JP2008515796A - 新規なピペリジン系抗生物質 - Google Patents

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Abstract

【目的】抗菌剤として有用であり、多剤耐性菌種に対して有効である一般式Ｉで表される新規なピペリジン誘導体を提供する。
【構成】本発明は、新規な抗生物質、それらを含有する抗菌性医薬組成物、並びに細菌感染などの感染症治療に用いる薬剤の製造のためのそれらの使用に関する。これらの組成物は、グラム陽性及びグラム陰性の好気性及び嫌気性細菌並びにマイコバクテリアなどを広く含むヒト及び動物の各種病原菌に対して効果的に作用する有用な抗菌性薬剤である。

Description

本発明は、新規な抗生物質、それらを含有する抗菌性医薬組成物、並びに細菌感染などの感染症治療に用いる薬剤の製造のためのそれらの使用に関する。これらの組成物は、グラム陽性及びグラム陰性の好気性及び嫌気性細菌並びにマイコバクテリアなどを広く含むヒト及び動物の各種病原菌に対して効果的に作用する有用な抗菌性薬剤である。
抗生物質を集中的に使用した場合、進化論的淘汰の圧力が働き、微生物が遺伝的に変異して抵抗性を獲得する。現代の医学や社会経済的傾向は、例えば、人為的な接触に関連する感染のように病原体が徐々に増殖する状況を創り出したり、免疫不全の患者のように持続的な宿主の蓄積を助長したりしており、抵抗性増大の問題を深刻にしている。
院内では、主要な感染源である、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎レンサ球菌(Streptococcus pneumoniae)、エンテロコッカス属の数種類(Enterococcus spp)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)の株数の増加によって、多剤耐性が起きており、それによって、治療が難しくなっている。黄色ブドウ球菌は、β−ラクチン、キノロン、そして、バイコマイシンにも耐性である。腸球菌あ、キノロン、バイコマイシンに耐性であり、β-ラクチンは、これらの菌株に対して効果が無い。肺炎レンサ球菌は、ペニシリン、キノロン、そして新しいマクロライドにも耐性になりつつある。エンテロコッカス属菌は、セファロスポリンやキノロンに抵抗性がある。緑膿菌は、β−ラクチンやキノロンに抵抗性がある。
さらに、アシネトバクター属菌のような新興生物体が、最近使用された抗生物質によって治療の間に選別され、院内における大きな問題になりつつある。
加えて、持続感染の原因となる微生物が、消化性潰瘍や心臓病のような深刻な慢性疾患の原因因子又は補助因子として認識されるようになってきている。
抗菌活性を有し、哺乳類、特にヒトの感染症治療に有効なキノリンやナフチリジン誘導体の新型薬剤について、報告されている。
国際公開第 99/37635, 国際公開第 00/21948, 国際公開第 00/21952, 国際公開第 00/43383, 国際公開第 03/101138の各文献には、4-メチルピペリジニル基を含むキノリン、ナフチリジン、キナゾリンの各誘導体が開示されている（特許文献１〜５）。
国際公開第 00/78748, 国際公開第 02/50040,国際公開第 02/050061の各文献には、ピペラジニル基を含むキノリンとナフチリジンの各誘導体が開示されている（特許文献６〜８）。
国際公開第 01/07432, 国際公開第 01/07433, 国際公開第 02/08224, 国際公開第 02/056882, 国際公開第 03/064421, 国際公開第 03/064431, 国際公開第 2004/002490,国際公開第 2004/058144の各文献には、4-アミノピペリジニル基を含むキノリン、キノキサリン、ナフチリジンの各誘導体が開示されている（特許文献９〜１６）。
国際公開第 2004/035569には、3-アミノメチルピペリジニル基を含むキノリン、ナフチリジンの各誘導体が開示されている（特許文献１７）。
国際公開第 2004/002992, 国際公開第 03/087098, 国際公開第 2004/014361,国際公開第 2004/035569の各文献には、 4-アミノシクロヘキシル基を含むキノリン、キノキサリン、ナフチリジンの各誘導体が開示されている（特許文献１８〜２１）。
国際公開第 01/025227, 国際公開第 02/040474, 国際公開第 2004/011454, 国際公開第 2004/024712, 国際公開第 2004/024713の各文献には、4-プロピル-ピペリジニルスペーサーを含むキノリン 誘導体が開示されている（特許文献２２〜２６）。
国際公開第 99/37635号 国際公開第 00/21948号 国際公開第 00/21952号 国際公開第 00/43383号 国際公開第 03/101138号 国際公開第 00/78748号 国際公開第 02/50040号 国際公開第 02/050061号 国際公開第 01/07432号 国際公開第 01/07433号 国際公開第 02/08224号 国際公開第 02/056882号 国際公開第 03/064421号 国際公開第 03/064431号 国際公開第 2004/002490号 国際公開第 2004/058144号 国際公開第 2004/035569号 国際公開第 2004/002992号 国際公開第 03/087098号 国際公開第 2004/014361号 国際公開第 2004/035569号 国際公開第 01/025227号 国際公開第 02/040474号 国際公開第 2004/011454号 国際公開第 2004/024712号 国際公開第 2004/024713号
今般、ある種の新規な二環式誘導体が抗菌剤として有用であり、多剤耐性菌種に対して有効であることを見出した。従って、本発明は、次の一般式Ｉで表される新規なピペリジン誘導体に関するものである。

I
式中、
UとVのいずれか一方はNを、他方はN又はCHを表し；
MはCH2CH2, CH=CH, CH(OH)CH(OH), CH(OH)CH2, CH(NH2)CH2, COCH2 又はOCH2を表し；
R1はアルキル, ハロアルキル, アルコキシ, ハロアルコキシ, ハロゲン又はシアノを表し；
R2は水素又はハロゲンを表し；
R3はカルボキシ, カルボキシアミド, アルキルアミノカルボニル, ヒドロキシ, アミノカルボニルオキシ, 2-テトラゾリル又は3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルを表し；
R4はアルキル, (C1-C4)アルコキシ-(C1-C4)アルキル, ハロアルキル, アルケニル, アリールアルキル, アリール-S(O)m-アルキル, ヘテロアリールアルキル, ヘテロアリールアミノカルボニルアルキル, ヘテロアリール-S(O)m-アルキル, CH2-CH=CH-アリール又はシクロアルキル-S(O)m-アルキルを表し；
nは0から3の整数であり；
mは0又は2 (好適には0)である。
一般式Ｉの化合物は、より好適には、一般式ICEの化合物でもよい。

ICE
式中、
UはCHを表し、VはNを表し又はUとVはそれぞれNであり；
MはCH2CH2, CH(OH)CH(OH), CH(OH)CH2又はOCH2を表し、
R1はアルコキシを表し；
R2は水素を表し；
R3はカルボキシ, ヒドロキシ又はアミノカルボニルオキシを表し；
R4はアリールアルキル, アリール-S(O)m-アルキル, ヘテロアリールアルキル, ヘテロアリールアミノカルボニルアルキル, ヘテロアリール-S(O)m-アルキル又はCH2-C=C-アリールを表し；
nは0から3の整数であり；
mは0である。
本発明の別の態様は、式IP1で表される化合物に関する。

IP1
式中、
UとVのいずれか一方はNを表し、他方はN又はCHを表し；
MはCH2CH2, CH=CH, CH(OH)CH(OH), CH(OH)CH2, CH(NH2)CH2, COCH2又はOCH2を表し；
R1はアルキル, アルコキシ, ハロゲン又はシアノを表し；
R2は水素又はハロゲンを表し；
R3はカルボキシ, カルボキシアミド, アルキルアミノカルボニル, ヒドロキシ, アミノカルボニルオキシ, 2-テトラゾリル又は3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルを表し；
R4はC1-C9-アルキル, C2-C9-アルケニル, アリールアルキル, アリール-S(O)m-アルキル, ヘテロアリールアルキル, ヘテロアリール-S(O)m-アルキル, CH2-C≡C-アリール又はシクロアルキル-S(O)m-アルキルを表し；
nは0から3の整数であり；
mは0又は2である。
上記式I, ICE , 又はIP1で表される二環式誘導体の更なる態様には、それらのプロドラッグ、互変異性体、光学的に純粋な光学異性体、光学異性体の混合物、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体、ジアステレオ異性体のラセミ体の混合物、メソ体、薬学的に許容できる塩、溶媒コンプレックス、及び形態学的形状を包含する。特に好ましくは、光学的に純粋な光学異性体、光学的に純粋なジアステレオ異性体、メソ体、薬学的に許容できる塩、溶媒コンプレックス、形態学的形状である。
以下、一般式IP1で表された化合物の各化学部分について、定義付けを行う。なお、より広い定義を明確に行うことが可能な場合において、本発明を狭く限定するものではない。
用語の“アルキル”は、炭素数1〜9、好適には1〜6、より好適には1〜4で、直鎖状又は分岐鎖状の飽和アルキル基をいう。例えば、メチル, エチル, プロピル, イソ-プロピル, ブチル, イソ-ブチル, sec-ブチル, tert-ブチル, n-ペンチル, イソ-ペンチル, n-ヘキシル, 2,2-ジメチルブチル, n-オクチルなどが挙げられる。これらのアルキル基は、いずれも、一、二又は複数の置換基が、例えば、F, Cl, Br, I, NH2, OH, SH, COOH又はNO2によって置換されていてもよい。置換部位を含むアルキル基としては、例えば、トリフルオロメチル, トリフルオロエチル, ヒドロキシメチル, ヒドロキシエチル, カルボキシメチル及びカルボキシエチルが挙げられる。
用語の“シクロアルキル”は、炭素数3〜10で、単環式又は二環式の飽和環状炭化水素基をいい、構造中に二重結合を一つ含んでいてもよい。例えば、シクロプロピル, シクロブチル, シクロペンチル, シクロヘキシル, シクロヘプテニル, シクロペンテニル, デカヒドロナフタレニル, オクタヒドロインデニル又はシクロヘキサ-2-エニルが挙げられる。これらのシクロアルキルは、いずれも、一、二又は複数のハロゲン置換基、特にフッ素によって置換されていてもよい。これらのシクロアルキル基は、いずれも、一、二又は複数の置換基、例えば、F, Cl, Br, I, NH2, OH, SH, COOH又はNO2によって置換されていてもよい。置換部位を含むシクロアルキル基としては、例えば、4-フルオロシクロヘキシルが挙げられる。用語の“シクロアルキル”は、好適には、シクロペンチルとシクロヘキシルをいう。
用語の“アルケニル”は、炭素数2〜9、好適には2〜6、より好適には2〜4で、直鎖状又は分岐鎖状で、1又は2個の二重結合を有するオレフィン基を言う。例えば、ビニル, アリル, 2-ブテニル, 3-ブテニル, 4-ブテニル及び2,4-ブタジエニルが挙げられる。
用語の“アルコキシ”は、上記で定義したアルキル基を有するアルキル-O基である。置換部位を含むアルコキシ基として、例えば、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロエトキシが挙げられる。
用語の“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を言い、好適には、フッ素又は塩素である。
用語の“アリール”は、環を構成する炭素数が5〜14、好適には5又は6〜10で、単環、2環又は3環の芳香族環状基を言う。例えば、フェニル又はナフチルが挙げられる。これらのアリール基は、いずれも、一、二又は複数の置換基、例えば、F, Cl, Br, I, OH, NH2, SH, N3, NO2, カルボキシ, カルバモイル(CONH2),アルキルアミノカルボニル (メチルアミノカルボニル, ジメチルアミノカルボニルなど),アルコキシカルボニル基 (メトキシ又はエトキシカルボニルなど), アルキルスルファニル基 (メチルスルファニル, エチルスルファニルなど), アルキル基 (メチル又はエチル), ペルフルオロアルキル基(トリフルオロメチル, トリフルオロエチルなど), アルコキシ基 (メトキシ基など), アミノ基 (メチルアミノ基,ジメチルアミノ基など), シアノで置換されていてもよい。置換部位を含む好適なアリール基として、例えば、2-フルオロフェニル, 3-フルオロフェニル, 4-フルオロフェニル, 4-メトキシフェニル, 4-メチルフェニル, 2-トリフルオロメチルフェニル, 3-トリフルオロメチルフェニル，4-トリフルオロメチルフェニル, 4-トリフルオロメトキシ-フェニル, 2,4-ジフルオロフェニル, 3,4-ジフルオロフェニル, 2,4-ジメトキシフェニル及び2,4-ジメチルフェニルが挙げられる。
用語の“ヘテロアリール”は、上述のアリールにおいて、環を構成する一、二又は複数の炭素が酸素, 窒素又は硫黄原子によって置換されたものを言う。例えば、チオフェニル, フリル, ピリジル, イミダゾリル, ピラゾリル, キノリニル, イソキノリニル, ピロリル, オキサゾリル, イソオキサゾリル, チアゾリル, イソチアゾリル, 1,2,3-トリアゾリル, 1,2,4-トリアゾリル, オキサジアゾリル, チアジアゾリル, インドリル, インダゾリル, テトラゾリル, ピラジニル, ピリミジニル及びピリダジニル基が挙げられる。
用語の“ヘテロアリール基”は、また、二環構造を有するもの、例えば、ベンゾフラン-2-イル, ベンズイミダゾール-2-イル, ベンゾチアゾール-2-イル, ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル, 2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル, 4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-6-イル, 4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン-6-イル, 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イル, 1H-ピリド[2,3-b][1,4]チアジン-2-オン-7-イル, 2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-イル, 2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-7-イル, 4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン-6-イル, 3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b]チアジン-6-イル, 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b]チアジン-6-イル, 3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン-7-イル, 3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン-7-イル, 2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,8]ナフチリジン-6-イル, 6,7-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル, 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b][1,4]オキサジン-7-イル, 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-7-イル, ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-イル, ベンゾフラン-3-イル及び7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン-6-イルを包含する。これらのヘテロアリール基は、いずれも、一、二又は複数の置換基、例えば、F, Cl, Br, I, OH, NH2, SH, N3, NO2, カルボキシ, カルバモイル (CONH2), アルキルアミノカルボニル基(メチルアミノカルボニル, ジメチルアミノカルボニルなど), アルコキシカルボニル(メトキシ又はエトキシカルボニルなど), アルキルスルファニル基(メチルスルファニル又はエチルスルファニルなど), アルキル基(メチル又はエチルなど), ペルフルオロアルキル基(トリフルオロメチル又は トリフルオロエチルなど), アルコキシ基(メトキシなど), アミノ基(メチルアミノ又は ジメチルアミノなど), シアノで置換されていてもよい。置換部位を含む好適なヘテロアリール基として、例えば、チオフェン-2-イル, チアゾール-2-イル, 4-メチル-チアゾール-2-イル, 5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル及びベンゾフラン-2-イルが挙げられる。
上述の“アルキル”,“アリール”及び“ヘテロアリール”が組み合わさって “アリールアルキル”, “アリール-S(O)m-アルキル”, “ヘテロアリールアルキル”, “ヘテロアリール-S(O)m-アルキル”を形成する場合、それらの各構成部分の定義は上述の例と同様とする。主な組み合わせの例のみ以下に挙げる。
“アルキルアミノカルボニル”: メチルアミノカルボニル, エチルアミノカルボニル;
“アリールアルキル”: ベンジル, フェネチル, ナフチルメチル, 4-フルオロベンジル, 2,4-ジメトキシベンジル, 2,4-ジ-トリフルオロメチル-フェネチル;
“アリール-S(O)m-アルキル”: フェニルスルファニルエチル, 2-トリフルオロメチル-フェニルスルファニルエチル, 3-トリフルオロメチル-フェニルスルファニルエチル, 4-トリフルオロメチル-フェニルスルファニルエチル, 4-フルオロ-フェニルスルファニルエチル, 2,5-ジフルオロ-フェニルスルファニルエチル;
“ヘテロアリールアルキル”: チオフェン-2-イル-プロピル, ピロール-2-イル-プロピル, ピリド-2-イル-プロピル, チアゾール-2-イル-プロピル, 5-フルオロ-ピリジン-2-イル-プロピル又はベンゾフラン-2-イル-プロピル;
“ヘテロアリール-S(O)m-アルキル”: チオフェン-2-イルスルファニルエチル, チアゾール-2-イルスルファニルエチル, ピロール-2-イル-スルファニルエチル, ピリジン-2-イル-スルフィニルエチル, ピリジン-2-イル-スルホニルエチル, 4-フルオロ-チアゾール-2-イルスルファニルエチル, 3-トリフルオロメチル-ピロール-2-イル-スルファニルエチル;
“CH2-C≡C-アリール”: 3-フェニル-プロパルギル, 3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパルギル, 3-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-プロパルギル;
“シクロアルキル-S(O)m-アルキル”: シクロヘキサ-2-イルスルファニルエチル, シクロペンタ-2-イルスルファニルエチル。
以下、本発明に係る化合物の各化学部分について定義を行う（上記において定義付けを行った一般式IP1で表された化合物を除く）。なお、より広い定義を明確に行うことが可能な場合において、本発明を狭く限定するものではない。
用語の“アルキル”は、炭素数1〜9、好適には1〜6、より好適には1〜4で、飽和の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を言う。例えば、メチル, エチル, プロピル, イソ-プロピル, n-ブチル, イソ-ブチル, sec-ブチル, tert-ブチル, n-ペンチル, イソ-ペンチル， n-ヘキシル, 2,2-ジメチルブチル, n-オクチルなどが挙げられる。用語の“(C1-Cx)アルキル”(xは整数)は、1からxの炭素原子を含むアルキル基を言う。
用語の“ハロアルキル”は炭素数1〜6、より好適には1〜4で、飽和の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基において、少なくとも1つ（全部でもよい）の水素原子がハロゲン原子で置換されたものである。ハロアルキル基の代表的な例は、、トリフルオロメチル又は2,2,2-トリフルオロエチルなどが含まれる（但し、これらに限定されない）。用語の“(C1-Cx)ハロアルキル”(xは整数)は、直鎖状又は分岐鎖状で1からxの炭素原子を含むハロアルキル基を言う。
用語の“シクロアルキル”は、単独又は結合したものを含み、 炭素数3〜10で、単環式又は二環式の飽和環状炭化水素基を言う。例えば、シクロプロピル, シクロブチル, シクロペンチル, シクロヘキシル, シクロヘプテニル, シクロペンテニル, デカヒドロナフタレニル又はオクタヒドロインデニル基が挙げられる。好適なシクロアルキル基として、シクロペンチル基とシクロヘキシルが挙げられる。
用語の“アルコキシ”は、炭素数1〜9、好適には1〜6、より好適には1〜4で、飽和の直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基を言う。アルコキシ基の代表的なものには、メトキシ基, エトキシ, プロポキシ, イソ-プロポキシ, n-ブトキシ, イソ-ブトキシ, sec-ブトキシ, tert-ブトキシ又はn-ヘキシルオキシが含まれる（但し、これらに限定されない）。用語の“(C1-Cx)アルコキシ”は、直鎖状又は分岐鎖状で1からxの炭素原子を含むアルコキシ基を言う。
用語の“ハロアルコキシ”は、炭素数1〜6、より好適には1〜4で、直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基において、少なくとも1つ（全部でもよい）の水素原子がハロゲン原子によって置換されたものを言う。代表的なハロアルコキシ基の例には、トリフルオロメトキシ又は ジフルオロメトキシが含まれる（但し、これらに限定されない）。用語の“(C1-Cx)ハロアルコキシ基”(xは整数)は、直鎖状又は分岐鎖状で1からxの炭素原子を含むハロアルコキシ基を言う。
用語の“ハロゲン”は、フッ素, 塩素, 臭素又はヨウ素を言い、好適にはフッ素又は塩素を言う。
用語の“アルキルアミノカルボニル”は、アルキル基が(C1-C6)アルキル基であるアルキルアミノカルボニル基を意味する。
用語の(C1-C4)アルコキシ-(C1-C4)アルキルは、上記において定義した(C1-C4)アルキル基を、上記において定義した(C1-C4)アルコキシ基で置換したものを言う。
用語の“アルケニル”は、炭素数2〜9、好適には2〜6、より好適には2〜4で、直鎖状又は分岐鎖状で、1又は2個の二重結合を有するオレフィン基を言い、例えば、ビニル, アリル, 2-ブテニル, 3-ブテニル, 4-ブテニル及び2,4-ブタジエニルが挙げられる。
用語の“(C2-Cｘ)アルケニル”(xは整数)は、2からxの炭素原子を含むアルキル基を言う。
用語の“アリール”は、単独又は結合して、環を構成する炭素数が5〜14、好適には5又は6〜10で、単環、2環、又は3環の芳香族環状基、例えば、フェニル基又はナフチル基を言う。これらのアリール基は、いずれも、ハロゲン, OH, NH2, カルボキシ, カルバモイル (CONH2), メチルアミノカルボニル, ジメチルアミノカルボニル, メトキシカルボニル, エトキシカルボニル, (C1-C4)アルキル, トリフルオロメチル, (C1-C4)アルコキシ, トリフルオロメトキシ及びシアノからそれぞれ選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい。(好適なものとして、アリール基は、ハロゲン, (C1-C4)アルキル及び(C1-C4)アルコキシ基からなる群から独立に選択して1から3個の任意の置換基によって任意に置換されていてもよい。)。 アリールの具体的な例は、2-フルオロフェニル, 3-フルオロフェニル, 4-フルオロフェニル, 4-メトキシフェニル, 4-メチルフェニル, 2-トリフルオロメチルフェニル, 3-トリフルオロメチルフェニル，4-トリフルオロメチルフェニル, 4-トリフルオロメトキシ-フェニル, 2,4-ジフルオロフェニル, 2,5-ジフルオロフェニル, 3,4-ジフルオロフェニル, 2,4-ジメトキシフェニル及び2,4-ジメチルフェニルである。
用語の“ヘテロアリール”は、単独又は結合して、上述のアリール基において、環を構成する一、二又は複数の炭素が酸素原子, 窒素原子又は硫黄原子のいずれかによって置換されたものを言い、例えば、チオフェニル, フリル, ピリジル, イミダゾリル, ピラゾリル, ベンゾフラン-2-イル, ベンズイミダゾール-2-イル, ベンゾチアゾール-2-イル, キノリニル, イソキノリニル, ピロリル, オキサゾリル, イソオキサゾリル, チアゾリル, イソチアゾリル, 1,2,3-トリアゾリル, 1,2,4-トリアゾリル, オキサジアゾリル, チアジアゾリル, インドリル, インダゾリル, テトラゾリル, ピラジニル及びピリミジニル,ピリダジニルの基が挙げられる。これらのヘテロアリール基は、ハロゲン, OH, NH2, カルボキシ, カルバモイル (CONH2) , メチルアミノカルボニル, ジメチルアミノカルボニル, メトキシカルボニル, エトキシカルボニル, (C1-C4)アルキル, トリフルオロメチル, (C1-C4)アルコキシ, トリフルオロメトキシ,シアノからなる群からそれぞれが独立に選ばれる一又は二個の置換基で置換されていてもよい。(好適なものとして、ヘテロアリール基が、ハロゲン, (C1-C4)アルキルおよび(C1-C4)アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基によって任意に置換されていてもよい)。例えば、チオフェン-2-イル, チアゾール-2-イル, 4-メチル-チアゾール-2-イル, 5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル及びベンゾフラン-2-イルが挙げられる。
用語の“アリールアルキル”は、アリール基が上記において定義したものと同義であり、アルキル基が(C1-C4)アルキルであるものを言う。

用語の“アリール-S(O)m-アルキル”は、アリール基が上記において定義したものと同義であり、アルキル基が(C1-C4)アルキル基であるのもを言う。

用語の“ヘテロアリールアルキル”は、ヘテロアリール基が上記において定義したものと同義であり、アルキル基が(C1-C4)アルキル基であるものを言う。

用語の“ヘテロアリールアミノカルボニルアルキル”は、ヘテロアリール基が上記において定義したものと同義であり、アルキルは(C1-C4)アルキル基であるものを言う。

用語の“ヘテロアリール-S(O)m-アルキル” は、ヘテロアリール基が上記において定義したものと同義であり、アルキル基が(C1-C4)アルキル基であるものを言う。

用語の“CH2-CH=CH-アリール”は、アリール基が上記において定義したものと同義であるものを言う。

用語の“シクロアルキル-S(O)m-アルキル”は、シクロアルキル基が上記において定義したものと同義であり、アルキル基が(C1-C4)アルキル基であるものを言う。

上式において、
MはOCH2ラジカルを表し、
OCH2ラジカルの酸素原子が下記の基に結合し、

OCH2ラジカルのCH2の部分が下記の基に結合する。

基Mは、必要な変更を加えて、非対称な他の同等物に適用してもよい。
主要なもののみを挙げると、 “アルキルアミノカルボニル”, “アリールアルキル”, “アリール-S(O)m-アルキル”, “ヘテロアリールアルキル”, “ヘテロアリール-S(O)m-アルキル”, “CH2-CH=CH-アリール”及び“シクロアルキル-S(O)m-アルキル”の組み合わせがあり、それらは次のものを表す。:
“アルキルアミノカルボニル”: メチルアミノカルボニル基又はエチルアミノカルボニル;
“アリールアルキル”: ベンジル, フェネチル, ナフチルメチル, 4-フルオロベンジル, 2,4-ジメトキシベンジル又は2,4-ジ-トリフルオロメチル-フェネチル;
“アリール-S(O)m-アルキル”: フェニルスルファニルエチル, 2-トリフルオロメチル-フェニルスルファニルエチル, 3-トリフルオロメチル-フェニルスルファニルエチル, 4-トリフルオロメチル-フェニルスルファニルエチル, 4-フルオロ-フェニルスルファニルエチル又は2,5-ジフルオロ-フェニルスルファニルエチル;
“ヘテロアリールアルキル”: チオフェン-2-イル-プロピル, ピロール-2-イル-プロピル, ピリド-2-イル-プロピル, チアゾール-2-イル-プロピル, 5-フルオロ-ピリジン-2-イル-プロピル, ベンゾフラン-2-イル-プロピル又はベンゾフラン-2-イル-メチル;
“ヘテロアリール-S(O)m-アルキル”: チオフェン-2-イルスルファニルエチル, チアゾール-2-イルスルファニルエチル, ピロール-2-イル-スルファニルエチル, ピリジン-2-イル-スルフィニルエチル, ピリジン-2-イル-スルホニルエチル, 4-フルオロ-チアゾール-2-イルスルファニルエチル又は3-トリフルオロメチル-ピロール-2-イル-スルファニルエチル;
“CH2-CH=CH-アリール”: (2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル;
“シクロアルキル-S(O)m-アルキル”: シクロヘキシルスルファニルエチ又はシクロペンチルスルファニルエチル.

Mに二重結合が有する式Iの化合物には、Z/E (シス/トランス)異性体の混合物又はZ(シス)異性体又はE(トランス)異性体が存在する。E(トランス)異性体が好適である。
符号UとVの組み合わせとして、次の特定の構造が挙げられる。:

本発明の第一形態では、式I, ICE 又はIP1の化合物のUはCHでVはNである。

本発明の第二形態では、式I, ICE 又はIP1の化合物のUとVは両者ともNである。

本発明の第三形態では、式I, ICE 又はIP1の化合物のUはNでVはCHである。

式Iの化合物におけるMは、CH2CH2, CH(OH)CH2, OCH2又はCH(OH)CH(OH) (特に、 CH2CH2, CH(OH)CH2又はOCH2)が好適である。
式Iの化合物におけるR1は、C1-C3アルキル, メトキシ, エトキシ, トリフルオロメチル, トリフルオロメトキシ又はシアノが好適であり、メチル, メトキシ又はシアノ (特に、メトキシ)がより好適である。

R2は、水素又はフッ素(特に、水素)が好適である。

R3は、カルボキシが好適である。

R4は、フェニルスルファニルエチル, 2,5-ジフルオロフェニルスルファニル, シクロペンチルスルファニルエチル, シクロヘキシルスルファニルエチル又はチオフェン-2-イルスルファニルエチル, (2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル又はベンゾフラン-2-イルメチルが好適である。また、R4は、フェニルスルファニルエチル, 2,5-ジフルオロフェニルスルファニル, シクロペンチルスルファニルエチル, シクロヘキシルスルファニルエチル,チオフェン-2-イルスルファニルエチル(特に、チオフェン-2-イルスルファニルエチル, (2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル 又はベンゾフラン-2-イルメチル,最適なものはチオフェン-2-イルスルファニルエチル基)がより好適である。

R3がカルボキシ, カルボキシアミド又はアルキルアミノカルボニルの場合、nは 0, 1又は 2が好適である。R3がヒドロキシ又はアミノカルボニルオキシの場合、nは1, 2又は3が好適である。

mは0が好適である。
加えて、式Iの化合物において、少なくとも次のいずれかの特徴を有することが好適である。
Uが CHでVがNである;
R1が(C1-C2)アルキル, (C1-C2)ハロアルキル, (C1-C2)アルコキシ, (C1-C2)ハロアルコキシ, ハロゲン又はシアノである;
R2が水素又はフッ素を表す;
R3がカルボキシ, カルボキシアミド, アルキルアミノカルボニル, ヒドロキシ又はアミノカルボニルオキシを表す;
MがCH2CH2, CH=CH, CH(OH)CH(OH), CH(OH)CH2, COCH2 又はOCH2を表す;
R4がアリールアルキル, アリール-S(O)m-アルキル, ヘテロアリールアルキル, ヘテロアリールアミノカルボニルアルキル, ヘテロアリール-S(O)m-アルキル又はCH2-CH=CH-アリールを表し、mがいずれの場合も0である。
式Iの化合物において、少なくとも次のいずれかの特徴を有することがより好適である。:
UがCHでVがNを表す;
R1がメトキシ又はシアノ(最適なのはメトキシ)を表す;
R2が水素を表す;
R3がカルボキシを表し、nが0又は1 (最も好適なのは0)である;
MがCH2CH2, CH(OH)CH(OH), CH(OH)CH2 又はCH2であり(最適なのはCH(OH)CH2);
R4が下記の群より選択される:
ヘテロアリールアルキルであって、ヘテロアリールがベンゾフラン-2-イルであり、アルキルが(C1-C2)アルキル基(最適なのはメチル)であるもの;
ヘテロアリール-S(O)m-アルキルであって、mが0であり、ヘテロアリールが2-チエニルであり、アルキルが(C1-C2)アルキル基(最適なのはエチル)であるもの;
CH2-CH=CH-アリールであって、アリールがフェニル又は2,5-ジフルオロフェニルであるもの。
ピペリジン環の立体構造はキニーネの分解産物に由来し、下記の通りである(Tetrahedron Letters (2001), 42, 3235-38):
式Iに示す化合物のうち、好適なものは以下の通りである:
・ (3R,4S)-4-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシ)-エチル]-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-3-カルボン酸
・ 3-{(3R,4S)-4-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシ)-エチル]-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-3-イル}-プロピオン酸
・ (3R,4R)-4-[3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-3-カルボン酸
・ 3-{(3R,4R)-4-[3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-3-イル}-プロピオン酸
・ (3R,4R)-4-[(3RS)-3-ヒドロキシ-3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-3-カルボン酸
・ 3-{(3R,4R)-4-[(3RS)-3-ヒドロキシ-3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-3-イル}-プロピオン酸
・ (3R,4R)-4-[(3RS)-3-(6-フルオロ-3-メトキシ-キノリン-5-イル)-3-ヒドロキシ-プロピル]-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-3-カルボン酸
・ 3-{(3R,4R)-4-[(3RS)-3-(6-フルオロ-3-メトキシ-キノリン-5-イル)-3-ヒドロキシ-プロピル]-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-3-イル}-プロピオン酸
・ (3R,4S)-4-[2-(6-フルオロ-3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシ)-エチル]-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-3-カルボン酸
・ 3-{(3R,4S)-4-[2-(6-フルオロ-3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシ)-エチル]-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-3-イル}-プロピオン酸
・ (3R,4R)-4-[(3RS)-3-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-キノリン-8-イル)-プロピル]-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-3-カルボン酸
・ 3-{(3R,4S)4-[(3RS)-3-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-キノリン-8-イル)-プロピル]-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-3-イル}-プロピオン酸
・ (3R,4S)-4-[2-(2-メトキシ-キノリン-8-イルオキシ)-エチル]-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-3-カルボン酸
・ 3-{(3R,4S)-4-[2-(2-メトキシ-キノリン-8-イルオキシ)-エチル]-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-3-イル}-プロピオン酸
・ (3R,4R)-4-[(3RS)-3-ヒドロキシ-3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-1-(3-フェニル-プロピル)-ピペリジン-3-カルボン酸
・ (3R,4R)-4-[(3RS)-3-ヒドロキシ-3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-1-(2-フェニルスルファニル-エチル)-ピペリジン-3-カルボン酸
・ (1R,2R)-3-{(3R,4S)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-4-yl}-1-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-プロパン-1,2-ジオール
そして、上記の化合物のうち、最初の１４の化合物が特に好適である。
また、下記の化合物及びそれらの薬学的に許容できる塩も好適である。
・ 3-{(3R,4S)-4-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシ)-エチル]-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-3-イル}-プロピオン酸;
・ 3-{(3R,4S)-4-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシ)-エチル]-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-3-イル}-プロパン-1-オール;
・ (3R,4R)-4-[3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-3-カルボン酸;
・ (3R,4S)-1-ベンゾフラン-2-イルメチル-4-[3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-ピペリジン-3-カルボン酸;
・ (3R,4R)-{4-[3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-3-イル}-酢酸;
・ 2-{(3R,4S)-4-[3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-3-イル}-エタノール;
・ カルバミン酸 2-{(3R,4R)-4-[3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-3-イル}-エチルエステル;
・ 4-[3-ヒドロキシ-3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-3-カルボン酸;
・ 1-ベンゾフラン-2-イルメチル-(3R,4R)-4-[(3RS)-3-ヒドロキシ-3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-ピペリジン-3-カルボン酸;
・ (3R,4R)-4-[(3RS)-3-ヒドロキシ-3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-1-トランス-(3-フェニル-アリル)-ピペリジン-3-カルボン酸;
・ (3R,4R)-1-[3-(2,5-ジフルオロフェニル)-アリル]-4-[(3RS)-3-ヒドロキシ-3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-ピペリジン-3-カルボン酸;
・ (3R,4R)-4-[(3RS)-3-ヒドロキシ-3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-1-(チアゾール-2-イルカルバモイルメチル)-ピペリジン-3-カルボン酸;
・ {(3R,4S)-4-[(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-3-イル}-酢酸;
・ (1R,2R)-[(3R,4S)-3-{3-(2-ヒドロキシ-エチル)-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-4-イル}]-1-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロパン-1,2-ジオール;
・ (1R,2R)-{(3R,4S)-3-[1-[3-トランス-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-4-イル]}-1-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロパン-1,2-ジオール;
特に、以下の化合物及びそれらの薬学的に許容できる塩は好適である。
・ 3-{(3R,4S)-4-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシ)-エチル]-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-3-イル}-プロピオン酸;
・ 3-{(3R,4S)-4-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシ)-エチル]-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-3-イル}-プロパン-1-オール;
・ (3R,4R)-4-[3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-3-カルボン酸;
式Iの化合物は、ヒト及び動物の化学療法薬としての使用、及び、無機材料又は有機材料、特に、ポリマー、潤滑油、塗料、繊維、革製品、紙製品、木製品など、全ての種類の有機材料の保護剤としての使用に適用できる。
本発明に係るこれらの化合物は、細菌又は細菌に近似する微生物に対して、特に活性を有する。即ち、病原体による局所性又は全身性の感染症の予防又は治療に用いるヒト用又は動物用薬剤として適用できる。例えば、肺炎レンサ球菌(Streptococcus pneumoniae), ヘモフィルス・インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae), モラクセラ・カタラーリス菌(Moraxella catarrhalis), 黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus), エンテロコッカス・フェカリス菌(Enterococcus faecalis), エンテロコッカス・フェシウム(E. faecium), E. casselflavus, スタフィロコッカス・エピデルミディス(S. epidermidis), スタフィロコッカス・ヘモリチカス(S. haemolyticus), 又はペプトストレプトコッカス属の数種類(Peptostreptococcus spp)などの病原体の感染による肺炎、中耳炎、静脈洞炎、気管支炎、扁桃腺炎、乳様突起炎;
化膿レンサ球菌(Streptococcus pyogenes), C群又はG群のレンサ球菌, コリネバクテリウム・ジフテリア(Corynebaterium diphtheriae), 溶血性アルカノバクテリア(Actinobacillus haemolyticum)の感染による咽頭炎、リウマチ熱、糸球体腎炎;
; マイコプラズマ・ニューモニエ(Mycoplasma pneumoniae), レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila), 肺炎レンサ球菌(Streptococcus pneumoniae), ヘモフィルス・インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae), クラミジア・ニューモニエ(Chlamydia pneumoniae)の感染による気道感染;
黄色ブドウ球菌(S. aureus), S. haemolyficus, エンテロコッカス・フェカリス菌(Enterococcus faecalis), エンテロコッカス・フェシウム(E. faecium), エンテロコッカス・デュランス(E. durans)（それらに限定されないが、β-ラクタム、バンコマイシン、アミノグリコシド、キノロン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン、マクロライドなどの抗生物質に対して抵抗性を有する株を含む）による、心内膜炎や骨髄炎を含む血管や組織の感染;
黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus), コアグラーゼ陰性ブドウ球菌(coagulase-negative staphylococci; 例えば、スタフィロコッカス・エピデルミディス(S. epidermidis), スタフィロコッカス・ヘモリチカス(S. haemolyticus)など), 化膿レンサ球菌(Streptococcus pyogenes), ストレプトコッカス・アガラクチアエ(Streptococcus agalactiae), レンサ球菌のC群〜F群 (微小コロニーレンサ球菌群), ビリダンスレンサ球菌群(viridans streptococci), コリネバクテリウム・ミヌティシマム(Corynebacterium minutissimum), クロストリジウム属の数種類(Clostridium spp), 又はバルトネラ・ヘンセレ(Bartonella henselae)の感染による、合併症を伴わない皮膚・軟組織の感染や膿瘍、又は、産褥熱;
黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus), コアグラーゼ陰性ブドウ球菌種, 又はエンテロコッカス属の数種類(Enterococcus spp)の感染による合併症を伴わない急性尿管感染;
尿道炎、子宮頚管炎;
クラミジア・トリコモナス(Chlamydia trachomatis), ヘモフィルス・エグルミ(Haemophilus eglumi), 梅毒トレポネーマ(Treponema pallidurn), ウレアプラズマ・ウレアリチクム(Ureaplasma urealyticum), 又は淋菌(Neiserria gonorrheae)の感染による性感染病;
黄色ブドウ球菌(S. aureus);食中毒又は毒素によるショック症状),又はレンサ球菌A群・B群・C群の感染による毒素性疾患;
ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)感染による潰瘍;
回帰熱ボレリア(Borrelia recurrentis)の感染による全身の熱症状;
ライム病ボレリア(Borrelia burgdorferi)の感染によるライム病;
クラミジア・トラコマチス(Chlamydia trachomatis), 淋菌(Neisseria gonorrhoeae), 黄色ブドウ球菌(S. aureus), 肺炎球菌(S. pneumoniae), 化膿レンサ球菌(S. pyogenes), ヘモフィルス・インフルエンザ菌(H. influenzae),又はリステリア属の数種類の感染による結膜炎、角膜炎、涙嚢炎;
トリ型結核菌(Mycobacterium avium), マイコバクテリウム・イントラセルラーレ(Mycobacterium intracellulare)の感染による散在性のMAC症(Mycobacterium avium complex desease);
結核菌(Mycobacterium tuberculosis),らい菌(M. leprae), パラ結核菌(M. paratuberculosis), マイクロバクテリウム・カンサシー(M. kansasii)又はM. cheloneiのいずれかによる感染症;
カンピロバクター・ジェジュニ(Campylobacter jejuni)の感染による胃腸炎;
クリプトスポリジウム属の数種類(Cryptosporidium spp)による腸内原虫症;
ビリダンスレンサ球菌群(viridans streptococci)の感染による歯性感染症;
百日咳菌(Bordetella pertussis)の感染による持続性の咳;
ウェルシュ菌(Clostridium perfringens),又はバクテロイデス属の数種類の菌群(Bacteroides spp)によるガス壊疽.;
ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori), 肺炎クラミジア(Chlamydia pneumoniae)によるアテローム性動脈硬化症又は心臓血管系の疾病、などの疾患に対して適用可能である。
本発明に係る式(I)の化合物は、大腸菌(E. coli), 肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae),他の腸内細菌科の細菌, アシネトバクター属の数種類(Acinetobacter spp.), ステノトロホモナス・マルトフィリア(Stenothrophomonas maltophilia), 髄膜炎菌(Neisseria meningitidis), セレウス菌(Bacillus cereus), 炭疽菌(Bacillus anthracis), コリネバクテリウム属の数種類(Corynebacterium spp.), プロピオニバクテリウム・アクネス(Propionibacterium acnes), バクテロイデス属の数種類(bacteroide spp.)などの細菌による感染症の治療用薬剤製造のために更に有用である。
本発明に係る式(I)の化合物は、四日熱マラリア原虫(Plasmodium malaria), 熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum), トキソプラズマ・ゴンディ(Toxoplasma gondii), ニューモシスティス・カリニ(Pneumocystis carinii), トリパノソーマ・ブルーセイ(Trypanosoma brucei), リーシュマニア属原虫の数種類(Leishmania spp.)による原虫症の治療に更に有用である。
ここに挙げられた病原体は例示したものに過ぎず、これらに限定されるわけではない。
これらの感染症はヒトだけでなく、豚、反芻動物、馬、犬、ネコ、家禽など他の動物種の治療にも適用できる。
本発明には、それぞれ、薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物も包含され、また、式(I)の化合物を含む混合物、各種剤形も包含される。
式(I)の化合物の薬学的に許容できる塩として、例えば、次の群から選択されるものが挙げられる。塩酸塩, 臭化水素塩, 硫酸塩, リン酸塩などの無機酸塩, メタンスルホン酸塩, p-トルエンスルホン酸塩, 乳酸塩, 酢酸塩, トリフルオロ酢酸塩, クエン酸塩, コハク酸塩, フマル酸塩, マレイン酸塩, サリチル酸塩などの有機酸塩。加えて、式(I)の酸性化合物がアルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩など)、又は、有機塩(メチルアミン塩, ジメチルアミン塩,トリメチルアミン塩, トリエチルアミン塩, エチレンジアミン塩, エタノールアミン塩, 水酸化コリン塩, エグルミン(eglumine)塩, ピペリジン塩, モルホリン塩, トリス-(2-ヒドロキシエチル)アミン塩, リシン塩, 又はアルギニン塩)を形成していてもよい。
式(I)の化合物は、溶媒和、特に水和されていてもよい。水和は、製造工程において、又は、式(I)の無水化合物の吸湿性の結果として生じる。式(I)の化合物は非対称性の炭素原子を有するが、アキラルな化合物、ジアステレオマーの混合物、光学異性体の混合物、光学的に純粋な化合物のいずれの状態で存在していてもよい。
本発明の薬学的組成は、少なくとも、式(I)の１個の化合物を有効成分として含有していればよく、任意の担体及び/又は賦形剤及び/又はアジュバントを含んでいてもよく、また、他の公知の抗生物質が含まれていてもよい。
本発明は、また、式(I)又はICEの化合物であって、薬学的に許容でき、生理学的条件下で解離する保護基を少なくとも一つ有する化合物からなるプロドラッグに関する。このようなプロドラッグは、Beaumont, Kevin; Webster, Robert; Gardner, Iain; Dack, Kevin in Current Drug Metabolism (2003), 4(6), 461-485によって既に開示されている。式I又はICEの化合物におけるプロドラッグ化は、例えば、遊離型カルボン酸, アルコキシ-(例えば、エトキシ), フェンアルキルオキシ-(例えば、ベンジルオキシ), OCH(Ra)OCORb (例えば、ピバロイルオキシメチルオキシ), OCH(Ra)OCO2Rb (例えば、[[(1-メチルエトキシ)カルボニル]オキシ]エチルエステル; プロキセチル), OCH(Ra)ORb, 2-アルキル-, 2-シクロアルキル-又は2-シクロアルキルアルキル-オキシカルボニル-2-アルキリデン-エトキシの基, 5-アルキル[1,3]ジオキシル-2-オン-4イル-メチルオキシ, ジアルキルアミノ-アルコキシ又はアシルオキシ(Raが水素又は(C1-C4)アルキルで、Rbが水素, (C1-C6)アルキル, (C2-C6)アルケニル, (C1-C6)アルコキシ-(C1-C6)アルキル, (C1-C6)ハロアルコキシ-(C1-C6)アルキル, (C3-C6)シクロアルキル, 又は(C3-C6)シクロアルキルメチル)を付加することにより行うことができる。加えて、式I又はICEの化合物に遊離型のヒドロキシ基が存在する場合、硫酸塩(OSO3H), リン酸塩(OPO3H2), オキシメチレンリン酸塩(OCH2OPO3H2), コハク酸エステル(OCOCH2CH2COOH), ジメチルアミノグリシンのエステル,又は天然アミノ酸,又は無機塩などの保護基を付加することによってプロドラッグ化できる。
上述の通り、式Iの化合物、それらの溶媒和物、それらの塩、又はそれらの製剤も、本発明の範囲内に含まれる。一般的に、式Iの化合物は、公知で許容できる手段を用いて、単独で、又は、他の治療薬との併用により投与される。このような治療上有用な薬剤は、例えば、錠剤、糖衣錠、コーティング錠、丸薬、半固体薬、軟質カプセルや硬質カプセル(例えば、軟質又は硬質ゼラチンカプセル、)、水性又は油性の液剤、乳液、懸濁液、シロップなどによる経口投与、静脈注射・筋肉内注射・皮下注射などの非経口投与(例えば、溶液・懸濁液の注射、)、坐薬による直腸への投与、吸入又は吹送投与(粉末製剤など)、微結晶注入、スプレー投与(液体エアロゾルなど)、経皮投与(活性剤などを含有した軟膏などのような経皮伝送システム(TDS)による投与など)、局所投与、経鼻投与などが挙げられる。
また、本発明に係る化合物を、導尿管や人工関節のような移植物に含浸又はコートさせて用いてもよい。
なお、この薬剤は、例えば、紫外線安定剤、乳化剤、甘味料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝液、コーティング添加剤、抗酸化剤など、保護又は安定化のための添加剤を含有していてもよい。
その他、本発明は、式(I)の誘導体を薬学的な有効量患者に投与する疾患の治療方法を包含する。
式Iの化合物の調製

略記:
以下の略記が明細書及び実施例中で用いられている:
AcOH 酢酸
AD-mix α 1,4-ビス(ジヒドロキニーネ)フタラジン, K3Fe(CN)6, K2CO3及びK2OsO4.2H2O
AD-mix β 1,4-ビス(ジヒドロキニジン)フタラジン, K3Fe(CN)6, K2CO3及びK2OsO4.2H2O
aq. 水の
atm 気圧
9-BBN 9-ホウ化ビシクロ[3.3.1]ノナン
d 日(day)
1,2-DCE 1,2-ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIBAH ジイソブチルアルミニウム水素化物
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
1,2-DME 1,2-ジメトキシエタン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DMPU 1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)- ピリミドン
EA 酢酸エチル
ESI エレクトロスプレーイオン化
Ether ジエチルエーテル
EtOH エタノール
h 時間(hour)
Hex n-ヘキサン
HV 高真空
LG 脱離基
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
min 分(minutes)
MS 質量分析
MsCl 塩化メシル
n-BuLi n-ブチルリチウム
NBS N-ブロモスクシンイミド
NMO N-メチルモルホリン-N-オキシド
org. 有機体
PPh3 トリフェニルホスフィン
PTSA p-トルエンスルホン酸
Rf 保持係数
SiO2 シリカゲル
TBAF フッ化N-テトラブチルアンモニウム
TBDMS-Cl 塩化tert-ブチルジメチルシリル
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TsCl 塩化トシル
rt 室温
wt% 重量パーセント
一般的な調製方法:

式Iの新規化合物を、本発明に従って以下の方法で製造できる。
ａ）一般式IIに示す化合物と一般式IIIに示す化合物を反応させる。

II

III
ここで、L1とL2は反応原子又は反応基となって式IIとIIIの一部分が結合して機能的に修飾される部位であり、R40はR4又は窒素原子の保護基(例えば、ベンジルオキシカルボニル基, アリルオキシカルボニル基, t-ブチルオキシカルボニル基)であり、カルボキシ基及び/又はヒドロキシ基はその時点で保護されており、他の符号は前記と同様である;
なお、カルボキシ基及び/又はヒドロキシ基の脱保護、並びに窒素原子保護基R40の統制が必要であり、b)以下の工程が必要である;
ｂ）一般式IVの化合物の窒素原子の脱保護:

IV
ここで、PGは窒素原子の保護基(例えば、ベンジルオキシカルボニル基, アリルオキシカルボニル基,t-ブチルオキシカルボニル基)であり、カルボキシ基及び/又はヒドロキシ基は現時点で保護されており、他の符号は前記と同様である;
なお、カルボキシ基及び/又はヒドロキシ基などの脱保護が必要であり、また、窒素原子を脱保護した化合物を、R4基を付与させる化合物で処理することが必要である;
ｃ）一般式Vの化合物のR30基の置換:

V
ここで、R30はCOOR又はOR0であり,R及びR0はそれぞれカルボキシ基又はヒドロキシ基の保護基であり、他の符号は前記と同様であり、R30がR3基に置換される;
ｄ）式Iの化合物を薬学的に許容できる塩に変換する。
出発物質である式IIIのピペリジン誘導体(ここで、R40はベンジルオキシカルボニル, アリルオキシカルボニル, 又はt-ブチルオキシカルボニルなどの窒素保護基である)は、以下の手順で製造する:
式III-I(スキーム１参照)の化合物は、対応するシリルエーテル類III-a、例えば、t-ブチルジメチルシリルエーテル類（式IIIの化合物で、L2MがTBDMSOCH2であるもの)を、TBAF、フッ化水素酸水又はNaFなどのフッ素イオンで処理することにより得られる。これらのエーテル類 III-aは、化合物III-b (式IIIにおいて、R4がCOOC(CH3)3, R3がCH=CH2, L2MがHOCH2であり、nが0のもの)を出発物質とし、0〜20℃の条件下、イミダゾールの存在下で、塩化t-ブチルジメチルシリルのDMF溶液と反応させることによりt-ブチルジメチルシリルエーテル(TBDMS)として、第一級アルコールを保護した後(J. Am. Chem. Soc. (1972), 94, 6190参照)、Tetrahedron Letters (2001), 42, 3235-3238に記載された方法に従って調製される。
III-aの化合物を、BH3 硫化ジメチル錯体又は9-BBN (Smith, K.; Pelter, A. G. Comprehensive Organic Synthesis, B.M. Trost, I. Fleming, Eds; Pergamon Press: New York (1991), vol. 8, p. 703-731参照)でヒドロホウ素化し、NaOH水溶液と30%過酸化水素水(Pelter, A.; Smith, K. G. Comprehensive Organic Synthesis, B.M. Trost, I. Fleming, Eds; Pergamon Press: New York (1991), vol. 7, p. 593-611参照)で酸化し、III-bの化合物(R4がCOOC(CH3)3, R3がOH, L2MがTBDMSOCH2, nが2のもの)を得る。
次に、III-bの化合物を、Moffat-Swern法(Synthesis(1981), 165参照)又はデス・マーチン・ペルヨージナン（Dess-Martin Periodinane）(J. Am. Chem. Soc. (1991), 113, 7277参照)の酸化手順に従って、対応するアルデヒドであるIII-c(R4がCOOC(CH3)3, R3がCHO, L2MがTBDMSOCH2, nが1のもの)に酸化する。
次に、III-cの化合物を、過マンガン酸カリウムのアセトン-水混合液を用いるか(Synthesis(1987), 85参照)、又は、2-メチル-2-ブテン存在下で塩化ナトリウムの2-メチル-2-プロパノール溶液を用いることにより(Tetrahedron (1981), 37, 2091-2096参照)、対応する酸であるIII-d(R4がCOOC(CH3)3, R3がCOOH, L2MがTBDMSOCH2, n = 1のもの)に酸化する。
III-aの化合物は、-40〜40℃条件下、DCM存在下でオゾン分解することにより、対応するアルデヒドであるIII-e(R4がCOOC(CH3)3, R3がCHO, L2M がTBDMSOCH2, n = 0のもの)に変換することもできる。
対応するアルデヒドであるIII-eを、メタノール又はTHFに溶解したNaBH4を用いて、-30〜30℃条件下で、対応するアルコールであるIII-f(R4がCOOC(CH3)3, R3がOH, L2MがTBDMSOCH2, n = 1のもの)に還元する。
アルデヒドであるIII-eを、過マンガン酸カリウムのアセトン水溶液を用いるか、あるいはIII-dの調製の上述の手順を用いて、対応する酸であるIII-gに酸化する。
アルデヒドであるIII-eを、カルボメトキシメチレン-トリフェニルホスホランのTHF、DCM又はトルエン溶液を用い、-30〜110℃条件下でWittigのオルフィン化を行うか、ジエチルホスホノ酢酸メチルエステルのTHF又はDCMを用いて、-30〜60℃条件下、アルカリ塩基(カリウムメトキシド又はNaH)存在下でWittig Hornerのオルフィン化を行い、III-hの化合物(R4 が COOC(CH3)3, R3 が CH=CHCOOMe, L2M が TBDMSOCH2, n = 0のもの)を得る(Org. Synth. Coll. (1973), 5, 509, 547参照)。III-hの化合物をEA又はメタノールで溶解し、室温下パラジウム炭素で水素化し、III-iの化合物(R4がCOOC(CH3)3, R3がCOOMe, L2M がTBDMSOCH2, n = 2のもの)を得る。
エステルであるIII-iを、0〜100℃条件下で、NaOH又はKOHのジオキサン/水溶液を用いて、対応する酸であるIII-j(R4がCOOC(CH3)3, R3 が COOH, L2M がTBDMSOCH2, n = 2のもの)に変換する。
エステルであるIII-iを、-30〜30℃条件下、LiBH4 又はDIBAHのTHF又はDCM溶液を用いて、対応するアルコールであるIII-k(R4 が COOC(CH3)3, R3 がOH, L2M がTBDMSOCH2, n = 3)に還元する。
式IIIの化合物(R3が2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル, n = 0のもの)について、III-aの化合物を、アセトン又はDCMなどの水性溶媒で溶解したNMOのような共酸化剤の存在下、触媒量の四酸化オスミウムで処理するか(Cha, J.K., Chem. Rev. (1995), 95, 1761-1795)、又は、Chem. Rev. (1994), 94, 2483に記載された方法で、AD混合物の水/2-メチル-2-プロパノール混合液を用いて、対応するジオール誘導体に変換する。そのジオールを、PTSAのDCM又はエーテル溶液などの酸を触媒量存在させ、アセトン、アセトンジメチルアセタール又は2-メトキシプロペンと反応させて、式III(R3 が 2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル, n = 0のもの)の化合物を得る。このジメチル[1,3]ジオキソラン-4-イル基は、酸の働きマスクする。即ち、後の工程で、例えば、PTSA又はHClのTHF/水又はMeOH溶媒で順次処理した後、過ヨウ素酸ナトリウムで酸化を行う(Synthesis, 1974, 229参照)。結果物のアルデヒドを、上述の方法により、式III(即ち、R3がCOOH, n = 0) の対応する酸にさらに酸化する。
一般式III-2の化合物はMoffat-Swernの酸化法(上記参照)により、対応するIII-1の化合物から得られる。その結果物のアルデヒドを、-80〜0℃条件下で、臭化メチルトリフェニルホスホニウム及びn-BuLi 又はtert-ブトキシドカリウムなどの塩基をTHFなどの溶媒中に含む溶液から生成したホスホランを用いることにより、対応するアルケンに更に変換する(see Org. Synth. Coll. (1973), 5, 751)。末端のアルケンを、上述の方法によりヒドロホウ素化する。結果物のアルコールを前記Moffat-Swern酸化法により酸化する。
一般式III-3のスルホンを、対応するアルコールから、2つの工程で生成する。先に記載した条件下における、III-1のアルコールと適当なチオール(例えば、1-フェニル-1H-テトラゾール-5-チオール)とのMitsunobu反応により、チオール中間体を得る。この中間体を、七モリブデン酸アンモニウム四水和物の存在下、過酸化水素水を用いて対応するIII-3のスルホンに酸化できる(J. Org. Chem. (1963), 28, 1140参照)。
式III-4のアルキンを、式III-1の化合物から2つの工程で得ることができる。Moffat-Swern酸化法(Synthesis(1981), 165参照)又はデス・マーチン・ペルヨージナン（Dess-Martin periodinane）酸化法(J. Am. Chem. Soc. (1991), 113, 7277参照)により、遊離アルコール部分をアルデヒドに酸化後、その結果物のアルデヒドを、CoreyとFuchsの方法(Tetrahedron Letters (1972)参照)、又は、メタノール中のK2CO3存在下でホスホン酸ジメチルジアゾメチルを用い好適なBestmannの方法(Synlett(1996), 521参照)を用いることにより、対応するアルキンに変換する。
必要となるキノリン及び式IIのキノキサリン誘導体は商業的に入手可能であり、また、次の文献に記載した方法で生成することもできる。例えば、3-置換キノキサリン-5-オール(LはOH, U= V= N)は、Y. Abe et al. in J. Med. Chem. (1998), 41, 4062に記載された方法により調製される。
式IIに示す置換された5-ホルミルキノリン, 8-ホルミルキノリン又は5-ホルミルキノキサリン誘導体は、以下の文献に記載された手順で調製される。または、J. Org. Chem. 1980, 45, 1514に記載されているように、対応する5-ブロモキノリン, 8-ブロモキノリン又は5-ブロモキノキサリン誘導体 II (L1がBr)を、-80℃〜-30℃の範囲の温度でアルキルリチウム(例えば、n-BuLi)で処理した後、DMFを用いてリチウム塩を急冷して調製してもよい。

スキーム 1
スキーム１では、III-1は、式IIIの化合物で、L2MがHOCH2, R4は窒素保護基PG, カルボキシ基及び/又はヒドロキシ基は保護されており、他の符号は上述と同様のものである。
スキーム１に示す通り、式Iの化合物を、例えば、3-置換5-ヒドロキシキノリン, 2-置換8-ヒドロキシキノリン又は3-置換5-ヒドロキシキノキサリンのII-1を、アルコール誘導体III-1とカップリングさせることにより得ることができる。II-1とIII-1のカップリング反応は、Mitsunobu条件下(O. Mitsunobu Synthesis (1981), 1参照)で達成できる。例えば、ジエチル又はジイソプロピルアゾジカルボキシレートとトリフェニルホスフィンの存在下、アルコールであるIII-1とII-1の誘導体とを反応させて、エーテルであるIV-1を形成する。この反応は、DMF, THF, DCM などの各種溶媒中広い範囲の温度(-78℃〜50℃)で行うことが可能である。
IV-1合成の代わりに、例えば、TEAなどの有機塩基の存在下、-40〜60℃で、DCM, MeCN又はTHFなどの乾性非プロトン性溶媒中で、例えば、トシレート、トリフレート又はメシラートとして、それぞれ、TsCl, トリフルオロメタンスルホン酸無水物又はMsClと処理することにより、アルコールであるIII-1を活性化する必要がある。
一度活性化すると、アルコールであるIII-1は、ヒドロキシ誘導体II-1のアニオンと反応し、NaH又はK2CO3などの無機塩基又はリチウムヘキサメチルジシラジドなどの有機塩基が生成され、-20〜60℃でIV-1ができる。
保護基(PG)の除去(IV-1にあるピペリジン窒素原子上のt-ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルなど)を、一般的な酸性条件下で行って対応する遊離アミンを得る。別法として、パラジウム炭素による触媒水素化でベンジルオキシカルボニル基を除去するこができる。アリルオキシカルボニル保護基を、アリルスカベンジャーの存在下、酢酸パラジウムによって除去する。保護基を用いて反応基をマスクする方法は、一般的に公知であり、他の保護基についても、P.J. Kocienski ‘Protecting Groups’, Thieme (1994)などに記載されている。
PG-脱保護アミンを、R4基(例えば、アルデヒドやホモログV-1を与える適当な還元剤)を得る化合物と反応させる。中間体のイミンを、モレキュラーシーブなどの乾燥剤の存在下又は非存在下で、各種プロトン性又は非プロトン性溶媒(例えば、DMF, N,N-ジメチルアセタミド, DCM, 1,2-DCE, MeOH, MeCN)中で形成する。
このイミンは、NaBH4,トリアセトキシホウ化水素ナトリウム,又はシアノホウ化水素ナトリウムなどの適当な試薬により、その後に又は同時に還元される (R.O. and M.K. Hutchins Comprehensive Organic Synthesis, B.M. Trost, I. Fleming, Eds; Pergamon Press: New York(1991), vol. 8, p. 25-78)。別法では、PGを脱保護したアミンを、-20〜100℃で、乾性非プロトン性溶媒(DCM, MeCN, DMF又はTHF)中、K2CO3又はDIPEAなどの塩基の存在下、適当なハロゲン化アルキル、メシラート又はトシレートの求核置換反応によりアルキル化し、V-1を生成する。
R4基の導入は、II-1とIII-1の化合物のカップリングの前に行うこともできる。

存在するカルボキシ基又はヒドロキシ基の保護基を、当業者によく知られた一般的な条件下で除去してV-1(R3はカルボキシ又はヒドロキシ)の生成物を得る。

スキーム 2
スキーム２では、III-2は式IIIの化合物(L2MはHC(O)CH2, R4は窒素保護基PGであり、カルボキシ基及び/又はヒドロキシ基は保護されており、他の符号は上記と同様である)である。
式(I)の化合物を、例えば、置換キノリン-5-イルリチウム, キノリン-8-イルリチウム又はキノキサリン-5-イルリチウムの誘導体II-2をアルデヒド誘導体III-2で反応させることにより得ることもできる(スキーム2)。従って、対応する5-ブロモキノリン, 8-ブロモキノリン又は5-ブロモキノキサリン誘導体 II (L1はBr)を、n-BuLiなどのアルキルリチウムをTHF又はエーテルなどの不活性溶媒中、-100〜0℃、好適には-80〜-40℃の温度で処理する。結果物である有機リチウム誘導体II-2を、-100〜0℃、好適には-80〜-10℃の温度で、対応するアルデヒド III-2で処理する。次のステップで、窒素保護基を除去し、遊離アミンをハロゲン化アルキル、メシレート若しくはトシレートと反応させるか又は上述の還元条件下でアルデヒドと反応させる。最終的に、適切な場合、このエステルは、脱保護化され、及び/又は上記の通りさらに反応が進む。R4基の導入は、II-2とIII-2の化合物のカップリングの前に行うこともできる。
化合物V-2は、Ley, S.V., Madin, A.; Lee, T.V.; Procter, G. Comprehensive Organic Synthesis, B.M. Trost, I. Fleming, Eds; Pergamon Press: New York(1991), vol. 7, p. 251-327に記載された方法を用いて、アルコールの機能を酸化することにより、さらにVI-2の化合物に変換できる。化合物VI-2を、メタノールに溶解した過剰の酢酸アンモニウム、シアノホウ化水素ナトリウムを還元剤として用いて、還元アミノ化することにより、化合物VII-2にさらに変換できる(Bioorg & Med. Chem. Lett. (2003), 13, 3597-60)。
スキーム 3
スキーム3では、全ての符号は上記と同様の意味を有し、カルボキシ基及び/又はヒドロキシ基は保護されている。
式(I)の化合物はBlakemore, P.R in J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (2002), 2563-2585の方法により、カリウム-又はリチウム-ヘキサメチルジシラアジドなどの塩基の存在下、1,2-DME, DMF又はトルエンなどの溶媒中で、例えば置換5-ホルミルキノリン, 8-ホルミルキノリン又は5-ホルミルキノキサリン誘導体II-3を、スルホン酸誘導体と反応させることにより得ることもできる（スキーム3）。その結果物のアルケンIV-3を、NMOなどの共酸化剤の存在下、アセトン又はDCMなどの水溶媒中で、触媒量の四酸化オスミウムで処理することにより、ジオール誘導体V-3にさらに変換できる(Cha, J.K. Chem. Rev. (1995), 95, 1761-1795)。化合物IV-3とV-3を、さらに上述の方法で変換する。R4基の導入は、化合物II-3とIII-3のカップリング前に行うこともできる。
スキーム 4
スキーム４では、全ての符号は、上述の意味を有し、カルボキシ基及び/又はヒドロキシ基は保護されている。
式Iの化合物を、ソノガシラ（Sonogashira）の条件下、触媒量のパラジウム塩、トリエチルアミンなどの塩基、触媒量の銅誘導体(通常、ヨウ化銅)を用い、DMFなどの溶媒中で、20〜100℃で、例えば、トリフラート誘導体II-4を、アルキン誘導体III-4と反応させることにより得ることができる(Sonogashira, K. in Metal-Catalyzed Reactions, Diedrich, F., Stang, P.J., Eds; Wiley-VCH: New York (1998)参照) (スキーム4)。これらのトリフルオロメタンスルホニルオキシ誘導体は、トリエチルアミン, N-エチル-N,N-ジイソプロピルアミン又はピリジンなどの有機塩基の存在下、-40〜80℃で、DCM又はTHFのような非プロトン性溶媒中で、フェノールII-1とトリフルオロメタンスルホン酸無水物とから得られる (K. Ritter, Synthesis (1993), 735)。その結果物のアルキンV-4を、EtOH又はEAなどの溶媒中での酸化白金又は水素の存在下でのパラジウム炭素の触媒系を用いることによりアルカンV-4に水素化する。また、Siegel, S.; Takaya, H.; Noyori, R.; Pasto, D. J. G. in Comprehensive Organic Synthesis, B. M. Trost, I. Fleming, Eds; Pergamon Press: New York 1991, vol. 8, p. 417-488によって示された他の方法を適用してもよい。アルカンV-4を、上述の手順を用いることにより、さらにVI-4の化合物に変換する。あるいは、パラジウム炭素による水素化により、アルケンIV-3を、アルカンV-4に水素化してもよい。R4基の導入は、上記と同様、II-4又はIII-4の化合物のカップリングの前後に行われる。
化合物VにおけるR30基のR3基への変換は、COOR基又はOR0基の加水分解により、それぞれ、カルボキシ又はヒドロキシに変換することから始まる。
カルボキシ保護基の加水分解

代表的なカルボキシ保護基は、アルキル、例えば、メチル, エチル又はt-ブチル, ヘテロアルキル、例えば、トリクロロエチル, アリールアルキル、例えば、ベンジル又はパラニトロベンジル, アルケニル、例えば、アリル, トリアルキルシリル、例えば、トリメチルシリル, t-ブチルジメチルシリル, 又はジ t-ブチルメチルシリル, アルキルチオアルキル、例えば、メチルチオメチル(MTM), アルコキシアルコキシアルキル、例えば、メトキシエトキシメチル(MEM), アリールアルコキシアルキル、例えば、ベンジルオキシメチル (BOM), トリアルキルシリルアルコキシアルキル、例えば、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル(SEM), トリアルキルシリルアルキル、例えば、2-(トリメチルシリル)エチル (TMSE))である。酸をマスクする保護基の例とその生成条件は、公知技術であり、P.J. Kocienski ‘Protecting Groups’, Thieme, 1994などに記載されている。
ヒドロキシ保護基の加水分解

エーテルを形成する代表的なヒドロキシ保護基は、アルキル、例えば、メチル又はエチル, アルコキシアルキル、例えば、メトキシメチル (MOM) , アルコキシアルコキシアルキル、例えば、2-メトキシエトキシメチル (MEM), トリアルキルシリルアルコキシアルキル、例えば、2-トリメチルシリルエトキシメチル (SEM), テトラヒドロピラニル (THP) , アリル, トリフェニルメチル (トリチル), アルキル又はアリールシリルエーテル、例えばトリイソプロピルシリル (TIPS) , t-ブチルジフェニルシリル (TBDPS基), t-ブチルジメチルシリル (TBDMS)又は酢酸塩, トリクロロ酢酸塩, ピバル酸塩などのエステル,トリクロロエチル炭酸塩(TROC)などの炭酸塩などである。アルコール類をマスクする保護基の例と生成条件は、当該技術分野において周知であり、P.J. Kocienski ‘Protecting Groups’, Thieme, 1994などに記載されている。
以上のように得られた式Iの化合物(R3がカルボキシ又はヒドロキシ)を、さらに、工程c)と同様の次の手順で他のR3基を導入して変換してもよい。
式Iの化合物(R3がアミノカルボニルオキシ)では、対応するアルコール(R3=OH)が、最初に、DCM又はTHFなどの非プロトン性溶媒中、-20〜40℃で、トリクロロアセチルイソシアン酸塩で処理され、次に、炭酸カルシウムなどの無機塩基の水溶液とともに、2-メチル-2-プロパノール又はメタノールなどのアルコール溶媒中で、通常還流条件下で加水分解される(J. Am. Chem. Soc. (1982), 104, 1109参照)。クロロスルホニルイソシアネートもまた、この変換を行うために用いてもよい( Org. Chem. (1987), 52, 3342参照)。
式Iの化合物(R3がアルキルアミノカルボニル又はカルバモイル)では、対応する酸(R3がOH)が、カルボニルジイミダゾールで活性化され、次に、THF又はDCMなどの溶媒中、-20〜40℃で、アンモニア又はアルキルアミンと反応させる(J. Am . Chem. Soc. (1995), 117, 7379参照)。
式Iの化合物(R3が2-テトラゾリル)では、対応するアルコール(R3がOH)が、DCM, THF又は DMFなどの溶媒中で、シアン化ナトリウムとの置換により、メシラート、トシレート又はトリフラートとして活性化される。その結果物のニトリル(R3=CN)は、J. Med. Chem. (1967), 10, 149-154に記載されている通り、NH4Clの存在下で、アジ化ナトリウムと反応し、式IIIの化合物(R3が2-テトラゾリル)を生成する。
式Iの化合物(R3が3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル基)では、J. Med. Chem. 2004, 47, 1487-1513に記載されている通り、対応する酸(R3 = COOH)が、1-ヒドロキシ ピリジン-2(1H)-オン及びジシクロヘキシルカルボンジイミドの存在下、THF中、0〜20℃で、アセトアミドオキシムと反応し、次に、THF又はトルエンなどの溶媒中で、熱環化反応が起こる。
エステルを、水素化ジイソブチルアルミニウムなどの適切な試薬を用いることにより、THF又はエーテルなどの溶媒中、-20〜40℃で、対応するアルコールに変化させることができる。

以下の実施例は、本発明に係る薬学的活性を有する化合物の調製例を説明したものであるが、それらの範囲を限定しない。
温度は全て℃で表す。分析及び非キラル相での分取HPLC測定は、RP-C18のカラムを用いて実施する。分析HPLC測定は、それぞれサイクル時間が〜2.5分及び〜3.5分の2種類の器具で行われる。
実施例１: 3-{(3R,4S)-4-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシ)-エチル]-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-3-イル}-プロピオン酸:

1.i. 3,5-ジブロモキノリン:

濃硫酸(130 ml)に、3-ブロモキノリン(50 g)を、0℃で80分以上、内部温度を0°〜10°Cに保ちながら滴下した。添加が完了した後、NBS (48 g)を少しずつ加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。その反応混合物を氷(2 l)に注ぎ、形成された固形物をDCM (600 ml)で溶解した。その水層をDCM (600 ml)で一回抽出し、一緒にした抽出物を1MのNaOH水溶液(300 ml)で洗浄し、真空濃縮した。その残渣をシリカゲルで分散させ、その分散物をカラムの上端に充填し、DCM-Hex (1-1, 3 l)、次に DCM (3 l)、最後にDCM-エーテル (1-1, 2 l)で溶出した。そして、蒸発した後、最後のフラクションから目的の化合物を回収し、白色の固形物40 gを得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 8.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.62 (dd, J = 7.5, 8.5 Hz, 1H).
1.ii. 5-ブロモ-3-メトキシキノリン:

ナトリウムメトキシド(14.5 g)のDMPU(350 ml)混合物を125°Cに熱したものに、3,5-ジブロモキノリン (34.5 g)の一部を加えた。反応物を同じ温度で1時間熱した。この反応混合液を室温にまで冷却し、氷(300 g)上に注いだ。氷が融解後、固形物をフィルターで除き、真空乾燥した。ろ液をエーテル (4 x 150 ml)で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過の後、溶媒を蒸発させ、その残渣をシリカゲル(Hex-EA 4-1)で精製し、固形物とともに貯留した物質を得た。その物質をDCMで溶解し、Na2SO4で乾燥した。濾過と蒸発後、その固形物をさらにHVで乾燥し、標題化合物(24.5 g)としてベージュ色の固形物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 7.42 (dd, J = 7.5, 8.3 Hz, 1H); 4.02 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 239.7 [M+H+].
1.iii. 3-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-キノリン:

ビス(ピナコラト)ジボロン(5.38 g), 二塩化1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II) DCM錯体(1.5 g)及び酢酸カリウム(5.57 g)の混合物に、DMSO (135 ml)中で溶解した中間体1.ii (4.5 g)の溶液を加えた。得られた混合物を８０℃で一晩攪拌した。冷却後、水(300 ml)とEA (300 ml)で希釈した。二層をデカントし、水層を２回EA (2 x 300 ml)で抽出した。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、乾燥により濃縮した。茶色の残渣をクロマトグラフ(EA-Hex 1-4)にかけ、標題ボロネートの白色固体(4.81 g)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.67 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 8.49 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 8.12 (m, 2H); 7.55 (m, 1H); 3.97 (s, 3H); 1.42 (s, 12H).
MS (ESI, m/z) : 285.8 [M+H+].
1.iv. 3-メトキシ-キノリン-5-オール:

中間体1.iii (4.81 g)のTHF (125 ml)溶液を氷で冷却したものに、3MのNaOH水溶液(15.2 ml)を加え、30% 過酸化水素水(7.2 ml)を加えた。反応混合物を同じ温度で１時間攪拌した。水(50 ml)と3NのHCl水溶液を、明るい黄色が消滅するまで添加し(pH 6)、無色の反応混合物を残した。反応液をEA (300 ml)で希釈した。２層を分離し、水層を二回以上抽出した(2 x 300 ml)。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾燥した。残渣をエーテルで粉末にし、固形物を濾過して乾燥し、標題化合物を得た(2.61 g)。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 10.34 (s, 1H); 8.60 (d, J = 3.0 Hz, 1H); 7.76 (d, J = 3.0 Hz, 1H); 7.39 (m, 2H); 6.92 (dd, J = 1.4, 7.2 Hz, 1H); 3.92 (s, 3H).
MS (ESI, m/z) : 175.8 [M +H+].
1.v. (3R,4S)-4-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-3-ビニル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル:

DCM (100 ml)で溶解した (3R, 4S)-4-(2-ヒドロキシ-エチル)-3-ビニル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステルの溶液(8.68 g,Tetrahedron Letters(2001), 42, 3235-3238に記載の方法に準じて調製)に、TEA (9.5 ml), DMAP (4.15 g)及びTBDMS-Cl (5.12 g)を順次加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、乾燥濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(EA-Hex 4-1)で精製し、標題化合物 (12.1 g)を無色の油性物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 5.79 (m, 1H); 5.11 (m, 1H); 5.06 (m, 1H); 4.07 (br s, 1H); 3.93 (m, 1H); 3.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H); 2.98 (dd, J = 3, 12.9 Hz, 1H); 2.81 (br s, 1H); 2.25 (br s, 1H); 1.69 (m, 1H); 1,42 (s, 9H), 1.41 (オーバーラップ m, 4H); 0.89 (s, 9H), 0.03 (s, 6H).
MS (ESI, m/z) : 370.5 [M +H+].
1.vi. (3R,4S)-4-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-3-(1,2-ジヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル:

中間体1.v (11.4g)を2-メチル-2-プロパノール(150 ml)と水 (150 ml)で溶解した溶液にAD-ミックス β(43 g)を加えた。この混合物を3日間室温で攪拌した。亜硫酸水素ナトリウム (45 g)を滴下し、得られた混合物を一時間攪拌した。２層を分離し、水層をEA (3 x 200 ml)で３回抽出した。一緒にした抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥濃縮の後、その残渣をシリカゲル（EA）のパッドですばやく濾過し、標題化合物(12.4 g)の黄色油性物を得た。
MS (ESI, m/z) : 404.5 [M +H+].
1.vii. (3R,4S)-4-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-3-ホルミル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル:

中間体1.vi (12.4 g)をアセトン(100 ml)に溶解した溶液に室温で過ヨウ素酸ナトリウム(13.5 g)の水溶液(45 ml)を加えた。反応物を1時間攪拌し、固形物を濾過して除去した。ろ液を、真空蒸発した。その残渣をEA(3 x 150 ml)で抽出した。一緒にした抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、乾燥濃縮し、標題のアルデヒドを無色の油性物として得た(11.4 g)。
MS (ESI, m/z) : 372.2 [M +H+].
1.viii. (3R, 4S)-4-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-3-(2-エトキシカルボニル-ビニル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル:

中間体1.vii (11.4 g)のトルエン溶液 (200 ml)に、 (カルベトキシメチレン)トリフェニルホスホラン(12.9 g)を加えた。その混合物を一時間還流した。冷却した後、シリカゲル(30 g)を加え、溶媒を減圧除去した。その残渣をクロマトグラフィー (EA-Hex 1-1)で精製し、標題の不飽和エステル(13.4 g)を無色の油性物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 6.94 (dd, J = 8.7, 15.9 Hz, 1H); 5.92 (dd, J = 1.2, 15.9 Hz, 1H); 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 4.19 (オーバーラップ m, 1H); 4.02 (br d, J = 7.9 Hz, 1H); 3.64 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 2.98 (dd, J = 3, 12.9 Hz, 1H); 2.81 (br s, 1H); 2.45 (br s, 1H); 1.89 (m, 1H); 1,46 (s, 9H), 1.44 (オーバーラップ m, 4H); 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 0.89 (s, 9H), 0.03 (s, 6H).
MS (ESI, m/z) : 442.5 [M +H+].
1.ix. (3R,4S)-4-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-3-(2-エトキシカルボニル-エチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル:

EA (300 ml)に溶解した中間体1.viii (13.4 g)の溶液に、10%パラジウム炭素(4.3 g)を加えた。この反応物を2時間1気圧の水素雰囲気中で撹拌した。触媒を濾過して除去し、ろ液を真空中で濃縮して、標題のエステル (10.9 g)を無色の油性物として得た。
MS (ESI, m/z) : 444.6 [M +H+].
1.x. (3R,4S)-3-(2-エトキシカルボニル-エチル)-4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル:

中間体1.ix (10.9 g)をTHF (100 ml)に溶解した溶液に、TBAF (THF中に1M, 33 ml)を加えた。この反応物を室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧除去した。この残渣をクロマトグラフし (EA-Hex 1-1、次に2-1)、標題のアルコール(6.5 g)を無色の油性物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 4.07 (br s, 1H); 3.94 (d, J = 13.5 Hz, 1H); 3.71 (td, J = 2.9, 6.5 Hz, 2H); 2.86 (dd, J = 2.2, 13.7 Hz, 1H); 2.81 (br s, 1H); 2.51 (m, 1H); 2.33 (m, 1H); 1.83 (m, 1H); 1.65-1.41 (m, 8H); 1.47 (s, 9H); 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z) : 330.4 [M +H+].
1.xi. (3R,4S)-3-(2-エトキシカルボニル-エチル)-4-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシ)-エチル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル:

中間体1.x (1.65 g)をTHF (25 ml)で溶解した溶液に、室温で、3-メトキシ-キノリン-5-オール(0.875 g), PPh3 (2.62 g)及びDIAD (2 ml)を加えた。この反応物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を乾燥濃縮し、その残渣をシリカゲル(EA-Hex 1-2、次に1-1)でクロマトグラフし、標題の化合物(1.4 g)を油性物として得た。
MS (ESI, m/z) : 487.7 [M +H+].
1.xii. 3-{(3R,4S)-4-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシ)-エチル]-ピペリジン-3-イル}-プロピオン酸エチルエステル:

中間体1.xi (1.4 g)をTFA(8 mL)に溶解した溶液を,室温で20分間攪拌した。揮発成分を減圧除去し、その残渣を飽和NaHCO3(40 ml)とDCM-MeOHの混合液 (9-1, 100 ml)で分離した。その水層をさらに３回同じ混合液で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥濃縮の後、その残渣をクロマトグラフ (DCM-MeOH 9-1、1%濃縮NH4OHを含む)し、標題の化合物(1.18 g)を無色の油性物として得た。
MS (ESI, m/z) : 387.4 [M +H+].
1.xiii. 3-{(3R,4S)-4-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシ)-エチル]-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-3-イル}-プロピオン酸 エチル エステル:

中間体1.xii (1.16 g)をDMF (10 ml)に溶解した溶液に、2-(2-ブロモエチルスルファニル)-チオフェン(0.8 g)とDIPEA (1 ml)を加えた。その反応混合物を80°Cで90分間攪拌した。溶媒をHVで除去し、その残渣をクロマトグラフ (DCM-MeOH 19-1、1%水濃縮NH4OHを含む)して、標題の化合物(0.58 g)を無色の油性物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.68 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 7.78 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.45 (dd, J = 7.3, 8.5 Hz, 1H); 7.35 (dd, J = 1.2, 5.3 Hz, 1H); 7.14 (dd, J = 1.2, 3.5 Hz, 1H); 6.98 (dd, J = 3.5, 5.3 Hz, 1H); 6.88 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 4.19 (オーバーラップ m, 2H); 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 3H); 3.98 (s, 3H); 2.97 (m, 2H); 2.69-2.57 (m, 4H); 2.47 (m, 1H); 2.36-2.17 (m, 3H); 1.95 (m, 4H); 1.71 (m, 4H); 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z) : 529.1 [M +H+].
1.xiv. 3-{(3R,4S)-4-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシ)-エチル]-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-3-イル}-プロピオン酸:

中間体1.xiii (0.4 g)をジオキサン(5 ml)に溶解し、その溶液に5NのNaOH水溶液(3 ml)を加え、一晩98°Cで加熱した。冷却した後、3NのHCl水溶液(5 ml)を加え、混合物を蒸発して乾燥させた。その残渣を次いで直接クロマトグラフ(DCM-MeOH 9-1)で精製し、標題の化合物(0.23 g)をグレイ色の固形物として得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 12.05 (br s, 1H); 8.64 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 7.72 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 7.62 (m, 1H); 7.50 (m,2H); 7.20 (m, 1H); 7.05 (m, 2H); 4.21 (m, 2H); 3.92 (s, 3H); 2.96 (m, 2H), 2.78-2.45 (m, 4H); 2.43-2.21 (m, 4H); 1.97-1.55 (m, 8H).
MS (ESI, m/z) : 501.5 [M +H+].
実施例2: 3-{(3R,4S)-4-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシ)-エチル]-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-3-イル}-プロパン-1-オール:

実施例１の化合物 (0.18 g)をTHF (5 ml)で溶解した氷冷溶液にDIBAH (1Mのトルエン溶液, 1 ml)を加えた。３０分後に水(0.1 ml)を加えた。この混合物を40分間、室温で攪拌した。エーテル(40 ml)で希釈した後、固形物を濾過して除去し、そのろ液を乾燥濃縮した。その残渣をクロマトグラフ (DCM-MeOH 19-1)し、標題の化合物(0.098 g)を無色の油性物として得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.68 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 7.78 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.45 (dd, J = 7.3, 8.5 Hz, 1H); 7.35 (dd, J = 1.2, 5.3 Hz, 1H); 7.14 (dd, J = 1.2, 3.5 Hz, 1H); 6.98 (dd, J = 3.5, 5.3 Hz, 1H); 6.86 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 4.19 (m, 2H); 3.98 (s, 3H); 3.69 (t, J = 6 Hz, 2H); 2.97 (t, J = 7.4 Hz, 2H); 2.71-2.55 (m, 4H); 2.23 (m, 2H); 1.96-1.55 (m, 10H); 1.43 (m, 1H).
MS (ESI, m/z) : 487.4 [M +H+].
実施例３: (3R,4R)-4-[3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-3-カルボン酸:

註：実施例３の化合物の調製には、後述する方法Aと方法Bの二種類の合成方法を用いた。
方法A:

3.A.i. 3-メトキシキノリン-5-カルバルデヒド:

5-ブロモ-3-メトキシキノリン(10 g)をTHF (250 ml)に溶解し、-78°Cに冷却した溶液に、n-BuLi (22 ml)を加えた。15分後、DMF (10 ml)のエーテル溶液(20 ml)を素早く加えた。この溶液を15分間攪拌し、エタノール (5 ml)を加え、次に1MのNaHSO4 (40 ml)を加えた。室温まで加熱した後、有機層をEA (100 ml)で希釈した。二層に分離させた後、水層を一回EA (100 ml)で抽出した。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、乾燥濃縮した。その残渣をクロマトグラフ (EA-Hex 1-2、次に1-1)し、標題の化合物(4.75 g)を黄色がかった固形物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 10.32 (s, 1H); 9.02 (d, J =2.9 Hz, 1H); 8.75 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 8.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.02 (d, J = 7.1 Hz, 1H); 7.72 (dd, J = 7.1, 8.3 Hz, 1H); 4.02 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 187.9 [M+H+].
3.A.ii. (3R,4S)-4-[2-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イルスルファニル)-エチル]-3-ビニル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル:

(3R, 4S)-4-(2-ヒドロキシ-エチル)-3-ビニル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(5.66 g,, Tetrahedron Letters (2001), 42, 3235-3238に記載された方法で調製)をTHF (200 ml)に溶解し氷冷した溶液に、PPh3(11.7 g), 1-フェニル-1H-テトラゾール-5-チオール(5.9 g)及びDIAD (10 ml)を順に加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧除去し、その残渣をクロマトグラフ (Hex-EA 4-1)して、標題の化合物 (12.9 g)を白色の固形物として得た。この物質には、副反応生成物が混じっていた。
MS (ESI, m/z): 416.4 [M+H+].
3.A.iii. (3R,4S)-4-[2-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-スルホニル)-エチル]-3-ビニル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル:

中間体3.A.ii (11.9 g, 不純物を含む)をEtOH (230 ml)に攪拌溶解した溶液に、室温で七モリブデンアンモニウム四水和物(3.5 g)の30%過酸化水素水(30 ml)溶液を加えた。その反応混合物を３時間攪拌し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(100 ml)を加えた。溶媒を減圧除去し、その残渣をEA (3 x 200 ml)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し乾燥濃縮した。その残渣をクロマトグラフ (EA-Hex 1-3、次に1-2)し、一部不純物を含む標題のスルホンを得た。その物質をEAで溶解し、Hexを白色の固形物が形成されるまで加えた。その固形物を濾過して取り除き、ろ液を真空下で濃縮し、スルホン3gを得た。
MS (ESI, m/z): 448.5 [M+H+].
3.A.iv. (3R,4S)-3-(1,2-ジヒドロキシ-エチル)-4-[2-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル:

中間体3.A.iii (6.3 g)を2-メチル-2-プロパノール(70 ml)と水(70 ml)に溶解し攪拌した溶液に、AD-ミックス α(30 g)を加えた。この反応混合物を一晩攪拌し、亜硫酸水素ナトリウム (34 g)を滴下した。二層を分離させた後、水層をEA (3 x 150 ml)で抽出した。一緒にした有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発して乾燥させ、その残渣をクロマトグラフ (EA-Hex 4-1)し、標題のジオール (3.35 g)を白色の固形物として得た。
MS (ESI, m/z): 482.4 [M+H+].
3.A.v. 3-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-4-[2-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル:

中間体3.iv (3.35 g)をDCM (50 ml)に溶解した溶液に、室温でPTSA(0.07 g)と2,2-ジメトキシプロパン(1.71 ml)を加えた。この反応物を室温で40分間攪拌し、1MのNaHCO3水溶液(10 ml)を加えた。二層を分離させ、その水層を一回DCM (100 ml)で抽出した。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。乾燥濃縮した後、その残渣をクロマトグラフ (EA-Hex 1-2)し、標題のアセトニド(3.42 g)を無色の油性物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.74-7.60 (m, 5H); 4.20 (m, 1H); 4.02 (m, 2H); 3.93-3.61 (m, 4H); 3.23 (br s, 1H); 2.96 (br d, J = 12.1 Hz, 1H); 2.29 (m, 1H); 2.16-1.91 (m, 2H); 1.84 (m, 1H); 1.68 (m, 2H); 1.47 (s, 9H); 1.69 (s, 3H); 1.34 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 522.5 [M+H+].
3.A.vi. (3R,4R)-3-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-4-[3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-アリル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル:

中間体3.A.v (3.42 g)を1,2-ジメトキシエタン(24 ml)に溶解した溶液に、3-メトキシキノリン-5-カルバルデヒド(1.1 g)を加えた。この混合物を-60°Cに冷却し、ビス(トリメチルシリルアミド)カリウム溶液（0.5Mのトルエン溶液20 ml）を20分かけて滴下した。添加が完了した後、この反応物を同じ温度で10分間攪拌し、水(20 ml)を加えた。この混合物を室温まで暖めて、EA (3 x 150 ml)で抽出した。一緒にした抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。その残渣をクロマトグラフ(EA-Hex 1-2)して、標題の化合物(2.52 g)を白色の泡状物として得た。その化合物を2:1のエピマー混合物として回収した。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.70 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 7.97 (app d, J = 8.2 Hz, 1H); 7.65-7.50 (m, 3H); 7.02 (d, J = 15.2 Hz, 1H); 6.31 (ddd, J = 6.0, 8.4, 15.2 Hz, 0.66H); 6.17 (td, J = 7.2, 15.2 Hz, 0.33H); 4.16 (m, 2H); 3.72 (m, 1H); 3.69-3.22 (m, 4H); 2.69 (m, 2x0.33H); 2.44 (m, 2x0.66H); 2.19-2.05 (m, 0.66H); 2.03-1.83 (m, 1.33H); 1.69 (m, 2H); 1.49 (s, 9x0.66H); 1.48 (s, 9x0.33H); 1.43 (s, 3x0.66H); 1.42 (s, 3x0.33H); 1.39 (s, 3x0.66H); 1.38 (s, 3x0.33H).
MS (ESI, m/z): 483.3 [M+H+].
3.A.vii. (3R,4R)-3-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-4-[3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル:

中間体3.A.vi (2.52 g)をEA (40 ml)で溶解した溶液に10%パラジウム炭素(2 g)を加えた。この反応混合物を水素下で90分間攪拌した。触媒を濾過して除去し、そのろ液を乾燥濃縮し、その残渣をクロマトグラフ(EA-Hex 1-1)して、標題の化合物(2.25 g)を無色の泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.70 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 7.97 (app d, J = 8.2 Hz, 1H); 7.41-7.34 (m, 2H); 7.14 (m, 1H); 3.88-3.75 (m, 2H); 3.76 (s, 3H); 3.38 (m, 1H); 3.26-2.84 (br m, 4H); 2.80 (m, 2H); 1.60-1.24 (m, 8H); 1.23 (s, 9H); 1.16 (s, 3x0.33H); 1.11 (3x0.66H); 1.09 (3x0.33H); 1.07 (3x0.66H).
MS (ESI, m/z): 485.4 [M+H+].
3.A.viii. (3R, 4R)-3-(1,2-ジヒドロキシ-エチル)-4-[3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル:

中間体3.A.vii (2.25 g)をMeOH (50 ml)に溶解した溶液にPTSA(1 g)を加えた。室温で20分間攪拌した後、この反応物を60°Cで90分間加熱した。次に、この反応物を室温まで冷却し、飽和NaHCO3(30 ml)を加えた。揮発成分を減圧除去し、その残渣をEA (3 x 150 ml)で抽出した。一緒にした抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、乾燥濃縮した。その残渣をクロマトグラフ (EA-Hex 4-1、次にEA-MeOH 19-1)して、標題のアルコール(0.72 g)を白色の泡状物として得た。
MS (ESI, m/z): 445.6 [M+H+].
3.A.ix. (3R, 4R)-3-ホルミル-4-[3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル:

中間体3.A.viii (0.72 g)をアセトン(15 ml)で溶解した溶液に過ヨウ酸ナトリウム (1 g)の水溶液(5 ml)を加えた。この混合物を室温で、20分間攪拌した。その反応混合物をセライトのパッドでろ過し、そのろ液を乾燥濃縮した。残渣をクロマトグラフ(EA-Hex 1-2)して、標題のアルデヒド(0.66 g)を無色の泡状物として得た。
MS (ESI, m/z): 413.0 [M+H+].
3.A.x. (3R, 4R)-4-[3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチル エステル 3-メチル エステル:

中間体3.A.ix (0.2 g)をアセトン(3.5 ml)と水(1.5 ml)に溶解した溶液に、過マンガン酸カリウム(0.766 g)を加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その反応混合物を乾燥濃縮した。その残渣をクロマトグラフ (EA、次に1% AcOH含有EA)し、標題の酸(0.088 g)を無色の油性物として得た。
MS (ESI, m/z): 429.2 [M+H+].
この酸溶液(0.2 g)をベンゼン(1.8 ml)とMeOH (0.2 ml)で溶解した溶液を、トリメチルシリルジアゾメタン（2Mのヘキサン中に0.2 ml)を滴下処理した。30分間攪拌した後、AcOHを3滴加え,揮発成分を減圧除去した。その残渣をクロマトグラフ(EA-Hex 1-1)し、標題のエステル(0.065 g)を無色の油性物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.70 (br s, 1H); 7.93 (br d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.52-7.45 (m, 2H); 7.34 (d, J = 6.3 Hz, 1H); 4.00 (s, 3H); 3.67 (br s, 2H); 3.60 (s, 3H); 3.24 (dd, J = 3.3, 13.5 Hz, 1H); 3.05 (オーバーラップ m, 1H); 3.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 2.62 (br s, 1H); 1.88-1.73 (m, 5H); 1.54 n(m, 2H); 1.43 (s, 9H).
MS (ESI, m/z): 429.2 [M+H+].
3.A.xi. (3R, 4S)-4-[3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-3-カルボン酸 メチル エステル:

中間体3.A.x (0.061 g)のTFA (2 ml)溶液を室温で20分間攪拌した。その溶媒を蒸発した後、その残渣を二回、トルエンと共蒸発した。その残渣をDMF(1 ml)で溶解した。2-(2-ブロモ-エチルスルファニル)-チオフェン(0.034 g)とDIPEA(0.048 ml)を加えた。その残渣を80°Cで1時間加熱し、揮発成分を減圧除去し、その残渣を分取TLC(DCM-MeOH 49-1)により精製し、標題の化合物 (0.021 g)を無色の油性物として得た。
MS (ESI, m/z): 485.4 [M+H+].
3.A.xii. (3R,4R)-4-[3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-3-カルボン酸:

中間体3.A.xi (0.02 g)をジオキサン(0.5 ml)と3NのNaOH(0.1 ml)で溶解し、蓋付きバイアルで一晩加熱した。3NのHCl (0.1 ml)を加え、その残渣を分取TLC (DCM-MeOH 9-1)で直接精製し、標題の化合物 (0.004 g)を油性物として得た。
MS (ESI, m/z): 471.4 [M+H+].
方法 B:

3.B.i. 3-メトキシキノリン-5-カルバルデヒド:

5-ブロモ-3-メトキシキノリン (10 g, 42 mmol)を-78°Cに冷却したTHF (250 ml)に溶解した溶液に、n-BuLiのHex溶液(2.35N, 22 ml, 51.7 mmol)を加えた。15分後にDMF (10 ml)のエーテル溶液(20 ml)を素早く加えた。その溶液を15分間攪拌し、EtOH (5 ml)、1MのNaHSO4 (40 ml)を順次加えた。室温まで温めた後、有機層をEA(100 ml)で希釈した。二層を分離させ、その水層を一度EA (100 ml)で抽出した。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、乾燥濃縮した。その残渣をSiO2でクロマトグラフ(EA-Hex 1-2、次に1-1)し、標題の化合物 (4.75 g, 25.3 mmol)を黄色がかった固形物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 10.32 (s, 1H); 9.02 (d, J =2.9 Hz, 1H); 8.75 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 8.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.02 (d, J = 7.1 Hz, 1H); 7.72 (dd, J = 7.1, 8.3 Hz, 1H); 4.02 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 187.9 [M+H+].
3.B.ii. (3R,4S)-4-[2-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イルスルファニル)-エチル]-3-ビニル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル:

氷冷した(3R,4S)-4-(2-ヒドロキシ-エチル)-3-ビニル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(Tetrahedron Letters (2001), 42, 3235-3238に記載された方法に基づいて調製、5.66 g; 22.1 mmol)のTHF溶液(200 ml)に、PPh3(11.7 g, 2 eq.), 1-フェニル-1H-テトラゾール-5-チオール(5.9 g, 33.1 mmol)を順次加え, DIAD (10 ml, 50.4 mmol)を滴下した。この反応混合物を室温で一晩撹拌させた。その溶媒を減圧除去し、その残渣をSiO2でクロマトグラフ(Hex-EA 4-1)し、標題の化合物(12.9 g)を白色の固形物として得た。この物質には、副反応生成物が混入していた。
MS (ESI, m/z): 416.4 [M+H+].
3.B.iii. (3R,4S)-4-[2-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-スルホニル)-エチル]-3-ビニル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル:

中間体3.B.ii (11.9 g, 不純物含有)をEtOH (230 ml)に溶解、攪拌した溶液に、室温で、六モリブデンアンモニウム四水和物(3.5 g, 2.8 mmol)の30%過酸化水素水溶液(30 ml)を加えた。その反応混合物を3時間攪拌し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(100 ml)を加えた。その溶媒を減圧除去した後、その残渣をEA (3 x 200 ml)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、乾燥濃縮し、その残渣をSiO2でクロマトグラフ (EA-Hex 1-3、次に1-2)し、いくつかの混合物とともに標題のスルホンを得た。その物質を白色の固形物が形成されるまでEAとHexで溶解し、その固形物を濾過して除去し、そのろ液を真空濃縮してスルホン(3 g, 6.7 mmol)を無色の油性物として得た。
MS (ESI, m/z): 448.5 [M+H+].
3.B.iv. (3R,4S)-3-(1,2-ジヒドロキシ-エチル)-4-[2-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル:

中間体3.B.iii (6.3 g, 14.0 mmol)を2-メチル-2-プロパノール(70 ml)と水(70 ml)に溶解させ、攪拌した溶液に、室温でAD-ミックス α(30 g)を加えた。この反応混合物を一晩攪拌し、NaHSO3(34 g)を滴下した。二層を分離させ、水層をEA (3 x 150 ml)で抽出した。一緒にした有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過し、蒸発乾燥を行った後、その残渣をSiO2でクロマトグラフ(EA-Hex 4-1)し、標題のジオール(3.35 g, 6.95 mmol)を白色の固形物として得た。
MS (ESI, m/z): 482.4 [M+H+].
3.B.v. (3R, 4S)-3-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-4-[2-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル:

中間体3.B.iv (3.35 g, 6.95 mmol)をDCM (50 ml)に溶解した溶液に室温でPTSA(0.07 g, 0.36 mmol)と2,2-ジメトキシプロパン(1.71 ml, 13.9 mmol)を加えた。反応物を室温で40分間攪拌し、1MのNaHCO3水溶液(10 ml)を加えた。二層を分離させ、水層を一回DCM (100 ml)で抽出した。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。乾燥濃縮の後、その残渣をSiO2でクロマトグラフ(EA-Hex 1-2)し、標題のアセトニド(3.42 g, 6.55 mmol)を無色の油性物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.74-7.60 (m, 5H); 4.20 (m, 1H); 4.02 (m, 2H); 3.93-3.61 (m, 4H); 3.23 (br s, 1H); 2.96 (br d, J = 12.1 Hz, 1H); 2.29 (m, 1H); 2.16-1.91 (m, 2H); 1.84 (m, 1H); 1.68 (m, 2H); 1.47 (s, 9H); 1.69 (s, 3H); 1.34 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 522.5 [M+H+].
3.B.vi. (3R,4R)-3-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-4-[3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-アリル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル:

中間体3.B.v (3.42 g, 6.55 mmol)をDME (24 ml)で溶解した溶液に、3-メトキシキノリン-5-カルバルデヒド(1.1 g, 5.9 mmol)を加えた。その混合物を-60°Cに冷却し、ビス(トリメチルシリルアミド)カリウムの溶液(トルエン中に0.5M, 20 ml, 10 mmol)を20分かけて滴下した。添加が完了した後、反応物を10分間同じ温度で攪拌し、水(20 ml)を加えた。その混合物を室温まで暖め、EA (3 x 150 ml)で抽出した。一緒にした抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥し、その残渣をSiO2でクロマトグラフ(EA-Hex 1-2)し、標題の化合物(2.52 g, 5.22 mmol)を無色の泡状物として得た。その化合物を2:1の混合エピマーとして回収した。.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.70 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 7.97 (app d, J = 8.2 Hz, 1H); 7.65-7.50 (m, 3H); 7.02 (d, J = 15.2 Hz, 1H); 6.31 (ddd, J = 6.0, 8.4, 15.2 Hz, 0.66H); 6.17 (td, J = 7.2, 15.2 Hz, 0.33H); 4.16 (m, 2H); 3.72 (m, 1H); 3.69-3.22 (m, 4H); 2.69 (m, 2x0.33H); 2.44 (m, 2x0.66H); 2.19-2.05 (m, 0.66H); 2.03-1.83 (m, 1.33H); 1.69 (m, 2H); 1.49 (s, 9x0.66H); 1.48 (s, 9x0.33H); 1.43 (s, 3x0.66H); 1.42 (s, 3x0.33H); 1.39 (s, 3x0.66H); 1.38 (s, 3x0.33H).
MS (ESI, m/z): 483.3 [M+H+].
3.B.vii. (3R,4R)-3-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-4-[3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル:

中間体3.B.vi (2.52 g, 5.22 mmol)をEA (40 ml)で溶解した溶液に10%パラジウム炭素(2 g)を加えた。この反応混合物を水素下（1気圧）で90分間攪拌した。触媒を濾過して除去しそのろ液を乾燥濃縮し、その残渣をSiO2でクロマトグラフ (EA-Hex 1-1)し、標題の化合物(2.25 g, 4.64 mmol)を無色の泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.70 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 7.97 (app d, J = 8.2 Hz, 1H); 7.41-7.34 (m, 2H); 7.14 (m, 1H); 3.88-3.75 (m, 2H); 3.76 (s, 3H); 3.38 (m, 1H); 3.26-2.84 (br m, 4H); 2.80 (m, 2H); 1.60-1.24 (m, 8H); 1.23 (s, 9H); 1.16 (s, 3x0.33H); 1.11 (3x0.66H); 1.09 (3x0.33H); 1.07 (3x0.66H).
MS (ESI, m/z): 485.4 [M+H+].
3.B.viii. (3R,4R)-3-(1,2-ジヒドロキシ-エチル)-4-[3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル:

中間体3.B.vii (2.7 g, 5.57 mmol)をTFA(10 ml)で溶解した溶液を5分間室温で攪拌した。水(20 ml)を加え、その混合物をさらに10分間攪拌した。揮発成分を減圧除去し、その残渣を1NのNaOH水溶液(20 ml)とTHF (20 ml)で希釈した。固形のNaOH (0.5 g)とジ-tert-ブチルジカーボネイト(1.8 g, 8.24 mmol)を加えた。この混合物を30分間室温で攪拌した。揮発成分を減圧除去し、その残渣をEA (2 x 150 ml)で抽出した。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、濃縮乾燥した。その残渣をSiO2でクロマトグラフ (Hex-EA 1-1、次にEA、次にEA-MeOH 9-1)し、標題のジオール(2.1 g, 4.72 mmol)を無色の泡状物として得た。
MS (ESI, m/z): 445.6 [M+H+].
3.B.ix. (3R,4R)-3-ホルミル-4-[3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル:

中間体3.B.viii (2.1 g, 4.72 mmol)をアセトン(15 ml)で溶解した溶液にNaIO4 (3 g, 14 mmol)の水溶液(10 ml)を加えた。その混合物を室温で20分間攪拌した。その反応物をセライトのパッドでろ過し、そのろ液を乾燥濃縮し、その残渣をSiO2でクロマトグラフ (EA-Hex 1-2)し、標題のアルデヒド (1.45 g, 3.51 mmol)を無色の泡状物として得た。
MS (ESI, m/z): 413.0[M+H+].
3.B.x. (3R,4R)-4-[3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチル エステル 3-メチル エステル:

中間体3.B.ix (1.45 g, 3.51 mmol)をアセトン (35 ml)と水(5 ml)に溶解した溶液にKMnO (1.67 g, 10.5 mmol)を加えた。この反応混合物を室温で30分間攪拌し、NaHSO3(1.5 g)と飽和チオ硫酸ナトリウム (10 ml)を加えた。15分間攪拌後、その反応混合物をセライトのパッドでろ過(溶出液:1%酢酸含有EA)した。そのろ液を真空濃縮し、水(30 ml)とEA (100 ml)で分離した。水層をさらに2回EAで抽出(2 x 100 ml)した。一緒にした抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過と濃縮乾燥の後、その残渣を素早くSiO2(EA)プラグで濾過して標題の酸(1.5 g, 3.5 mmol)を油性物として得た。
MS (ESI, m/z): 429.4 [M+H+].
この酸(1.5 g)をベンゼン(25 ml)及びMeOH (5 ml)に溶解させた溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン(4 ml, 2MのHex)を滴下した。30分間反応を進行させ、AcOH(3 ml)を加えた。10分間攪拌した後、その反応混合物をEA(100 ml)で希釈し、1MのNaOH水溶液(20 ml)を加えた。二層に分離させ、水層を一回EA(100 ml)で抽出した後、一緒にした有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥濃縮した。その残渣をSiO2でクロマトグラフ(EA-Hex 1-1)し、標題のエステル(1.16 g, 2.62 mmol)を無色の油性物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.70 (d, J = 2.85 Hz, 1H); 7.93 (br d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.52-7.45 (m, 2H); 7.34 (d, J = 6.3 Hz, 1H); 4.00 (s, 3H); 3.99 (オーバーラップ m, 1H); 3.75 (m, 1H); 3.60 (s, 3H); 3.24 (dd, J = 3.3, 13.5 Hz, 1H); 3.05 (オーバーラップ m, 1H); 3.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 2.62 (br s, 1H); 1.88-1.73 (m, 5H); 1.54 (m, 2H); 1.43 (s, 9H).
MS (ESI, m/z): 443.5[M+H+].
3.B.xi. (3R,4R)-4-[3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-ピペリジン-3-カルボン酸 メチル エステル:

中間体3.B.x (1.16 g, 2.62 mmol)をTFA (6 ml)で溶解した溶液を20分間室温で攪拌した。溶媒を蒸発して、その残渣を水(20 ml)とDCM-MeOH混合液(9-1, 50 ml)に分離した。1MのNaOH水溶液を加えてpHを10に調整し、水層を三回同じ混合液で抽出した。一緒にした抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過と乾燥濃縮を行った。その残渣をSiO2でクロマトグラフ (1%水と濃縮NH4OHを含有するDCM-MeOH 19-1)し、標題の化合物 (0.85 g, 2.47 mmol)を無色の油性物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.70 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 7.92 (br d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.54-7.45 (m, 2H); 7.34 (d, J = 7.1 Hz, 1H); 4.00 (s, 3H); 3.58 (s, 3H); 3.24 (dd, J = 3.3, 13.4 Hz, 1H); 3.11 (td, J = 3.8, 13.4 Hz, 1H); 3.02 (t, J = 7.4 Hz, 2H); 2.85 (dd, J = 3.7, 13.5 Hz, 1H); 2.69 (オーバーラップ dd, J = 3.8, 10.2 Hz, 1H); 2.65 (m, 1H); 2.26 (br s, 1H); 1.82 (m, 3H); 1.69-1.51 (m, 2H); 1.42 (m, 2H).
MS (ESI, m/z): 343.6 [M+H+].
3.B.xii. (3R,4R)-4-[3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-3-カルボン酸 メチル エステル:

中間体3.B.xi (0.35 g, 1 mmol)をDMF(4 ml)に溶解した溶液に、2-(2-ブロモ-エチルスルファニル)-チオフェン(0.28 g, 1.25 mmol)とDIPEA (0.35 ml, 2mmol)を加えた。反応物を80℃で1時間加熱した。揮発成分をHV下で除去し、その残渣をSiO2でクロマトグラフ(DCM-MeOH 19-1)し、標題の化合物 (0.24 g, 0.5 mmol)を無色の油性物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.69 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 7.91 (br d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.48 (m, 2H); 7.34 (m, 2H); 7.12 (dd, J = 1.2, 3.5 Hz, 1H); 6.97 (dd, J = 3.5, 5.3 Hz, 1H); 3.99 (s, 3H); 3.63 (s, 3H); 2.99 (m, 2H); 2.90 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 2.67 (m, 2H); 2.62 (m, 2H); 2.48 (m, 2H); 2.33 (m, 1H); 1.85-1.62 (m, 6H), 1.48 (m, 1H).
MS (ESI, m/z): 485.4 [M+H +].
3.B.xiii. (3R,4R)-4-[3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-3-カルボン酸:

中間体3.B.xii (0.24 g, 0.5 mmol)をジオキサン(5 ml)に溶解した溶液に、3MNaOH水溶液(1.5 ml)を加えた。この反応混合物を100℃で4時間加熱した。冷却後、3NのHCl水溶液(1.5 ml)を加えた。揮発成分を減圧除去し、その残渣をSiO2でクロマトグラフ(1%水、濃縮NH4OHを含有するDCM-MeOH 9-1)し、標題の酸 (0.124 g, 0.26 mmol)を無色の泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H); 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H); 7.47 (t, J = 7.0 Hz, 1H); 7.37 (m, 2H); 7.19 (dd, J = 1.2, 3.5 Hz, 1H); 7.0 (dd, J = 3.5, 5.3 Hz, 1H); 4.03 (s, 3H); 3.08 (m, 3H); 2.88 (m, 3H); 2.73 (m, 3H); 2.34 (br d, J = 11.2 Hz, 1H); 2.21 (m, 1H); 2.05 (m, 1H); 1.85-1.45 (m, 7H).
MS (ESI, m/z): 471.4 [M+H+].
実施例4: (3R,4S)-1-ベンゾフラン-2-イルメチル-4-[3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-ピペリジン-3-カルボン酸:

4.i. (3R,4S)-1-ベンゾフラン-2-イルメチル-4-[3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-ピペリジン-3-カルボン酸メチルエステル:

中間体3.B.xi (0.25 g, 0.73 mmol)を1,2-DCE (6 ml)に溶解した溶液に、ベンゾフラン-2-カルバルデヒド(0.118 g, 1.1 eq)とトリアセトキシボロヒドレートナトリウム(0.232 g, 1.5 eq)を加えた。反応物を2時間、室温で攪拌し、次にHydromatrix（登録商標）(水で前処理したもの)で濾過した。そのろ液を乾燥濃縮し、その残渣をSiO2 (DCM-MeOH 19-1)で精製して、標題のエステル(0.32 g, 0.67 mmol)を無色の油性物として得た。
MS (ESI, m/z): 473.2 [M+H+].
4.ii. (3R,4S)-1-ベンゾフラン-2-イルメチル-4-[3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-ピペリジン-3-カルボン酸:

中間体4.i (0.32 g, 0.67 mmol)を開始物質とし,実施例３のステップ3.A.xiiと同様の方法を用いて、標題の化合物(0.14 g, 0.3 mmol)を無色の泡状物として得た。1%水NH4OH含有DCM-MeOH 9-1混合液を溶出剤に用いて、その化合物を、SiO2のクロマトグラフィーで精製した。
MS (ESI, m/z): 459.1 [M+H+].
実施例５: (3R,4R)-{4-[3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-3-イル}-酢酸:

5.i. (3R,4S)-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-3-ビニル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル:

(3R,4S)-tert-ブチル 4-(2-ヒドロキシエチル)-3-ビニルピペリジン-1-カルボキシレイト (11.8 g, 3.99 mmol)をDCM (250 ml)に溶解した溶液に、窒素下で、TEA (12.88 ml, 2 eq.), DMAP (0.6 g, 1.9 mmol), TBDMS-Cl (6.97 g, 1 eq.)を加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌した。その反応混合物を飽和NaHCO3 (150 ml), 飽和硫酸銅(2 x 150 ml), 水(150 ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過を行った後、溶媒を蒸発して乾燥し、その残渣(16.8 g, 純度98%)を得た（追加の精製は行わなかった）。
1H NMR (CDCl3) δ: 5.78 (1H, m); 5.13 (m, 1H); 5.08 (m, 1H,); 4.03 (br s, 1H); 3.94 (m, 1H); 3.64 (t, 2H, J = 6.6 Hz); 2.95 (dd, 1H, J =3.3, 13.2 Hz); 2.80 (br s, 1H); 2.25 (m, 1H); 1.77 (m, 1H); 1.46-1.32 (オーバーラップ m, 4H), 1.44 (s, 9H); 0.89 (s, 9H); 0.05 (s, 6H).
MS (ESI, m/z): [M+H+] 370.5.
5.ii. (3R,4S)-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル:

中間体5.i (12 g, 32.4 mmol)をTHF(150 ml)で溶解して氷冷した溶液に、硫化ボラン-ジメチル混合物 (3.6 ml, 35.7 mmol)を加えた。この反応物を温めながら一晩攪拌した。0℃に冷却後、3MのNaOH水溶液(60 ml),30%過酸化水素水(18.5 ml)を加えた。この反応混合物を1時間攪拌した。この反応混合物をDCM(200 ml)で希釈した。酸化剤が完全に失活するまで飽和NaHSO3水溶液を加えた。二層を分離させ、水層を二回DCM(2 x 200 ml)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、乾燥濃縮し、その残渣をSiO2でクロマトグラフ(EA-Hex 4-1)し、標題のアルコール (11.34 g. 29.3 mmol)を無色の油性物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 4.17 (m, 2H); 3.75 (td, J =1.8, 6 Hz, 2H); 3.68 (td, J =1.8, 6 Hz, 2H); 2.92-2.51 (m, 2H); 1.77-1.25 (m, 9H); 1.46 (s, 9H); 0.90 (s ,9H); 0.11 (s, 6H).
MS (ESI, m/z): [M+H+] 388.4.
5.iii. (3R,4S)-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-3-[2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-エチル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル:

中間体5.ii (11.34 g, 29.2 mmol)をDCM(230 ml)に溶解した溶液に、PTSA (0.222 g, 1.1 mmol)を加えた。その反応混合物を15分間攪拌し、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(5.3 ml, 58.5 mmol)を滴下した。この反応混合物を室温で90分間撹拌した。1MのNaHCO3水溶液(50 ml)を加え、二層に分離させ、有機層を塩水(50 ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発し、その残渣をSiO2でクロマトグラフ(EA-Hex 1-4)し、標題の誘導体 (12 g, 25.4 mmol)を無色の油性物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 4.59 (m, 1H,); 4.02 (br s, 1H); 3.90-3.78 (m, 3H); 3.65 (m, 2H); 3.54-3.43 (m, 2H); 2.90-2.85 (m, 2H); 1.83-1.22 (m, 14H); 1.45 (s, 9H); 0.89 (s, 9H); 0.06 (s, 6H).
MS (ESI, m/z): [M+H+] 472.7.
5.iv. (3R,4S)-tert-ブチル-4-(2-ヒドロキシエチル)-3-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレイト:

中間体5.iii (11.99 g, 25.4 mmol)をTHF (100 ml)に溶解した溶液にTBAF (THF中に1M, 35.7 ml)を加えた。この反応溶液を1時間攪拌した。揮発成分を減圧除去し、その残渣をSiO2でクロマトグラフ(EA-Hex 2-1)し、標題のアルコール (9.2 g, 25.7 mmol)を濃い油性物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 4.57 (m, 1H); 4.02 (br s, 1H); 3.91-3.79 (m, 3H); 3.70 (m, 2H); 3.54-3.48 (m, 2H); 2.90-2.80 (m, 2H); 1.83-1.38 (m, 15H); 1.45 (s, 9H).
MS (ESI, m/z): [M+H+] 358.5.
5.v. (3R,4S)-4-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イルメチルスルファニルメチル)-3-[2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)- エチル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル:

中間体5.iv (9.2 g, 25.7 mmol)をTHF(10 ml)に溶解して氷冷した溶液に、順次、PPh3(10.12 g, 38.6 mmol), フェニルテトラゾールチオール(5.5 g, 30.9 mmol)を加え、DIAD(7.6 ml, 38.6 mmol)を滴下した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。揮発成分を減圧除去し、その残渣をSiO2でクロマトグラフ (Hex-EA 4-1)した。該当する画分を回収し、乾燥濃縮した。ヒドラジンの副生成物を析出させるため、Hex (100 ml)を加えた。その反応液を濾過し、溶媒を真空化で蒸発し、標題の化合物 (20.1 g)を無色の油性物として得た。なお、この物質は、まだ、ヒドラジン副生成物が混じっていた。
MS (ESI, m/z): [M+H+] 518.5.
5.vi. (3R,4S)-3-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-4-[2-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-スルホニル)-エチル] -ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル:

中間体5.v (20.2 g, 39.02 mmol)をEtOH (400 ml)に室温で溶解し攪拌した溶液に、モリブデン酸アンモニウム(6.06 g, 4.904 mmol)の30%過酸化水素水(51.4 ml)を滴下した。この混合反応物を4時間強く攪拌した。次に、水(200 ml)を加え、揮発成分を蒸発し、水層を二回EA(2 x 150 ml)で抽出し、一緒にした有機相を水(250 ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発して乾燥した。その残渣(9.28 g, 19.93 mmol)をDCM(100 ml)とTEA (5.5 ml, 39.8 mmol)で溶解し、DMAP(0.3 g, 2 mmol)とTBDMS-Cl (3.5 g, 19.9 mmol)を加えた。この反応混合物を室温で3時間攪拌し、溶媒を減圧除去し、その残渣をSiO2でクロマトグラフ(Hex-EA 2-1)し、標題の化合物 (10.33 g, 17.8 mmol)を無色の油性物として得た。
MS (ESI, m/z): [M+H+] 550.5.
5.vii. (3R,4R)-3-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-4-トランス-[3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-アリル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル:

中間体5.vi (10.33 g, 17.8 mmol)を1,2-DME(80 ml)に溶解した溶液に3-メトキシ-キノリン-5-カルバルデヒド(3 g, 16 mmol)を加えた。-60°Cに冷却後、ビス(トリメチルシリル)カリウムアミドの溶液 (トルエン中に0.5M, 60 ml, 30 mmol)を、20分かけて加えた。30分間反応を進行させ、10%NaHSO4水溶液(200 ml)を加えた。室温まで温め、二層に分離させ、水層を二回EA (2 x 200 ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。その残渣をSiO2でクロマトグラフ (Hex-EA 3-1)し、標題のアルケン (7.85 g, 14.5 mmol)を粘性の油性物として得た。
MS (ESI, m/z): [M+H+] 541.3.
5.viii. (3R,4R)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-4-トランス-[3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-アリル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル:

中間体5.vii (7.85 g, 14.5 mmol)をTHF (100 ml)に溶解した溶液に室温でTBAF(THF中に1M, 20 ml, 20 mmol)を加えた。その反応混合物を3時間攪拌した。濃縮乾燥の後、その残渣をSiO2でクロマトグラフ(DCM-MeOH 19-1)し、標題のアルコール (6.22 g, 14.6 mmol)を無色の油性物として得た。
MS (ESI, m/z): [M+H+] 427.0.
5.ix. (3R,4R)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-4-[3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル:

中間体5.viii (6.22 g, 14.5 mmol)をEA (100 ml)で溶解、攪拌した溶液に、パラジウム活性化炭素(3.5 g)を加えた。この反応混合物を水素(1 atm)下で1時間、強く攪拌した。その残渣をEAで希釈し、触媒を濾過で除去し、溶媒をHV下で蒸発し、標題のアルコール (5.75 g, 13.4 mmol)を得た。この化合物を追加精製せずに、次の反応に用いた。
MS (ESI, m/z): [M+H+] 429.2.
5.x. (3R,4R)-4-[3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-3-(2-オキソ-エチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル:

塩化オキサリル(3.5 ml, 38.9 mmol)をDCM(25 ml)に溶解し、-78°Cに冷却した溶液に、DMSO(3.5 ml, 46.9 mmol)のDCM溶液(25 ml)を10分間かけて加えた。さらに15分間攪拌した後、中間体5.ix (5.75 g)のDCM溶液(25 ml)を加え、得られた混合物を同じ温度で1時間攪拌した。TEA(15 ml, 134.1 mmol)のDCM溶液(15 ml)を滴下し、反応液を-78°Cで30分間攪拌し、少し温め、飽和NaHCO3水溶液(50 ml)を入れて急冷した。二層を分離させ、有機層を乾燥濃縮し、その残渣を素早く、SiO2(Hex-EA 1-4)で濾過し、標題のアルデヒド (5.08 g, 11.92 mmol)を無色の油性物として得た。
MS (ESI, m/z): [M+H+] 427.1.
5.xi. (3R,4R)-3-カルボキシメチル-4-[3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル:

中間体5.x (5.08 g, 11.9 mmol)をアセトン(120 ml)と水(18 ml)に溶解した溶液に、KMnO4 (5.65 g, 35.7 mmol)を加えた。その反応混合物を室温で３０分間攪拌した後、NaHSO3(5.3 g)と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(35 ml)を加えた。15分間攪拌後、反応液をセライトのパッドでろ過した。そのろ液を真空濃縮し、EA (300 ml)と水(100 ml)で希釈した。各相を分離させ、水層を二回さらにEA(2 x 250 ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、濾過し、Na2SO4で乾燥させた。濾過後、その残渣を濃縮乾燥し、その残渣を素早くSiO2 (EA)で濾過し、標題の酸(5.1 g, 11.5 mmol)を得た。
MS (ESI, m/z): [M+H+] 443.1.
5.xii. (3R,4R)-3-メトキシカルボニルメチル-4-[3 -(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル:

中間体5.xi (5.1 g, 11.17 mmol)をベンゼン(75 ml)とMeOH(15 ml)に溶解した溶液にトリメチルシリルジアゾメタン(エーテル中に2M, 8 ml, 16 mmol)を滴下した。その反応混合物を1時間攪拌した。AcOH (3 ml)を加え、その混合液を濃縮乾燥した。その残渣をEA(200 ml)と0.5NのNaOH水溶液(100 ml)に分離した。有機層をもう一回0.5NNaOH (100 ml), 水(100 ml), 塩水(100 ml)で洗浄した。Na2SO4で乾燥後、濾過、乾燥濃縮し、その残渣をHV下で乾燥し、標題のエステル(4 g, 8.76 mmol)を粘性の油性物として得た。
MS (ESI, m/z): [M+H+] 457.5.
5.xiii. (3R,4R)-4-[3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-ピペリジン-3-イル}-酢酸 メチルエステル:

中間体5.xii (4 g, 8.761 mmol)をTFA(20 ml)に溶解し、室温で20分間攪拌した。揮発成分を減圧除去した後、その残渣をDCM-MeOH (9-1, 200 ml)と0.5NNaOH(100 ml)に分離した。水層をさらに3回抽出(3 x 100 ml)した後、合わせた有機抽出物を塩水(100 ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過と濃縮乾燥を行なった。その残渣をSiO2でクロマトグラフ(DCM-MeOH 9-1 1% NH4OH)して、標題のアミン(2.3 g, 6.45 mmol)を無色の油性物として得た。
1H NMR (CDCl3): 8.68 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.53-7.45 (m, 2H); 7.34 (dd; J = 0.9, 7.2 Hz, 1H); 3.98 (s, 3H); 3.67 (s, 3H); 2.99 (m, 3H); 2.91 (dd, J = 3, 12.6 Hz, 1H); 2.70-2.51 (m, 3H); 2.26-2.14 (m, 2H); 1.82 (br s, 1H); 1.81-1.63 (m, 3H); 1.50-1.26 (m, 4H).
MS (ESI, m/z): [M+H+] 357.3.
5.xiv. {(3R,4R)-4-[3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-3-イル}-酢酸 メチル エステル:

中間体5.xiii (1 g, 2.8 mmol)をDMF(11.4 ml)で溶解した溶液に、2-(2-ブロモ-エチルスルファニル)-2,5-ジヒドロ-チオフェン(1.194 g, 5.35 mmol)とDIPEA(1.241 ml, 7.51 mmol)を加えた。その反応混合物を80°Cで1時間加熱し、HV下で揮発成分を除去し、その残渣をSiO2でクロマトグラフ(DCM-MeOH 19-1)して、標題の化合物(0.836 g, 1.67 mmol)を無色の油性物として得た。
1H NMR (CDCl3): 8.69 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.52-7.45 (m, 2H); 7.35-7.32 (m, 2 H), 7.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 3.6, 5.4 Hz., 1H); 3.98 (s, 3H); 3.64 (s, 3H); 2.98 (m, 2H); 2.88 (m, 2H); 2.71-2.43 (m, 4H); 2.22 (m, 2H); 2.03 (m, 2H); 1.74 (m, 2H); 1.62-1.32 (m, 6H).
MS (ESI, m/z): [M+H+] 499.4.
5.xv. (3R,4R)-{4-[3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-3-イル}-酢酸:

中間体5.xiv (0.836 g, 1.67 mmol)をジオキサン(10 ml)に溶解した溶液に、3MのNaOH(8.1 ml, 24.3 mmol)を加えた。その反応液を100°Cで一晩加熱した。冷却後、3MのHCl(8.1 ml)を加え、揮発成分を減圧除去し、その残渣をSiO2でクロマトグラフ(DCM-MeOH 9-1から6-1 1% NH4OH)し、標題の化合物(0.634 g, 1.30 mmol)を無色の泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3): 8.69 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58-7.45 (m, 2H); 7.38-7.33 (m, 2H); 7.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.98 (m, 1H), 4.8 (br s, 1H), 3.98 (s, 3H); 3.10-2.92 (m, 5H); 2.88-2.71 (m, 3H)); 2.51-2.42 (m, 2H); 2.18 (m, 1H); 2.08 (m, 1H); 1.72-1.32 (m, 8H).
MS (ESI, m/z): [M+H+] 485.6.
実施例6: 2-{(3R,4S)-4-[3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-3-イル}-エタノール:

中間体5.xiv (0.35 g, 0.75 mmol)をTHF(10 ml)に溶解した溶液に、DIBAH (トルエン中に1.5M, 2 ml)を加えた。この反応混合物をこの温度で30分間攪拌し、水 (0.2 ml)を加えた。その反応混合物をエーテル(20 ml)で希釈し、セライトのパットでろ過し、そのろ液を乾燥濃縮しその残渣をSiO2でクロマトグラフ(DCM-MeOH 9-1)し、標題のアルコール (0.200 g, 0.42 mmol)を無色の油状物として得た。
MS (ESI, m/z): [M+H+] 471.4.
実施例7: カルバミン酸 2-{(3R,4R)-4-[3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-3-イル}-エチル エステル:

実施例6の化合物(0.1 g)をDCM(1.5 ml)に溶解して氷冷した溶液にトリクロロアセチルイソシアネート(0.03 ml)を加えた。室温で1時間攪拌し、反応混合液を乾燥濃縮した。その残渣を2-メチル-2-プロパノール(1 ml)とMeOH (0.5 ml)で溶解した。飽和 K2CO3溶液(0.5 ml)を加え、混合液を70°Cで2時間加熱した。真空下で濃縮した後、その残渣を直接SiO2クロマトグラフ (1%NH4OH水溶液を含有したDCM-MeOH 19-1)し、標題の化合物を無色の泡状物として得た。
MS (ESI, m/z): [M+H+] 514.5.
実施例8: 4-[3-ヒドロキシ-3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-3-カルボン酸:

8.i. (3R,4S)-4-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-3-(1,2-ジヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル:

中間体5.i (16.8 g, 45.4 mmol)をDCM(220 ml)と水(20 ml)に溶解した溶液にNMO (16 g, 136 mmol)とオスミウム酸カリウム二水和物 (0.33 g, 0.9 mmol)を加えた。その混合液を室温で激しく攪拌した。その反応混合液を水(100 ml)で希釈し、二層をデカントし、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過、真空濃縮した。その残渣をSiO2でクロマトグラフ(Hex-EA 1-1、次に1-3)し、標題のアルコール (16 g,収率87% )を茶色の油性物として得た。
MS (ESI, m/z): [M+H+] 404.1.
8.ii. (3R,4S)-4-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-3-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル:

中間体8.i (17.14 g, 42.4 mmol)をDCM (200 ml)に溶解した溶液に室温でPTSA(0.4 g)と2,2 ジメトキシプロパン(10.4 ml, 2 eq.)を滴下した。その反応混合液を室温で1時間攪拌した。1MのNaHCO3水溶液(100 ml)を加え、二層に分離させた。水層をDCM(200 ml)で抽出した。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過と乾燥濃縮を行なった。アセトニドを、精製せずに次のステップに用いた。
MS (ESI, m/z): [M+H+] 444.2.
8.iii. (3S,4R)-3-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル:

中間体8.ii (理論上42.4 mmol)をTHF(200 ml)に溶解した溶液に、TBAF(THF中に1M, 55 ml)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を真空濃縮し、SiO2でクロマトグラフ(EA-Hex 3-1)し、標題のアルコール(13.04 g, 39.6 mmol)を無色の油性物として得た。
MS (ESI, m/z): [M+H+] 330.2.
8.iv. (3R,4S)-3-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-4-(2-オキソ-エチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル:

塩化オキサリル(10 ml, 114.8 mmol)をDCM(95 ml)に混合し-78°Cに冷却した混合液に、DMSO(10 ml, 139 mmol)のDCM (95 ml)溶液を滴下した。この反応液をこの温度で15分間攪拌した。次に、中間体8.iii (13.04 g, 39.6 mmol)のDCM溶液(95 ml)を-78°Cで滴下し、その反応液をこの温度で1時間攪拌した。TEA溶液(33 ml, 237 mmol)を-78°Cで滴下し、その反応液を1時間この温度で攪拌し、1時間かけて徐々に室温まで上昇させた。反応混合液を10% NaHSO4水溶液(100 ml)でクエンチした。二相に分離させた後、有機層を水(100 ml)と塩水(100 ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過と濃縮乾燥を行なった。その残渣をSiO2でクロマトグラフ(EA: Hex 2-1)し、標題のアルデヒド (12.16 g, 93%の収率)を微色性油性物として得、直接次のステップに用いた。
8.v. (3R,4R)-4-アリル-3-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル:

臭化メチルトリフェニルホスホニウム(21.3 g, 59.5 mmol)のTHF(200 ml)懸濁液を-78°Cに冷却し、n-BuLi(ヘキサン中に2.35N, 23 ml)を加えた。この反応混合液をこの温度で15分間、0℃で45分間攪拌した。次に、反応混合液を-78°Cに冷却し、中間体8.iv (12.16 g, 37 mmol)のTHF (50 ml)溶液を素早く加えた。この反応混合液を室温で一晩攪拌した。その反応をEtOH (50 ml)で止め、乾燥濃縮した。その残渣をSiO2で分散し、カラムの上層に装填しクロマトグラフィー(Hex-EA 9-1)で精製し、標題のアルケン(10.74 g, 収率85%)を清澄な油性物として得た。この化合物はジアステレオマーの混合物として得られた。
MS (ESI, m/z): [M+H+] 326.3.
8.vi. (3R,4R)-3-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル:

中間体8.v (5.64 g, 17.3 mmol)をTHF(60 ml)に溶解した溶液に、9-BBN (6.35 g, ダイマー, 26 mmol)を加えた。この反応混合液を窒素下、室温で16時間攪拌した。反応混合液を0℃に冷却し、EtOH(50 ml), 3MのnaOH水溶液(100 ml), 50%過酸化水素水(78 ml)を静かに加えた。この反応混合液を室温で1時間激しく攪拌した。反応混合液を0°Cに冷却し、飽和チオ硫酸ナトリウム(100 ml)を静かに加えた。この反応混合液を室温で20分間攪拌し、EA(200 ml)で希釈した。二層に分離させ、水層を二回EA(2 x 200 ml)で抽出した。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過と減圧濃縮を行なった。その残渣をSiO2でクロマトグラフ(EA-Hex 2-1から3-1)し、最初のジアステレオ異性体 (EA-Hex 2-1でRf = 0.42 [TLC上のSiO2])を、次に、二番目のジアステレオ異性体(EA-Hex 2-1でRf = 0.27 [TLC上のSiO2])を得た。これらのジアステレオマーの混合物は清澄な油性物として得られた(5.54 g, 収率92%).
最初に溶離された異性体:
1H NMR (CDCl3): 4.15-4.04 (m, 2H); 3.72-3.63 (m, 3H); 3.45-3.05 (br m, 4H); 1.92-1.82 (m, 2H); 1.70-1.43 (m, 7H); 1.47 (s, 9H); 1.41 (s, 3H); 1.36 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): [M+H+] 344.3.
二番目に溶離された異性体:
1H NMR (CDCl3): 4.07-3.99 (m, 2H); 3.69 (br s, 1H); 3.67-3.60 (m, 3H); 3.54 (m, 2H); 3.35 (m, 2H); 1.74-1.40 (m, 8H); 1.47 (s, 9H); 1.40 (s, 3H); 1.35 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): [M+H+] 344.4.
8.vii. (3R,4R)-3-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-4-(3-オキソ-プロピル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル:

塩化オキサリル(8.5 ml, 97.1 mmol)をDCM (80 ml)に溶解し、-78°Cに冷却し、その溶液に、DMSO(8.3 ml, 117.2 mmol)のDCM溶液(80 ml)を滴下した。その反応混合液をこの温度で15分間攪拌した。中間体8.vi (11.5 g, 33.5 mmol)のDCM溶液(80 ml)を-78°Cで滴下し、反応混合液をこの温度で1時間攪拌した。TEA溶液(28 ml, 200 mmol)を-78°Cで滴下し、反応混合液をこの温度で1時間攪拌した後、30分かけて室温に戻した。その反応液に10%NaHSO4水溶液(100 ml)を加えて反応を止めた。二相を分離させ、有機層を水 (100 ml)と塩水(100 ml)で洗浄し、一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過と濃縮乾燥を行なった。その残渣をSiO2でクロマトグラフ(EA-Hex 2-1)し、標題のアルデヒドの第一の異性体(7.31 g, 21.4 mmol)とそのエピマー (3.05 g, 8.79 mmol)を得た。両化合物とも、清澄な油性物として得られた。
最初に溶離された異性体:
1H NMR (CDCl3): 9.80 (t, J = 1.7 Hz, 1H); 4.15 (m, 1H); 4.11 (br s, 1H); 3.78 (br s, 1H); 3.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H); 3.57 (br s, 1H); 3.08-3.01 (br m, 2H); 2.56-2.50 (m, 2H); 1.93 (m, 1H); 1.82 (m, 2H); 1.73 (m, 1H); 1.59 (m, 2H); 1.46 (s, 9H); 1.38 (s, 3H); 1.34 (s, 3H).
二番目に溶離された異性体:
1H NMR (CDCl3): 9.80 (t, J = 1.4 Hz, 1H); 4.11-4.02 (m, 2H); 3.60-3.15 (br m, 3H); 3.23 (br s, 2H); 2.56-2.50 (m, 2H); 1.74-1.54 (m, 6H); 1.46 (s, 9H); 1.40 (s, 3H); 1.35 (s, 3H).
8.viii. (3R,4R)-3-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-4-[(3RS)-3-ヒドロキシ-3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル:

5-ブロモ-3-メトキシ-キノリン (11.8 g, 50 mmol)のTHF溶液(200 ml)に、-78°Cで、n-BuLiのHex溶液(2.35N, 22 ml)を加えた。この混合液をこの温度で15分間攪拌した後、中間体8.vii (二番目に溶離された異性体、 7.3 g, 21.4 mmol)のエーテル溶液 (25 ml)を加えた。その液をこの温度で15分間攪拌し、EtOH(5 ml)を加え、10%NaHSO4水溶液(50 ml)を加えた。二層をデカントし、水層を一度EA(100 ml)で抽出した。一緒に合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4,で乾燥させ濾過し、濃縮乾燥した。その残渣をSiO2でクロマトグラフ (Hex-EA 1-1、次に1-3)し、標題のアルコール (3.28 g, 6.47 mmol)を得た。この化合物はエピマーの1:1混合物として得られた。
MS (ESI, m/z): [M+H+] 501.2.
中間体8.vii(最初に溶離された異性体、3.05 g, 8.79 mmol)で同様の手順を行うことにより、ジアステレオマー誘導体(1.6 g, 3.16 mmol)が得られた。この誘導体は、エピマーの1:1混合物として得られた。
MS (ESI, m/z): [M+H+] 501.2.
8.ix. (3R,4R)-3-ホルミル-4-[(3RS)-3-ヒドロキシ-3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル:

中間体8.viii (3.28 g, 6.47 mmol)の溶液を、AcOH (45 ml), 水(15 ml)及びTHF (15 ml)で、65°Cで、一晩処理した。溶媒を真空除去した。その残渣をEA(200 ml)と飽和NaHCO3 (150 ml)で溶解した。pH 10まで1MのNaOHを加えた。二層をそれぞれデカントした。水層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過と濃縮乾燥を行なった。SiO2でクロマトグラフ (DCM-MeOH 19-1)し、期待された中間体のトリオール(2.67 g)を泡状として得た。この物質(2.67 g, 5.8 mmol)をアセトン(100 ml)に溶解し、NaIO4 (3.02 g, 14.1 mmol)の水溶液(30 ml)を加えた。この混合液を室温で30分間攪拌した。溶媒を蒸発し、その残渣を水(200 ml)とEA (300 ml)に分離した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4,で乾燥させ、濾過と濃縮乾燥を行い、標題のアルデヒド(2.41 g)を得た。
MS (ESI, m/z): [M+H+] 428.8.
8.x. (3R,4R)-4-[(3RS)-3-ヒドロキシ-3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチル エステル:

中間体8.ix (2.41 g, 粗製物)をアセトン(70 ml)と水(10 ml)で溶解した溶液にKMnO4 (3.5 g)を加えた。この混合液を室温で90分間攪拌し、NaHSO3 (5 g)を加えた。反応混合液をアセトン(100 ml)と水(50 ml)で希釈した。15分間攪拌後、固形物をフィルターで除去し、ろ液のpHを1N HClで5-6(固形物が形成されるpH)に調整し固形物を形成させた。この固形物をフィルター除去し、水で洗浄し、真空乾燥し、標題の酸(2.16 g, 4.86 mmol)を無色の固形物として得た。
MS (ESI, m/z): [M-H+] 443.0.
8.xi. (3R,4R)-4-[(3RS)-3-¨ヒドロキシ-3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチル エステル 3-メチル エステル:

中間体8.x (2.13 g, 4.8 mmol)をベンゼン(40 ml)とMeOH(8 ml)に溶解した溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン(4 ml)を加えた。この混合液を室温で30分間攪拌した。AcOH (1.5 ml)を加え、10分間攪拌を持続した。反応混合液を飽和NaHCO3(50 ml)とEA(100 ml)で分離した。有機層を飽和NaHCO3(50 ml)と塩水で洗浄した。Na2SO4で乾燥させ、濾過と蒸発による乾燥を行い、その残渣をSiO2でクロマトグラフ(EA-Hex 2-1)し、標題のアルコール(1.6 g, 3.49 mmol)を無色の泡状物として得た。この化合物は、エピマーの1:1混合物として得られた。
1H NMR (CDCl3) エピマー混合物: 8.67 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.77 (m, 1H); 7.61-7.50 (m, 2H); 5.26 (br t, J = 6.4 Hz, 1H); 3.98 (br s, 1H); 3.98 (s, 1.5H); 3.97 (s, 1.5H); 3.85 (br s, 1H); 3.60 (s, 1.5H); 3.56 (s, 1.5H); 3.21 (m, 1H); 3.01 (m, 1H); 2.61 (m, 1H); 2.20 (m, 1H); 2.00-1.93 (m, 2H); 1.85-1.78 (m, 2H); 1.75-1.43 (m, 3H); 1.43 (s, 9H).
MS (ESI, m/z): [M+H+] 459.2.
8.xii. (3R,4R)-4-[(3RS)-3-ヒドロキシ-3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-ピペリジン-3-カルボン酸 メチル エステル:

中間体8.xi (1.6 g, 3.49 mmol)をTFA(6 ml)で溶解した溶液を室温で20分間攪拌した。揮発成分を真空除去し、その残渣を飽和NaHCO3 (100 ml)とDCM-MeOH (9-1, 100 ml)に分離した。1MのNaOHを加えてpHを9に調整した。水層をさらに3回抽出した。一緒に合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過と濃縮乾燥を行い、その残渣をクロマトグラフ(DCM-MeOH 9-1 1%濃縮NH4OH)して、標題のピペリジン(1.16 g, 収率94%)を無色の泡状物として得た。この化合物は、エピマーの1:1混合物として得られた。
1H NMR (CDCl3) エピマーの混合物: 8.67 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.82 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H); 7.78 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H); 7.61-7.50 (m, 2H); 5.29 (オーバーラップ t, J = 5.9 Hz, 0.5H); 5.24 (オーバーラップ t, J = 6.1 Hz, 0.5H); 3.98 (s, 1.5H); 3.97 (s, 1.5H); 3.56 (s, 1.5H); 3.52 (s, 1.5); 3.16 (m, 1H); 3.04 (m, 1H); 2.76 (d, J = 3.5 Hz, 0.5H); 2.71 (d, J = 3.7 Hz, 0.5H); 2.60-2.54 (m, 2H); 2.06-1.74 (m, 6H); 1.59-1.26 (m, 3H).
MS (ESI, m/z): 359.2 [M+H+].
8.xiii. (3R,4R)-4-[(3RS)-3-ヒドロキシ-3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-3-カルボン酸 メチル エステル:

中間体8.xii (0.2 g, 0.55 mmol)をDMF(3 ml)に溶解した溶液に、DIPEA(0.184 ml)と2-(2-ブロモ-エチルスルファニル)-チオフェン(0.186 g, 1.5 eq.)を加えた。この反応混合液を70°Cで3時間加熱した。冷却後、溶媒を真空除去し、その残渣をSiO2でクロマトグラフ(DCM-MeOH 9-1)して精製し、標題の化合物 (0.24g, 85%粗精製品)を無色の油性物として得た。
MS (ESI, m/z): 501.4 [M+H+].
8.xiv. 4-[3-ヒドロキシ-3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-3-カルボン酸:

中間体8.xiii (0.24 g, 0.48 mmol)をジオキサン(5 ml)で溶解し、その溶液に3MのNaOH水溶液(1.5 ml)を加えた。この混合液を70°Cで一晩加熱した。反応混合液を室温に冷却した。溶媒を真空除去し、3MのHCl水溶液を加えて水層のpHを4に調整した。水層を二回DCM-MeOH混合液(9-1, 2 x 100 ml)で抽出した。一緒に合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過と濃縮乾燥を行なった。その残渣をSiO2でクロマトグラフ(DCM-MeOH 6-1 1%濃縮NH4OH)し、標題の酸 (0.18 g, 収率77%)を無色の泡状物として得た。この化合物は、異性体の1:1混合物として得られた。
1H NMR (CDCl3) エピマーの混合物: 8.66 (d, J = 2.6 Hz, 1H); 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.82 (d, J = 2.6 Hz, 0.5H); 7.68 (m, 1H); 7.60-7.48 (m, 1.5H); 7.38 (dd, J = 1.1, 5.4 Hz, 1H); 7.18 (dd, J = 1.1, 3.5 Hz, 1H); 6.98 (dd, J = 3.5, 5.4 Hz, 1H); 5.36 (dd, J = 3.2, 8.5 Hz, 0.5H); 5.25 (dd, J = 4.4, 8.5 Hz, 1H); 4.03 (s, 1.5H); 3.98 (s, 1.5H); 3.17-3.02 (m, 2H); 2.93 (br t, J = 6.8 Hz, 2H); 2.80-2.69 (m, 3H); 2.36-2.17 (m, 4H); 1.90-1.25 (m, 7H).
MS (ESI, m/z): 487.3 [M+H+].
実施例9: 1-ベンゾフラン-2-イルメチル-(3R,4R)-4-[(3RS)-3-ヒドロキシ-3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-ピペリジン-3-カルボン酸:

9.i. 1-ベンゾフラン-2-イルメチル-(3R,4R)-4-[(3RS)-3-ヒドロキシ-3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-ピペリジン-3-カルボン酸 メチル エステル:

中間体8.xii (0.15 g, 0.42 mmol)を1,2-DCE(3 ml)に溶解した溶液にベンゾフラン-2-カルバルデヒド(0.057 ml, 1.1 eq.)とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (0.115 g, 1.3 eq)を加えた。反応を一晩進行させた。その反応混合液をハイドロマトリックス（Hydromatrix登録商標）のパッド(飽和NaHCO3で前処理)を用いて濾過した。そのろ液を濃縮乾燥し、その残渣をSiO2でクロマトグラフ(DCM-MeOH 19-1 1%濃縮NH4OH)し、標題のエステル(0.167 g, 0.34 mmol)を無色の油性物として得た。
MS (ESI, m/z): 489.3 [M+H+].
9.ii. 1-ベンゾフラン-2-イルメチル-(3R,4R)-4-[(3RS)-3-ヒドロキシ-3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-ピペリジン-3-カルボン酸:

実施例１のステップ１.xivに記載した手順により、中間体9.i (0.167 g, 0.34 mmol)から、標題の化合物(0.13 g, 収率79%; エピマーの1:1混合物)をベージュ色の固形物として得た。
MS (ESI, m/z): 475.3 [M+H+].
実施例10: (3R,4R)-4-[(3RS)-3-ヒドロキシ-3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-1-トランス-(3-フェニル-アリル)-ピペリジン-3-カルボン酸:

10.i. (3R,4R)-4-[(3RS)-3-ヒドロキシ-3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-1-トランス-(3-フェニル-アリル)-ピペリジン-3-カルボン酸 メチル エステル:

実施例４のステップ4.i.の手順を用いて、中間体8.xii (0.15 g, 0.42 mmol)とトランス-桂皮アルデヒド(0.058 ml, 1.1 eq)を出発物質とすることにより、標題のエステル (0.163 g, 収率82%; エピマー1:1の混合物)を無色の油性物として得た。
MS (ESI, m/z): 475.2 [M+H+].
10.ii. (3R,4R)-4-[(3RS)-3-ヒドロキシ-3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-1-トランス-(3-フェニル-アリル)-ピペリジン-3-カルボン酸:

実施例1のステップ1.xiv.の手順を用いて、中間体10.i (0.167g, 0.34 mmol)を出発物質とすることにより、標題の化合物(0.12 g, 収率75%)をベージュ色の固形物として得た。
MS (ESI, m/z): 461.1[M+H+].
実施例11: (3R,4R)-1-[3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-4-[(3RS)-3-ヒドロキシ-3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-ピペリジン-3-カルボン酸:

11.i. トランス-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アクリル酸エチルエステル:

水素化ナトリウム(1.13 g, 油性分散中で60%, 28.2 mmol)を氷冷中でTHF (32 ml)で懸濁した液に、トリエチルホスホン酢酸(5.6 ml, 28.2mmol)を加えた。この反応混合液を室温で20分間攪拌し、2,5-ジフルオロ-ベンズアルデヒド(3.34 g, 23.5 mol)を滴下した。30分後、10%NaHSO4水溶液(100 ml)を加え、EA(150 ml)で希釈した。二相を分離させ、水層を二回抽出し(2 x 100 ml)した。合わせた有機層を塩水 (100 ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過と濃縮乾燥を行った。その残渣をSiO2でクロマトグラフ(Hex-EA 19-1)し、標題の不飽和エステル (5.0 g, 100%)を無色の油性物として得た。
1H NMR (CDCl3): 7.76 (dd, J = 1, 16.1 Hz, 1H); 7.26-7.21 (m, 1H); 7.13-7.03 (m, 2H); 6.52 (d, J = 16.1 Hz, 1H); 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
11.ii. トランス-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-2-プロペン-1-オール:

中間体11.i (5.0 g, 23.5 mmol)をエーテル(100 ml)で溶解した溶液を0°Cに冷却し、DIBAH (1M in Hex, 60 ml, 60 mmol)を加えた。この混合液を同じ温度で40分間攪拌した。水(6 ml)を加え、30分間攪拌した。固形物をフィルター除去し、エーテルで充分洗浄した。そのろ液を濃縮乾燥し、標題のアルコール(4.0 g, 収率98%)を無色の油性物として得た。
1H NMR (CDCl3): 7.15 (ddd, J = 3.1, 5.9, 9.0 Hz, 1H); 7.00 (td, J = 4.6, 9.0 Hz, 1H); 6.95-6.87 (m, 1H); 6.75 (dd, J = 1.3, 16.1 Hz, 1H); 6.45 (td, J = 5.3, 16.1 Hz, 1H); 4.38 (br d, J = 5.3 Hz, 2H); 1.63 (s, 1H).
11.iii. トランス-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロペナール:

中間体11.ii (1.70 g, 10 mmol)をDCM (20 ml)で溶解した溶液に室温でデス・マーチン・ペルヨージナン (DCM中に15wt%, 20 ml)を加えた。混合液を室温で3時間攪拌した。濃縮乾燥後、その残渣をSiO2でクロマトグラフ(Hex-EA 9-1)し、標題のアルデヒド(1.06 g, 収率63%)を白色の固形物として得た。
1H NMR (d6-DMSO): 9.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.88-7.81 (m, 1H); 7.79 (オーバーラップ dd, J = 1.4, 16.0 Hz, 1H); 7.46-7.37 (m, 2H); 6.67 (dd, J = 7.6, 16.0 Hz, 1H).
11.iv. (3R,4R)-1-トランス-[3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-4-[(3RS)-3-ヒドロキシ-3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-ピペリジン-3-カルボン酸メチルエステル:

実施例４のステップ4.iの手順により、中間体8.xii (0.2 g, 0.56 mmol)と中間体11.iii (0.103 g, 1.1 eq.)を開始物質として、標題のエステル(0.26 g, 収率91%; エピマーの1:1混合物)を無色の油性物として得た。
MS (ESI, m/z): 511.1 [M+H+].
11.v. (3R,4R)-1-[3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-4-[(3RS)-3-ヒドロキシ-3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-ピペリジン-3-カルボン酸:

実施例1のステップ1.xiv の手順により、中間体11.iv (0.26 g, 0.51 mmol)から標題の化合物 (0.17g, 収率67%; エピマーの1:1混合物)をベージュ色の固形物として得た。
MS (ESI, m/z): 497.2 [M+H+].
実施例12: (3R,4R)-4-[(3RS)-3-ヒドロキシ-3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-1-(チアゾール-2-イルカルバモイルメチル)-ピペリジン-3-カルボン酸:

12.i. (3R,4R)-4-[(3RS)-ヒドロキシ-3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-1-(チアゾール-2-イルカルバモイルメチル)-ピペリジン-3-カルボン酸メチルエステル:

実施例８のステップ8.xiiiの手順を用いて、中間体8.xii(0.15 g, 0.56mmol)と2-ブロモ-N-チアゾール-2-イル-アセタミド(0.138g, 1.5eq)とを開始物質とすることにより、標題のエステル (0.195 g, 収率93% ; エピマー1:1の混合物)を無色の油性物として得た。
MS (ESI, m/z): 499.2 [M+H+].
12.ii. (3R,4R)-4-[(3RS)-3-ヒドロキシ-3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-1-(チアゾール-2-イルカルバモイルメチル)-ピペリジン-3-カルボン酸:

中間体12.i (0.195 g, 0.39 mmol)をジオキサン(5 ml)に溶解した溶液に3MのNaOH (0.5 ml)を加えた。この混合液を室温で2時間攪拌した後、60℃で一晩攪拌した。冷却後、水を加え揮発成分を真空除去した。水層を二回EAで洗浄し、1NのHClを加えてpHを7に調整した。水層をDCM-MeOH 9-1(4 x 100 ml)で四回抽出し、合わせた抽出物を塩水(30 ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過と濃縮乾燥を行い、半固形残渣を残し、エーテルで粉末にし、標題の酸(0.135 g, 収率71%; エピマー1:1の混合物)を明るいベージュ色の固形物として得た。
MS (ESI, m/z): 485.3 [M+H+].
実施例13: {(3R,4S)-4-[(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-3-イル}-酢酸:

13.i. (3R,4S)-3-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-4-[(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル:

中間体5.vii (4.1 g, 7.58 mmol)を2-メチル-2-プロパノール(40 ml)と水(40 ml)で溶解した溶液に室温でAD-ミックス β(10.6g)とメタンスルホンアミド(0.793 g, 1.1 eq.)を加えた。この反応液を3日間強く攪拌した。NaHSO3(12 g)を少量ずつ加え、二層をそれぞれデカントした。水層を二回EA (2 x 150 ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過と濃縮乾燥を行い、その残渣をSiO2でクロマトグラフ(Hex-EA 1-4)し、標題のジオール(3.5 g, 収率80%)を無色の泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3): 8.68 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.68-7.66 (m, 2H); 7.55 (dd, J = 7.5, 8.1 Hz, 1H); 5.12 (d, J = 6.9 Hz, 1H); 4.72 (br s, 1H); 4.11 (m, 1H); 4.03 (s, 3H); 4.02 (オーバーラップ m, 1H); 3.66-3.50 (m, 2H); 2.83-2.60 (m, 4H), 1.85 (m, 2H); 1.45-0.95 (m, 6H); 1.41 (s, 9H); 0.83 (s, 9H); 0.01 (s, 3H); -0.01 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 575.3 [M+H+].
13.ii. (3R,4S)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-4-[(4R,5R)-5-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル:

中間体13.i (3.5 g, 6.0 mmol)をTHF (30 ml)で溶解した溶液に2,2-ジメトキシプロパン(3.74 ml, 5 eq.)とPTSA (1.39 g, 1.2 eq.)を加えた。室温で4時間反応を進行させ、飽和NaHCO3 (50 ml)とEA (100 ml)を加えた。二層をそれぞれデカントし、水層をさらにEA(100 ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過と濃縮乾燥を行った。その残渣をSiO2でクロマトグラフ (EA-Hex 1-1)し、 (3R,4S)-3-[2-(1-メトキシ-1-メチル-エトキシ)-エチル]-4-[(4R,5R)-5-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル (0.7 g, 収率20%)を無色の固形物として得た。
1H NMR (CDCl3): 8.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.85 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 7.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 7.54 (dd, J = 7.2, 8.5 Hz, 1H); 5.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 4.27 (m, 1H); 4.10 (br s, 1H); 3.97 (s, 3H); 3.93 (m, 1H); 3.37 (m, 1H); 3.27 (m, 1H); 2.97 (s, 3H); 2.80-2.65 (m, 2H); 1.87-1.78 (m, 2H); 1.67-1.53 (m, 2H); 1.65 (s, 3H); 1.60 (s, 3H); 1.42 (s, 9H); 1.42-1.22 (m, 4H); 1.11 (s, 3H); 1.08 (s, 3H).
EAを用いて溶離し、標題のアルコール (2.0 g, 収率65%)を無色の泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3): 8.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 7.54-7.64 (m, 2H); 5.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 4.26 (td, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H); 3.85-4.10 (br m, 2H); 3.98 (s, 3H); 3.52 (br s, 2H); 2.68-2.72 (m, 2H); 1.80-1.59 (m, 5H); 1.63 (br s, 3H); 1.59 (s, 3H); 1.53-1.40 (m, 2H); 1.42 (s, 9H); 1.29 (m, 2H).
MS (ESI, m/z): 501.5 [M+H+].
13.iii. (3R,4S)-3-メトキシカルボニルメチル-4-[(4R,5R)-5-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル:

それぞれ、実施例５のステップ5.x, 5.xi, 5.xiiの手順に従い、三つの手順(アルデヒドの酸化、酸への酸化、エステル化)を順に行い、中間体13.ii (2.0 g, 4 mmol)を出発物質とすることにより、標題のエステル (1.5 g, 71%)を無色の泡状物として得た。
MS (ESI, m/z): 529.0 [M+H+].
13.iv. {(3R,4S)-4-[(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-ピペリジン-3-イル}-酢酸 メチル エステル:

中間体13.iii (1.5 g, 2.83 mmol)をTFA(10 ml)で溶解した溶液を室温で15分間攪拌し、水(6 ml)を加え、さらに2時間攪拌した。蒸発して乾燥させた後、その残渣を2NのNaOH (20 ml)とDCM-MeOH (9-1, 100 ml)に分離し、水層を四回以上同じ溶液で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過と濃縮乾燥を行い、標題のジオール(0.26 g, 収率23%)を無色の油性物として得た。
MS (ESI, m/z): 389.1 [M+H+].
13.v. {(3R,4S)-4-[(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-3-イル}-酢酸 メチル エステル:

実施例８のステップ8.xiiiの手順に従い、中間物質13.iv (0.224 g, 1.5 eq.)を開始物質とすることにより、標題のエステル (0.2 g, 56%)を無色の泡状物として得た。この化合物を、SiO2でクロマトグラフ(DCM-MeOH 19-1, 1% NH4OHを含有)して精製した。
1H NMR (CDCl3): 8.68 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 8.02 (dd, J = 1.8, 7.5 Hz, 1H); 7.80 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 7.59-7.51 (m, 2H); 7.30 (dd, J = 1.2, 5.4 Hz, 1H); 7.07 (dd, J = 1.2, 3.6 Hz, 1H); 6.94 (dd, J = 3.6, 5.4 Hz, 1H); 5.05 (d, J = 6.6 Hz, 1H); 4.15 (m, 1H); 3.97 (s, 3H); 3.57 (s, 3H); 2.88 (オーバーラップ m, 1H); 2.83 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 2.58-2.73 (m, 3H); 2.36-2.55 (m, 3H); 2.17 (m, 1H); 2.03-1.96 (m, 2H); 1.55 (m, 1H); 1.53 (オーバーラップ dd, J = 2.7, 16.2 Hz, 1H); 1.43-1.20 (m, 3H); 1.17 (m, 1H).
MS (ESI, m/z): 531.2 [M+H+].
13.vi. {(3R,4S)-4-[(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-3-イル}-酢酸:

実施例１のステップ1.xivの手順に従い、中間体13.v (0.2 g, 0.377 mmol)を出発物質とすることにより,標題の化合物(0.106 g, 収率54%)を無色の固形物として得た。その化合物は、SiO2でクロマトグラフ (DCM-MeOH 4-1, 1% NH4OHを含有)して精製し、さらにエーテルで粉末にした。
1H NMR (d6-DMSO): 8.62 (d, J = 2.6 Hz, 1H); 7.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 7.50-7.60 (m, 3H); 7.13 (dd, J =1.2, 3.4 Hz, 1H); 7.02 (dd, J = 3.4, 5.2 Hz, 1H); 5.41 (br s, 1H); 5.08 (d, J = 4.3 Hz, 1H); 4.65 (br s, 1H); 3.91 (s, 3H); 3.81 (m, 1H); 2.79 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 2.62 (m, 2H); 2.30-2.50 (m, 4H); 2.03 (m, 1H); 1.89-1.93 (m, 2H); 1.73-1.60 (m, 2H); 1.19-1.05 (m, 4H).
MS (ESI, m/z): 517.3 [M+H+].
実施例14: (1R,2R)-[(3R,4S)-3-{3-(2-ヒドロキシ-エチル)-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-4-イル}]-1-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロパン-1,2-ジオール:

14.i. (1R,2R)-{(3R,4S)-3-[3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-4-イル]}-1-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロパン-1,2-ジオール:

実施例13ステップ13.ivの手順に従い、 (3R,4S)-3-[2-(1-メトキシ-1-メチル-エトキシ)-エチル]-4-[(4R,5R)-5-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル (実施例13, ステップiiの副生成物; 0.7 g, 1.22 mmol)を出発物質とすることにより、標題のピペリジン(0.24 g, 0.66 mmol)を無色の泡状物として得た。
MS (ESI, m/z): 361.3 [M+H+].
14.ii. (1R,2R)-[(3R,4S)-3-{3-(2-ヒドロキシ-エチル)-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-4-イル}]-1-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロパン-1,2-ジオール:

実施例１のステップ1.xiiiの手順に従い、中間体14.i (0.112 g, 1.5 eq.)を出発物質とすることにより、標題のアルコール(0.078 g, 収率46%)をベージュ色の固形物として得た。この化合物をSiO2でクロマトグラフ(DCM-MeOH 8-1, 1% NH4OH含有)して精製した。
1H NMR (CDCl3): 8.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.75 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 7.63-7.52 (m, 2H); 7.33 (dd, J = 1.2, 5.3 Hz, 1H); 7.10 (dd, J = 1.2, 3.5 Hz, 1H); 6.96 (dd, J = 3.5, 5.3 Hz, 1H); 5.09 (d, J = 6.5 Hz, 1H); 4.06 (m, 1H); 3.96 (s, 3H); 3.39 (m, 2H); 3.03 (br s, 1H); 2.90-2.64 (m, 5H); 2.64 (m, 2H); 2.05-1.86 (m, 2H); 1.80-1.61 (m, 4H); 1.48-1.38 (m, 3H); 1.29 (m, 1H); 1.12 (m, 1H).
MS (ESI, m/z): 503.1 [M+H+].
実施例15: (1R,2R)-{(3R,4S)-3-[1-[3-トランス-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-4-イル]}-1-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロパン-1,2-ジオール:

実施例４のステップ4.iの手順に従い、中間体14.i (0.1 g, 0.27 mmol)と中間体11.iii (0.051 g, 1.1 eq.)を出発物質とすることにより、標題のアルコール(0.056 g, 収率39%)をベージュ色の固形物として得た。この化合物をSiO2でクロマトグラフ (DCM-MeOH 8-1, 1% NH4OH含有)して精製した。
MS (ESI, m/z): 513.1 [M+H+].
実施例16: (3R,4R)-4-[(3RS)-3-ヒドロキシ-3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-1-(3-フェニル-プロピル)-ピペリジン-3-カルボン酸:

16.i. (3R,4R)-4-[(3RS)-3-ヒドロキシ-3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-1-(3-フェニル-プロピル)-ピペリジン-3-カルボン酸メチルエステル:

実施例９ステップ9.i.の手順に従い、中間体8.xii (0.13 g, 0.36 mmol)と3-フェニル-プロピオンアルデヒド(0.053 ml, 1.1 eq.)を開始物質とすることにより、このエステル (エピマー1:1の混合物; 0.170 g, 収率98%)を無色の油性物として得た。
MS (ESI, m/z): 477.1 [M+H+].
16.ii. (3R,4R)-4-[(3RS)-3-ヒドロキシ-3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-1 (3 フェニル-プロピル)-ピペリジン-3-カルボン酸:

実施例8ステップ8.xiv.の手順に従うことにより、中間体16.i (0.170 g, 0.357 mmol)から、この化合物(エピマー1:1の混合物; 0.13 g, 収率78%)を無色の固形物として得た。
MS (ESI, m/z): 463.1[M+H+].
実施例17: (3R,4R)-4-[(3RS)-3-ヒドロキシ-3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-1-(2-フェニルスルファニル-エチル)-ピペリジン-3-カルボン酸:

17.i. (3R,4R)-4-[(3RS)-3-ヒドロキシ-3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-1-(2-フェニルスルファニル-エチル)-ピペリジン-3-カルボン酸 メチル エステル:

実施例８のステップ8.xiii.の手順に従い、中間体8.xii (0.13 g, 0.36 mmol)と(2-ブロモ-エチルスルファニル)-ベンゼン(0.087 g, 1.1 eq.)を出発物質とすることにより、標題のエステル(0.112 g, 収率62%; エピマー1:1の混合物)を無色の油性物として得た。
MS (ESI, m/z): 495.1 [M+H+].
17.ii. (3R,4R)-4-[(3RS)-3-ヒドロキシ-3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-1-(2-フェニルスルファニル-エチル)-ピペリジン-3-カルボン酸:

実施例８のステップ8.xiv.の手順により、中間体17.i (0.112 g, 0.22 mmol)から、標題の化合物(0.06 g, 収率55%; エピマー1:1の混合物)を無色の固形物として得た。
MS (ESI, m/z): 481.1 [M+H+].
実施例18: (1R,2R)-3-{(3R,4S)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-4-イル}-1-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-プロパン-1,2-ジオール:

18.i. 2-シアノ-N-(2-メチル-6-ニトロ-フェニル)-アセトアミド:

2-メチル-6-ニトロアニリン(25 g, 164.3 mmol)をベンゼン(200 ml)に溶解した溶液にシアノ酢酸(14.5 g, 170.46 mmol)とPCl5(35 g, 168 mmol)を加えた。その反応液を60℃で7時間加熱した。室温に冷却後、反応液を濾過し、固形物をベンゼンと水で洗浄した。その固形物を減圧乾燥し、標題のアセトアミド(24 g, 109 mmol)を黄色の固形物として得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 10.2 (s, 1H); 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.43 (t, J= 8.3 Hz, 1H); 3.95 (s, 2H); 2.30 (s, 3H).

18.ii. 3-ヒドロキシ-5-メチル-1-オキシ-キノキサリン-2-カルボニトリル:

中間体18.i (24 g, 109.5 mmol)と1MのNaOH水溶液(100 ml)を混合した液にピリジン(100 ml)を加えた。この反応混合液を室温で4時間攪拌した。1MのHCl水溶液を加えてpHを6に調整した。固形物をフィルターで除去し、水で洗浄し、EtOHで粉末にした。HV下で乾燥させ、標題のニトリル(17.7 g, 87.9 mmol)を黄色の固形物として得た。
MS (ESI, m/z): 202.1 [M+H+].
18.iii. 8-メチル-キノキサリン-2-オール:

中間体18.ii (17.7 g, 87.9 mmol)を水(300 ml)とEtOH (24 ml)で溶解した溶液に亜ジチオン酸ナトリウム(35.4 g, 203.9 mmol)を加えた。この反応混合液を60°Cで1時間加熱し、温まるまで濾過し、1MのHCl水溶液を加えてろ液のpHを2に調整した。固形のNaOH(10 g)を加えて、この溶液のpHを塩基性にした。EA(150 ml)を加えた。水層を二回以上 EA(2 x 150 ml)で抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過と濃縮乾燥を行った。その残渣をHV下で乾燥させ、標題の中間体(11.1 g, 69 mmol)を黄色の固形物として得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.75 (br s, 1H); 8.17 (s, 1H); 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.21 (t, J = 8.4 Hz, 1H); 2.42 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 161.1 [M+H+].
18.iv. 2-クロロ-8-メチル-キノキサリン:

中間体18.iii (11.1 g, 69.5 mmol)をオキシ塩化リン(80 ml)で溶解した溶液を110°Cで2時間加熱した。室温に冷却後、反応液を氷(200 g)に注ぎ、水層をEA(2 x 200 ml)で抽出した。合わせた抽出物を塩水 (100 ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過と濃縮乾燥を行った。その残渣をシリカゲルでクロマトグラフ(Hex-EA 1-1)し、標題の中間体(12.5 g, 69.5 mmol)を赤い固形物として得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.99 (s, 1H); 7.97 (m, 1H); 7.80 (m, 2H); 2.68 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 179.2 [M+H+].
18.v. 2-メトキシ-8-メチル-キノキサリン:

中間体18.iv (12.5 g, 69.5 mmol)をDMF(80 ml)に溶解した溶液にナトリウムメトキシド(9 g, 166 mmol)を加えた。この反応混合液を45°Cで4時間加熱した。室温に冷却後、反応混合液を水(10 ml)とEA (200 ml)に分離した。有機層を一回水 (100 ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過と濃縮乾燥した。その残渣をシリカゲルでクロマトグラフ (Hex-EA 1-4)し、標題の中間体10.2 g, 58.55 mmol)を黄色の固形物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.48 (s, 1H); 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 1H); 4.12 (s, 3H); 2.69 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 175.4 [M+H+].
18.vi. 8-ジブロモメチル-2-メトキシ-キノキサリン:

中間体18.v (10.2 g)をCCl4(560 ml)に溶解した溶液にAIBN (0.96 g)とNBS (25.9 g, 145.5 mmol)を加えた。この反応混合液を80°Cで3時間加熱した。室温に冷却後、その反応混合液を水(200 ml)で洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過と真空濃縮を行った。その残渣をMeOHで粉末にし、HV下で乾燥し、標題の二臭化物(14.4 g, 43.3 mmol)を薄ベージュ色の固形物として得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.69 (s, 1H); 8.25 (dd, J = 1.3, 7.5 Hz, 1H); 8.07 (dd, J = 1.3, 8.3 Hz, 1H); 8.02 (s, 1H); 7.74 (dd, J = 7.5, 8.3 Hz, 1H); 4.14 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 332.8 [M+H+].
18.vii. 3-メトキシ-キノキサリン-5-カルバルデヒド:

中間体18.vi (10.7 g, 32.2 mmol)をEtOH (330 ml)で溶解した溶液に室温で硝酸銀(15 g)の水溶液 (70 ml)を加えた。この反応混合液を室温で1時間攪拌した。その反応混合液をMeCN (200 ml)で希釈し、固形物をフィルターで除去し、そのろ液を真空濃縮した。その残渣をシリカゲルのパッドで濾過(EAで溶出)し、標題のアルデヒド(6.2 g, 32.2 mmol)を薄黄色の固形物として得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.15 (s, 1H); 8.74 (s, 1H); 8.36 (dd, J = 1.3, 8.1 Hz, 1H); 8.21 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 1H); 7.80 (dd, J = 7.9, 8.1 Hz, 1H); 4.14 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 189.2 [M+H+].
18.viii. 8-(3R,4R)-トランス-3-{3-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-4-イル}-プロペニル)-2-メトキシ-キノキサリン:

実施例5のステップ5.viiの手順に従い、中間体5.vi (6.6 g, 11.38 mmol)と中間体18.vii (2.35 g, 1.1 eq)を出発物質とすることにより、このアルケン(4.6 g, 収率74%)を無色の油性物として得た。
MS (ESI, m/z): 542.0 [M+H+].
18.ix. (1R,2R)-3-{(3R,4S)-3-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-4-イル}-1-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-プロパン-1,2-ジオール:

実施例13のステップ13.iの手順に従い、中間体18.viii (3.5 g, 6.46 mmol)を出発物質とすることにより,標題のジオール(2.5 g, 収率67%)を無色の泡状物として得た。
MS (ESI, m/z): 576.2 [M+H+].
18.x. (1R,2R)-3-[(3R,4S)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-4-イル]-1-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-プロパン-1,2-ジオール:

中間体18.ix (1.8 g, 3.32 mmol)をジオキソラン(10 ml)に溶解した溶液に5NのHClのジオキサン溶液(10 ml)を加えた。室温で1時間攪拌した後、エーテル(50 ml)を加えた。固形物をフィルター除去し、水で溶解し、溶液を濃縮乾燥し、その残渣を重量が変わらなくなるまで乾燥して、標題のピペリジン(1.44 g, 収率100%)の二塩酸塩を得た。
MS (ESI, m/z): 362.1 [M+H+].
18.xi. (1R,2R)-3-{(3R,4S)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-4-イル}-1-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-プロパン-1,2-ジオール:

中間体18.x (1.44 g, 3.31 mmol)と2-(2-ブロモ-エチルスルファニル)-チオフェン(1 g, 1.35 eq.)をDMF(15 ml)で溶解した溶液にDIPEA(2.3 ml)を加えた。混合液を80°Cで4時間加熱した。濃縮乾燥の後、その残渣を飽和NaHCO3(100 ml)とDCM-MeOH(9-1, 100mL)に分離した。水層を同じ液で一回抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過と濃縮乾燥を行った。その残渣をシリカゲル (DCM-MeOH 93-7, 1%NH4OH含有)で精製し、標題の化合物(0.058 g, 収率3%)を茶色の泡状物として得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.59 (s, 1H); 7.90-7.84 (m, 2H); 7.63 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 7.58 (dd, J = 1.2, 5.3 Hz, 1H); 7.16 (dd, J = 1.3, 3.5 Hz, 1H); 7.03 (dd, J = 3.5, 5.3 Hz, 1H); 5.47 (dd, J = 4.0, 5.9 Hz, 1H); 5.17 (d, J = 5.9 Hz, 1H); 4.27 (t, J = 3.3 Hz, 1H); 4.23 (d, J = 6.9 Hz, 1H); 4.02 (s, 3H); 3.73 (m, 1H); 3.40-3.30 (m, 2H); 2.89 (m, 2H); 2.63-2.50 (m, 2H); 2.48-2.37 (m, 2H); 1.99-1.87 (m, 2H); 1.63 (m, 2H); 1.46-1.35 (m, 5H); 1.15 (m, 1H).
MS (ESI, m/z): 504.0 [M+H+].
生物学的実験

In vitroの実験

実験方法:
この実験は、“Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically(好気的に増殖する細菌に対する抗菌感受性濃度の試験方法), 4th ed.; Approved standard: NCCLS Document M7-A4; National Committee for Clinical Laboratory Standards: Villanova, PA, USA, 1997”の記載に従って行った。
最小抑制濃度(MICs; mg/l)を、NCCLSガイドライン(National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility(抗菌性感受濃度のための方法))に基づく微量希釈法により、カチオン調整Mueller-Hinton培地(BBL)を用いて決定した。試験に用いた培地のpHは7.2-7.3であった。
全ての実験は、複数のグラム陽性とグラム陰性の細菌に対して行った。
結果:
標準的な抗菌スペクトルを以下に示す(MIC in mg/l)。
本発明に係る化合物は、黄色ブドウ球菌(S. aureus) 29213, 黄色ブドウ球菌(S. aureus) A798及び肺炎レンサ球菌(S. pneumoniae) 49619のいずれに対しても、MIC値が4 mg/l以下であった。

Claims (12)

  1. 一般式Ｉで表される化合物からなる群から選択される化合物

    I
    式中、
    UとVのいずれか一方はNを、他方はN又はCHを表し；
    MはCH2CH2, CH=CH, CH(OH)CH(OH), CH(OH)CH2, CH(NH2)CH2, COCH2 又はOCH2を表し；
    R1はアルキル, ハロアルキル, アルコキシ, ハロアルコキシ, ハロゲン，又はシアノを表し；
    R2は水素又はハロゲンを表し；
    R3はカルボキシ, カルボキシアミド, アルキルアミノカルボニル, ヒドロキシ, アミノカルボニルオキシ, 2-テトラゾリル又は3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルを表し；
    R4はアルキル, (C1-C4)アルコキシ-(C1-C4)アルキル, ハロアルキル, アルケニル, アリールアルキル, アリール-S(O)m-アルキル, ヘテロアリールアルキル, ヘテロアリールアミノカルボニルアルキル, ヘテロアリール-S(O)m-アルキル, CH2-CH=CH-アリール,又はシクロアルキル-S(O)m-アルキルを表し；
    nは0から3の整数を表し；
    mは0又は2を表す；
    それらの化合物のプロドラッグ、互変異性体、光学的に純粋な光学異性体、光学異性体の混合物、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体、ジアステレオ異性体のラセミ体の混合物、メソ体、形態学的形状、このような化合物の塩、又は溶媒コンプレックス。
  2. UがCHであり、VがNである請求項１記載の化合物。
  3. MがCH2CH2, CH(OH)CH(OH), CH(OH)CH2, 又はOCH2である請求項１記載の化合物。
  4. R1が(C1-C2)アルキル, (C1-C2)ハロアルキル, (C1-C2)アルコキシ, (C1-C2)ハロアルコキシ, ハロゲン又はシアノである請求項１記載の化合物。
  5. R2が水素又はフッ素である請求項１記載の化合物。
  6. R3がカルボキシである請求項１記載の化合物。
  7. R4がアリールアルキル, アリール-S(O)m-アルキル, ヘテロアリールアルキル, ヘテロアリールアミノカルボニルアルキル, ヘテロアリール-S(O)m-アルキル又は CH2-CH=CH-アリールであり、mがいつも0である請求項１記載の化合物。
  8. 下記化合物からなる群から選択される請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩。
    ・ 3-{(3R,4S)-4-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシ)-エチル]-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-3-イル}-プロピオン酸;
    ・ 3-{(3R,4S)-4-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシ)-エチル]-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-3-イル}-プロパン-1-オール;
    ・ (3R,4R)-4-[3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-3-カルボン酸;
    ・ (3R,4S)-1-ベンゾフラン-2-イルメチル-4-[3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-ピペリジン-3-カルボン酸;
    ・ (3R,4R)-{4-[3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-3-イル}-酢酸;
    ・ 2-{(3R,4S)-4-[3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-3-イル}-エタノール;
    ・ カルバミン酸 2-{(3R,4R)-4-[3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-3-イル}-エチルエステル;
    ・ 4-[3-ヒドロキシ-3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-3-カルボン酸;
    ・ 1-ベンゾフラン-2-イルメチル-(3R,4R)-4-[(3RS)-3-ヒドロキシ-3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-ピペリジン-3-カルボン酸;
    ・ (3R,4R)-4-[(3RS)-3-ヒドロキシ-3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-1-トランス-(3-フェニル-アリル)-ピペリジン-3-カルボン酸;
    ・ (3R,4R)-1-[3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-4-[(3RS)-3-ヒドロキシ-3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-ピペリジン-3-カルボン酸;
    ・ (3R,4R)-4-[(3RS)-3-ヒドロキシ-3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-1-(チアゾール-2-イルカルバモイルメチル)-ピペリジン-3-カルボン酸;
    ・ {(3R,4S)-4-[(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-3-イル}-酢酸;
    ・ (1R,2R)-[(3R,4S)-3-{3-(2-ヒドロキシ-エチル)-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-4-イル}]-1-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロパン-1,2-ジオール;
    ・ (1R,2R)-{(3R,4S)-3-[1-[3-トランス-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-4-イル]}-1-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロパン-1,2-ジオール;
    ・ (3R,4R)-4-[(3RS)-3-ヒドロキシ-3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-1-(3-フェニル-プロピル)-ピペリジン-3-カルボン酸;
    ・ (3R,4R)-4-[(3RS)-3-ヒドロキシ-3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-1-(2-フェニルスルファニル-エチル)-ピペリジン-3-カルボン酸;
    ・ (1R,2R)-3-{(3R,4S)-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-4-イル}-1-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-プロパン-1,2-ジオール。
  9. 下記化合物からなる群から選択される請求項８記載の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩。
    ・ 3-{(3R,4S)-4-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシ)-エチル]-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-3-イル}-プロピオン酸;
    ・ 3-{(3R,4S)-4-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシ)-エチル]-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-3-イル}-プロパン-1-オール;
    ・ (3R,4R)-4-[3-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-プロピル]-1-[2-(チオフェン-2-イルスルファニル)-エチル]-ピペリジン-3-カルボン酸;
  10. 薬剤としての、請求項１で定義された一般式Ｉで表される化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩。
  11. 請求項１で定義された一般式Ｉで表される化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩及び少なくとも１種類の治療的には不活性な賦形剤を有効成分として含有する医薬組成物。
  12. 感染症の予防又は治療のための薬剤の製造のための、請求項１記載の化合物の使用。
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