JPH10316666A - 新規ベンズオキサジンジオン誘導体、その製造方法及びその使用方法 - Google Patents
新規ベンズオキサジンジオン誘導体、その製造方法及びその使用方法Info
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- JPH10316666A JPH10316666A JP10052425A JP5242598A JPH10316666A JP H10316666 A JPH10316666 A JP H10316666A JP 10052425 A JP10052425 A JP 10052425A JP 5242598 A JP5242598 A JP 5242598A JP H10316666 A JPH10316666 A JP H10316666A
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- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【解決手段】下記式Ｉ
（式中Ｒ1 は水素又はカルボキシアルキル、Ｒ2 はＨ、
アルキル又はフエニル、Ｒ3 はアミノ酸、ジペプタイド
及びヒドラゾンから導かれる種々の酸基であるか又はこ
れと有効物質、たとえば抗生物質との複合体を意味す
る。）の化合物。上記化合物は遊離酸としてその塩の形
で又は容易に離脱しうるエステルとして存在することが
できる。 【効果】新規ベンズオキサジンジオン誘導体並びにこれ
と有効物質、たとえば抗生物質との複合体にしており、
上記の化合物はヘテロ環により保護されたカテコール誘
導体であり、グラム菌性菌、特にシュードモナス菌株、
大腸菌株及びサルモネラ菌株に於てシダロフォル(Sider
ophore) として有効である。
アルキル又はフエニル、Ｒ3 はアミノ酸、ジペプタイド
及びヒドラゾンから導かれる種々の酸基であるか又はこ
れと有効物質、たとえば抗生物質との複合体を意味す
る。）の化合物。上記化合物は遊離酸としてその塩の形
で又は容易に離脱しうるエステルとして存在することが
できる。 【効果】新規ベンズオキサジンジオン誘導体並びにこれ
と有効物質、たとえば抗生物質との複合体にしており、
上記の化合物はヘテロ環により保護されたカテコール誘
導体であり、グラム菌性菌、特にシュードモナス菌株、
大腸菌株及びサルモネラ菌株に於てシダロフォル(Sider
ophore) として有効である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は新規ベンズオキサジ
ンジオン誘導体並びにこれと有効物質、たとえば抗生物
質との複合体に関する。この化合物はシダロフォル(Sid
erophore) としてグラム陰性菌に於て有効である。すな
わちこの化合物は細菌に鉄イオンを供給し、これと有効
物質、たとえば抗生物質との複合体の形で（“シダロフ
ォル- 抗生物質複合体”として）鉄輸送路を介して菌細
胞中に入れられ、それによってその効果が改良されるか
又は増加される。したがって浸透に関する耐抗生物質性
の抑制に寄与しなければならない。本発明の化合物は鉄
キレート化された又はヘテロ環状の保護されたカテコー
ル化合物の前駆体である。すなわち、これは酵素によっ
て対応するカテコール誘導体に変化することができる。
したがってこれは生物学的鉄物質代謝及びこれに関連す
る疾患に種々の方法で影響を与える。本発明の使用領域
は、医薬研究及び産業である。
ンジオン誘導体並びにこれと有効物質、たとえば抗生物
質との複合体に関する。この化合物はシダロフォル(Sid
erophore) としてグラム陰性菌に於て有効である。すな
わちこの化合物は細菌に鉄イオンを供給し、これと有効
物質、たとえば抗生物質との複合体の形で（“シダロフ
ォル- 抗生物質複合体”として）鉄輸送路を介して菌細
胞中に入れられ、それによってその効果が改良されるか
又は増加される。したがって浸透に関する耐抗生物質性
の抑制に寄与しなければならない。本発明の化合物は鉄
キレート化された又はヘテロ環状の保護されたカテコー
ル化合物の前駆体である。すなわち、これは酵素によっ
て対応するカテコール誘導体に変化することができる。
したがってこれは生物学的鉄物質代謝及びこれに関連す
る疾患に種々の方法で影響を与える。本発明の使用領域
は、医薬研究及び産業である。
【０００２】
【従来の技術】上記置換基を有する式Ｉのベンズオキサ
ジンジオン誘導体は、従来文献に記載されていない。化
合物は原則的にアシル成分がベンズオキサジン環中に結
合されている、アシル化されたカテコール誘導体であ
る。特定のカテコール構造は天然シダロファル中で鉄錯
体化する構造要素として重要な役割を果し("Iron Trans
port in Microbes, Plants and Animals", Hrsg. :Wink
elmann, G., van Helm, D., Neilands, J. B., V.Ch.-V
erlagsgesellschaftWeinheim, 1987) 、これがたとえば
エテロバクチン、大腸菌及び他の菌株に於けるシダロフ
ォル、Ｎ-(２，３- ジヒドロキシベンゾイル)-Ｌ- セリ
ンから得られるトリマーであることは知られている。そ
のモノマーもシダロフォルとして有効である(Hantke,
K., FEMS Microbiol. Lett. 67 (1990), 5)。
ジンジオン誘導体は、従来文献に記載されていない。化
合物は原則的にアシル成分がベンズオキサジン環中に結
合されている、アシル化されたカテコール誘導体であ
る。特定のカテコール構造は天然シダロファル中で鉄錯
体化する構造要素として重要な役割を果し("Iron Trans
port in Microbes, Plants and Animals", Hrsg. :Wink
elmann, G., van Helm, D., Neilands, J. B., V.Ch.-V
erlagsgesellschaftWeinheim, 1987) 、これがたとえば
エテロバクチン、大腸菌及び他の菌株に於けるシダロフ
ォル、Ｎ-(２，３- ジヒドロキシベンゾイル)-Ｌ- セリ
ンから得られるトリマーであることは知られている。そ
のモノマーもシダロフォルとして有効である(Hantke,
K., FEMS Microbiol. Lett. 67 (1990), 5)。
【０００３】Ｎ-(２，３- ジヒドロキシベンゾイル) グ
リシンは、Ｂ．サブチリス(subtilis)に於けるシダロフ
ォルとして見い出されている（Ito, T., Neilands,J.
B., J. Amer. Chem. Soc. 80 (1958), 4645) 。２〜３
のカテコール置換されたアミノ酸誘導体は、すでに合成
によって製造されている。たとえばＮ-(２，３- ジヒド
ロキシベンゾイル)-Ｌ- スレオニン(Kanai, F., Kanek
o, T.,Morishima, H., Isshiki, K., Takita, T., Take
uchi, T., Umezawa, H., J.Antibiot. 38 (1985), 3
9)、Ｎ2,Ｎ6-ビス-(２，３- ジヒドロキシベンゾイル)-
Ｌ- リジン（Corbin, J. L., Bulen, W. A., Biochemis
try 8 (1969), 757 ;Mckee, J. A., Sharma, S. K., Mi
ller, M. J.; Bioconjugate Chem., 2 (1991)281)及び
Ｎ2,Ｎ6-ビス-(２，３- ジヒドロキシベンゾイル)-リジ
ル -Ｎ6-（２，３- ジヒドロキシ- ベンゾイル) リジン
(Chimiak, A., Neilands, J. B.,Structure and Bondin
g, 58 (1984), 89) である。
リシンは、Ｂ．サブチリス(subtilis)に於けるシダロフ
ォルとして見い出されている（Ito, T., Neilands,J.
B., J. Amer. Chem. Soc. 80 (1958), 4645) 。２〜３
のカテコール置換されたアミノ酸誘導体は、すでに合成
によって製造されている。たとえばＮ-(２，３- ジヒド
ロキシベンゾイル)-Ｌ- スレオニン(Kanai, F., Kanek
o, T.,Morishima, H., Isshiki, K., Takita, T., Take
uchi, T., Umezawa, H., J.Antibiot. 38 (1985), 3
9)、Ｎ2,Ｎ6-ビス-(２，３- ジヒドロキシベンゾイル)-
Ｌ- リジン（Corbin, J. L., Bulen, W. A., Biochemis
try 8 (1969), 757 ;Mckee, J. A., Sharma, S. K., Mi
ller, M. J.; Bioconjugate Chem., 2 (1991)281)及び
Ｎ2,Ｎ6-ビス-(２，３- ジヒドロキシベンゾイル)-リジ
ル -Ｎ6-（２，３- ジヒドロキシ- ベンゾイル) リジン
(Chimiak, A., Neilands, J. B.,Structure and Bondin
g, 58 (1984), 89) である。
【０００４】更に、種々の菌株で特定化されるグリコキ
シル酸ベンズヒドラゾン、オキサニル酸誘導体等々がシ
ダロフォルとして使用されることは知られている(Reiss
brodt, R., Heinisch, L., Mollmann, U., Rabsch, W.,
Ulbricht, H.,BioMetals, 6 (1993), 155) 。種々のカ
テコール化合物をβ- ラクタムと結合させ、それによっ
てこれらの抗生物質の抗菌作用が著しく増加する。これ
は菌細胞中に菌による鉄輸送路を介して入れることによ
ってきまる。（たとえば、Arisawa, M., Sekine, Y., S
himizuS., Takano, H., Angehrn, P., Then, R. L., An
timicrob. Agents Chemother.35 (1991), 653) 。しか
し従来この様な化合は臨床使用適性を得るまでには至ら
なかった。この目的を達成するために抗生物質との複合
体形成に適する他の新しい合成シダロフォルが求めらね
ばならない。
シル酸ベンズヒドラゾン、オキサニル酸誘導体等々がシ
ダロフォルとして使用されることは知られている(Reiss
brodt, R., Heinisch, L., Mollmann, U., Rabsch, W.,
Ulbricht, H.,BioMetals, 6 (1993), 155) 。種々のカ
テコール化合物をβ- ラクタムと結合させ、それによっ
てこれらの抗生物質の抗菌作用が著しく増加する。これ
は菌細胞中に菌による鉄輸送路を介して入れることによ
ってきまる。（たとえば、Arisawa, M., Sekine, Y., S
himizuS., Takano, H., Angehrn, P., Then, R. L., An
timicrob. Agents Chemother.35 (1991), 653) 。しか
し従来この様な化合は臨床使用適性を得るまでには至ら
なかった。この目的を達成するために抗生物質との複合
体形成に適する他の新しい合成シダロフォルが求めらね
ばならない。
【０００５】他方に於て、シダロフォルは鉄キレート剤
として潜在的に生物諾的鉄物質代謝及びこれに関連する
疾患に種々の方法で影響することができる。したがって
シダロフォルデスフエリオキサミンＢ(Desferal)は、鉄
過負荷に起因する疾患（たとえばタラセミア）に必ず使
用される。８位に置換基のないベンズオキサジンジオン
誘導体──これはカテコール類から導かれない──、た
とえば３- カルボキシメチル -２，４- ジオキソベンズ
オキサジンは、公知である（たとえば Lespagnol, A.,
Lespagnol, Ch., Bernier, J. L., Cazin, J. C., Cazi
n,M., Bull. Soc. Pharm. Lille 4, (1972), 179-185)
。従来からＨＣｌ及びメタノールの離脱下にアシルオ
キシベンゾイルクロライド及びアミン成分からベンズオ
キサジン誘導体を製造することは記載されていない。
として潜在的に生物諾的鉄物質代謝及びこれに関連する
疾患に種々の方法で影響することができる。したがって
シダロフォルデスフエリオキサミンＢ(Desferal)は、鉄
過負荷に起因する疾患（たとえばタラセミア）に必ず使
用される。８位に置換基のないベンズオキサジンジオン
誘導体──これはカテコール類から導かれない──、た
とえば３- カルボキシメチル -２，４- ジオキソベンズ
オキサジンは、公知である（たとえば Lespagnol, A.,
Lespagnol, Ch., Bernier, J. L., Cazin, J. C., Cazi
n,M., Bull. Soc. Pharm. Lille 4, (1972), 179-185)
。従来からＨＣｌ及びメタノールの離脱下にアシルオ
キシベンゾイルクロライド及びアミン成分からベンズオ
キサジン誘導体を製造することは記載されていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は新規ベンズオ
キサジンジオン誘導体を見い出すこと及びその使用に有
用である。本発明によって、有効物質、たとえば抗生物
質を細菌による鉄輸送路を介して菌細胞中に入れるのに
適する化合物を開発することが切望されている。他方
で、この化合物を用いて鉄キレート剤に対する種々の方
法で生物学的鉄物質代謝及びこれに関連する疾患に影響
することができる新規前駆体又はプロドラッグ形を見い
出さなければならない。ヘテロ環状ベンズオキサジン構
造にカテコール構造を結合させることによってこの化合
物はそのアシル化された形で、特にこれと抗生物質との
複合体として遊離のカテコール類に比して改良された薬
理学的性質を保持するか又は実質的に浸透促進するカテ
コール化合物に対する薬理学的輸送形として使用される
ことができるように達成されなければならない。
キサジンジオン誘導体を見い出すこと及びその使用に有
用である。本発明によって、有効物質、たとえば抗生物
質を細菌による鉄輸送路を介して菌細胞中に入れるのに
適する化合物を開発することが切望されている。他方
で、この化合物を用いて鉄キレート剤に対する種々の方
法で生物学的鉄物質代謝及びこれに関連する疾患に影響
することができる新規前駆体又はプロドラッグ形を見い
出さなければならない。ヘテロ環状ベンズオキサジン構
造にカテコール構造を結合させることによってこの化合
物はそのアシル化された形で、特にこれと抗生物質との
複合体として遊離のカテコール類に比して改良された薬
理学的性質を保持するか又は実質的に浸透促進するカテ
コール化合物に対する薬理学的輸送形として使用される
ことができるように達成されなければならない。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明の課題は、シダロ
フォル又は生物学的キレートとして作用する新規ベンズ
オキサジンジオン誘導体を見い出すことである。この課
題は本発明によれば式Ｉ
フォル又は生物学的キレートとして作用する新規ベンズ
オキサジンジオン誘導体を見い出すことである。この課
題は本発明によれば式Ｉ
【０００８】
【化１０】
【０００９】｛式中、Ｒ1 はＨ、ＣＯアルキル又はＣＯ
Ｏアルキル、Ｒ2 はＨ、アルキル又はハロゲン、Ｒ3 は
次の置換基である： ａ）Ｒ3 は -Z- ＣＨＲ4-ＣＯＲ5 〔式中、Ｚは
Ｏアルキル、Ｒ2 はＨ、アルキル又はハロゲン、Ｒ3 は
次の置換基である： ａ）Ｒ3 は -Z- ＣＨＲ4-ＣＯＲ5 〔式中、Ｚは
【００１０】
【化１１】
【００１１】であり、Ｒ4 はＨ、アルキル、フエニル又
は置換されたフエニル、特にヒドロキシ- 又はアシルオ
キシフエニルであるか、又はＲ4 は（ＣＨ2)ＣＯＸ（式
中、ＸはＯＡであり、この際ＡはＨ、アルキル、アルカ
リ金属イオン又はアンモニウムイオン又は置換されたア
ンモニウムイオンであるか又はＸはＯＨ- 又はＮＨ- 基
を介して結合する有効物質残基、特に抗生物質の残基で
ある。）であり、ｎは１−１０であるか、又はＲ4 は
（ＣＨ2)n −Ｙ（式中Ｙは式
は置換されたフエニル、特にヒドロキシ- 又はアシルオ
キシフエニルであるか、又はＲ4 は（ＣＨ2)ＣＯＸ（式
中、ＸはＯＡであり、この際ＡはＨ、アルキル、アルカ
リ金属イオン又はアンモニウムイオン又は置換されたア
ンモニウムイオンであるか又はＸはＯＨ- 又はＮＨ- 基
を介して結合する有効物質残基、特に抗生物質の残基で
ある。）であり、ｎは１−１０であるか、又はＲ4 は
（ＣＨ2)n −Ｙ（式中Ｙは式
【００１２】
【化１２】
【００１３】（式中、Ｒ1 及びＲ2 は上述の意味を有す
る。）のベンズオキサジンジオン残基であり、２つのベ
ンズオキサジンジオン残基は同一か又は異なっていてよ
く、ｎは１−１０である。）であり、Ｒ5 はＯＡ（式中
Ａは上述の意味を有する。）であるか又はＲ5 はＯＨ-
又はＮＨ- 基を介して結合する有効物質残基、特に抗生
物質の残基であるか又はＲ5 はＮＨ- ＣＨＲ8 - ＣＯＲ
9 （式中、Ｒ8 はＨ、アルキル、フエニル又は置換され
たフエニル、Ｒ9 はＯＡであり、この際Ａは上述の意味
を有するか又はＲ9 はＯＨ- 又はＮＨ- 基を介して結合
する有効物質残基、特に抗生物質の残基であるか、又は
Ｒ5 は
る。）のベンズオキサジンジオン残基であり、２つのベ
ンズオキサジンジオン残基は同一か又は異なっていてよ
く、ｎは１−１０である。）であり、Ｒ5 はＯＡ（式中
Ａは上述の意味を有する。）であるか又はＲ5 はＯＨ-
又はＮＨ- 基を介して結合する有効物質残基、特に抗生
物質の残基であるか又はＲ5 はＮＨ- ＣＨＲ8 - ＣＯＲ
9 （式中、Ｒ8 はＨ、アルキル、フエニル又は置換され
たフエニル、Ｒ9 はＯＡであり、この際Ａは上述の意味
を有するか又はＲ9 はＯＨ- 又はＮＨ- 基を介して結合
する有効物質残基、特に抗生物質の残基であるか、又は
Ｒ5 は
【００１４】
【化１３】
【００１５】＝Ｒ17 （式中Ｘ及びＹは上述の意味を有し、ｎは１−１０であ
る。）であり、Ｒ6 はＨ、アルキル又はハロゲンであ
り、Ｒ7 はＨ又はアシルであり、ｎは１−１０、ｍは１
−２である。〕であるかあるいは ｂ）Ｒ3 はＣＨＲ4-ＣＯＲ5 〔式中Ｒ4 及びＲ5 は上述
の意味を有する。〕であるかあるいは ｃ）Ｒ3 は
る。）であり、Ｒ6 はＨ、アルキル又はハロゲンであ
り、Ｒ7 はＨ又はアシルであり、ｎは１−１０、ｍは１
−２である。〕であるかあるいは ｂ）Ｒ3 はＣＨＲ4-ＣＯＲ5 〔式中Ｒ4 及びＲ5 は上述
の意味を有する。〕であるかあるいは ｃ）Ｒ3 は
【００１６】
【化１４】
【００１７】＝Ｒ18 （式中、Ｒ10及び（又は）Ｒ11はＨ、アルキル、フエニ
ル又は置換されたフエニル、ｎは１−１０であり、ＣＯ
Ｒ9 及びＲ12はすべての可能な位置にあり、Ｒ9 は上述
の意味を有し、Ｒ12はＨ、アルキル、ハロゲン、ヒドロ
キシ、アルコキシ、ベンズオキサジンジオン残基Ｙ又は
Ｒ12は
ル又は置換されたフエニル、ｎは１−１０であり、ＣＯ
Ｒ9 及びＲ12はすべての可能な位置にあり、Ｒ9 は上述
の意味を有し、Ｒ12はＨ、アルキル、ハロゲン、ヒドロ
キシ、アルコキシ、ベンズオキサジンジオン残基Ｙ又は
Ｒ12は
【００１８】
【化１５】
【００１９】＝Ｒ19 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は上述の意味を有し、Ｒ14及びＲ
15はＲ1 及びＲ2 と同一の意味を有し、ｎは１−１０で
ある。）であってよいか、又は ｄ）Ｒ3 は
15はＲ1 及びＲ2 と同一の意味を有し、ｎは１−１０で
ある。）であってよいか、又は ｄ）Ｒ3 は
【００２０】
【化１６】
【００２１】＝Ｒ20 （式中、Ｒ13及びＣＯＲ9 はすべての可能な位置にあ
り、Ｒ13はＨ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アル
コキシ又はベンズオキサジンジオン残基Ｙであり、Ｒ9
は上述の意味を有し、ｐは０−２である。）であるか、
あるいは ｅ）Ｒ3 は
り、Ｒ13はＨ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アル
コキシ又はベンズオキサジンジオン残基Ｙであり、Ｒ9
は上述の意味を有し、ｐは０−２である。）であるか、
あるいは ｅ）Ｒ3 は
【００２２】
【化１７】
【００２３】＝Ｒ21 又は Ｒ3 は
【００２４】
【化１８】
【００２５】＝Ｒ22 （式中、Ｒ9 は上述の意味を有し、Ｒ16はＨ、アルキ
ル、フエニル又は置換されたフエニルである）である
か、あるいは ｆ）Ｒ3 はＯＨ- 又はＮＨ- 基を介して結合する有効物
質残基、特に抗生物質の残基である。｝なるベンズオキ
サジンジオン誘導体を製造することで解決される。
ル、フエニル又は置換されたフエニルである）である
か、あるいは ｆ）Ｒ3 はＯＨ- 又はＮＨ- 基を介して結合する有効物
質残基、特に抗生物質の残基である。｝なるベンズオキ
サジンジオン誘導体を製造することで解決される。
【００２６】上記及び下記の式中、アシルは、特に直鎖
状又は分枝状Ｃ1-Ｃ6 アルカイル又は直鎖状又は分枝状
Ｃ1-Ｃ6 アルコキシカルボニルを示し、直鎖状又は分枝
状アルキル及び直鎖状又は分枝状アルコキシは、直鎖状
又は分枝状アルコキシカルボニルに於ても特に直鎖状又
は分枝状Ｃ1-Ｃ8 アルキル又は -アルコキシであり、置
換されたフエニルは、直鎖状又は分枝状アルキル、ハロ
ゲン、特にＣｌ又はＦ、直鎖状又は分枝状アルコキシ、
ヒドロキシ、カルボキシ、直鎖状又は分枝状アルコキシ
カルボニル及びハロゲン置換されたアルキルによって置
換されたフエニルを示す。置換されたアンモニウムは、
たとえばアルキルによって１- 又は多数回、たとえば１
- ないし４回置換されたアンモニウムイオンである。ア
ルカリ金属イオンは、たとえばナトリウム- 又はカリウ
ムイオンであってよい。
状又は分枝状Ｃ1-Ｃ6 アルカイル又は直鎖状又は分枝状
Ｃ1-Ｃ6 アルコキシカルボニルを示し、直鎖状又は分枝
状アルキル及び直鎖状又は分枝状アルコキシは、直鎖状
又は分枝状アルコキシカルボニルに於ても特に直鎖状又
は分枝状Ｃ1-Ｃ8 アルキル又は -アルコキシであり、置
換されたフエニルは、直鎖状又は分枝状アルキル、ハロ
ゲン、特にＣｌ又はＦ、直鎖状又は分枝状アルコキシ、
ヒドロキシ、カルボキシ、直鎖状又は分枝状アルコキシ
カルボニル及びハロゲン置換されたアルキルによって置
換されたフエニルを示す。置換されたアンモニウムは、
たとえばアルキルによって１- 又は多数回、たとえば１
- ないし４回置換されたアンモニウムイオンである。ア
ルカリ金属イオンは、たとえばナトリウム- 又はカリウ
ムイオンであってよい。
【００２７】有効物質残基は、たとえば任意の適する抗
菌性の、遊離のＮＨ- 又はＯＨ基含有有効物質を示す。
この際有効物質はこのＮＨ- 又はＯＨ基を介して式Ｉの
化合物とエステル化反応又はアミド化反応する。カテコ
ール誘導体と抗生物質との結合は、直接か又は通常の架
橋基、たとえばアミノカルボン酸、ヒドロキシカルボン
酸、ジアミン又はジオールを介して行うことができる。
抗生物質は、たとえばＮＨ- 又はＯＨ- 基含有する、対
応のβ- ラクタム、たとえばセファロスポリン、たとえ
ばセファレキシン、セファドロキシル又はクラホラン、
あるいはペニシリン、たとえばアンピシリン、アモキシ
リン又はＯ- アシルアモキシリン誘導体、又はテトラサ
イクリン誘導体、たとえばアミノドキシサイクリン、又
はアミノグリコシド、マクロイド、キノロン又はカルバ
ペネムタイプの抗生物質を意味する。 非対称Ｃ- 原子
が存在する場合、対応するＤ- 及びＬ- 型、対掌体及び
ジアステレオマー並びにラセミ体又は対掌体- 及びジア
ステレオマー混合物も同様に本発明の対象である。
菌性の、遊離のＮＨ- 又はＯＨ基含有有効物質を示す。
この際有効物質はこのＮＨ- 又はＯＨ基を介して式Ｉの
化合物とエステル化反応又はアミド化反応する。カテコ
ール誘導体と抗生物質との結合は、直接か又は通常の架
橋基、たとえばアミノカルボン酸、ヒドロキシカルボン
酸、ジアミン又はジオールを介して行うことができる。
抗生物質は、たとえばＮＨ- 又はＯＨ- 基含有する、対
応のβ- ラクタム、たとえばセファロスポリン、たとえ
ばセファレキシン、セファドロキシル又はクラホラン、
あるいはペニシリン、たとえばアンピシリン、アモキシ
リン又はＯ- アシルアモキシリン誘導体、又はテトラサ
イクリン誘導体、たとえばアミノドキシサイクリン、又
はアミノグリコシド、マクロイド、キノロン又はカルバ
ペネムタイプの抗生物質を意味する。 非対称Ｃ- 原子
が存在する場合、対応するＤ- 及びＬ- 型、対掌体及び
ジアステレオマー並びにラセミ体又は対掌体- 及びジア
ステレオマー混合物も同様に本発明の対象である。
【００２８】上記化合物は、遊離酸として、その塩の形
で又は容易に離脱する。たとえば生理学的条件下で離脱
するエステルとして存在することができる。本発明によ
り提供される式Ｉの化合物（Ｒ5 又はＲ9 ＝ＯＨ）を、
２，３- ジアシルオキシベンゾイルクロライドと対応す
るアミノ成分、たとえばアミノ酸、ジペプタイド又はア
ミノ安息香酸とを重炭酸ナトリウム溶液中で、下記反応
式に従って縮合して製造する：
で又は容易に離脱する。たとえば生理学的条件下で離脱
するエステルとして存在することができる。本発明によ
り提供される式Ｉの化合物（Ｒ5 又はＲ9 ＝ＯＨ）を、
２，３- ジアシルオキシベンゾイルクロライドと対応す
るアミノ成分、たとえばアミノ酸、ジペプタイド又はア
ミノ安息香酸とを重炭酸ナトリウム溶液中で、下記反応
式に従って縮合して製造する：
【００２９】
【化１９】
【００３０】（式中Ｒ1 はＣＯＯアルキル又はＨであ
る。） 反応式１：反応の間、Ｒ1 のＣＯＯアルキル基が加水分
解により離脱するので、Ｒ1 ＝Ｈの化合物が生じる。こ
れを新たにアシル化して、たとえばＲ1 ＝ＣＯアルキル
の化合物にすることができる。
る。） 反応式１：反応の間、Ｒ1 のＣＯＯアルキル基が加水分
解により離脱するので、Ｒ1 ＝Ｈの化合物が生じる。こ
れを新たにアシル化して、たとえばＲ1 ＝ＣＯアルキル
の化合物にすることができる。
【００３１】式Ｉの化合物（Ｒ5 又はＲ9 ＝ＯＨ）を同
一の法則に従って反応式２のように製造することができ
る。この際対応するアミド誘導体、たとえば２，３- ジ
ヒドロキシベンズヒドラゾンとクロロギ酸アルキルエス
テルをアルカリ性媒体中で反応させる。
一の法則に従って反応式２のように製造することができ
る。この際対応するアミド誘導体、たとえば２，３- ジ
ヒドロキシベンズヒドラゾンとクロロギ酸アルキルエス
テルをアルカリ性媒体中で反応させる。
【００３２】
【化２０】
【００３３】反応式２：本発明の式Ｉの化合物（Ｒ3,Ｒ
5,Ｒ9 又はＸは有効物質残基、たとえば抗生物質の残
基）をたとえば次の様に製造する。 ａ．先ず式Ｉの化合物（Ａ＝Ｈ）から常法で、たとえば
四塩化炭素中で五塩化リンによって対応するクロライド
を製造し、次いで遊離のＯＨ- 又はＮＨ- 基並びに場合
により通常の架橋基、たとえばジアミノカルボン酸、ヒ
ドロキシカルボン酸又はジアミンもしくはジオールの残
基を有する有効物質、すなわち抗生物質を適する有機溶
剤、たとえばテトラヒドロフラン中で反応させるか、あ
るいは ｂ．式Ｉの化合物（Ａ＝Ｈ）を無水混合物法に従って先
ずクロロギ酸エステル及び第三アミン、たとえばトリエ
チルアミン、次いで遊離ＮＨ- 又はＯＨ- 基並びに場合
により通常の架橋基、たとえばジアミノカルボン酸、ヒ
ドロキシカルボン酸、ジアミン又はジオールの残基を含
有する、対応する有効物質及び適する第三アミン、たと
えばトリエチルアミンと適する溶剤、たとえばテトラヒ
ドロフラン中で反応させる。
5,Ｒ9 又はＸは有効物質残基、たとえば抗生物質の残
基）をたとえば次の様に製造する。 ａ．先ず式Ｉの化合物（Ａ＝Ｈ）から常法で、たとえば
四塩化炭素中で五塩化リンによって対応するクロライド
を製造し、次いで遊離のＯＨ- 又はＮＨ- 基並びに場合
により通常の架橋基、たとえばジアミノカルボン酸、ヒ
ドロキシカルボン酸又はジアミンもしくはジオールの残
基を有する有効物質、すなわち抗生物質を適する有機溶
剤、たとえばテトラヒドロフラン中で反応させるか、あ
るいは ｂ．式Ｉの化合物（Ａ＝Ｈ）を無水混合物法に従って先
ずクロロギ酸エステル及び第三アミン、たとえばトリエ
チルアミン、次いで遊離ＮＨ- 又はＯＨ- 基並びに場合
により通常の架橋基、たとえばジアミノカルボン酸、ヒ
ドロキシカルボン酸、ジアミン又はジオールの残基を含
有する、対応する有効物質及び適する第三アミン、たと
えばトリエチルアミンと適する溶剤、たとえばテトラヒ
ドロフラン中で反応させる。
【００３４】カルボキシル基を有する式Ｉの化合物は遊
離酸として、その塩の形で又は容易に離脱しうる、特に
生理学的条件下で離脱しうるエステルとして存在するこ
とができる。化合物の精製は、従来技術から公知の通常
の方法に従って、たとえば再結晶後又はクロマトグラフ
ィー法によって行われる。本発明の式Ｉの化合物、特に
有効物質残基不含化合物は、種々のグラム陰性菌株に対
してジダロフォル作用を示す。その結果としてこの化合
物は特定の菌培養に対する増殖ファクターとして使用す
ることができる。
離酸として、その塩の形で又は容易に離脱しうる、特に
生理学的条件下で離脱しうるエステルとして存在するこ
とができる。化合物の精製は、従来技術から公知の通常
の方法に従って、たとえば再結晶後又はクロマトグラフ
ィー法によって行われる。本発明の式Ｉの化合物、特に
有効物質残基不含化合物は、種々のグラム陰性菌株に対
してジダロフォル作用を示す。その結果としてこの化合
物は特定の菌培養に対する増殖ファクターとして使用す
ることができる。
【００３５】ＤＩＮ５８９４０に従うジダロフォルに関
する試験は、種々の細菌性指標変異体を用いて行われ
る。この変異体は欠損する本来の鉄輸送システムによっ
てテスト条件下で増殖を示さない。外来シダロフォルと
して添加後、増殖要求を確認することができる。指標変
異体の場合夫々のジダロフォル、たとえばピヨフエルジ
ン、ピヨヘリン又はエンテロバクチン、アエロバクチ
ン、エルシニアバクチンの生合成又はたとえば芳香物生
合成はブロックされるか又はエテロバクチン、ピヨヘリ
ン又はピヨフエルジンに対するレセプター又は細菌性鉄
輸送体の他の重要な成分（たとえば膜たん白質Ｃｉｒ，
Ｆｉｕ，ＦｅｐＡ、更にＴｏｎＢ- たん白質）に対する
レセプターがない。この変異体はしたがって鉄不足条件
下で全く増殖しないか又は極めてゆっくりしか増殖しな
い。夫々次の指標変異体を使用する：緑膿菌：ＰＡＯ６
６０９、Ｋ４０７、大腸菌：ＡＢ２８４７、サルモネラ
フィフィムリウム(Salmonella typhimuroum)：ｅｎｂ-
７、ＴＡ２７００、エルシニアエンテロコリチカ（Yers
inia enterocolitica)ＷＡＨ５０３０。コントロールと
してシュードモナス- 株及びＹ．エンテロコリチカの場
合フエリオキサミンＥ、サルモネラ- 株の場合フエリオ
キサミンＧの場合エンテロバクチン、大腸菌- 株の場合
フエリクロムを使用する。テスト物質を、夫々５μｇ／
テスト薄片の量で投与する。
する試験は、種々の細菌性指標変異体を用いて行われ
る。この変異体は欠損する本来の鉄輸送システムによっ
てテスト条件下で増殖を示さない。外来シダロフォルと
して添加後、増殖要求を確認することができる。指標変
異体の場合夫々のジダロフォル、たとえばピヨフエルジ
ン、ピヨヘリン又はエンテロバクチン、アエロバクチ
ン、エルシニアバクチンの生合成又はたとえば芳香物生
合成はブロックされるか又はエテロバクチン、ピヨヘリ
ン又はピヨフエルジンに対するレセプター又は細菌性鉄
輸送体の他の重要な成分（たとえば膜たん白質Ｃｉｒ，
Ｆｉｕ，ＦｅｐＡ、更にＴｏｎＢ- たん白質）に対する
レセプターがない。この変異体はしたがって鉄不足条件
下で全く増殖しないか又は極めてゆっくりしか増殖しな
い。夫々次の指標変異体を使用する：緑膿菌：ＰＡＯ６
６０９、Ｋ４０７、大腸菌：ＡＢ２８４７、サルモネラ
フィフィムリウム(Salmonella typhimuroum)：ｅｎｂ-
７、ＴＡ２７００、エルシニアエンテロコリチカ（Yers
inia enterocolitica)ＷＡＨ５０３０。コントロールと
してシュードモナス- 株及びＹ．エンテロコリチカの場
合フエリオキサミンＥ、サルモネラ- 株の場合フエリオ
キサミンＧの場合エンテロバクチン、大腸菌- 株の場合
フエリクロムを使用する。テスト物質を、夫々５μｇ／
テスト薄片の量で投与する。
【００３６】テスト物質の影響下での指標変異体の増殖
域（直径、ｎｍ）を表１に示す。細菌性シダロフォルと
してその性質によって式Ｉの化合物を抗微生物性抗生物
質及び他の有効物質に対する輸送体又は浸透促進剤とし
て使用することができる。すなわちこれを抗生物質又は
他の抗生物質との複合体として鉄輸送路を介して菌細胞
中に輸送され、したがってその作用が増加する。それに
よって一般式Ｉの化合物（Ｒ3,Ｒ5,Ｒ9 又はＸは有効物
質、特にβ- ラクタムである。）は抗菌性作用を、たと
えば他のβ- ラクタム類に対して抵抗する細菌に於ても
有する。この際ベンズオキサジンジオン残基の存在する
シダロフォル作用は全分子の抗菌性作用によってマスク
される。抗菌性作用の測定に対しては、ＤＩＮ５８９４
０による微量希釈テストで、次の菌株の最小阻止濃度
（ＭＨＫ）を測定する：緑膿菌ＳＧ１３７、ＮＣＴＣ１
０６６２、ＡＴＣＣ２７８５３、大腸菌ＡＴＣＣ２５９
２２、クレブシエラニューモニエ(Klebsiella pneumoni
ae) ＡＴＣＣ１００３１、ステノトロホモナスマルトフ
ィリア(Stenotrophomonas maltophilia)ＧＮ１２８７３
及びブトウ球菌ＳＧ５１１。テストの結果を表２中に示
す。その後テストされた化合物は高い抗菌性作用を示
し、これはたとえば比較物質アズロシリン及びアンピシ
リンに比して優れている。テスト培地の鉄含有の変化に
よって及び鉄輸送変異体の使用によって抗菌性作用が細
菌性鉄輸送に依存することが認められる。
域（直径、ｎｍ）を表１に示す。細菌性シダロフォルと
してその性質によって式Ｉの化合物を抗微生物性抗生物
質及び他の有効物質に対する輸送体又は浸透促進剤とし
て使用することができる。すなわちこれを抗生物質又は
他の抗生物質との複合体として鉄輸送路を介して菌細胞
中に輸送され、したがってその作用が増加する。それに
よって一般式Ｉの化合物（Ｒ3,Ｒ5,Ｒ9 又はＸは有効物
質、特にβ- ラクタムである。）は抗菌性作用を、たと
えば他のβ- ラクタム類に対して抵抗する細菌に於ても
有する。この際ベンズオキサジンジオン残基の存在する
シダロフォル作用は全分子の抗菌性作用によってマスク
される。抗菌性作用の測定に対しては、ＤＩＮ５８９４
０による微量希釈テストで、次の菌株の最小阻止濃度
（ＭＨＫ）を測定する：緑膿菌ＳＧ１３７、ＮＣＴＣ１
０６６２、ＡＴＣＣ２７８５３、大腸菌ＡＴＣＣ２５９
２２、クレブシエラニューモニエ(Klebsiella pneumoni
ae) ＡＴＣＣ１００３１、ステノトロホモナスマルトフ
ィリア(Stenotrophomonas maltophilia)ＧＮ１２８７３
及びブトウ球菌ＳＧ５１１。テストの結果を表２中に示
す。その後テストされた化合物は高い抗菌性作用を示
し、これはたとえば比較物質アズロシリン及びアンピシ
リンに比して優れている。テスト培地の鉄含有の変化に
よって及び鉄輸送変異体の使用によって抗菌性作用が細
菌性鉄輸送に依存することが認められる。
【００３７】一般式Ｉの化合物、特に有効物質不含化合
物、及び酸性基が存在する場合その塩及び生理学的条件
下に離脱しうるエステルはシダロフォル又は鉄キレート
剤としてその性質に基づき、生理学的鉄物質代謝阻害に
起因する疾患に於ける薬剤として使用するのに適する。
式Ｉの化合物（Ｒ3,Ｒ5,Ｒ9 又はＸ＝有効物質、たとえ
ばＮＨ- 又はＯＨ- 基を有する抗生物質の残基）、及び
酸性基が存在する場合その塩及び生理学的条件下で離脱
しうるエステルは、その抗菌性作用に基づきヒト及び有
用動物に於ける細菌感染に対する薬剤として使用するの
に適する。
物、及び酸性基が存在する場合その塩及び生理学的条件
下に離脱しうるエステルはシダロフォル又は鉄キレート
剤としてその性質に基づき、生理学的鉄物質代謝阻害に
起因する疾患に於ける薬剤として使用するのに適する。
式Ｉの化合物（Ｒ3,Ｒ5,Ｒ9 又はＸ＝有効物質、たとえ
ばＮＨ- 又はＯＨ- 基を有する抗生物質の残基）、及び
酸性基が存在する場合その塩及び生理学的条件下で離脱
しうるエステルは、その抗菌性作用に基づきヒト及び有
用動物に於ける細菌感染に対する薬剤として使用するの
に適する。
【００３８】上記疾患で、式Ｉの化合物は単独で又は薬
理学的に相容な、従来技術から公知の助剤又は賦形剤と
の医薬の形で使用される。この際原則的にすべての通常
の薬理学的使用形態が可能である。
理学的に相容な、従来技術から公知の助剤又は賦形剤と
の医薬の形で使用される。この際原則的にすべての通常
の薬理学的使用形態が可能である。
【００３９】
（８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジオキソ-
ベンズオキサジン -３-イル)-酢酸（式Ｉに於てＲ1 ＝
ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝ＣＨ2 ＣＯＯＨ）の製
造 ０．５Ｍ炭酸水素ナトリウム１７５ｍｌ中にグリシン
２．７５ｇを有する溶液を、超音波浴中で０−５℃に冷
却する。攪拌下に無水テトラヒドロフラン２０ｍｌ中に
溶解された２，３- ジ-(メトキシカルボニルオキシ)-ベ
ンゾイルクロライド１０．５ｇを０〜５℃で滴下する。
１時間後に生じる濁った溶液を濾過し、テトラヒドロフ
ランを留去する。得られた物質を吸引濾取し、少量の冷
水で洗滌する。精製のために、物質を新たに０．５Ｍ炭
酸水素ナトリウム溶液中に溶解し、濾過し、濃塩酸で吸
引濾取する。融点２０５−２０８℃の無色結晶が理論値
の７０％の収率で得られる。 〔例２〕 （８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジオキソ-
ベンズオキサジン -３-イル)-アセチル- グリシン（式
Ｉに於てＲ1 ＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝ＣＨ2
ＣＯＮＨＣＨ2 ＣＯＯＨ）の製造 化合物を例１と同様にグリシルグリシン及び２，３- ジ
（メトキシカルボニルオキシ)-ベンゾイルクロライドか
ら重炭酸ナトリウム水溶液中で製造する。水から再結晶
後、融点１９５−１９８℃の無色結晶が、理論値の７０
％の収率で得られる。 〔例３〕 （８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジオキソ-
ベンズオキサジン -３-イル)-アセチル -Ｌ- アラニン
（式Ｉに於てＲ1 ＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｃ
Ｈ2 ＣＯＮＨ- ＣＨ（ＣＨ3)- ＣＯＯＨ）の製造 化合物を例１と同様にグリシル -Ｌ- アラニン及び２，
３- ジ（メトキシカルボニルオキシ)-ベンゾイルクロラ
イドから重炭酸ナトリウム水溶液中で製造する。酢酸エ
チルエステルから再結晶後、融点１８０−１８５℃の無
色結晶が理論値の７０％の収率で得られる。 〔例４〕 （８- ヒドロキシ -２，４- ジオキソ- ベンズオキサジ
ン -３- イル)-アセチル-Ｌ- アラニン（式Ｉに於てＲ
1 ＝Ｈ、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝ＣＨ2 ＣＯＮＨ- ＣＨ（ＣＨ
3)- ＣＯＯＨ）の製造 化合物を、（８- メトキシカルボニルオキシ -２，４-
ジオキソ- ベンゾオキサジン -３- イル)-アセチル -Ｌ
- アラニン（例３からの生成物）の単離で生じる母液か
ら分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水＝１：
１、０．０５％トリフルオル酢酸を用いて）によって得
る。酢酸エチルエステルから再結晶後、融点２０３−２
０４℃の無色結晶が理論値の２０％の収率で得られる。 〔例５〕 （８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジオキソ-
ベンズオキサジン -３-イル)-アセチル -Ｌ- ロイシン
（式Ｉに於てＲ1 ＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｃ
Ｈ2 ＣＯＮＨ- ＣＨ（ＣＯＯＨ)-ＣＨ2 ＣＨ（ＣＨ3)2)
の製造 化合物を例１と同様にグリシルロイシン及び２，３- ジ
（メトキシカルボニルオキシ)-ベンゾイルクロリドから
重炭酸ナトリウム水溶液中で製造する。その単離は、塩
酸で酸性化後に得られる混合物を酢酸エチルエステルで
即座に抽出し、得られた溶液を数回水洗し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶剤を減圧除去することによって行われ
る。分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水＝１：
１、０．０５％トリフルオル酢酸を用いて）及び水から
の再結晶後、融点１７９−１８１℃の無色結晶が理論値
の６０％の収率で得られる。 〔例６〕 （８- ヒドロキシ -２，４- ジオキソ- ベンズオキサジ
ン -３- イル)-アセチル-Ｌ- ロイシン（式Ｉに於てＲ
1 ＝Ｈ、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝ＣＨ2 ＣＯＮＨ- ＣＨ（ＣＯ
ＯＨ)-ＣＨ2 ＣＨ（ＣＨ3)2)の製造 化合物を、分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水
＝１：１、０．０５％トリフルオル酢酸を用いて）によ
って（８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジオキ
ソ- ベンズオキサジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- ロイ
シン（例５からの生成物）の製造で得られる反応混合物
から第二生成物として単離する。酢酸エチルエステルか
ら再結晶後、融点２０４−２０７℃の無色結晶が理論値
の２５％の収率で得られる。 〔例７〕 ２ -Ｌ-(８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジオ
キソ- ベンズオキサジン-３- イル)-プロピオン酸（式
Ｉに於てＲ1 ＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝ＣＨ
（ＣＨ3)- ＣＯＯＨ）の製造 化合物を例４と同様にＬ- アラニン及び２，３- ジ（メ
トキシカルボニルオキシ)-ベンゾイルクロライドから重
炭酸ナトリウム水溶液中で製造する。分取ＨＰＬＣ（溶
離剤：アセトニトリル／水＝２／３、０．０５％トリフ
ルオル酢酸を用いて）後、無色泡が理論値の５０％の収
率で得られる。 〔例８〕 Ｌ-(８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジオキソ
- ベンズオキサジン -３- イル)-フエニル酢酸（式Ｉに
於てＲ1 ＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｃ6Ｈ5-Ｃ
Ｈ- ＣＯＯＨ）の製造 化合物を例４と同様にＬ- フエニルアラニン及び２，３
- ジ（メトキシカルボニルオキシ)-ベンゾイルクロライ
ドから重炭酸ナトリウム水溶液中で製造する。分取ＨＰ
ＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水＝１：１、０．０５
％トリフルオル酢酸を用いて）及び水から再結晶後、融
点１８２−１８４℃の無色結晶が理論値の５０％の収率
で得られる。 〔例９〕 ４- 〔（８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジオ
キソ- ベンズオキサジン-３- イルイミノ)-メチル〕-
安息香酸（式Ｉに於てＲ1 ＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2＝Ｈ、
Ｒ3 ＝ -Ｎ＝ＣＨ- Ｃ6 Ｈ4-ＣＯＯＨ（ｐ））の製造 ２Ｎ苛性ソーダ溶液２ｍｌ及び水３ｍｌ中に４-
〔（２，３- ジヒドロキシベンゾイル)-ヒドラゾノメチ
ル) 〕- 安息香酸０．３ｇを有する溶液に、攪拌下に０
℃でクロルギ酸メチルエステル２ｍｌを加える。混合物
を３０分間攪拌し、次いで塩酸で酸性化する。粗生成物
を熱いジメチルホルムアミド中に溶解し、溶液を濾過
し、生成物を再び水で沈澱させる。次の精製を分取ＨＰ
ＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水＝１：１、０．０５
％トリフルオル酢酸を用いて）によって行う。融点２３
２−２３４℃の無色結晶が得られる。 〔例１０〕 Ｎ- 〔（８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジオ
キソ- ベンズオキサジン-３- イル)-アセチル〕- アン
ピシリン（式Ｉに於てＲ1 ＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2＝Ｈ、
Ｒ3 ＝ＣＨ2-ＣＯ- Ｒ5 、Ｒ5 ＝Ｎ- アンピシリン）の
製造 （ａ）（８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジオ
キソ- ベンズオキサジン-３- イル)-アセチルクロライ
ド 無水四塩化炭素５ｍｌ中に８- メトキシカルボニルオキ
シ -２，４- ジオキソ- ベンズオキサジン -３- イル-
酢酸（物質１）１．０７ｇ（３ｍｍｏｌ）及び五塩化リ
ン１ｇを有する混合物をＨＣｌ- 発生が終了するまで
（３０分）慎重に加温する。生じた溶液を濾過し、濾液
を蒸発する。残留物を新たに熱い四塩化炭素中に溶解
し、酸クロライドを無水石油エーテルで沈澱させ、高減
圧で乾燥する。融点８０−８２℃の生成物０．８１ｇ
（理論値の８６％）が得られる。 （ｂ）８０％テトラヒドロフラン１２ｍｌ中にアンピシ
リン- ナトリウム塩０．７８ｇを有する溶液を−５℃に
冷却する。これに攪拌下で８- メトキシカルボニル -
２，４- ジオキソ- ベンズオキサジン -３- イル- アセ
チルクロリド０．６３ｇを少しづつ加える。混合物を１
時間０℃で、次いで１時間２０℃で攪拌し、減圧で蒸発
する。残留物に水５０ｍｌ、次いで酢酸エチルエステル
５０ｍｌを加える。１Ｍ塩酸で弱酸性（ｐＨ３）とし、
３回塩化ナトリウム水溶液で洗滌する。有機相を分離
し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、２０ｍｌの容量に
蒸発する。残留物に石油エーテルを加える。この際白色
粉末としてアンピシリン誘導体０．９２ｇ（理論値の７
４％）が生じる。 〔例１１〕 Ｎ- 〔（８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジオ
キソ- ベンズオキサジン-３- イル)-アセチル〕- アモ
キシリン（式Ｉに於てＲ1 ＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2＝Ｈ、
Ｒ3 ＝ＣＨ2 ＣＯＲ5 、Ｒ5 ＝Ｎ- アモキシリノ）の製
造 ８０％テトラヒドロフラン８ｍｌ中にアモキシリン０．
５５ｇを有する溶液にトリエチルアミン０．２２ｍｌを
加え、−５℃に冷却する。これに攪拌下で（８- メトキ
シカルボニルオキシ -２，４- ジオキソ- ベンズオキサ
ジン -３- イル)-アセチルクロライド０．４５ｇ（製造
は例８参照）を少しづつ分けて加える。混合物を０℃
で、次いで２０℃で夫々１時間攪拌し、次いで減圧で蒸
発する。残留物に水４０ｍｌ及び酢酸エチルエステルを
加える。１Ｍ塩酸で弱酸性化し（ｐＨ３）、振とうし、
塩化ナトリウム水溶液で酸不含になるまで洗滌する。分
離された有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥し、十分
に蒸発し、石油エーテルを加える。その際アモキシリン
誘導体が白色粉末として理論値の８０％の収率で生じ
る。 〔例１２〕 Ｎ- 〔（８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジオ
キソ- ベンズオキサジン-３- イル)-アセチル- グリシ
ル〕- アンピシリン（式Ｉに於てＲ1 ＝ＣＯＯＣＨ3 、
Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝ＣＨ2-ＣＯ- ＮＨ- ＣＨ2-ＣＯＲ5 、
Ｒ5 ＝Ｎ- アンピシリノ) の製造 （８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジオキソ-
ベンズオキサジン -３- イル)-アセチル- グリシン０．
３５２ｇ（例２の製造方法参照）、トリエチルアミン１
４０μｌ及び触媒量のジメチルアミノピリジンを無水テ
トラヒドロフラン５ｍｌ中に溶解し、この溶液に−２０
℃でクロルギ酸イソブチルエステル１２６μｌを攪拌下
に加える。混合物を３０分間−２０℃で攪拌する。次い
でアンピシリン- ナトリウム塩０．３５７ｇを８０％テ
トラヒドロフラン５ｍｌ中に加える。夫々１時間−２０
℃で、次いで＋２０℃で攪拌し、次いで減圧蒸発する。
残留物に酢酸エチルエステル及び水を加え、慎重に１Ｍ
塩酸で酸性化する。有機相を分離し、３回塩化ナトリウ
ム溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、部分
的に蒸発する。石油エーテルの添加によってアンピシリ
ン誘導体が沈澱し、これを分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセ
トニトリル／水＝１：１、０．０５％トリフルオル酢酸
を用いて）によって精製する。 〔例１３〕 Ｎ- 〔（８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジオ
キソ- ベンズオキサジン-３- イル)-アセチル -Ｌ- ア
ラニン〕- アンピシリン（式Ｉに於てＲ1 ＝ＣＯＯＣＨ
3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝ＣＨ2-ＣＯＮＨ- ＣＨ（ＣＨ3)-
ＣＯＲ5 、Ｒ5 ＝Ｎ- アンピシリノ）の製造 化合物の製造は、例１２と同様に（８- メトキシカルボ
ニルオキシ -２，４-ジオキソ- ベンズオキサジン -３-
イル)-アセチル -Ｌ- アラニン（製造は例３参照）及
びアンピシリン- ナトリウム塩から行われる。精製は分
取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水＝１：１、
０．０５％トリフルオル酢酸を用いて）によって行われ
る。この場合、理論値の６５％の収率で無色の固体が得
られる。 〔例１４〕 Ｎ- 〔（８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジオ
キソ- ベンズオキサジン-３- イル)-アセチル -Ｌ- ロ
イシル〕- アンピシリン（式Ｉに於てＲ1 ＝ＣＯＯＣＨ
3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝ＣＨ2-ＣＯＮＨ- ＣＨ（ＣＯＲ5)
- ＣＨ2 ＣＨ（ＣＨ3)2 、Ｒ5 ＝Ｎ- アンピシリノ）の
製造 化合物を例１２と同様に（８- メトキシカルボニルオキ
シ -２，４- ジオキソ- ベンズオキサジン -３- イル)-
アセチル -Ｌ- ロイシン（製造は例５参照）及びアンピ
シリン- ナトリウム塩から製造する。精製は分取ＨＰＬ
Ｃ（溶離剤：アセトリル／水＝２／３、０．０５％トリ
フルオル酢酸を用いて）よって行われる。この場合理論
値の６０％で無色固体を生じる。 〔例１５〕 Ｎ- 〔（８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジオ
キソ- ベンズオキサジン-３- イル)-アセチル〕 -Ｏ-
ｎ- プロピオニル- アモキシリン（式Ｉに於てＲ1 ＝Ｃ
ＯＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝ＣＨ2 ＣＯＲ5 、Ｒ5 ＝
Ｎ-(Ｏ -ｎ- プロピオニル)-アモキシリノ) の製造 Ｎ- 〔（８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジオ
キソ- ベンズオキサジン -３- イル)-アセチル〕- アモ
キシリン（製造は例１１参照）０．３８５ｇを、テトラ
ヒドロフラン２５ｍｌ中に溶解し、溶液を−７８℃に冷
却する。攪拌下に先ずトリエチルアミン０．３４ｍｌ、
次いでプロピオニルクロライド０．１６ｍｌを加える。
反応混合物を３０分−６０℃で、次いで１時間２０℃で
攪拌する。その後、減圧で蒸発し、残留物に水及び酢酸
エチルエステルを加える。１Ｍ塩酸（ｐＨ３）で酸性化
した後、塩化ナトリウム水溶液で酸不含になるまで洗滌
する。分離された有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥
し、更に蒸発し、石油エーテルを加える。その際アモキ
シリン誘導体が白色粉末として理論値の４０％の収率で
得られる。 〔例１６〕 ４-(８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジオキソ
- ベンズオキサジン -３- イル)-安息香酸（式Ｉに於て
Ｒ1 ＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｃ6 Ｈ4-ＣＯＯ
Ｈ（ｐ））の製造 化合物を例１と同様に４- アミノ安息香酸及び２，３-
ジ-(メトキシカルボニルオキシ）−ベンゾイルクロライ
ドから炭酸水素ナトリウム水溶液中で製造する。酢酸エ
チルエステルから再結晶後、理論値の８０％の収率での
融点２３６−２４０℃無色の結晶が得られる。 〔例１７〕 ２Ｌ，６- ビス（８- メトキシカルボニルオキシ -２，
４- ジオキソ -１，３-ベンズオキサジン -３- イル)-
ヘキサン酸（式Ｉに於てＲ1 ＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝
Ｈ、Ｒ3 ＝ＣＨＲ4-ＣＯＯＨ、Ｒ4 ＝（ＣＨ2)4 Ｙ）の
製造 化合物を例５と同様に、Ｌ- リジン及び２モル当量の
２，３- ジ-(メトキシカルボニルオキシ)-ベンゾイルク
ロライドから炭酸水素ナトリウム水溶液中で無色泡とし
て得られる。 〔例１８〕 Ｎ- 〔４-(８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジ
オキソ -１，３- ベンズオキサジン -３- イル)-ベンゾ
イル〕- アンピシリンナトリウム塩（式Ｉに於てＲ1 ＝
ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｒ20（Ｒ13＝Ｈ）、４
位のＣＯＲ9 、Ｒ9 ＝Ｎ- アンピシリノ（Ｎａ- 塩）、
ｐ＝０） （ａ）４-(８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジ
オキソ -１，３- ベンズオキサジン -３- イル)-ベンゾ
イルクロライドの製造 化合物を物質１０ａと同様に物質１６及び五塩化リンか
ら四塩化炭素中で製造する。無色油状物が、理論値の６
５％の収率で得られる。 （ｂ）Ｎ- 〔４-(８- メトキシカルボニルオキシ -２，
４- ジオキソ -１，３-ベンズオキサジン -３- イル)-
ベンゾイル〕- アンピシリンの製造 化合物を物質１０ｂと同様に４-(８- メトキシカルボニ
ルオキシ -２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオキサジ
ン -３- イル)-ベンゾイルクロライド及びアンピシリン
- ナトリウム塩から製造する。白色粉末が理論値の８５
％の収率で得られる。 （ｃ）ナトリウム塩：酢酸エチルエステル中にＮ- 〔４
-(８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジオキソ -
１，３- ベンズオキサジン -３- イル)-ベンゾイル〕-
アンピシリン０．２５ｇを含有する溶液に、冷水及び攪
拌下で酢酸エチルエステル中にナトリウム -２- エチル
ヘキサノアート０．０８３ｇを有する溶液を加える。生
成物を石油エーテルで沈澱させた後、濾過する。生成は
分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水）によって
行われる。この際白色粉末が収量０．２０２ｇ（理論値
の７９％）で得られる。 〔例１９〕 ４-(８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジオキソ
-１，３- ベンズオキサジン -３- イル- メチル)-安息
香酸（式Ｉに於てＲ1 ＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3
＝Ｒ20（Ｒ13＝Ｈ）、４位のＣＯＲ9 、Ｒ9 ＝ＯＨ、ｐ
＝１）の製造 化合物を物質５と同様に４-(アミノメチル)-安息香酸及
び２，３- ジ-(メトキシカルボニルオキシ)-ベンゾイル
クロライドから炭酸水素ナトリウム水溶液中で製造す
る。酢酸エチルエステルから再結晶後、理論値の６５％
の収率で融点２２０−２２２℃の無色結晶が得られる。 〔例２０〕 Ｎ- 〔４-(８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジ
オキソ -１，３- ベンズオキサジン -３- イル- メチ
ル)-ベンゾイル〕- アンピシリンナトリウム塩（式Ｉに
於てＲ1 ＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｒ20（Ｒ13
＝Ｈ）４位のＣＯＲ 9 、Ｒ9 ＝Ｎ- アンピシリン（Ｎａ
- 塩）、ｐ＝１）の製造 （ａ）４-(８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジ
オキソ -１，３- ベンズオキサジン -３- イル- メチ
ル)-ベンゾイルクロライドの製造 化合物を、物質１０ａと同様に物質１９及び五塩化リン
から四塩化炭素中で製造する。理論値の９５％の収率で
無色油状物が得られる。 （ｂ）Ｎ- 〔４-(８- メトキシカルボニルオキシ -２，
４- ジオキソ -１，３-ベンズオキサジン -３- イル-
メチル)-ベンゾイル〕- アンピシリンの製造 化合物を物質１０ｂと同様に４-(８- メトキシカルボニ
ルオキシ -２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオキサジ
ン -３- イル- メチル)-ベンゾイルクロライド及びアン
ピシリン- ナトリウム塩から製造する。理論値の８０％
の収率で白色粉末が得られる。 （ｃ）ナトリウム塩：製造はん物質１８と同様にＮ-
〔４-(８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジオキ
ソ -１，３- ベンズオキサジン -３- イル- メチル)-ベ
ンゾイル〕- アンピシリン及びナトリウム -２- エチル
ヘキサノアートから酢酸エチルエステル中で行われる。
理論値の６０％の収率で白色粉末が得られる。 〔例２１〕 ３，５- ビス-(８- メトキシカルボニルオキシ -２，４
- ジオキソ -１，３- ベンズオキサジン -３- イル)-安
息香酸（式Ｉに於てＲ1 ＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ
3 ＝Ｒ20（３位のＲ13＝Ｙ）、５位のＣＯＲ9 、Ｒ9 ＝
ＯＨ、ｐ＝０、Ｒ1,Ｒ2 上述の通り）の製造 化合物を物質５と同様に３，５- ジアミノ安息香酸及び
２モル当量の２，３-ジ-(メトキシカルボニルオキシ)-
ベンゾイルクロライドから炭酸水素ナトリウム水溶液中
で製造する。酢酸エチルエステルから再結晶後、理論値
の６５％の収率で融点１６４−１６６℃の無色結晶が得
られる。 〔例２２〕 Ｎ- 〔３，５- ビス-(８- メトキシカルボニルオキシ -
２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオキサジン -３- イ
ル)-ベンゾイル〕- アンピシリンナトリウム塩（式Ｉに
於てＲ1 ＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｒ20（３位
のＲ13＝Ｙ）、５位のＣＯＲ9 、Ｒ9 ＝ -Ｎ- アンピシ
リノ（Ｎａ- 塩）、ｐ＝０、Ｒ1,Ｒ2 上述の通り）の製
造 （ａ）３，５- ビス-(８- メトキシカルボニルオキシ -
２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオキサジン -３- イ
ル)-ベンゾイルクロライドの製造 化合物を物質１０ａと同様に物質２１及び五塩化リンか
ら四塩化炭素中で製造する。理論値の９０％の収率で上
記化合物が無色の泡として得られる。 （ｂ）Ｎ- 〔３，５- ビス-(８- メトキシカルボニルオ
キシ -２，４- ジオキソ- １，３- ベンズオキサジン -
３- イル)-ベンゾイル〕- アンピシリン 化合物を物質１０ｂと同様に３，５- ビス- 〔（８- メ
キトシカルボニルオキシ -２，４- ジオキソ -１，３-
ベンズオキサジン -３- イル)-ベンゾイルクロライド及
びアンピシリン- ナトリウム塩から製造する。上記化合
物が理論値の８０％の収率で白色粉末として得られる。 （ｃ）ナトリウム塩：化合物を、物質１８と同様にＮ-
〔３，５- ビス-(８- メトキシカルボニルオキシ -２，
４- ジオキソ -１，３- ベンズオキサジン -３-イル)-
ベンゾイル〕- アンピリシン及びナトリウム -２- エチ
ルヘキサノアートから酢酸エチルエステル中で製造す
る。白色粉末が理論値の４０％の収率で得られる。 〔例２３〕 ３-(８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジオキソ
-１，３- ベンズオキサジン -３- イル)-プロピオン酸
（式Ｉに於てＲ1 ＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝
（ＣＨ2)2 ＣＯＯＨ）の製造 化合物を物質５と同様にβ- アラニン及び２，３- ジ-
(メトキシカルボニルオキシ)-ベンゾイルクロライドか
ら炭酸水素ナトリウム水溶液中で製造する。酢酸エチル
エステルから再結晶後、理論値の５５％の収率で融点１
４０−１４４℃の無色結晶が得られる。 〔例２４〕 Ｎ- 〔３-(８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジ
オキソ -１，３- ベンズオキサジン -３- イル)-プロピ
オニル〕- アンピシリンナトリウム塩（式Ｉに於てＲ1
＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝（ＣＨ2)2 ＣＯ- Ｎ
- アンピシリノ（Ｎａ- 塩））の製造 （ａ）３-(８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジ
オキソ -１，３- ベンズオキサジン -３- イル)-プロピ
オニルクロライドの製造 化合物を物質１０ａと同様に物質２３及び五塩化リンか
ら四塩化炭素中で製造する。理論値の１００％の収率で
帯黄色油状物が得られる。 （ｂ）Ｎ- 〔３-(８- メトキシカルボニルオキシ -２，
４- ジオキソ -１，３-ベンズオキサジン -３- イル)-
プロピオニル〕- アンピシリンの製造 化合物を物質１０ｂと同様に２-(８- メトキシカルボニ
ルオキシ -２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオキサジ
ン -３- イル)-プロピオニルクロライド及びアンピシリ
ン- ナトリウム塩から製造する。白色粉末が理論値の８
８％の収率で得られる。 （ｃ）ナトリウム塩：塩を物質１８と同様にＮ- 〔３-
(８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジオキソ -
１，３- ベンズオキサジン -３- イル)-プロピオニル〕
- アンピシリン及びナトリウム -２- エチルヘキサノア
ートから酢酸エチルエステル中で製造する。白色粉末が
理論値の４１％の収率で得られる。 〔例２５〕 ３，５- ビス -〔３-(８- メトキシカルボニルオキシ -
２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオキサジン -３- イ
ル)-プロピオニルアミノ〕- 安息香酸（式Ｉに於てＲ1
＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｒ10を有するＲ18、
Ｒ11＝Ｈ、Ｒ12＝３位のＲ19、５位のＣＯＲ9 、Ｒ9 ＝
ＯＨ、Ｒ15, Ｒ14＝Ｈ、ｎ＝２、Ｒ1,Ｒ2上述の通り）
の製造 化合物を物質５と同様に３，５- ジアミノ安息香酸及び
２モル当量の３-(８-メトキシカルボニルオキシ -２，
４- ジオキソ -１，３- ベンズオキサジン -３- イル)-
プロピオニルクロライド（物質２４ａ）から炭酸水素ナ
トリウム水溶液中で製造する。理論値の５０％の収率で
融点１６０−１６５℃の無色結晶が得られる。 〔例２６〕 Ｎ- ｛３，５- ビス -〔３-(８- メトキシカルボニルオ
キシ -２，４- ジオキソ-１，３- ベンズオキサジン -
３- イル)-プロピオニル- ベンゾイル｝- アンピシリン
ナトリウム塩（式Ｉに於てＲ1 ＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝
Ｈ、Ｒ3 ＝Ｒ10を有するＲ18、Ｒ11＝Ｈ、Ｒ12＝３位の
Ｒ19、５位のＣＯＲ9 、Ｒ9 ＝Ｎ- アンピシリノ（Ｎａ
- 塩）、Ｒ15, Ｒ14＝Ｈ、ｎ＝２、Ｒ1,Ｒ2 上述の通
り）の製造 （ａ）Ｎ- ｛３，５- ビス -〔３-(８- メトキシカルボ
ニルオキシ -２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオキサ
ジン -３- イル)-プロピオニル〕- ベンゾイル｝- アン
ピシリンの製造 化合物を物質１２と同様に物質２３及びアンピシリン-
ナトリウム塩から製造する。白色粉末が理論値の８０％
の収率で得られる。 （ｂ）ナトリウム塩：化合物を物質１８と同様にＮ-
｛３，５- ビス -〔３-(８- メトキシカルボニルオキシ
-２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオキサジン -３-
イル)-プロピオニル- アミノ〕- ベンゾイル｝- アンピ
シリン及びナトリウム -２- エチルヘキサノアートから
酢酸エチルエステル中で製造する。白色粉末が理論値の
１８％の収率で得られる。 〔例２７〕 ３，５- ビス -〔（８- メトキシカルボニルオキシ -
２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオキサジン -３- イ
ル)-アセチルアミノ〕- 安息香酸（式Ｉに於てＲ1＝Ｃ
ＯＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｒ10を有するＲ18、Ｒ11
＝Ｈ、Ｒ12＝３位のＲ19、５位のＣＯＲ9 、Ｒ9 ＝Ｏ
Ｈ、Ｒ15, Ｒ14＝Ｈ、ｎ＝１、Ｒ1,Ｒ2 上述の通り）の
製造 化合物を物質５と同様に３，５- ジアミノ安息香酸及び
２モル当量の（８- メトキシカルボニルオキシ -２，４
- ジオキソ -１，３- ベンズオキサジン -３-イル)-ア
セチルクロライド（物質１０ａ）から炭酸水素ナトリウ
ム水溶液中で製造する。酢酸エチルエステルから再結晶
後、理論値の５３％の収率で融点１９０−１９５℃の無
色結晶が得られる。 〔例２８〕 Ｎ- ｛３，５- ビス -〔（８- メトキシカルボニルオキ
シ -２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオキサジン -３
- イル)-アセチルアミノ〕- ベンゾイル｝- アンピシリ
ンナトリウム塩（式Ｉに於てＲ1 ＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2
＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｒ10を有するＲ18、Ｒ11＝Ｈ、Ｒ12＝３位
のＲ19、５位のＣＯＲ9 、Ｒ9 ＝Ｎ- アンピシリノ（Ｎ
ａ- 塩）、Ｒ15, Ｒ14＝Ｈ、ｎ＝１、Ｒ1,Ｒ2 上述の通
り）の製造 （ａ）Ｎ- ｛３，５- ビス -〔（８- メトキシカルボニ
ルオキシ -２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオキサジ
ン -３- イル)-アセチルアミノ〕- ベンゾイル｝- アン
ピシリンの製造 化合物を、物質１２と同様に物質２７及びアンピシリン
- ナトリウム塩から製造する。白色粉末が理論値の９０
％の収率で得られる。 （ｂ）ナトリウム塩：塩を、物質１８からＮ- ｛３，５
- ビス -〔８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジ
オキソ -１，３- ベンズオキサジン -３- イル)-アセチ
ルアミノ〕- ベンゾイル｝- アンピシリン及びナトリウ
ム -２- エチルヘキサノアートから酢酸エチルエステル
中で製造する。理論値の１７％の収率で白色粉末が得ら
れる。 〔例２９〕 ４- クロロ -３-(８- メトキシカルボニルオキシ -２，
４- ジオキソ -１，３-ベンズオキサジン -３- イル)-
安息香酸（式Ｉに於てＲ1 ＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2＝Ｈ、
２位のＲ13＝Ｃｌを有するＲ3 ＝Ｒ20、５位のＣＯ
Ｒ9 、Ｒ9 ＝ＯＨ、ｐ＝０）の製造 化合物を物質５と同様に３- アミノ -４- クロロ- 安息
香酸及び２，３- ジ-(メトキシカルボニルオキシ)-ベン
ゾイルクロライドから炭酸水素ナトリウム水溶液中で製
造する。酢酸エチルエステルから再結晶後、理論値の４
１％の収率で融点２３４−２３６℃の無色結晶が得られ
る。 〔例３０〕 Ｎ- 〔４- クロロ -３-(８- メトキシカルボニルオキシ
-２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオキサジン -３-
イル)-ベンゾイル〕- アンピシリンナトリウム（式Ｉに
於てＲ1 ＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、２位のＲ13＝Ｃｌ
を有するＲ3 ＝Ｒ20、５位のＣＯＲ9 、Ｒ9 ＝Ｎ- アン
ピシリノ（Ｎａ- 塩）、ｐ＝０）の製造 （ａ）４- クロロ -３-(８- メトキシカルボニルオキシ
-２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオキサジン -３-
イル)-ベンゾイルクロライドの製造 化合物を物質１０ａと同様に物質２９及び五塩化リンと
から四塩化炭素中で製造する。融点７６−７８℃の帯黄
色粉末が理論値の９４％で得られる。 （ｂ）Ｎ- 〔４- クロロ -３-(８- メトキシカルボニル
オキシ -２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオキサジン
-３- イル)-ベンゾイル〕- アンピシリンの製造 化合物を物質１０ｂと同様に４- クロロ -３-(８- メト
キシカルボニルオキシ-２，４- ジオキソ -１，３- ベ
ンズオキサジン -３- イル)-ベンゾイルクロライド及び
アンピシリン- ナトリウム塩から製造する。白色粉末が
理論値の８７％の収率で得られる。 （ｃ）ナトリウム塩：塩を物質１８と同様にＮ- 〔４-
クロロ -３-(８- メトキシカルボニルオキシ -２，４-
ジオキソ -１，３- ベンズオキサジン -３- イル)-ベン
ゾイル〕- アンピシリン及びナトリウム -２- エチルヘ
キサノアートから酢酸エチルエステル中で製造する。白
色粉末が理論値の５５％の収率で得られる。 〔例３１〕 ２- ヒドロキシ -４-(８- メトキシカルボニルオキシ -
２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオキサジン -３- イ
ル)-安息香酸（式Ｉに於てＲ1 ＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝
Ｈ、Ｒ3 ＝Ｒ20（３位のＲ13＝ＯＨ）、４位のＣＯ
Ｒ9 、Ｒ9 ＝ＯＨ、ｐ＝０）の製造 化合物を物質５と同様に４- アミノサリチル酸及び２，
３- ジ-(メトキシカルボニルオキシ)-ベンゾイルクロラ
イドから炭酸水素ナトリウム水溶液中で製造する。酢酸
エチルエステルから再結晶後、理論値の６８％の収率で
融点２６１−２６２℃の無色結晶が得られる。 〔例３２〕 Ｎ- 〔２- ヒドロキシ -４-(８- メトキシカルボニルオ
キシ -２，４- ジオキソ-１，３- ベンズオキサジン -
３- イル)-ベンゾイル〕- アンピシリンナトリウム塩
（式Ｉに於てＲ1 ＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｒ
20（３位のＲ13＝ＯＨ）、４位のＣＯＲ9 、Ｒ9 ＝Ｎ-
アンピシリノ（Ｎａ- 塩）、ｐ＝０）の製造 （ａ）スクシンイミド -２- ヒドロキシ -４-(８- メト
キシカルボニルオキシ -２，４- ジオキソ -１，３- ベ
ンズオキサジン -３- イル)-ベンゾアートの製造：無水
ジオキサン５ｍｌ中に物質３１、０．２２４ｇ及びＮ-
ヒドロキシスクシンイミド０．０６９ｇを有する溶液に
アルゴン雰囲気及び０℃で攪拌下で、無水ジオキサン５
ｍｌ中にジクロロヘキシルカルボジイミド０．１２４ｇ
を有する溶液を加える。混合物を８時間２０℃で攪拌
し、生じる沈澱を濾過し、溶剤を減圧除去する。残存す
る油状物を少量のイソプロパノールで粉砕し、固める。
酢酸エチルエステルから再結晶後、収量０．２３ｇ（理
論値の８１％）で融点１４５−１５０℃の白色粉が得ら
れる。 （ｂ）Ｎ- 〔２- ヒドロキシ -４-(８- メトキシカルボ
ニルオキシ -２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオキサ
ジン -３- イル)-ベンゾイル〕- アンピシリンの製造：
アンピシリン三水和物０．１９１ｇをアルゴン雰囲気下
でテトラヒドロフラン５ｍｌ及び水５ｍｌから成る混合
物中に懸濁し、トリエチルアミン１３８μｌ中に溶解す
る。次いで攪拌下に、テトラヒドロフラン５ｍｌ中にス
クシンイミド -２- ヒドロキシ -４-(８- メトキシカル
ボニルオキシ -２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオキ
サジン -３- イル)-ベンゾアート０．２２３ｇを有する
溶液を加え、混合物を１０時間、２０℃で攪拌する。反
応混合物を２０℃で蒸発し、残留物に水及び酢酸エチル
エステルを加える。酸性した後、有機相を分離し、飽和
塩化ナトリウム溶液、次いで水で洗滌し、硫酸ナトリウ
ムを介して乾燥し、次いで十分に蒸発する。石油エーテ
ルの添加後、アンピシリン誘導体を沈澱させる。これは
収量０．２８ｇ（理論値の８４％）で得られる。 （ｃ）ナトリウム塩：塩を物質１８と同様にＮ- 〔２-
ヒドロキシ -４-(８- メトキシカルボニルオキシ -２，
４- ジオキソ -１，３- ベンズオキサジン -３-イル)-
ベンゾイル〕- アンピシリン及びナトリウム -２- エチ
ルヘキサノアートから酢酸エチルエステル中で製造す
る。理論値の１９％の収率で白色粉末が得られる。 〔例３３〕 ３-(８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジオキソ
-１，３- ベンズオキサジン -３- イル)-安息香酸（式
Ｉに於てＲ1 ＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｒ
20（Ｒ13＝Ｈ）、３位のＣＯＲ9 、Ｒ9 ＝ＯＨ、ｐ＝
０）の製造化合物を物質５と同様に３- アミノ安息香酸
及び２，３- ジ-(メトキシカルボニルオキシ)-ベンゾイ
ルクロライドから炭酸水素ナトリウム水溶液中で製造す
る。酢酸エチルエステルから再結晶後、理論値の７１％
で融点２５０−２５３℃の無色結晶が得られる。 〔例３４〕 Ｎ- 〔３-(８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジ
オキソ -１，３- ベンズオキサジン -３- イル)-ベンゾ
イル〕- アンピシリンナトリウム塩（式Ｉに於てＲ1 ＝
ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｒ20（Ｒ13＝Ｈ）、３
位のＣＯＲ9 、Ｒ9 ＝Ｎ- アンピシリノ（Ｎａ- 塩）、
ｐ＝０）の製造 （ａ）３-(８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジ
オキソ -１，３- ベンズオキサジン -３- イル)-ベンゾ
イルクロライドの製造 化合物を物質１０ａと同様に物質３３及び五塩化リンか
ら四塩化炭素中で製造する。帯黄色油状物が理論値の９
７％の収率で得られる。 （ｂ）Ｎ- 〔３-(８- メトキシカルボニルオキシ -２，
４- ジオキソ -１，３-ベンズオキサジン -３- イル)-
ベンゾイル〕- アンピシリンの製造 化合物を物質１０ｂと同様に３-(８- メトキシカルボニ
ルオキシ -２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオキサジ
ン -３- イル)-ベンゾイルクロライド及びアンピシリン
- ナトリウム塩から製造する。白色粉末が理論値の８７
％の収率で得られる。 （ｃ）ナトリウム塩：塩を物質１８と同様にＮ- 〔３-
(８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジオキソ -
１，３- ベンズオキサジン -３- イル)-ベンゾイル〕-
アンピシリン及びナトリウム -２- エチルヘキサノアー
トから酢酸エチルエステル中で製造する。白色粉末が理
論値の５９％の収率で得られる。 〔例３５〕 ２Ｌ-(８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジオキ
ソ -１，３- ベンズオキサジン -３- イル)-ペンタンジ
カルボン酸 -１- ベンジルエステル（式Ｉに於てＲ1 ＝
ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝ＣＨＲ4-ＣＯＲ5 （Ｒ
4 ＝（ＣＨ2)2 ＣＯＯＨ）、Ｒ5 ＝Ｏ- ベンジル）の製
造 Ｌ- グルタミン酸 -１- ベンジルエステル１ｇをアルゴ
ン雰囲気下で無水テトラヒドロフラン４０ｍｌ中に溶解
する。氷冷及び攪拌下に、先ずトリエチルアミン１．２
４ｍｌ、次いで無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ中に
２，３- ジ-(メトキシカルボニルオキシ)-ベンジルクロ
ライド１．２２ｇを有する溶液を加える。２０℃で２０
時間攪拌後、テトラヒドロフランを減圧で除去し、残留
物に水及び酢酸エチルエステルを加える。氷冷及び攪拌
後、酸性化し、その後酢酸エチルエステル相を分離す
る。数回水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗滌し、最後
に蒸発する。精製を分取ＨＰＬＣによって行う。収量
０．２６０ｇ（理論値の１３％）で帯黄色泡が得られ
る。 〔例３６〕 ４- アンピシリノカルバモイル -２Ｌ-(８- メトキシカ
ルボニルオキシ -２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオ
キサジン -３- イル)-酪酸ベンジルエステルナトリウム
塩（式Ｉに於てＲ1 ＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝
ＣＨＲ4-ＣＯＲ5（Ｒ4 ＝ ８ＣＨ2)2 ＣＯ- Ｎ- アン
ピシリノ（Ｎａ- 塩）、Ｒ5 ＝Ｏ- ベンジル）の製造 （ａ）４- クロロカルボニル -２Ｌ-(８- メトキシカル
ボニルオキシ -２，４-ジオキソ -１，３- ベンズオキ
サジン -３- イル)-酪酸ベンジルエステルの製造 化合物を物質１０ａと同様に、物質３５及び五塩化リン
から四塩化炭素中で製造する。帯黄色油状物が理論値の
９７％の収率で得られる。 （ｂ）４- アンピシリノカルバモイル -２Ｌ-(８- メト
キシカルボニルオキシ -２，４- ジオキソ -１，３- ベ
ンズオキサジン -３- イル)-酪酸ベンジルエステルの製
造 化合物を物質１０ｂと同様に４- クロロカルボニル -２
Ｌ-(８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジオキソ
-１，３- ベンズオキサジン -３- イル)-酪酸ベンジル
エステル及びアンピシリン- ナトリウム塩から製造す
る。白色粉末が理論値の８７％の収率で得られる。 （ｃ）ナトリウム塩：塩を物質１８と同様に４- アンピ
シリノ- カルバモイル -２Ｌ-(８- メトキシカルボニル
オキシ -２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオキサジン
-３- イル)-ブタノイル〕- アンピシリン及びナトリウ
ム -２- エチルヘキサノアートから酢酸エチルエステル
中で製造する。白色粉末が理論値の４６％の収率で得ら
れる。 〔例３７〕 ２Ｌ- 〔２Ｌ，６- ビス-(８- メトキシカルボニルオキ
シ -２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオキサジン -３
- イル)-ヘキサノイルアミノ〕 -６-(８- メトキシカル
ボニルオキシ -２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオキ
サジン -３- イル)-ヘキサン酸（式Ｉに於てＲ1 ＝ＣＯ
ＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝ＣＨＲ4-ＣＯＲ5(Ｒ4 ＝
（ＣＨ2)4-Ｙ）、Ｒ5 ＝Ｒ17（Ｘ＝ＯＨ）、ｎ＝４）の
製造 （ａ）２Ｌ- 〔２Ｌ，６- ビス-(８- メトキシカルボニ
ル -２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオキサジン -３
- イル)-ヘキサノイルアミノ〕 -６-(８- メトキシカル
ボニルオキシ -２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオキ
サジン -３- イル)-ヘキサン酸ベンジルエステルの製
造：６- アミノ -２-(２，６- ジアミノ- ヘキサノイル
アミノ)-ヘキサン酸ベンジルエステル- トリス -ｐ- ト
ルエンスルホナート１．５５ｇを、アルゴン雰囲気下で
無水ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中に溶解し、この溶
液に氷冷及び攪拌下で先ずトリエチルアミン１．４８ｍ
ｌを、次いで無水ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中に
２，３- ジ-(メトキシカルボニルオキシ)-ベンゾイルク
ロライド１．５３ｇを有する溶液を加える。０℃で５時
間、２０℃で２０時間攪拌後、ジメチルホルムアミドを
減圧で除去し、残留物に水及び酢酸エチルエステルを加
える。氷冷及び攪拌下で酸性化し、その後酢酸エチルエ
ステル相を分離する。水及び飽和塩化ナトリウム溶液で
洗滌し、最後に蒸発する。精製を分取ＨＰＬＣ（溶離
剤：アセトニトリル／水＝１：１、０．５％トリフルオ
ロ酢酸を用いて）によって行う。この際、帯黄色油状物
０．２５ｇ（理論値の１４％）が残存する。 （ｂ）２Ｌ- 〔２Ｌ，６- ビス-(８- メトキシカルボニ
ルオキシ -２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオキサジ
ン -３- イル)-ヘキサノイルアミノ〕 -６-(８-メトキ
シカルボニルオキシ -２，４- ジオキソ -１，３- ベン
ズオキサジン -３- イル)-ヘキサン酸ベンジルエステル
０．２５０ｇをエタノール３０ｍｌ中で活性炭（１０％
Ｐｄ）上でパラジウム０．０６ｇを介して２０℃及び常
圧で接触水素化する。セライドで濾過した後、蒸発し、
酢酸エチルエステルから固化する。帯黄色泡が収量０．
２２０ｇ（理論値の９８％）で得られる。 〔例３８〕 Ｎ- ｛２Ｌ- 〔２Ｌ，６- ビス-(８- メトキシカルボニ
ルオキシ -２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオキサジ
ン -３- イル)-ヘキサノイルアミノ〕 -６-(８-メトキ
シカルボニルオキシ -２，４- ジオキソ -１，３- ベン
ズオキサジン -３- イル)-ヘキサノイル｝- アンピシリ
ンナトリウム塩（式Ｉに於てＲ1 ＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2
＝Ｈ、Ｒ3 ＝ＣＨＲ4-ＣＯＲ5(Ｒ4 ＝（ＣＨ2)4-Ｙ）、
Ｒ5 ＝Ｒ17（Ｘ＝Ｎ- アンピシリノ（Ｎａ- 塩）、ｎ＝
４）の製造 （ａ）Ｎ- ｛２Ｌ- 〔２' Ｌ，６'-ビス-(８- メトキシ
カルボニルオキシ -２，４- ジオキソ -１, ３- ベンズ
オキサジン -３- イル)-ヘキサノイルアミノ〕 -６-(８
- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジオキソ -１，
３- ベンズオキサジン -３- イル)-ヘキサノイル｝- ア
ンピシリン 化合物を物質１２と同様に物質３７及びアンピシリン-
ナトリウム塩から製造する。白色粉末が理論値の９０％
の収率で得られる。 （ｂ）ナトリウム得、：塩を物質１８と同様にＮ- ｛２
Ｌ- 〔２Ｌ，６- ビス-(８- メトキシカルボニルオキシ
-２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオキサジン-３-
イル)-ヘキサノイル｝- アンピシリン及びナトリウム -
２- エチルヘキサノアートから酢酸エチルエステル中で
製造する。白色粉末が理論値の１５％の収率で得られ
る。 〔例３９〕 ３- ヒドロキシ -２Ｌ-(８- メトキシカルボニルオキシ
-２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオキサジン -３-
イル)-プロパン酸（式Ｉに於てＲ1 ＝ＣＯＯＣＨ 3 、Ｒ
2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝ＣＨＲ4-ＣＯＲ5(Ｒ4 ＝ＣＨ2-ＯＨ）、
Ｒ＝ＯＨ）の製造 （ａ）２Ｌ- Ｎ-(２，３- ジメトキシカルボニルオキシ
ベンゾイル)-セリンベンジル- エステルの製造 化合物を物質３５と同様にＬ- セリンベンジルエステル
- ハイドロクロライド及び２，３- ジ-(メトキシカルボ
ニルオキシ)-ベンゾイルクロライドからテトラヒドロフ
ラン中で製造する。白色泡が理論値の４３％の収率で得
られる。 （ｂ）２Ｌ- Ｎ-(２，３- ジメトキシカルボニルオキシ
ベンゾイル)-セリンベンジルエステル１．３ｇをエタノ
ール５０ｍｌ中に懸濁し、パラジウム- 炭- 触媒（１０
％）３００ｇを加える。水素雰囲気中に移した後、混合
物を２時間２０℃及び常圧で振とうする。セライトで濾
過した後、蒸発する。分取ＨＰＬＣによる精製は、白色
泡を生じる。収量：５９９ｇ（名輪値の４８％）。 〔例４０〕 Ｎ- 〔３- ヒドロキシ -２Ｌ-(８- メトキシカルボニル
オキシ -２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオキサジン
-３- イル)-プロピオニル- アンピシリンナトリウム塩
（式Ｉに於てＲ1 ＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｃ
ＨＲ4-ＣＯＲ5（Ｒ4 ＝ＣＨ2-ＯＨ）、Ｒ5 ＝Ｎ- アン
ピシリノ（Ｎａ- 塩）の製造 （ａ）Ｎ- 〔３- ヒドロキシ -２Ｌ-(８- メトキシカル
ボニルオキシ -２，４-ジオキソ -１，３- ベンズオキ
サジン -３- イル)-プロピオニル〕- アンピシリンの製
造 化合物を物質１２と同様に物質３９及びアンピシリン-
ナトリウム塩から製造する。理論値の９０％の収率で白
色粉末が得られる。 （ｂ）ナトリウム塩：塩を物質１８と同様にＮ- 〔３-
ヒドロキシ -２Ｌ-(８-メトキシカルボニルオキシ -
２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオキサジン -３- イ
ル)-プロピオニル〕- アンピシリン及びナトリウム -２
- エチルヘキサノアートから酢酸エチルエステル中で製
造する。白色粉末が理論値の１０％の収率で得られる。 〔例４１〕 （８- エトキシカルボニルオキシ -２，４- ジオキソ -
１，３- ベンズオキサジン -３- イル)-酢酸（式Ｉに於
てＲ1 ＝ＣＯＯＣ2 Ｈ5 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝ＣＨ 2 ＣＯ
ＯＨ）の製造 化合物を物質１と同様に、グリシン及び２，３- ジ-(エ
トキシカルボニルオキシ)-ベンゾイルクロライドから炭
酸水素ナトリウム水溶液中で製造する。酢酸エチルエス
テルから再結晶後、理論値の６９％の収率で融点１６２
−１６３℃の無色結晶が得られる。 〔例４２〕 Ｎ- ｛Ｎ'-〔６-(８- メトキシカルボニルオキシ -２，
４- ジオキソ -１，３-ベンズオキサジン -３- イル)-
ヘキシル〕 -Ｎ'-〔２，３- ジ-(メトキシカルボニルオ
キシ)-ベンゾイル〕 -６- アミノヘキシル｝ -Ｎ-
〔２，３- ジ-(メトキシカルボニルオキシ)-ベンゾイ
ル〕- グリシン（式Ｉに於てＲ3 ＝Ｚ- ＣＨＲ4-ＣＯＲ
5 、Ｒ1,Ｒ7 ＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2,Ｒ4,Ｒ6 ＝Ｈ、Ｒ5
＝ＯＨ、ｎ＝６、ｍ＝２）の製造 （ａ）ベンジルエステル（Ｒ5 ＝ＯＣＨ2 Ｃ6 Ｈ5)の製
造：ジクロロメタン２０ｍｌ中にＮ- 〔Ｎ'-( ６- アミ
ノヘキシル)-６- アミノヘキシル〕- グリシンベンジル
エステル- トシラート８８０ｍｇ及びトリエチルアミン
１．０４ｍｌを有する溶液に、−３０℃でジクロロメタ
ン５ｍｌ中に２，３- ジ-(メトキシカルボニルオキシ)-
ベンゾイルクロライド８６４ｍｇを有する溶液を加える
混合物を−１０℃で１時間、次いで室温で１時間攪拌
し、濾過する。溶液を蒸発し、残留物を酢酸エチルエス
テル２０ｍｌ中に取る。酢酸エチルエステル溶液を夫々
３回１Ｍ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液で、次いで水
で洗滌する。乾燥し、溶剤を減圧で蒸発した後、収量６
５０ｍｇ（理論値の６０％）の無色固体が得られる。 （ｂ）酸（Ｒ5 ＝ＯＨ）の製造：上記ベンジルエステル
を、メタノール中でＰｄ／ｃ（１０％）１００ｍｇで３
時間振とう装置中で水素化する。セライトで触媒を濾過
した後、溶剤を減圧蒸留する。理論値の７０％の収率で
無色固体が得られる。 表１：選ばれたベンズオキサジンジオン誘導体を用いてシダロフォル指標菌の増 殖域（ｍｍ） 物質Ｎｏ． 緑膿菌 エンテロコリチカ 大腸菌 サルモネラ PAO 6609 WAH 5030 AB 2847 enb-7 TA 2700 1 0 15 18 13 2 13 10 22 21 4 0 0 14 0 7 0 0 10 0 9 0 20 24 0 16 Kontrolle a) 35 a) 40 b) 23 c) 38 c) 20 ａ）フエリオキサミンＥ、 ｂ）フエリクロム、 ｃ）フエリオキサミンＧ 表２ ベンズオキサジンジオン- 抗生物質- 複合体の抗微生物活性 ＭＨＫ- 値 ｍｇ／ｍｌ 物質 緑膿菌 クレブ 大腸菌 ステノトロホモ ブドウ シエラ ナスマルトフィ 球菌 リア SG ATCC NCTC ATCC ATCC GN SG 137 27853 10662 10031 25922 12873 511 アズロシリン 3.12 3.12 6.25 6.25 6.25 12.5 0.2 アンピシリン >100 >100 >100 25 6.25 >100 <0.05 １０ 物質 0.78 6.25 3.12 0.2 6.25 3.12 0.78 １１ 物質 0.78 3.12 3.12 12.5 12.5 0.78 １２ 物質 0.4 3.12 1.56 6.25 3.12 1.56 0.78 １３ 物質 0.2 1.56 3.12 0.1 3.12 3.12 1.56 １４ 物質 1.56 3.12 1.56 0.78 3.12 1.56 1.56 １５ 物質 0.78 1.56 1.56 3.12 12.5 6.25 1.56 １８ 物質 0.4 1.56 1.56 6.25 25 3.12 1.56 ２０ 物質 1.56 6.25 12.5 6.25 12.5 6.25 0.78 ２２ 物質 0.2 1.56 0.78 6.25 25 0.78 25 ２４ 物質 3.12 6.25 12.5 50 25 25 12.5 ２６ 物質 0.05 0.2 0.1 0.2 6.25 1.56 6.25 ２８ 物質 0.05 1.56 1.56 1.56 25 3.12 25 ３０ 物質 <0.05 0.78 0.4 1.56 6.25 0.78 1.56 ３２ 物質 0.1 0.78 0.78 3.12 50 0.78 0.4 ３４ 物質 <0.05 0.2 0.4 1.56 3.12 1.56 0.78 ３６ 物質 0.2 0.78 1.56 1.56 3.12 1.56 0.2 ３８ 物質 0.2 0.78 0.78 0.4 6.25 0.4 3.12 ４０ 物質 0.4 1.56 1.56 25 12.5 3.12 0.4 例中、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーを意味す
る。
ベンズオキサジン -３-イル)-酢酸（式Ｉに於てＲ1 ＝
ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝ＣＨ2 ＣＯＯＨ）の製
造 ０．５Ｍ炭酸水素ナトリウム１７５ｍｌ中にグリシン
２．７５ｇを有する溶液を、超音波浴中で０−５℃に冷
却する。攪拌下に無水テトラヒドロフラン２０ｍｌ中に
溶解された２，３- ジ-(メトキシカルボニルオキシ)-ベ
ンゾイルクロライド１０．５ｇを０〜５℃で滴下する。
１時間後に生じる濁った溶液を濾過し、テトラヒドロフ
ランを留去する。得られた物質を吸引濾取し、少量の冷
水で洗滌する。精製のために、物質を新たに０．５Ｍ炭
酸水素ナトリウム溶液中に溶解し、濾過し、濃塩酸で吸
引濾取する。融点２０５−２０８℃の無色結晶が理論値
の７０％の収率で得られる。 〔例２〕 （８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジオキソ-
ベンズオキサジン -３-イル)-アセチル- グリシン（式
Ｉに於てＲ1 ＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝ＣＨ2
ＣＯＮＨＣＨ2 ＣＯＯＨ）の製造 化合物を例１と同様にグリシルグリシン及び２，３- ジ
（メトキシカルボニルオキシ)-ベンゾイルクロライドか
ら重炭酸ナトリウム水溶液中で製造する。水から再結晶
後、融点１９５−１９８℃の無色結晶が、理論値の７０
％の収率で得られる。 〔例３〕 （８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジオキソ-
ベンズオキサジン -３-イル)-アセチル -Ｌ- アラニン
（式Ｉに於てＲ1 ＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｃ
Ｈ2 ＣＯＮＨ- ＣＨ（ＣＨ3)- ＣＯＯＨ）の製造 化合物を例１と同様にグリシル -Ｌ- アラニン及び２，
３- ジ（メトキシカルボニルオキシ)-ベンゾイルクロラ
イドから重炭酸ナトリウム水溶液中で製造する。酢酸エ
チルエステルから再結晶後、融点１８０−１８５℃の無
色結晶が理論値の７０％の収率で得られる。 〔例４〕 （８- ヒドロキシ -２，４- ジオキソ- ベンズオキサジ
ン -３- イル)-アセチル-Ｌ- アラニン（式Ｉに於てＲ
1 ＝Ｈ、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝ＣＨ2 ＣＯＮＨ- ＣＨ（ＣＨ
3)- ＣＯＯＨ）の製造 化合物を、（８- メトキシカルボニルオキシ -２，４-
ジオキソ- ベンゾオキサジン -３- イル)-アセチル -Ｌ
- アラニン（例３からの生成物）の単離で生じる母液か
ら分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水＝１：
１、０．０５％トリフルオル酢酸を用いて）によって得
る。酢酸エチルエステルから再結晶後、融点２０３−２
０４℃の無色結晶が理論値の２０％の収率で得られる。 〔例５〕 （８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジオキソ-
ベンズオキサジン -３-イル)-アセチル -Ｌ- ロイシン
（式Ｉに於てＲ1 ＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｃ
Ｈ2 ＣＯＮＨ- ＣＨ（ＣＯＯＨ)-ＣＨ2 ＣＨ（ＣＨ3)2)
の製造 化合物を例１と同様にグリシルロイシン及び２，３- ジ
（メトキシカルボニルオキシ)-ベンゾイルクロリドから
重炭酸ナトリウム水溶液中で製造する。その単離は、塩
酸で酸性化後に得られる混合物を酢酸エチルエステルで
即座に抽出し、得られた溶液を数回水洗し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶剤を減圧除去することによって行われ
る。分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水＝１：
１、０．０５％トリフルオル酢酸を用いて）及び水から
の再結晶後、融点１７９−１８１℃の無色結晶が理論値
の６０％の収率で得られる。 〔例６〕 （８- ヒドロキシ -２，４- ジオキソ- ベンズオキサジ
ン -３- イル)-アセチル-Ｌ- ロイシン（式Ｉに於てＲ
1 ＝Ｈ、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝ＣＨ2 ＣＯＮＨ- ＣＨ（ＣＯ
ＯＨ)-ＣＨ2 ＣＨ（ＣＨ3)2)の製造 化合物を、分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水
＝１：１、０．０５％トリフルオル酢酸を用いて）によ
って（８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジオキ
ソ- ベンズオキサジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- ロイ
シン（例５からの生成物）の製造で得られる反応混合物
から第二生成物として単離する。酢酸エチルエステルか
ら再結晶後、融点２０４−２０７℃の無色結晶が理論値
の２５％の収率で得られる。 〔例７〕 ２ -Ｌ-(８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジオ
キソ- ベンズオキサジン-３- イル)-プロピオン酸（式
Ｉに於てＲ1 ＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝ＣＨ
（ＣＨ3)- ＣＯＯＨ）の製造 化合物を例４と同様にＬ- アラニン及び２，３- ジ（メ
トキシカルボニルオキシ)-ベンゾイルクロライドから重
炭酸ナトリウム水溶液中で製造する。分取ＨＰＬＣ（溶
離剤：アセトニトリル／水＝２／３、０．０５％トリフ
ルオル酢酸を用いて）後、無色泡が理論値の５０％の収
率で得られる。 〔例８〕 Ｌ-(８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジオキソ
- ベンズオキサジン -３- イル)-フエニル酢酸（式Ｉに
於てＲ1 ＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｃ6Ｈ5-Ｃ
Ｈ- ＣＯＯＨ）の製造 化合物を例４と同様にＬ- フエニルアラニン及び２，３
- ジ（メトキシカルボニルオキシ)-ベンゾイルクロライ
ドから重炭酸ナトリウム水溶液中で製造する。分取ＨＰ
ＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水＝１：１、０．０５
％トリフルオル酢酸を用いて）及び水から再結晶後、融
点１８２−１８４℃の無色結晶が理論値の５０％の収率
で得られる。 〔例９〕 ４- 〔（８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジオ
キソ- ベンズオキサジン-３- イルイミノ)-メチル〕-
安息香酸（式Ｉに於てＲ1 ＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2＝Ｈ、
Ｒ3 ＝ -Ｎ＝ＣＨ- Ｃ6 Ｈ4-ＣＯＯＨ（ｐ））の製造 ２Ｎ苛性ソーダ溶液２ｍｌ及び水３ｍｌ中に４-
〔（２，３- ジヒドロキシベンゾイル)-ヒドラゾノメチ
ル) 〕- 安息香酸０．３ｇを有する溶液に、攪拌下に０
℃でクロルギ酸メチルエステル２ｍｌを加える。混合物
を３０分間攪拌し、次いで塩酸で酸性化する。粗生成物
を熱いジメチルホルムアミド中に溶解し、溶液を濾過
し、生成物を再び水で沈澱させる。次の精製を分取ＨＰ
ＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水＝１：１、０．０５
％トリフルオル酢酸を用いて）によって行う。融点２３
２−２３４℃の無色結晶が得られる。 〔例１０〕 Ｎ- 〔（８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジオ
キソ- ベンズオキサジン-３- イル)-アセチル〕- アン
ピシリン（式Ｉに於てＲ1 ＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2＝Ｈ、
Ｒ3 ＝ＣＨ2-ＣＯ- Ｒ5 、Ｒ5 ＝Ｎ- アンピシリン）の
製造 （ａ）（８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジオ
キソ- ベンズオキサジン-３- イル)-アセチルクロライ
ド 無水四塩化炭素５ｍｌ中に８- メトキシカルボニルオキ
シ -２，４- ジオキソ- ベンズオキサジン -３- イル-
酢酸（物質１）１．０７ｇ（３ｍｍｏｌ）及び五塩化リ
ン１ｇを有する混合物をＨＣｌ- 発生が終了するまで
（３０分）慎重に加温する。生じた溶液を濾過し、濾液
を蒸発する。残留物を新たに熱い四塩化炭素中に溶解
し、酸クロライドを無水石油エーテルで沈澱させ、高減
圧で乾燥する。融点８０−８２℃の生成物０．８１ｇ
（理論値の８６％）が得られる。 （ｂ）８０％テトラヒドロフラン１２ｍｌ中にアンピシ
リン- ナトリウム塩０．７８ｇを有する溶液を−５℃に
冷却する。これに攪拌下で８- メトキシカルボニル -
２，４- ジオキソ- ベンズオキサジン -３- イル- アセ
チルクロリド０．６３ｇを少しづつ加える。混合物を１
時間０℃で、次いで１時間２０℃で攪拌し、減圧で蒸発
する。残留物に水５０ｍｌ、次いで酢酸エチルエステル
５０ｍｌを加える。１Ｍ塩酸で弱酸性（ｐＨ３）とし、
３回塩化ナトリウム水溶液で洗滌する。有機相を分離
し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、２０ｍｌの容量に
蒸発する。残留物に石油エーテルを加える。この際白色
粉末としてアンピシリン誘導体０．９２ｇ（理論値の７
４％）が生じる。 〔例１１〕 Ｎ- 〔（８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジオ
キソ- ベンズオキサジン-３- イル)-アセチル〕- アモ
キシリン（式Ｉに於てＲ1 ＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2＝Ｈ、
Ｒ3 ＝ＣＨ2 ＣＯＲ5 、Ｒ5 ＝Ｎ- アモキシリノ）の製
造 ８０％テトラヒドロフラン８ｍｌ中にアモキシリン０．
５５ｇを有する溶液にトリエチルアミン０．２２ｍｌを
加え、−５℃に冷却する。これに攪拌下で（８- メトキ
シカルボニルオキシ -２，４- ジオキソ- ベンズオキサ
ジン -３- イル)-アセチルクロライド０．４５ｇ（製造
は例８参照）を少しづつ分けて加える。混合物を０℃
で、次いで２０℃で夫々１時間攪拌し、次いで減圧で蒸
発する。残留物に水４０ｍｌ及び酢酸エチルエステルを
加える。１Ｍ塩酸で弱酸性化し（ｐＨ３）、振とうし、
塩化ナトリウム水溶液で酸不含になるまで洗滌する。分
離された有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥し、十分
に蒸発し、石油エーテルを加える。その際アモキシリン
誘導体が白色粉末として理論値の８０％の収率で生じ
る。 〔例１２〕 Ｎ- 〔（８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジオ
キソ- ベンズオキサジン-３- イル)-アセチル- グリシ
ル〕- アンピシリン（式Ｉに於てＲ1 ＝ＣＯＯＣＨ3 、
Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝ＣＨ2-ＣＯ- ＮＨ- ＣＨ2-ＣＯＲ5 、
Ｒ5 ＝Ｎ- アンピシリノ) の製造 （８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジオキソ-
ベンズオキサジン -３- イル)-アセチル- グリシン０．
３５２ｇ（例２の製造方法参照）、トリエチルアミン１
４０μｌ及び触媒量のジメチルアミノピリジンを無水テ
トラヒドロフラン５ｍｌ中に溶解し、この溶液に−２０
℃でクロルギ酸イソブチルエステル１２６μｌを攪拌下
に加える。混合物を３０分間−２０℃で攪拌する。次い
でアンピシリン- ナトリウム塩０．３５７ｇを８０％テ
トラヒドロフラン５ｍｌ中に加える。夫々１時間−２０
℃で、次いで＋２０℃で攪拌し、次いで減圧蒸発する。
残留物に酢酸エチルエステル及び水を加え、慎重に１Ｍ
塩酸で酸性化する。有機相を分離し、３回塩化ナトリウ
ム溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、部分
的に蒸発する。石油エーテルの添加によってアンピシリ
ン誘導体が沈澱し、これを分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセ
トニトリル／水＝１：１、０．０５％トリフルオル酢酸
を用いて）によって精製する。 〔例１３〕 Ｎ- 〔（８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジオ
キソ- ベンズオキサジン-３- イル)-アセチル -Ｌ- ア
ラニン〕- アンピシリン（式Ｉに於てＲ1 ＝ＣＯＯＣＨ
3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝ＣＨ2-ＣＯＮＨ- ＣＨ（ＣＨ3)-
ＣＯＲ5 、Ｒ5 ＝Ｎ- アンピシリノ）の製造 化合物の製造は、例１２と同様に（８- メトキシカルボ
ニルオキシ -２，４-ジオキソ- ベンズオキサジン -３-
イル)-アセチル -Ｌ- アラニン（製造は例３参照）及
びアンピシリン- ナトリウム塩から行われる。精製は分
取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水＝１：１、
０．０５％トリフルオル酢酸を用いて）によって行われ
る。この場合、理論値の６５％の収率で無色の固体が得
られる。 〔例１４〕 Ｎ- 〔（８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジオ
キソ- ベンズオキサジン-３- イル)-アセチル -Ｌ- ロ
イシル〕- アンピシリン（式Ｉに於てＲ1 ＝ＣＯＯＣＨ
3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝ＣＨ2-ＣＯＮＨ- ＣＨ（ＣＯＲ5)
- ＣＨ2 ＣＨ（ＣＨ3)2 、Ｒ5 ＝Ｎ- アンピシリノ）の
製造 化合物を例１２と同様に（８- メトキシカルボニルオキ
シ -２，４- ジオキソ- ベンズオキサジン -３- イル)-
アセチル -Ｌ- ロイシン（製造は例５参照）及びアンピ
シリン- ナトリウム塩から製造する。精製は分取ＨＰＬ
Ｃ（溶離剤：アセトリル／水＝２／３、０．０５％トリ
フルオル酢酸を用いて）よって行われる。この場合理論
値の６０％で無色固体を生じる。 〔例１５〕 Ｎ- 〔（８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジオ
キソ- ベンズオキサジン-３- イル)-アセチル〕 -Ｏ-
ｎ- プロピオニル- アモキシリン（式Ｉに於てＲ1 ＝Ｃ
ＯＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝ＣＨ2 ＣＯＲ5 、Ｒ5 ＝
Ｎ-(Ｏ -ｎ- プロピオニル)-アモキシリノ) の製造 Ｎ- 〔（８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジオ
キソ- ベンズオキサジン -３- イル)-アセチル〕- アモ
キシリン（製造は例１１参照）０．３８５ｇを、テトラ
ヒドロフラン２５ｍｌ中に溶解し、溶液を−７８℃に冷
却する。攪拌下に先ずトリエチルアミン０．３４ｍｌ、
次いでプロピオニルクロライド０．１６ｍｌを加える。
反応混合物を３０分−６０℃で、次いで１時間２０℃で
攪拌する。その後、減圧で蒸発し、残留物に水及び酢酸
エチルエステルを加える。１Ｍ塩酸（ｐＨ３）で酸性化
した後、塩化ナトリウム水溶液で酸不含になるまで洗滌
する。分離された有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥
し、更に蒸発し、石油エーテルを加える。その際アモキ
シリン誘導体が白色粉末として理論値の４０％の収率で
得られる。 〔例１６〕 ４-(８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジオキソ
- ベンズオキサジン -３- イル)-安息香酸（式Ｉに於て
Ｒ1 ＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｃ6 Ｈ4-ＣＯＯ
Ｈ（ｐ））の製造 化合物を例１と同様に４- アミノ安息香酸及び２，３-
ジ-(メトキシカルボニルオキシ）−ベンゾイルクロライ
ドから炭酸水素ナトリウム水溶液中で製造する。酢酸エ
チルエステルから再結晶後、理論値の８０％の収率での
融点２３６−２４０℃無色の結晶が得られる。 〔例１７〕 ２Ｌ，６- ビス（８- メトキシカルボニルオキシ -２，
４- ジオキソ -１，３-ベンズオキサジン -３- イル)-
ヘキサン酸（式Ｉに於てＲ1 ＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝
Ｈ、Ｒ3 ＝ＣＨＲ4-ＣＯＯＨ、Ｒ4 ＝（ＣＨ2)4 Ｙ）の
製造 化合物を例５と同様に、Ｌ- リジン及び２モル当量の
２，３- ジ-(メトキシカルボニルオキシ)-ベンゾイルク
ロライドから炭酸水素ナトリウム水溶液中で無色泡とし
て得られる。 〔例１８〕 Ｎ- 〔４-(８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジ
オキソ -１，３- ベンズオキサジン -３- イル)-ベンゾ
イル〕- アンピシリンナトリウム塩（式Ｉに於てＲ1 ＝
ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｒ20（Ｒ13＝Ｈ）、４
位のＣＯＲ9 、Ｒ9 ＝Ｎ- アンピシリノ（Ｎａ- 塩）、
ｐ＝０） （ａ）４-(８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジ
オキソ -１，３- ベンズオキサジン -３- イル)-ベンゾ
イルクロライドの製造 化合物を物質１０ａと同様に物質１６及び五塩化リンか
ら四塩化炭素中で製造する。無色油状物が、理論値の６
５％の収率で得られる。 （ｂ）Ｎ- 〔４-(８- メトキシカルボニルオキシ -２，
４- ジオキソ -１，３-ベンズオキサジン -３- イル)-
ベンゾイル〕- アンピシリンの製造 化合物を物質１０ｂと同様に４-(８- メトキシカルボニ
ルオキシ -２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオキサジ
ン -３- イル)-ベンゾイルクロライド及びアンピシリン
- ナトリウム塩から製造する。白色粉末が理論値の８５
％の収率で得られる。 （ｃ）ナトリウム塩：酢酸エチルエステル中にＮ- 〔４
-(８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジオキソ -
１，３- ベンズオキサジン -３- イル)-ベンゾイル〕-
アンピシリン０．２５ｇを含有する溶液に、冷水及び攪
拌下で酢酸エチルエステル中にナトリウム -２- エチル
ヘキサノアート０．０８３ｇを有する溶液を加える。生
成物を石油エーテルで沈澱させた後、濾過する。生成は
分取ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水）によって
行われる。この際白色粉末が収量０．２０２ｇ（理論値
の７９％）で得られる。 〔例１９〕 ４-(８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジオキソ
-１，３- ベンズオキサジン -３- イル- メチル)-安息
香酸（式Ｉに於てＲ1 ＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3
＝Ｒ20（Ｒ13＝Ｈ）、４位のＣＯＲ9 、Ｒ9 ＝ＯＨ、ｐ
＝１）の製造 化合物を物質５と同様に４-(アミノメチル)-安息香酸及
び２，３- ジ-(メトキシカルボニルオキシ)-ベンゾイル
クロライドから炭酸水素ナトリウム水溶液中で製造す
る。酢酸エチルエステルから再結晶後、理論値の６５％
の収率で融点２２０−２２２℃の無色結晶が得られる。 〔例２０〕 Ｎ- 〔４-(８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジ
オキソ -１，３- ベンズオキサジン -３- イル- メチ
ル)-ベンゾイル〕- アンピシリンナトリウム塩（式Ｉに
於てＲ1 ＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｒ20（Ｒ13
＝Ｈ）４位のＣＯＲ 9 、Ｒ9 ＝Ｎ- アンピシリン（Ｎａ
- 塩）、ｐ＝１）の製造 （ａ）４-(８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジ
オキソ -１，３- ベンズオキサジン -３- イル- メチ
ル)-ベンゾイルクロライドの製造 化合物を、物質１０ａと同様に物質１９及び五塩化リン
から四塩化炭素中で製造する。理論値の９５％の収率で
無色油状物が得られる。 （ｂ）Ｎ- 〔４-(８- メトキシカルボニルオキシ -２，
４- ジオキソ -１，３-ベンズオキサジン -３- イル-
メチル)-ベンゾイル〕- アンピシリンの製造 化合物を物質１０ｂと同様に４-(８- メトキシカルボニ
ルオキシ -２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオキサジ
ン -３- イル- メチル)-ベンゾイルクロライド及びアン
ピシリン- ナトリウム塩から製造する。理論値の８０％
の収率で白色粉末が得られる。 （ｃ）ナトリウム塩：製造はん物質１８と同様にＮ-
〔４-(８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジオキ
ソ -１，３- ベンズオキサジン -３- イル- メチル)-ベ
ンゾイル〕- アンピシリン及びナトリウム -２- エチル
ヘキサノアートから酢酸エチルエステル中で行われる。
理論値の６０％の収率で白色粉末が得られる。 〔例２１〕 ３，５- ビス-(８- メトキシカルボニルオキシ -２，４
- ジオキソ -１，３- ベンズオキサジン -３- イル)-安
息香酸（式Ｉに於てＲ1 ＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ
3 ＝Ｒ20（３位のＲ13＝Ｙ）、５位のＣＯＲ9 、Ｒ9 ＝
ＯＨ、ｐ＝０、Ｒ1,Ｒ2 上述の通り）の製造 化合物を物質５と同様に３，５- ジアミノ安息香酸及び
２モル当量の２，３-ジ-(メトキシカルボニルオキシ)-
ベンゾイルクロライドから炭酸水素ナトリウム水溶液中
で製造する。酢酸エチルエステルから再結晶後、理論値
の６５％の収率で融点１６４−１６６℃の無色結晶が得
られる。 〔例２２〕 Ｎ- 〔３，５- ビス-(８- メトキシカルボニルオキシ -
２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオキサジン -３- イ
ル)-ベンゾイル〕- アンピシリンナトリウム塩（式Ｉに
於てＲ1 ＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｒ20（３位
のＲ13＝Ｙ）、５位のＣＯＲ9 、Ｒ9 ＝ -Ｎ- アンピシ
リノ（Ｎａ- 塩）、ｐ＝０、Ｒ1,Ｒ2 上述の通り）の製
造 （ａ）３，５- ビス-(８- メトキシカルボニルオキシ -
２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオキサジン -３- イ
ル)-ベンゾイルクロライドの製造 化合物を物質１０ａと同様に物質２１及び五塩化リンか
ら四塩化炭素中で製造する。理論値の９０％の収率で上
記化合物が無色の泡として得られる。 （ｂ）Ｎ- 〔３，５- ビス-(８- メトキシカルボニルオ
キシ -２，４- ジオキソ- １，３- ベンズオキサジン -
３- イル)-ベンゾイル〕- アンピシリン 化合物を物質１０ｂと同様に３，５- ビス- 〔（８- メ
キトシカルボニルオキシ -２，４- ジオキソ -１，３-
ベンズオキサジン -３- イル)-ベンゾイルクロライド及
びアンピシリン- ナトリウム塩から製造する。上記化合
物が理論値の８０％の収率で白色粉末として得られる。 （ｃ）ナトリウム塩：化合物を、物質１８と同様にＮ-
〔３，５- ビス-(８- メトキシカルボニルオキシ -２，
４- ジオキソ -１，３- ベンズオキサジン -３-イル)-
ベンゾイル〕- アンピリシン及びナトリウム -２- エチ
ルヘキサノアートから酢酸エチルエステル中で製造す
る。白色粉末が理論値の４０％の収率で得られる。 〔例２３〕 ３-(８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジオキソ
-１，３- ベンズオキサジン -３- イル)-プロピオン酸
（式Ｉに於てＲ1 ＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝
（ＣＨ2)2 ＣＯＯＨ）の製造 化合物を物質５と同様にβ- アラニン及び２，３- ジ-
(メトキシカルボニルオキシ)-ベンゾイルクロライドか
ら炭酸水素ナトリウム水溶液中で製造する。酢酸エチル
エステルから再結晶後、理論値の５５％の収率で融点１
４０−１４４℃の無色結晶が得られる。 〔例２４〕 Ｎ- 〔３-(８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジ
オキソ -１，３- ベンズオキサジン -３- イル)-プロピ
オニル〕- アンピシリンナトリウム塩（式Ｉに於てＲ1
＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝（ＣＨ2)2 ＣＯ- Ｎ
- アンピシリノ（Ｎａ- 塩））の製造 （ａ）３-(８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジ
オキソ -１，３- ベンズオキサジン -３- イル)-プロピ
オニルクロライドの製造 化合物を物質１０ａと同様に物質２３及び五塩化リンか
ら四塩化炭素中で製造する。理論値の１００％の収率で
帯黄色油状物が得られる。 （ｂ）Ｎ- 〔３-(８- メトキシカルボニルオキシ -２，
４- ジオキソ -１，３-ベンズオキサジン -３- イル)-
プロピオニル〕- アンピシリンの製造 化合物を物質１０ｂと同様に２-(８- メトキシカルボニ
ルオキシ -２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオキサジ
ン -３- イル)-プロピオニルクロライド及びアンピシリ
ン- ナトリウム塩から製造する。白色粉末が理論値の８
８％の収率で得られる。 （ｃ）ナトリウム塩：塩を物質１８と同様にＮ- 〔３-
(８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジオキソ -
１，３- ベンズオキサジン -３- イル)-プロピオニル〕
- アンピシリン及びナトリウム -２- エチルヘキサノア
ートから酢酸エチルエステル中で製造する。白色粉末が
理論値の４１％の収率で得られる。 〔例２５〕 ３，５- ビス -〔３-(８- メトキシカルボニルオキシ -
２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオキサジン -３- イ
ル)-プロピオニルアミノ〕- 安息香酸（式Ｉに於てＲ1
＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｒ10を有するＲ18、
Ｒ11＝Ｈ、Ｒ12＝３位のＲ19、５位のＣＯＲ9 、Ｒ9 ＝
ＯＨ、Ｒ15, Ｒ14＝Ｈ、ｎ＝２、Ｒ1,Ｒ2上述の通り）
の製造 化合物を物質５と同様に３，５- ジアミノ安息香酸及び
２モル当量の３-(８-メトキシカルボニルオキシ -２，
４- ジオキソ -１，３- ベンズオキサジン -３- イル)-
プロピオニルクロライド（物質２４ａ）から炭酸水素ナ
トリウム水溶液中で製造する。理論値の５０％の収率で
融点１６０−１６５℃の無色結晶が得られる。 〔例２６〕 Ｎ- ｛３，５- ビス -〔３-(８- メトキシカルボニルオ
キシ -２，４- ジオキソ-１，３- ベンズオキサジン -
３- イル)-プロピオニル- ベンゾイル｝- アンピシリン
ナトリウム塩（式Ｉに於てＲ1 ＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝
Ｈ、Ｒ3 ＝Ｒ10を有するＲ18、Ｒ11＝Ｈ、Ｒ12＝３位の
Ｒ19、５位のＣＯＲ9 、Ｒ9 ＝Ｎ- アンピシリノ（Ｎａ
- 塩）、Ｒ15, Ｒ14＝Ｈ、ｎ＝２、Ｒ1,Ｒ2 上述の通
り）の製造 （ａ）Ｎ- ｛３，５- ビス -〔３-(８- メトキシカルボ
ニルオキシ -２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオキサ
ジン -３- イル)-プロピオニル〕- ベンゾイル｝- アン
ピシリンの製造 化合物を物質１２と同様に物質２３及びアンピシリン-
ナトリウム塩から製造する。白色粉末が理論値の８０％
の収率で得られる。 （ｂ）ナトリウム塩：化合物を物質１８と同様にＮ-
｛３，５- ビス -〔３-(８- メトキシカルボニルオキシ
-２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオキサジン -３-
イル)-プロピオニル- アミノ〕- ベンゾイル｝- アンピ
シリン及びナトリウム -２- エチルヘキサノアートから
酢酸エチルエステル中で製造する。白色粉末が理論値の
１８％の収率で得られる。 〔例２７〕 ３，５- ビス -〔（８- メトキシカルボニルオキシ -
２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオキサジン -３- イ
ル)-アセチルアミノ〕- 安息香酸（式Ｉに於てＲ1＝Ｃ
ＯＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｒ10を有するＲ18、Ｒ11
＝Ｈ、Ｒ12＝３位のＲ19、５位のＣＯＲ9 、Ｒ9 ＝Ｏ
Ｈ、Ｒ15, Ｒ14＝Ｈ、ｎ＝１、Ｒ1,Ｒ2 上述の通り）の
製造 化合物を物質５と同様に３，５- ジアミノ安息香酸及び
２モル当量の（８- メトキシカルボニルオキシ -２，４
- ジオキソ -１，３- ベンズオキサジン -３-イル)-ア
セチルクロライド（物質１０ａ）から炭酸水素ナトリウ
ム水溶液中で製造する。酢酸エチルエステルから再結晶
後、理論値の５３％の収率で融点１９０−１９５℃の無
色結晶が得られる。 〔例２８〕 Ｎ- ｛３，５- ビス -〔（８- メトキシカルボニルオキ
シ -２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオキサジン -３
- イル)-アセチルアミノ〕- ベンゾイル｝- アンピシリ
ンナトリウム塩（式Ｉに於てＲ1 ＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2
＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｒ10を有するＲ18、Ｒ11＝Ｈ、Ｒ12＝３位
のＲ19、５位のＣＯＲ9 、Ｒ9 ＝Ｎ- アンピシリノ（Ｎ
ａ- 塩）、Ｒ15, Ｒ14＝Ｈ、ｎ＝１、Ｒ1,Ｒ2 上述の通
り）の製造 （ａ）Ｎ- ｛３，５- ビス -〔（８- メトキシカルボニ
ルオキシ -２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオキサジ
ン -３- イル)-アセチルアミノ〕- ベンゾイル｝- アン
ピシリンの製造 化合物を、物質１２と同様に物質２７及びアンピシリン
- ナトリウム塩から製造する。白色粉末が理論値の９０
％の収率で得られる。 （ｂ）ナトリウム塩：塩を、物質１８からＮ- ｛３，５
- ビス -〔８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジ
オキソ -１，３- ベンズオキサジン -３- イル)-アセチ
ルアミノ〕- ベンゾイル｝- アンピシリン及びナトリウ
ム -２- エチルヘキサノアートから酢酸エチルエステル
中で製造する。理論値の１７％の収率で白色粉末が得ら
れる。 〔例２９〕 ４- クロロ -３-(８- メトキシカルボニルオキシ -２，
４- ジオキソ -１，３-ベンズオキサジン -３- イル)-
安息香酸（式Ｉに於てＲ1 ＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2＝Ｈ、
２位のＲ13＝Ｃｌを有するＲ3 ＝Ｒ20、５位のＣＯ
Ｒ9 、Ｒ9 ＝ＯＨ、ｐ＝０）の製造 化合物を物質５と同様に３- アミノ -４- クロロ- 安息
香酸及び２，３- ジ-(メトキシカルボニルオキシ)-ベン
ゾイルクロライドから炭酸水素ナトリウム水溶液中で製
造する。酢酸エチルエステルから再結晶後、理論値の４
１％の収率で融点２３４−２３６℃の無色結晶が得られ
る。 〔例３０〕 Ｎ- 〔４- クロロ -３-(８- メトキシカルボニルオキシ
-２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオキサジン -３-
イル)-ベンゾイル〕- アンピシリンナトリウム（式Ｉに
於てＲ1 ＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、２位のＲ13＝Ｃｌ
を有するＲ3 ＝Ｒ20、５位のＣＯＲ9 、Ｒ9 ＝Ｎ- アン
ピシリノ（Ｎａ- 塩）、ｐ＝０）の製造 （ａ）４- クロロ -３-(８- メトキシカルボニルオキシ
-２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオキサジン -３-
イル)-ベンゾイルクロライドの製造 化合物を物質１０ａと同様に物質２９及び五塩化リンと
から四塩化炭素中で製造する。融点７６−７８℃の帯黄
色粉末が理論値の９４％で得られる。 （ｂ）Ｎ- 〔４- クロロ -３-(８- メトキシカルボニル
オキシ -２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオキサジン
-３- イル)-ベンゾイル〕- アンピシリンの製造 化合物を物質１０ｂと同様に４- クロロ -３-(８- メト
キシカルボニルオキシ-２，４- ジオキソ -１，３- ベ
ンズオキサジン -３- イル)-ベンゾイルクロライド及び
アンピシリン- ナトリウム塩から製造する。白色粉末が
理論値の８７％の収率で得られる。 （ｃ）ナトリウム塩：塩を物質１８と同様にＮ- 〔４-
クロロ -３-(８- メトキシカルボニルオキシ -２，４-
ジオキソ -１，３- ベンズオキサジン -３- イル)-ベン
ゾイル〕- アンピシリン及びナトリウム -２- エチルヘ
キサノアートから酢酸エチルエステル中で製造する。白
色粉末が理論値の５５％の収率で得られる。 〔例３１〕 ２- ヒドロキシ -４-(８- メトキシカルボニルオキシ -
２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオキサジン -３- イ
ル)-安息香酸（式Ｉに於てＲ1 ＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝
Ｈ、Ｒ3 ＝Ｒ20（３位のＲ13＝ＯＨ）、４位のＣＯ
Ｒ9 、Ｒ9 ＝ＯＨ、ｐ＝０）の製造 化合物を物質５と同様に４- アミノサリチル酸及び２，
３- ジ-(メトキシカルボニルオキシ)-ベンゾイルクロラ
イドから炭酸水素ナトリウム水溶液中で製造する。酢酸
エチルエステルから再結晶後、理論値の６８％の収率で
融点２６１−２６２℃の無色結晶が得られる。 〔例３２〕 Ｎ- 〔２- ヒドロキシ -４-(８- メトキシカルボニルオ
キシ -２，４- ジオキソ-１，３- ベンズオキサジン -
３- イル)-ベンゾイル〕- アンピシリンナトリウム塩
（式Ｉに於てＲ1 ＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｒ
20（３位のＲ13＝ＯＨ）、４位のＣＯＲ9 、Ｒ9 ＝Ｎ-
アンピシリノ（Ｎａ- 塩）、ｐ＝０）の製造 （ａ）スクシンイミド -２- ヒドロキシ -４-(８- メト
キシカルボニルオキシ -２，４- ジオキソ -１，３- ベ
ンズオキサジン -３- イル)-ベンゾアートの製造：無水
ジオキサン５ｍｌ中に物質３１、０．２２４ｇ及びＮ-
ヒドロキシスクシンイミド０．０６９ｇを有する溶液に
アルゴン雰囲気及び０℃で攪拌下で、無水ジオキサン５
ｍｌ中にジクロロヘキシルカルボジイミド０．１２４ｇ
を有する溶液を加える。混合物を８時間２０℃で攪拌
し、生じる沈澱を濾過し、溶剤を減圧除去する。残存す
る油状物を少量のイソプロパノールで粉砕し、固める。
酢酸エチルエステルから再結晶後、収量０．２３ｇ（理
論値の８１％）で融点１４５−１５０℃の白色粉が得ら
れる。 （ｂ）Ｎ- 〔２- ヒドロキシ -４-(８- メトキシカルボ
ニルオキシ -２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオキサ
ジン -３- イル)-ベンゾイル〕- アンピシリンの製造：
アンピシリン三水和物０．１９１ｇをアルゴン雰囲気下
でテトラヒドロフラン５ｍｌ及び水５ｍｌから成る混合
物中に懸濁し、トリエチルアミン１３８μｌ中に溶解す
る。次いで攪拌下に、テトラヒドロフラン５ｍｌ中にス
クシンイミド -２- ヒドロキシ -４-(８- メトキシカル
ボニルオキシ -２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオキ
サジン -３- イル)-ベンゾアート０．２２３ｇを有する
溶液を加え、混合物を１０時間、２０℃で攪拌する。反
応混合物を２０℃で蒸発し、残留物に水及び酢酸エチル
エステルを加える。酸性した後、有機相を分離し、飽和
塩化ナトリウム溶液、次いで水で洗滌し、硫酸ナトリウ
ムを介して乾燥し、次いで十分に蒸発する。石油エーテ
ルの添加後、アンピシリン誘導体を沈澱させる。これは
収量０．２８ｇ（理論値の８４％）で得られる。 （ｃ）ナトリウム塩：塩を物質１８と同様にＮ- 〔２-
ヒドロキシ -４-(８- メトキシカルボニルオキシ -２，
４- ジオキソ -１，３- ベンズオキサジン -３-イル)-
ベンゾイル〕- アンピシリン及びナトリウム -２- エチ
ルヘキサノアートから酢酸エチルエステル中で製造す
る。理論値の１９％の収率で白色粉末が得られる。 〔例３３〕 ３-(８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジオキソ
-１，３- ベンズオキサジン -３- イル)-安息香酸（式
Ｉに於てＲ1 ＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｒ
20（Ｒ13＝Ｈ）、３位のＣＯＲ9 、Ｒ9 ＝ＯＨ、ｐ＝
０）の製造化合物を物質５と同様に３- アミノ安息香酸
及び２，３- ジ-(メトキシカルボニルオキシ)-ベンゾイ
ルクロライドから炭酸水素ナトリウム水溶液中で製造す
る。酢酸エチルエステルから再結晶後、理論値の７１％
で融点２５０−２５３℃の無色結晶が得られる。 〔例３４〕 Ｎ- 〔３-(８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジ
オキソ -１，３- ベンズオキサジン -３- イル)-ベンゾ
イル〕- アンピシリンナトリウム塩（式Ｉに於てＲ1 ＝
ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｒ20（Ｒ13＝Ｈ）、３
位のＣＯＲ9 、Ｒ9 ＝Ｎ- アンピシリノ（Ｎａ- 塩）、
ｐ＝０）の製造 （ａ）３-(８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジ
オキソ -１，３- ベンズオキサジン -３- イル)-ベンゾ
イルクロライドの製造 化合物を物質１０ａと同様に物質３３及び五塩化リンか
ら四塩化炭素中で製造する。帯黄色油状物が理論値の９
７％の収率で得られる。 （ｂ）Ｎ- 〔３-(８- メトキシカルボニルオキシ -２，
４- ジオキソ -１，３-ベンズオキサジン -３- イル)-
ベンゾイル〕- アンピシリンの製造 化合物を物質１０ｂと同様に３-(８- メトキシカルボニ
ルオキシ -２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオキサジ
ン -３- イル)-ベンゾイルクロライド及びアンピシリン
- ナトリウム塩から製造する。白色粉末が理論値の８７
％の収率で得られる。 （ｃ）ナトリウム塩：塩を物質１８と同様にＮ- 〔３-
(８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジオキソ -
１，３- ベンズオキサジン -３- イル)-ベンゾイル〕-
アンピシリン及びナトリウム -２- エチルヘキサノアー
トから酢酸エチルエステル中で製造する。白色粉末が理
論値の５９％の収率で得られる。 〔例３５〕 ２Ｌ-(８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジオキ
ソ -１，３- ベンズオキサジン -３- イル)-ペンタンジ
カルボン酸 -１- ベンジルエステル（式Ｉに於てＲ1 ＝
ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝ＣＨＲ4-ＣＯＲ5 （Ｒ
4 ＝（ＣＨ2)2 ＣＯＯＨ）、Ｒ5 ＝Ｏ- ベンジル）の製
造 Ｌ- グルタミン酸 -１- ベンジルエステル１ｇをアルゴ
ン雰囲気下で無水テトラヒドロフラン４０ｍｌ中に溶解
する。氷冷及び攪拌下に、先ずトリエチルアミン１．２
４ｍｌ、次いで無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ中に
２，３- ジ-(メトキシカルボニルオキシ)-ベンジルクロ
ライド１．２２ｇを有する溶液を加える。２０℃で２０
時間攪拌後、テトラヒドロフランを減圧で除去し、残留
物に水及び酢酸エチルエステルを加える。氷冷及び攪拌
後、酸性化し、その後酢酸エチルエステル相を分離す
る。数回水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗滌し、最後
に蒸発する。精製を分取ＨＰＬＣによって行う。収量
０．２６０ｇ（理論値の１３％）で帯黄色泡が得られ
る。 〔例３６〕 ４- アンピシリノカルバモイル -２Ｌ-(８- メトキシカ
ルボニルオキシ -２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオ
キサジン -３- イル)-酪酸ベンジルエステルナトリウム
塩（式Ｉに於てＲ1 ＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝
ＣＨＲ4-ＣＯＲ5（Ｒ4 ＝ ８ＣＨ2)2 ＣＯ- Ｎ- アン
ピシリノ（Ｎａ- 塩）、Ｒ5 ＝Ｏ- ベンジル）の製造 （ａ）４- クロロカルボニル -２Ｌ-(８- メトキシカル
ボニルオキシ -２，４-ジオキソ -１，３- ベンズオキ
サジン -３- イル)-酪酸ベンジルエステルの製造 化合物を物質１０ａと同様に、物質３５及び五塩化リン
から四塩化炭素中で製造する。帯黄色油状物が理論値の
９７％の収率で得られる。 （ｂ）４- アンピシリノカルバモイル -２Ｌ-(８- メト
キシカルボニルオキシ -２，４- ジオキソ -１，３- ベ
ンズオキサジン -３- イル)-酪酸ベンジルエステルの製
造 化合物を物質１０ｂと同様に４- クロロカルボニル -２
Ｌ-(８- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジオキソ
-１，３- ベンズオキサジン -３- イル)-酪酸ベンジル
エステル及びアンピシリン- ナトリウム塩から製造す
る。白色粉末が理論値の８７％の収率で得られる。 （ｃ）ナトリウム塩：塩を物質１８と同様に４- アンピ
シリノ- カルバモイル -２Ｌ-(８- メトキシカルボニル
オキシ -２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオキサジン
-３- イル)-ブタノイル〕- アンピシリン及びナトリウ
ム -２- エチルヘキサノアートから酢酸エチルエステル
中で製造する。白色粉末が理論値の４６％の収率で得ら
れる。 〔例３７〕 ２Ｌ- 〔２Ｌ，６- ビス-(８- メトキシカルボニルオキ
シ -２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオキサジン -３
- イル)-ヘキサノイルアミノ〕 -６-(８- メトキシカル
ボニルオキシ -２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオキ
サジン -３- イル)-ヘキサン酸（式Ｉに於てＲ1 ＝ＣＯ
ＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝ＣＨＲ4-ＣＯＲ5(Ｒ4 ＝
（ＣＨ2)4-Ｙ）、Ｒ5 ＝Ｒ17（Ｘ＝ＯＨ）、ｎ＝４）の
製造 （ａ）２Ｌ- 〔２Ｌ，６- ビス-(８- メトキシカルボニ
ル -２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオキサジン -３
- イル)-ヘキサノイルアミノ〕 -６-(８- メトキシカル
ボニルオキシ -２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオキ
サジン -３- イル)-ヘキサン酸ベンジルエステルの製
造：６- アミノ -２-(２，６- ジアミノ- ヘキサノイル
アミノ)-ヘキサン酸ベンジルエステル- トリス -ｐ- ト
ルエンスルホナート１．５５ｇを、アルゴン雰囲気下で
無水ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中に溶解し、この溶
液に氷冷及び攪拌下で先ずトリエチルアミン１．４８ｍ
ｌを、次いで無水ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中に
２，３- ジ-(メトキシカルボニルオキシ)-ベンゾイルク
ロライド１．５３ｇを有する溶液を加える。０℃で５時
間、２０℃で２０時間攪拌後、ジメチルホルムアミドを
減圧で除去し、残留物に水及び酢酸エチルエステルを加
える。氷冷及び攪拌下で酸性化し、その後酢酸エチルエ
ステル相を分離する。水及び飽和塩化ナトリウム溶液で
洗滌し、最後に蒸発する。精製を分取ＨＰＬＣ（溶離
剤：アセトニトリル／水＝１：１、０．５％トリフルオ
ロ酢酸を用いて）によって行う。この際、帯黄色油状物
０．２５ｇ（理論値の１４％）が残存する。 （ｂ）２Ｌ- 〔２Ｌ，６- ビス-(８- メトキシカルボニ
ルオキシ -２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオキサジ
ン -３- イル)-ヘキサノイルアミノ〕 -６-(８-メトキ
シカルボニルオキシ -２，４- ジオキソ -１，３- ベン
ズオキサジン -３- イル)-ヘキサン酸ベンジルエステル
０．２５０ｇをエタノール３０ｍｌ中で活性炭（１０％
Ｐｄ）上でパラジウム０．０６ｇを介して２０℃及び常
圧で接触水素化する。セライドで濾過した後、蒸発し、
酢酸エチルエステルから固化する。帯黄色泡が収量０．
２２０ｇ（理論値の９８％）で得られる。 〔例３８〕 Ｎ- ｛２Ｌ- 〔２Ｌ，６- ビス-(８- メトキシカルボニ
ルオキシ -２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオキサジ
ン -３- イル)-ヘキサノイルアミノ〕 -６-(８-メトキ
シカルボニルオキシ -２，４- ジオキソ -１，３- ベン
ズオキサジン -３- イル)-ヘキサノイル｝- アンピシリ
ンナトリウム塩（式Ｉに於てＲ1 ＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2
＝Ｈ、Ｒ3 ＝ＣＨＲ4-ＣＯＲ5(Ｒ4 ＝（ＣＨ2)4-Ｙ）、
Ｒ5 ＝Ｒ17（Ｘ＝Ｎ- アンピシリノ（Ｎａ- 塩）、ｎ＝
４）の製造 （ａ）Ｎ- ｛２Ｌ- 〔２' Ｌ，６'-ビス-(８- メトキシ
カルボニルオキシ -２，４- ジオキソ -１, ３- ベンズ
オキサジン -３- イル)-ヘキサノイルアミノ〕 -６-(８
- メトキシカルボニルオキシ -２，４- ジオキソ -１，
３- ベンズオキサジン -３- イル)-ヘキサノイル｝- ア
ンピシリン 化合物を物質１２と同様に物質３７及びアンピシリン-
ナトリウム塩から製造する。白色粉末が理論値の９０％
の収率で得られる。 （ｂ）ナトリウム得、：塩を物質１８と同様にＮ- ｛２
Ｌ- 〔２Ｌ，６- ビス-(８- メトキシカルボニルオキシ
-２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオキサジン-３-
イル)-ヘキサノイル｝- アンピシリン及びナトリウム -
２- エチルヘキサノアートから酢酸エチルエステル中で
製造する。白色粉末が理論値の１５％の収率で得られ
る。 〔例３９〕 ３- ヒドロキシ -２Ｌ-(８- メトキシカルボニルオキシ
-２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオキサジン -３-
イル)-プロパン酸（式Ｉに於てＲ1 ＝ＣＯＯＣＨ 3 、Ｒ
2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝ＣＨＲ4-ＣＯＲ5(Ｒ4 ＝ＣＨ2-ＯＨ）、
Ｒ＝ＯＨ）の製造 （ａ）２Ｌ- Ｎ-(２，３- ジメトキシカルボニルオキシ
ベンゾイル)-セリンベンジル- エステルの製造 化合物を物質３５と同様にＬ- セリンベンジルエステル
- ハイドロクロライド及び２，３- ジ-(メトキシカルボ
ニルオキシ)-ベンゾイルクロライドからテトラヒドロフ
ラン中で製造する。白色泡が理論値の４３％の収率で得
られる。 （ｂ）２Ｌ- Ｎ-(２，３- ジメトキシカルボニルオキシ
ベンゾイル)-セリンベンジルエステル１．３ｇをエタノ
ール５０ｍｌ中に懸濁し、パラジウム- 炭- 触媒（１０
％）３００ｇを加える。水素雰囲気中に移した後、混合
物を２時間２０℃及び常圧で振とうする。セライトで濾
過した後、蒸発する。分取ＨＰＬＣによる精製は、白色
泡を生じる。収量：５９９ｇ（名輪値の４８％）。 〔例４０〕 Ｎ- 〔３- ヒドロキシ -２Ｌ-(８- メトキシカルボニル
オキシ -２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオキサジン
-３- イル)-プロピオニル- アンピシリンナトリウム塩
（式Ｉに於てＲ1 ＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｃ
ＨＲ4-ＣＯＲ5（Ｒ4 ＝ＣＨ2-ＯＨ）、Ｒ5 ＝Ｎ- アン
ピシリノ（Ｎａ- 塩）の製造 （ａ）Ｎ- 〔３- ヒドロキシ -２Ｌ-(８- メトキシカル
ボニルオキシ -２，４-ジオキソ -１，３- ベンズオキ
サジン -３- イル)-プロピオニル〕- アンピシリンの製
造 化合物を物質１２と同様に物質３９及びアンピシリン-
ナトリウム塩から製造する。理論値の９０％の収率で白
色粉末が得られる。 （ｂ）ナトリウム塩：塩を物質１８と同様にＮ- 〔３-
ヒドロキシ -２Ｌ-(８-メトキシカルボニルオキシ -
２，４- ジオキソ -１，３- ベンズオキサジン -３- イ
ル)-プロピオニル〕- アンピシリン及びナトリウム -２
- エチルヘキサノアートから酢酸エチルエステル中で製
造する。白色粉末が理論値の１０％の収率で得られる。 〔例４１〕 （８- エトキシカルボニルオキシ -２，４- ジオキソ -
１，３- ベンズオキサジン -３- イル)-酢酸（式Ｉに於
てＲ1 ＝ＣＯＯＣ2 Ｈ5 、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝ＣＨ 2 ＣＯ
ＯＨ）の製造 化合物を物質１と同様に、グリシン及び２，３- ジ-(エ
トキシカルボニルオキシ)-ベンゾイルクロライドから炭
酸水素ナトリウム水溶液中で製造する。酢酸エチルエス
テルから再結晶後、理論値の６９％の収率で融点１６２
−１６３℃の無色結晶が得られる。 〔例４２〕 Ｎ- ｛Ｎ'-〔６-(８- メトキシカルボニルオキシ -２，
４- ジオキソ -１，３-ベンズオキサジン -３- イル)-
ヘキシル〕 -Ｎ'-〔２，３- ジ-(メトキシカルボニルオ
キシ)-ベンゾイル〕 -６- アミノヘキシル｝ -Ｎ-
〔２，３- ジ-(メトキシカルボニルオキシ)-ベンゾイ
ル〕- グリシン（式Ｉに於てＲ3 ＝Ｚ- ＣＨＲ4-ＣＯＲ
5 、Ｒ1,Ｒ7 ＝ＣＯＯＣＨ3 、Ｒ2,Ｒ4,Ｒ6 ＝Ｈ、Ｒ5
＝ＯＨ、ｎ＝６、ｍ＝２）の製造 （ａ）ベンジルエステル（Ｒ5 ＝ＯＣＨ2 Ｃ6 Ｈ5)の製
造：ジクロロメタン２０ｍｌ中にＮ- 〔Ｎ'-( ６- アミ
ノヘキシル)-６- アミノヘキシル〕- グリシンベンジル
エステル- トシラート８８０ｍｇ及びトリエチルアミン
１．０４ｍｌを有する溶液に、−３０℃でジクロロメタ
ン５ｍｌ中に２，３- ジ-(メトキシカルボニルオキシ)-
ベンゾイルクロライド８６４ｍｇを有する溶液を加える
混合物を−１０℃で１時間、次いで室温で１時間攪拌
し、濾過する。溶液を蒸発し、残留物を酢酸エチルエス
テル２０ｍｌ中に取る。酢酸エチルエステル溶液を夫々
３回１Ｍ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液で、次いで水
で洗滌する。乾燥し、溶剤を減圧で蒸発した後、収量６
５０ｍｇ（理論値の６０％）の無色固体が得られる。 （ｂ）酸（Ｒ5 ＝ＯＨ）の製造：上記ベンジルエステル
を、メタノール中でＰｄ／ｃ（１０％）１００ｍｇで３
時間振とう装置中で水素化する。セライトで触媒を濾過
した後、溶剤を減圧蒸留する。理論値の７０％の収率で
無色固体が得られる。 表１：選ばれたベンズオキサジンジオン誘導体を用いてシダロフォル指標菌の増 殖域（ｍｍ） 物質Ｎｏ． 緑膿菌 エンテロコリチカ 大腸菌 サルモネラ PAO 6609 WAH 5030 AB 2847 enb-7 TA 2700 1 0 15 18 13 2 13 10 22 21 4 0 0 14 0 7 0 0 10 0 9 0 20 24 0 16 Kontrolle a) 35 a) 40 b) 23 c) 38 c) 20 ａ）フエリオキサミンＥ、 ｂ）フエリクロム、 ｃ）フエリオキサミンＧ 表２ ベンズオキサジンジオン- 抗生物質- 複合体の抗微生物活性 ＭＨＫ- 値 ｍｇ／ｍｌ 物質 緑膿菌 クレブ 大腸菌 ステノトロホモ ブドウ シエラ ナスマルトフィ 球菌 リア SG ATCC NCTC ATCC ATCC GN SG 137 27853 10662 10031 25922 12873 511 アズロシリン 3.12 3.12 6.25 6.25 6.25 12.5 0.2 アンピシリン >100 >100 >100 25 6.25 >100 <0.05 １０ 物質 0.78 6.25 3.12 0.2 6.25 3.12 0.78 １１ 物質 0.78 3.12 3.12 12.5 12.5 0.78 １２ 物質 0.4 3.12 1.56 6.25 3.12 1.56 0.78 １３ 物質 0.2 1.56 3.12 0.1 3.12 3.12 1.56 １４ 物質 1.56 3.12 1.56 0.78 3.12 1.56 1.56 １５ 物質 0.78 1.56 1.56 3.12 12.5 6.25 1.56 １８ 物質 0.4 1.56 1.56 6.25 25 3.12 1.56 ２０ 物質 1.56 6.25 12.5 6.25 12.5 6.25 0.78 ２２ 物質 0.2 1.56 0.78 6.25 25 0.78 25 ２４ 物質 3.12 6.25 12.5 50 25 25 12.5 ２６ 物質 0.05 0.2 0.1 0.2 6.25 1.56 6.25 ２８ 物質 0.05 1.56 1.56 1.56 25 3.12 25 ３０ 物質 <0.05 0.78 0.4 1.56 6.25 0.78 1.56 ３２ 物質 0.1 0.78 0.78 3.12 50 0.78 0.4 ３４ 物質 <0.05 0.2 0.4 1.56 3.12 1.56 0.78 ３６ 物質 0.2 0.78 1.56 1.56 3.12 1.56 0.2 ３８ 物質 0.2 0.78 0.78 0.4 6.25 0.4 3.12 ４０ 物質 0.4 1.56 1.56 25 12.5 3.12 0.4 例中、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーを意味す
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 499/70 Ｃ０７Ｄ 499/70 Ｅ (72)発明者 ウテ・メルマン ドイツ連邦共和国、07743 イエナ、シユ レンドルフアー、オーバーウエーク、17 (72)発明者 ロルフ・ライッスブロット ドイツ連邦共和国、38855 ウエルニゲロ ーデ、ガルテンストラーセ、７
Claims (22)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ｛式中、Ｒ1 はＨ、ＣＯアルキル又はＣＯＯアルキル、 Ｒ2 はＨ、アルキル又はハロゲン、Ｒ3 は次の置換基で
ある： ａ）Ｒ3 は−Ｚ−ＣＨＲ4 −ＣＯＲ5 〔式中、Ｚは 【化２】 であり、Ｒ4 はＨ、アルキル、フエニル又は置換された
フエニル、特にヒドロキシ- 又はアシルオキシフエニル
であるか、又はＲ4 は（ＣＨ2)ＣＯＸ（式中、ＸはＯＡ
であり、この際ＡはＨ、アルキル、 アルカリ金属イオン又はアンモニウムイオン又は置換さ
れたアンモニウムイオンであるか又はＸはＯＨ- 又はＮ
Ｈ- 基を介して結合する有効物質残基、 特に抗生物質の残基である。）であり、 ｎは１−１０であるか、又はＲ4 は（ＣＨ2)n −Ｙ（式
中Ｙは式 【化３】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は上述の意味を有する。）のベン
ズオキサジンジオン残基であり、２つのベンズオキサジ
ンジオン残基は同一か又は異なっていてよく、ｎは１−
１０である。）であり、Ｒ5 はＯＡ（式中Ａは上述の意
味を有する。）であるか又はＲ5 はＯＨ- 又はＮＨ- 基
を介して結合する有効物質残基、特に抗生物質の残基で
あるか又はＲ5 はＮＨ−ＣＨＲ8 −ＣＯＲ9 （式中、Ｒ
8 はＨ、アルキル、フエニル又は置換されたフエニル、 Ｒ9 はＯＡであり、この際Ａは上述の意味を有するか又
はＲ9 はＯＨ- 又はＮＨ- 基を介して結合する有効物質
残基、特に抗生物質の残基であるか、又はＲ5 は 【化４】 ＝Ｒ17 （式中Ｘ及びＹは上述の意味を有し、ｎは１−１０であ
る。）であり、 Ｒ6 はＨ、アルキル又はハロゲンであり、 Ｒ7 はＨ又はアシルであり、 ｎは１−１０、ｍは１−２である。〕であるかあるいは ｂ）Ｒ3 はＣＨＲ4 −ＣＯＲ5 〔式中Ｒ4 及びＲ5 は上
述の意味を有する。〕であるかあるいは ｃ）Ｒ3 は 【化５】 ＝Ｒ18 （式中、Ｒ10及び（又は）Ｒ11はＨ、アルキル、フエニ
ル又は置換されたフエニル、ｎは１−１０であり、ＣＯ
Ｒ9 及びＲ12はすべての可能な位置にあり、Ｒ9 は上述
の意味を有し、Ｒ12はＨ、アルキル、ハロゲン、ヒドロ
キシ、アルコキシ、ベンズオキサジンジオン残基Ｙ又は
Ｒ12は 【化６】 ＝Ｒ19 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は上述の意味を有し、Ｒ14及びＲ
15はＲ1 及びＲ2 と同一の意味を有し、ｎは１−１０で
ある。）であってよいか、又は ｄ）Ｒ3 は 【化７】 ＝Ｒ20 （式中、Ｒ13及びＣＯＲ9 はすべての可能な位置にあ
り、Ｒ13はＨ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アル
コキシ又はベンズオキサジンジオン残基Ｙであり、Ｒ9
は上述の意味を有し、ｐは０−２である。）であるか、
あるいは ｅ）Ｒ3 は 【化８】 ＝Ｒ21 又は Ｒ3 は 【化９】 ＝Ｒ22 （式中、Ｒ9 は上述の意味を有し、Ｒ16はＨ、アルキ
ル、フエニル又は置換されたフエニルである）である
か、あるいは ｆ）Ｒ3 はＯＨ- 又はＮＨ- 基を介して結合する有効物
質残基、特に抗生物質の残基である。｝なるベンズオキ
サジンジオン誘導体並びに生理学的条件下で離脱しうる
式Ｉの化合物──これは残基Ｒ3 に遊離カルボキシル１
個を有する──のエステル。 - 【請求項２】 Ｒ1 がカルボキシアルキル、Ｒ2 がＨ、
Ｒ3 がＣＨＲ4-ＣＯＲ5 、Ｒ4 がＨ、アルキル、フエニ
ル又はｐ- ヒドロキシフエニル、Ｒ5 がＯＨを示す、請
求項１記載の式Ｉの化合物。 - 【請求項３】 Ｒ1 がカルボキシアルキル、Ｒ2 がＨ、
Ｒ3 がＣＨ2 ＣＯＮＨＣＨＲ8-ＣＯＯＨ（式中、Ｒ8 が
Ｈ、アルキル、フエニル又は置換されたフエニルを示
す。）である、請求項１記載の式Ｉの化合物。 - 【請求項４】 （８- メトキシカルボニルオキシ -２，
４- ジオキソ- ベンズオキサジン -３- イル)-酢酸であ
る、請求項１記載の式Ｉの化合物。 - 【請求項５】 （８- メトキシカルボニルオキシ -２，
４- ジオキソ- ベンズオキサジン -３- イル)-アセチル
グリシンである、請求項１記載の式Ｉの化合物。 - 【請求項６】 Ｘ又はＲ3 又はＲ5 又はＲ9 が抗菌生有
効物質残基である、請求項１記載の式Ｉの化合物。 - 【請求項７】 Ｘ又はＲ3 又はＲ5 又はＲ9 がＮＨ- 又
はＯＨ- 基を介して結合する任意のセフエロスポリン残
基である、請求項１記載の式Ｉの化合物。 - 【請求項８】 Ｘ又はＲ3 又はＲ5 又はＲ9 がＮＨ- 又
はＯＨ- 基を介して結合する、任意のペニシリン残基で
ある、請求項１記載の式Ｉの化合物。 - 【請求項９】 Ｘ又はＲ3 又はＲ5 又はＲ9 がアンピシ
リン残基である、請求項１記載の式Ｉの化合物。 - 【請求項１０】 Ｘ又はＲ3 又はＲ5 又はＲ9 がアモキ
シリン- 又はＯ- アシルアモキシリン残基である、請求
項１記載の式Ｉの化合物。 - 【請求項１１】 Ｘ又はＲ3 又はＲ5 又はＲ9 が６- ア
ミノペニシラン酸残基である、請求項１記載の式Ｉの化
合物。 - 【請求項１２】 Ｘ又はＲ3 又はＲ5 又はＲ9 がＮＨ-
又はＯＨ- 基を介して結合する任意のテトラサイクリン
残基である、請求項１記載の式Ｉの化合物。 - 【請求項１３】 Ｘ又はＲ3 又はＲ5 又はＲ9 がＮＨ-
又はＯＨ- 基を介して結合する任意のマクロライド残基
である、請求項１記載の式Ｉの化合物。 - 【請求項１４】 ＸまたはＲ3 又はＲ5 又はＲ9 がＮＨ
- 又はＯＨ- 基を介して結合する任意のキノロン残基で
ある、請求項１記載の式Ｉの化合物。 - 【請求項１５】 Ｘ又はＲ3 又はＲ5 又はＲ9 がＮＨ-
又はＯＨ- 基を介して結合する任意のカルバペネム残基
である、請求項１記載の式Ｉの化合物。 - 【請求項１６】 Ｎ-(８- メトキシカルボニルオキシ -
２，４- ジオキソ-ベンズオキサジン -３- イル- アセ
チル)-アンピシリンである、請求項１，８又は９のいず
れかに記載の式Ｉの化合物。 - 【請求項１７】 Ｎ-(８- メトキシカルボニルオキシ -
２，４- ジオキソ-ベンズオキサジン -３- イル- アセ
チル)-アモキシリンである、請求項１，８又は１０のい
ずれかに記載の式Ｉの化合物。 - 【請求項１８】 請求項１ないし１７のいずれかに記載
の式Ｉの化合物を細菌用増殖ファクターとして使用する
方法。 - 【請求項１９】 Ｘ又はＲ3 又はＲ5 又はＲ9 に有効物
質残基を有する、請求項１ないし１７のいずれかに記載
の式Ｉの化合物を、細菌感染で治療薬として使用する方
法。 - 【請求項２０】 請求項１ないし１７のいずれかに記載
の式Ｉの化合物を、鉄代謝障害に起因する疾患で治療薬
として使用する方法。 - 【請求項２１】 請求項１ないし１７のいずれかに記載
の式Ｉの化合物を通常の賦形剤と共に含有する薬剤。 - 【請求項２２】 請求項１ないし１７のいずれかに記載
の式Ｉの化合物を薬剤として使用する方法。
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