JP2008542258A - 新規抗生物質誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（I）の抗生物質誘導体に関する：
Figure 2008542258

式中：Aは、-O-、S、-C(=O)-、-C(=NOR6)-を表し；Z-Bは、NCH2CH2、NCOCH2、NCH2CO、NCH2CH(OH)、CHN(R8)CH2またはCHN(R8)COを表し；Dは、二核ヘテロアリールを表し；Y1は、-CR1-または-N-を表し、Y2は、-CR2-または-N-を表し、Y3は、-CR3-または-N-を表し、Y4は、-CR4-または-N-を表し；Uは、-NH-、-O-または-S-を表し、Vは、-N-または-CH-を表し；Wは、-CH2-、-O-または-NR7-を表し；R1は、H、メチル、エチルまたはハロゲンを表し；R2、R3およびR4は、それぞれ独立してH、C1-C4アルキル、ハロゲンまたはC1-C4アルコキシを表し；R5は、H、C1-C4アルキルまたはフッ素を表し；R6は、H、C1-C4アルキルまたはアリール-C1-C4アルキルを表し；R7は、H、C1-C4アルキル、アリール-C1-C4アルキルまたは-CH2-COOHを表し；R8は、H、C1-C4アルキルまたは-CH2-COOHを表し；但し、Z-BがNCH2CH2、NCOCH2、NCH2COまたはNCH2CH(OH)を表す場合、Wは、-CH2-を表し；AがOまたはSを表す場合、Wは、-CH2-を表し；Y1、Y2、Y3およびY4の1つまたは2つのみが同時にNを表すことができることを条件とする。
【選択図】 なし

Description

本発明は、新規抗生物質、これらを含む薬学的抗菌性組成物および感染（たとえば、細菌感染）の治療のための医薬の製造におけるこれらの使用に関する。これらの化合物は、種々のヒトおよび動物病原体に対して有効な、有用な抗菌薬であり、とりわけグラム陽性およびグラム陰性の好気性および嫌気性の細菌並びにマイコバクテリアを含む。
抗生物質の高度利用は、微生物に対する選択的進化圧を及ぼし、遺伝子に基づいた耐性機構を生じた。現代医療および社会経済行動により、病原微生物のためのゆっくりと増殖する状況を、たとえば人工関節内に作りだすことにより、および長期の宿主貯蔵を、たとえば免疫無防備状態の患者において援助することによって、耐性発症の問題が悪化してしまう。
病院環境では、感染の主要な供与源である黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus)、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae)、腸球菌種（Enterococcus spp.）および緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）の数多くの株が多薬剤耐性になっており、したがって治療するのが不可能でない場合でも、困難になっている：
-黄色ブドウ球菌（S. aureus）は、βラクタム、キノロンに、および現在ではさらにバンコマイシンに耐性であり；
-肺炎連鎖球菌（S. pneumoniae）は、ペニシリン、キノロンに、およびさらに新たなマクロライドに耐性になっており；
-腸球菌（Enterococci）は、キノロンおよびバンコマイシンに耐性であり、βラクタムは、これらの株に対して効果がなく；
-腸内細菌科（Enterobacteriacea）は、セファロスポリンおよびキノロンに耐性であり；
-緑膿菌はβラクタムおよびキノロンに耐性である。
さらに現在使用される抗生物質での療法の間に選択されたアシネトバクター属（Acinetobacter）のような新たに出現する生物体は、病院環境で真に迫った問題になっている。
加えて、持続感染を生じさせる微生物は、消化性潰瘍または心疾患のような重篤な慢性疾患の原因因子または補因子として次第に認識されている。
本発明は、式Iの化合物を提供する：
Figure 2008542258
式中：
Aは、-O-、S、-C(=O)-、-C(=NOR6)-を表し；
Z-Bは、NCH2CH2、NCOCH2、NCH2CO、NCH2CH(OH)、CHN(R8)CH2またはCHN(R8)COを表し；
Dは、二核ヘテロアリールを表し；
Uは、-NH-、-O-または-S-を表し；
Vは、-N-または-CH-を表し；
Wは、-CH2-、-O-または-NR7-を表し；
Y1は、-CR1-または-N-を表し；
Y2は、-CR2-または-N-を表し；
Y3は、-CR3-または-N-を表し；
Y4は、-CR4-または-N-を表し；
R1は、H、メチル、エチルまたはハロゲンを表し；
R2、R3およびR4は、それぞれ独立してH、C1-C4アルキル、ハロゲンまたはC1-C4アルコキシを表し；
R5は、H、C1-C4アルキルまたはフッ素を表し；
R6は、H、C1-C4アルキルまたはアリール-C1-C4アルキルを表し；
R7は、H、C1-C4アルキル、アリール-C1-C4アルキルまたは-CH2-COOHを表し；
R8は、H、C1-C4アルキルまたは-CH2-COOHを表し；
但し、Z-BがNCH2CH2、NCOCH2、NCH2COまたはNCH2CH(OH)を表す場合、Wは、-CH2-を表し；
AがOまたはSを表す場合、Wは、-CH2-を表し；
Y1、Y2、Y3およびY4の1つまたは2つのみが同時にNを表すことができることを条件とする。
式Iの化合物は、抗菌活性を有し、ヒトおよび動物用医薬品における化学療法活性化合物としての使用に適する。
上記の式Iの二環式誘導体のさらなる態様は、これらのプロドラッグ、これらの互変異性体、これらの光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ラセミ化合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ化合物、ジアステレオ異性体のラセミ化合物の混合物、メソ形、これらの薬学的に許容される塩、溶媒錯体および形態型に関する。光学的に純粋なエナンチオマー、光学的に純粋なジアステレオ異性体、メソ形、薬学的に許容される塩、溶媒錯体および形態型が特に好ましい。
したがって、式Iの化合物に対するいずれの言及も、適切かつ好都合なときは、立体配置異性体、ラセミ化合物などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオ異性のラセミ化合物およびジアステレオ異性のラセミ化合物の混合物、並びにこのような化合物の塩、溶媒錯体および形態型をも指すものとして理解される。
また、本発明は、それ自体をインビボで式（I）の化合物に変換する式（I）の化合物のプロドラッグに関する。したがって、式（I）の化合物に対するいずれの言及も、適切かつ好都合な場合、式（I）の化合物の対応するプロドラッグも指すことが理解されるはずである。
以下のパラグラフでは、本発明に従った化合物を構成する種々の化学物質部分の定義を提供し、他に明白に記載された定義がより広いまたはより狭い定義を提供しない限り、本明細書および特許請求の範囲の全体にわたって一律に適用されることが意図される。
「C1-C4アルキル」という用語は、1〜4炭素原子を含む飽和直鎖状または分枝鎖アルキル基、たとえばメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルをいう。同様に、「C1-C3アルキル」という用語は、1〜3炭素原子を含む飽和直鎖状または分枝鎖アルキル基（たとえば、メチル、エチルまたはイソ-プロピル）をいう。
「C1-C4アルコキシ」という用語は、1〜4炭素原子を含む飽和直鎖状または分枝鎖アルコキシ基、たとえばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシおよびtert-ブトキシをいう。同様に、「C1-C3アルコキシ」という用語は、1〜3炭素原子を含む飽和直鎖状または分枝鎖アルコキシ基（たとえばメトキシ、エトキシまたはイソ-プロポキシ）をいう。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素または塩素をいう。
「二核ヘテロアリール」という用語は、1、2またはより多くの環炭素原子が酸素、窒素または硫黄原子によって置換されてもよい芳香族5または6員の環であって、該環が芳香族または非芳香族5または6員環にアニールされており、次に1、2またはより多くの環炭素原子が酸素、窒素または硫黄原子によって置換されていてもよく、但し、生じる二核ヘテロアリール基は、少なくとも1つのヘテロ原子を含むことを条件とする環をいう。前記「二核ヘテロアリール」を形成することができる最初に述べた芳香環の例は：フェニル、チオフェニル、フリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、1,2,3-トリアゾイル、1,2,4-トリアゾイル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルである。生じる「二核ヘテロアリール」の例は、：ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル、4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-6-イル、4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン-6-イル、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イル、1H-ピリド[2,3-b][1,4]チアジン-2-オン-7-イル、2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-イル、2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-7-イル、4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン-6-イル、3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b]チアジン-6-イル、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b]チアジン-6-イル、3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン-7-イル、3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン-7-イル、2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,8]ナフチリジン-6-イル、6,7-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b][1,4]オキサジン-7-イル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-7-イル、ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-イル、ベンゾフラン-3-イルおよび7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン-6-イルである。本明細書で定義したとおりのいずれのヘテロアリール基も、独立してハロゲン、C1-C4アルキル、トリフルオロメチル、C1-C4アルコキシおよびトリフルオロメトキシから選択される1、2およびそれ以上の置換基で置換されていてもよい。加えて、二核ヘテロアリールの非芳香族環は、オキソによって一旦置換されていてもよい。
「アリール」という用語は、5〜14炭素環原子を、好ましくは5つまたは6〜10炭素環原子を有する1、2または3つの環をもつ芳香族環状基、たとえばフェニルまたはナフチル基をいう。本明細書で定義したとおりのいずれのアリール基も、独立してハロゲン、C1-C4アルキル、トリフルオロメチル、C1-C4アルコキシおよびトリフルオロメトキシから選択される1、2またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。アリールの具体例は、フェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、4-メトキシフェニル、4-メチルフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル4-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメトキシ-フェニル、2,4-ジフルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、2,4-ジメトキシフェニルおよび2,4-ジメチルフェニルである。
前述の基「C1-C4アルキル」および「アリール」は、組み合わせて基アリール-C1-C4アルキルを形成するときに、上記したこれらの成分と同じ例示的な意味を有する。簡単な例のみとして、組み合わせアリールC1-C4アルキルは、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、4-フルオロベンジル、2,4-ジメトキシベンジルまたは2,4-ジ-トリフルオロメチル-フェネチルを意味することができる。
好ましい式Iの化合物は、式ICEの化合物である：
Figure 2008542258
式中：
Aは、-O-、-C(=O)-、C=NOR6を表し；
Z-Bは、NCH2CH2、NCH2CO、NCH2CH(OH)またはCHN(R8)CH2を表し；
Dは、
Figure 2008542258
からなる群より選択され、
Q は、-O-または-S-であり、Q’は、-CH-または-N-であり；
Uは、-NH-、-O-または-Sを表し-；
Vは、-N-または-CH-を表し；
Wは、-CH2-または-O-を表し；
Y1は、-CR1-または-N-を表し；
Y2は、-CR2-を表し；
Y3は、-CR3-を表し；
Y4は、-CR4-を表し；
R1は、H、メチルまたはエチルを表し；
R2は、HまたはC1-C4アルコキシを表し；
R3は、HまたはC1-C4アルコキシを表し；
R4は、H、C1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシを表し；
R5は、Hを表し；
R6は、Hを表し；
R8は、Hを表し；
但しZ-BがNCH2CH2、NCH2COまたはNCH2CH(OH)を表す場合、Wは、CH2を表し；および、
Aが、-O-を表す場合、Wは、-CH2-を表すことを条件とする。
好ましい式Iの化合物は、少なくとも以下の特徴を示すものである：
Aは、-C(=O)-を表し；
Z-Bは、CH-NH-CH2を表し；
Uは、-S-を表し；
Wは、-CH2-または-O-、および特に-CH2-を表し；
Y4は、-CR4-であり、Y1、Y2およびY3の1つは、-N-であり、残りは、それぞれ-CR1-、-CR2-もしくは-CR3-であるか、または代わりに、Y1、Y2、Y3およびY4は、それぞれ-CR1-、-CR2-、-CR3-および-CR4-であり；
R1は、Hであり；
R2およびRは、両方ともHであり；
R4は、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシであり；
R5は、Hであり；
R8は、Hである。
実に好ましい式Iの化合物のもう一つのカテゴリーは、Wが-O-を表すものからなる。
Dの好ましい態様は、式
Figure 2008542258
の「二核ヘテロアリール」基であり：
式中、Pは、
Figure 2008542258
から選択される環であり、
Qは、-O-または-S-であり、Q'は、-O-または-S-であり；
K、LおよびMは、それぞれ独立して-N-または-CR9-であり；並びに
R9は、水素またはフッ素である。
Dのなお好ましい態様は、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル、4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-6-イル、4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン-6-イル、7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン-6-イル、2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-イル、2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イル、4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン-6-イル、2-オキソ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]チアジン-7-イル、ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-イルおよびベンゾチアゾール-2-イルである。
Dのさらに好ましい態様は、式
Figure 2008542258
の「二核ヘテロアリール」基であり：
Qは、-O-または-S-であり、Q'は、-CH-または-N-である。
その上、Wが-CH2-であり、R5がHであり、Z-BがCHN(R8)CH2またはCHN(R8)COを表し、かつ2つの置換基AおよびBがtrans配置である化合物が好ましい。
Wが-O-であり、基
Figure 2008542258
が以下の部分構造を有する式Iの化合物がさらに好ましい：
Figure 2008542258
最も好ましい化合物は：
・6-{[4-(ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-シクロヘキシルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
・6-{[trans-4-(ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-シクロヘキシルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
・ベンゾチアゾール-2-イル-{trans-4-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル)-アミノ]-シクロヘキシル}-メタノン；
・6-{[trans-4-(4-メチル-ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-シクロヘキシルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
・{trans-4-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル)-アミノ]-シクロヘキシル}-(4-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-メタノン；
・{trans-4-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル)-アミノ]-シクロヘキシル}-(5-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-メタノン；
・6-{[trans-4-(6-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-シクロヘキシルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
・6-{[trans-4-(6-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-シクロヘキシルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
・{trans-4-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル)-アミノ]-シクロヘキシル}-(6-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-メタノン；
・6-{[trans-4-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-シクロヘキシルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
・6-{[trans-4-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-シクロヘキシルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
・{trans-4-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル)-アミノ]-シクロヘキシル}-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-メタノン；
・{trans-4-[（ベンゾチアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-シクロヘキシル}-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-メタノン；
・6-{[trans-4-(4-エトキシ-ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-シクロヘキシルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
・6-{[trans-4-(4-エトキシ-ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-シクロヘキシルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
・{trans-4-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル)-アミノ]-シクロヘキシル}-(4-エトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-メタノン；
・6-{[trans-4-(4-メトキシ-7-メチル-ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-シクロヘキシルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
・{trans-4-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル)-アミノ]-シクロヘキシル}-(4-メトキシ-7-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-メタノン；
・6-{[trans-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル)-シクロヘキシルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
・6-{[trans-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル)-シクロヘキシルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
・ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-{trans-4-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル)-アミノ]-シクロヘキシル}-メタノン；
・6-{[trans-4-(チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-カルボニル)-シクロヘキシルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
・6-{[trans-4-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-シクロヘキシルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-({trans-4-[（4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-メトキシイミノ-メチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-{[trans-4-(4-メトキシ-ベンゾオキサゾール-2-カルボニル)-シクロヘキシルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
・(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル)-[trans-4-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イルオキシ)-シクロヘキシル]-アミン；
・6-{[trans-4-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イルオキシ)-シクロヘキシルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
・6-{[trans-4-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イルオキシ)-シクロヘキシルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
・（3R,6S)-6-{[6-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・（3R,6S)-6-{[6-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
・（3R,6S)-6-({6-[ヒドロキシイミノ-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-メチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・{1-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-エチル]-ピペリジン-4-イル}-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-メタノン；
・1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2-[4-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-ピペリジン-1-イル]-エタノン；
・6-{2-[4-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-ピペリジン-1-イル]-アセチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
・6-{2-[4-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-ピペリジン-1-イル]-アセチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
・{1-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-ピペリジン-4-イル}-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-メタノン；
およびこれらの薬学的に許容される塩である。
本発明のさらなる側面は、医薬としての、式I（またはICE）の化合物またはこれらの薬学的に許容される塩に関連する。
本発明に従った化合物は、特に細菌および細菌様の生物体に対して活性である。したがって、これらは、これらの病原体によって引き起こされる局部的および全身性の感染症、並びに肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、インフルエンザ桿菌（Haemophilus influenzae）、モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、糞便腸球菌（Enterococcus faecalis）、E. フェシウム（E. faecium）、E. カッセルフラブス（E. casselflavus）、表皮ブドウ球菌（S. epidermidis）、溶連菌（S. haemolyticus）またはペプトストレプトコッカス種（Peptostreptococcus spp.）による感染に関連した肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎および乳様突起炎；化膿レンサ球菌（Streptococcus pyogenes）、グループCおよびG連鎖球菌、ジフテリア菌（Corynebaterium diphtheriae）またはアクチノバチルス・ヘモリティカム（Actinobacillus haemolyticum）による感染に関連した咽頭炎、リウマチ熱および糸球体腎炎；肺炎マイコプラズマ（Mycoplasma pneumoniae)、レジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、インフルエンザ桿菌（Haemophilus influenzae）またはクラミジア・ニューモニエ（Chlamydia pneumoniae）による感染に関連した気道感染；βラクタム、バンコマイシン、アミノ配糖体、キノロン、クロラムフェニコール、テトラサイクリンおよびマクロライドなどの（しかし限定されるわけではない）公知の抗菌性物質に耐性の株を含む、黄色ブドウ球菌（S. aureus）、溶連菌（S. haemolyticus）、E.フェカリス（E. faecalis）、E. フェシウム（E. faecium）、E. ドゥランス（E. durans）によって生じる心内膜炎および骨髄炎を含む血液および組織感染；黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（すなわち、表皮ブドウ球菌（S. epidermidis）、溶連菌（S. haemolyticus）、その他）、化膿レンサ球菌（Streptococcus pyogenes）、ストレプトコッカス・アガラクティ（Streptococcus agalactiae）、連鎖球菌のグループC-F（微小コロニー連鎖球菌）、ビリダンス連鎖球菌（viridans streptococci）、コリネベクテリウム・マイヌティシマム（Corynebacterium minutissimum）、クロスフリジウム種（Closfridium spp.）またはバルトネラ・ヘンセレ（Bartonella henselae）による感染に関連した無併発性皮膚および軟部組織感染および膿瘍、並びに産褥熱；黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌性種またはエンテロコッカス種（Enterococcus spp.）による感染に関連した無併発性急性尿路感染症；尿道炎および子宮頚管炎；トラコーマ病原体（Chlamydia trachomatis）、軟性下疳菌（Haemophilus ducreyi）、梅毒トレポネーマ、ウレアプラズマ・ウレアリティカム（Ureaplasma urealyticum）または淋菌（Neisserria gonorrhoeae）による感染に関連した性行為感染症；黄色ブドウ球菌（S. aureus）（食中毒および毒素ショック症候群）またはグループA、BおよびC連鎖球菌による感染に関連した毒素疾患；ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）による感染に関連した潰瘍；回帰熱ボレリア（Borrelia recurrentis）による感染に関連した全身性発熱期症候群；ライム病菌（Borrelia burgdorferi）による感染に関連したライム病；トラコーマ病原体（Chlamydia trachomatis）、淋菌（Neisseria gonorrhoeae）、黄色ブドウ球菌（S. aureus）、肺炎連鎖球菌（S. pneumoniae）、S.ピオゲネス（S. pyogenes）、インフルエンザ菌（H. influenzae）またはリステリア（Listeria）種による感染に関連した結膜炎、角膜炎および涙嚢炎（dacrocystitis）；トリ結核菌（Mycobacterium avium）またはマイコバクテリウム・イントラセルラレ（Mycobacterium intracellulare）による感染に関連した播種性非定型抗酸菌複合体（MAC）疾患；結核菌（Mycobacterium tuberculosis）、ライ菌（M. leprae）、ヨーネ菌（M. paratuberculosis）、M. カンサシ（M. kansasii）またはM. ケロネイ（M. chelonei）によって生じる感染；カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）による感染に関連した胃腸炎；クリプトスポリジウム（Cryptosporidium）種による感染に関連した腸内原生動物；ビリダンス連鎖球菌（viridans streptococci）による感染に関連した歯性感染；百日咳菌（Bordetella pertussis）による感染に関連した持続的な咳；ウェルシュ菌（Clostridium perfringens）またはバクテロイデス種（Bacteroides spp.）による感染に関連したガス壊疸；およびヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）またはクラミジア・ニューモニエ（Chlamydia pneumoniae）による感染に関連したアテローム性動脈硬化症または心臓血管疾患を含む、細菌感染に関連した障害の予防および化学療法のためにヒトおよび動物用医薬品に特に適している。
本発明に従った式I（またはICE）の化合物は、大腸菌（E. coli）、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）およびその他の腸内細菌科（enterobacteriaceae）、アシネトバクター種（Acinetobacter spp.）、ステノトロフォモナス・マルトフィリア（Stenothrophomonas maltophilia）、髄膜炎菌（Neisseria meningitidis）、セレウス菌（Bacillus cereus）、炭疽菌（Bacillus anthracis）、コリネバクテリウム種（Corynebacterium spp.）、プロピオニバクテリウム・アクネスおよびバクテロイデス種（bacteroide spp.）などの細菌によって媒介される感染の治療のための医薬の製造のために、さらに有用である。
本発明に従った式I（またはICE）の化合物は、四日熱マラリア原虫（Plasmodium malaria）、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）、トキソプラズマ原虫（Toxoplasma gondii）、ニューモシステイス・カリニ（Pneumocystis carinii）、ブルーストリパノソーマ（Trypanosoma brucei）およびリーシュマニア種（Leishmania spp.）によって生じる原虫感染を治療するために、さらに有用である。
本病原体の一覧は、単に例のみとして解釈され、決して限定するものではないと解釈される。
ヒトと同様に、細菌感染は、ブタ、反芻動物、ウマ、イヌ、ネコおよび家禽のようなその他の種においても治療することができる。
また、本発明は、それぞれ、式Iの化合物の薬学的に許容される塩または溶媒和化合物および水和物に、並びに組成物および製剤に関する。
「薬学的に許容される塩」という表現には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、亜燐酸、亜硝酸、クエン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、安息香酸、マンデル酸、ケイ皮酸、パモ酸、ステアリン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、トリフルオロ酢酸および生きた生物に対して非中毒性であるその他のような無機酸または有機酸とのいずれかの塩、または式Iの化合物の性質が酸性である場合、アルカリまたはアルカリ土類塩基、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムその他のような無機塩基との塩も包含する。薬学的に許容される塩のその他の例については、特に"Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217を参照することができる。
式I（またはICE）の化合物は、溶媒和され、特に水和されていてもよい。水和は、製造過程の間、または最初は水を含まない式I（またはICE）の化合物の吸湿性の性質の結果として生じ得る。
本発明にしたがった医薬組成物は、活性薬剤として式I（またはICE）の少なくとも1つの化合物と、任意に担体および／または希釈剤および／またはアジュバントとを含み、さらなる公知の抗生物質を含んでいてもよい。
上で述べたように、式I（またはICE）の化合物、これらの溶媒和物、塩または製剤を含む治療的に有用な薬剤も本発明の範囲に含まれる。一般に、式I（またはICE）の化合物は、たとえば、経口的に、たとえば錠剤、コーティング錠、ドラゼー、軟および硬ゼラチンカプセル、丸剤、水性もしくは油性溶液、エマルジョン、懸濁液またはシロップ、直腸に、たとえば坐薬の形態で、非経口的に、たとえば注射もしくは輸液の形態で、または局所的に、たとえば軟膏、クリームもしくは油の形態で投与することができる。
本発明のもう一つの側面は、式I（またはICE）の化合物の治療上有効量のこれらの必要な患者に対する投与を含む、感染症の治療のための方法に関する。
医薬組成物の生産は、記述された式Iの化合物およびこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療に適合した固体または液体の担体材料および必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共にガレノス投与形態にすることによって、当業者によく知られているであろう様式で遂行することができる（たとえば、Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001； Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Philadelphia College of Pharmacy and Scienceを参照されたい）。
その上、式I（またはICE）の化合物は、また、たとえば手術器具から病原微生物および細菌を除去するため、または部屋もしくは場所を無菌にするために、洗浄目的で使用してもよい。このような目的については、式I（またはICE）の化合物は、溶液に、またはスプレー製剤に含めることができる。
本発明は、遊離カルボン酸および生理学的条件下で切断される少なくとも1つの薬理学的に許容される保護基を有する式I（またはICE）の化合物で構成されるプロドラッグにも関する。このようなプロドラッグは、Beaumont, Kevin； Webster, Robert； Gardner, Iain； Dack, Kevin in Current Drug Metabolism (2003), 4(6), 461-485によって概説されている。このようなプロ部分（promoities）の例は、アルコキシ-、アラルキルオキシ-、OCH(Ra）OCORb （たとえば、ピバロイルオキシメチルオキシ、アキセチル（axetil)、アコキシル（acoxil）またはペンテキシル（pentexil））、OCH(Ra)OCOORb（たとえば、プロキセチル（proxetil）、ヘキセチル（hexetil））、OCH(Ra)ORb、2-アルキルオキシカルボニル-2-アルキリデン-エトキシ基（たとえば、ボペンチル（bopentil））、5-アルキル[1,3]ジオキソール-2-オン-4-イル-メチルオキシ（たとえば、ダルオキサート（daloxate））、ジメチルアミノエトキシ、式中RaおよびRbは、水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、ベンジル、任意にC1-C4アルキルによって置換されたフェニルまたはピリジルである。さらに、遊離ヒドロキシル基が式Iの化合物に存在する場合、これは、サルフェート（OSO3H）、ホスフェート（OPO3H2）、オキシメチレンホスフェート（OCH2OPO3H2）、スクシナート（OCOCH2CH2COOH）または天然に存在するアミノ酸もしくはこれらの誘導体（たとえば、ジメチルアミノグリシン）のエステル型のプロドラッグとして保護することができる。
本発明の更なる目的は、有効成分として式I（またはICE）の化合物またはこれらの薬学的に許容される塩と少なくとも1つの治療的に不活性な賦形剤とを含む医薬組成物である。
また、本発明は、感染を予防または治療すること、特に細菌および細菌様の生物体によって生じる局部的および全身性の感染症、並びに細菌感染に関連した障害を予防または治療することが意図される医薬の製造のための、式I（またはICE）の化合物の、またはこれらの薬学的に許容される塩の使用にも関する。
もちろん式Iの化合物について示した選択は、必要な変更を加えて、式ICEの化合物に、並びに式Iのまたは式ICEの化合物の光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ラセミ化合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ化合物、ジアステレオ異性体のラセミ化合物の混合物、メソ形、幾何異性体、溶媒和化合物、形態型および、薬学的に許容される塩に関しても適用される。前述のものは、医薬としてのこれらの化合物に、有効成分としてこれらの化合物を含む医薬組成物に、または本発明に従った疾患治療のための医薬の製造のためのこれらの化合物の使用にも適用される。
本発明によれば、式Iの化合物は、下記に記述した方法によって製造することができる。
式Iの化合物の製造
本発明の化合物は、以下により本発明に従って製造することができる：
a）Aは-C(=O)-を表す式Iの化合物の製造を求めるときは、一般式IIの化合物
Figure 2008542258
（式中、LG1は、アルカリ金属（Li、NaまたはKなど）またはMgX基を表し、Xは、ハロゲン（塩素など）であり、およびU、V、Y1,Y2、Y3およびY4は、上のとおりに定義される）を、式IIIの化合物
Figure 2008542258
（式中、LG2は、水素またはN（C1-C3アルコキシ）（C1-C3アルキル）であり、Z-B、D、WおよびR5は、上のとおりに定義される）
と反応するか、
または
b）式IVの化合物
Figure 2008542258
（式中、Z1は、CH-N(R8)HまたはNHを表し、A、R5、R8、U、V、W、Y1,Y2、Y3およびY4は、上のとおりに定義される）
を、
式Vの化合物
Figure 2008542258
（式中Dは、上のとおりであり、かつ：
-式IVのZ1がCH-N(R8)Hであるときに、L3は、COOH、CHOまたはCH2XCOOHであり、Xは、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、トシルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシであり、
-式IVのZ1がNHであるときに、L3は、CH2CH2X、COCH2X、CH2COOHまたはオキシラニルであり、Xは、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、トシルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシである）
と反応するか、
または
c）Aが-O-または-S-を表し、かつWが-CH2-である式Iの化合物の製造を求めるときは、式VIの化合物
Figure 2008542258
（式中、Xは、ハロゲンであり、U、V、Y1、Y2、Y3およびY4は、上のとおりに定義される）
を式VIIの化合物
Figure 2008542258
（式中、Gは、-O-アルカリ金属または-S-アルカリ金属基（-O-Li、-O-Naまたは-S-Naなど）であり、Wは、-CH2-であり、Z-B、DおよびR5は、上のとおりに定義される）
と反応するか、
または、
d）Aが-C(=O)-を表す式Iの化合物の製造を求めるときは、
式VIIIの化合物
Figure 2008542258
（式中Z-B、D、U、V、W、Y1、Y2、Y3、Y4およびR5は、前のとおりであり、Z-Bが基CHNHCH2であるときに、そのNH官能基は、ベンジルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニルおよびアリルオキシカルボニルから選択される基によって保護されており、続いてこのようなベンジルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニルおよびアリルオキシカルボニル基が脱保護される）
を酸化するか
または
e）Aが-C(=NOR6)-を表す式Iの化合物の製造を求めるときは、Aが-C(=O)-である式Iの化合物を式IX
Figure 2008542258
（式中、式中R6は、前のとおりである）
のヒドロキシルアミンと反応するか、
または
f）Aが-C(=NOR6)-を表し、かつR6がC1-C4アルキルまたはアリール-C1-C4アルキルである式Iの化合物の製造を求めるときは、Aが-C(=NOH)-である式Iの化合物を式Xのハライド
Figure 2008542258
（式中、Xは、ハロゲンであり、R6は、上のとおりに定義される）
と反応させるか、
または、
g）式Iの化合物をこれらのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩に変換する。
式II（LG1=H）およびVIの必要とされる置換されたベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチオフェンおよびベンゾフランは、公知の文献手順（たとえば、実施例における参照文献を参照されたい）に従って得られる。たとえば、ベンゾチアゾール誘導体は、Bioorg. Med. Chem. (2003), 4769に記載されているように還元脱アミノ化によって2-アミノベンゾチアゾールから調製することができる（スキーム1）。2-ハロベンゾチアゾールは、ワンポットザンドマイヤー反応によって調製される（J. Org. Chem. (1977), 42, 2426）。開始2-アミノベンゾチアゾールは、アニリンから得られる（たとえば、J. Org. Chem. (1980), 45, 2243を参照されたい；実施例における参照文献も参照されたい）。
Figure 2008542258
式II（式中Y1=N）のチアゾロピリジンは、文献（Synthesis (1974), 120）に従って調製される。
化合物IIおよびIIIから開始してAがCOまたはCHOHである式Iの化合物を得る反応は、J. Med. Chem. (2003), 46, 3865で例証されるように、好ましくはLG1がHである式IIの化合物を-100〜〜+20℃の間、好ましくは-78〜-20℃の間にてn-BuLi、リチウムジイソプロピルアミド（LDA）などの金属アルキルまたはイソプロピル塩化マグネシウムなどのハロゲン化アルキルマグネシウムのいずれかで処理し、その後中間体陰イオンを同じ温度にて式IIIの化合物と反応することによって行われる（スキーム2を参照されたい）。
Figure 2008542258
Z-BがCH-NH-CH2-である（すなわち、R8がHである）場合、ベンジルオキシカルボニル、tert-ブトキシまたはアリルオキシカルボニルによって窒素を一時的に保護する（スキーム2を参照されたい）。
AがOまたはSである式Iの化合物を得る反応は、好ましくは式VIIの化合物を、-100〜+20℃の間にて、好ましくは-78〜-20℃の間にて、アルカリ金属（たとえば、ナトリウムまたはカリウム)、アルカリ金属水素化物（たとえば、水素化ナトリウム)、金属アルキル（たとえば、ブチルリチウム）またはLDAなどの強力な無機塩基で処置し、その後に中間体アルコラートまたはチオール酸を、テトラヒドロフラン（THF）などの溶媒中で、-10〜+80℃の間にてXがヨウ素である式VIの化合物と反応することによって（J. Het. Chem. (1978), 15, 337-42に記載されているとおり）行われる。反応は、J. Am. Chem. Soc. (1997), 119, 6066-6071に記載されているようにCuIの存在において行うこともできる。
式VIIIの化合物の式Iの化合物への酸化は、MnO2での酸化によって、またはComprehensive Organic Transformations, R. C. Larock Ed., Wiley-VCH New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Toronto(1999), pp.1234-1249に記載されているようにDess-MartinもしくはSwern反応などのその他の公知の方法の下で行われる。Z-BがCH-NH-CH2である（すなわち、R8がHである）場合、反応は、Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme(1994)に記載されているように、ベンジルオキシカルボニル、tert-ブチロキシカルボニルまたはアリルオキシカルボニルなどの保護基での窒素官能基の一時的な保護の後に最も遂行される。保護基は、酸化工程後に上述の参照文献に記述された方法を使用して除去する。
式IVとVの化合物との間の反応は、好ましくは以下の条件下で行われる：
Z1=CH-N(R8)HおよびL3=CHOのとき：
THF、ジクロロメタンなどの溶媒中で、-10〜+80℃の間の温度での、水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどのComprehensive Organic Transformations, R. C. Larock Ed., Wiley-VCH New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Toronto(1999), pp.835-839に記載されているような還元剤の存在化における還元アミノ化。Z-BがCHN(R8)CH2を表す式Iの化合物を得る。この反応において、R8は、HまたはC1-C4アルキルである。
Z1=CH-N(R8)HおよびL3=COOHのとき：
G. Benz in Comprehensive Organic Synthesis, B.M. Trost, I. Fleming, Eds； Pergamon Press： New York 1991, vol. 6, p. 381によって記述されたような1-(ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドハイドロクロライド（EDC）または1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT）またはO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（HATU）などの活性化剤の存在下における、-20℃〜+60℃の間での、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド（DMF）のような乾燥非プロトン溶媒中での、ペプチド結合条件。Z-BがCH-N(R8)COを表す式Iの化合物を得る。
Z1=NHおよびL3=オキシラニルのとき：
DMF、DMSO、DMAのような乾燥非プロトン溶媒中での、過塩素酸リチウム（1eq）および炭酸カリウム（1eq）の存在下における、0℃〜120℃の間の、好ましくは40℃〜80℃の間の温度における、エポキシド開裂。Z-BがN-CH2-CH(OH)を表す式Iの化合物を得る。
Z1=NHおよびL3=CH2CH2X、COCH2XまたはCH2COOHのとき：
ジクロロメタン、THF、アセトニトリルまたはDMFのような乾燥非プロトン溶媒中での、トリエチルアミンなどの有機塩基または炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下における、-10〜+80℃の間での置換反応。Z-BがN-CH2COまたはN-CH2CH2を表す式Iの化合物を得る。
以下の実施例は、本発明の薬理学的に活性な化合物の製造を例証するが、これらの範囲を全く限定しない。
以下の実施例では、すべての温度を℃で明示してある。全ての解析用および調製用HPLC研究は、RP-C18に基づいたカラムを使用して非キラル相上で行っている。解析用HPLC研究は、2つの異なる機器にて、それぞれ〜2.5分および〜3.5分のサイクルタイムで行っている。
略語：
AcOH 酢酸
aq. 水溶液
atm 雰囲気
BOC tert-ブチルオキシカルボニル
d 日
DCE 1,2-ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSOジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
ESI 電子スプレーイオン化
Eter ジエチルエーテル
h 時間
Hex ヘキサン
LDA リチウムジイソプロピルアミド
MeOH メタノール
min 分
MS 質量分析
quant. 定量的
RT 室温
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
TLC 薄層クロマトグラフィー
THF テトラヒドロフラン
実施例1：6-{[4-(ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-シクロヘキシルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン：
1.a）[trans-4-(ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
ベンゾチアゾール（675mg、0.55ml、5mmol）のTHF（20ml）溶液に、-78℃にて温度が-70℃を上回らないように、n-BuLi（2.5M Hex溶液、2ml）を滴状に添加した。茶色の溶液をこの温度にて15分間撹拌後、[trans-4-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（716mg、2.5mmol、国際公開第03/053933号に従って調製した）のTHF（2ml）溶液を滴状に添加した。温度は、-70℃以下に保持した。次いで、茶色の溶液を段階的に室温に到達させた（3時間にわたって）。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2（4：1 hex／EtOAc、次いでDCM）上でのクロマトグラフィーによって精製した。関連した画分をプールし、減圧下で蒸発させ、Hexで消化して、濾過して740mg （82%）の[4-(ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。
1H NMR (DMSO d6) δ： 8.15-8.08 (m, 1H)； 7.93-7.88 (m, 1H)； 7.53-7.43 (m, 2H)； 4.4(br, 1H)； 3.62 (tt, J= 12Hz, J= 3.2Hz, 1H), 3.42 (br, 1H)； 2.15-2.0 (m, 4H)； 1.6-1.5(m, 2H)； 1.39 (s, 9H)； 1.32-1.18 (m, 2H)。
1.b）（trans-4-アミノ-シクロヘキシル)-ベンゾチアゾール-2-イル-メタノン：
中間体1.a（740mg、2mmol）のDCM （20ml）溶液をTFA（2ml）で処理した。混合物を室温で2時間撹拌し、真空中で濃縮して、DCMおよびNH4OHとの間で分けた。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色がかった泡として遊離アミン（520mg、90%）を得た。
MS (ESI, m/z)： 261.3 [M+H+]。
1.c）6-{[4-(ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-シクロヘキシルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン：
中間体1.b（0.3mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.3mmol）のMeOH(4ml）およびジクロロエタン（4ml）溶液を室温にて2時間撹拌した。NaBH(OAc）3（0.5mmol）を添加して、攪拌を一晩続けた。NaBH(OAc)3（0.5mmol）を添加して、更に2時間、溶媒を減圧下で除去して、残渣をSiO2（EtOAc、EtOAc／MeOH 9：1、EtOAc／MeOH 9：1+1%のNH4OH(MeOH)）でのクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（64mg、49%）を得た。
MS (ESI, m/z)： 438.4 [M+H+].
1H NMR (DMSO d6) δ： 10.58 (s, 1H)； 8.30-8.20 (m, 2H)； 7.70-7.60 (m, 2H)； 7.31-7.27(m, 1H)； 7.1 (br, 2H)； 3.81 (br, 2H)； 3.7-3.6 (m, 1H)； 3.45 (s, 2H)； 2.2-2.0 (m, 4H)； 1.6-1.2 (m, 4H)。
実施例2：6-{[trans-4-(ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-シクロヘキシルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン：
表題化合物は、たとえば1、工程1.c）と同じプロトコルに従って、しかし(4-アミノ-シクロヘキシル)-ベンゾチアゾール-2-イル-メタノン（0.3mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド（0.3mmol）を使用して調製した。40mg（28%）の表題化合物（黄色がかった固体）が得られた。
MS (ESI, m/z)： 422.5 [M+H+]。
実施例3：ベンゾチアゾール-2-イル-{trans-4-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル)-アミノ]-シクロヘキシル}-メタノン：
表題化合物は、たとえば1、工程1.c）と同じプロトコルに従って、しかし(trans-4-アミノ-シクロヘキシル)-ベンゾチアゾール-2-イル-メタノン（0.3mmol）および2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルバルデヒド（0.3mmol）を使用して調製した。93mg（68%）のベージュの固体が得られた。
MS （ESI、m/z）：409.1[M+H+]。
実施例4：6-{[trans-4-(4-メチル-ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-シクロヘキシルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン：
4-メチル-ベンゾチアゾール（5mmol、2-アミノ-4-メチルベンゾチアゾールの還元脱アミノによって得た）、[trans-4-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（2.5mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.3mmol）を使用して、たとえば1、工程1.a〜1.cに記述したのと同じプロトコルに従って、表題化合物を黄色がかった固体（55mg）として得た。
MS (ESI, m/z)： 452.1 [M+H+]
1H NMR (CDCl3) δ： 10.53 (s, 1H)； 8.06-8.03 (m, 1H)； 7.56-7.44 (m, 2H)； 7.27-7.24 (m, 1H)； 7.0-6.95 (m, 2H)； 3.73 (br, 2H)； 3.7-3.6 (m, 1H)； 3.44 (s, 2H)； 2.76 (s, 3H)； 2.2-2.0(m, 4H)； 1.6-1.1 (m, 4H)。
実施例5：{trans-4-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル)-アミノ]-シクロヘキシル}-(4-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-メタノン：：
4-メチルベンゾチアゾール（5mmol)、[trans-4-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（2.5mmol）および2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルバルデヒド（0.3mmol）を使用して、たとえば1、工程1.a〜1.cに記述したのと同じプロトコルに従って、表題化合物を無色の固体（58mg）として得た。
MS (ESI, m/z)： 423.6 [M+H+]。
実施例6：{trans-4-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル)-アミノ]-シクロヘキシル}-(5-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-メタノン：
5-メトキシ-ベンゾチアゾール（5mmol；テトラヘドロン（1997), 53, 17029)、[trans-4-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（2.5mmol）および2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルバルデヒド（0.3mmol）を使用して、たとえば1、工程1.a〜1.cに記述したのと同じプロトコルに従って、表題化合物を黄色がかった固体（92mg）として得た。
MS （ESI、m/z）：439.5[M+H+]。
実施例7：6-{[trans-4-(6-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-シクロヘキシルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン：
6-メトキシ-ベンゾチアゾール（5mmol；2-アミノ-6-メトキシベンゾチアゾール（J. Org Chem. (1980), 45, 2243）の還元脱アミノによって得た)、trans-[trans-4-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（2.5mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.3mmol）を使用して、たとえば1、工程1.a〜1.cに記述したのと同じプロトコルに従って、表題化合物を黄色がかった固体（64mg）として得た。
MS （ESI、m/z）：468.3[M+H+]。
実施例8：6-{[trans-4-(6-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-シクロヘキシルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン：
表題化合物は、たとえば1、工程1.a〜1.cに記述したのと同じプロトコルに従って、6-メトキシ-ベンゾチアゾール（5mmol）、[trans-4-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（2.5mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド（0.3mmol）を使用して調製した。黄色がかった固体（43mg）が得られた。
MS （ESI、m/z）：452.4[M+H+]。
実施例9：{trans-4-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル)-アミノ]-シクロヘキシル}-(6-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-メタノン：
6-メトキシ-ベンゾチアゾール（5mmol）、[trans-4-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（2.5mmol）および2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルバルデヒド（0.3mmol）を使用して、たとえば1、工程1.a〜1.cに記述したのと同じプロトコルに従って、表題化合物を黄色がかった固体（92mg）として得た。
MS （ESI、m/z）：439.5[M+H+]。
実施例10：6-{[trans-4-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-シクロヘキシルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン：
4-メトキシ-ベンゾチアゾール（5mmol）、[trans-4-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（2.5mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.3mmol）を使用して、たとえば1、工程1.a〜1.cに記述したのと同じプロトコルに従って、表題化合物を黄色の固体（45mg）として得た。
MS （ESI、m/z）：468.4[M+H+]。
実施例11：6-{[trans-4-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-シクロヘキシルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン：
表題化合物は、たとえば1、工程1.a〜1.cに記述したのと同じプロトコルに従って、4-メトキシ-ベンゾチアゾール（5mmol）、[trans-4-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（2.5mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド（0.3mmol）を使用して調製した。橙色の固体（74mg）が得られた。
MS （ESI、m/z）：452.4[M+H+]。
実施例12：{trans-4-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル)-アミノ]-シクロヘキシル}-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-メタノン：
4-メトキシ-ベンゾチアゾール（5mmol）、[trans-4-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（2.5mmol）および2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルバルデヒド（0.3mmol）を使用して、たとえば1、工程1.a〜1.cに記述したのと同じプロトコルに従って、表題化合物をオフホワイトの固体（41mg）として得た。
MS （ESI、m/z）：439.6[M+H+]。
実施例13：{trans-4-[（ベンゾチアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-シクロヘキシル}-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-メタノン：
4-メトキシ-ベンゾチアゾール（5mmol）、[trans-4-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（2.5mmol）およびベンゾチアゾール-2-カルバルデヒド（0.3mmol）を使用して、たとえば1、工程1.a〜1.cに記述したのと同じプロトコルに従って、表題化合物を黄色の固体（66mg）として得た。
MS （ESI、m/z）：438.4[M+H+]。
実施例14：6-{[trans-4-(4-エトキシ-ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-シクロヘキシルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン：
4-エトキシ-ベンゾチアゾール（5mmol）、[trans-4-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（2.5mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.3mmol）を使用して、たとえば1、工程1.a〜1.cに記述したのと同じプロトコルに従って、表題化合物を黄色の固体（15mg）として得た。
MS （ESI、m/z）：482.2[M+H+]。
実施例15：6-{[trans-4-(4-エトキシ-ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-シクロヘキシルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン：
表題化合物は、たとえば1、工程1.a〜1.cに記述したのと同じプロトコルに従って、4-エトキシ-ベンゾチアゾール（5mmol）、[trans-4-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（2.5mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド（0.3mmol）から開始して調製した。黄色がかった固体（9mg）が得られた。
MS （ESI、m/z）：466.1[M+H+]。
実施例16：{trans-4-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル)-アミノ]-シクロヘキシル}-(4-エトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-メタノン：
4-エトキシ-ベンゾチアゾール（5mmol）、[trans-4-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（2.5mmol）および2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルバルデヒド（0.3mmol）を使用して、たとえば1、工程1.a〜1.cに記述したのと同じプロトコルに従って、表題化合物をオフホワイトの固体（6mg）として得た。
MS （ESI、m/z）：435.1[M+H+]。
実施例17：6-{[trans-4-(4-メトキシ-7-メチル-ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-シクロヘキシルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン：
4-メトキシ-7-メチル-ベンゾチアゾール（5mmol； J. Org. Chem. (1984), 49, 997）、[trans-4-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（2.5mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.3mmol）を使用して、たとえば1、工程1.a〜1.cに記述したのと同じプロトコルに従って、表題化合物を黄色がかった固体（20mg）として得た。
MS (ESI, m/z)： 482.3 [M+H+]。
実施例18：{trans-4-[(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル)-アミノ]-シクロヘキシル}-(4-メトキシ-7-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-メタノン：
4-メトキシ-7-メチル-ベンゾチアゾール（5mmol）、[trans-4-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（2.5mmol）および2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルバルデヒド（0.3mmol）を使用して、たとえば1、工程1.a〜1.cに記述したのと同じプロトコルに従って、表題化合物を黄色がかった固体（20mg）として得た。
MS （ESI、m/z）：453.1[M+H+]。
実施例19：6-{[trans-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル)-シクロヘキシルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン：
チアナフテン（5mmol）、[trans-4-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（2.5mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.4mmol）を使用して、たとえば1、工程1.a〜1.cに記述したのと同じプロトコルに従って、表題化合物を黄色がかった固体（35mg）として得た。
MS （ESI、m/z）：437.1[M+H+]。
実施例20：6-{[trans-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル)-シクロヘキシルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン：
表題化合物は、たとえば1、工程1.a〜1.cに記述したのと同じプロトコルに従って、チアナフテン（5mmol）、[trans-4-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（2.5mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド（0.4mmol）から開始して調製した。無色の固体（44mg）が得られた。
MS （ESI、m/z）：421.1[M+H+]。
実施例21：ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-{trans-4-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル)-アミノ]-シクロヘキシル}-メタノン：
チアナフテン（5mmol）、[trans-4-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（2.5mmol）および2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルバルデヒド（0.4mmol）を使用して、たとえば1、工程1.a〜1.cに記述したのと同じプロトコルに従って、表題化合物を無色の油として得て、これを静置して凝固させた（50mg）。
MS （ESI、m/z）：408.2[M+H+]。
実施例22：6-{[trans-4-(チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-カルボニル)-シクロヘキシルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン：
チアゾロ[5,4-b]ピリジン（10mmol；Synthesis (1974), 120）、[trans-4-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（5mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.38mmol）を使用して、たとえば1、工程1.a〜1.cに記述したのと同じプロトコルに従って、表題化合物をその塩酸塩として得た（20mg）。
MS （ESI、m/z）：439.6[M+H+]。
実施例23：6-{[trans-4-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-シクロヘキシルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
23.a）{trans-4-[ヒドロキシ-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-メチル]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
4-メトキシ-ベンゾチアゾール（1.65g、10mmol）のTHF（50ml）溶液に、温度が-70℃を上回らないように、n-BuLi（2.5Mのヘキサン溶液、4ml）を滴状に添加した。茶色の溶液をこの温度にて15分間撹拌した後、(4-ホルミル-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（1.14g、5mmol）のTHF（10ml）溶液を滴状に添加した。温度は、-70℃以下に保持した。次いで、茶色の溶液を段階的に室温に到達させた（3時間にわたって）。反応混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチして、EtOAcで抽出した。有機層を鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物をエーテルから結晶化し、1.04g（53%）の白色固体を得た。
MS （ESI、m/z）：393.4[M+H+]。
23.b）(trans-4-アミノ-シクロヘキシル)-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-メタノール：
中間体23.a（1.04g、2.67mmol）のDCM（40ml）溶液をTFA（6ml）で処理した。混合物を室温にて2時間撹拌し、真空中で濃縮して、DCMおよびNH4OHとの間で分けた。有機層をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、650mg（83%）の無色の固体を得た。
MS （ESI、m/z）：293.3[M+H+]。
23.c）6-({trans-4-[ヒドロキシ-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-メチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
中間体23.b（292.4mg、1mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（194mg、1mmol）のMeOH(4ml）およびDCE（4ml）溶液を室温にて一晩撹拌した。NaBH4（74mg、2mmol）を添加して、撹拌を2時間続けた。混合物をDCMおよびNH4OHとの間で分けた。有機層をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、エーテルから結晶化し、350mg（74%）の無色の固体を得た。
MS （ESI、m/z）：471.5[M+H+]。
23.d）{trans-4-[ヒドロキシ-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-メチル]-シクロヘキシル}-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体23.c（350mg、0.744mmol）のTHF（50ml）溶液に、（BOC）2O （2eq）を添加した。TLCによってモニターしつつ、混合物を反応の完成まで室温にて撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、残渣をSiO2（EtOAc）でのクロマトグラフィーによって精製し、432mg（定量的）の黄色がかった油を得た。
23.e）[trans-4-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-シクロヘキシル]-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体23.d（432mg、0.757mmol）のDCM（10ml）溶液に、Dess Martinペルヨージナン（15% w/wのDCM溶液、1.2eq）の溶液を添加した。混合物を室温にて一晩撹拌し、DCMで希釈して、飽和炭酸水素塩溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2（hex／EtOAc 1：1）でのクロマトグラフィーによって精製し、406mg（94%）の黄色がかった固体を得た。
MS （ESI、m/z）：569.4[M+H+]。
23.f）6-{[trans-4-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-シクロヘキシルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
中間体23.e（100mg、0.18mmol）のDCM（4ml）溶液をTFA（1ml）で処理した。混合物を室温にて4時間撹拌し、真空中で濃縮して、DCMおよびNH4OHとの間で分けた。有機層をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。MeOH／エーテルからの結晶化により、40mg（49%）の黄色がかった固体を得た。
MS （ESI、m/z）：469.1[M+H+]。
実施例24：6-({trans-4-[（4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-メトキシイミノ-メチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
24.a）{trans-4-[（4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-メトキシイミノ-メチル]-シクロヘキシル}-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体23.e（100mg、0.18mmol）のピリジン（2ml）溶液に、O-メチルヒドロキシルアミンハイドロクロライド（29mg、2eq）を添加し、透明溶液を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をEtOAcおよび0.1MのHClとの間で分けた。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濃縮し、105mg（99%）の無色の固体を得た。
MS （ESI、m/z）：598.4[M+H+]。
24.b）6-({trans-4-[（4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-メトキシイミノ-メチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
中間体24.a（100mg、0.17mmol）のDCM（4ml）溶液をTFA（2ml）で処理した。混合物を室温にて4時間撹拌し、真空中で濃縮して、DCMおよびNH4OHとの間で分けた。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濃縮した。MeOH／エーテルからの結晶化により、synおよびantiオキシム（7：1）の混合物として40mg（48%）を無色の固体として得た。
MS （ESI、m/z）：498.2[M+H+]。
主要な異性体：
1H NMR (DMSO d6) δ: 10.88 (s, 1H)； 7.76-7.66 (m, 2H)； 7.59-7.55 (m, 1H)； 7.14-7.06(m, 2H)； 4.07 (s, 3H)； 3.99 (s, 23H)； 3.77( s, 2H)； 3.53 (s, 2H)； 3.5-3.3(m, 1H)； 2.5-2.4 (m, 1H)； 2.0-1.9 (m, 4H)； 1.5-1.4 (m, 2H)； 1.3-1.0 (m, 2H)。
実施例25：6-{[trans-4-(4-メトキシ-ベンゾキサゾール-2-カルボニル)-シクロヘキシルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン：
25.a）[trans-4-(ベンゾキサゾール-2-イル-ヒドロキシ-メチル)-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
4-メトキシ-ベンゾキサゾール（1490mg、10mmol、4-ヒドロキシベンゾキサゾールのメチル化によって得た（J. Med. Chem. (1987), 30, 62）のTHF（60ml）溶液にi-PrMgCl （5ml、2MのTHF溶液）を滴状に添加した。赤い混合物を0℃にて1時間撹拌後、THF（10ml）に溶解した（4-ホルミル-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（1360mg、6mmol）を滴状に添加した。反応を0℃にて30分間、および室温にて1時間撹拌した。反応混合物を水塩化アンモニウム溶液でクエンチして、EtOAcを抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2（hex／EtOAc 2：1、1：1）でのクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油として1300mg（59%）の生成物を得た。
MS （ESI、m/z）：377.5[M+H+]。
25.b）[trans-4-(4-メトキシ-ベンゾキサゾール-2-カルボニル)-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
MnO2（3g、34.6mmol）を中間体25.a（1300mg、3.46mmol）のDCM（30ml）溶液に添加した。混合物を室温にて2時間撹拌して、セライト上で濾過した。濾過ケークをDCMで洗浄して、濾液を減圧下で濃縮し、SiO2（hex／EtOAc 2：1）でのクロマトグラフィーによって精製し、900mg（70%）のベージュの固体を得た。
MS （ESI、m/z）：375.6[M+H+]。
25.c）trans-(4-アミノ-シクロヘキシル)-(4-メトキシ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-メタノン：
中間体25.b（890mg、2.4mmol）のDCM（10ml）溶液をTFA（4ml）で処理した。混合物を室温にて2時間拌し、真空中で濃縮して、DCMおよびNH4OHとの間で分けた。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濃縮した。SiO2（EtOAc／MeOH 9：1 +1%のNH4OH）でのクロマトグラフィーにより、350mg（52%）のベージュの固体を得た。
25.d）6-{[trans-4-(4-メトキシ-ベンゾオキサゾール-2-カルボニル)-シクロヘキシルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン：
表題化合物は、たとえば1、工程1.cと同じプロトコルにより、中間体25.c（0.6mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.6mmol）を使用して調製した。20mg（7%）のベージュの固体が得られた。
MS （ESI、m/z）：452.2[M+H+]。
実施例26：(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル)-[trans-4-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イルオキシ)-シクロヘキシル]-アミン：
26.a）[trans-4-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イルオキシ)-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
trans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（2.15g、10mmol）および2-クロロ-4-メトキシベンゾチアゾール（1.99g、10mmol）をTHF（50ml）に溶解して、0℃に冷却した。この温度にて、NaH散布（960mg、2.2eq）により、部分的に添加して、混合物を60℃にて2時間加熱した。DMF（20ml）を添加して、加熱を1時間続けた。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を水および鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。SiO2（hex／EtOAc 4：1、2：1）でのクロマトグラフィーによる精製により、1g（26%）のベージュの固体を得た。
MS （ESI、m/z）：379.5[M+H+]。
26.b）trans-4-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イルオキシ)-シクロヘキシルアミン：
中間体26.a（1g、2.64mmol）をDCM（25ml）に溶解して、TFA（4ml）を添加した。混合物を室温にて3時間撹拌し、真空中で濃縮して、DCMおよびNH4OHとの間で分けた。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濃縮し、570mg（79%）の赤い固体を得た。
MS （ESI、m/z）：279.5[M+H+]。
26.c）（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル)-[trans-4-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イルオキシ)-シクロヘキシル]-アミン：
中間体26.b（0.5mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド（0.3mmol）をDCE（4ml）およびMeOH(4ml）に溶解した。混合物を室温にて一晩撹拌し、NaBH4（1eq）を添加して、撹拌を1時間続けた。混合物をDCMおよびNH4OHとの間で分けた。有機層をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（EtOAc／MeOH 9：1 +1%のNH4OH）による精製により、オフホワイトの固体として155mg（73%）の表題化合物を得た。
MS （ESI、m/z）：427.2[M+H+]。
実施例27：6-{[trans-4-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イルオキシ)-シクロヘキシルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン：
trans-4-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イルオキシ)-シクロヘキシルアミン（0.5mmol、中間体25.b）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド（0.5mmol）をDCE（4ml）およびMeOH（4ml）に溶解した。混合物を室温にて一晩撹拌し、NaBH4（1eq）を添加して、撹拌を1時間続けた。反応混合物をDCMおよびNH4OHとの間で分けた。有機層をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（EtOAc／MeOH 9：1 +1%のNH4OH）による精製およびエーテルからの結晶化により、無色の固体として36mg（16%）の表題化合物を得た。
MS （ESI、m/z）：440.6[M+H+]。
実施例28：6-{[trans-4-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イルオキシ)-シクロヘキシルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン：
この化合物は、実施例27のものと同じ方法を使用して、しかし0.3mmolの3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-カルバルデヒドを0.5mmolの3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-カルバルデヒドに置き換えて調製した。クロマトグラフィー（EtOAc／MeOH 9：1 +1%のNH4OH)による精製により、黄色がかった泡として134mg（59%）の表題化合物を得た。
MS (ESI, m/z)： 456.4 [M+H+]。
1H NMR (DMSO d6) δ: 10.62 (s, 1H)； 7.43 (d, J=7.95, 1H)；7.35-7.21 (m, 2H)； 7.1-7.0(m, 3H)； 3.93 (s, 3H)； 3.80 (br, 2H)； 3.47 (br, 2H)； 2.75-2.6 (m, 1H)； 2.3-2.0 (m,4H)； 16-1.3 (m, 5H)。
実施例29：(3R,6S)-6-{[6-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
29.a）(3R,6S)-(6-ホルミル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
-78℃に冷却した塩化オキサリル（3.5ml）のDCM（25ml）溶液に、DMSO（3.5ml）のDCM（25ml）溶液を滴状に添加した。15分攪拌後、(3R,6S)-(6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（Eur. J. Org. Chem. (2003), 2418-2427に記載されているように調製した； 3g）のDCM（25ml）溶液を滴状に添加した。反応を1時間撹拌して、トリエチルアミン（15ml）のDCM（15ml）溶液を滴状に添加した。反応を0℃に温めながら1時間進行した。炭酸水素ナトリウム（50ml）を添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフし（hex／EtOAc 1：2）、無色の固体として表題アルデヒド（2.5g）を得た。
29.b）(3R,6S)-6-{[6-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
実施例23、工程23.a〜23.fついてのものと同じ方法を使用して、表題化合物を4-メトキシベンゾチアゾール、(3R,6S)-(6-ホルミル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルおよび3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒドから合成した。SiO2（EtOAc／MeOH 9：1 +1%のNH4OH）でのクロマトグラフィーおよびエーテル／MeOHからの結晶化の後、黄色がかった固体（30mg）が得られた。
1H NMR (DMSO d6) δ： 10.91 (s, 1H)； 7.8-7.7 (m, 2H)； 7.60 (t, J=8.1, 1H)； 7.17 (d, J=8.1, 1H)； 7.12 (d, J=8.1, 1H)； 5.10-5.05 (m, 1H)； 4.15-4.05 (m, 1H)； 4.02 (s, 3H)； 3.83 (s, 2H)； 3.61 (s, 2H)； 3.21 (t, J=10.6, 1H)； 3.7-3.5 (m, 1H)； 2.28-2.10 (m, 2H)； 1.6-1.4 (m, 2H)
MS (ESI, m/z): 471.4 [M+H+]。
実施例30：(3R,6S)-6-{[6-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン：
たとえば23、工程23.a〜23.fとしての同じプロトコルを使用して、表題化合物を4-メトキシベンゾチアゾール（8.7mmol）、(3R,6S)-(6-ホルミル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（4.6mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.7mmol）を使用して合成し、SiO2（EtOAc／MeOH 9：1 +1%のNH4OH）でのクロマトグラフィーおよびエーテル／MeOHからの結晶化後に黄色がかった固体（35mg）として得られた。
MS （ESI、m/z）：470.2[M+H+]。
実施例31：(3R,6S)-6-({6-[ヒドロキシイミノ-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-メチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
(3R,6S)-6-{[6-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン（実施例29、47mg、0.1mmol）、および塩酸ヒドロキシルアミン（5eq）のピリジン（1ml）溶液を室温にて一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、NH4OHおよびDCMとの間で分けた。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濃縮した。SiO2（EtOAc／MeOH 9：1 +1%のNH4OH）でのクロマトグラフィーにより、黄色の固体として（10mg、20%）、表題化合物を得た。
MS （ESI、m/z）：486.3[M+H+]。
実施例32：{1-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-エチル]-ピペリジン-4-イル}-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-メタノン：
32.a）4-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル：
4-メトキシベンゾチアゾール（413mg、2.5mmol）のTHF（10ml）溶液に、-75℃にて、温度が-70℃を上回らないように、n-BuLi（2.5M Hex溶液、1.1ml）を滴状に添加した。茶色の溶液を15分間この温度にて撹拌した後、4-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（680mg、2.5mmol）のTHF（2ml）溶液を滴状に添加した。また、温度は、-70℃以下に保持した。次いで、茶色の溶液を段階的に室温に到達させた（3時間にわたって）。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機抽出物を鹹水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。SiO2（hex／EtOAc 2：1）でのクロマトグラフィーにより、黄色がかった565mg（60%）の固体を得た。
MS （ESI、m/z）：377.5[M+H+]。
32.b）（4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-ピペリジン-4-イル-メタノン：
中間体32.a（565mg、1.5mmol）のDCM（20ml）溶液をTFA（2ml）で処理した。混合物を室温にて3時間撹拌し、真空中で濃縮して、DCMおよびNH4OHとの間で分けた。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濃縮し、435mg（100%）の黄色がかった泡を得た。
MS （ESI、m/z）：277.1[M+H+]。
{1-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-エチル]-ピペリジン-4-イル}-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-メタノン：
中間体32.b（102mg、0.37mmol）およびトルエン-4-スルホン酸2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-エチルエステル（115mg、0.344mmol）のDMF（1ml）溶液の混合物をDIPEA（61μl、0.37mmol）で処理して、混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濃縮した。SiO2（EtOAc、EtOAc／MeOH)でのクロマトグラフィーにより、ベージュの固体として、75mg（46%）の表題化合物を得た。
MS （ESI、m/z）：439.7[M+H+]。
実施例33：1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2-[4-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-ピペリジン-1-イル]-エタノン：
（4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-ピペリジン-4-イル-メタノン（333mg、1.2mmol）および2-クロロ-1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-エタノン（256mg、1.2mmol）のDMF（4ml）溶液の混合物をDIPEA（199μl、1.2mmol）で処理して、混合物は室温にて一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濃縮した。SiO2（hex／EtOAc 1：1、EtOAc）でのクロマトグラフィーおよびエーテルからの結晶化により、黄色がかった固体として350mg（65%）の表題化合物を得た。
MS （ESI、m/z）：453.3[M+H+]。
実施例34：6-{2-[4-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-ピペリジン-1-イル]-アセチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン：
(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-ピペリジン-4-イル-メタノン（83mg、0.3mmol）および6-(2-クロロ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（68mg、0.3mmol）のDMF（1ml）溶液の混合物をDIPEA（50μl、0.3mmol）で処理して、混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濃縮した。エーテルからの結晶化により、ベージュの固体として、113mg（81%）の表題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 10.92 (s, 1H)； 7.75 (d, J=8.1, 1H)； 7.69 (dd, J=8.1, J=2.1, 1H)；7.65-7.55 (m, 2H)； 7.16 (d, J=8.2, 1H)； 7.05 (d, J=8.2, 1H)；4.69 (s, 2H)； 4.02 (s, 3H)；3.78-3.6 (m, 3H)； 3.05-2.90 (m, 2H)； 2.40-2.20 (m, 2H)； 2.0-1.9 (m, 2H)； 1.8-1.6 (m, 2H)。
実施例35：6-{2-[4-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-ピペリジン-1-イル]-アセチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン：
(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-ピペリジン-4-イル-メタノン（83mg、0.3mmol）および6-(2-クロロ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（72.5mg、0.3mmol、国際公開第02/096907号に記載されているように調製した）のDMF（1ml）溶液の混合物をDIPEA（50μl、0.3mmol）で処理して、混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濃縮した。エーテルおよびMeOHからの結晶化により、ベージュの固体として、65mg（45%）の表題化合物を得た。
MS （ESI、m/z）：482.3[M+H+]。
実施例36：{1-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-ピペリジン-4-イル}-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-メタノン：
36.a）6-オキシラニル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン：
6-メトキシメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン（1g、6.1mmol）のアセトニトリル（15ml）溶液にヨウ化トリメチルスルホニウム（1.28g、6.27mmol）およびKOH(2.39g、42.6mmol）を添加した。混合物を60℃にて90分間撹拌し、水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機抽出物を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。SiO2（hex／EtOAc 2：1）でのクロマトグラフィーにより、無色の油（1g、92%）としてエポキシドを得た。
1H NMR (CDCl3) δ： 6.8-6.6 (m, 3H)； 4.17 (s, 4H)； 3.70-3.66 (m, 1H)； 3.05-3.00 (m, 1H)； 2.70-2.66 (m, 1H)。
36.b）{1-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-ピペリジン-4-イル}-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-メタノン：
(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-ピペリジン-4-イル-メタノン（83mg、0.3mmol）、6-オキシラニル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン（53.5mg、0.3mmol）、過塩素酸リチウム（32mg、0.3mmol）およびカリウムカルボナート（42mg、0.3mmol）のDMF（2ml）溶液の混合物を80℃にて一晩加熱した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機抽出物を水および鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。SiO2（EtOAc／MeOH 9：1）でのクロマトグラフィーにより、ベージュの固体として表題化合物を得た（100mg、73%、位置異性体の4：1混合物）。
MS （ESI、m/z）：455.6[M+H+]。
生物学的アッセイ法
インビトロアッセイ法
実験方法：
これらのアッセイ法は、“Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically, 4th ed.； Approved standard： NCCLS Document M7-A4； National Committee for Clinical Laboratory Standards： Villanova, PA, USA, 1997”に示された記述に従って行った。最小阻害濃度（MIC；mg/l）は、NCCLS指針（National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility）に従った微量希釈法によって、陽イオンを調整したMueller-Hinton Broth（BBL）で決定した。試験液のpHは、7.2〜7.3であった。
結果：すべての実施例を一部のグラム陽性およびグラム陰性の細菌に対して試験した。典型的な抗菌スペクトルは、この後の表（mg/lでのMIC）に示してある。
Figure 2008542258
式Iの化合物は、主に黄色ブドウ球菌29213、インフルエンザ菌A921およびM.カタルハリスA894に対して、<=4mg/lのMIC値を有する。

Claims (20)

  1. 式Iの化合物からなる群より選択される化合物；並びに式Iの化合物のプロドラッグ、互変異性体、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ラセミ化合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ化合物、ジアステレオ異性体のラセミ化合物の混合物、メソ形、薬学的に許容される塩、溶媒錯体および形態型：
    Figure 2008542258
    式中：
    Aは、-O-、S、-C(=O)-、-C(=NOR6)-を表し；
    Z-Bは、NCH2CH2、NCOCH2、NCH2CO、NCH2CH(OH)、CHN(R8)CH2またはCHN(R8)COを表し；
    Dは、二核ヘテロアリールを表し；
    Uは、-NH-、-O-または-S-を表し；
    Vは、-N-または-CH-を表し；
    Wは、-CH2-、-O-または-NR7-を表し；
    Y1は、-CR1-または-N-を表し；
    Y2は、-CR2-または-N-を表し；
    Y3は、-CR3-または-N-を表し；
    Y4は、-CR4-または-N-を表し；
    R1は、H、メチル、エチルまたはハロゲンを表し；
    R2、R3およびR4は、それぞれ独立してH、C1-C4アルキル、ハロゲンまたはC1-C4アルコキシを表し；
    R5は、H、C1-C4アルキルまたはフッ素を表し；
    R6は、H、C1-C4アルキルまたはアリール-C1-C4アルキルを表し；
    R7は、H、C1-C4アルキル、アリール-C1-C4アルキルまたは-CH2-COOHを表し；
    R8は、H、C1-C4アルキルまたは-CH2-COOHを表し；
    但し、Z-BがNCH2CH2、NCOCH2、NCH2COまたはNCH2CH(OH)を表す場合、Wは、-CH2-を表し；
    AがOまたはSを表す場合、Wは、-CH2-を表し；並びに
    Y1、Y2、Y3およびY4の1つまたは2つのみが同時にNを表すことができることを条件とする。
  2. Aが、-C(=O)-である、請求項1に記載の化合物。
  3. Z-BがCH-NH-CH2である、請求項1または2に記載の化合物。
  4. Uが-S-である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
  5. Wが-CH2-である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
  6. Y4がCR4 であり、Y1、Y2およびY3の1つが-N-であり、残りがそれぞれ-CR1-、-CR2-または-CR3-である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
  7. Y1、Y2、Y3およびY4がそれぞれ-CR1-、-CR2-、-CR3-および-CR4-である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
  8. R1がHである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
  9. R2およびR3が両方ともHである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
  10. R4がC1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
  11. R5がHである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
  12. R8がHである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
  13. Dが式
    Figure 2008542258
    の二核ヘテロアリールを表し：
    式中、Pは、
    Figure 2008542258
    から選択される環であり、
    式中、Qは、-O-または-S-であり、Q'は-O-または-S-であり；
    K、LおよびMは、それぞれ独立して-N-または-CR9-であり；および、
    R9は、水素またはフッ素である、
    請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
  14. Dが2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル、4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-6-イル、4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン-6-イル、7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン-6-イル、2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-イル、2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イル、4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン-6-イル、2-オキソ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]チアジン-7-イル、ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-イルおよびベンゾチアゾール-2-イルからなる群より選択される、請求項13に記載の化合物。
  15. Wが-O-であり、基
    Figure 2008542258
    が、以下の部分構造を有する：
    Figure 2008542258
    請求項1〜4および6〜14のいずれか1項に記載の化合物。
  16. Wが-CH2-であり、R5がHであり、Z-BがCHN(R8)CH2またはCHN(R8)COを表し、2つの置換基AおよびBがtrans構造である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
  17. 以下からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物；およびこれらの薬学的に許容される塩：
    ・6-{[4-(ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-シクロヘキシルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
    ・6-{[trans-4-(ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-シクロヘキシルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
    ・ベンゾチアゾール-2-イル-{trans-4-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル)-アミノ]-シクロヘキシル}-メタノン；
    ・6-{[trans-4-(4-メチル-ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-シクロヘキシルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
    ・{trans-4-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル)-アミノ]-シクロヘキシル}-(4-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-メタノン；
    ・{trans-4-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル)-アミノ]-シクロヘキシル}-(5-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-メタノン；
    ・6-{[trans-4-(6-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-シクロヘキシルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
    ・6-{[trans-4-(6-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-シクロヘキシルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
    ・{trans-4-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル)-アミノ]-シクロヘキシル}-(6-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-メタノン；
    ・6-{[trans-4-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-シクロヘキシルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
    ・6-{[trans-4-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-シクロヘキシルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
    ・{trans-4-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル)-アミノ]-シクロヘキシル}-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-メタノン；
    ・{trans-4-[（ベンゾチアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-シクロヘキシル}-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-メタノン；
    ・6-{[trans-4-(4-エトキシ-ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-シクロヘキシルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
    ・6-{[trans-4-(4-エトキシ-ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-シクロヘキシルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
    ・{trans-4-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル)-アミノ]-シクロヘキシル}-(4-エトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-メタノン；
    ・6-{[trans-4-(4-メトキシ-7-メチル-ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-シクロヘキシルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
    ・{trans-4-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル)-アミノ]-シクロヘキシル}-(4-メトキシ-7-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-メタノン；
    ・6-{[trans-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル)-シクロヘキシルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
    ・6-{[trans-4-(ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル)-シクロヘキシルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
    ・ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-{trans-4-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル)-アミノ]-シクロヘキシル}-メタノン；
    ・6-{[trans-4-(チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-カルボニル)-シクロヘキシルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
    ・6-{[trans-4-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-シクロヘキシルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
    ・6-({trans-4-[（4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-メトキシイミノ-メチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
    ・6-{[trans-4-(4-メトキシ-ベンゾオキサゾール-2-カルボニル)-シクロヘキシルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
    ・(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル)-[trans-4-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イルオキシ)-シクロヘキシル]-アミン；
    ・6-{[trans-4-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イルオキシ)-シクロヘキシルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
    ・6-{[trans-4-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イルオキシ)-シクロヘキシルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
    ・(3R,6S)-6-{[6-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
    ・(3R,6S)-6-{[6-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
    ・(3R,6S)-6-({6-[ヒドロキシイミノ-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-メチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
    ・{1-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-エチル]-ピペリジン-4-イル}-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-メタノン；
    ・1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2-[4-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-ピペリジン-1-イル]-エタノン；
    ・6-{2-[4-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-ピペリジン-1-イル]-アセチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
    ・6-{2-[4-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-カルボニル)-ピペリジン-1-イル]-アセチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
    ・{1-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-ピペリジン-4-イル}-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-メタノン。
  18. 医薬としての、請求項1に記載の式Iの化合物またはこれらの薬学的に許容される塩。
  19. 有効成分として請求項1に記載の式Iの化合物またはこれらの薬学的に許容される塩と少なくとも1つの治療的に不活性な賦形剤とを含む医薬組成物。
  20. 感染の予防または治療のための医薬の製造のための、請求項1に記載の化合物の使用。
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