 함유하는 주어진 분자에 설치되면, 함께 취해진 2개의 키랄 요소는 부분입체이성질체 및 거울상이성질체 입체화학 종을 생성할 수 있다. Cx 축에 대한 치환에 따라, 회전장애 이성질체들 간의 상호 변환이 가능하거나 불가능할 수 있으며, 온도에 따라 달라질 수 있다. 일부 경우에, 회전장애 이성질체는 실온에서 신속하게 상호변환될 수 있고 주위 조건 하에서는 분해되지 않을 수 있다. 다른 상황이 분해 및 분리를 허용할 수 있지만, 광학 순도가 시간에 따라 측정 가능하게 저하되도록 수 초 내지 수 시간 또는 심지어 수 개월의 기간에 걸쳐 상호변환이 발생할 수 있다. 그러나 다른 종들은 주위 및/또는 상승된 온도 하에서 상호변환으로부터 완전히 제한될 수 있어, 분해 및 분리가 가능하고 안정한 종을 산출할 수 있다. 알려진 경우, 분해된 회전장애 이성질체는 나선형 명명법을 사용하여 명명되었다. 이러한 지정의 경우, 축의 앞과 뒤에서 가장 높은 우선 순위를 갖는 두 개의 리간드만이 고려된다. 전방 리간드 1로부터 후방 리간드 1 로의 회전 우선 순위가 시계 방향일 때, 배치는 P이며, 반시계 방향이면 M이다.
"약학적으로 허용되는 염"은 당 분야에 널리 공지된 다양한 유기 및 무기 반대 이온으로부터 유래된 약학적으로 허용되는 염을 의미하고, 단지 예로서, 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 및 테트라알킬암모늄, 및 분자가 염기성 작용기를 함유할 때, 유기 또는 무기산의 염, 예를 들어, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 및 옥살레이트를 포함한다. 적합한 염은 문헌[P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use; 2002]에 기재된 것들을 포함한다.
다양한 구현예에서, 본 발명의 화합물이 염기일 때(염기성 모이어티를 함유할 때), 요망되는 염 형태는 유리 염기를 무기산 또는 유기산, 예를 들어 트리플루오로아세트산, 만델산, 말론산, 피루브산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예를 들어, 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-하이드록시산, 예를 들어, 시트르산, 아미노산, 예를 들어, 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예를 들어, 신남산으로 처리하는 것을 포함하는 당 분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 약학적으로 허용되는 염의 예는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피오레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부트레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 만델레이트, 및 설포네이트, 예를 들어, 크실렌설포네이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트 및 나프탈렌-2-설포네이트를 포함한다.
본 발명은 또한 각각의 화학식 (I) 내지 (VII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 다양한 중수소화된 형태를 포함한다. 탄소 원자에 부착된 각각의 이용 가능한 수소 원자는 독립적으로 중수소 원자로 대체될 수 있다. 당업자는 본 발명의 각각의 화학식 (I) 내지 (VII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 중수소화된 형태를 합성하는 법을 알 것이다. 예를 들어, 중수소화된 물질, 예를 들어, 알킬기는 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다(예를 들어: 문헌[Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, Cat. No.489,689-2]으로부터 이용 가능한 메틸-d3-아민 참조).
본 발명은 또한 각각의 화학식 (I) 내지 (VII), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서 열거된 것과 동일한 동위원소에 의해-표지된 화합물을 포함하지만, 사실상, 하나 이상의 원자는 자연에서 가장 흔하게 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자에 의해 대체된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 불소, 요오드 및 염소의 동위원소, 예를 들어, 3H, 11C, 14C, 18F, 123I 또는 125I를 포함한다.
전술한 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물 및 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명의 동위원소에 의해 표지된 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소, 예를 들어, 3H 또는 14C가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소, 즉, 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C, 동위원소는 제조 용이성 및 검출성 때문에 특히 바람직하다. 11C 및 18F 동위원소는 PET(양전자 방출 단층촬영술)에서 특히 유용하다.
"환자" 또는 "대상체"는 포유동물을 의미하고, 인간 및 비인간 포유동물을 포함한다.
점선이 실선으로 표시된 단일 결합에 인접하여 발생하는 모든 경우에, 점선은 그 위치에서 선택적인 이중 결합을 나타낸다. 마찬가지로, 점선으로 된 원이 실선 또는 실선 원으로 표시된 고리 구조 내에 나타나는 모든 경우에, 점선으로 된 원은, 당업자에게 공지된 바와 같이, 고리가 고리 주위에 임의의 선택적 치환을 가졌는지 여부를 고려하여 적절한 원자가에 따라 배열된 1 내지 3개의 선택적 이중 결합을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 하기 구조의 점선은 그 위치에 이중 결합을 나타내거나 그 위치에 단일 결합을 나타낼 수 있었다:
Figure pct00010
.
유사하게, 하기 고리 A는 임의의 이중 결합이 없는 사이클로헥실 고리일 수 있거나 또한 여전히 페닐 고리에 대해 적절한 원자가를 묘사하는 임의의 위치에 배열된 3개의 이중 결합을 갖는 페닐 고리일 수 있었다. 유사하게, 하기 고리 B에서, 임의의 X1-X5는 C, CH, 또는 CH2, N, 또는 NH로부터 선택될 수 있었고, 점선 원은, 고리 B가 사이클로헥실 또는 페닐 고리 또는 이중 결합이 없는 N-함유 헤테로사이클 또는 여전히 적절한 원자가를 묘사하는 임의의 위치에 배열된 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 N-함유 헤테로아릴 고리일 수 있었음을 의미한다:
Figure pct00011
.
방향족 고리, 예를 들어, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 갖는 특정 화합물 또는 일반 화학식이 그려지는 경우, 임의의 이중 결합의 특정 방향족 위치는 화합물마다 또는 화학식마다 다른 위치에 그려지더라도 동등한 위치의 조합임이 여전히 당업자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어, 하기 2개의 피리딘 고리(A 및 B)에서, 이중 결합은 다른 위치에 그려지지만, 이들은 동일한 구조 및 화합물로 알려져 있다:
Figure pct00012
.
일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00013
상기 식에서,
Z1은 C 또는 N이고, Z2는 CH 또는 N이고, Z1이 N일 때, R1은 부재하고;
R1, R2 및 R3은 독립적으로 -H 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
X1은 O 또는 S로부터 선택되고;
L1은 결합, -O-, (C1-C6)알킬, -C(=O), -CH(NH2), -NHCH2CH(OH), -NHC(=O) 또는 NR2로부터 선택되고;
X는 (C5-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C12)사이클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로사이클로부터 선택되고;
L2는 결합, -O-, (C1-C6)알킬, -C(=O), CH(NH2), -NHCH2CH(OH), -NHC(=O) 또는 NR3로부터 선택되고;
Y는 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 (C5-C14) 헤테로아릴이고;
여기서,
상기 (C5-C14) 헤테로아릴은 (C1-C6 알킬), (C1-C6알콕시), 할로겐, 옥소, (C1-C6 알킬)NR4R5, -O-(C1-C6알킬)-NR4R5, -OH, -CH2-CH=N-(R6), -O-CH-(R7)2 또는 -N=N=N부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 기에 의해 선택적으로 치환되고;
여기서,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬로부터 선택되고; 여기서,
R6는 OH, (C1-C6)알킬 또는 할로겐이고; 여기서,
R7은 할로겐이고;
m은 0 내지 8 범위의 정수이고;
n은 0 내지 8 범위의 정수이고;
p는 0 내지 8 범위의 정수이고;
q는 0 내지 8 범위의 정수이다.
화학식 (I)의 용매화물 및 이의 N-옥사이드도 본 발명에 포함될 수 있다.
일 구현예에서, Z1이 C일 때, R1은 H 또는 (C1-C6)알킬이고 Z2는 N이다. 가장 바람직하게는 그러한 구현예에서, R1은 H이다. 일 구현예에서, Z1이 N일 때(R1은 부재한다), Z2는 CH이다.
일 구현예에서, X1은 O이다. 일 구현예에서, X1이 O일 때, R1은 H이고, Z1은 C이고, Z2는 N이다. 또 다른 구현예에서, X1이 O일 때, R1은 CH3이고, Z1은 C이고, Z2는 N이다. Z1, Z2 및 R1에 대한 다른 값은 본원에 개시된 바와 같이 포함된다.
일 구현예에서, X1은 S이다. 일 구현예에서, X1이 S일 때, R1은 H이고, Z1은 C이고, Z2는 N이다. 또 다른 구현예에서, X1이 S일 때, R1은 CH3이고, Z1은 C이고, Z2는 N이다. Z1, Z2 및 R1에 대한 다른 값은 본원에 개시된 바와 같이 포함된다.
일 구현예에서, m은 0 내지 4의 범위이고, n은 0 내지 4의 범위이고, p는 0 내지 4의 범위이고, q는 0 내지 4의 범위이다. 일 구현예에서, m은 0 내지 2의 범위이고, n은 0 내지 2의 범위이고, p는 0 내지 2의 범위이고, q는 0 내지 2의 범위이다. 또 다른 구현예에서, m은 1이고, n은 0이고, p는 0이고, q는 1이다. 또 다른 구현예에서, m은 1이고, n은 0이고, p는 1이고, q는 1이다. 또 다른 구현예에서, m은 1이고, n은 1이고, p는 0이고, q는 1이다. 또 다른 구현예에서, m은 1이고, n은 0이고, p는 0이고, q는 0이다. 또 다른 구현예에서, m은 1이고, n은 1이고, p는 1이고, q는 1이다. 또 다른 구현예에서, m은 1이고, n은 1이고, p는 0이고, q는 0이다. 또 다른 구현예에서, m은 1이고, n은 1이고, p는 1이고, q는 0이다.
일 구현예에서, L1은 NH이고, L2는 NH이다. 또 다른 구현예에서, L1은 NH이고, L2는 결합이다. 또 다른 구현예에서, L1은 NH이고, L2는 -CH(NH2)-이다. 또 다른 구현예에서, L1은 NH이고, L2는 -O-이다. 또 다른 구현예에서, L1은 NH이고, X3은 -NH-(C=O)-이다. 또 다른 구현예에서, L1은 -NH-(CH2CH-OH)-이고, L2는 결합이다.
일 구현예에서, X는 (C3-C12)사이클로알킬이다. 또 다른 구현예에서, X는 C6 사이클로알킬이다. 또 다른 구현예에서, X는 C6헤테로사이클이다. 또 다른 구현예에서, X는 C5 사이클로알킬이다. 또 다른 구현예에서, X는 C5 헤테로사이클이다. 또 다른 구현예에서, X는 C4사이클로알킬이다. 또 다른 구현예에서, X는 C6 아릴이다. 또 다른 구현예에서, X는 C6헤테로아릴이다. 또 다른 구현예에서, X는 C5헤테로아릴이다.
일 구현예에서, X는 바람직하게는 하기 화학식 (i)-(xvii)로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00014
상기 식에서, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 및 R16는 각각 개별적으로 H, -NR17(이 때, R17은 H 또는 (C1-C6알킬)이다), -OH, -(CH2)uOH(이 때, u는 1 내지 6 범위의 정수이다), (C1-C6 알킬), (C1-C6 알콕시), 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 및 R16는 각각 개별적으로 H, -OH, -(CH2)OH 및 F로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, R8은 -OH 또는 할로겐이고; 더욱 바람직하게는, -OH 또는 F이다. 일 구현예에서, R9는 -OH이다. 일 구현예에서, R10은 -OH이다. 일 구현예에서, R11은 -OH이다. 일 구현예에서, R12는 OH 또는 CH2OH이다. 일 구현예에서, R13은 OH 또는 CH2OH이다. 일 구현예에서, R14는 -OH이다. 일 구현예에서, R15는 -OH이다. 일 구현예에서, R16은 OH, CH2OH 또는 NH2이다.
일 구현예에서, X는 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00015
Y와 관련하여, 일 구현예에서 Y는 (C10-C14)이다.
헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 옥소, (C1-C6 알킬)NR4R5, O-(C1-C6알킬)-NR4R5(이 때, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된다), -OH, -CH=N-(R6)(이 때, R6은 OH, (C1-C6)알킬 또는 할로겐이다), 또는 -O-CH-(R7)2(이 때, R7은 할로겐이다)으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, Y는 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 10, 11, 12, 13 또는 14원 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 옥소, (C1-C6 알킬)NR4R5, O-(C1-C6알킬)-NR4R5(이 때, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된다), -OH, -CH=N-(R6)(이 때, R6은 OH, (C1-C6)알킬 또는 할로겐이다), 또는 -O-CH-(R7)2(이 때, R7은 할로겐이다)으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된다.
일 구현예에서, Y는 2 또는 3개의 고리를 지닌 융합된 구조인 (C10-C14) 헤테로아릴일 수 있다.
일 구현예에서, Y는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 C10 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 옥소, (C1-C6 알킬)NR4R5, O-(C1-C6알킬)-NR4R5(이 때, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된다), -OH, -CH=N-(R6)(이 때, R6은 OH, (C1-C6)알킬 또는 할로겐이다), 또는 -O-CH-(R7)2(이 때, R7은 할로겐이다)으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, Y는 2개의 고리를 갖는 융합된 구조이다.
일 구현예에서, Y는 N 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 C10 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 OH, C1-C6 알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 옥소, (C1-C6 알킬)NR4R5, O-(C1-C6알킬)-NR4R5(이 때, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된다), -OH, -CH=N-(R6)(이 때, R6은 OH, (C1-C6)알킬 또는 할로겐이다), 또는 -O-CH-(R7)2(이 때, R7은 할로겐이다)으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된다. 그러한 구현예에서, Y는 2개의 고리를 갖는 융합된 구조이다.
일 구현예에서, Y는 N 및 O로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 C10 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6알콕시, 및 할로겐으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기, 보다 바람직하게는 C1알콕시, Cl 또는 F로부터 선택된 2 또는 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된다.
일 구현예에서, Y는 하기 구조 (xviii)에 의해 표현된다:
Figure pct00016
상기 식에서, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10 및 X11은 각각 독립적으로 C, CH, CH2, N, NH 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고, 기들은 C1-C6 알킬, C1-C6알콕시, 옥소, 할로겐, (C1-C6 알킬)NR4R5, O-(C1-C6알킬)-NR4R5(이 때, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된다), -OH, -CH=N-(R6)(이 때, R6은 OH, (C1-C6)알킬 또는 할로겐이다), -O-CH-(R7)2(이 때, R7은 할로겐이다), 또는 -N=N=N로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
일 구현예에서, Y는 하기 구조에 의해 표현될 수 있다:
Figure pct00017
상기 식에서, X6, X7, X8, X9, X10 및 X11은 각각 독립적으로 C, CH, 및 N로 구성된 군으로부터 선택되고, C는 OH, C1-C6 알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 옥소, (C1-C6 알킬)NR4R5, O-(C1-C6알킬)-NR4R5(이 때, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된다), -CH=N-(R6)(이 때, R6은 OH, (C1-C6)알킬 또는 할로겐이다), 또는 -O-CH-(R7)2(이 때, R7은 할로겐이다)로부터 선택된 기에 의해 치환될 수 있다. 여기서
Figure pct00018
은 이중 또는 단일 결합일 수 있고, 이중 결합이 존재할 때, X4 및 X5는 독립적으로 C, CH, 및 N으로부터 선택되고, C는 OH, C1-C6 알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, (C1-C6 알킬)NR4R5, O-(C1-C6알킬)-NR4R5(이 때, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된다), -CH=N-(R6)(이 때, R6은 OH, (C1-C6)알킬 또는 할로겐이다), -O-CH-(R7)2(이 때, R7은 할로겐이다), 또는 -N=N=N으로부터 선택된 기에 의해 치환될 수 있고;
단일 결합이 존재할 때, X4 및 X5는 독립적으로 C, CH, CH2, N 및 NH로부터 선택되고, 상기 C, CH 및 N 기는 OH, C1-C6 알킬 또는 C1-C6알콕시, 할로겐, 옥소, (C1-C6 알킬)NR4R5, O-(C1-C6알킬)-NR4R5(이 때, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된다), -CH=N-(R6)(이 때, R6은 OH, (C1-C6)알킬 또는 할로겐이다), -O-CH-(R7)2(이 때, R7은 할로겐이다), 및 -N=N=N으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 치환될 수 있고, X4 또는 X5가 C일 때, 이것은 옥소에 의해 치환될 수 있다.
더욱 바람직한 구현예에서, Y는 하기 구조 (xx)에 의해 표현된다:
Figure pct00019
상기 식에서, X6, X7, X8, X9, X10 및 X11은 각각 독립적으로 C, CH, 및 N로 구성된 군으로부터 선택되고, C는 OH, C1-C6 알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 옥소, (C1-C6 알킬)NR4R5, O-(C1-C6알킬)-NR4R5(이 때, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된다), -CH=N-(R6)(이 때, R6은 OH, (C1-C6)알킬 또는 할로겐이다), -O-CH-(R7)2(이 때, R7은 할로겐이다) 또는 -N=N=N으로부터 선택된 기에 의해 치환될 수 있다. 여기서
Figure pct00020
은 이중 또는 단일 결합일 수 있고, 이중 결합이 존재할 때, X4는 C이고, X5는 독립적으로 C, CH, 및 N으로부터 선택되고, C는 OH, C1-C6 알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, (C1-C6 알킬)NR4R5, O-(C1-C6알킬)-NR4R5(이 때, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된다), -CH=N-(R6)(이 때, R6은 OH, (C1-C6)알킬 또는 할로겐이다), -O-CH-(R7)2(이 때, R7은 할로겐이다), 또는 -N=N=N으로부터 선택된 기에 의해 치환될 수 있고;
단일 결합이 존재할 때, X4는 C, CH 또는 N일 수 있고, X5는 C, CH, CH2, N 또는 NH일 수 있으며, 상기 C, CH 및 N 기는 OH, C1-C6 알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 옥소, (C1-C6 알킬)NR4R5, O-(C1-C6알킬)-NR4R5(이 때, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된다), -CH=N-(R6)(이 때, R6은 OH, (C1-C6)알킬 또는 할로겐이다), -O-CH-(R7)2(이 때, R7은 할로겐이다), 또는 -N=N=N으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 치환될 수 있고, X5가 C일 때, 이것은 옥소에 의해 치환될 수 있다.
또 다른 구현예에서, A는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 구조일 수 있다:
Figure pct00021
상기 식에서, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, X11', X12, 및 X13은 각각 독립적으로 C, CH, CH2, N, NH, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고, 기들은 OH, C1-C6 알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, (C1-C6 알킬)NR4R5, O-(C1-C6알킬)-NR4R5(이 때, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된다), -OH, -CH=N-(R6)(이 때, R6은 OH, (C1-C6)알킬 또는 할로겐이다), 또는 -O-CH-(R7)2(이 때, R7은 할로겐이다)에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
일 구현예에서, Y는 하기 화학식으로 표현된다:
Figure pct00022
상기 식에서, X4는 C이고, X5, X6, X7, X8, X9, X11 및 X12는 독립적으로 C, CH, 또는 N일 수 있고, 존재하는 C는 OH, C1-C6 알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, (C1-C6 알킬)NR4R5, O-(C1-C6알킬)-NR4R5(이 때, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된다), -CH=N-(R6)(이 때, R6은 OH, (C1-C6)알킬 또는 할로겐이다), 또는 -O-CH-(R7)2(이 때, R7은 할로겐이다)에 의해 치환되며; X10은 C, CH, CH2, N, NH, O 또는 S로부터 선택될 수 있고, X10이 C, CH 또는 N일 때 그러한 기는 하나 이상의 OH, C1-C6 알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, (C1-C6 알킬)NR4R5, O-(C1-C6알킬)-NR4R5(이 때, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된다), -CH=N-(R6)(이 때, R6은 OH, (C1-C6)알킬 또는 할로겐이다), 또는 -O-CH-(R7)2(이 때, R7은 할로겐이다)에 의해 치환되며, X10이 C일 때 이것은 옥소에 의해 치환될 수 있다. 일 구현예에서, X4는 C이고, X5는 C-(할로겐)이고, X6은 CH이고, X7은 N이고, X8은 CH이고, X9는 CH이고, X10은 O이고, X11은 -C-(C1 알킬)이고, X12는 N이다. 더욱 바람직하게는, X4는 C이고, X5는 C-(Cl)이고, X6은 CH이고, X7은 N이고, X8은 CH이고, X9는 CH이고, X10은 O이고, X11은 -C-(C1 알킬)이고, X12는 N이다.
일 구현예에서, Y는 하기 화학식으로 표현된다:
Figure pct00023
상기 식에서, X4, X6, X7, X8, X9, X10 및 X11'은 독립적으로 C, CH 또는 N일 수 있고, 존재하는 C는 OH, C1-C6 알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, (C1-C6 알킬)NR4R5, O-(C1-C6알킬)-NR4R5(이 때, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된다), -CH=N-(R6)(이 때, R6은 OH, (C1-C6)알킬 또는 할로겐이다), 또는 -O-CH-(R7)2(이 때, R7은 할로겐이다)에 의해 치환되며; X5 및 X11은 C, CH, CH2, N, NH, O 또는 S로부터 선택될 수 있고, X5 또는 X11이 C, CH 또는 N일 때 그러한 기는 OH, C1-C6 알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, (C1-C6 알킬)NR4R5, O-(C1-C6알킬)-NR4R5(이 때, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된다), -CH=N-(R6)(이 때, R6은 OH, (C1-C6)알킬 또는 할로겐이다), 또는 -O-CH-(R7)2(이 때, R7은 할로겐이다)로부터 선택된 하나 이상에 의해 치환되며, X5 또는 X11이 C일 때 이것은 옥소에 의해 치환될 수 있다. 바람직한 구현예에서, X4, X7, X8 및 X10은 각각 CH이고, X5는 CH2이고, X6은 CF이고, X9 및 X11'은 각각 N이고, X11은 -C(=O)이다.
일 구현예에서, Y는 하기 화학식으로 표현된다:
Figure pct00024
상기 식에서, X4, X5, X6, X7, X8, X9 및 X11'은 독립적으로 C, CH 또는 N일 수 있고, 존재하는 C는 OH, C1-C6 알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, (C1-C6 알킬)NR4R5, O-(C1-C6알킬)-NR4R5(이 때, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된다), -CH=N-(R6)(이 때, R6은 OH, (C1-C6)알킬 또는 할로겐이다), 또는 -O-CH-(R7)2(이 때, R7은 할로겐이다)에 의해 치환되며; X10 및 X11은 C, CH, CH2, N, NH, O 또는 S로부터 선택될 수 있고, X10 또는 X11이 C, CH 또는 N일 때 그러한 기는 OH, C1-C6 알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, (C1-C6 알킬)NR4R5, O-(C1-C6알킬)-NR4R5(이 때, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된다), -CH=N-(R6)(이 때, R6은 OH, (C1-C6)알킬 또는 할로겐이다), 또는 -O-CH-(R7)2(이 때, R7은 할로겐이다)로부터 선택된 하나 이상에 의해 치환되며, X10 또는 X11이 C일 때 이것은 옥소에 의해 치환될 수 있다. 바람직한 구현예에서, X4는 CH이고, X5는 C-(F)이고, X6은 CH이고, X7은 CH이고, X8은 N이고, X9는 CH이고, X10은 C-(옥소)이고, X11은 CH2이고. X11'은 N이다.
일 구현예에서, Y는 하기 화학식으로 표현된다:
Figure pct00025
상기 식에서, X6, X7, X8 및 X9는 독립적으로 C, CH 또는 N일 수 있고, 존재하는 C는 OH, C1-C6 알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, (C1-C6 알킬)NR4R5, O-(C1-C6알킬)-NR4R5(이 때, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된다), -CH=N-(R6)(이 때, R6은 OH, (C1-C6)알킬 또는 할로겐이다), 또는 -O-CH-(R7)2(이 때, R7은 할로겐이다)에 의해 치환되며; X10, X11, X12 및 X13은 C, CH, CH2, N, NH, O 또는 S로부터 선택될 수 있고, X10, X11, X12 또는 X13이 C, CH 또는 N일 때 그러한 기는 OH, C1-C6 알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, (C1-C6 알킬)NR4R5, O-(C1-C6알킬)-NR4R5(이 때, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된다), -CH=N-(R6)(이 때, R6은 OH, (C1-C6)알킬 또는 할로겐이다), 또는 -O-CH-(R7)2(이 때, R7은 할로겐이다)로부터 선택된 하나 이상에 의해 치환되며, X10, X11, X12 또는 X13이 C일 때 이것은 옥소에 의해 치환될 수 있다.
여기서
Figure pct00026
은 이중 또는 단일 결합일 수 있고, 이중 결합이 존재할 때, X4는 C이고, X5는 독립적으로 C, CH, 및 N으로부터 선택되고, C는 OH, C1-C6 알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, (C1-C6 알킬)NR4R5, O-(C1-C6알킬)-NR4R5(이 때, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된다), -CH=N-(R6)(이 때, R6은 OH, (C1-C6)알킬 또는 할로겐이다), 또는 -O-CH-(R7)2(이 때, R7은 할로겐이다)로부터 선택된 기에 의해 치환될 수 있고;
단일 결합이 존재할 때, X4는 C, CH 또는 N일 수 있고, X5는 C, CH, CH2, N 또는 NH일 수 있으며, 상기 C, CH 및 N 기는 OH, C1-C6 알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, (C1-C6 알킬)NR4R5, O-(C1-C6알킬)-NR4R5(이 때, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된다), -CH=N-(R6)(이 때, R6은 OH, (C1-C6)알킬 또는 할로겐이다), 또는 -O-CH-(R7)2(이 때, R7은 할로겐이다)로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 치환될 수 있고, X5가 C일 때, 이것은 옥소에 의해 치환될 수 있다. 바람직한 구현예에서,
Figure pct00027
이 이중 결합으로서 존재할 때, X4는 C이고, X5는 CH-(할로겐)이고, X6은 CH이고, X7은 CH이고, X8은 N이고, X9는 CH이고, X10은 O이고, X11은 CH2이고, X12는 CH2이고, X13은 O이다. 더욱 바람직하게는, X4는 C이고, X5는 C-(플루오로)이고, X6은 CH이고, X7은 CH이고, X8은 N이고, X9는 CH이고, X10은 O이고, X11은 CH2이고, X12는 CH2이고, X13은 O이고; 단일 결합으로서 존재할 때, X4는 N이고, X5는 C-(=O)이고, X6은 CH이고, X7은 CH이고, X8은 N이고, X9는 CH이고, X10은 O이고, X11은 CH2이고, X12는 CH2이고, X13은 O이다.
일 구현예에서, Y는 하기 화학식으로 표현된다:
Figure pct00028
상기 식에서, X4, X8, X9, X11, X12 및 X13은 독립적으로 C, CH 또는 N일 수 있고, 존재하는 C는 OH, C1-C6 알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, (C1-C6 알킬)NR4R5, O-(C1-C6알킬)-NR4R5(이 때, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된다), -CH=N-(R6)(이 때, R6은 OH, (C1-C6)알킬 또는 할로겐이다), 또는 -O-CH-(R7)2(이 때, R7은 할로겐이다)에 의해 치환되며; X5, X6, 및 X7은 C, CH, CH2, N, NH, O 또는 S로부터 선택될 수 있고, X5, X6, 또는 X7이 C, CH 또는 N일 때 그러한 기는 OH, C1-C6 알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, (C1-C6 알킬)NR4R5, O-(C1-C6알킬)-NR4R5(이 때, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된다), -CH=N-(R6)(이 때, R6은 OH, (C1-C6)알킬 또는 할로겐이다), 또는 -O-CH-(R7)2(이 때, R7은 할로겐이다)로부터 선택된 하나 이상에 의해 치환되며, X5, X6, 또는 X7이 C일 때 이것은 옥소에 의해 치환될 수 있다.
바람직한 구현예에서, X4는 CH2이고, X5는 CH2이고, X6은 CH2이고, X7은 O이고, X8은 CH이고, X9는 CH이고, X10은 N이고, X11은 CH이고, X12는 C-(C1-C6 알콕시)이고, X13은 CH이다. 더욱 바람직하게는, X12는 -C(C1알콕시)이다.
다양한 구현예에서, Y는 하기 기로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00029
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (II)의 화합물을 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥사이드와 함께 제공한다:
Figure pct00030
상기 식에서, R29는 H, CH=O, 및 (C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
X는 (C3-C12)사이클로알킬 또는 (C2-C9)헤테로사이클로부터 선택되고:
R30은 H, CH=O 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
Y는 상기 개시된 바와 같이 정의된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (III)의 화합물을 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥사이드와 함께 제공한다:
Figure pct00031
상기 식에서, R11, R12, R13, R14, R16 및 R17은 독립적으로 H, (C1-C6) 알킬, OH, (C1-C6) 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, R11, R12, R13, R14, R16 및 R17은 독립적으로 H, C1알킬, OH, C1알콕시, Cl 및 F로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (IV)의 화합물을 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 및 N-옥사이드뿐만 아니라 본원에 개시된 다른 형태와 함께 제공한다:
Figure pct00032
특히 바람직한 염은 하이드로클로라이드 염이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (V)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00033
화학식 (V)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 및 N-옥사이드뿐만 아니라 본원에 개시된 다른 형태와 함께 화학식 (V)의 화합물은 6-((((1R,4R)-4-(((6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)메틸)-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온이다. 특히 바람직한 염은 하이드로클로라이드 염이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (VI)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00034
화학식 (VI)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 및 N-옥사이드뿐만 아니라 본원에 개시된 다른 형태와 함께 화학식 (VI)의 화합물은 6-((((1R,3S,4R)-4-(((6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸)아미노)-3-하이드록시사이클로헥실)아미노)메틸)-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온이다. 특히 바람직한 염은 하이드로클로라이드 염이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (VII)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00035
화학식 (VII)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 및 N-옥사이드뿐만 아니라 본원에 개시된 다른 형태와 함께 화학식 (VII)의 화합물은 2-({[((3S)-1-{2-[6-(메틸옥시)-3-옥소피리도[2,3-b]피라진-4(3H)-일]에틸}-3-피롤리디닐)메틸]아미노}메틸)-1H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-7(6H)-온이다. 화학식 (VII)의 화합물에 대한 바람직한 형태는 모노 토실레이트 및 HBr 염이고, 가장 바람직하게는, 각각은 결정질 형태로 존재한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 하기에 기재된 다음의 것들을 포함한다. 화합물 번호는 다음에 열거된 각각으로 명시된다:
1. 6-((((1R,4R)-4-(((6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)메틸)-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
2. 6-((((1R,3S,4R)-4-(((6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸)아미노)-3-하이드록시사이클로헥실)아미노)메틸)-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
3. 2-({[((3S)-1-{2-[6-(메틸옥시)-3-옥소피리도[2,3-b]피라진-4(3H)-일]에틸}-3-피롤리디닐)메틸]아미노}메틸)-1H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-7(6H)-온
4. 6-({[(1R,4R)-4-{[(6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
5. 6-({[(1R,4R)-4-{[(3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
6. 6-{[(2-{4-[3-(2-아미노에톡시)-6-플루오로퀴녹살린-5-일]페닐}에틸)아미노]메틸}-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
7. 6-({[(1R,4R)-4-{[(6,8-디플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
8. 6-({[(1R,4R)-4-{[(2-메톡시퀴놀린-8-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
9. 6-{[(2-{4-[6-(2-아미노에톡시)-3-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일]페닐}에틸)아미노]메틸}-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
10. 6-({[(1R,4R)-4-{[(6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
11. 6-({[(1R,4R)-4-{[(5-플루오로-2-메톡시퀴놀린-8-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
12. 6-({[(1R,4R)-4-{[(5,7-디플루오로-2-메톡시퀴놀린-8-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
13. 6-({[(1S,4R)-4-{2-[6-(2-아미노에톡시)-3-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일]에틸}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
14. 6-({[(1R,4R)-4-[({6-플루오로-3-[(1E)-(하이드록시이미노)메틸]퀴녹살린-5-일}메틸)아미노]사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
15. 6-({[(1R,4R)-4-{[(8-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
16. 6-({[(1R,4R)-4-{[(6-클로로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
17. 6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}-3-하이드록시사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
18. 6-({[(1R,3S,4R)-3-하이드록시-4-{[(6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
19. 6-({[(1S,3R,4S)-3-하이드록시-4-{[(6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
20. 6-({[(1R,3S,4R)-3-하이드록시-4-{[(3-메톡시-6-메틸퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
21. 6-메톡시-4-{2-[(3S)-3-{[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]메틸}피롤리딘-1-일]에틸}-3H,4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온
22. 6-({[(1R,4R)-4-({2-메톡시-8H,9H,10H-피라노[3,2-f]퀴녹살린-10-일}아미노)사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
23. 1-(2-아미노에틸)-7-플루오로-8-{[(1r,4r)-4-[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]사이클로헥실]메톡시}-1,2-디하이드로퀴녹살린-2-온
24. 6-({[(1R,4R)-4-{[(6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}-1-(하이드록시메틸)사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
25. 7-메톡시-1-{2-[(3S)-3-{[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]메틸}피롤리딘-1-일]에틸}-1,2-디하이드로-1,8-나프티리딘-2-온
26. 1-{2-[(3S,4S)-3-하이드록시-4-{[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]메틸}피롤리딘-1-일]에틸}-7-메톡시-1,2-디하이드로-1,8-나프티리딘-2-온
27. 6-[({2-[5-(6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)피리미딘-2-일]에틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
28. 3-메톡시-5-{2-[(3S)-3-{[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]메틸}피롤리딘-1-일]에틸}-5H,6H-피리도[2,3-b]피라진-6-온
29. 7-플루오로-1-{2-[(3S)-3-{[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]메틸}피롤리딘-1-일]에틸}-1,2-디하이드로-1,5-나프티리딘-2-온
30. 6-({[(1R,4R)-4-({[3-(2-아미노에톡시)-6-플루오로퀴녹살린-5-일]아미노}메틸)사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
31. 6-[({[(3S,4S)-4-하이드록시-1-[2-(3-메톡시퀴녹살린-5-일)에틸]피롤리딘-3-일]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
32. 6-메톡시-4-{2-[(1R,4R)-4-[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]사이클로헥실]에틸}-3H,4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온
33. 6-({[(1R,4R)-4-{[(2-메톡시-1,7-나프티리딘-8-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
34. 6-({[(1R,4R)-4-{[(3-플루오로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
35. 6-({[(1R,4R)-4-({[6-(2-아미노에톡시)-3-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일]옥시}메틸)사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
36. 6-플루오로-3-메톡시-5-({[(1R,4R)-4-[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]사이클로헥실]아미노}메틸)-1λ5,4-퀴녹살린-1-온
37. 6-({[(1R,4R)-4-{[(7-플루오로-2-메톡시퀴놀린-8-일)메틸]아미노}-1-(하이드록시메틸)사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
38. 6-({[(1R,4R)-4-{[(7-플루오로-2-메톡시퀴놀린-8-일)메틸]아미노}-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
39. 6-메톡시-N-[(1R,4R)-4-[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]사이클로헥실]-1,5-나프티리딘-4-카르복스아미드
40. 6-[({[(1R,3S)-3-{[(6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}사이클로펜틸]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
41. 6-({[(1R,3S)-3-({[(6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}메틸)사이클로펜틸]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
42. 6-[({[(3S)-1-(2-{9-옥소-2H,3H,9H,10H-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴녹살린-10-일}에틸)피롤리딘-3-일]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
43. 6-[({[(3S)-1-[2-(6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)에틸]피롤리딘-3-일]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
44. 6-[({[(1S,3S)-3-{[(6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}사이클로펜틸]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
45. 6-플루오로-5-{2-[(3S,4S)-3-하이드록시-4-{[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]메틸}피롤리딘-1-일]에틸}-3-메톡시-1λ5,4-퀴녹살린-1-온
46. 6-({[(1R,4R)-4-{[(5,7-디플루오로-2-메톡시퀴놀린-8-일)메틸]아미노}-1-(하이드록시메틸)사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
47. 6-({[(1R,2S,4R)-4-{[(6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}-2-하이드록시사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
48. 3-메톡시-5-({[(1R,4R)-4-[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]사이클로헥실]아미노}메틸)-1λ5,4-퀴녹살린-1-온
49. 6-({[(1R,4R)-4-{[(10S)-2-메톡시-8H,9H,10H-피라노[3,2-f]퀴녹살린-10-일]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
50. 6-[({[(1R,3R,4S)-3-{[(3-플루오로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)메틸]아미노}-4-하이드록시사이클로펜틸]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
51. 6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(7-플루오로-1-메톡시이소퀴놀린-8-일)메틸]아미노}-3-하이드록시사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
52. 7-플루오로-8-({[(1S,2R,4S)-2-하이드록시-4-[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]사이클로헥실]아미노}메틸)-1-메틸-1,2-디하이드로퀴녹살린-2-온
53. 6-[({[(1R,3R)-3-{[(6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}사이클로부틸]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
54. 6-({[(1R,4R)-4-[({3-플루오로-6-[(1E)-(하이드록시이미노)메틸]-1,5-나프티리딘-4-일}메틸)아미노]사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
55. 6-({[(1R,2S,4R)-4-{[(6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}-2-하이드록시사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
56. 6-[({[(1S,3R,4S)-3-{[(3-플루오로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)메틸]아미노}-4-하이드록시사이클로펜틸]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
57. 6-[({[(1R,2S,3R,4R)-2,3-디하이드록시-4-({2-메톡시-8H,9H,10H-피라노[3,2-f]퀴녹살린-10-일}아미노)사이클로펜틸]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
58. 4-{2-[(3S,4S)-3-하이드록시-4-{[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]메틸}피롤리딘-1-일]에틸}-6-메톡시-3H,4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온
59. (2S)-5-플루오로-2-({4-[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]피페리딘-1-일}메틸)-1,9-디아자트리사이클로
Figure pct00036
도데카-4(12),5,7,9-테트라엔-11-온
60. 6-({[(1R,4R)-4-{[(6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}-1-(하이드록시메틸)사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
61. 7-플루오로-1-메틸-8-{[(1R,4R)-4-[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]사이클로헥실]메톡시}-1,2-디하이드로-1,5-나프티리딘-2-온
62. 6-[({[(3S)-1-(2-{6-[2-(디메틸아미노)에톡시]-3-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일}에틸)피롤리딘-3-일]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
63. 6-[({[(3S)-1-(2-{6-[2-(디메틸아미노)에톡시]-3-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일}에틸)피롤리딘-3-일]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
64. 6-({[(1R,4R)-4-{[(6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
65. 6-({[(1R,4R)-4-{[(6-메톡시퀴놀린-4-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
66. 7-플루오로-1-{2-[(3S)-3-{[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]메틸}피롤리딘-1-일]에틸}-1,2-디하이드로퀴녹살린-2-온
67. 6-({[(1R,4R)-4-{[(8-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
68. 6-({[(1R,4R)-4-{[(3-플루오로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)메틸]아미노}-1-(하이드록시메틸)사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
69. 6-[({2-[5-(6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)-1,3-티아졸-2-일]에틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
70. 7-메톡시-1-{2-[(3S)-3-{[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]메틸}피롤리딘-1-일]에틸}-1,2-디하이드로퀴녹살린-2-온
71. 6-[({[(3S)-1-[2-(3-메톡시퀴녹살린-5-일)에틸]피롤리딘-3-일]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
72. 6-({[(1R,4R)-4-{[(3-플루오로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)메틸]아미노}-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
73. 6-({[(1R,4R)-1-(하이드록시메틸)-4-({2-메톡시-8H,9H,10H-피라노[3,2-f]퀴녹살린-10-일}아미노)사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
74. (3R)-5-플루오로-3-({4-[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]피페리딘-1-일}메틸)-1,9-디아자트리사이클로
Figure pct00037
도데카-4,6,8(12),9-테트라엔-11-온
75. 6-[({2-[4-(6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)페닐]-2-하이드록시에틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
76. 6-[({[(3S,4S)-1-(2-{2-[2-(디메틸아미노)에톡시]-7-플루오로퀴놀린-8-일}에틸)-4-하이드록시피롤리딘-3-일]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
77. 3-플루오로-6-메톡시-4-({[(1R,4R)-4-[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]사이클로헥실]아미노}메틸)-1λ5,5-1,5-나프티리딘-1-온
78. 3-플루오로-6-메톡시-4-{2-[(3S)-3-{[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]메틸}피롤리딘-1-일]에틸}-1λ5,5-1,5-나프티리딘-1-온
79. 6-({[(1R,4R)-4-{[(4,7-디메톡시나프탈렌-1-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
80. 6-플루오로-3-메톡시-5-{2-[(3S)-3-{[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]메틸}피롤리딘-1-일]에틸}-1λ5,4-퀴녹살린-1-온
81. 7-메톡시-1-(2-{4-[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]피페리딘-1-일}에틸)-1,2-디하이드로-1,8-나프티리딘-2-온
82. 7-플루오로-1-(2-{4-[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]피페리딘-1-일}에틸)-1,2-디하이드로퀴녹살린-2-온
83. 6-({[(1S,3S)-3-({[(6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}메틸)사이클로펜틸]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
84. 6-({[1-(2-{6-플루오로-3-[(하이드록시이미노)메틸]퀴녹살린-5-일}에틸)피페리딘-4-일]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
85. 7-플루오로-1-메틸-8-({[(1R,4R)-4-[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]사이클로헥실]아미노}메틸)-1,2-디하이드로퀴녹살린-2-온
86. 2-메톡시-10-{[(1R,4R)-4-[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]사이클로헥실]아미노}-8H,9H,10H-7,1,4λ5-피라노[3,2-f]퀴녹살린-4-온
87. 3-클로로-6-메톡시-4-{2-[(3S)-3-{[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]메틸}피롤리딘-1-일]에틸}-1λ5,5-1,5-나프티리딘-1-온
88. 7-클로로-1-{2-[(3S)-3-{[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]메틸}피롤리딘-1-일]에틸}-1,2-디하이드로-1,5-나프티리딘-2-온
89. 1-메틸-8-({[(1R,4R)-4-[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]사이클로헥실]아미노}메틸)-1,2-디하이드로퀴녹살린-2-온
90. 6-({[(1R,4R)-4-{[(6,8-디플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}-1-(하이드록시메틸)사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
91. 6-({[(1R,4R)-4-{[(6,8-디플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
92. 6-({[(1R,4R)-4-{[(5,7-디플루오로-2-메톡시퀴놀린-8-일)메틸]아미노}-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
93. 3-메톡시-N-[(1R,3R)-3-{[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]메틸}사이클로펜틸]퀴녹살린-5-카르복스아미드
94. 6-({[(1r,4r)-4-{[(10S)-2-메톡시-8H,9H,10H-피라노[3,2-f]퀴녹살린-10-일]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
95. 6-[({[(1R,3R,4S)-3-{[(3-플루오로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)메틸]아미노}-4-하이드록시사이클로펜틸]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
96. 6-[({[(1R,3R,4R)-3-{[(3-플루오로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)메틸]아미노}-4-하이드록시사이클로펜틸]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
97. 6-({[(1R,4R)-4-{[(7-플루오로-1-메톡시이소퀴놀린-8-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
98. 6-[({[(3S,4S)-1-[2-(3-클로로-5-메톡시-1,6-나프티리딘-4-일)에틸]-4-하이드록시피롤리딘-3-일]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
99. 6-[({[(1S,3S)-3-{[(6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}사이클로부틸]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
100. 6-({[(1R,4R)-4-{[(6-플루오로퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
101. 6-[({[(1S,2S,3S)-3-{[(3-플루오로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)메틸]아미노}-2-하이드록시사이클로펜틸]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
102. 7-플루오로-1-메틸-8-[({[(1S,3S)-3-[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]사이클로펜틸]메틸}아미노)메틸]-1,2-디하이드로퀴녹살린-2-온
103. 7-플루오로-1-메틸-8-({[(1S,3R)-3-{[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]메틸}사이클로펜틸]아미노}메틸)-1,2-디하이드로퀴녹살린-2-온
104. 6-플루오로-5-({[(1R,2S,4R)-2-하이드록시-4-[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]사이클로헥실]아미노}메틸)-3-메톡시-1λ5,4-퀴녹살린-1-온
105. 6-({[(1S,3R,4S)-4-[({8-클로로-2-메틸-[1,3]옥사졸로[4,5-f]퀴놀린-9-일}메틸)아미노]-3-하이드록시사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
106. 6-({[(1S,3R,4S)-3-하이드록시-4-[({2-메틸-[1,3]옥사졸로[4,5-f]퀴놀린-9-일}메틸)아미노]사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
107. 6-({[(1R,4R)-4-[({2-메틸-[1,3]옥사졸로[4,5-f]퀴놀린-9-일}메틸)아미노]사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
108. 6-({[(1R,3S,4R)-3-아미노-4-[(6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메톡시]사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
109. 6-[({[(1R,3S,4R)-3-{[(3-플루오로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)메틸]아미노}-4-하이드록시사이클로펜틸]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
110. 6-({[(1R,4R)-4-[({7-클로로-2-메톡시피리도[2,3-b]피라진-8-일}메틸)아미노]사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
111. 6-({[(1R,2S,4R)-4-{[(3-플루오로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)메틸]아미노}-2-하이드록시사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
112. 6-({[(1S,3R,4S)-3-아미노-4-[(6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메톡시]사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온
113. 7-클로로-8-({[(1R,2S,4R)-2-하이드록시-4-[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]사이클로헥실]아미노}메틸)-1-메틸-1,2-디하이드로퀴녹살린-2-온
114. 7-플루오로-1-메틸-8-({[(1R,4R)-4-[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]사이클로헥실]옥시}메틸)-1,2-디하이드로퀴녹살린-2-온,
115. 7-플루오로-1-{[(1R,4R)-4-[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]사이클로헥실]메톡시}-1,2-디하이드로퀴놀린-2-온, 또는
116. 3-메톡시-N-[(1R,4R)-4-[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]사이클로헥실]퀴녹살린-5-카르복스아미드
117. 6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(7-플루오로-2-메톡시퀴놀린-8-일)메틸]아미노}-3-하이드록시사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온
118. 6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(7-클로로-2-메톡시퀴놀린-8-일)메틸]아미노}-3-하이드록시사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온
119. 6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(7-플루오로-2-메톡시퀴놀린-8-일)메틸]아미노}-3-하이드록시사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온
120. 6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(7-클로로-2-메톡시퀴놀린-8-일)메틸]아미노}-3-하이드록시사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온
121. 6-[({[(1R,2S,3R)-3-{[(7-플루오로-2-메톡시퀴놀린-8-일)메틸]아미노}-2-하이드록시사이클로펜틸]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온
122. 6-({[(1S,4R)-4-{2-[6-(2-아미노에톡시)-3-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일]에틸}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온
123. 6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(6-클로로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}-3-하이드록시사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온
124. 6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(6-클로로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}-3-하이드록시사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온
125. 6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(7-플루오로-2-메톡시퀴놀린-8-일)메틸]아미노}-3-하이드록시사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온
126. 6-[({[(1R,2S,3R)-3-{[(7-플루오로-2-메톡시퀴놀린-8-일)메틸]아미노}-2-하이드록시사이클로펜틸]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온
127. 6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}-3-하이드록시사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온
128. 6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(7-클로로-5-플루오로-2-메톡시퀴놀린-8-일)메틸]아미노}-3-하이드록시사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온
129. 6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(7-클로로-5-플루오로-2-메톡시퀴놀린-8-일)메틸]아미노}-3-하이드록시사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온
130. 6-[({[(1R,2S,3R)-3-{[(3-플루오로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)메틸]아미노}-2-하이드록시사이클로펜틸]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온
131. 6-({[(1R,4R)-4-{[(8-아지도-6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온
132. 6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(5,7-디플루오로-2-메톡시퀴놀린-8-일)메틸]아미노}-3-하이드록시사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온
133. 6-메톡시-4-{2-[(3S)-3-{[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-6-일}메틸)아미노]메틸}피롤리딘-1-일]에틸}-3H,4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온
134. 6-({[(1R,4R)-4-{[(7-플루오로-2-메톡시퀴놀린-8-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온
135. 3-메톡시-5-{2-[(3S)-3-{[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-6-일}메틸)아미노]메틸}피롤리딘-1-일]에틸}-5H,6H-피리도[2,3-b]피라진-6-온
136. 6-메톡시-4-(2-{4-[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-6-일}메틸)아미노]피페리딘-1-일}에틸)-3H,4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온
137. 6-({[(1R,4R)-4-{[(3-플루오로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온
138. (3R)-5-플루오로-3-{[(3S)-3-{[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-6-일}메틸)아미노]메틸}피롤리딘-1-일]메틸}-1,9-디아자트리사이클로
Figure pct00038
도데카-4,6,8(12),9-테트라엔-11-온
139. 6-({[(1R,4R)-4-{[(6,8-디플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온
140. 6-[({[(3S,4S)-1-[2-(3-플루오로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)에틸]-4-하이드록시피롤리딘-3-일]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온
141. 6-({[(1R,4R)-4-{[(5-플루오로-2-메톡시퀴놀린-8-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온
142. 6-({[(1R,4R)-4-{[(5,7-디플루오로-2-메톡시퀴놀린-8-일)메틸]아미노}사이클로헥실] 아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온
143. 6-[({[(3S)-1-[2-(6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)에틸]피롤리딘-3-일]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온
144. 6-[({[(3S,4S)-1-[2-(3-플루오로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)에틸]-4-하이드록시피롤리딘-3-일]메틸}아미노)메틸]-7-메틸-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온
145. 6-[({[(1R,3S)-3-{[(6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}사이클로펜틸]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온
146. 7-메틸-6-({[(1R,4R)-4-{[(7-플루오로-2-메톡시퀴놀린-8-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온
147. 6-({[(1R,4R)-4-{[(6-클로로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온
148.6-[({[(1R,3S)-3-{[(3-플루오로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)메틸]아미노}사이클로펜틸]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온
149. 6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(3-클로로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)메틸]아미노}-3-하이드록시사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온
150. 6-[({[(1R,2S,3R)-3-{[(3-플루오로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)메틸]아미노}-2-하이드록시사이클로펜틸]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온
151. 6-({[(1R,4R)-4-[1-아미노-2-(7-플루오로-2-메톡시퀴놀린-8-일)에틸]사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온
152. 6-({[(1R,4R)-4-{[(3-클로로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온
153. 6-[({[(3S)-1-(2-{8-클로로-2-메틸-[1,3]옥사졸로[4,5-f]퀴놀린-9-일}에틸)피롤리딘-3-일]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온
154. 6-[({[(3S,4S)-1-(2-{8-클로로-2-메틸-[1,3]옥사졸로[4,5-f]퀴놀린-9-일}에틸)-4-하이드록시피롤리딘-3-일]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온
155. 6-({[(1R,2S,4R)-4-{[(7-클로로-5-플루오로-2-메톡시퀴놀린-8-일)메틸]아미노}-2-하이드록시사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온
156. 6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(5,7-디플루오로-2-메톡시퀴놀린-8-일)메틸]아미노}-3-하이드록시사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온
157. 6-(디플루오로메톡시)-4-{2-[(3S)-3-{[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-6-일}메틸)아미노]메틸}피롤리딘-1-일]에틸}-3H,4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온
158. 6-({[(1R,4R)-4-({[3-(디플루오로메톡시)-6-플루오로퀴녹살린-5-일]메틸}아미노)사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온
159. 6-({[(1R,4R)-4-({2-메톡시-8H,9H,10H-피라노[3,2-f]퀴녹살린-10-일}아미노)사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온
160. 6-[({2-[5-(6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)피리미딘-2-일]에틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온
161. 6-[({[(3S)-1-(2-{6-메톡시-3-옥소-3H,4H-피리도[2,3-b]피라진-4-일}에틸)피롤리딘-3-일]메틸}아미노)메틸]-7-메틸-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온
162. (2S)-5-플루오로-2-({4-[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-6-일}메틸)아미노]피페리딘-1-일}메틸)-1,9-디아자트리사이클로
Figure pct00039
도데카-4,6,8(12),9-테트라엔-11-온
163. 7-메틸-6-({[(1R,4R)-4-{[(6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온
164. (3R)-5-플루오로-3-({4-[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-6-일}메틸)아미노]피페리딘-1-일}메틸)-1,9-디아자트리사이클로
Figure pct00040
도데카-4,6,8(12),9-테트라엔-11-온
165. 7-플루오로-1-(2-{4-[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-6-일}메틸)아미노]피페리딘-1-일}에틸)-1,2-디하이드로퀴녹살린-2-온
166. 6-플루오로-3-메톡시-5-{2-[(3S)-3-{[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-6-일}메틸)아미노]메틸}피롤리딘-1-일]에틸}-1λ5,4-퀴녹살린-1-온
167. 7-메틸-6-({[(1R,4R)-4-{[(3-플루오로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온
168. 7-플루오로-1-{2-[(3S)-3-{[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-6-일}메틸)아미노]메틸}피롤리딘-1-일]에틸}-1,2-디하이드로퀴놀린-2-온
169. 6-[({[(3S)-1-(2-{9-플루오로-2H,3H-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-10-일}에틸)피롤리딘-3-일]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온
170. 6-클로로-3-메톡시-5-({[(1R,4R)-4-[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-6-일}메틸)아미노]사이클로헥실]아미노}메틸)-1λ5,4-퀴녹살린-1-온
171. 7-메틸-6-({[(1R,4R)-4-{[(6-클로로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온
172. 6-({[(1R,3S,4R)-3-플루오로-4-{[(6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온
173. 6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(3-클로로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)메틸]아미노}-3-하이드록시사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온
174. 6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(7-플루오로-2,5-디메톡시퀴놀린-8-일)메틸]아미노}-3-하이드록시사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온
175. 6-[({[(1R,3S)-3-[({8-클로로-2-메틸-[1,3]옥사졸로[4,5-f]퀴놀린-9-일}메틸)아미노]사이클로펜틸]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온
176. 6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(6-클로로-3-메톡시퀴놀린-5-일)메틸]아미노}-3-하이드록시사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온, 또는
177. 6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(6-클로로-3-메톡시퀴놀린-5-일)메틸]아미노}-3-하이드록시사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온
뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 N-옥사이드. 특정 예에 의해 합성이 제공되는 것 이외의 화합물의 경우, 상기 화합물은 본원에 기재된 교시를 이용하여 제조될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 또한 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
6-((((1R,4R)-4-(((6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)메틸)-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
6-((((1R,3S,4R)-4-(((6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸)아미노)-3-하이드록시사이클로헥실)아미노)메틸)-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 N-옥사이드.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
6-((((1R,4R)-4-(((6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)메틸)-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
6-((((1R,3S,4R)-4-(((6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸)아미노)-3-하이드록시사이클로헥실)아미노)메틸)-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
2-({[((3S)-1-{2-[6-(메틸옥시)-3-옥소피리도[2,3-b]피라진-4(3H)-일]에틸}-3-피롤리디닐)메틸]아미노}메틸)-1H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-7(6H)-온; 및
이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 N-옥사이드.
본 발명의 화합물은 다양한 기술에 의해 제조될 수 있다. 예로서, 화합물은 일반적인 반응식 I, II 및 III에 따라 제조될 수 있다. 반응식에서 정의된 모든 변수는 달리 명시되지 않는 한 본원에서 정의된 변수이다.
반응식 I
Figure pct00041
반응식 II
Figure pct00042
반응식 III
Figure pct00043
본 발명은 또한 포유동물, 특히 인간에서 박테리아 감염의 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) 또는 (VII)의 본 발명의 화합물뿐만 아니라 1-177로 넘버링된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥사이드를 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 포유동물, 예를 들어, 인간에서 박테리아 감염의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) 또는 (VII)의 본 발명의 화합물뿐만 아니라 1-177로 넘버링된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥사이드의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물, 예를 들어, 인간에서 박테리아 감염의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) 또는 (VII)의 본 발명의 화합물뿐만 아니라 1-177로 넘버링된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥사이드를 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) 또는 (VII)의 본 발명의 화합물뿐만 아니라 1-177로 넘버링된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 목적을 위해, 용어 "약학적 조성물"은 약학적 제형을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물 중 일부는 용매, 예를 들어, 수성 및 유기 용매로부터 결정화되거나 재결정화될 수 있다. 그러한 경우에, 용매화물이 형성될 수 있다. 본 발명은 수화물뿐만 아니라 동결건조와 같은 공정에 의해 생성될 수 있는 다양한 양의 물을 함유하는 화합물을 포함하는 화학량론적 용매화물을 그 범위 내에 포함한다. 화합물의 결정질 형태가 본 발명에 포함된다.
더욱이, "본 발명의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염"과 같은 구는 본원에 개시된 화합물, 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 화합물의 용매화물, 또는 이들의 임의의 약학적으로 허용되는 조합물을 포함하고자 함이 이해될 것이다. 따라서 예시적인 목적으로 여기에 사용된 비제한적인 예로서, "화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 N-옥사이드"는 추가로 용매화물 또는 N-옥사이드로서 존재하는 이들 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 약학적 조성물에 사용되기 때문에, 특정 구현예에서, 이들은 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어, 적어도 60% 순수하고, 보다 적합하게는 적어도 75% 순수하고, 특히 적어도 85%, 특히 적어도 98% 순수한 형태로 제공됨이 용이하게 이해될 것이다(%는 중량을 기준으로 한 중량에 대한 것이다). 화합물의 불순한 혼합물은 약학적 조성물에 사용되는 보다 순수한 형태를 제조하는데 사용될 수 있다; 화합물의 이러한 덜 순수한 제제는 적어도 1%, 보다 적합하게는 적어도 5% 및 보다 특히 10 내지 59%의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 N-옥사이드를 함유하여야 한다.
본 발명의 상기 언급된 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 산 부가염 또는 사차 암모늄 염, 예를 들어, 무기산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 또는 인산, 또는 유기산, 예를 들어, 아세트산, 푸마르산, 석신산, 말레산, 시트르산, 벤조산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 나프탈렌설폰산 또는 타르타르산과의 염을 포함한다. 본 발명은 모든 그러한 유도체에 적용된다.
본 발명의 특정 화합물은 광학 이성질체의 형태, 예를 들어, 부분입체이성질체 및 모든 비의 이성질체의 혼합물, 예를 들어, 라세미 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 그러한 형태, 특히 순수한 이성질체 형태를 포함한다. 상이한 이성질체 형태는 통상적인 방법에 의해 하나를 다른 하나로부터 분리하거나 분해시킬 수 있거나, 임의의 주어진 이성질체는 통상적인 합성 방법 또는 입체특이적 또는 비대칭 합성에 의해 수득될 수 있다. 본 발명의 특정 화합물은 또한 다형성 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 그러한 다형성 형태를 포함한다.
본 발명에 따른 항박테리아 화합물은 다른 항박테리아제와 유사하게, 인간 또는 수의학에 사용되는 임의의 편리한 방식의 투여를 위해 제형화될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 임의의 경로에 의한 투여를 위해 제형화될 수 있고 경구, 국소 또는 비경구용으로 적합한 형태의 것들을 포함할 수 있으며 인간을 포함하는 포유동물에서 박테리아 감염의 치료를 위해 사용될 수 있다.
조성물은 정제, 캡슐, 분말, 과립, 로젠지, 좌제, 크림 또는 액체 제제의 형태일 수 있으며, 예를 들어, 경구 또는 멸균 비경구 용액, 분말 또는 현탁액뿐만 아니라 흡입 조성물로서 존재할 수 있다.
본 발명의 국소 제형은, 예를 들어, 연고, 크림 또는 로션, 안연고 및 점안제 또는 점비제, 함침 드레싱 및 에어로졸로 제공될 수 있으며, 적절한 통상적인 첨가제, 예를 들어, 보존제, 약물 침투를 보조하기 위한 용매 및 연고 및 크림의 연화제를 함유할 수 있다.
제형은 또한 상용 가능한 통상적인 담체, 예를 들어, 크림 또는 연고 베이스 및 로션용 에탄올 또는 올레일 알콜을 함유할 수 있다. 그러한 담체는 제형의 약 1% 내지 약 98% 이하로 존재할 수있다. 더 일반적으로, 이들은 제형의 최대 약 80%를 형성할 것이다.
경구 투여용 정제 및 캡슐은 단위 용량 제시 형태로 존재할 수 있고, 통상적인 부형제, 예를 들어, 결합제, 예를 들어, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트래거캔스, 또는 폴리비닐피롤리돈; 충전제, 예를 들어, 락토스, 당, 옥수수 전분, 칼슘 포스페이트, 소르비톨 또는 글리신; 정제화 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 붕해제, 예를 들어, 감자 전분; 또는 허용되는 습윤제, 예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트를 함유할 수 있다. 정제는 보통의 제약적 실시에 널리 공지된 방법에 따라 코팅될 수 있다. 경구 액체 제제는, 예를 들어, 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭서의 형태로 존재할 수 있거나, 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 재구성하기 위한 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 그러한 액체 제제는 통상적인 첨가제, 예를 들어, 현탁제, 예를 들어, 소르비톨, 메틸 셀룰로스, 글루코스 시럽, 젤라틴, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 젤 또는 수소화된 식용 지방, 에멀젼화제, 예를 들어, 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트, 또는 아카시아; 비수성 비히클(식용 오일을 포함할 수 있다), 예를 들어, 아몬드유, 유성 에스테르, 예를 들어, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 또는 에틸 알콜; 보존제, 예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산, 및 요망되는 경우, 통상적인 착향제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
좌제는 통상적인 좌제 베이스, 예를 들어, 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드를 함유할 것이다.
비경구 투여를 위해, 유체 단위 투여 형태는 화합물 및 멸균 비히클, 바람직하게는 물을 이용하여 제조된다. 화합물은 사용된 비히클 및 농도에 따라 비히클에 현탁되거나 용해될 수 있다. 용액을 제조함에 있어서, 화합물은 주사용 물에 용해되고, 적합한 바이알 또는 앰풀에 충전되어 밀봉되기 전에 여과 멸균될 수 있다.
유리하게는, 국소 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 작용제가 비히클에 용해될 수 있다. 안정성을 향상시키기 위해, 조성물은 바이알에 충전된 후 동결될 수 있고 물은 진공 하에 제거될 수 있다. 이후 건조 동결건조된 분말은 바이알에 밀봉되고 사용 전에 액체를 재구성하기 위해 주사용 물의 바이알이 함께 공급될 수 있다. 비경구 현탁액은 화합물이 용해되는 대신 비히클에 현탁되고 멸균이 여과에 의해 수행될 수 없다는 것을 제외하고는 실질적으로 동일한 방식으로 제조된다. 화합물은 멸균 비히클에 현탁되기 전에 에틸렌 옥사이드에 노출시킴으로써 멸균될 수 있다. 유리하게는, 계면활성제 또는 습윤제가 화합물의 균일한 분포를 용이하게 하기 위해 조성물에 포함된다.
일 구현예에서, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) 또는 (VII)의 본 발명의 화합물, 및 1-177로 넘버링된 화합물과 함께 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 N-옥사이드는 약학적 리포솜 제형으로 이용될 수 있다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 내부에 수성 내부 영역을 캡슐화하는 지질 이중층 막을 포함하는 리포솜을 포함한다. 수성 영역은 본 발명의 화합물 중 하나를 포함하여, 화합물(들)이 내부 영역 내에 포집되거나, 특정 구현예에서, 화합물이 지질 자체에 존재할 수 있게 한다. 예로서, 일 구현예에서, 화학식 (VII)의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염(본원에 예시된 것들 포함), 용매화물 및 N-옥사이드는 수성 내부 영역에 존재할 수 있다. 또 다른 예로서, 또 다른 구현예에서, 화학식 (IV) 및 (V)의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염(본원에 예시된 것들 포함), 용매화물 및 N-옥사이드는 수성 내부 영역 또는 지질 자체에 존재할 수 있다.
본 발명의 리포솜은 비교적 수불용성인 분자로 주로 구성된 이중층, 예를 들어, 이사슬(di-chain) 인지질에, 당업자에게 공지된 기술에 따라 표면 활성제를 혼입시킨다. 바람직한 인지질은, 비제한적으로, 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DSPC), 수소화된 콩 포스파티딜 콜린(HSPC), 난(egg) 스핑코마이엘린(ESM) 등을 포함한다. 본 발명의 리포솜에 이용될 수 있는 표면 활성제의 예는, 비제한적으로, 팔미토일 알콜, 스테아로일 알콜, 미리스토일 계면활성제, 스테아로일 계면활성제, 팔미토일 계면활성제 폴리에틸렌 글리콜, 글리세릴 모노팔미테이트, 글리세릴 모노올레에이트, 세라마이드, 및 PEG-세라마이드를 포함한다. 특히 바람직한 표면 활성제는, 예로서, 콜레스테롤을 포함한다. 다른 라이소지질이 또한 이용될 수 있고, 비제한적으로, 모노아실포스파티딜콜린(이 때, 헤드기는 포스파티딜 글리세롤일 수 있다), 이노시톨, 에탄올아민, 또는 세라마이드를 포함하며, 단일 아실 사슬은, 예를 들어, 사슬에 하나 이상의 C=C 이중 결합을 지닌 C8-C22일 수 있다. 예시적인 라이소지질은 모노팔미토일포스파티딜콜린(MPPC), 모노라우릴포스파티딜콜린(MLPC), 모노미리스토일포스파티딜콜린(MMPC), 모노스테아로일포스파티딜콜린(MSPC), 및 이의 혼합물을 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다.
다른 적합한 표면 활성제는, 예를 들어, 바람직하게는 C10 이하의 사슬을 갖는 이사슬 인지질, 당지질, 및 매우 표면 활성이지만, 수십 밀리몰(milliMolar) 정도로 높을 수 있는, CMC보다 낮은 농도로 용해시키지 않고도 이중층으로 들어갈 담즙 염을 포함할 수 있다. 적합한 표면-활성제는 이중층의 일차 지질과 상용 가능하고, 지질이 액상으로 녹을 때 탈착되는 것이다. 일차 지질과 전혀 상용될 수 없는 다른 표면-활성제도 이용될 수 있음이 또한 이해되어야 한다. 인지질 이중층에 사용하기 위한 추가의 적합한 표면-활성제는 팔미토일 알콜, 스테아로일 알콜, 미리스토일 계면활성제, 스테아로일 계면활성제, 팔미토일 계면활성제 폴리에틸렌 글리콜, 글리세릴 모노팔미테이트, 글리세릴 모노올레에이트, 세라마이드, PEG-세라마이드, 및 치료용 지질을 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다. 리포솜 제형의 예로서, 이들은 본 발명의 화합물, 예를 들어, 6-((((1r,4r)-4-(((6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)메틸)-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온과 함께 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 및 N-옥사이드, 가장 바람직하게는, 이 화합물의 하이드로클로라이드 염과 함께 2개 이상의 인지질 및 표면 활성제를 포함할 수 있다.
본 발명의 예시적인 리포솜 조성물의 예는 다음을 포함하고, 비록 본 발명의 모든 다른 화합물이 그 안에 혼입될 수 있지만, 바람직하게는 6-((((1R,4R)-4-(((6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)메틸)-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 N-옥사이드, 보다 바람직하게는, 이의 하이드로클로라이드 염을 포함한다:
HSPC: 콜레스테롤: DSPG. 64:33:3의 양(몰 퍼센트)으로 존재
DSPC: 콜레스테롤: DSPG: 55:25:20의 양(몰 퍼센트)으로 존재(API 농도 약 10 mg/ml; 총 지질 농도 약 40 mg/ml, 크기 약 100 nm)
상기 명시된 제형은 총 리포솜 함량(활성 화합물 없음)에 기반한다.
상기 제형은 화학식 IV 또는 V의 화합물(예를 들어, 염산 형태)을 전체 조성물(리포솜 물질 및 활성 화합물)에 기반하여 20-25 몰 퍼센트 범위의 양으로 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물 외에, 6-((((1R,3S,4R)-4-(((6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸)아미노)-3-하이드록시사이클로헥실)아미노)메틸)-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온과 함께 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 및 N-옥사이드, 및 특히 이러한 특정 화합물의 하이드로클로라이드 염을 포함하는 리포솜 조성물이 포함된다.
일반적으로, 본 발명에 따른 리포솜은 당 분야에 공지된 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌[미국 특허 4,235,871호; 공개된 PCT 출원 WO 96/14057; New RRC, Liposomes: A practical approach, IRL Press, Oxford (1990), pages 33-104; Lasic DD, Liposomes from physics to applications, Elsevier Science Publishers BV, Amsterdam, 1993 및 미국 특허 5,882,679호]을 참조하라.
일 구현예에서, 조성물은 내부 수성 공간을 갖는 리포솜을 포함할 수 있다. 리포솜은 인지질 및 라이소지질을 포함하는 젤상 지질 이중층 막을 가지며, 여기서 인지질 및 라이소지질은 이중층 막에 함유되어 있다.
일 구현예에서, 조성물은 흡입 조성물로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 일 구현예에서, 이는 흡입 장치를 통해 투여되는 건조 분말 조성물의 형태로 존재할 수 있다. 예로서, 그러한 장치는, 예를 들어, 젤라틴의 캡슐 및 카트리지, 또는 예를 들어, 적층 알루미늄 호일의 블리스터를 포함할 수 있다. 다양한 구현예에서, 각각의 캡슐, 카트리지 또는 블리스터는 본원에 제시된 교시에 따라 조성물의 용량을 함유할 수 있다. 흡입 장치의 예는 본원에 개시된 모든 장치를 포함하는, 조성물의 단위 용량 또는 다중 용량 전달용으로 의도된 것들을 포함할 수 있다. 예로서, 다중 용량 전달의 경우에, 제형은 미리 계량될 수 있거나(예를 들어, DISKUS™에서처럼, GB2242134호, 미국 특허 6,032,666호, 5,860,419호, 5,873,360호, 5,590,645호, 6,378,519호 및 6,536,427호 참조 또는 Diskhaler, GB 2178965호, 2129691호 및 2169265호, 미국 특허 4,778,054호, 4,811,731호, 5,035,237호 참조) 사용시에 계량될 수 있다(예를 들어, TURBUHALER™에서처럼, EP 69715호 참조, 또는 미국 특허 6,321,747호에 기재된 장치에서). 단위 용량 장치의 예는 ROTAHALER™이다(GB 2064336호 참조). 일 구현예에서, DISKUS™ 흡입 장치는 그 길이를 따라 이격된 복수의 리세스를 갖는 베이스 시트 및 여기에 박리 가능하게 밀봉되어 복수의 컨테이너를 한정하는 리드 시트로부터 형성된 연장 스트립을 포함하고, 각각의 컨테이너는 선택적으로 본원에 교시된 다른 부형제 및 첨가제와 함께 화합물을 함유하는 흡입 가능한 제형을 갖는다. 박리 가능한 씰은 엔지니어링 씰이고, 일 구현예에서, 엔지니어링 씰은 밀봉 씰이다. 바람직하게는, 스트립은 롤에 감겨지도록 충분히 유연하다. 리드 시트 및베이스 시트는 바람직하게는 서로 밀봉되지 않은 선단부를 가질 것이며 선단부 중 적어도 하나는 권취 수단에 부착되도록 구성된다. 또한, 바람직하게는 베이스 및 리드 시트 사이의 엔지니어링 씰은 이들의 전체 폭에 걸쳐 연장된다. 리드 시트는 바람직하게는 베이스 시트의 제1 단부로부터 세로 방향으로 베이스 시트로부터 박리될 수 있다.
건조 분말 조성물은 또한 또 다른 구현예에서 조성물의 두 가지 상이한 성분의 분리된 격납을 허용하는 ELLIPTA™ 흡입 장치로 제공될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 이러한 성분은 동시에 투여될 수 있지만, 예를 들어, WO 03/061743 A1호, WO 2007/012871 A1호 및/또는 WO2007/068896호에 기재된 대로, 별도로, 예를 들어, 분리된 약학적 조성물에 저장된다. 일 구현예에서, ELLIPTA™ 흡입 장치는 2개의 박리 가능한 블리스터 스트립을 갖고, 각 스트립은 그 길이를 따라 배열된 블리스터 포켓, 예를 들어, 각 블리스터 스트립 내의 여러 컨테이너에 미리 계량된 용량을 함유한다. 상기 장치는 내부 인덱싱 메커니즘을 갖는데, 이는 장치가 작동될 때마다 각 스트립의 포켓을 벗겨서 열고, 각 스트립의 각각의 새롭게 노출된 용량이 장치의 마우스피스와 연통하는 매니폴드에 인접하도록 상기 블리스터를 위치시킨다. 환자가 마우스피스에서 흡입할 때, 각 용량은 동시에 관련 포켓에서 매니폴드로 끌어 당겨지고 마우스피스를 통해 환자의 호흡 기관으로 동반된다. 다른 성분의 분리된 격납을 허용하는 추가 장치는 Innovata의 DUOHALER™이다. 또한, 흡입 장치의 다양한 구조는, 동시 전달 외에, 장치로부터 약학적 조성물(들)의 순차적 또는 분리된 전달을 제공한다.
그러한 건조 분말 흡입 조성물은 본 발명의 화합물뿐만 아니라 다른 비활성 작용제를 포함할 수 있다. 비활성 성분은 대체로 부형제, 담체, 안정성 성능을 개선시키는 첨가제 등을 포함하도록 정의된다. 부형제의 예는 단당류, 예를 들어, 만니톨, 아라비노스, 자일리톨 및 덱스트로스 및 이의 일수화물, 이당류, 예를 들어, 락토스, 말토스 및 수크로스, 및 다당류, 예를 들어, 전분, 덱스트린 또는 덱스트란을 포함한다. 더욱 바람직한 부형제는 미립자 결정질 당, 예를 들어, 글루코스, 프룩토스, 만니톨, 수크로스 및 락토스를 포함한다. 특히 바람직한 부형제는 무수 락토스 및 락토스 일수화물이다. 안정성 성능 첨가제는, 비제한적으로, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트를 포함한다.
건조 분말 흡입 조성물에 사용될 수 있는 입자는 또한 PRINT® Technology(Liquidia Technologies, Inc.)을 통해 제조된 입자를 포함한다. 특히, 입자는 몰드 공동 내에서 입자를 구성하기 위한 재료를 몰딩시킴에 의해 제조된다. 몰드는 폴리머-기반 몰드일 수 있고, 몰드 공동은 요망되는 모양 및 치수로 형성될 수 있다. 독특하게도, 입자가 몰드의 공동에서 형성되므로, 입자는 모양, 크기 및 조성에 있어 매우 균일하다. 본 발명의 입자를 제조하기 위한 방법 및 물질은 본 출원인의 등록 특허 및 동시 계류중인 특허 출원에 추가로 기술되고 개시되며, 이들 각각은 전문이 본원에 참조로서 포함된다: 미국 특허 8,465,775호; 8,263,129호; 8,158,728호; 8,128,393호; 8,465,775호; 7,976,759호; 8,444,907호; 및 미국 특허 출원 공개 2013-0249138호; US 2012-0114554호; 및 US 2009-0250588호.
복합 입자는 일반적으로 비-구형이며, 입자가 형성되는 몰드에 상응하는 조작된 모양을 갖는다. 따라서, 복합 입자는 실질적으로 균일한 모양, 실질적으로 동일한 크기, 또는 실질적으로 균일한 모양과 실질적으로 동일한 크기이다. 균일성은 유리하게는 공기역학적으로 다양한 크기의 입자를 보유할 다른 분쇄되거나 분무 건조된 물질과 비교하여 단분산성이다. 복합 입자의 추가 속성은 이들의 물리적 구조에 있어서, 일반적으로 전체적으로 균질한 고체일 수 있다는 것이다. 따라서, 이들은 점적 생성 및 액상 증발 공정, 예를 들어, 분무 건조에서 생성될 수 있는 중공 공동 또는 큰 다공성 구조가 없다. 이러한 균질성은 입자 내 물질의 고밀도화를 허용하여, 예를 들어, 조성의 엄격함, 복합 입자 당 증가된 약물 로딩 등의 이점을 제공할 수 있다.
본 발명의 이러한 양태의 하나 이상의 구현예에서, 복합 입자는 실질적으로 비다공성일 수 있다. 몰딩은 잠재적으로, 복합 입자가 실질적으로 평행한 2개의 표면; 각각의 실질적으로 평행한 표면이 실질적으로 동일한 선형 치수를 갖는 실질적으로 평행한 2개의 평면; 실질적으로 평행한 2개의 평면 및 하나 이상의 실질적으로 평행하지 않은 표면을 갖는 것들을 비제한적으로 포함하는 광범위하게 다양한 모양으로 형성되도록 한다. 다른 모양은, 사다리꼴, 원뿔, 직사각형, 및/또는 화살표 등으로서의 그러한 모양을 비제한적으로 포함하는, 하나 이상의 각도, 모서리, 원호, 정점, 및/또는 포인트, 및 이의 임의의 조합을 갖는 것들을 포함한다. 2차원의 특정 배향에서 보았을 때의 다른 모양은 삼각형, 사변형, 다각형, 원형 등을 포함할 수 있다. 3차원에서, 모양은 완전하거나, 잘렸거나, 절두체거나, 경사이든 간에, 원뿔, 다각형, 피라미드 및 원통을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 흡입 에어로졸 제형을 통해 투여될 수 있다. 에어로졸은 액화된 추진제에 본 발명의 화합물을 현탁시키거나 용해시킴에 의해 형성될 수 있다. 적합한 추진제는 할로카본, 하이드로카본, 및 다른 액화된 가스를 포함한다. 대표적인 추진제는 트리클로로플루오로메탄(추진제 11), 디클로로플루오로메탄(추진제 12), 디클로로테트라플루오로에탄(추진제 114), 테트라플루오로에탄(HFA-134a), 1,1-디플루오로에탄(HFA-152a), 디플루오로메탄(HFA-32), 펜타플루오로에탄(HFA-12), 헵타플루오로프로판(HFA-227a), 퍼플루오로프로판, 퍼플루오로부탄, 퍼플루오로펜탄, 부탄, 이소부탄, 및 펜탄을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 에어로졸은 통상적으로 정량 흡입기(MDI)를 통해 환자에게 투여될 것이다. 그러한 장치는 당업자에게 공지되어 있다.
에어로졸은 제형의 물리적 안정성을 개선시키거나, 밸브 성능을 개선시키거나, 용해도를 개선시키거나, 맛을 개선시키기 위해, MDI에 통상적으로 사용되는 추가의 약학적으로 허용되는 부형제, 예를 들어, 계면활성제, 윤활제, 공용매 및 다른 부형제를 함유할 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가의 양태로서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 추진제로서 플루오로카본 또는 수소-함유 클로로플루오로카본을, 선택적으로 계면활성제 및/또는 공용매와 조합하여 포함하는 약학적 에어로졸 제형이 제공된다. 본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 추진제가 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 및 이의 혼합물로부터 선택되는 약학적 에어로졸 제형이 제공된다. 본 발명의 화합물을 포함하는 분무 전달에 적합한 제형이 또한 본 발명에 포함된다.
바람직한 일 구현예에서, 본 발명은 화학식 (VI)의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 및 N-옥사이드(예를 들어, 하이드로클로라이드 염)를 포함하는, 건조 분말 제형, 에어로졸 제형 또는 분무 제형으로서의 흡입 제형을 포함한다.
상기 본원에 기재된 임의의 적합한 제형에 대한 용량과 관련하여, 조성물은 투여 방법에 따라 0.1 중량%, 바람직하게는 10-60 중량%의 화합물을 함유할 수 있다. 조성물이 투여 단위를 포함하는 경우, 각 단위는 바람직하게는 50-1000 mg의 활성 성분을 함유할 것이다. 성인의 치료에 이용된 투여량은 투여 경로 및 빈도에 따라 바람직하게는 하루에 100 내지 3000 mg, 예를 들어, 하루에 1500 mg의 범위일 것이다. 그러한 투여량은 하루에 약 1.5 내지 약 50 mg/kg에 상응한다. 적합하게는 투여량은 하루에 5 내지 30 mg/kg이다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 조성물 중 유일한 치료제이거나 다른 항박테리아제와의 조합물일 수 있다. 다른 항박테리아제가 β-락탐인 경우, β-락타마제 억제제가 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 광범위한 그램-음성(예를 들어, 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenza), 모락셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis), 아시네토박터 바우만니이(Acinetobacter baumannii), 에스체리치아 콜라이(Escherichia coli), 슈도모나스 에어루기노사, 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 엔테로박터 클로아카에(Enterobacter cloacae), 엔테로박터 에어로게네스(Enterobacter aerogenes), 클렙시엘라 뉴모니아(Klebsiella pneumonia), 스테노트로포모나스 말토필라(stenotrophomonas maltophilla), 시트로박터 종(citrobacter spp), 부르크홀데리아 세파시아(burkholderia cepacia), 세라티아 마르세센스(serratia marcescens), 및 프로비덴시아 레트게리(providencia rettgeri)) 및 그램-양성 유기체(예를 들어, 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코쿠스 피로게네스(Streptococcus pyogenes), 엔테로코쿠스 파에칼리스(Enterococcus faecalis), 스트렙토코쿠스 아갈락티아에(Streptococcus agalactiae), 비리단스 그룹 스트렙토코쿠스, 엔테로코쿠스 파에시움(Enterococcus faecium) 및 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(MRSA)), 예를 들어, 생물테러 유기체 및 혐기성 박테리아(예를 들어, 박테로이데스 프라길리스(Bacteroides fragilis), B. 칵카에(B. caccae), B. 오바투스(B. ovatus) 및 B. 세타이오타미크론(B. thetaiotamicron))에 의해 유발된 박테리아 감염, 상기도 및/또는 하기도 감염, 피부 및 연조직 감염 및/또는 요로 감염의 치료에 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)에 기인한 결핵의 치료에 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물의 항박테리아 활성은 본원에 기재된 방법에 의해 결정될 수 있다.
다양한 구현예에서, 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 및 N-옥사이드를 또한 이용하여 하나 이상의 생물위협 또는 생물테러 유기체, 예를 들어, 비제한적으로, 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis), 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis), 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis), 부르크홀데리아 말레이(Burkholderia mallei), 부르크홀데리아 슈도말레이(Burkholderia pseudomallei), 브루셀라 수이스(Brucella suis), 브루셀라 멜리텐시스(Brucella Melitensis), 또는 브루셀라 아보르투스(Brucella abortus)와 관련된 박테리아 감염을 치료할 수 있다. 따라서, 본 발명은 예르시니아 페스티스, 바실러스 안트라시스, 프란시셀라 툴라렌시스, 부르크홀데리아 말레이, 부르크홀데리아 슈도말레이, 브루셀라 수이스, 브루셀라 멜리텐시스, 및 브루셀라 아보르투스로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 유기체와 관련된 박테리아 감염을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 대상체에게 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) 또는 (VII)의 본 발명의 화합물, 예를 들어, 1 내지 177로 넘버링된 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 N-옥사이드를 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한 예르시니아 페스티스, 바실러스 안트라시스, 프란시셀라 툴라렌시스, 부르크홀데리아 말레이, 부르크홀데리아 슈도말레이, 브루셀라 수이스, 브루셀라 멜리텐시스, 및 브루셀라 아보르투스로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 유기체와 관련된 박테리아 감염을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 대상체에게 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) 또는 (VII)의 본 발명의 화합물, 예를 들어, 1 내지 177로 넘버링된 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 N-옥사이드 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 제형을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 상기 방법에 따라 투여된 바람직한 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 N-옥사이드는 화학식 (IV), (V), (VI) 또는 (VII)의 화합물, 및 예시적인 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 하이드로클로라이드 염), 또는 N-옥사이드를 포함하고, 이들은 화학식 (IV) 및 (V)를 갖는다. 이러한 방법에 따라 투여될 수 있는 바람직한 약학적 제형은 본원에서 일반적으로 및 구체적으로 개시된 리포솜 제형 및 흡입 제형 둘 모두를 포함하는 본원에 기재된 모든 제형을 포함한다.
추가로, 본 발명의 화합물, 예를 들어, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) 또는 (VII)의 본 발명의 화합물, 예를 들어, 1 내지 177로 넘버링된 화합물은, 특히 흡입 경로를 통해 투여할 때, 낭성 섬유증 환자에서 박테리아 감염; (1) 만성폐쇄폐병("COPD"); (2) 비-CF("낭성 섬유증") 기관지확장증 및 (3) ("원내 폐렴(hospital-acquired pneumonia)"/"인공호흡기 관련 폐렴(ventilator-associated pneumonia)") HAP/VAP에서의 박테리아 악화의 예방, 치료(예를 들어, 조기 치료) 및 만성 관리에 이용될 수 있다. 그러한 흡입-관련 징후에 대하여, 본 발명은 포유동물, 예를 들어, 인간에서 그러한 징후의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 화합물의 용도를 포함한다. 본 발명은 또한 포유동물, 예를 들어, 인간에서 그러한 징후의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 포함한다. 이러한 방법에 사용되는 예시적인 화합물은 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) 및 (VII)의 화합물뿐만 아니라 1-177로 넘버링된 화합물, 예를 들어, 본원에 기재된 바람직한 염 형태, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 N-옥사이드이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 장애에 관해 "치료하다" 또는 "치료"는 (1) 장애 또는 장애의 하나 이상의 생물학적 증상의 개선 또는 예방, (2)(a) 장애로 이어지거나 장애를 일으키는 생물학적 캐스케이드의 하나 이상의 지점 또는 (b) 장애의 하나 이상의 생물학적 증상의 방해, (3) 장애와 관련된 증상 또는 효과 중 하나 이상의 경감, 또는 (4) 장애의 진행 또는 장애의 하나 이상의 생물학적 증상을 늦추는 것을 의미한다. 본 발명의 목적을 위해, 장애를 "치료하다" 또는 "치료"는 장애의 예방을 포함할 수 있다. 당업자는 "예방"이 절대적인 용어가 아님을 이해할 것이다. 의학에서, "예방"은 장애 또는 이의 생물학적 증상의 가능성 또는 중증도를 실질적으로 감소시키거나, 그러한 장애 또는 이의 생물학적 증상의 개시를 지연시키기 위한 약물의 예방적 투여를 의미하는 것으로 이해된다.
일 구현예에서, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 박테리아 감염을 치료하는 방법을 포함하고, 상기 방법은 그러한 치료를 필요로 하는 포유동물(예를 들어, 인간)에게 유효량의 본 발명의 화합물, 보다 바람직하게는, 예를 들어, 하기 군으로부터 선택된 화합물을 투여하는 것을 포함한다:
6-((((1R,4R)-4-(((6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)메틸)-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
6-((((1R,3S,4R)-4-(((6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸)아미노)-3-하이드록시사이클로헥실)아미노)메틸)-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
2-({[((3S)-1-{2-[6-(메틸옥시)-3-옥소피리도[2,3-b]피라진-4(3H)-일]에틸}-3-피롤리디닐)메틸]아미노}메틸)-1H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-7(6H)-온; 또는
이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 N-옥사이드, 예를 들어, 본원에 기재된 모든 바람직한 형태.
일 구현예에서, 본 발명은 포유동물(예를 들어, 인간)에서 박테리아 감염의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 보다 바람직하게는, 예를 들어, 하기 군으로부터 선택된 화합물의 용도를 포함한다:
6-((((1R,4R)-4-(((6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)메틸)-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
6-((((1R,3S,4R)-4-(((6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸)아미노)-3-하이드록시사이클로헥실)아미노)메틸)-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
2-({[((3S)-1-{2-[6-(메틸옥시)-3-옥소피리도[2,3-b]피라진-4(3H)-일]에틸}-3-피롤리디닐)메틸]아미노}메틸)-1H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-7(6H)-온; 또는
이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 N-옥사이드, 예를 들어, 본원에 기재된 모든 바람직한 형태.
일 구현예에서, 본 발명은 포유동물(예를 들어, 인간)에서 박테리아 감염의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 보다 바람직하게는, 예를 들어, 하기 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다:
6-((((1R,4R)-4-(((6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)메틸)-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
6-((((1R,3S,4R)-4-(((6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸)아미노)-3-하이드록시사이클로헥실)아미노)메틸)-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
2-({[((3S)-1-{2-[6-(메틸옥시)-3-옥소피리도[2,3-b]피라진-4(3H)-일]에틸}-3-피롤리디닐)메틸]아미노}메틸)-1H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-7(6H)-온;
또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 N-옥사이드, 예를 들어, 본원에 기재된 모든 바람직한 형태.
본 발명은 또한 하기의 화합물을 포함한다:
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
하기 실시예는 본 발명의 특정 화합물 및 이를 제조하기 위한 중간체의 제조를 예시한다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 예시한다. 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니라 오히려 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 제조하고 사용하기 위해 당업자에게 지침을 제공하는 것이다. 본 발명의 특정 구현예가 설명되었지만, 당업자는 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않으며 다양한 변경 및 수정이 이루어질 수 있음을 인지할 것이다.
실시예 및 실험
개괄
실시예에서의 약어:
MS = 질량 스펙트럼
ES = 전기분무 질량 분광학
LCMS = 액체 크로마토그래피 질량 분광학
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
rt = 실온
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라하이드로푸란
Pd/C = 카본상 팔라듐
DCM = 디클로로메탄
MeOH = 메탄올
EtOH = 에탄올
i-PrOH = 이소프로판올
Et2O 또는 에테르 = 디에틸 에테르
DMF = N,N-디메틸포름아미드
EA 또는 EtOAc = 에틸 아세테이트
NaBH(OAc)3 = 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드
Pd2(dba)3 = 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
XPhos = 디사이클로헥실[2',4',6'-트리스(1-메틸에틸)-2-바이페닐릴]포스판
LAH = 리튬 알루미늄 하이드라이드
DIBAL-H = 디-이소부틸알루미늄 하이드라이드
K2CO3 = 포타슘 카르보네이트
NaIO4 = 소듐 퍼아이오데이트
OsO4 = 오스뮴 테트록사이드
ppm = 백만율분
1H NMR = 양성자 핵자기 공명
TMS = 테트라메틸실란
CDCl3 = 중수소클로로포름
MeOH-d4 = 테트라중수소메탄올
DMSO-d6 = 헥사중수소디메틸설폭사이드
MLV - 다중-층 소포
LUV - 대형 단층 소포
CF - 청징 여과
SF - 멸균 여과
DSPC - 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린
DSPG - 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포-(1'-rac-글리세롤)
CHOL - 콜레스테롤
API - 활성 약학 성분
DF - 투석여과(Diafiltration)
UF - 한외여과
SEC - 크기 배제 크로마토그래피
UPLC - 초고성능 액체 크로마토그래피
MWCO - 분자량 컷오프
DLS- 동적 광 산란
PC 필터 - 폴리카르보네이트 필터
mPES - 개질된 폴리에테르설폰
HFC - 중공 섬유 카트리지
1H NMR 스펙트럼은 400 또는 250 MHz에서 기록되었고, 화학적 이동은 내부 표준 TMS로부터 ppm 다운필드에서 보고되었다. NMR 데이터에 대한 약어는 다음과 같다: s = 싱글렛(singlet), d = 더블렛(doublet), t = 트리플렛(triplet), q = 쿼테트(quartet), m = 멀티플렛(multiplet), dd = 더블렛 오브 더블렛(doublet of doublets), dt = 더블렛 오브 트리플렛(doublet of triplets), td = 트리플렛 오브 더블렛(triplet of doublets), app = 겉보기(apparent), br = 브로드(broad). J는 헤르츠로 측정된 NMR 커플링 상수를 나타낸다. 질량 스펙트럼은 ES 이온화 기술을 이용하여 수득되었다. 모든 온도는 섭씨 도로 표시된다.
Celite®는 산-세척된 규조토 실리카로 구성된 필터 보조제이고, Manville Corp.(Denver, Colorado)의 상표명이다.
숙련된 화학자에 의해 이해되는 바와 같이, 다른 제조예와 유사한 방식으로 또는 일반적인 방법에 의해 수행되는 제조예에 대한 언급은 통상적인 파라미터에서의 변경, 예를 들어, 시간, 온도, 워크업 조건, 시약 양의 경미한 변화 등을 포함할 수 있다. 팔라듐 촉매 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 포함하는 금속 하이드라이드를 수반하는 반응은 질소 하에 또는 다른 비활성 가스 하에 수행되었다.
제조예 A: 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-카르브알데하이드
Figure pct00048
(a) 3-브로모-6-클로로-2-피라진아민
Figure pct00049
CHCl3(1 L) 중 6-클로로피라진-2-아민(120 g, 0.93 mmol)의 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 이후 NBS(247 g, 1.39 mmol)를 부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 3시간 동안 환류로 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(1 L)로 처리하였다. 혼합물을 CH2Cl2(5×300 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(PE: DCM = 5:1) 미정제 생성물을 수득하였고, 이것을 DCM:PE(1:5)에서 재결정화시켜 생성물(21.7 g, 11%)을 황색이 도는 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.68(s, 1H), 5.32(s, 2H).
(b) 6-클로로-2H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3(4H)-온
Figure pct00050
DMF(5 mL) 중 NaH(28.8 mg, 60%, 0.72 mmol)의 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시킨 다음, 에틸 메르캅토아세테이트(86.5mg, 0.72 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 3-브로모-6-클로로-2-피라진아민(100 mg, 0.48 mmol)을 부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음물(100 mL)에 부었다. 혼합물을 EtOAc(3×10 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 예비-TLC에 의해 정제시켜(PE:EA 3:1) 생성물(30 mg, 31%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.51(s, 1H), 8.23(s, 1H), 3.81(s, 2H).
(c) 6-[(E)-2-페닐에테닐]-2H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3(4H)-온
Figure pct00051
2 mL의 물을 함유하는 1,4-디옥산(6 mL) 중 6-클로로-2H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3(4H)-온(500 mg, 2.48 mmol), [(E)-2-페닐에테닐]보론산(733 mg, 4.96 mmol), Pd(dppf)Cl2(181 mg, 0.25 mg) 및 K2CO3(1.7 g, 12.40 mmol)의 혼합물을 N2 하에서 110℃에서 밤새 교반시켰다. 50 mL의 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(5×5 mL). 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(PE:EA = 20:1-7:1) 생성물(180 mg, 27%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.17(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.64(d, J=16, 1H), 7.55(d, J=18, 2H), 7.41-7.31(m, 3H), 7.03 d, J=16, 1H), 3.71(s, 2H).
(d) 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-카르브알데하이드
Figure pct00052
0.1 mL의 물을 함유하는 1,4-디옥산(2 mL) 중 6-[(E)-2-페닐에테닐]-2H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3(4H)-온(20 mg, 0.074 mmol), OsO4(1.3 mg, 0.005 mmol) 및 NaIO4(24 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 20 mL의 EtOAc에 부었다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시켜 생성물(7 mg, 49%)을 회색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.60(s, 1H), 9.89(s, 1H), 8.56(s, 1H), 3.90(s, 2H).
대안적인 제조예 A:
(a) 메틸 7-브로모-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-카르복실레이트
Figure pct00053
DMF(10L)중 메틸 6-아미노-3,5-디브로모-2-피라진카르복실레이트(대안적인 제조예 B (c)를 참조하라)(1000 g, 3.24 mol，1 equiv) K2CO3(893 g, 6.47mol，2.0 equiv)의 용액을 20L의 4목 둥근 바닥 플라스크에 두었다. 에틸 2-메르캅토아세테이트(349g, 2.91mol，0.9 equiv)를 온도를 -10-0℃로 유지하면서 상기 용액에 적가하였다(약 1시간 추가 완료). 온도를 70℃로 유지하면서 생성된 용액이 2시간 동안 반응하게 하였다. 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 반응 진행을 LCMS에 의해 모니터하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이후 반응물을 20L의 물로 켄칭시켰다. 용액의 pH 값을 6M 수소 클로라이드에 의해 3-4로 조정하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(3 x 10L)로 추출하고, 유기층들을 합쳤다. 유기상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 유기상을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류 생성물을 DCM/EA(1:1)로 실리카겔 상에서 크로마토그램에 의해 정제시켜 요망되는 생성물(350 g, 95% 순도, 35% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.03(1H, s), 5.76(2H, s), 3.86(3H, s).
(b) 메틸 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-카르복실레이트
Figure pct00054
MeOH(32 L) 및 THF(32 L) 중 NaOAc(870g, 10.6mol，2.0 equiv), Pd/C(10%, 800g), 메틸 7-브로모-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-카르복실레이트(1.6 kg, 5.28 mol, 1 equiv)의 용액을 100 L의 압력 탱크 반응기(30atm)에 두었다. 생성된 용액을 24시간 동안 50℃에서 교반시켰다. 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 반응 진행을 LCMS에 의해 모니터하였다. 반응 혼합물을 60℃로 1시간 동안 가열시켰다. 여과를 수행하여 Pd/C를 제거하였다. 생성된 혼합물을 THF로 세척하였다(20L x 2). 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다(1L로). 고체를 여과에 의해 수집하고, 2L의 물에서 첨가하였다. 용액의 pH 값을 3M 수소 클로라이드로 3-4로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 생성물(0.95 kg, 98% 순도, 80% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 11.61(1H, s), 8.64(1H, s), 3.90(2H, s), 3.89(3H, s)
(c) 6-(하이드록시메틸)-2H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3(4H)-온
Figure pct00055
THF(8 L) 중 메틸 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-카르복실레이트(400g, 1.78mol, 1 equiv)의 용액을 20 L의 4목 둥근 바닥 플라스크에서 N2 하에 두었다. LiBHEt3(1M)(5.7L, 3.2 equiv)을 온도를 -10-0℃로 유지하면서 상기 용액에 적가하였다(약 1시간 추가 완료). 온도를 -10-0℃로 유지하면서 생성된 용액이 1시간 동안 반응하게 하였다. 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 반응 진행을 LCMS에 의해 모니터하였다. 용액의 pH 값을 6M 수소 클로라이드(약 500ml)로 3-4로 조정하였다. 생성된 용액을 THF로 추출하고(2x5 L), 유기층들을 합쳤다. 유기상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 유기상을 진공 하에서 농축시켰다(1L로). 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 생성물(189g, 98% 순도, 54% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 11.21(1H, s), 8.17(1H, s), 5.59(1H, b), 4.51(2H, s), 3.78(2H, s)
(d) 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-카르브알데하이드
Figure pct00056
THF(4L) 및 DCE(4L) 중 6-(하이드록시메틸)-2H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3(4H)-온(200g, 1.02mol, 1 equiv)의 용액을 20 L의 4목 둥근 바닥 플라스크에 두었다. MnO2(2.2kg, 25.4 mol, 25 equiv)를 온도를 75-80℃로 유지하면서 상기 용액에 여러 부분으로 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 반응 진행을 LCMS에 의해 모니터하였다. 여과를 수행하여 MnO2를 제거하였다. 여과액을 진공 하에서 농축시켰다(1L로). 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켰다. 생성물(60 g, 98% 순도, 30% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 모액을 DCM/EA(1:1)로 실리카겔 상에서 크로마토그램에 의해 정제시켜 요망되는 생성물(20 g)을 연황색 고체로 제공하였다. 모두에서, 생성물(79 g, 95% 순도, 40% 수율)은 황색 고체로서 수득되었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 11.65(1H, s), 9.93(1H, s), 8.62(1H, s), 3.92(2H, s).
제조예 B: 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-6-카르브알데하이드
Figure pct00057
(a) 6-클로로-3-(메틸옥시)-2-피라진아민
Figure pct00058
MeOH(200 mL) 중 3-브로모-6-클로로-2-피라진아민(15 g, 72 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 이후, 소듐 메톡사이드(3.9 g, 72 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반시켰다. MeONa(3.9 g, 72 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음물(500 mL)에 붓고, DCM으로 추출하였다(5 × 50 mL). 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 진공에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(PE:DCM 5:1) 생성물(7.5 g, 65%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37(s, 1H), 5.00(brs, 1H), 3.97(s, 3H).
(b) 3-아미노-5-클로로-2(1H)-피라지논
Figure pct00059
DCE(400 mL) 중 6-클로로-3-(메틸옥시)-2-피라진아민(7.5 g, 47 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. BBr3(22 mL, 23.5 mmol)을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 CH3OH(50 mL)의 첨가에 의해 0℃에서 켄칭시켰다. 혼합물이 실온으로 가온되게 하고, 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, DCM으로 세척하였다(5 × 10 mL). 이후 고체를 진공에서 건조시켜 생성물(8g)을 수득하였다.
(c) 2-클로로-N-(6-클로로-3-옥소-3,4-디하이드로-2-피라지닐)아세트아미드
Figure pct00060
CH3CN(80 mL) 중 3-아미노-5-클로로-2(1H)-피라지논(6 g, 28.8 mmol) 및 클로로아세트산 무수물(19.7 g, 115mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 PE:EA(3:1)로 세척하여 생성물(3 g, 56%)을 검정색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.61(brs, 1H), 10.32(s, 1H), 7.40(s, 1H), 4.49(s, 2H).
(d) 6-클로로-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00061
에탄올(50 mL) 중 2-클로로-N-(6-클로로-3-옥소-3,4-디하이드로-2-피라지닐)아세트아미드(3 g, 13.5 mmol) 및 KOH(2.3 g, 40.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 예비-HPLC에 의해 정제시켜 생성물(1 g, 39%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.85(s, 1H), 7.86(s, 1H), 4.90(s, 2H).
(e) 6-에테닐-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00062
1,4-디옥산(6 mL) 및 톨루엔(6 mL) 중 6-클로로-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온(300 mg, 1.6 mmol), 트리부틸(비닐)틴(1.52 g, 4.8 mmol) 및 Pd(PPh3)4(184 mg, 0.16 mmol)의 혼합물을 100℃에서 3일 동안 N2 하에서 교반시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 예비-TLC에 의해 정제시켜(PE:EA 3:1) 생성물(40 mg, 14%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.51(s, 1H), 7.83(s, 1H), 6.70(dd, J = 10.8 and 17.2 Hz, 1H), 6.15(dd, J = 1.2 and 17.2 Hz, 1H), 5.47(dd, J = 0.8 and 10.8 Hz, 1H), 4.92(s, 2H)
(f) 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-6-카르브알데하이드
Figure pct00063
6-에테닐-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온(40 mg, 0.22 mmol)을 THF(3 mL) 및 H2O(0.6 mL)에 용해시켰다. 이후, NaIO4(141 mg, 0.66 mmol) 및 OsO4(1.1 mg, 0.0045 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 100 mL의 물을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(5×20 mL). 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 고체를 여과시켰다. 여과액을 예비-TLC에 의해 정제시켜(PE:EA 1:1) 생성물(20 mg, 49%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.95(s, 1H), 9.86(s, 1H), 8.36(s, 1H), 4.99(s, 2H).
대안적인 제조예 B:
(a) 6-클로로-2-피라진아민
Figure pct00064
물(20 L), 암모니아 수(25 L, 25%) 중 2,6-디클로로피라진(15kg, 101.4mol, 1.00 equiv)의 용액을 100 L의 압력 탱크 반응기에 두었다. 생성된 용액을 6시간 동안 120℃에서 교반시켰다. 출발 물질이 소비될 때까지 반응 진행을 TLC에 의해 모니터하고(EA:PE = 1:1), 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 물로 세척하고, 건조시켰다. 고체를 페트롤륨 에테르로 세척하여 반응하지 않은 출발 물질을 제거하였다. 생성물(7.8kg, 순도 = 95%, 60% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
(b) 메틸 6-아미노-2-피라진카르복실레이트
Figure pct00065
메탄올(60 L) 중 6-클로로-2-피라진아민(4 kg, 31 mol, 1.00 equiv), Et3N(4.7 kg, 46.5 mol, 1.50 equiv), Pd(OAc)2(139 g, 0.62mol, 0.02 equiv), dppf(343 g, 0.62 mol, 0.02 equiv)의 용액을 100 L의 압력 탱크 반응기(10 atm)에 두었다. 온도를 85℃로 유지하면서 생성된 용액이 5시간 동안 반응하게 하였다. 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 반응 진행을 TLC에 의해 모니터하하고(DCM: MeOH = 20:1), 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물 50 L로 세척하였다. 필터를 수집하고, 건조시켰다. 생성물(3.8 kg, 순도 = 95%, 80% 수율)을 연갈색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.27(1H, s), 8.06(1H, s), 6.87(2H, b), 3.84(3H, s).
LC-MS: m/z = 154(M+H)+.
(c) 메틸 6-아미노-3,5-디브로모-2-피라진카르복실레이트
Figure pct00066
N,N-디메틸포름아미드(100 L) 중 메틸 6-아미노-2-피라진카르복실레이트(17 kg, 111 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 200 L의 반응기에 두었다. N-브로모석신이미드(56 kg, 333 mol, 3.3 equiv)를 온도를 0℃로 유지하면서 상기 용액에 여러 부분으로 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 반응 진행을 TLC에 의해 모니터하였다(EA: PE = 1: 1). 반응물을 300 L의 물/얼음으로 켄칭시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켰다. 미정제 생성물을 MeOH(5vol:1g)의 용매에서 재결정화시켰다. 생성물(17 kg, 순도 = 98%, 54%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7.36(2H, b), 3.87(3H, s).
(d) 메틸 7-브로모-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트
Figure pct00067
메틸 2-하이드록시아세테이트(8.7kg , 97.1mol，12 equiv) 중 에틸 6-아미노-3,5-디브로모-2-피라진카르복실레이트(2.5kg, 8.1mol，1 equiv)의 용액을 20L의 4목 둥근 바닥 플라스크에서 N2 하에 두었다. t-BuOK(2.71kg, 24.3mol，3 equiv)를 온도를 50-60℃로 유지하면서 상기 용액에 여러 부분으로 첨가하였다(약 1시간 추가 완료). 온도를 50-60℃에서 유지하면서 생성된 용액이 1시간 동안 반응하게 하였다. 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 반응 진행을 LCMS에 의해 모니터하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이후 반응물을 20 L의 물에 의해 켄칭시켰다. 용액의 pH 값을 6M 수소 클로라이드로 3-4로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켰다. 미정제 생성물을 DCM:EA(1:1)로 실리카겔 상에서 크로마토그램에 의해 정제시켜 요망되는 생성물(1.3 kg, 95% 순도, 56% 수율)을 연황색 고체로서 제공하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 11.97(1H, b), 4.98(2H, s), 3.88(3H, s).
(e) 메틸 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트
Figure pct00068
MeOH(34 L) 및 THF(34 L) 중 NaOAc(1000g, 12.2mol，2.06 equiv), Pd/C(10%, 340g), 메틸 7-브로모-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트의 용액을 100 L의 압력 탱크 반응기(3atm)에 두었다. 생성된 용액을 3시간 동안 30℃에서 교반시켰다. 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 반응 진행을 LCMS에 의해 모니터하였다. 반응 혼합물을 60℃로 1시간 동안 가열시켰다. 여과를 수행하여 Pd/C를 제거하였다. 생성된 혼합물을 THF로 세척하였다(20L x 2). 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다(1L로). 고체를 여과에 의해 수집하고, 2L의 물에서 첨가하였다. 혼합물의 pH 값을 3M 수소 클로라이드로 3-4로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켰다. 생성물(0.9 kg, 98% 순도, 80% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 11.94(1H, s), 8.39(1H, S), 4.98(2H, s), 3.86(3H, s).
(f) 6-(하이드록시메틸)-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00069
THF(8 L) 중 메틸 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트(400g, 2.22mol, 1 equiv)의 용액을 20L의 4목 둥근 바닥 플라스크에서 N2 하에 두었다. LiBHEt3(1M)(6.1L, 3.2 equiv)을 온도를 -10-0℃로 유지하면서 용액에 적가하였다(약 1시간 추가 완료). 온도를 -10-0℃에서 유지하면서 생성된 용액이 1시간 동안 반응하게 하였다. 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 반응 진행을 LCMS에 의해 모니터하였다. 용액의 pH 값을 6M 수소 클로라이드(약 500ml)로 3-4로 조정하였다. 생성된 용액을 THF로 추출하고(2x5 L), 유기층들을 합쳤다. 유기상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 유기상을 진공 하에서 농축시켰다(2L로). 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켰다. 생성물(173g, 98% 순도, 50% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 11.57(1H, s), 7.79(1H, s), 5.47(1H, b), 4.86(2H, s), 4.46(2H, s).
(g) 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-6-카르브알데하이드
Figure pct00070
THF(8L) 및 DCE(4L) 중 6-(하이드록시메틸)-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온(200g, 1.1mol, 1 equiv)의 용액을 20 L의 4목 둥근 바닥 플라스크에 두었다. MnO2(1150g, 13.3 mol, 12 equiv)를 온도를 75-80℃로 유지하면서 상기 용액에 여러 부분으로 첨가하였다(약 24시간 추가 완료). 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 반응 진행을 LCMS에 의해 모니터하였다. 여과를 수행하여 MnO2를 제거하였다. 여과액을 진공 하에서 농축시켰다(2L로). 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켰다. 생성물(110g, 98% 순도, 60% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 11.98(1H, s), 9.88(1H, s), 8.38(1H, s), 5.01(2H, s).
합성 반응식 A
Figure pct00071
실시예 1: 8-(브로모메틸)-7-플루오로-2-메톡시퀴녹살린
Figure pct00072
클로로포름(101 ml) 중 7-플루오로-8-메틸-2-(메틸옥시) 퀴녹살린(5.037 g, 26.2 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 NBS(5.13 g, 28.8 mmol)를 5분 동안 부분씩 첨가한 다음 벤조일 퍼옥사이드(0.317 g, 1.310 mmol)를 1분 동안 부분씩 첨가하였다. 얼음 배쓰를 제거하고, 반응물을 오일 배쓰에서 환류로 가열시켰다(60℃). 120 W 램프를 두어 알루미늄 호일 텐트 내부의 반응물을 비추었다. 반응물을 광 하에서 3.5시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 물을 반응물(100 mL)에 첨가하고, 유기층을 CH2Cl2로 추출하였다(3 X 30 mL). 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 8-(브로모메틸)-7-플루오로-2-메톡시퀴녹살린을 황갈색 분말(7.02g, 25.9 mmol, 99% 수율)로서 제공하였다.
LCMS: m/z 271.2 (M+), 273.2 (M+2+).
1H NMR (CDCl3) ppm: 4.19 (s, 3 H), 5.10 (d, J=1.52 Hz, 2 H), 7.36 (t, J=9.09 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J=9.22, 5.94 Hz, 1 H), 8.49 (s, 1 H).
실시예 2: 3차-부틸 ((1R,4R)-4-(((6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸)아미노)사이클로헥실)카르바메이트
Figure pct00073
테트라하이드로푸란(THF)(100 mL) 중 8-(브로모메틸)-7-플루오로-2-(메틸옥시)퀴녹살린(4.5g, 16.60 mmol) 및 1,1-디메틸에틸 (트랜스-4-아미노사이클로헥실)카르바메이트(4.27 g, 19.92 mmol)의 용액에 K2CO3(2.75 g, 19.92 mmol)를 실온에서 첨가하고, 밤새 교반시켰다. THF를 감압 하에서 제거하고, 물(50 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다(3 x 100mL). 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이후 잔류물을 85% CH2Cl2, 14% MeOH 및 1% NH4OH를 용리제로서 이용하여 콤비플래쉬에 의해 정제시켜 3차-부틸 ((1r,4r)-4-(((6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸)아미노)사이클로헥실)카르바메이트(4.57 g, 11.29 mmol, 68% 수율)를 수득하였다.
LCMS: m/z 405.3 (M+1+).
1H NMR (CDCl3) δ: 1.11 (q, J=11.7 Hz, 2H), 1.20-1.42 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 2.03 (br. d, J=10.4 Hz, 4H), 2.43 (br. s., 1H), 3.44 (br. s., 1H), 4.12 (s, 3H), 4.37 (s, 2H), 7.35 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=9.1, 5.8 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H).
실시예 3: (1R,4R)-N1-((7-플루오로-2-메톡시퀴녹살린-8-일)메틸)사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드
Figure pct00074
10 L의 플라스크에 질소 하에서 3차-부틸 (1r,4r)-4-((7-플루오로-2-메톡시퀴녹살린-8-일)메틸아미노)사이클로헥실카르바메이트(150 g), DCM(2 L) 및 메탄올(2 L)을 첨가하였다. 그 후에 디옥산(1.38 L), Tmax 25℃에서 4M HCl을 적가하였다. 용액은 슬러리가 되었고, 밤새 교반되게 하였다. LC 분석은 95% 생성물 및 3% SM을 나타내었다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (3 x 1 L)로부터 진공에서 재농축시켰고 이는 (1r,4r)-N1-((7-플루오로-2-메톡시퀴녹살린-8-일)메틸)사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드를 황색/백색 고체로서 제공하였다. 총 127g을 수득하였으나, 1H NMR 검정은 87%의 활성을 나타내었다. 110 g 활성(79% 수율).
1H NMR (D2O, 270MHz): δ, 1.39-1.71 (4H, m), 2.07-2.24 (2H, m), 2.32-2.47 (2H, m), 3.12-3.44 (2H, m), 3.67 (2H, s), 4.06 (3H, s), 6.31 (6H, s, 내부 표준으로서 말레산 피크), 7.45 (1H, t, J = 9.5 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 5.9 Hz and 9.2 Hz) and 8.40 (1H, s).
실시예 4: 6-((((1R,4R)-4-(((6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)메틸)-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00075
3목 플라스크에 질소 하에서 (1R,4R)-N'-((7-플루오로-2-메톡시 퀴녹살린-8-일) 메틸) 사이클로헥산 1,4-디아민 디하이드로클로라이드(100.6 g 활성), 3,4-디하이드로-3-옥소-2H-피라지노[2,3b][1,4] 옥사진-6-카르브알데하이드(43 g), IPA(1 L), 클로로포름(6.12L) 및 마지막으로 트리에틸아민(124.8 mL)을 첨가하였다. 이후 반응물이 슬러리로서 밤새 교반되게 하였다. 다음 날 많은 고체를 용해시켰으나 전부는 아니었다(소규모와 동일). 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(141.3 g)를 20분 동안 반응물에 부분씩 첨가하였다. 이후 반응물이 3시간 동안 교반되게 하였다. 샘플을 LCMS를 통해 분석하였고, 이것은 82% 생성물, 8.6% 아민 및 1.2% 알데하이드를 나타내었다. 반응 혼합물을 6.6 L의 포화된 NaHCO3 용액을 함유하는 20 L 플라스크로 옮겼다. 유기물을 분리하고, 수성물을 DCM:MeOH로 재추출하였다(2 x 6 L:0.6 L). 유기물을 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 10% 메탄올:DCM에서 25% 메탄올:DCM으로 용리되는 컬럼 크로마토그래피(10 kg 실리카)로 처리하여 6-((((1R,4R)-4-(((6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)메틸)-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온을 제공하였다. 생성물의 LCMS는 0.46%의 단일 불순물과 함께 98.9%의 순도를 나타내었다. 물질을 진공 하에서 50℃로 밤새 건조시킨 다음 60℃에서 5시간 동안 건조시켜 생성물 77.2 g(69% 수율)을 제공하였다. 1H NMR(DMSO-d; 500MHz): d (ppm) 11.66-11.69 (m, 1H), 9.15-9.22 (m, 1H), 8.90-8.96 (m, 1H), 8.60-8.66 (m, 1H), 8.12-8.16 (m, 1H), 7.90-7.93 (m, 1H), 7.58-7.64 (m, 2H), 4.90 (s, 5H),4.59-4.64 (m, 1H), 4.14-4.18 (m, 1H), 4.13 (s, 6H), 3.06-3.13 (m, 1H), 2.29-2.35 (m, 1H), 2.21-2.25 (m, 1H), 1.45-1.50 (m, 1H). LCMS는 0.47% 수준의 가장 큰 단일 불순물과 함께 98.6%의 순도를 나타내었다. GC에 의한 MeOH 함량은 0.04%였다.
실시예 5: 6-((((1R,4R)-4-(((6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)메틸)-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온, 하이드로클로라이드
6-((((1R,4R)-4-(((6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)메틸)-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온(20 g, 42.8 mmol)을 메탄올(130 mL) 및 디클로로메탄(DCM)(130 mL)에 용해시킨 다음, EtOH 중 HCl(34.2 mL, 42.8 mmol) 1.25M로 0℃에서 천천히 처리하였다. 염이 침전됨에 따라 용액은 탁해졌다. 고체를 수집하여 6-((((1R,4R)-4-(((6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)메틸)-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온, 하이드로클로라이드(20 g, 39.7 mmol, 93% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO, 270MHz): δ, 0.75-1.36 (4H, m), 1.60-2.05 (4H, m), 2.16-2.47 (2H, m), 3.36 (1H, br s), 3.70 (2H, s), 4.06 (3H, s), 4.19 (2H, s), 4.85 (2H, s), 7.52 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.78 (1H, s), 7.97 (1H, dd, J = 5.9 Hz and 9.2 Hz) and 8.59 (1H, s).
MS (ES+) m/z 468.2 (MH+).
합성 반응식 B
Figure pct00076
실시예 6: 3차-부틸 (1R,3S,4R)-4-((7-플루오로-2-메톡시퀴녹살린-8-일)메틸아미노)-3-하이드록시사이클로헥실카르바메이트
Figure pct00077
10L 플라스크에 N2 하에서 3차-부틸 (1R,3S,4R)-4-아미노-3-하이드록시 사이클로헥실카르바메이트(87.5g)에 이어 6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-카르브알데하이드(88g, 70.5g 활성)를 실온에서 첨가하였다. CHCl3(4.4L)에 이어 MeOH(612mL)을 담았다 - 포트 온도 15℃. 형성된 용액을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. RM(투명 용액 포트 온도 17.4℃)에 NaBH(OAc)3(161g)을 20분의 기간 동안 부분씩 첨가하였다 - 최대 포트 온도 = 22.4℃. RM을 1시간 30분 동안 교반시키고, TLC(1:1 hept-EtOAc & DCM 중 5% MeOH Vis: UV) 및 LC/LC-MS(UP850RM)를 위해 샘플링하였다. 총 2시간 후에, rxn 믹스를 포화된 NaHCO3(4.5L)로 부분씩 켄칭시켰다. 15-20분 동안 교반시키고, 층을 분리시켰다. AQ 층을 DCM(2L) 중 10% MeOH로 추출하였다 - AQ 층의 LC = UP850AQ. 합친 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 40-45℃에서 증발시켰다(u/v). 황색 고체를 플라스크에서 238.4g의 중량으로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3)/LC-MS = UP850. 미정제 생성물을 DCM에 패킹되고 DCM(20L); DCM(20L) 중 0.5% MeOH; DCM(20L) 중 1% MeOH; DCM(20L) 중 2% MeOH; DCM(20L) 중 4% MeOH; DCM(20L + 20L) 중 5% MeOH; DCM(20L) 중 7.5% MeOH; DCM(20L) 중 10% MeOH로 용리되는 실리카(8Kg) 상에서 크로마토그래피시켰다. 분획 크기 약 9-10L. F13→16 evap u/v → 담황색 고체 114.3g(플라스크에서). 1H NMR (CDCl3)/LC/LC-MS = UP850A (NMR에 의해 약 4% MeOH → 활성 = 109.7g) LC에 의해 97.8% (다이머 <1%) LC-MS에 의해 96.9% 다이머(1%). F12와 함께 F17→20 evap. u/v시켜 43.7g(플라스크에서)의 3차-부틸 (1R,3S,4R)-4-((7-플루오로-2-메톡시퀴녹살린-8-일)메틸아미노)-3-하이드록시사이클로헥실카르바메이트를 황색 고체로서 제공하였다 = UP850B. 1H NMR (CDCl3)/LC/LC-MS = UP850B NMR에 의해 약 7.7% DCM + 약 2.3% MeOH, LC 91.5% (2.74% 다이머)
MS (ES+) m/z 421.5 (MH+).
실시예 7: (1S,2R,5R)-2-((7-플루오로-2-메톡시퀴녹살린-8-일)메틸아미노)-5-아미노사이클로헥산올 디하이드로클로라이드
Figure pct00078
DCM(1.1L) 및 MeOH(1.1L) 중 3차-부틸 (1R,3S,4R)-4-((7-플루오로-2-메톡시퀴녹살린-8-일)메틸아미노)-3-하이드록시사이클로헥실카르바메이트(114.3g, 109.7g 활성)의 용액을 실온에서 5L 플라스크에 담았다. 디옥산(979mL) 중 4M HCl을 포트 온도를 < 30℃로 유지하면서 1시간 30분의 기간 동안 첨가하였다 - 고체는 첨가의 끝에 침전되지 시작했다. 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. RM(현탁액)을 LC(UP851RM)를 위해 샘플링하였다 - LC에 의해 rxn 완료됨. UP851 & UP852를 합치고 40-45℃에서 증발시켰다(u/v)(F/C, PTFE 펌프). 152g(플라스크에서)의 연갈색 고체를 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6) = UP851, 1H-NMR (MeOH-d4) = UP851CD3OD, 1H-NMR 검정 (푸마르산, CD3OD) = UP851ASSAY. NMR 검정에 의해 90% 활성임. LC-MS (GSK 방법) = UP851. 2.47g의 고체를 DCM(25mL)에서 2시간 동안 슬러리화하였다 → 모든 덩어리가 미세 분말로 깨질 때까지, 그리고 여과하고, DCM(2 x 10mL)으로 세척하고, 15-20분 동안 당겨서 건조시켰다. 2.37g의 중량으로 패킹시켰다. GSK LC-MS/1H-NMR (CD3OD) = UP851A. LC-MS 분석을 하였다. UP851 → 97%, 다이머 약 0.1% 가장 큰 불순물 약 0.3% (GSK 방법). UP851A → 97.18%. DCM에서의 슬러리는 필요하지 않았다. 모두를 다음 단계에 그대로 이용하였다.
1H NMR (d3-MeOH, 270MHz): δ, 1.37-2.55 (6H, m), 3.46-3.64 (2H, m), 4.21 (3H, s), 4.58 (1H, br s), 4.71-4.89 (2H, m), 4.95 (10H, s), 7.56 (1H, t, J = 9.2 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 5.9 and 9.5 Hz) and 8.56 (1H, s).
실시예 8: 6-((((1R,3S,4R)-4-(((6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸)아미노)-3-하이드록시사이클로헥실)아미노)메틸)-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 하이드로클로라이드
Figure pct00079
(1S,2R,5R)-2-((7-플루오로-2-메톡시퀴녹살린-8-일)메틸아미노)-5-아미노사이클로헥산올.2HCl(133g 활성)을 N2 하에서 실온에서 CHCl3(6.65L)에 현탁시켰다. 3,4-디하이드로-3-옥소-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-6-카르브알데하이드(57.7g 활성)에 이어 IPA(930mL) 및 NEt3(142mL)을 담았다. 현탁액을 실온에서 N2 하에서 밤새 교반시켰다. 투명한 용액이 형성되었다. 포트 온도 = 19.4℃. NaBH(OAc)3(144g)을 30분의 기간 동안 담았고, 관찰된 최대 포트 온도는 23.2℃였다. 2시간 동안 교반시키고 TLC(DCM 중 10% MeOH, Vis: UV)를 위해 샘플링하였다 - TLC에 의해 알데하이드가 검출되었다. NaBH(OAc)3(36g)를 첨가하고, 추가 1시간 동안 실온에서 계속 교반하고, TLC & LC-MS(UP855RM, GSK 방법)를 위해 샘플링하였다 - TLC에 의해 알데하이드는 소비되었다. RM을 CHCl3(2L)로 희석시키고, 15분 동안 교반시켰다. RM을 포화된 NaHCO3(9.5L)을 함유하는 20L 플라스크에 15-20분의 기간 동안 옮겼다(vac.). 15분 + 15분 동안 교반시키고, 층을 분리시켰다. 수성층을 DCM 중 20% MeOH(3 x 3L)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고(1 x 2L), 건조 및 여과시켰다. 실행한 LC-MS(UP855RM)는 87.35% 생성물, 2.17% 알데하이드, 5.05% 아민을 나타내었고, 개별적으로 >0.7%인 다른 불순물을 없었다. 유기층을 40-45℃에서 증발시켰다(u/v). 245.8g(플라스크에서)의 연갈색 고체를 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) = UP855 = LC-MS (GSK). NMR에 의해, 약 12.5% IPA, 약 5% EtOH(CHCl3로부터); 약 0.5% DCM. LC-MS에 의해 92.22% 생성물, 2.45% 알데하이드, 2.25% 아민. 고체를 DCM(2L) & MeOH(500mL)에 취하고, DCM에 패킹된 실리카(10Kg) 상에서 크로마토그래피용 실리카(250g) 상에 흡착시켰다. 물질을 10% MeOH:DCM 내지 20% MeOH:DCM 내지 0.5% NH4OH, 19.5% MeOH:DCM의 구배를 이용하여 정제시켰고, 이것은 생성물의 용리를 발생시켰다. 총 100 g을 순도 og 96.99로 LCMS에 의해 분리시켰다. 많은 재결정화/슬러리가 유리 염기 및 염에 대해 관찰되었다. 3개의 가장 유망한 결과는 그램 규모까지 확대되었다.
고온 에탄올 슬러리(10 vol 부분으로 첨가된 40 vol EtOH), 냉각시키고, 필터를 유리 염기(4.77g)에 대해 수행하였다. 이에 의해 순도 98.2%의 물질이 생성되었다. 회수율 80%(3.82 g).
고온 에탄올 슬러리(10 vol 부분으로 첨가된 50 vol EtOH), 냉각시키고, 필터를 염(2.46g)에 대해 수행하였다. 이에 의해 순도 98.3%의 물질이 생성되었다. 회수율 73%(1.93 g).
고온 에탄올 슬러리(10 vol 부분으로 첨가된 50 vol EtOH), 50℃로 냉각시키고, TBME(10 vol)를 첨가하고, 실온으로 냉각시키고, 염을 여과시켰다(2.42 g). 이에 의해 순도 98.1%의 물질이 생성되었다. 회수율 76%(2.42 g).
물질의 일부(1 g)를 5-8% MeOH, 0.5% NH4OH 및 DCM을 이용하여 재컬럼처리하였고, 이는 순도 98.6%인 0.88 g(88%)의 물질을 분리시켰다.
염/유리 염기에 대한 많은 재결정화/슬러리 조건의 조사 후, 에탄올(40 vol) 중 유리 염기의 고온 슬러리 이후 실온으로 냉각 및 여과는 요망되는 순도(98.2%) 및 수율을 제공함이 발견되었다. 슬러리는 약 4g 규모에서 성공적으로 시험되었으므로, 공정을 대량으로 반복하였다. 정제된 유리 염기를 사용한 소규모 염 형성은 6% 메탄올이 존재함을 보여주었고, 에탄올로부터 재농축 및 건조는 제거되지 않았다. 염 형성은 MeOH(20 vol), EtOH(20 vol) 및 DCM(36 vol)을 이용하여 반복되었다. 이 염 형성으로부터 수득된 물질은 요망되는 LC 순도 및 허용되는 수준의 메탄올을 지녔다. 공정을 대량 물질에 대해 반복하여 LCMS에 의해 순도 98.4%인 79.3 g의 6-((((1R,3S,4R)-4-(((6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸)아미노)-3-하이드록시사이클로헥실)아미노)메틸)-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 하이드로클로라이드를 제공하였다.
1H NMR (DMSO, 270MHz): δ, 1.16-1.69 (3H, m), 1.74-1.96 (1H, m), 1.96-2.29 (2H, m), 2.87 (1H, br s), 2.96-3.13 (1H, m), 3.92 (2H, br s), 4.10 (3H, s), 4.21 (1H, br s), 4.40 (2H, br s), 4.89 (2H, s), 5.17 (1H, br s), 7.58 (1H, t, J = 9.2 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 5.9 and 9.2 Hz) and 8.62 (1H, s).
MS (ES+) m/z 484.1 (MH+).
중심 링커
3차-부틸 ((1R,3S,4R)-4-아미노-3-하이드록시사이클로헥실)카르바메이트
Figure pct00080
반응식:
Figure pct00081
실시예 9: 벤질 사이클로헥스-3-엔-1-일카르바메이트
Figure pct00082
톨루엔(305 L) 중 사이클로헥스-3-엔카르복실산(17.5 kg, 138.9 mol, 1.00 equiv)의 용액에 TEA(15.4 kg, 152.5 mol, 1.10 equiv), 디페닐포스포릴 아지드(DPPA)(40.1 kg, 145.8 mol, 1.05 equiv)를 첨가하였다. 반응물을 질소의 비활성 대기로 퍼징시켰다. 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 이후 생성된 용액을 온도를 110℃로 유지하면서 추가 2.5시간 동안 가열시켰다. 페닐메탄올(16.5 kg, 152.8 mol, 1.10 equiv)을 상기 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 110℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 반응 진행을 TLC에 의해 모니터하였다(EA:PE=1:4). 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 500 L의 DCM으로 희석시킨 다음 2x100 L의 10% 2-하이드록시프로판-1,2,3-트리카르복실산 및 2x50 L의 포화된 소듐 바이카르보네이트 및 1x100 L의 H2O로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르(0-10%)와 함께 실리카겔 컬럼 상에 적용시켜 14 kg(순도=97%，수율=44%)의 벤질 사이클로헥스-3-에닐카르바메이트를 백색 고체로서 제공하였다.
ES, (m/z): 232 [M+1]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3), δ:1.560-1.657 (1H, m), 1.858-1.957(2H, m), 2.127-2.153 (2H,m), 2.388-2.446 (1H, d, J = 17.4 Hz),3.893 (1H, s), 4.824 (1H, s), 5.118(1H,s), 5.581-5.725 (2H, m), 7.280-7.393 (5H, m).
실시예 10: 벤질 (1R,3R,6S)-7-옥사바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-일카르바메이트
Figure pct00083
디클로로메탄(25 L) 중 벤질 사이클로헥스-3-에닐카르바메이트(2.2 kg, 9.5 mol, 1.00 equiv)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(2.14 kg, 12.4 mol, 1.30 equiv)을 10-15℃에서 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 4시간 동안 15℃에서 교반시켰다. 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 반응 진행을 TLC에 의해 모니터하였다(DCM/PE/TBME = 1/10/10). 고체를 여과하고, 여과를 수행하였다. 여과액을 5 L의 22% 소듐 프로(phro)설파이트 및 7.5 L의 15% 소듐 바이카르보네이트로 세척하였다. 생성된 혼합물을 5 L의 염수로 세척하였다. 유기층을 수집하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르(0-1/4)와 함께 실리카겔 컬럼 상에 적용시켰다. 이에 의해 750 g(순도=98%，수율=32%)의 벤질 (1R,3R,6S)-7-옥사-바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-일카르바메이트가 백색 고체로서 생성되었다.
(ES, m/z): 248 [M+1]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3), δ:1.485-1.561 (2H, m), 1.832-1.998(2H, m), 2.084-2.278 (2H,m), 3.192 (2H, s),3.755 (1H, s), 5.051 (2H, s), 5.093-5.135(1H, d, J=12.6Hz), 7.280-7.411(5H, m).
실시예 11: 벤질 ((1R,3R,4R)-3-하이드록시-4-(((S)-1-페닐에틸)아미노)사이클로헥실)카르바메이트
Figure pct00084
ACN(10 L) 중 벤질 (1R,3R,6S)-7-옥사-바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-일카르바메이트(500 g, 2.02 mol, 1.00 equiv)의 용액에 LiClO4(2146 g, 20.2 mol, 10.00 equiv) 및 (S)-1-페닐에탄아민(269 g, 2.22 mol, 1.10 equiv)을 25℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 18시간 동안 85℃에서 교반시켰다. 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 반응 진행을 HPLC에 의해 모니터하였다. 생성된 용액을 10000 mL의 DCM으로 희석시킨 다음 2x5000 mL의 H2O 및 5000 mL의 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 4000mL의 EA에서의 재결정화에 의해 정제시켰다. 이에 의해 390 g(화학적 순도=98%，수율=52%)의 PH-GBI-16-50 이성질체가 백색 고체로서 생성되었다.
키랄 분해: 에탄올(4.7 L) 중 PH-GBI-16-50 이성질체(390 g, 1.06 mol, 1.00 equiv)의 용액에 D-DBTA(387 g, 1.08 mol, 1.00 equiv)를 첨가하였다. 생성된 용액을 30분 동안 78℃에서 교반시키고, 물/얼음 배쓰로 0℃로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 여과액을 따로 두었다. 고체를 에탄올(3.1 L)에 첨가하고, 생성된 용액을 1시간 동안 78℃에서 교반시키고, 물/얼음 배쓰로 0℃로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 여과액을 따로 두었다. 고체를 1L H2O에 첨가하였다, 소듐 카르보네이트를 이용하여 pH를 9-10으로 조정하였다. 생성된 용액을 EtOAc(2*1L)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 134 g의 벤질 ((1R,3R,4R)-3-하이드록시-4-(((S)-1-페닐에틸)아미노)사이클로헥실)카르바메이트(광학 순도=99%ee, 수율=23%)를 무색 시럽으로서 제공하였다.
상기 여과액을 농축시키고, 염기성화하고, 상기와 동일한 방법으로 농축시켰다. 이에 의해 240 g의 백색 고체가 생성되었다. 고체를 720 mL의 MeOH에서 재결정화시켰다. 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 생성물을 450mL의 MeOH에서 재결정화시켰다. 이에 의해 PH-GBI-16-50B 150g(순도=94%ee)이 백색 고체로서 생성되었다. 생성물을 150mL의 MeOH에서 한번 더 재결정화시켜 85g의 벤질 ((1S,3S,4S)-3-하이드록시-4-(((S)-1-페닐에틸)아미노)사이클로헥실)카르바메이트(순도=99% ee, 수율=14%)를 제공하였다.
(ES, m/z): 369 [M+1]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3), δ:0.978-1.127 (3H, m), 1.361-1.383(3H, d, J=6.6Hz), 2.004-2.038 (2H, m), 2.144-2.305 (2H, m), 3.223-3.303 (1H, m), 3.583-3.608 (1H, d, J=7.5Hz), 3.968-4.033(1H, m), 4.616-4.641(1H, d, J=7.5Hz), 5.081(2H, s), 7.233-7.389(8H, m).
실시예 12: 3차-부틸 ((1R,3R,4R)-3-하이드록시-4-(((S)-1-페닐에틸) 아미노)사이클로헥실)카르바메이트
Figure pct00085
메탄올(6000 mL) 중 벤질 ((1R,3R,4R)-3-하이드록시-4-(((S)-1-페닐에틸)아미노)사이클로헥실)카르바메이트(400 g 1.09 mol, 1.00 equiv)의 용액에 Boc2O(236 g, 1.08 mol, 1.00 equiv) 및 팔라듐 카본(습윤)(40 g)을 첨가하였다. 이후 수소 가스를 이어서 혼합물로 버블링시켰다. 생성된 용액을 4시간 동안 15℃에서 교반시켰다. 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 반응 진행을 LCMS에 의해 모니터하였다. 고체를 여과시켰다. 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 400 ml EA에 용해시키고, 많은 백색 고체를 분리시키고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이에 의해 315 g의 3차-부틸 ((1R,3R,4R)-3-하이드록시-4-(((S)-1-페닐에틸)아미노)사이클로헥실)카르바메이트(순도=99%ee, 수율=87%)가 백색 고체로서 생성되었다. (ES, m/z): 335 [M+1]+
1H-NMR δ:0.950-1.101 (3H, m), 1.354-1.376(3H, d, J=6.6Hz), 1.463(9H,s), 1.993-2.026 (2H, m), 2.139-2.272 (2H, m), 3.206-3.289 (1H, m), 3.506 (1H, s), 3.966-4.032(1H, m), 4.351-4.372(1H, d, J=6.3Hz), 7.239- 7.378(5H, m).
실시예 13: 3차-부틸 ((1R,3R,4R)-4-아미노-3-하이드록시사이클로헥실)카르바메이트
Figure pct00086
메탄올(4500 mL) 중 3-하이드록시-4-(((S)-1-페닐에틸)아미노)사이클로헥실)카르바메이트(315 g, 0.943 mol, 1.00 equiv)의 용액에 Pd(OH)2/C(습윤)(160 g)를 N2 하에서 조심스럽게 첨가하였다. 이후 수소 가스를 이어서 혼합물로 버블링시켰다. 생성된 용액을 12시간 동안 30℃에서 교반시켰다. 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 반응 진행을 LCMS에 의해 모니터하였다. 고체를 여과하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 이에 의해 213 g(순도=99%ee, 수율=98%)의 3차-부틸 ((1R,3R,4R)-4-아미노-3-하이드록시사이클로헥실)카르바메이트가 백색 고체로서 생성되었다.
(ES, m/z): 231 [M+1]+
1H-NMR δ:1.211-1.280 (3H, m), 1.447(9H, s), 1.853-2.082(5H, m), 2.252-2.299 (1H, m), 2.384-2.464 (1H, m), 3.175-3.257(1H, m), 3.531 (1H, s), 4.492(1H, s),
실시예 14: 벤질 3차-부틸 ((1R,2R,4R)-2-하이드록시사이클로헥산-1,4-디일)디카르바메이트
Figure pct00087
THF(3.5L) 중 3차-부틸 ((1R,3R,4R)-4-아미노-3-하이드록시사이클로헥실)카르바메이트(213 g, 0.926 mol, 1.00 equiv)의 용액에 Na2CO3(147 g, 1.39 mol, 1.50 equiv)을 0℃에서 첨가하였다. THF (500 mL) 중 벤질 카르보노클로리데이트(236 g, 1.39 mol, 1.50 equiv)의 용액을 온도를 0℃로 유지하면서 상기 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 20℃에서 교반시켰다. SM이 완전히 소비될 때까지 반응 진행을 LCMS에 의해 모니터하였다. 반응물을 15L 얼음/물의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 많은 백색 고체를 분리시키고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 생성된 고체를 물(1000*2ml)로 세척하였다. 고체를 진공 하에서 오븐에서 건조시켰다. 이에 의해 309 g(순도=98%, 수율=91%)의 벤질 3차-부틸 ((1R,2R,4R)-2-하이드록시사이클로헥산-1,4-디일)디카르바메이트가 회백색 고체로서 생성되었다.
(ES, m/z): 309 [M-56+1]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3), δ:1.148-1.343 (4H, m), 1.452 (9H,s), 2.012-2.072 (2H, m),2.300-2.348 (1H, m), 2.974 (1H,s), 3.434-3.502(3H, m), 4.504 (1H, s), 4.809 (1H, s), 5.126 (2H, s), 4.27-4.38 (2H, m), 7.361-7.409 (5H, m).
실시예 15: (1S,2R,5R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-5-((3차-부톡시카르보닐) 아미노)사이클로헥실 4-니트로벤조에이트
Figure pct00088
THF(4000 ml) 중 트리페닐포스핀(295.8 g, 1.125mol, 1.50equiv, 98%)의 용액에 THF(1500 ml) 중 DEAD(195.7g, 1.125mol, 1.50equiv, 98%)를 1시간 동안 적가하였고, 그 동안 온도는 0-5℃로 유지되었다. 생성된 용액을 10분 동안 0-5℃에서 교반시킨 후, 4-니트로벤조산(125.2g, 0.750mol, 1.00eq, 99%)을 온도를 0-5℃로 유지하면서 여러 부분으로 첨가하였다(약 30분 추가 완료). 생성된 용액을 10분 동안 0-5℃에서 교반시키고, 벤질 3차-부틸 ((1R,2R,4R)-2-하이드록시사이클로헥산-1,4-디일)디카르바메이트(273 g, 0.750mol, 1.00equiv, 98%)를 온도를 0-5℃로 유지하면서 여러 부분으로 첨가하였다(약 10분 추가 완료). 생성된 용액이 5-20℃에서 3시간 동안 반응하게 하였다. SM이 완전히 소비될 때까지 반응 진행을 LCMS에 의해 모니터하였다. 반응물을 2.5L 염수의 첨가에 의해 켄칭시키고, 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 5L의 EA에 용해시키고, 2.5L의 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에서 다시 농축시켰다. 미정제물을 MeOH(2700ml)에서의 재결정화에 의해 정제시켰다. 이에 의해 267g(순도=98%, 수율=62%)의 (1S,2R,5R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-5-((3차-부톡시카르보닐)아미노)사이클로헥실 4-니트로벤조에이트가 백색 고체로서 생성되었다.
(ES, m/z): 458 [M-56+1]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3), δ:1.20-1.36 (1H, m),1.42(9H, s), 1.52-1.69(2H, m), 1.75-1.89 (1H,m), 1.97-2.06 (1H, m), 2.15-2.20 (1H, m), 2.39-2.44 (1H, m), 3.81-3.90 (2H, m), 4.42(1H, s), 4.86-4.88 (1H, d, J = 8.4Hz), 5.04-5.09 (2H, m), 5.53 (1H, s), 7.33 (5H, s), 8.18-8.21 (2H, d, J = 9Hz), 8.29-8.32 (2H, d, J =8.7Hz).
실시예 16: 벤질 3차-부틸 ((1R,2S,4R)-2-하이드록시사이클로헥산-1,4-디일)디카르바메이트
Figure pct00089
MeOH/THF(1700/1700 mL) 중 (1S,2R,5R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-5-((3차-부톡시카르보닐)아미노)사이클로헥실 4-니트로벤조에이트(267 g, 0.52 mol, 1.00 equiv, 98%)의 용액에 H2O(1000ml) 중 K2CO3(9.7 g, 70.16 mmol, 4.00 equiv, 98%)을 25℃에서 첨가하였다. 생성된 용액이 3.5시간 동안 25℃에서 반응하게 하였다. SM이 완전히 소비될 때까지 반응 진행을 LCMS에 의해 모니터하였다. 생성된 용액을 PE/H2O(1400/1600ml)로 희석시키고, 생성물을 여과에 의해 수집하고, 감압 하에서 오븐에서 건조시켰다. 이에 의해 172 g(순도=98%, 수율=91%)의 벤질 3차-부틸 ((1R,2S,4R)-2-하이드록시사이클로헥산-1,4-디일)디카르바메이트가 백색 고체로서 생성되었다.
(ES, m/z): 309 [M-56+1]+
1H-NMR: (300 MHz, CDCl3), δ 1.161-1.299 (2H, m), 1.299-1.366(10H, s), 1.792-1.817 (3H,m), 1.993-2.047 (1H, m), 2.142-2.196 (1H, m), 3.618 (1H, s), 3.819 (1H, s), 4.1068(1H, s), 4.345(1H, s), 5.109-5.189 (3H, m), 7.305 -7.380 (5H, m).
실시예 17: 3차-부틸 ((1R,3S,4R)-4-아미노-3-하이드록시사이클로헥실)카르바메이트
Figure pct00090
MeOH/THF(1700/1700ml) 중 벤질 3차-부틸 ((1R,2S,4R)-2-하이드록시사이클로헥산-1,4-디일)디카르바메이트(170 g, 0.467 mol, 1.00 eq, 98%)의 용액에 Pd/C(습윤, 34g)를 첨가하였다. 생성된 용액은 H2의 대기와 25℃에서 반응하였다. 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 반응 진행을 LCMS에 의해 모니터하였다(약 4시간). 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 200 ml의 EA에 용해시키고, 많은 백색 고체를 분리시키고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이에 의해 100g(순도=98%, 수율=93%)의 3차-부틸 ((1R,3S,4R)-4-아미노-3-하이드록시사이클로헥실)카르바메이트가 백색 고체로서 생성되었다.
(ES, m/z): 231 [M+1]+
1H-NMR: δ:1.271-1.456 (3H, m), 1.509 (9H, S), 1.524-1.593(2H,m), 1.791 (3H, m), 1.990-2.032 (1H, m), 2.167-2.219 (1H, m), 2.825-2.886 (1H, m), 3.820-3.828(2H, d, J = 2.4Hz), 4.323(1H, s).
중심 링커 거울상이성질체 반응식 B:
Figure pct00091
실시예 18: 벤질 ((1S,3S,4S)-3-하이드록시-4-(((S)-1-페닐에틸)아미노)사이클로헥실)카르바메이트
Figure pct00092
ACN(10 L) 중 벤질 (1R,3R,6S)-7-옥사-바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-일카르바메이트(500 g, 2.02 mol, 1.00 equiv)의 용액에 LiClO4(2146 g, 20.2 mol, 10.00 equiv) 및 (S)-1-페닐에탄아민(269 g, 2.22 mol, 1.10 equiv)을 25℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 18시간 동안 85℃에서 교반시켰다. 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 반응 진행을 HLC에 의해 모니터하였다. 생성된 용액을 10000 mL의 DCM으로 희석시킨 다음 2x5000 mL의 H2O 및 1x5000 mL의 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 4000mL의 EA에서의 재결정화에 의해 정제시켰다. 이에 의해 390 g(화학적 순도=98%，수율=52%)의 PH-GBI-16-50 이성질체가 백색 고체로서 생성되었다.
키랄 분해: 에탄올(4.7 L) 중 PH-GBI-16-50 이성질체(390 g, 1.06 mol, 1.00 equiv)의 용액에 D-DBTA(387 g, 1.08 mol, 1.00 equiv)를 첨가하였다. 생성된 용액을 30분 동안 78℃에서 교반시키고, 물/얼음 배쓰로 0℃로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 여과액을 따로 두었다. 고체를 에탄올(3.1 L)에 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 78℃에서 교반시키고, 물/얼음 배쓰로 0℃로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 여과액을 따로 두었다. 고체를 1L의 H2O에 첨가하였다. 소듐 카르보네이트를 이용하여 pH를 9-10으로 조정하였다. 생성된 용액을 EtOAc(2*1L)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 134 g의 PH-GBI-16-50A(광학 순도=99%ee, 수율=23%)를 무색 시럽으로서 제공하였다.
상기 여과액을 농축시키고, 염기성화하고, 상기와 동일한 방법으로 농축시켰다. 이에 의해 240 g의 백색 고체가 생성되었다. 고체를 720 mL의 MeOH에 재결정화시켰다. 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 생성물을 450mL의 MeOH에 재결정화시켰다. 이에 의해 PH-GBI-16-50B 150g(순도=94%ee)이 백색 고체로서 생성되었다. 생성물을 150mL의 MeOH에서 한번 더 재결정화시켜 85g의 벤질 ((1S,3S,4S)-3-하이드록시-4-(((S)-1-페닐에틸)아미노)사이클로헥실)카르바메이트(순도=99% ee, 수율=14%)를 제공하였다.
(ES, m/z): 369 [M+1]+
1H-NMR: (300 MHz, CDCl3), δ:0.940-1.267 (4H, m), 1.306-1.366(3H, d, J=18Hz), 1.893-2.022 (2H, m), 2.300-2.398 (2H, m), 3.170-3.250 (2H, m), 3.586-3.613 (2H, t, J=8.1Hz), 3.883-3.948(1H, m), 4.703(1H, s), 5.097(2H, s), 7.242-7.379(8H, m).
실시예 19: 3차-부틸 ((1S,3S,4S)-3-하이드록시-4-(((S)-1-페닐에틸) 아미노)사이클로헥실)카르바메이트
Figure pct00093
메탄올(3750 mL) 중 벤질 ((1S,3S,4S)-3-하이드록시-4-(((S)-1-페닐에틸)아미노)사이클로헥실)카르바메이트(250 g, 0.679 mol, 1.00 equiv)의 용액에 Boc2O(148 g, 0679 mol, 1.00 equiv) 및 팔라듐 카본(습윤)(25 g)을 첨가하였다. 이후 수소 가스를 이어서 혼합물로 버블링시켰다. 생성된 용액을 4.5시간 동안 15℃에서 교반시켰다. 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 반응 진행을 LCMS에 의해 모니터하였다. 고체를 여과시켰다. 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 500 ml의 EA에 용해시키고, 많은 백색 고체를 분리시키고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이에 의해 205 g(순도=99%ee, 수율=90%)의 3차-부틸 ((1S,3S,4S)-3-하이드록시-4-(((S)-1-페닐에틸)아미노)사이클로헥실)카르바메이트가 백색 고체로서 생성되었다.
(ES, m/z): 335 [M+1]+
1H-NMR: δ: 1.111-1.273 (4H, m), 1.337-1.359(3H, d, J=6.6Hz), 1.463(9H,s), 1.889-2.010 (2H, m), 2.289-2.369 (2H, m), 3.148-3.230 (1H, m), 3.498 (2H, s), 3.881-3.945(1H, m), 4.446(1H, s), 7.233- 7.343(5H, m).
실시예 20: 3차-부틸 ((1S,3S,4S)-4-아미노-3-하이드록시사이클로헥실)카르바메이트
Figure pct00094
메탄올(3000 mL) 중 3차-부틸 ((1S,3S,4S)-3-하이드록시-4-(((S)-1-페닐에틸)아미노)사이클로헥실)카르바메이트(203 g, 0.608mol, 1.00 equiv)의 용액에 Pd(OH)2(습윤, 120 g)를 N2 하에서 조심스럽게 첨가하였다. 이후 수소 가스를 이어서 혼합물로 버블링시켰다. 생성된 용액을 12시간 동안 30℃에서 교반시켰다. 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 반응 진행을 LCMS에 의해 모니터하였다. 고체를 여과시키고, 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 이에 의해 117g(순도=99%ee, 수율=84%)의 3차-부틸 ((1S,3S,4S)-4-아미노-3-하이드록시사이클로헥실)카르바메이트가 회백색 고체로서 생성되었다.
(ES, m/z): 231 [M+1]+
1H-NMR: δ:1.202-1.262 (3H, m), 1.449(9H, s), 1.855-2.005(5H, m), 2.256-2.380 (1H, m), 2.394-2.460 (1H, m), 3.174-3.255(1H, m), 3.535 (1H, s), 4.481(1H, s),
실시예 21: 벤질 3차-부틸 ((1S,2S,4S)-2-하이드록시사이클로헥산-1,4-디일)디카르바메이트
Figure pct00095
THF(1.5 L) 중 3차-부틸 ((1S,3S,4S)-4-아미노-3-하이드록시사이클로헥실)카르바메이트(117 g, 0.507 mol, 1.00 equiv, 99%)의 용액에 Na2CO3(80.5g, 0.759 mol, 1.50 equiv, 98%)를 0℃에서 첨가하였다. THF(500 mL) 중 벤질 카르보노클로리데이트(12.9g，0.759 mol，1.50eq，98%)의 용액을 온도를 0℃로 유지하면서 상기 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 3시간 동안 25℃에서 교반시켰다. SM이 완전히 소비될 때까지 반응 진행을 LCMS에 의해 모니터하였다. 반응물을 10L 얼음/물의 첨가에 의해 켄칭시키고, 많은 백색 고체를 분리시키고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 생성된 고체를 물로 세척하였다(500*2ml). 고체를 진공 하에서 오븐에서 건조시켰다. 이에 의해 162 g(순도=98%, 수율=87%)의 벤질 3차-부틸 ((1S,2S,4S)-2-하이드록시사이클로헥산-1,4-디일)디카르바메이트가 회백색 고체로서 생성되었다.
(ES, m/z): 309 [M-56+1]+
1H-NMR: δ:1.184-1.352 (4H, m), 1.447 (9H, s), 2.005-2.045(2H,m), 2.287-2.334 (1H, m), 3.431-3.496 (3H, m), 4.537-4.582 (1H, s), 4.920(1H, s), 5.119-5.166(2H, m),7.280-7.396(5H,m).
실시예 22: (1R,2S,5S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-5-((3차-부톡시카르보닐)아미노)사이클로헥실 4-니트로벤조에이트
Figure pct00096
THF(2700 mL) 중 트리페닐포스핀(181 g, 0.688mol, 1.50equiv, 98%)의 용액에 THF(600 mL) 중 DEAD(174g, 0.689mol, 1.50equiv, 98%)를 0.5시간 동안 적가하였고, 그 동안 온도는 0-5℃로 유지되었다. 생성된 용액을 20분 동안 0-5℃에서 교반시킨 후, 4-니트로벤조산(76.6g, 0.458mol, 1.00eq, 99%)을 온도를 0-5℃로 유지하면서 여러 부분으로 첨가하였다(약 30분 추가 완료). 생성된 용액을 20분 동안 0-5℃에서 교반시킨 후, 벤질 3차-부틸 ((1S,2S,4S)-2-하이드록시사이클로헥산-1,4-디일)디카르바메이트(162 g, 0.445mol, 1.00equiv, 98%)를 첨가하였다. 생성된 용액이 5-20℃에서 2.5시간 동안 반응하게 하였다. 반응 진행을 LCMS에 의해 모니터하였다. 반응물을 1.5L 염수의 첨가에 의해 켄칭시키고, 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 2L EA에 용해시키고, 1L 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에서 다시 농축시켰다. 미정제물을 MeOH(1500ml)에서의 재결정화에 의해 정제시켰다. 이에 의해 150g(순도=96%, 수율=65.7%)의 (1R,2S,5S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-5-((3차-부톡시카르보닐)아미노)사이클로헥실 4-니트로벤조에이트가 백색 고체로서 생성되었다.
(ES, m/z): 458 [M-56+1]+
1H-NMR: (300 MHz, CDCl3), δ: 1.27（1H, s), 1.42 (9H, s), 1.52-1.64 (1H, m), 1.81-1.86 (1H, m), 1.89-2.00 (1H, m), 2.17-2.21 (1H, d, J=12Hz), 2.39-2.44 (2H, d, J=15Hz), 3.80-3.89 (2H, m), 4.43 (1H, s), 4.87-4.90 (1H, d, J=9Hz), 5.04-5.13(2H, m), 5.53(1H, s), 7.33(5H, s), 8.17-8.22 (2H, m), 8.29-8.32(2H, d, J = 9Hz).
실시예 23: 벤질 3차-부틸 ((1S,2R,4S)-2-하이드록시사이클로헥산-1,4-디일)디카르바메이트
Figure pct00097
MeOH/THF(750/750 mL) 중 (1R,2S,5S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-5-((3차-부톡시카르보닐)아미노)사이클로헥실 4-니트로벤조에이트(150 g, 0.292 mol, 1.00 equiv, 96%)의 용액에 H2O(600ml) 중 K2CO3(161 g, 1.169 mol, 4.00 equiv, 98%)을 25℃에서 첨가하였다. 생성된 용액이 2시간 동안 25℃에서 반응하게 하였다. SM이 완전히 소비될 때까지 반응 진행을 LCMS에 의해 모니터하였다. 생성된 용액을 PE/H2O(750/900ml)로 희석시키고, 생성물을 여과에 의해 수집하고, 감압 하에서 오븐에서 건조시켰다. 이에 의해 102 g(순도=98%, 수율=96%)의 벤질 3차-부틸 ((1S,2R,4S)-2-하이드록시사이클로헥산-1,4-디일)디카르바메이트가 백색 고체로서 생성되었다.
(ES, m/z): 309 [M-56+1]+
1H-NMR: δ1.218-1.365(2H,m) 1.444(10H,s), 1.706-1.789(3H,m), 1.974-2.037 (1H, m), 2.136-2.180 (1H, m), 3.591-3.619(1H,m), 3.849(1H.s), 4.100(1H,s), 4.369(1H,s), 5.103(1H,s), 5.239(1H,s), 7.280-7.401(5H,m).
실시예 24: 3차-부틸 ((1S,3R,4S)-4-아미노-3-하이드록시사이클로헥실)카르바메이트
Figure pct00098
반응물
Figure pct00099
MeOH/THF(1000/1000ml) 중 3차-부틸 ((1S,3R,4S)-4-아미노-3-하이드록시사이클로헥실)카르바메이트(100 g, 0.275 mol, 1.00 eq, 98%)의 용액에 Pd/C(습윤, 10g)를 첨가하였다. 생성된 용액은 25℃에서 H2의 대기와 반응하였다. 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 반응 진행을 LCMS에 의해 모니터하였다(약 3시간). 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 200 ml의 EA에 용해시키고, 많은 백색 고체를 분리시키고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이에 의해 59g(순도=98%, 수율=93%)의 3차-부틸 ((1S,3R,4S)-4-아미노-3-하이드록시사이클로헥실)카르바메이트가 백색 고체로서 생성되었다.
(ES, m/z): 231 [M+1]+
1H-NMR: δ:1.05-1.35 (3H, m), 1.509 (9H, S), 1.522-1.715(3H,m), 1.976-2.038 (1H, m), 2.152-2.231 (1H, m), 2.815-2.877 (1H, m), 3.818-3.827(2H, d,J = 2.7Hz), 4.333(1H, s).
합성 반응식 C
Figure pct00100
실시예 25: 3차-부틸 (1S,3R,4S)-4-((7-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-8-일)메틸아미노)-3-하이드록시사이클로헥실카르바메이트
Figure pct00101
3차-부틸-(1R,3S,4R)-4-아미노-3-하이드록시사이클로헥실카르바메이트(77g, 0.33mol, 1eq.)를 클로로포름(3.9L) 및 메탄올(540ml)에 용해시키고, 질소 대기 하에 두었다. 6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-카르브알데하이드(62.0g, 0.30mol, 0.9eq.)를 반응물에 충전시키고, 이것을 실온에서 밤새 교반시켰다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(141.6g, 0.67mol, 2eq.)를 20분 동안 반응물에 부분씩 첨가하였다(12.6-18.2℃로부터 발열성). 이후 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응은 TLC 및 LC(AM620A)에 의해 완료되었고, 포화된 NaHCO3 수용액(5.75L)의 첨가에 의해 켄칭되었다. 층을 분리시키고, 수성층을 10% MeOH:DCM(2L)로 추출하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 황색 고체(AM620B, 190g)를 제공하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제시켰다: 실리카=8Kg 디클로로메탄에 패킹되고 1% MeOH:DCM(20L), 2% MeOH:DCM(20L), 4% MeOH:DCM(20L), 5% MeOH:DCM(40L), 7.5% MeOH:DCM(30L), 10% MeOH:DCM(30L)으로 용리됨. 생성물을 함유하는 분획을 합치고, 진공에서 농축시켜 LC에 의해 순도가 99.4%인 135.5g의 3차-부틸 (1S,3R,4S)-4-((7-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-8-일)메틸아미노)-3-하이드록시사이클로헥실카르바메이트(활성=129.8g, 수율=100%)를 제공하였다.
1H NMR (CDCl3, 270MHz): δ, 0.92-1.28 (3H, m), 1.29-1.47 (11H, m), 1.48-1.70 (1H, m), 1.79-2.02 (1H, m), 2.06-2.26 (1H, m), 2.37-2.55 (1H, m), 3.41 (2H, s), 3.67 (1H, br s), 4.06 (3H, s), 4.13 (1H, br s), 4.21-4.28 (2H, m), 4.33 (1H, br s), 7.28 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 5.7 and 8.9 Hz) and 8.40 (1H, s).
실시예 26: (1R,2S,5S)-2-((7-플루오로-2-메톡시퀴녹살린-8-일)메틸아미노)-5-아미노사이클로헥산올.2HCl
Figure pct00102
3차-부틸 (1S,3R,4S)-4-((7-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-8-일)메틸아미노)-3-하이드록시사이클로헥실카르바메이트(129.8g, 0.30mol, 1eq.)를 디클로로메탄(1.5L) 및 메탄올(1.5L)에 용해시키고, 질소 대기 하에 두었다. 1,4-디옥산 중 4M HCl(1.16L, 4.63mol, 15eq.)을 30분 동안 반응물에 천천히 첨가하였다(반응물 온도는 25℃ 미만으로 유지됨). 이후 반응물을 밤새 실온에서 교반시켰다(15분 동안 교반시킨 후 백색 고체가 용액으로부터 침전되었다). 다음 날 아침, 반응은 TLC 및 LC(AM622A)에 의해 완료되었고, 이를 진공에서 농축시켜 1H nmr 검정에 의해 순도가 90%인 128.9g의 (1R,2S,5S)-2-((7-플루오로-2-메톡시퀴녹살린-8-일)메틸아미노)-5-아미노사이클로헥산올.2HCl(활성=116.01g, 수율=95.5%)을 제공하였다.
1H NMR (D2O, 270MHz): δ, 1.40-1.60 (1H, m), 1.62-1.76 (1H, m), 1.77-1.96 (1H, m), 2.04-2.18 (2H, m), 2.19-2.34 (1H, m), 3.26 (1H, s), 3.39-3.58 (2H, m), 4.05 (3H, s), 4.52 (1H, s), 4.61-4.74 (2H, m), 7.43 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 5.9 and 9.2 Hz) and 8.36 (1H, s).
실시예 27: 6-(((1S,3R,4S)-4-((7-플루오로-2-메톡시퀴녹살린-8-일)메틸아미노)-3-하이드록시사이클로헥실아미노)메틸)-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 하이드로클로라이드
Figure pct00103
(1R,2S,5S)-2-((7-플루오로-2-메톡시퀴녹살린-8-일)메틸아미노)-5-아미노사이클로헥산올.2HCl(115.2g, 293mol, 1eq.)을 클로로포름(5.95L) 및 이소프로판올(825ml)에 현탁시켰다. 트리에틸 아민(123ml, 879mol, 3eq.)을 반응물에 충전시키고, 이것을 질소 대기 하에 두었다. 3,4-디하이드로-3-옥소-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-6-카르브알데하이드(47.2g, 263.7mol, 0.9eq.)를 반응물에 충전시키고, 이것을 실온에서 밤새 교반시켰다(아침에 용액이 형성되었다). 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(186.3g, 879mol, 3eq.)를 20분 동안 반응물에 충전시켰다. 이후 반응물을 실온에서 2.5시간 동안 교반시키고, 1.4% 알데하이드만을 남기면서 샘플링하였다(AM625A). 반응물을 포화된 수성 NaHCO3(10L)의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 용액을 20분 동안 교반시킨 다음 층을 분리하였다. 수성층을 20% MeOH:DCM(5x3L)으로 추출하고, 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 300g의 실리카에 흡착시킨 다음 크로마토그래피에 의해 정제시켰다: 실리카=10Kg, DCM에 패킹되고 10% MeOH:DCM(180L), 0.5% NH4OH: 8% MeOH: DCM(60L), 0.5%NH4OH: 10% MeOH: DCM으로 용리됨. 생성물을 함유하는 분획을 진공에서 농축시켜 LCMS에 의해 순도가 98.6%인 109.6g의 6-(((1S,3R,4S)-4-((7-플루오로-2-메톡시퀴녹살린-8-일)메틸아미노)-3-하이드록시사이클로헥실아미노)메틸)-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온(AM625B, 수율=86.0%)을 제공하였다.
6-(((1S,3R,4S)-4-((7-플루오로-2-메톡시퀴녹살린-8-일)메틸아미노)-3-하이드록시사이클로헥실아미노)메틸)-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온(1g)을 디클로로메탄(36ml), 메탄올(20ml) 및 에탄올(20ml)에 현탁시키고, 질소 대기 하에 두었다. Et2O(1ml) 중 2M HCl을 현탁액에 첨가하고, 몇 분 후 용액이 수득되었다. 반응물을 진공에서 농축시켜 LCMS에 의해 순도가 98.7%인 970mg의 회백색 고체(AM625C)를 제공하였고 가장 큰 불순물은 0.37% 수준이었다. 모노 HCl 염의 Cl 함량은 8.25%였다(이론적 Cl 함량=6.82%). 모노 HCl 염의 Cl 함량이 높기 때문에 유리 염기를 시험하였고, 1.4%의 Cl을 함유하는 것을 발견하였다. 유리 염기의 일부(5g, AM625B)를 10% MeOH:DCM(100ml)에 용해시키고, 현탁액을 수득하였다. 추가 50 ml의 20% MeOH:DCM을 현탁액에 첨가하였고, 고체는 여전히 완전히 용해되지 않았다. 포화된 K2CO3 수용액(20ml)을 현탁액에 첨가하고, 용액을 수득하였다. 층을 분리하고, 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 LCMS에 의해 순도가 98.5%이고 Cl 함량이 0%인 4.22g의 백색 고체(AM625D)를 제공하였다. 남아 있는 AM625B(103.4g)를 10% MeOH:DCM(2L) 및 20% MeOH:DCM(1L)에 취하고, 포화된 K2CO3 수용액(400ml)으로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 LCMS에 의해 순도가 98.5%인 95.1g(AM625E)의 백색 고체를 제공하였다(0.46% 수준의 1개 불순물). 수성층을 10% MeOH:DCM(2x1L)으로 추출하고, 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 2.3g(AM625F)의 백색 고체를 제공하였다.
AM625E(1g)를 디클로로메탄(36ml), 메탄올(20ml) 및 에탄올(20ml)에 현탁시키고, 질소 대기 하에 두었다. Et2O(1ml) 중 2M HCl을 현탁액에 첨가하고, 몇 분 후 용액이 수득되었다. 반응물을 진공에서 농축시켜 Cl 함량이 7.7%이고 순도가 98.6%인 1.08g의 회백색 고체(AM625G)를 제공하였다.
AM625E(1g)를 디클로로메탄(36ml), 메탄올(20ml) 및 에탄올(20ml)에 현탁시키고, 질소 대기 하에 두었다. Et2O(0.95ml) 중 2M HCl을 현탁액에 첨가하고, 몇 분 후 용액이 수득되었다. 반응물을 진공에서 농축시켜 Cl 함량이 6.9%이고 순도가 98.5%인 1.08g의 회백색 고체(AM625H)를 제공하였다.
남아 있는 유리 염기를 디클로로메탄(3.47L), 메탄올(1.93L) 및 에탄올(1.93L)에 취하고, 질소 대기 하에 두었다. Et2O(91.6ml) 중 2M HCl을 현탁액에 첨가하고, 몇 분 후 용액이 수득되었다. 반응물을 진공에서 농축시켜 백색 고체(100.5g, AM625I)를 제공하였고, 이것을 밤새 오븐에서 건조시켜 LCMS에 의한 순도가 98.6%이고 한 불순물이 0.59%의 수준인 96.0g(AM625J)을 제공하였다.
AM625J(5g)를 에탄올(100ml)에 현탁시키고, 환류로 가열하였다. 50 부피가 첨가될 때까지 에탄올을 10 부피 증분씩 증가시켰다. 반응물은 여전히 현탁액이었고, 이것을 실온으로 냉각시켰다. 현탁액을 여과시켜 순도가 99.4%이고 불순물이 0.18%의 수준으로 감소된 3.25g의 백색 고체(AM625K)를 제공하였다. 회수율을 증가시킥 위해, AM625J(2x2.5g) 및 20부피 및 30부피의 에탄올을 이용하여 두 번의 추가 시험을 시도하였다. 현탁액을 환류에서 1시간 동안 가열시킨 후 실온으로 냉각시키고 여과시켰다. 필터 케익을 에탄올(30ml)로 세척하여 백색 고체를 제공하였다: AM625L(20부피)=2.43g LCMS=99.1% 불순물=0.41% 및 AM625M(30부피)=2.41g LCMS=99.1% 불순물=0.37%.
남아 있는 AM625J(85.2g)에 이어 에탄올(2.5L)을 플라스크에 담고, 질소 대기 하에 두었다. 현탁액을 환류로 가열시키고, 1시간 동안 교반시킨 다음 실온으로 냉각시켰다. 현탁액을 여과시키고, 필터 케익을 에탄올(300ml)로 세척하였다. 필터 케익(AM625N)을 45℃에서 밤새 오븐에서 건조시켜 90g(AM625O)의 백색 고체를 제공하였고, 이것은 1H nmr에 의해 5.5% 에탄올을 함유하였다. 높은 에탄올 함량으로 인해 AM625O을 오븐에서 추가 5시간 동안 50℃로 건조시켜 LCMS에 의해 순도가 99.1%(불순물=0.41%)인 86.5g의 6-(((1S,3R,4S)-4-((7-플루오로-2-메톡시퀴녹살린-8-일)메틸아미노)-3-하이드록시사이클로헥실아미노)메틸)-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 하이드로클로라이드를 백색 고체(AM625P) 제공하였다. Cl 함량=6.84%(이론적 Cl 함량=6.82%) 및 GC에 의한 용매: EtOH=2901ppm, MeOH=425ppm, Et2O=4ppm 및 DCM=642ppm.
1H NMR (DMSO, 270MHz): δ, 1.13-1.70 (3H, m), 1.72-1.94 (1H, m), 1.94-2.31 (2H, m), 2.73-3.11 (2H, m), 3.19-3.57 (1H, m), 3.89 (2H, br s), 4.01-4.27 (4H, m), 4.37 (2H, br s), 4.78-5.24 (3H, m), 7.57 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.91 (1H, s), 8.05 (1H, dd, J = 5.9 and 9.2 Hz) and 8.62 (1H, s).
MS (ES+) m/z 484.5 (MH+).
합성 반응식 D:
Figure pct00104
단계 1: 2-(6-메톡시-3-옥소피리도[3,2-b]피라진-4(3H)-일)아세트알데하이드
Figure pct00105
6-메톡시-4-(2,2-디메톡시에틸)피리도[3,2-b]피라진-3(4H)-온(80 g)을 1L의 플랜지 플라스크에서 교반시켰다. TFA/물 50:50(500 ml)을 천천히 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반시켰다. LC 분석은 출발 물질이 남아 있지 않음을 보여주었다. TFA를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 DCM(800 ml)과 포화된 NaHCO3(800 ml) 사이에서 분배시켰다. 수성상을 DCM으로 추가로 추출하였다(2 x 400 ml). 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 미정제 물질을 톨루엔과 공비혼합시켜(2 x 400 ml) 마지막 TFA를 제거하고, 미량의 톨루엔이 존재하는 자주색 녹색 고체, 64.6 g, 98% 수율 및 1H NMR에 의한 순도 >95%를 남겼다.
1H NMR (CDCl3, 270MHz): δ 3.90 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.20 (1H, s) and 9.7 (1H, s).
단계 2: 3차-부틸 ((S)-1-(2-(6-메톡시-3-옥소피리도[3,2-b]피라진-4(3H)-일)에틸)피롤리딘-3-일)메틸카르바메이트
Figure pct00106
6-메톡시-4-(2,2-디메톡시에틸)피리도[3,2-b]피라진-3(4H)-온(44 g) 및 3차-부틸 ((R)-피롤리딘-3-일)메틸카르바메이트(40 g)를 클로로포름(640 ml)/MeOH(160 ml)에서 실온에서 밤새 N2 하에서 교반시켰다. NaBH(OAc)3을 부분으로 첨가시켜 반응물의 온도가 30℃ 이상으로 상승하지 않도록 하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. TLC 분석은 출발 물질이 남아 있지 않음을 보여주었다(용매 시스템: 10%MeOH:90%DCM). 반응물을 NaHCO3의 포화된 용액(800 ml)으로 조심스럽게 켄칭시켰다. 수성 및 유기상을 분배시키고, 수성물을 DCM으로 추출하였다(2 x 500 ml). 합친 유기상을 물(1 L) 및 염수(1 L)로 세척한 다음 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 물질을 이전 반응으로부터의 미정제 물질과 합치고, DCM에 용해시키고, 실리카 컬럼(2.5 Kg) 상에 로딩시켰다. 생성물을 0-1% 메탄올/DCM으로 용리시켰다. 순수한 생성물이 분리되지 않았으므로, 일단 불순물이 떨어지면 물질을 100% EtOAc에 이어 3% 및 5% MeOH로 용리시키며 재컬럼처리하였다(실리카 2.5 Kg). 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 1H NMR에 의해 >95% 순도이고 LCMS에 의해 96% 순도인 86 g의 생성물(17% EtOAc 존재함)을 제공하였다.
1H NMR (CDCl3, 270MHz): δ 1.42-1.47 (10H, m), 1.81-2.00 (1H, m), 2.20-2.45 (1H, m), 2.45-2.81 (5H, m), 2.81-3.20 (3H, m), 4.01 (3H, s), 4.41-4.68 (2H, m), 4.83-5.02 (1H, m), 6.71 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.6 Hz) and 8.13 (1H, s).
단계 3: 4-(2-((S)-3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-6-메톡시피리도[3,2-b]피라진-3(4H)-온 디하이드로클로라이드
Figure pct00107
DCM(500 ml)/MeOH(500 ml) 중 3차-부틸 ((S)-1-(2-(6-메톡시-3-옥소피리도[3,2-b]피라진-4(3H)-일)에틸)피롤리딘-3-일)메틸카르바메이트(35 g)의 용액에 실온에서 N2 하에서 디옥산(300 ml) 중 4M HCl을 온도가 25℃를 초과하지 않는 속도로 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시키고, 4시간 후 LC 분석은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 4-(2-((S)-3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-6-메톡시피리도[3,2-b]피라진-3(4H)-온 디하이드로클로라이드, 25 g, 77% 수율을 제공하였다. 1H NMR (DMSO)은 요망되는 생성물에 상응하였다. 내부 표준으로서 말레산을 이용한 1H NMR 검정은 100%의 순도를 나타내었다.
1H NMR (DMSO, 270MHz): δ 1.60-2.39 (2H, m), 2.56-3.44 (6H, m), 3.44-3.91 (4H, m), 3.91-4.14 (5H, m), 4.52-4.76 (2H, m), 6.86 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.12-8.16 (2H, m), 8.23-8.49 (3H, m) and 11.46-11.62 (1H, m).
실시예 28: 2-({[((3S)-1-{2-[6-(메틸옥시)-3-옥소피리도[2,3-b]피라진-4(3H)-일]에틸}-3-피롤리디닐)메틸]아미노}메틸)-1H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-7(6H)-온
Figure pct00108
80% 활성 4-(2-((S)-3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-6-메톡시피리도[3,2-b]피라진-3(4H)-온 디하이드로클로라이드(1.25 g, 1 g 활성, 2.67 mmol, 1 equiv.), 85% 활성 7,8-디하이드로-7-옥소-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-카르브알데하이드(0.51 g, 0.43 g 활성, 2.4 mmol, 0.9 equiv.), 트리에틸아민(1.1 ml, 8.01 mmol, 3 equiv.)을 CHCl3(50 ml), IPA(7 ml)에 취하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반시킨 다음 NaBH(OAc)3(1.13 g, 5.34 mmol, 2 equiv.)를 부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시켰고, LCMS 분석은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 CHCl3(50 ml)로 희석시키고, 포화된 수성 NaHCO3(75 ml)로 세척하였다. 수성물을 CHCl3(2 x 100 ml)로 추출하였다. 합친 유기물을 물(150 ml), 염수(100 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물을 하기 기재된 바와 같은 정제를 위해 후속 반응들로부터 분리된 미정제 물질과 합쳤다.
실시예 29: 2-({[((3S)-1-{2-[6-(메틸옥시)-3-옥소피리도[2,3-b]피라진-4(3H)-일]에틸}-3-피롤리디닐)메틸]아미노}메틸)-1H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-7(6H)-온
Figure pct00109
80% 활성 4-(2-((S)-3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-6-메톡시피리도[3,2-b]피라진-3(4H)-온 디하이드로클로라이드(5 g, 4 g 활성, 10.7 mmol, 1 equiv.), 85% 활성 7,8-디하이드로-7-옥소-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-카르브알데하이드(2 g, 1.7 g 활성, 9.63 mmol, 0.9 equiv.), 트리에틸아민(4.4 ml, 32.1 mmol, 3 equiv.)을 CHCl3(200 ml), IPA(28 ml)에 취하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반시킨 다음 NaBH(OAc)3(4.5 g, 21.4 mmol, 2 equiv.)를 부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시켰고, LCMS 분석은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 CHCl3(200 ml)로 희석시키고, 포화된 수성 NaHCO3(300 ml)로 세척하였다. 수성물을 CHCl3(2 x 400 ml)로 추출하였다. 합친 유기물을 물(600 ml), 염수(400 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물을 하기 기재된 바와 같은 정제를 위해 후속 반응들로부터 분리된 미정제 물질과 합쳤다.
실시예 30: 2-({[((3S)-1-{2-[6-(메틸옥시)-3-옥소피리도[2,3-b]피라진-4(3H)-일]에틸}-3-피롤리디닐)메틸]아미노}메틸)-1H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-7(6H)-온
Figure pct00110
90% 활성 4-(2-((S)-3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-6-메톡시피리도[3,2-b]피라진-3(4H)-온 디하이드로클로라이드(1.11 g, 1 g 활성, 2.67 mmol, 1 equiv.), 85% 활성 7,8-디하이드로-7-옥소-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-카르브알데하이드(0.51 g, 0.43 g 활성, 2.4 mmol, 0.9 equiv.), 트리에틸아민(1.1 ml, 8.01 mmol, 3 equiv.)을 CHCl3(50 ml), IPA(7 ml)에 취하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반시킨 다음 NaBH(OAc)3(1.13 g, 5.34 mmol, 2 equiv.)를 부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시켰고, LCMS 분석은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 CHCl3(50 ml)로 희석시키고, 포화된 수성 NaHCO3(75 ml)로 세척하였다. 수성물을 CHCl3(2 x 100 ml)로 추출하였다. 합친 유기물을 물(150 ml), 염수(100 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물을 하기 기재된 바와 같은 정제를 위해 후속 반응들로부터 분리된 미정제 물질과 합쳤다.
실시예 31: 2-({[((3S)-1-{2-[6-(메틸옥시)-3-옥소피리도[2,3-b]피라진-4(3H)-일]에틸}-3-피롤리디닐)메틸]아미노}메틸)-1H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-7(6H)-온
Figure pct00111
85% 활성 4-(2-((S)-3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)에틸)-6-메톡시피리도[3,2-b]피라진-3(4H)-온 디하이드로클로라이드(23 g, 19.5 g 활성, 0.052 mol, 1 equiv.), 85% 활성 7,8-디하이드로-7-옥소-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-2-카르브알데하이드(9.9 g, 8.4 g 활성, 0.0468 mol, 0.9 equiv.), 트리에틸아민(21.8 ml, 0.156 mol, 3 equiv.)을 CHCl3(1.2 L), IPA (170 ml)에 취하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반시킨 다음 NaBH(OAc)3(22 g, 0.104 mol, 2 equiv.)를 부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시켰고, LCMS 분석은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 CHCl3(1.2 L)로 희석시키고, 포화된 수성 NaHCO3(1.5 L)로 세척하였다. 수성물을 CHCl3(2 x 1 L)로 추출하였다. 합친 유기물을 물(3 L), 염수(2 L)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물을 하기 기재된 바와 같은 정제를 위해 후속 반응들로부터 분리된 미정제 물질과 합쳤다.
미정제 2-({[((3S)-1-{2-[6-(메틸옥시)-3-옥소피리도[2,3-b]피라진-4(3H)-일]에틸}-3-피롤리디닐)메틸]아미노}메틸)-1H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-7(6H)-온(배치 1-4)의 정제
배치 1(1.5 g), 배치 2(5.8 g), 배치 3(1.2 g) 및 배치 4(25 g)를 DCM에 취하고, DCM으로 패킹된 실리카 컬럼(2 Kg) 위에 로딩시켰다. 컬럼을 70:29:1의 DCM:IPA:NH4OH를 이용하여 진행시켰다. 분획 32-55는 생성물을 함유하였고, 이것을 진공에서 농축시켜 2-({[((3S)-1-{2-[6-(메틸옥시)-3-옥소피리도[2,3-b]피라진-4(3H)-일]에틸}-3-피롤리디닐)메틸]아미노}메틸)-1H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-7(6H)-온, 20.3 g, 71% 수율을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3)은 약 4% IPA가 존재하는 요망되는 생성물에 상응하였다. LCMS는 >0.4%인 단일 불순물이 없는 98.1%의 순도를 나타내었다.
1H NMR (CDCl3, 270MHz): δ 1.36-1.60 (1H, m), 1.86-2.13 (1H, m) 2.32-3.09 (9H, m), 3.90 (2H, s), 4.49-4.67 (4H, m), 4.49-4.67 (4H, m), 6.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.12 (1H, s) and 8.15 (1H, s).
MS (ES+) m/z 467 (MH+).
합성 반응식 E
Figure pct00112
단계 1: 2-(7-메톡시-2-옥소-1,8-나프티리딘-1(2H)-일)아세트알데하이드
Figure pct00113
출발 물질(73.8 g) + H2O(516 ml)에 TFA(516 ml)를 1시간 동안 T<20℃에서 적가하였다(약간 발열성). 2-3시간 동안 실온에서 교반시켰다. TLC: hept:EtOAc 1:1 - SM 없음. 반응물에 포화된 NaHCO3 용액(5 L)[pH 약 7]을 조심스럽게 첨가하였다. Et2O(2 L) + EtOAc(2 x 2 L)로 추출하였다. 유기층을 포화된 NaHCO3(1 L) + 염수(500 ml)로 세척하였다. 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다 - 34 g. EtOAc(3 x 1L)로 수성 역추출하였다. 유기물을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다 - 21 g. 총 55 g, 수율 = 90.3%.
1H NMR (CDCl3, 270MHz): δ, 3.91 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.64 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.65 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.4 Hz) and 9.65 (1H, s).
단계 2 출발 물질: 벤질 ((3R,4S)-4-하이드록시피롤리딘-3-일)메틸카르바메이트
Figure pct00114
DCM(800 ml) + MeOH(800 ml) 중 N-Boc SM(60 g)에 4M HCl/디옥산(800 ml)을 0.5시간 동안 T 20-25℃에서 첨가하였다(약간 발열성). 3시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응물을 진공에서 농축시켜 49.0 g의 백색 고체를 제공하였다. 수율 = 100%
1H NMR (DMSO, 270MHz): δ, 2.07-2.40 (1H, m), 2.73-3.00 (1H, m), 3.00-3.45 (5H, m), 4.15-4.35 (1H, m), 5.02 (2H, s), 5.40-5.54 (1H, m), 7.21-7.54 (5H, m), and 9.09-9.63 (2H, m).
단계 2: 벤질 N-{[(3S,4S)-4-하이드록시-1-[2-(7-메톡시-2-옥소-1,2-디하이드로-1,8-나프티리딘-1-일)에틸]피롤리딘-3-일]메틸}카르바메이트
Figure pct00115
2 L 플라스크에 피롤리딘.HCl(52.6 g), '알데하이드'(40 g), DCM(800 ml) + MeOH(160 ml)를 담았다. NEt3(18.5 g)을 20분 동안 T 20-25℃에서 적가하여(약간 발열성) 황색 용액을 제공하였다(pH > 7). NaBH(OAc)3(116.9 g) [T = 25℃]을 첨가하고, 4시간 동안 실온에서 교반시켰다. 미니 워크-업(work-up): NMR: 완료되지 않음. 반응물을 밤새 교반하였다. 미니 워크-업 + TLC는 완료되었다. 포화된 NaHCO3 용액(700 ml)을 첨가하였다(pH > 7). 유기층을 분리시켰다. 수성물을 10% MeOH/DCM(250 ml)으로 추출하였다. 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다 - 70 g 황색 오일. 실리카(150 g) 상에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(1 Kg) EtOAc 100% - 20% MeOH/EtOAc에 의해 정제시켰다. 생성물 분획 - 22.4 g(배치 1). 컬럼 플러시(MeOH) - 13 g(배치 2) 및 상부 위치 분획 - 9.5 g(배치 3). 컬럼으로부터의 실리카를 DCM/MeOH 10%(3 L)에서 슬러리화하고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 (13 g)을 제공하였다. 분석은 생성물이 존재하지 않음을 나타내었다. 배치 1(22.4 g) 및 배치 2(13 g)를 재컬럼처리하였다. 실리카의 질량 2.5 Kg. 용매 시스템: 20% MeOH/EtOAc. 생성물을 함유하는 분획을 진공에서 농축시켜 25 g을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3)은 30% EtOAc가 존재하는 약 90% 순도의 요망되는 생성물에 상응하였다 - 활성 양 17.5 g, 21% 수율.
1H NMR (CDCl3, 270MHz): δ, 2.16-2.53 (1H, m), 2.60-3.12 (6H, m), 3.13-3.57 (3H, m), 4.01 (3H, s), 4.19-4.32 (2H, m), 4.52-4.74 (2H, m), 5.08 (2H, br s), 5.27-5.52 (1H, m), 6.55 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (1H, s), 7.27-7.38 (5H, m), 7.53 (1H, d, J = 9.5 Hz), and 7.70 (1H, d, J = 8.4 Hz).
단계 3: 1-(2-((3S,4S)-3-(아미노메틸)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
Figure pct00116
Pd(OH)2(2 g)를 MeOH(20 ml)과 함께 플라스크에 첨가하였다. MeOH(180 ml)에 용해된 1-(2-((3S,4S)-3-(아미노메틸)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 벤질 카르바메이트(17.7 g, 39.1 mmol, 1 equiv.)를 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 혼합물을 통해 H2를 버블링시키며 교반시켰다. 2시간 후 LC 분석은 생성물의 미량 형성을 나타내었다. 다른 배치로부터의 Pd(OH)2(2 g)의 추가 충전물을 첨가하고, 반응물을 통해 H2를 버블링시키며 추가 2시간 동안 반응을 지속시켰다. LC 분석은 출발 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 패드를 MeOH(1 L)로 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축시켜 점성 오일, 14.5 g, 116% 수율을 제공하였다. LCMS 분석은 73%의 순도를 나타내었다. 물질을 소규모 반응으로부터의 미정제 생성물(7.3 g)과 합치고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 실리카의 질량: 1 Kg. 용매 시스템: 1%NH4OH, 29%MeOH, 70%DCM에서 1%NH4OH, 39% MeOH, 70% DCM로 증가시킴. 검출: UV/닌하이드린. 생성물을 함유하는 분획을 진공에서 농축시켜 15.1 g을 제공하였다. LCMS 분석은 88%의 순도를 나타내었다. 1H NMR (MeOD)은 요망되는 생성물에 상응하였다. 내부 표준으로서 말레산을 이용한 1H NMR 검정은 73%의 활성을 나타내었다 - 활성 양 = 11 g.
1H NMR (MeOD, 270MHz): δ, 2.09-2.40 (1H, m), 2.40-3.10 (7H, m), 3.10-3.25 (1H, m), 4.04 (3H, d, J = 3.0 Hz), 4.24-4.46 (1H, m), 4.52-4.72 (2H, m), 5.48 (2H, d, J = 3.0 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 9.4 and 3.0 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 8.6 and 3.0 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 9.7 and 3.0 Hz) and 7.92 (1H, dd, J = 8.6 and 3.0 Hz).
MS (ES+) m/z 318.9 (MH+).
실시예 32
Figure pct00117
73% 활성 1-(2-((3S,4S)-3-(아미노메틸)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)에틸)-7-메톡시-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(13.7 g, 10 g 활성, 31.4 mmol, 1 equiv.), 74% 활성 3,4 디하이드로-3-옥소-2H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-카르브알데하이드(7.45 g, 5.5 g 활성, 28.26 mmol, 0.9 equiv.)를 CHCl3(500 ml) 및 IPA(70 ml)에 취하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반시킨 다음 NaBH(OAc)3(16.6 g, 78.5 mmol, 2.5 equiv.)을 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반시켰고, 이후 LCMS 분석은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3(600 ml)로 켄칭시켰다. 수성상을 10% MeOH/DCM(2 x 1L)으로 추출하였다. 합친 유기물을 물(1 L), 염수(1 L)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 소규모 반응으로부터의 물질과 합쳤다. 합친 물질을 진공에서 농축시켜 미정제 고체, 18.8 g을 제공하였다. 물질을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 실리카의 질량: 750 g. 용매 시스템: 1% NH4OH, 9% MeOH, 90% DCM. 검출: UV. 생성물 분획을 3개 배치에서 농축시켰다. 배치 1, 분획 18-22 - 7.9 g. LC 순도 - 91.6%, 가장 큰 단일 불순물 2.8%. 배치 2, 분획 17 - 1.9 g, LC 순도 - 77.6%, 가장 큰 단일 불순물 8.8%. 배치 3 Fr 23 - 1.3 g, LC 순도 - 83.8%, 가장 큰 단일 불순물 3.5%. 다음과 같은 수정을 가하여 반복 컬럼을 수행하였다:
대안적인 용매 시스템 1% NH4OH, 15% IPA, 84% DCM
50% 고등급(fine grade) 실리카 및 50% 일반 실리카(100 equiv)의 블렌드를 이용하였다.
생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 하기 제시된 5개 배치를 제공하였다:
분획 34-35 - 0.4 g, 68%, 가장 큰 단일 불순물 15.8%.
분획 36-38 - 1.7 g, LCMS - 91% 가장 큰 단일 불순물 4.0%
분획 39-43 - 2.8 g, LCMS - 94.5% 불순물 >0.5%: 2.5% MW 697, 0.7% MW 511 (M + 14 imp).
분획 44-57 - 3.5 g, LCMS 95.3% 불순물 >0.5%: 1.9% MW 697, 0.7% MW 511 (M + 14 imp).
분획 58-63 - 0.8 g, LCMS 96.0% 불순물 > 0.5%: 1.0% MW 697.
하기 용매를 사용하여 배치 분획 44-57에 대한 초기 소규모 재결정화를 시도하였다:
MeCN - 고온으로 용해되나 냉각시 오일 나옴
MeOH/Et2O - 고온으로 용해되나 냉각시 오일 나옴
남아 있는 배치를 합쳐서 DCM(250 ml)에 용해시키고, 진공에서 농축시켜 7.4 g을 유리 염기로서 제공하였다. LCMS는 >0.5%의 수준, 즉, 1.0%, 2.0% 및 0.6%의 3개 불순물과 함께 93.3%의 순도를 나타내었다. 물질의 일부를 DCM(10 ml)에 취하고, Et2O(0.94 ml) 중 1M HCl을 첨가시킴에 의해 모노 HCl 염으로 전환시키고, 진공에서 농축시켜 521 mg을 제공하였다. LCMS 순도 94.4%.
1H NMR (CDCl3, 270MHz): δ, 2.29-2.51 (1H, m), 2.51-3.03 (8H, m), 3.64 (2H, s), 3.67-3.88 (2H, m), 4.01 (3H, s), 4.32-4.52 (1H, m), 4.55-4.78 (2H, m), 6.55-6.62 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.6 Hz) and 8.00 (1H, s).
MS (ES+) m/z 497.8 (MH+).
합성 반응식 F
Figure pct00118
실시예 33
a) 디에틸 2-(((5-브로모-2,4-디플루오로페닐)아미노)메틸렌)말로네이트
Figure pct00119
i-PrOH(192 mL) 중 (5-브로모-2,4-디플루오로페닐)아민(20 g, 96 mmol)의 용액에 디에틸 [(에틸옥시)메틸리덴]프로판디오에이트(19.27 mL, 96 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 80℃로 가열시켰다. 생성된 균질한 용액을 실온으로 냉각시킨 다음 얼음 배쓰에 두었고, 이 때 생성물은 백색 솜털 고체로서 침전되기 시작했다. 헥산을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반시켜 덩어리를 깨뜨렸다. 침전물을 부흐너 깔때기를 통해 여과에 의해 수집하여 디에틸 2-(((5-브로모-2,4-디플루오로페닐)아미노)메틸렌)말로네이트(29 g, 77 mmol, 80% 수율)를 백색 솜털 고체로서 수득하였다. LCMS: m/z 378.1 (M+), 380.1 (M+2+). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.82 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 11.1, 8.6 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.26 (t, 6H)
b) 에틸 5-브로모-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure pct00120
디페닐 에테르(135 mL)를 가열 맨틀에 직접 놓인 플라스크에서 끓을 때까지 가열하였다. 디에틸 2-(((5-브로모-2,4-디플루오로페닐)아미노)메틸렌)말로네이트(5.00 g, 13.2 mmol)를 부분씩 첨가하고, 생성된 용액을 2시간 동안 가열시켰다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 헥산으로 희석시켰다. 침전물을 부흐너 깔때기를 통해 여과에 의해 수집하여 에틸 5-브로모-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카르복실레이트(3.42 g, 10.3 mmol, 78% 수율)를 베이지색 고체로서 수득하였다. LCMS: m/z 332.0 (M+), 334.0 (M+2+). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.47 (br. s., 1H), 8.30 (br. s., 1H), 8.02 (dd, J = 10.6, 8.8 Hz, 11H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
c) 에틸 5-브로모-6,8-디플루오로-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure pct00121
DMF(101 mL) 중 에틸 5-브로모-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카르복실레이트(3.42 g, 10.3 mmol)의 용액에 포타슘 카르보네이트(4.27 g, 30.9 mmol) 및 메틸 요오다이드(1.93 mL, 30.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열시킨 다음 실온으로 냉각 후 여과시켰다. 여과액을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 2회 세척하였다. 수성층을 합치고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층들을 합치고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켜 에틸 6,8-디플루오로-5-포르밀-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실레이트(3.46 g, 10.0 mmol, 97% 수율)를 수득하였다. LCMS: m/z 346.1 (M+), 348.1 (M+2+). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.52 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 14.0, 8.7 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.04 (d, J = 10.1 Hz, 3H), 1.29 (t, 3H).
Figure pct00122
d) 3차-부틸 ((1r,4r)-4-에티닐사이클로헥실)카르바메이트
MeOH(10 mL) 중 3차-부틸 ((1r,4r)-4-포르밀사이클로헥실)카르바메이트(909 mg, 4.00 mmol)의 용액에 포타슘 카르보네이트(1.11 g, 8.00 mmol)에 이어 MeOH(10 mL) 중 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트(845 mg, 4.40 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반시켰다. 이후, 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트(50 mL)에 용해시키고, 용액을 염수로 3회 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3차-부틸 ((1r,4r)-4-에티닐사이클로헥실)카르바메이트(843 mg, 94% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.01 - 1.20 (m, 2H), 1.23 - 1.34 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.68 - 1.79 (m, 2H), 1.81 - 1.93 (m, 2H), 2.07 - 2.23 (m, 1H), 2.84 (d, J=2.27 Hz, 1H), 3.08 - 3.27 (m, 1H), 6.74 (d, J=7.83 Hz, 1H).
e) 에틸 5-(((1r,4r)-4-((3차-부톡시카르보닐)아미노)사이클로헥실)에티닐)-6,8-디플루오로-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure pct00123
에틸 5-브로모-6,8-디플루오로-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실레이트(800 mg, 2.31 mmol), 3차-부틸 ((1r,4r)-4-에티닐사이클로헥실)카르바메이트(516 mg, 2.31 mmol), 세슘 카르보네이트(904 mg, 2.77 mmol), 및 트리-t-부틸포스핀 테트라플루오로붕산 염(53.6 mg, 0.185 mmol)의 혼합물에 DMF(9.10 mL)에 이어 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(65 mg, 0.092 mmol) 및 DBU(0.070 mL, 0.46 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 N2의 대기 하에 두고, 마이크로파에서 150℃로 13분 동안 가열시켰다. 혼합물을 여과시키고, 많은 DCM 및 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과액을 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(0-100% EA/Hex, 35분, 80 g 컬럼)를 이용하여 정제시켜 에틸 5-(((1r,4r)-4-((3차-부톡시카르보닐)아미노)사이클로헥실)에티닐)-6,8-디플루오로-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실레이트(755 mg, 1.14 mmol, 50% 수율)를 수득하였다. LCMS: m/z 489.3 (MH+).
f) 에틸 5-(2-((1r,4s)-4-((3차-부톡시카르보닐)아미노)사이클로헥실)에틸)-6,8-디플루오로-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure pct00124
EtOH(8.19 mL) 중 에틸 5-(((1r,4r)-4-((3차-부톡시카르보닐)아미노)사이클로헥실)에티닐)-6,8-디플루오로-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실레이트(400 mg, 0.614 mmol)의 용액에 여러 주걱 팁의 습윤 레이니 Ni을 첨가하였다. 혼합물을 H2의 대기(30 psi) 하에 밤새 두었다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOH 및 MeOH로 세정하였다. 여과액을 실리카겔 상에서 농축시키고, 0-100% EA/Hex로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 에틸 5-(2-((1r,4s)-4-((3차-부톡시카르보닐)아미노)사이클로헥실)에틸)-6,8-디플루오로-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실레이트(205 mg, 0.416 mmol, 68% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS: m/z 493.4 (MH+).
g) 에틸 5-(2-((1r,4s)-4-아미노사이클로헥실)에틸)-6,8-디플루오로-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure pct00125
DCM(2.00 mL) 및 EtOH(2.00 mL) 중 에틸 5-(2-((1r,4s)-4-((3차-부톡시카르보닐) 아미노)사이클로헥실)에틸)-6,8-디플루오로-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실레이트(200 mg, 0.406 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 M HCl(2.0 mL, 8.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시킨 다음, 휘발물질을 진공에서 제거하였다. 이 물질을 정제 없이 다음 단계에 이용하였다. LCMS: m/z 393.3 (MH+).
h) 에틸 6,8-디플루오로-1-메틸-4-옥소-5-(2-((1r,4s)-4-(((3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일)메틸)아미노)사이클로헥실)에틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure pct00126
DCM(2.00 mL) 및 EtOH(2.00 mL) 중 에틸 5-(2-((1r,4s)-4-아미노사이클로헥실)에틸)-6,8-디플루오로-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실레이트(174 mg, 0.406 mmol) 및 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-카르브알데하이드(79 mg, 0.41 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.113 mL, 0.811 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 다음 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(215 mg, 1.014 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 휘발물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 역상 자동화 크로마토그래피(5-50% MeCN/H2O, 0.1% TFA, 15분, 100 g)에 의해 정제시켜 에틸 6,8-디플루오로-1-메틸-4-옥소-5-(2-((1r,4s)-4-(((3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일)메틸)아미노)사이클로헥실)에틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실레이트(220 mg, 0.321 mmol, 79% 수율)를 TFA 염으로서 수득하였다. LCMS: m/z 544.2 (MH+). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.43 (s, 1H), 8.85 - 8.99 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.23 - 8.31 (m, 2H), 7.78 (dd, J = 14.3, 9.7 Hz, 1H), 4.25 - 4.31 (m, 2H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 10.1 Hz, 3H), 3.20 - 3.30 (m, 2H), 2.44 - 2.57 (m, 3H), 2.11 - 2.19 (m, 2H), 1.90 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 1.31 - 1.47 (m, 5H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.97 - 1.13 (m, 2H).
i) 6,8-디플루오로-1-메틸-4-옥소-5-(2-((1r,4s)-4-(((3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일)메틸)아미노)사이클로헥실)에틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산
Figure pct00127
THF(2.14 mL) 중 에틸 6,8-디플루오로-1-메틸-4-옥소-5-(2-((1r,4s)-4-(((3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일)메틸)아미노)사이클로헥실)에틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실레이트(147 mg, 0.214 mmol)의 슬러리에 물 중 0.5 M LiOH(2.14 mL, 1.07 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 5시간 동안 교반시켰다. LCMS에 의한 반응 진행의 분석은 출발 물질이 소비되었음을 보여주었고, 요망되는 생성물뿐만 아니라 가수분해된 생성물(티아지논 아미드 고리-개방)이 관찰되었다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 3 mL의 AcOH로 희석시키고, 3시간 동안 70℃로 가열시켰다. 휘발물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 역상 크로마토그래피(5-50% MeCN/H2O, 0.1% TFA, 20분, 100 g 컬럼)에 의해 정제시켜 6,8-디플루오로-1-메틸-4-옥소-5-(2-((1r,4s)-4-(((3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일)메틸)아미노)사이클로헥실)에틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산(104 mg, 0.147 mmol, 69% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: m/z 544.2 (MH+). 1H NMR (MeOH-d4) δ: 8.81 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 14.1, 9.6 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.26 (d, J = 10.1 Hz, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.42 - 3.53 (m, 2H), 3.18 - 3.27 (m, 1H), 2.23 - 2.33 (m, 2H), 2.05 - 2.17 (m, 2H), 1.46 - 1.63 (m, 5H), 1.15 - 1.29 (m, 2H).
제조예 A: 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-카르브알데하이드
Figure pct00128
(a) 3-브로모-6-클로로-2-피라진아민
Figure pct00129
CHCl3(1 L) 중 6-클로로피라진-2-아민(120 g, 0.93 mmol)의 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 이후 NBS(247 g, 1.39 mmol)를 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 3시간 동안 환류로 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(1 L)로 처리하였다. 혼합물을 CH2Cl2(5×300 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(PE: DCM = 5:1) 미정제 생성물을 수득하였고, 이것을 DCM: PE(1:5)에서 재결정화시켜 생성물(21.7 g, 11%)을 황색이 도는 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.68(s, 1H), 5.32(s, 2H).
(b) 6-클로로-2H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3(4H)-온:
Figure pct00130
DMF(5 mL) 중 NaH(28.8 mg, 60%, 0.72 mmol)의 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시킨 다음, 에틸 메르캅토아세테이트(86.5mg, 0.72 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 3-브로모-6-클로로-2-피라진아민(100 mg, 0.48 mmol)을 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음물(100 mL)에 부었다. 혼합물을 EtOAc(3×10 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 예비-TLC(PE:EA 3:1)에 의해 정제시켜 생성물(30 mg, 31%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.51(s, 1H), 8.23(s, 1H), 3.81(s, 2H).
(c) 6-[(E)-2-페닐에테닐]-2H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3(4H)-온
Figure pct00131
2 mL의 물을 함유하는 1,4-디옥산(6 mL) 중 6-클로로-2H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3(4H)-온(500 mg, 2.48 mmol), [(E)-2-페닐에테닐]보론산(733 mg, 4.96 mmol), Pd(dppf)Cl2(181 mg, 0.25 mg) 및 K2CO3(1.7 g, 12.40 mmol)의 혼합물을 110℃에서 밤새 N2 하에서 교반시켰다. 50 mL의 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(5×5 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(PE:EA = 20:1-7:1) 생성물(180 mg, 27%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.17(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.64(d, J=16, 1H), 7.55(d, J=18, 2H), 7.41-7.31(m, 3H), 7.03 d, J=16, 1H), 3.71(s, 2H).
(d) 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-카르브알데하이드 노트 북(Note Book):
Figure pct00132
0.1 mL의 물을 함유하는 1,4-디옥산(2 mL) 중 6-[(E)-2-페닐에테닐]-2H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3(4H)-온(20 mg, 0.074 mmol), OsO4(1.3 mg, 0.005 mmol) 및 NaIO4(24 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 20 mL의 EtOAc에 부었다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시켜 생성물(7 mg, 49%)을 회색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.60(s, 1H), 9.89(s, 1H), 8.56(s, 1H), 3.90(s, 2H).
대안적인 제조예 A:
Figure pct00133
(a) 메틸 7-브로모-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-카르복실레이트
Figure pct00134
DMF(10L)중 메틸 6-아미노-3,5-디브로모-2-피라진카르복실레이트(대안적인 제조예 B (c)를 참조하라)(1000 g, 3.24 mol，1 equiv) K2CO3(893 g, 6.47mol，2.0 equiv)의 용액을 20L의 4목 둥근 바닥 플라스크에 두었다. 에틸 2-메르캅토아세테이트(349g, 2.91mol，0.9 equiv)를 온도를 -10-0℃로 유지하면서 상기 용액에 적가하였다(약 1시간 추가 완료). 온도를 70℃로 유지하면서 생성된 용액이 2시간 동안 반응하게 하였다. 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 반응 진행을 LCMS에 의해 모니터하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이후 반응물을 20L의 물로 켄칭시켰다. 용액의 pH 값을 6M 수소 클로라이드에 의해 3-4로 조정하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(3 x 10L)로 추출하고, 유기층들을 합쳤다. 유기상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 유기상을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류 생성물을 DCM/EA(1:1)로 실리카겔 상에서 크로마토그램에 의해 정제시켜 요망되는 생성물(350 g, 95% 순도, 35% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.03(1H, s), 5.76(2H, s), 3.86(3H, s).
(b) 메틸 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-카르복실레이트
Figure pct00135
MeOH(32 L) 및 THF(32 L) 중 NaOAc(870g, 10.6mol，2.0 equiv), Pd/C(10%, 800g), 메틸 7-브로모-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-카르복실레이트(1.6 kg, 5.28 mol, 1 equiv)의 용액을 100 L의 압력 탱크 반응기(30atm)에 두었다. 생성된 용액을 24시간 동안 50℃에서 교반시켰다. 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 반응 진행을 LCMS에 의해 모니터하였다. 반응 혼합물을 60℃로 1시간 동안 가열시켰다. 여과를 수행하여 Pd/C를 제거하였다. 생성된 혼합물을 THF로 세척하였다(20L x 2). 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다(1L로). 고체를 여과에 의해 수집하고, 2L의 물에서 첨가하였다. 용액의 pH 값을 3M 수소 클로라이드로 3-4로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 생성물(0.95 kg, 98% 순도, 80% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 11.61(1H, s), 8.64(1H, s), 3.90(2H, s), 3.89(3H, s)
(c) 6-(하이드록시메틸)-2H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3(4H)-온
Figure pct00136
THF(8 L) 중 메틸 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-카르복실레이트(400g, 1.78mol, 1 equiv)의 용액을 20 L의 4목 둥근 바닥 플라스크에서 N2 하에 두었다. LiBHEt3(1M)(5.7L, 3.2 equiv)을 온도를 -10-0℃로 유지하면서 상기 용액에 적가하였다(약 1시간 추가 완료). 온도를 -10-0℃로 유지하면서 생성된 용액이 1시간 동안 반응하게 하였다. 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 반응 진행을 LCMS에 의해 모니터하였다. 용액의 pH 값을 6M 수소 클로라이드(약 500ml)로 3-4로 조정하였다. 생성된 용액을 THF로 추출하고(2x5 L), 유기층들을 합쳤다. 유기상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 유기상을 진공 하에서 농축시켰다(1L로). 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 생성물(189g, 98% 순도, 54% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 11.21(1H, s), 8.17(1H, s), 5.59(1H, b), 4.51(2H, s), 3.78(2H, s)
(d) 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-카르브알데하이드
Figure pct00137
THF(4L) 및 DCE(4L) 중 6-(하이드록시메틸)-2H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3(4H)-온(200g, 1.02mol, 1 equiv)의 용액을 20 L의 4목 둥근 바닥 플라스크에 두었다. MnO2(2.2kg, 25.4 mol, 25 equiv)를 온도를 75-80℃로 유지하면서 상기 용액에 여러 부분으로 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 반응 진행을 LCMS에 의해 모니터하였다. 여과를 수행하여 MnO2를 제거하였다. 여과액을 진공 하에서 농축시켰다(1L로). 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켰다. 생성물(60 g, 98% 순도, 30% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 모액을 EA/DCM(1:1)로 실리카겔 상에서 크로마토그램에 의해 정제시켜 요망되는 생성물(20 g)을 연황색 고체로 제공하였다. 모두에서, 생성물(79 g, 95% 순도, 40% 수율)은 황색 고체로서 수득되었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 11.65(1H, s), 9.93(1H, s), 8.62(1H, s), 3.92(2H, s).
제조예 B: 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-6-카르브알데하이드
Figure pct00138
(a) 6-클로로-3-(메틸옥시)-2-피라진아민
Figure pct00139
MeOH(200 mL) 중 3-브로모-6-클로로-2-피라진아민(15 g, 72 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 이후, 소듐 메톡사이드(3.9 g, 72 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반시켰다. MeONa(3.9 g, 72 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음물(500 mL)에 붓고, DCM으로 추출하였다(5 × 50 mL). 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 진공에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(PE:DCM 5:1) 생성물(7.5 g, 65%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37(s, 1H), 5.00(brs, 1H), 3.97(s, 3H).
(b) 3-아미노-5-클로로-2(1H)-피라지논
Figure pct00140
DCE(400 mL) 중 6-클로로-3-(메틸옥시)-2-피라진아민(7.5 g, 47 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. BBr3(22 mL, 23.5 mmol)을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 CH3OH(50 mL)의 첨가에 의해 0℃에서 켄칭시켰다. 혼합물이 실온으로 가온되게 하고, 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, DCM으로 세척하였다(5 × 10 mL). 이후 고체를 진공에서 건조시켜 생성물(8g)을 수득하였다.
(c) 2-클로로-N-(6-클로로-3-옥소-3,4-디하이드로-2-피라지닐)아세트아미드
Figure pct00141
CH3CN(80 mL) 중 3-아미노-5-클로로-2(1H)-피라지논(6 g, 28.8 mmol) 및 클로로아세트산 무수물(19.7 g, 115mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 PE:EA(3:1)로 세척하여 생성물(3 g, 56%)을 검정색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.61(brs, 1H), 10.32(s, 1H), 7.40(s, 1H), 4.49(s, 2H).
(d) 6-클로로-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00142
에탄올(50 mL) 중 2-클로로-N-(6-클로로-3-옥소-3,4-디하이드로-2-피라지닐)아세트아미드(3 g, 13.5 mmol) 및 KOH(2.3 g, 40.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 예비-HPLC에 의해 정제시켜 생성물(1 g, 39%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.85(s, 1H), 7.86(s, 1H), 4.90(s, 2H).
(e) 6-에테닐-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00143
1,4-디옥산(6 mL) 및 톨루엔(6 mL) 중 6-클로로-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온(300 mg, 1.6 mmol), 트리부틸(비닐)틴(1.52 g, 4.8 mmol) 및 Pd(PPh3)4(184 mg, 0.16 mmol)의 혼합물을 100℃에서 3일 동안 N2 하에서 교반시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 예비-TLC에 의해 정제시켜(PE:EA 3:1) 생성물(40 mg, 14%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.51(s, 1H), 7.83(s, 1H), 6.70(dd, J = 10.8 and 17.2 Hz, 1H), 6.15(dd, J = 1.2 and 17.2 Hz, 1H), 5.47(dd, J = 0.8 and 10.8 Hz, 1H), 4.92(s, 2H)
(f) 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-6-카르브알데하이드
Figure pct00144
6-에테닐-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온(40 mg, 0.22 mmol)을 THF(3 mL) 및 H2O(0.6 mL)에 용해시켰다. 이후, NaIO4(141 mg, 0.66 mmol) 및 OsO4(1.1 mg, 0.0045 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 100 mL의 물을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(5×20 mL). 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 고체를 여과시켰다. 여과액을 예비-TLC에 의해 정제시켜(PE:EA 1:1) 생성물(20 mg, 49%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.95(s, 1H), 9.86(s, 1H), 8.36(s, 1H), 4.99(s, 2H).
대안적인 제조예 B:
Figure pct00145
(a) 6-클로로-2-피라진아민
Figure pct00146
물(20 L), 암모니아 수(25 L, 25%) 중 2,6-디클로로피라진(15kg, 101.4mol, 1.00 equiv)의 용액을 100 L의 압력 탱크 반응기에 두었다. 생성된 용액을 6시간 동안 120℃에서 교반시켰다. 출발 물질이 소비될 때까지 반응 진행을 TLC에 의해 모니터하고(EA:PE = 1:1), 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 물로 세척하고, 건조시켰다. 고체를 페트롤륨 에테르로 세척하여 반응하지 않은 출발 물질을 제거하였다. 생성물(7.8kg, 순도 = 95%, 60% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
(b) 메틸 6-아미노-2-피라진카르복실레이트
Figure pct00147
메탄올(60 L) 중 6-클로로-2-피라진아민(4 kg, 31 mol, 1.00 equiv), Et3N(4.7 kg, 46.5 mol, 1.50 equiv), Pd(OAc)2(139 g, 0.62mol, 0.02 equiv), dppf(343 g, 0.62 mol, 0.02 equiv)의 용액을 100 L의 압력 탱크 반응기(10 atm)에 두었다. 온도를 85℃로 유지하면서 생성된 용액이 5시간 동안 반응하게 하였다. 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 반응 진행을 TLC에 의해 모니터하하고(DCM: MeOH = 20:1), 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물 50 L로 세척하였다. 필터를 수집하고, 건조시켰다. 생성물(3.8 kg, 순도 = 95%, 80% 수율)을 연갈색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.27(1H, s), 8.06(1H, s), 6.87(2H, b), 3.84(3H, s).
LC-MS: m/z = 154(M+H)+.
(c) 메틸 6-아미노-3,5-디브로모-2-피라진카르복실레이트
Figure pct00148
N,N-디메틸포름아미드(100 L) 중 메틸 6-아미노-2-피라진카르복실레이트(17 kg, 111 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 200 L의 반응기에 두었다. N-브로모석신이미드(56 kg, 333 mol, 3.3 equiv)를 온도를 0℃로 유지하면서 상기 용액에 여러 부분으로 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 반응 진행을 TLC에 의해 모니터하였다(EA: PE = 1: 1). 반응물을 300 L의 물/얼음으로 켄칭시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켰다. 미정제 생성물을 MeOH(5vol:1g)의 용매에서 재결정화시켰다. 생성물(17 kg, 순도 = 98%, 54%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7.36(2H, b), 3.87(3H, s).
(d) 메틸 7-브로모-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트
Figure pct00149
메틸 2-하이드록시아세테이트(8.7kg , 97.1mol，12 equiv) 중 에틸 6-아미노-3,5-디브로모-2-피라진카르복실레이트(2.5kg, 8.1mol，1 equiv)의 용액을 20L의 4목 둥근 바닥 플라스크에서 N2 하에 두었다. t-BuOK(2.71kg, 24.3mol，3 equiv)를 온도를 50-60℃로 유지하면서 상기 용액에 여러 부분으로 첨가하였다(약 1시간 추가 완료). 온도를 50-60℃에서 유지하면서 생성된 용액이 1시간 동안 반응하게 하였다. 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 반응 진행을 LCMS에 의해 모니터하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이후 반응물을 20 L의 물에 의해 켄칭시켰다. 용액의 pH 값을 6M 수소 클로라이드로 3-4로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켰다. 미정제 생성물을 DCM:EA(1:1)로 실리카겔 상에서 크로마토그램에 의해 정제시켜 요망되는 생성물(1.3 kg, 95% 순도, 56% 수율)을 연황색 고체로서 제공하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 11.97(1H, b), 4.98(2H, s), 3.88(3H, s).
(e) 메틸 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트
Figure pct00150
MeOH(34 L) 및 THF(34 L) 중 NaOAc(1000g, 12.2mol，2.06 equiv), Pd/C(10%, 340g), 메틸 7-브로모-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트의 용액을 100 L의 압력 탱크 반응기(3atm)에 두었다. 생성된 용액을 3시간 동안 30℃에서 교반시켰다. 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 반응 진행을 LCMS에 의해 모니터하였다. 반응 혼합물을 60℃로 1시간 동안 가열시켰다. 여과를 수행하여 Pd/C를 제거하였다. 생성된 혼합물을 THF로 세척하였다(20L x 2). 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다(1L로). 고체를 여과에 의해 수집하고, 2L의 물에서 첨가하였다. 혼합물의 pH 값을 3M 수소 클로라이드로 3-4로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켰다. 생성물(0.9 kg, 98% 순도, 80% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 11.94(1H, s), 8.39(1H, S), 4.98(2H, s), 3.86(3H, s).
(f) 6-(하이드록시메틸)-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00151
THF(8 L) 중 메틸 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트(400g, 2.22mol, 1 equiv)의 용액을 20L의 4목 둥근 바닥 플라스크에서 N2 하에 두었다. LiBHEt3(1M)(6.1L, 3.2 equiv)을 온도를 -10-0℃로 유지하면서 용액에 적가하였다(약 1시간 추가 완료). 온도를 -10-0℃에서 유지하면서 생성된 용액이 1시간 동안 반응하게 하였다. 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 반응 진행을 LCMS에 의해 모니터하였다. 용액의 pH 값을 6M 수소 클로라이드(약 500ml)로 3-4로 조정하였다. 생성된 용액을 THF로 추출하고(2x5 L), 유기층들을 합쳤다. 유기상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 유기상을 진공 하에서 농축시켰다(2L로). 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켰다. 생성물(173g, 98% 순도, 50% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 11.57(1H, s), 7.79(1H, s), 5.47(1H, b), 4.86(2H, s), 4.46(2H, s).
(g) 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-6-카르브알데하이드
Figure pct00152
THF(8L) 및 DCE(4L) 중 6-(하이드록시메틸)-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온(200g, 1.1mol, 1 equiv)의 용액을 20 L의 4목 둥근 바닥 플라스크에 두었다. MnO2(1150g, 13.3 mol, 12 equiv)를 온도를 75-80℃로 유지하면서 상기 용액에 여러 부분으로 첨가하였다(약 24시간 추가 완료). 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 반응 진행을 LCMS에 의해 모니터하였다. 여과를 수행하여 MnO2를 제거하였다. 여과액을 진공 하에서 농축시켰다(2L로). 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켰다. 생성물(110g, 98% 순도, 60% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 11.98(1H, s), 9.88(1H, s), 8.38(1H, s), 5.01(2H, s).
실시예 34: 6-((((1R,4R)-4-(((6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸)아미노) 사이클로헥실)아미노)메틸)-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온, HCl
A11=미코박테리움 투베르쿨로시스
화합물 W=6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}-3-하이드록시사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온
화합물 Y=1-{2-[(3S,4S)-3-하이드록시-4-{[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]메틸}피롤리딘-1-일]에틸}-7-메톡시-1,2-디하이드로-1,8-나프티리딘-2-온,
Figure pct00153
CHCl3(1.5 L) 중 화합물 A(84 g, 437 mmol)의 용액에 NBS(86 g, 481 mmol)를 0℃에서 20분 동안 부분으로 첨가한 다음, BPO(5.29 g, 21.85 mmol)를 10분 동안 부분씩 첨가하였다. 얼음 배쓰를 반응물로부터 제거하고, 환류 컨덴서를 첨가하고, 반응물을 60℃로 가열시켰다. 120 W 램프를 두어 알루미늄 호일 텐트 내부의 반응물을 비추었다. 반응물을 60℃에서 광 하에서 5.5시간 동안 교반시켰다. 반응물을 검출하였고, 이것은 하나의 피크가 존재함을 보여주었는데, 이는 생성물의 요망되는 MS였다. TLC(페트롤륨 에테르:에틸 아세테이트 = 50:1, Rf = 0.4)는 출발 물질이 완전히 소비되었고 새로운 위치를 지님을 보여주었다. 반응 혼합물을 실온(25℃)으로 냉각시키고, H2O(1.5 L)를 첨가하고, 분리된 수성물을 CH2Cl2(1 L×3)로 추출하였다. 합친 유기물을 포화된 Na2SO3 용액(600 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 화합물 1(118 g, 99% 수율)은 연황색 고체로서 존재하였다.
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 8.46 (s, 1H), 8.01-7.97 (dd, J1 = 6.0 Hz, J2 = 9.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.16 (s, 3H).
실시예 35: 6-((((1R,4R)-4-(((6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸)아미노) 사이클로헥실)아미노)메틸)-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온, HCl
Figure pct00154
단계 A
THF(2 L) 중 화합물 1(110 g, 428 mmol) 및 화합물 2A(128 g, 599 mmol)의 혼합물에 K2CO3(83 g, 599 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 LCMS에 의해 검출하였고, 이는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 보여주었다. 이것은 약 62%의 요망되는 MS 피크 및 약 29%의 3_부산물을 나타내었다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 THF를 제거하고, H2O(2.5 L)를 첨가한 다음, 혼합물을 CH2Cl2(2 L×3)로 추출하고, 합친 유기물을 감압 하에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제물을 실리카겔 크로마토그래피 컬럼(CH2Cl2/MeOH = 100:1-8:1)에 의해 정제시켰다. 화합물 3(88 g, 51% 수율)은 황색 고체로서 존재하였다.
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 8.44 (s, 1H), 7.94-7.90 (dd, J 1 = 6.0 Hz, J 2 = 9.2 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 4.09 (s, 3H), 3.41 (br, s, 1H), 2.40-2.35 (m, 1H), 2.01-1.99 (d, J = 11.2 Hz, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.30-1.22 (dd, J 1 = 12.0 Hz, J 2 = 22.8 Hz, 2H), 1.13-1.04 (dd, J 1 = 11.6 Hz, J 2 = 22.0 Hz, 2H).
단계 B
Figure pct00155
CH2Cl2(1.2 L) 및 MeOH(1.2 L) 중 화합물 3(100 g, 247 mmol)의 용액에 HCl/디옥산(4 M, 921 mL)을 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 얼음-배쓰에서 적가하였다. 용액은 슬러리가 되었고, 이후 25℃에서 20시간 동안 교반되게 하였다. 혼합물을 LCMS에 의해 검출하였고, 이는 출발 물질이 거의 완전히 소비되었고, 요망되는 MS 피크가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 MeOH(100 mL×3)과 함께 진공 하에서 재농축시켰다. 화합물 4(93.27 g, 미정제)는 백색 고체로서 존재하였다.
단계 C
Figure pct00156
이소프로판올(600 mL) 및 CHCl3(3.50 L) 중 화합물 4(62 g, 164 mmol,) 및 화합물 B(26.5 g, 148 mmol)의 혼합물에 Et3N(56 g, 553 mmol, 77 mL)을 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 고체를 용해시키고, NaBH(OAc)3(87 g, 411 mmol)을 5분 동안 반응물에 부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 LCMS에 의해 검출하였고, 이는 요망되는 MS 피크가 검출되었으나, 출발 물질이 완전히 소비되지 않았음을 보여주었다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 계속하여 교반하고, LCMS에 의해 검출시, 출발 물질은 여전히 완전히 소비되지 않은 것으로 나타났다. 추가의 NaBH(OAc)3(20 g)을 첨가하고, 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 LCMS에 의해 검출하였고, 이는 출발 물질이 여전히 완전히 소비되지 않았음을 보여주었다. 혼합물을 포화된 NaHCO3 용액(12 L)에 붓고, 분리된 수성물을 CH2Cl2/MeOH = 10:1(5 L×3)으로 추출하고, 합친 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제물을 실리카겔 크로마토그래피 컬럼(CH2Cl2/MeOH = 100:1-8:1)에 의해 정제시켰다. 생성물은 황색 고체로서 존재하였다(60 g, 78% 수율).
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 8.45 (s, 1H), 7.95-7.91 (dd, J 1 = 6.0 Hz, J 2 = 9.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.32 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.35 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.47 (s, 5H), 2.52-2.42 (m, 6H), 1.99 (t, J = 14.8 Hz, 4H), 1.28-1.11 (m, 4H).
실시예 36: 6-((((1R,4R)-4-(((6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸)아미노) 사이클로헥실)아미노)메틸)-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온, HCl
Figure pct00157
CH2Cl2(1.08 L) 및 MeOH(1.08 L) 중 유리 염기(200 g, 427 mmol)의 용액에 HCl/EtOH(1.14 M, 375 mL)를 0℃에서 적가하였다. 고체를 침전시켰다. 슬러리를 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과하고, 고체를 수집하였다. 고체를 EtOH(50 mL) 및 헥산(100 mL)으로 세척하였다. 고체를 수집하고, 진공 하에서 건조시켜 130 g의 생성물을 수득하였다. HNMR은 이것이 MeOH을 함유함을 보여주었다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 모노 HCl 염(80 g, 37.11% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
130 g의 생성물을 이소프로판올(500 mL)에 재슬러리화하고, 80℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 여과시켰다. 작업을 한번 더 반복하여 대부분의 MeOH을 제거하였다. 고체를 건조시켜 모노 HCl 염(118 g, 55% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR: (D2O, 400 MHz) δ 8.41 (s, 1H), 8.04-8.00 (dd, J 1 = 5.6 Hz, J 2 = 9.2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.45 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.33 (br, m, 1H), 3.14 (br, s, 1H), 2.39-2.37 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 2.27-2.24 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 1.59-1.44 (m, 4H).
실시예 37: 6-((((1R,4R)-4-(((6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸)아미노) 사이클로헥실)아미노)메틸)-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00158
이소프로판올(350 mL) 및 CHCl3(2.00 L) 중 화합물 4(35 g, 93 mmol) 및 화합물 B(15 g, 85 mmol)의 혼합물에 Et3N(31.64 g, 312 mmol, 43.34 mL)을 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 고체를 용해시키고, NaBH(OAc)3(49 g, 232 mmol)을 5분 동안 반응물에 부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 LCMS에 의해 검출하였고, 이는 10%로서의 출발 물질 MS 피크 및 약 73%로서의 요망되는 MS 피크를 보여주었다. 혼합물을 포화된 NaHCO3 용액(4 L)에 붓고, 분리된 수성물을 CH2Cl2/MeOH = 10:1(2 L×3)으로 추출하고, 합친 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제물을 실리카겔 크로마토그래피 컬럼에 의해 정제시켰다. 유리 염기는 황색 고체로서(11 g, 25% 수율, 99% 순도) 및 황색 고체로서(45% 수율, 97% 순도) 존재하였다.
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 8.45 (s, 1H), 7.95-7.91 (dd, J 1 = 6.0 Hz, J 2 = 9.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.32 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.35 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 2.53-1.96 (m, 14H), 1.28-1.14 (m, 4H).
(DMSO, 400 MHz) δ 8.58 (s, 1H), 7.99-7.95 (dd, J 1 = 6.0 Hz, J 2 = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.32 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 2.3 (br, s, 2H), 1.94-1.85 (dd, J 1 = 14.4 Hz, J 2 = 24.8 Hz, 4H), 1.06-0.96 (m, 4H).
실시예 38: 6-((((1R,4R)-4-(((6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸)아미노) 사이클로헥실)아미노)메틸)-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00159
화합물 A(3.00 g, 6.42 mmol)(99% 순도)를 실리카겔 크로마토그래피 컬럼(디클로로메탄: 메탄올 = 50:1-10:1)에 의해 정제시켜 화합물 B(600 mg, 1.28 mmol, 20% 수율, 99.5% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 8.45 (s, 1H), 7.95-7.91 (dd, J 1 = 6.0 Hz, J 2 = 9.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.32 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.35 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 2.51-2.45 (m, 7H), 2.03-1.96 (m, 4H), 1.28-1.14 (m, 4H).
(DMSO, 400 MHz) δ 8.58 (s, 1H), 7.97-7.93 (dd, J 1 = 6.0 Hz, J 2 = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.51 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 2.3 (br, s, 2H), 1.94-1.85 (dd, J 1 = 14.4 Hz, J 2 = 24.8 Hz, 4H), 1.06-0.96 (m, 4H).
리포솜 조성물 제조
화학식 (V)의 화합물은 활성 로딩 방법에 의해 하기 설명된 바와 같이 리포솜에 로딩되었다. 지질(DSPC:콜레스테롤:DSPG(55:25:20 몰비))을 120 mg/mL의 총 지질 농도로 가열된(65℃) 에탄올:물 혼합물(80/20 vol/vol)에 용해시킴에 의해 지질 용액을 제조하였다. 지질을 또한 65℃에서 350mM 암모늄 설페이트 용액으로 수화시켜 18 mg/mL의 지질 농도를 달성하였다. 생성된 MLV를 65℃에서 압출시켜 LUV를 생성하였다. LUV가 동적 광 산란에 의해 측정시(Z-평균, 90°) 100 nm 미만의 평균 입자 크기에 도달했을 때 압출을 중단시켰다. 리포솜을 접선 유동 여과에 의해 한외여과시켜 리포솜을 55 mg/mL의 지질 농도로 농축시킨 다음 완충제 교환으로 150 mM 히스티딘, pH 7로 투석여과시켰다. 원격 로딩 화학식 (V)의 화합물은 이 화합물을 20mM 소듐 아세테이트 pH 3에 용해시키고 리포솜 용액과 1시간 동안 50-55℃에서 인큐베이션시킴에 의해 달성되었다. 로딩된 리포솜 용액을 실온으로 평형화시킨 다음, 투석여과를 통해 10mM 히스티딘, 9.2% 수크로스 pH 6.5로 완충제 교환시켰고, 이는 캡슐화되지 않은 API를 제거하였다. 약물 캡슐화 효율은 리포솜 분획이 크기 배제 컬럼으로부터 용리된 후 측정되었다. 리포솜을 5% SDS 및 10% 에탄올로 50℃에서 용해시켜 화학식 (V)의 화합물을 용액으로 유리시켰다. 약물 함량은 표준 곡선에 대해 310 nm에서의 흡광도에 의해 측정되었다.
생물학적 활성
항균 활성 검정:
전체 세포 항균 활성을 임상 및 실험실 표준 연구소(CLSI) 권장 절차, 문서 M7-A7, "Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically" 및 M11-A8, "Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria"를 이용하여 브로쓰 미세희석에 의해 결정하였다. 화합물을 0.016 내지 16 mcg/mL, 뿐만 아니라 0.008 내지 32 μg/mL 범위의 연속 2배 희석액으로 시험하였다.
화합물을 아시네토박터 바우만니이, 슈도모나스 에어루기노사, 클렙시엘라 뉴모니아에 및 에스체리치아 콜라이 등으로부터 선택된 그램-음성 유기체에 대해 평가하였다.
화합물을 또한 다양한 그램-양성 유기체, 다양한 혐기성 유기체, 및 다양한 생물위협 유기체에 대해 평가하였다.
최소 억제 농도(MIC)는 가시적인 성장을 억제하는 화합물의 최저 농도로 결정되었다. MIC 종말점 결정을 보조하기 위해 거울 판독기를 이용하였다.
본 출원에서 상기 확인된 바와 같이, 1-177로 넘버링된 화합물은 적어도 하나의 예시된 염 형태로 시험되었다. 1-177의 화합물 각각은 상기 열거된 종들 중 적어도 하나에 대해 MIC90≤8 μg/ml를 가졌다.
표 1-4는 결과를 설명한다. 모든 표에서, 각각의 용어가 언급될 때, HCl 염은 하이드로클로라이드 염을 의미하고, TFA 염은 트리플루오로아세테이트 염을 의미한다. 화학식 (V), (VI) 및 (VII)의 화합물은 상기 개시된 화합물을 나타낸다.
표 1
그램 음성 MIC90 데이터
Figure pct00160
화합물 W=6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}-3-하이드록시사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온
화합물 Y=1-{2-[(3S,4S)-3-하이드록시-4-{[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]메틸}피롤리딘-1-일]에틸}-7-메톡시-1,2-디하이드로-1,8-나프티리딘-2-온
화합물 Z=6,8-디플루오로-1-메틸-4-옥소-5-(2-((1r,4s)-4-(((3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일)메틸)아미노)사이클로헥실)에틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산
A=헤모필루스 인플루엔자
B=모락셀라 카타르할리스
C=아시네토박터 바우만니이
D=에스체리치아 콜라이
E=슈도모나스 에어루기노사
F=프로테우스 미라빌리스
G=레지오넬라 뉴모필라
H=엔테로박터 클로아카에
I= 엔테로박터 에어로게네스
J=클렙시엘라 뉴모니아
K=스테노트로포모나스 말토필라
L=시트로박터 종
M=부르크홀데리아 세파시아
N=세라티아 마르세센스
O=프로비덴시아 레트게리
표 2
그램 양성 MIC90 데이터(μg/ml)
Figure pct00161
화합물 W=6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}-3-하이드록시사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온
화합물 Y=1-{2-[(3S,4S)-3-하이드록시-4-{[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]메틸}피롤리딘-1-일]에틸}-7-메톡시-1,2-디하이드로-1,8-나프티리딘-2-온,
화합물 Z= 6,8-디플루오로-1-메틸-4-옥소-5-(2-((1r,4s)-4-(((3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일)메틸)아미노)사이클로헥실)에틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산
A1=스타필로코쿠스 아우레우스
B1=스트렙토코쿠스 뉴모니아
C1=스트렙토코쿠스 피로게네스
D1=스트렙토코쿠스 아갈락티아에
E1=비리단스 그룹 스트렙토코쿠스
F1=엔테로코쿠스 파에칼리스
G1=E. 파에시움
표 3
생물위협 MIC90 데이터(μg/ml)
Figure pct00162
A4=예르시니아 페스티스
B4=바실러스 안트라시스
C4=프란시셀라 툴라렌시스
D4=부르크홀데리아 말레이
E4=부르크홀데리아 슈도말레이
화합물 W=6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}-3-하이드록시사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온
화합물 Y=1-{2-[(3S,4S)-3-하이드록시-4-{[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]메틸}피롤리딘-1-일]에틸}-7-메톡시-1,2-디하이드로-1,8-나프티리딘-2-온
화합물 Z=6,8-디플루오로-1-메틸-4-옥소-5-(2-((1r,4s)-4-(((3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일)메틸)아미노)사이클로헥실)에틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산
표 4
혐기성 MIC 데이터(μg/ml)
Figure pct00163
A111= 박테로이데스 프라길리스
B111= B. 칵카에
C111= B. 오바투스
D111= B. 세타이오타미크론
미코박테리움 투베르쿨로시스 H37Rv 억제 검정
각 시험 화합물에 대한 최소 억제 농도(MIC)의 측정은 96웰 둥근 바닥, 폴리스티렌 마이크로역가 플레이트에서 수행되었다. 400μM에서 시작하여 순수한 DMSO 중 10회의 2배 약물 희석을 수행하였다. 5 μl의 상기 약물 용액을 95 μl의 Middlebrook 7H9 배지에 첨가하였다(플레이트 레이아웃의 라인 A-H, 열 1-10). 이소니아지드를 양성 대조군으로서 이용하였고, 160 μgml-1에서 시작하여 이소니아지드의 8회 2배 희석액을 제조하고 5 μl의 이 대조군 곡선을 95μl의 Middlebrook 7H9(Difco 카탈로그 Ref. 271310) + ADC 배지(Becton Dickinson 카탈로그 Ref. 211887)에 첨가하였다. (열 11, 라인 A-H). 5 μl의 순수한 DMSO를 열 12에 첨가하였다(성장 및 블랭크 대조군).
접종물을 약 1x107 cfu/ml로 표준화하고, Middlebrook 7H9+ADC 배지 및 0.025% Tween 80(Sigma P4780)에서 100에서 1로 희석하여, H37Rv 균주(ATCC25618)의 최종 접종물을 생성하였다. 100 μl의 이 접종물을 G-12 및 H-12 웰(블랭크 대조군)을 제외한 전체 플레이트에 첨가하였다. 모든 플레이트를 밀봉된 상자에 두어 말초 웰에서의 건조를 막고, 이들을 6일 동안 진탕시키지 않으며 37℃에서 인큐베이션하였다. 레자주린(Resazurin Tablets for Milk Testing; Ref 330884Y VWR International Ltd)의 정제 1개를 30 ml의 멸균 PBS(포스페이트 완충된 염수)에 용해시킴에 의해 레자주린 용액을 제조하였다. 25 μl의 이 용액을 각 웰에 첨가하였다. MIC 값을 결정하기 위해 48시간 후 형광을 측정하였다(Spectramax M5 Molecular Devices, 여기 530nm, 방출 590nm).
실시예들은 미코박테리움 투베르쿨로시스 H37Rv 억제 검정으로 시험되었고, 2.0 μg/ml 미만의 MIC 값을 나타내었다. 표 5는 다양한 화합물에 대한 결과를 기술한다.
표 5
H37Rv MIC 데이터(μg/ml)
Figure pct00164
A11=미코박테리움 투베르쿨로시스
화합물 W=6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}-3-하이드록시사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온
화합물 Y=1-{2-[(3S,4S)-3-하이드록시-4-{[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]메틸}피롤리딘-1-일]에틸}-7-메톡시-1,2-디하이드로-1,8-나프티리딘-2-온
화합물 Z=6,8-디플루오로-1-메틸-4-옥소-5-(2-((1r,4s)-4-(((3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일)메틸)아미노)사이클로헥실)에틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산
화합물 Z=6,8-디플루오로-1-메틸-4-옥소-5-(2-((1r,4s)-4-(((3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일)메틸)아미노)사이클로헥실)에틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산
상기 예시된 바와 같이, 화학식 (V)의 화합물(예를 들어, HCl 염)은 그램 음성, 그램 양성, 혐기성, 생물위협, 및 결핵과 관련된 광범위한 유기체에 걸쳐, 및 바람직한 구현예에서, 아시네토박터 바우만니이, 슈도모나스 에어루기노사, 클렙시엘라 뉴모니아에 및 에스체리치아 콜라이에 대해 박테리아 감염을 치료하는데 특히 유용한 것으로 여겨진다.
본 발명은 상기에 예시된 구현예로 한정되지 않으며, 예시된 구현예 및 후속하는 청구항의 범주 내에 있는 모든 변경들에 대하여 권리를 가짐이 이해되어야 한다.

Claims (29)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00165

    상기 식에서,
    Z1은 C 또는 N이고, Z2는 CH 또는 N이고, Z1이 N일 때, R1은 부재하고;
    R1은 H 또는 (C1 내지 C6 알킬)이고;
    X1은 O 또는 S이고;
    L1은 결합, -O-, (C1-C6)알킬, -C(=O), -CH(NH2), -NHCH2CH(OH), -NHC(=O) 또는 NR2이고;
    여기서,
    R2는 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
    X는 (C5-C14)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C3-C12)사이클로알킬, 또는 (C2-C9)헤테로사이클로 구성된 군으로부터 선택되고;
    L2는 결합, -O-, (C1-C6)알킬, -C(=O), CH(NH2), -NHCH2CH(OH), -NHC(=O) 또는 NR3이고;
    여기서,
    R3는 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
    Y는 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 (C5-C14) 헤테로아릴이고;
    여기서,
    상기 (C5-C14) 헤테로아릴은 (C1-C6 알킬), (C1-C6알콕시), 할로겐, 옥소, (C1-C6 알킬)NR4R5, -O-(C1-C6알킬)-NR4R5(이 때, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬로부터 선택된다), -OH, CH2-CH=N-(R6)(이 때, R6는 OH, (C1-C6)알킬 또는 할로겐이다), 또는 -O-CH-(R7)2(이 때, R7은 할로겐이다) 또는 -N=N=N로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 기에 의해 선택적으로 치환되고;
    m은 0 내지 8 범위의 정수이고;
    n은 0 내지 8 범위의 정수이고;
    p는 0 내지 8 범위의 정수이고;
    q는 0 내지 8 범위의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, m, n, p 및 q가 각각 개별적으로 0 또는 1인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, m이 1이고, n이 0이고, p가 0이고, q가 1인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, L1 및 L2가 각각 NH인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X가 (C3-C12)사이클로알킬인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, X가 C6사이클로알킬인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 하기 화학식으로 표현되는 화합물:
    Figure pct00166

    상기 식에서,
    X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10 및 X11은 각각 독립적으로 C, CH, CH2, N, NH 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고
    여기서,
    기들은 C1-C6 알킬, C1-C6알콕시, 옥소, 할로겐, (C1-C6 알킬)NR4R5, O-(C1-C6알킬)-NR4R5(이 때, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된다), -OH, -CH=N-(R6)(이 때, R6은 OH, (C1-C6)알킬 또는 할로겐이다), -O-CH-(R7)2(이 때, R7은 할로겐이다), 또는 -N=N=N로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
  8. 제7항에 있어서, Y가 하기 화학식으로 표현되는 화합물:
    Figure pct00167

    상기 식에서,
    Figure pct00168
    는 이중 또는 단일 결합으로서 존재한다.
  9. 제8항에 있어서,
    Figure pct00169
    가 이중 결합으로서 존재하고, X8 및 X11이 N으로서 존재하는 화합물.
  10. 제9항에 있어서, X5 및 X10이 각각 개별적으로 C1-C6 알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, (C1-C6 알킬)NR4R5, O-(C1-C6알킬)-NR4R5(이 때, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬로부터 선택된다), -OH, -CH=N-(R6)(이 때, R6은 OH, (C1-C6)알킬 또는 할로겐이다), -O-CH-(R7)2(이 때, R7은 할로겐이다) 또는 -N=N=N로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 치환된 C로서 존재하고, X6, X7 및 X9이 각각 개별적으로 CH로서 존재하는 화합물.
  11. 제10항에 있어서, X5 및 X10이 C1-C6 알콕시 및 할로겐에 의해 치환되는 화합물.
  12. 제11항에 있어서, X5 및 X10이 C1알콕시 및 C 또는 F로부터 선택된 할로겐에 의해 치환되는 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 O인 화합물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, X가 S인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H인 화합물.
  16. 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00170

    상기 식에서,
    R10 및 R15은 각각 개별적으로 H 또는 (C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    X는 (C5-C6)사이클로알킬, C6아릴, (C5-C6)헤테로사이클 및 (C5-C6)헤테로아릴로부터 선택되고:
    Y는 하기 화학식으로 표현된다:
    Figure pct00171

    상기 식에서,
    X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10 및 X11은 각각 독립적으로 C, CH, CH2, N, NH 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고
    여기서,
    기들 X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10 및 X11의 각각은 C1-C6 알킬, C1-C6알콕시, 옥소, 할로겐, (C1-C6 알킬)NR4R5, O-(C1-C6알킬)-NR4R5(이 때, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬로부터 선택된다), -OH, -CH=N-(R6)(이 때, R6은 OH, (C1-C6)알킬 또는 할로겐이다), -O-CH-(R7)2(이 때, R7은 할로겐이다), 또는 -N=N=N로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된다.
  17. 제16항에 있어서, R10 및 R15이 각각 H인 화합물.
  18. 제16항에 있어서, X5 및 X10이 C1알콕시 및 C 또는 F로부터 선택된 할로겐으로 치환된 화합물.
  19. 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00172

    상기 식에서,
    R11, R12, R13, R14, R16 및 R17은 독립적으로 H, (C1-C6) 알킬, OH, (C1-C6) 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된다.
  20. 제19항에 있어서, R11, R12, R13, R14, R16 및 R17이 독립적으로 H, C1알킬, OH, C1알콕시, Cl 및 F로부터 선택되는 화합물.
  21. 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    6-((((1R,4R)-4-(((6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸)아미노)사이클로헥실)아미노)메틸)-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    6-((((1R,3S,4R)-4-(((6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸)아미노)-3-하이드록시사이클로헥실)아미노)메틸)-2H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    2-({[((3S)-1-{2-[6-(메틸옥시)-3-옥소피리도[2,3-b]피라진-4(3H)-일]에틸}-3-피롤리디닐)메틸]아미노}메틸)-1H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-7(6H)-온;
    6-({[(1R,4R)-4-{[(6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-({[(1R,4R)-4-{[(3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-{[(2-{4-[3-(2-아미노에톡시)-6-플루오로퀴녹살린-5-일]페닐}에틸)아미노]메틸}-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-({[(1R,4R)-4-{[(6,8-디플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-({[(1R,4R)-4-{[(2-메톡시퀴놀린-8-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-{[(2-{4-[6-(2-아미노에톡시)-3-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일]페닐}에틸)아미노]메틸}-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-({[(1R,4R)-4-{[(6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-({[(1R,4R)-4-{[(5-플루오로-2-메톡시퀴놀린-8-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-({[(1R,4R)-4-{[(5,7-디플루오로-2-메톡시퀴놀린-8-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-({[(1S,4R)-4-{2-[6-(2-아미노에톡시)-3-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일]에틸}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-({[(1R,4R)-4-[({6-플루오로-3-[(1E)-(하이드록시이미노)메틸]퀴녹살린-5-일}메틸)아미노]사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-({[(1R,4R)-4-{[(8-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-({[(1R,4R)-4-{[(6-클로로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}-3-하이드록시사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-({[(1R,3S,4R)-3-하이드록시-4-{[(6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-({[(1S,3R,4S)-3-하이드록시-4-{[(6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-({[(1R,3S,4R)-3-하이드록시-4-{[(3-메톡시-6-메틸퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-메톡시-4-{2-[(3S)-3-{[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]메틸}피롤리딘-1-일]에틸}-3H,4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온;
    6-({[(1R,4R)-4-({2-메톡시-8H,9H,10H-피라노[3,2-f]퀴녹살린-10-일}아미노)사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    1-(2-아미노에틸)-7-플루오로-8-{[(1r,4r)-4-[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]사이클로헥실]메톡시}-1,2-디하이드로퀴녹살린-2-온;
    6-({[(1R,4R)-4-{[(6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}-1-(하이드록시메틸)사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    7-메톡시-1-{2-[(3S)-3-{[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]메틸}피롤리딘-1-일]에틸}-1,2-디하이드로-1,8-나프티리딘-2-온;
    1-{2-[(3S,4S)-3-하이드록시-4-{[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]메틸}피롤리딘-1-일]에틸}-7-메톡시-1,2-디하이드로-1,8-나프티리딘-2-온;
    6-[({2-[5-(6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)피리미딘-2-일]에틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    3-메톡시-5-{2-[(3S)-3-{[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]메틸}피롤리딘-1-일]에틸}-5H,6H-피리도[2,3-b]피라진-6-온;
    7-플루오로-1-{2-[(3S)-3-{[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]메틸}피롤리딘-1-일]에틸}-1,2-디하이드로-1,5-나프티리딘-2-온;
    6-({[(1R,4R)-4-({[3-(2-아미노에톡시)-6-플루오로퀴녹살린-5-일]아미노}메틸)사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-[({[(3S,4S)-4-하이드록시-1-[2-(3-메톡시퀴녹살린-5-일)에틸]피롤리딘-3-일]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-메톡시-4-{2-[(1R,4R)-4-[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]사이클로헥실]에틸}-3H,4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온;
    6-({[(1R,4R)-4-{[(2-메톡시-1,7-나프티리딘-8-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-({[(1R,4R)-4-{[(3-플루오로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-({[(1R,4R)-4-({[6-(2-아미노에톡시)-3-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일]옥시}메틸)사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-플루오로-3-메톡시-5-({[(1R,4R)-4-[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]사이클로헥실]아미노}메틸)-1λ5,4-퀴녹살린-1-온;
    6-({[(1R,4R)-4-{[(7-플루오로-2-메톡시퀴놀린-8-일)메틸]아미노}-1-(하이드록시메틸)사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-({[(1R,4R)-4-{[(7-플루오로-2-메톡시퀴놀린-8-일)메틸]아미노}-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-메톡시-N-[(1R,4R)-4-[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]사이클로헥실]-1,5-나프티리딘-4-카르복스아미드;
    6-[({[(1R,3S)-3-{[(6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}사이클로펜틸]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-({[(1R,3S)-3-({[(6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}메틸)사이클로펜틸]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-[({[(3S)-1-(2-{9-옥소-2H,3H,9H,10H-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴녹살린-10-일}에틸)피롤리딘-3-일]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-[({[(3S)-1-[2-(6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)에틸]피롤리딘-3-일]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-[({[(1S,3S)-3-{[(6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}사이클로펜틸]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-플루오로-5-{2-[(3S,4S)-3-하이드록시-4-{[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]메틸}피롤리딘-1-일]에틸}-3-메톡시-1λ5,4-퀴녹살린-1-온;
    6-({[(1R,4R)-4-{[(5,7-디플루오로-2-메톡시퀴놀린-8-일)메틸]아미노}-1-(하이드록시메틸)사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-({[(1R,2S,4R)-4-{[(6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}-2-하이드록시사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    3-메톡시-5-({[(1R,4R)-4-[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]사이클로헥실]아미노}메틸)-1λ5,4-퀴녹살린-1-온;
    6-({[(1R,4R)-4-{[(10S)-2-메톡시-8H,9H,10H-피라노[3,2-f]퀴녹살린-10-일]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-[({[(1R,3R,4S)-3-{[(3-플루오로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)메틸]아미노}-4-하이드록시사이클로펜틸]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(7-플루오로-1-메톡시이소퀴놀린-8-일)메틸]아미노}-3-하이드록시사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    7-플루오로-8-({[(1S,2R,4S)-2-하이드록시-4-[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]사이클로헥실]아미노}메틸)-1-메틸-1,2-디하이드로퀴녹살린-2-온;
    6-[({[(1R,3R)-3-{[(6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}사이클로부틸]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-({[(1R,4R)-4-[({3-플루오로-6-[(1E)-(하이드록시이미노)메틸]-1,5-나프티리딘-4-일}메틸)아미노]사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-({[(1R,2S,4R)-4-{[(6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}-2-하이드록시사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-[({[(1S,3R,4S)-3-{[(3-플루오로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)메틸]아미노}-4-하이드록시사이클로펜틸]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-[({[(1R,2S,3R,4R)-2,3-디하이드록시-4-({2-메톡시-8H,9H,10H-피라노[3,2-f]퀴녹살린-10-일}아미노)사이클로펜틸]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    4-{2-[(3S,4S)-3-하이드록시-4-{[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]메틸}피롤리딘-1-일]에틸}-6-메톡시-3H,4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온;
    (2S)-5-플루오로-2-({4-[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]피페리딘-1-일}메틸)-1,9-디아자트리사이클로
    Figure pct00173
    도데카-4(12),5,7,9-테트라엔-11-온;
    6-({[(1R,4R)-4-{[(6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}-1-(하이드록시메틸)사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    7-플루오로-1-메틸-8-{[(1R,4R)-4-[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]사이클로헥실]메톡시}-1,2-디하이드로-1,5-나프티리딘-2-온;
    6-[({[(3S)-1-(2-{6-[2-(디메틸아미노)에톡시]-3-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일}에틸)피롤리딘-3-일]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-[({[(3S)-1-(2-{6-[2-(디메틸아미노)에톡시]-3-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일}에틸)피롤리딘-3-일]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-({[(1R,4R)-4-{[(6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-({[(1R,4R)-4-{[(6-메톡시퀴놀린-4-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    7-플루오로-1-{2-[(3S)-3-{[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]메틸}피롤리딘-1-일]에틸}-1,2-디하이드로퀴녹살린-2-온;
    6-({[(1R,4R)-4-{[(8-플루오로-6-메톡시퀴놀린-4-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-({[(1R,4R)-4-{[(3-플루오로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)메틸]아미노}-1-(하이드록시메틸)사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-[({2-[5-(6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)-1,3-티아졸-2-일]에틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    7-메톡시-1-{2-[(3S)-3-{[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]메틸}피롤리딘-1-일]에틸}-1,2-디하이드로퀴녹살린-2-온;
    6-[({[(3S)-1-[2-(3-메톡시퀴녹살린-5-일)에틸]피롤리딘-3-일]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-({[(1R,4R)-4-{[(3-플루오로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)메틸]아미노}-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-({[(1R,4R)-1-(하이드록시메틸)-4-({2-메톡시-8H,9H,10H-피라노[3,2-f]퀴녹살린-10-일}아미노)사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    (3R)-5-플루오로-3-({4-[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]피페리딘-1-일}메틸)-1,9-디아자트리사이클로
    Figure pct00174
    도데카-4,6,8(12),9-테트라엔-11-온;
    6-[({2-[4-(6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)페닐]-2-하이드록시에틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-[({[(3S,4S)-1-(2-{2-[2-(디메틸아미노)에톡시]-7-플루오로퀴놀린-8-일}에틸)-4-하이드록시피롤리딘-3-일]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    3-플루오로-6-메톡시-4-({[(1R,4R)-4-[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]사이클로헥실]아미노}메틸)-1λ5,5-1,5-나프티리딘-1-온;
    3-플루오로-6-메톡시-4-{2-[(3S)-3-{[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]메틸}피롤리딘-1-일]에틸}-1λ5,5-1,5-나프티리딘-1-온;
    6-({[(1R,4R)-4-{[(4,7-디메톡시나프탈렌-1-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-플루오로-3-메톡시-5-{2-[(3S)-3-{[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]메틸}피롤리딘-1-일]에틸}-1λ5,4-퀴녹살린-1-온;
    7-메톡시-1-(2-{4-[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]피페리딘-1-일}에틸)-1,2-디하이드로-1,8-나프티리딘-2-온;
    7-플루오로-1-(2-{4-[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]피페리딘-1-일}에틸)-1,2-디하이드로퀴녹살린-2-온;
    6-({[(1S,3S)-3-({[(6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}메틸)사이클로펜틸]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-({[1-(2-{6-플루오로-3-[(하이드록시이미노)메틸]퀴녹살린-5-일}에틸)피페리딘-4-일]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    7-플루오로-1-메틸-8-({[(1R,4R)-4-[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]사이클로헥실]아미노}메틸)-1,2-디하이드로퀴녹살린-2-온;
    2-메톡시-10-{[(1R,4R)-4-[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]사이클로헥실]아미노}-8H,9H,10H-7,1,4λ5-피라노[3,2-f]퀴녹살린-4-온;
    3-클로로-6-메톡시-4-{2-[(3S)-3-{[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]메틸}피롤리딘-1-일]에틸}-1λ5,5-1,5-나프티리딘-1-온;
    7-클로로-1-{2-[(3S)-3-{[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]메틸}피롤리딘-1-일]에틸}-1,2-디하이드로-1,5-나프티리딘-2-온;
    1-메틸-8-({[(1R,4R)-4-[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]사이클로헥실]아미노}메틸)-1,2-디하이드로퀴녹살린-2-온;
    6-({[(1R,4R)-4-{[(6,8-디플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}-1-(하이드록시메틸)사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-({[(1R,4R)-4-{[(6,8-디플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-({[(1R,4R)-4-{[(5,7-디플루오로-2-메톡시퀴놀린-8-일)메틸]아미노}-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    3-메톡시-N-[(1R,3R)-3-{[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]메틸}사이클로펜틸]퀴녹살린-5-카르복스아미드;
    6-({[(1r,4r)-4-{[(10S)-2-메톡시-8H,9H,10H-피라노[3,2-f]퀴녹살린-10-일]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-[({[(1R,3R,4S)-3-{[(3-플루오로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)메틸]아미노}-4-하이드록시사이클로펜틸]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-[({[(1R,3R,4R)-3-{[(3-플루오로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)메틸]아미노}-4-하이드록시사이클로펜틸]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-({[(1R,4R)-4-{[(7-플루오로-1-메톡시이소퀴놀린-8-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-[({[(3S,4S)-1-[2-(3-클로로-5-메톡시-1,6-나프티리딘-4-일)에틸]-4-하이드록시피롤리딘-3-일]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-[({[(1S,3S)-3-{[(6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}사이클로부틸]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-({[(1R,4R)-4-{[(6-플루오로퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-[({[(1S,2S,3S)-3-{[(3-플루오로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)메틸]아미노}-2-하이드록시사이클로펜틸]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    7-플루오로-1-메틸-8-[({[(1S,3S)-3-[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]사이클로펜틸]메틸}아미노)메틸]-1,2-디하이드로퀴녹살린-2-온;
    7-플루오로-1-메틸-8-({[(1S,3R)-3-{[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]메틸}사이클로펜틸]아미노}메틸)-1,2-디하이드로퀴녹살린-2-온;
    6-플루오로-5-({[(1R,2S,4R)-2-하이드록시-4-[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]사이클로헥실]아미노}메틸)-3-메톡시-1λ5,4-퀴녹살린-1-온;
    6-({[(1S,3R,4S)-4-[({8-클로로-2-메틸-[1,3]옥사졸로[4,5-f]퀴놀린-9-일}메틸)아미노]-3-하이드록시사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-({[(1S,3R,4S)-3-하이드록시-4-[({2-메틸-[1,3]옥사졸로[4,5-f]퀴놀린-9-일}메틸)아미노]사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-({[(1R,4R)-4-[({2-메틸-[1,3]옥사졸로[4,5-f]퀴놀린-9-일}메틸)아미노]사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-({[(1R,3S,4R)-3-아미노-4-[(6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메톡시]사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-[({[(1R,3S,4R)-3-{[(3-플루오로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)메틸]아미노}-4-하이드록시사이클로펜틸]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-({[(1R,4R)-4-[({7-클로로-2-메톡시피리도[2,3-b]피라진-8-일}메틸)아미노]사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-({[(1R,2S,4R)-4-{[(3-플루오로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)메틸]아미노}-2-하이드록시사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    6-({[(1S,3R,4S)-3-아미노-4-[(6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메톡시]사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-3-온;
    7-클로로-8-({[(1R,2S,4R)-2-하이드록시-4-[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]사이클로헥실]아미노}메틸)-1-메틸-1,2-디하이드로퀴녹살린-2-온;
    7-플루오로-1-메틸-8-({[(1R,4R)-4-[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]사이클로헥실]옥시}메틸)-1,2-디하이드로퀴녹살린-2-온;
    7-플루오로-1-{[(1R,4R)-4-[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]사이클로헥실]메톡시}-1,2-디하이드로퀴놀린-2-온;
    3-메톡시-N-[(1R,4R)-4-[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]티아진-6-일}메틸)아미노]사이클로헥실]퀴녹살린-5-카르복스아미드;
    6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(7-플루오로-2-메톡시퀴놀린-8-일)메틸]아미노}-3-하이드록시사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(7-클로로-2-메톡시퀴놀린-8-일)메틸]아미노}-3-하이드록시사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(7-플루오로-2-메톡시퀴놀린-8-일)메틸]아미노}-3-하이드록시사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(7-클로로-2-메톡시퀴놀린-8-일)메틸]아미노}-3-하이드록시사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-[({[(1R,2S,3R)-3-{[(7-플루오로-2-메톡시퀴놀린-8-일)메틸]아미노}-2-하이드록시사이클로펜틸]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-({[(1S,4R)-4-{2-[6-(2-아미노에톡시)-3-플루오로-1,5-나프티리딘-4-일]에틸}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(6-클로로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}-3-하이드록시사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(6-클로로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}-3-하이드록시사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(7-플루오로-2-메톡시퀴놀린-8-일)메틸]아미노}-3-하이드록시사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-[({[(1R,2S,3R)-3-{[(7-플루오로-2-메톡시퀴놀린-8-일)메틸]아미노}-2-하이드록시사이클로펜틸]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}-3-하이드록시사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(7-클로로-5-플루오로-2-메톡시퀴놀린-8-일)메틸]아미노}-3-하이드록시사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(7-클로로-5-플루오로-2-메톡시퀴놀린-8-일)메틸]아미노}-3-하이드록시사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-[({[(1R,2S,3R)-3-{[(3-플루오로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)메틸]아미노}-2-하이드록시사이클로펜틸]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-({[(1R,4R)-4-{[(8-아지도-6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(5,7-디플루오로-2-메톡시퀴놀린-8-일)메틸]아미노}-3-하이드록시사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-메톡시-4-{2-[(3S)-3-{[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-6-일}메틸)아미노]메틸}피롤리딘-1-일]에틸}-3H,4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온;
    6-({[(1R,4R)-4-{[(7-플루오로-2-메톡시퀴놀린-8-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    3-메톡시-5-{2-[(3S)-3-{[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-6-일}메틸)아미노]메틸}피롤리딘-1-일]에틸}-5H,6H-피리도[2,3-b]피라진-6-온;
    6-메톡시-4-(2-{4-[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-6-일}메틸)아미노]피페리딘-1-일}에틸)-3H,4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온;
    6-({[(1R,4R)-4-{[(3-플루오로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (3R)-5-플루오로-3-{[(3S)-3-{[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-6-일}메틸)아미노]메틸}피롤리딘-1-일]메틸}-1,9-디아자트리사이클로
    Figure pct00175
    도데카-4,6,8(12),9-테트라엔-11-온;
    6-({[(1R,4R)-4-{[(6,8-디플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-[({[(3S,4S)-1-[2-(3-플루오로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)에틸]-4-하이드록시피롤리딘-3-일]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-({[(1R,4R)-4-{[(5-플루오로-2-메톡시퀴놀린-8-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-({[(1R,4R)-4-{[(5,7-디플루오로-2-메톡시퀴놀린-8-일)메틸]아미노}사이클로헥실] 아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-[({[(3S)-1-[2-(6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)에틸]피롤리딘-3-일]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-[({[(3S,4S)-1-[2-(3-플루오로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)에틸]-4-하이드록시피롤리딘-3-일]메틸}아미노)메틸]-7-메틸-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-[({[(1R,3S)-3-{[(6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}사이클로펜틸]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    7-메틸-6-({[(1R,4R)-4-{[(7-플루오로-2-메톡시퀴놀린-8-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-({[(1R,4R)-4-{[(6-클로로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-[({[(1R,3S)-3-{[(3-플루오로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)메틸]아미노}사이클로펜틸]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(3-클로로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)메틸]아미노}-3-하이드록시사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-[({[(1R,2S,3R)-3-{[(3-플루오로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)메틸]아미노}-2-하이드록시사이클로펜틸]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-({[(1R,4R)-4-[1-아미노-2-(7-플루오로-2-메톡시퀴놀린-8-일)에틸]사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-({[(1R,4R)-4-{[(3-클로로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-[({[(3S)-1-(2-{8-클로로-2-메틸-[1,3]옥사졸로[4,5-f]퀴놀린-9-일}에틸)피롤리딘-3-일]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-[({[(3S,4S)-1-(2-{8-클로로-2-메틸-[1,3]옥사졸로[4,5-f]퀴놀린-9-일}에틸)-4-하이드록시피롤리딘-3-일]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-({[(1R,2S,4R)-4-{[(7-클로로-5-플루오로-2-메톡시퀴놀린-8-일)메틸]아미노}-2-하이드록시사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(5,7-디플루오로-2-메톡시퀴놀린-8-일)메틸]아미노}-3-하이드록시사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-(디플루오로메톡시)-4-{2-[(3S)-3-{[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-6-일}메틸)아미노]메틸}피롤리딘-1-일]에틸}-3H,4H-피리도[2,3-b]피라진-3-온;
    6-({[(1R,4R)-4-({[3-(디플루오로메톡시)-6-플루오로퀴녹살린-5-일]메틸}아미노)사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-({[(1R,4R)-4-({2-메톡시-8H,9H,10H-피라노[3,2-f]퀴녹살린-10-일}아미노)사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-[({2-[5-(6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)피리미딘-2-일]에틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-[({[(3S)-1-(2-{6-메톡시-3-옥소-3H,4H-피리도[2,3-b]피라진-4-일}에틸)피롤리딘-3-일]메틸}아미노)메틸]-7-메틸-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (2S)-5-플루오로-2-({4-[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-6-일}메틸)아미노]피페리딘-1-일}메틸)-1,9-디아자트리사이클로
    Figure pct00176
    도데카-4,6,8(12),9-테트라엔-11-온;
    7-메틸-6-({[(1R,4R)-4-{[(6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (3R)-5-플루오로-3-({4-[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-6-일}메틸)아미노]피페리딘-1-일}메틸)-1,9-디아자트리사이클로
    Figure pct00177
    도데카-4,6,8(12),9-테트라엔-11-온;
    7-플루오로-1-(2-{4-[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-6-일}메틸)아미노]피페리딘-1-일}에틸)-1,2-디하이드로퀴녹살린-2-온;
    6-플루오로-3-메톡시-5-{2-[(3S)-3-{[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-6-일}메틸)아미노]메틸}피롤리딘-1-일]에틸}-1λ5,4-퀴녹살린-1-온;
    7-메틸-6-({[(1R,4R)-4-{[(3-플루오로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    7-플루오로-1-{2-[(3S)-3-{[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-6-일}메틸)아미노]메틸}피롤리딘-1-일]에틸}-1,2-디하이드로퀴놀린-2-온;
    6-[({[(3S)-1-(2-{9-플루오로-2H,3H-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-10-일}에틸)피롤리딘-3-일]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-클로로-3-메톡시-5-({[(1R,4R)-4-[({3-옥소-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-6-일}메틸)아미노]사이클로헥실]아미노}메틸)-1λ5,4-퀴녹살린-1-온;
    7-메틸-6-({[(1R,4R)-4-{[(6-클로로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-({[(1R,3S,4R)-3-플루오로-4-{[(6-플루오로-3-메톡시퀴녹살린-5-일)메틸]아미노}사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(3-클로로-6-메톡시-1,5-나프티리딘-4-일)메틸]아미노}-3-하이드록시사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(7-플루오로-2,5-디메톡시퀴놀린-8-일)메틸]아미노}-3-하이드록시사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-[({[(1R,3S)-3-[({8-클로로-2-메틸-[1,3]옥사졸로[4,5-f]퀴놀린-9-일}메틸)아미노]사이클로펜틸]메틸}아미노)메틸]-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(6-클로로-3-메톡시퀴놀린-5-일)메틸]아미노}-3-하이드록시사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온; 또는
    6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(6-클로로-3-메톡시퀴놀린-5-일)메틸]아미노}-3-하이드록시사이클로헥실]아미노}메틸)-2H,3H,4H-피라지노[2,3-b][1,4]옥사진-3-온; 및 이의 약학적으로 허용되는 염.
  22. 제1항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물 또는 제형.
  23. 제22항에 있어서, 상기 제형이 리포솜 제형인 약학적 조성물 또는 제형.
  24. 제22항에 있어서, 상기 제형이 흡입 제형인 약학적 조성물 또는 제형.
  25. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 박테리아 감염을 치료하는 방법.
  26. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 약학적 제형 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 박테리아 감염을 치료하는 방법.
  27. 포유동물에서 박테리아 감염의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  28. 포유동물에서 박테리아 감염의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물의 용도.
  29. 하기의 화합물:
    Figure pct00178

    Figure pct00179

    Figure pct00180
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