UA45414C2 - Похідні бензоксазиндіону, фармацевтична композиція на їх основі, спосіб посилення росту бактерій та спосіб лікування бактеріальної інфекції - Google Patents
Похідні бензоксазиндіону, фармацевтична композиція на їх основі, спосіб посилення росту бактерій та спосіб лікування бактеріальної інфекції Download PDFInfo
- Publication number
- UA45414C2 UA45414C2 UA98031095A UA98031095A UA45414C2 UA 45414 C2 UA45414 C2 UA 45414C2 UA 98031095 A UA98031095 A UA 98031095A UA 98031095 A UA98031095 A UA 98031095A UA 45414 C2 UA45414 C2 UA 45414C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- phenyl
- halogen
- formula
- Prior art date
Links
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 title claims description 5
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 title claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 46
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 43
- -1 R2=Н Chemical group 0.000 claims abstract description 38
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- UXTZUUVTGMDXNG-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazine-3,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NOC2=C1 UXTZUUVTGMDXNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 239000000589 Siderophore Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 101
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 claims description 60
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 59
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 58
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 24
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 22
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 claims description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 claims description 7
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 6
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims description 5
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical group N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 claims description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical compound C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical group C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 claims description 2
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 claims description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 20
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 claims 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 claims 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000016286 Iron metabolism disease Diseases 0.000 claims 1
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241001415849 Strigiformes Species 0.000 claims 1
- 241000218636 Thuja Species 0.000 claims 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 15
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 11
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 238000011835 investigation Methods 0.000 abstract description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 abstract description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 63
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 59
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 45
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 38
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 21
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 21
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 20
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 19
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 19
- PUIFVQZJNGWEEJ-UHFFFAOYSA-N (2-carbonochloridoyl-6-methoxycarbonyloxyphenyl) methyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1OC(=O)OC PUIFVQZJNGWEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 18
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 17
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 15
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 8
- 150000005206 1,2-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 description 7
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- NYBZAGXTZXPYND-GBIKHYSHSA-N pyochelin I Chemical compound S1C[C@@H](C(O)=O)N(C)[C@H]1[C@@H]1N=C(C=2C(=CC=CC=2)O)SC1 NYBZAGXTZXPYND-GBIKHYSHSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- UENRXLSRMCSUSN-UHFFFAOYSA-N 3,5-diaminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(N)=CC(C(O)=O)=C1 UENRXLSRMCSUSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SERBHKJMVBATSJ-UHFFFAOYSA-N Enterobactin Natural products OC1=CC=CC(C(=O)NC2C(OCC(C(=O)OCC(C(=O)OC2)NC(=O)C=2C(=C(O)C=CC=2)O)NC(=O)C=2C(=C(O)C=CC=2)O)=O)=C1O SERBHKJMVBATSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010061075 Enterobactin Proteins 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- KLOHDWPABZXLGI-YWUHCJSESA-M ampicillin sodium Chemical compound [Na+].C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C([O-])=O)(C)C)=CC=CC=C1 KLOHDWPABZXLGI-YWUHCJSESA-M 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- SERBHKJMVBATSJ-BZSNNMDCSA-N enterobactin Chemical compound OC1=CC=CC(C(=O)N[C@@H]2C(OC[C@@H](C(=O)OC[C@@H](C(=O)OC2)NC(=O)C=2C(=C(O)C=CC=2)O)NC(=O)C=2C(=C(O)C=CC=2)O)=O)=C1O SERBHKJMVBATSJ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 3
- 239000000797 iron chelating agent Substances 0.000 description 3
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXTLVPXCZJJUQB-VYJQSIGYSA-N 4-[[1-[[(2r)-1-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-5-[formyl(hydroxy)amino]-1-[[(3s,6s,9s,12s)-9-[3-[formyl(hydroxy)amino]propyl]-3,6-bis[(1r)-1-hydroxyethyl]-2,5,8,11-tetraoxo-1,4,7,10-tetrazacyclohexadec-12-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]am Chemical compound C1CCCNC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCN(O)C=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCCN(O)C=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)C1N(C=2C(=CC(O)=C(O)C=2)C=C2NC(=O)CCC(O)=O)C2NCC1 IXTLVPXCZJJUQB-VYJQSIGYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical class NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYBZAGXTZXPYND-UHFFFAOYSA-N Pyochelin I Natural products S1CC(C(O)=O)N(C)C1C1N=C(C=2C(=CC=CC=2)O)SC1 NYBZAGXTZXPYND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186551 Pyoverdin Natural products 0.000 description 2
- SYVCJGIFRSJATC-UHFFFAOYSA-N [3-(3-carbonochloridoylphenyl)-2,4-dioxo-1,3-benzoxazin-8-yl] methyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC1=CC=CC(C2=O)=C1OC(=O)N2C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 SYVCJGIFRSJATC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJAVNXJOXZWAME-UHFFFAOYSA-N [3-(4-carbonochloridoylphenyl)-2,4-dioxo-1,3-benzoxazin-8-yl] methyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC1=CC=CC(C2=O)=C1OC(=O)N2C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SJAVNXJOXZWAME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URXLVIYKSXCUNX-UHFFFAOYSA-N [3-(5-carbonochloridoyl-2-chlorophenyl)-2,4-dioxo-1,3-benzoxazin-8-yl] methyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC1=CC=CC(C2=O)=C1OC(=O)N2C1=CC(C(Cl)=O)=CC=C1Cl URXLVIYKSXCUNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIDMTMSTPVVNBW-UHFFFAOYSA-N [3-[(4-carbonochloridoylphenyl)methyl]-2,4-dioxo-1,3-benzoxazin-8-yl] methyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC1=CC=CC(C2=O)=C1OC(=O)N2CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 VIDMTMSTPVVNBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 108010025281 pyoverdin Proteins 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- GKTXTZANRPGZFI-UHFFFAOYSA-N (2-carbonochloridoyl-6-ethoxycarbonyloxyphenyl) ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1OC(=O)OCC GKTXTZANRPGZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYXPUCSHMDANTI-UHFFFAOYSA-N 2-(8-ethoxycarbonyloxy-2,4-dioxo-1,3-benzoxazin-3-yl)acetic acid Chemical compound O1C(=O)N(CC(O)=O)C(=O)C2=C1C(OC(=O)OCC)=CC=C2 JYXPUCSHMDANTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYELSNVLZVIGTI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-5-ethylpyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1CC)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 FYELSNVLZVIGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJZHMCWDKOPQG-UHFFFAOYSA-N 2-anilino-2-oxoacetic acid Chemical class OC(=O)C(=O)NC1=CC=CC=C1 PQJZHMCWDKOPQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTYQSWIPLDZFOP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(8-methoxycarbonyloxy-2,4-dioxo-1,3-benzoxazin-3-yl)benzoic acid Chemical compound COC(=O)OC1=CC=CC(C2=O)=C1OC(=O)N2C1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 BTYQSWIPLDZFOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine Chemical group C1=CC=C2C=CNOC2=C1 CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZPLCXWRCIJCGW-UHFFFAOYSA-N 3-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-2-hydroxy-4-(8-methoxycarbonyloxy-2,4-dioxo-1,3-benzoxazin-3-yl)benzoic acid Chemical compound COC(=O)OC1=CC=CC(C2=O)=C1OC(=O)N2C1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1N1C(=O)CCC1=O TZPLCXWRCIJCGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-cyanophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1C#N AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWXIECXPHZKJJZ-UHFFFAOYSA-N 3-(8-methoxycarbonyloxy-2,4-dioxo-1,3-benzoxazin-3-yl)propanoic acid Chemical compound O1C(=O)N(CCC(O)=O)C(=O)C2=C1C(OC(=O)OC)=CC=C2 PWXIECXPHZKJJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMGFVJVLVZOSOE-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(C(O)=O)=CC=C1Cl DMGFVJVLVZOSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWLNENIZIQONTQ-UHFFFAOYSA-N 4-[(8-methoxycarbonyloxy-2,4-dioxo-1,3-benzoxazin-3-yl)methyl]benzoic acid Chemical compound COC(=O)OC1=CC=CC(C2=O)=C1OC(=O)N2CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 JWLNENIZIQONTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLSPPQRKAAVXJX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-(8-methoxycarbonyloxy-2,4-dioxo-1,3-benzoxazin-3-yl)benzoic acid Chemical compound COC(=O)OC1=CC=CC(C2=O)=C1OC(=O)N2C1=CC(C(O)=O)=CC=C1Cl WLSPPQRKAAVXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100412417 Arabidopsis thaliana REM5 gene Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDHHWXGBNUCREU-HOTGVXAUSA-N Ferric-aerobactin Chemical compound CC(=O)N(O)CCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN(O)C(C)=O KDHHWXGBNUCREU-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKEXFJVMVGETOO-LURJTMIESA-N Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN DKEXFJVMVGETOO-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 108010008488 Glycylglycine Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022971 Iron Deficiencies Diseases 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical compound CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQILPFNXXHMMOZ-UHFFFAOYSA-N NCC(O)=O.OC1=CC=CC=C1O Chemical compound NCC(O)=O.OC1=CC=CC=C1O YQILPFNXXHMMOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000002903 Thalassemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 description 1
- JHYVWAMMAMCUIR-UHFFFAOYSA-N Yersiniabactin Natural products CC(C)(C(O)C1CSC(N1)C1CSC(=N1)c1ccccc1O)C1=NC(C)(CS1)C(O)=O JHYVWAMMAMCUIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNSMUVARTKFACO-UHFFFAOYSA-N [3-(3-chloro-3-oxopropyl)-2,4-dioxo-1,3-benzoxazin-8-yl] methyl carbonate Chemical compound O1C(=O)N(CCC(Cl)=O)C(=O)C2=C1C(OC(=O)OC)=CC=C2 MNSMUVARTKFACO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWFBPLUTJMCWNK-UHFFFAOYSA-N [3-[3-carbonochloridoyl-5-(8-methoxycarbonyloxy-2,4-dioxo-1,3-benzoxazin-3-yl)phenyl]-2,4-dioxo-1,3-benzoxazin-8-yl] methyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC1=CC=CC(C2=O)=C1OC(=O)N2C1=CC(N2C(=O)OC3=C(C2=O)C=CC=C3OC(=O)OC)=CC(C(Cl)=O)=C1 QWFBPLUTJMCWNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IVHKZGYFKJRXBD-UHFFFAOYSA-N amino carbamate Chemical compound NOC(N)=O IVHKZGYFKJRXBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000005415 aminobenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N aminomethylbenzoic acid Chemical compound NCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003311 ampicillin trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960003623 azlocillin Drugs 0.000 description 1
- JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N azlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 1
- 230000008955 bacterial trafficking Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 description 1
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940088530 claforan Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229940099217 desferal Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 108010020867 ferrioxamine E Proteins 0.000 description 1
- MZFKJKOHYACYNT-UHFFFAOYSA-N ferrioxamine e Chemical compound [Fe+3].[O-]N1CCCCCNC(=O)CCC(=O)N([O-])CCCCCNC(=O)CCC(=O)N([O-])CCCCCNC(=O)CCC1=O MZFKJKOHYACYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229940043257 glycylglycine Drugs 0.000 description 1
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 1
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical class OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 1
- 230000010438 iron metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- ABNHCYDWRNRPJO-UHFFFAOYSA-N phenylmethoxymethylbenzene;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 ABNHCYDWRNRPJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- JHYVWAMMAMCUIR-VQNLDRKJSA-N yersiniabactin Chemical compound C([C@@H](N=1)C2SC[C@H](N2)[C@@H](O)C(C)(C)C=2SC[C@@](C)(N=2)C(O)=O)SC=1C1=CC=CC=C1O JHYVWAMMAMCUIR-VQNLDRKJSA-N 0.000 description 1
- CPYIZQLXMGRKSW-UHFFFAOYSA-N zinc;iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Fe+3].[Fe+3].[Zn+2] CPYIZQLXMGRKSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
- C07D265/26—Two oxygen atoms, e.g. isatoic anhydride
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/1008—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Винахід відноситься до нових похідних бензоксазиндіону і до їх ковалентних з'єднань з активними інгредієнтами, зокрема антибіотиками. Сполуки у є гетероциклично захищеними сполуками катехолу і ефективні як сидерофори проти штамів грамнегативних бактерій, особливо проти псевдомонад і штамів Е. соlі і Salmonella. У формі ковалентних сполук з активними інгредієнтами, зокрема антибіотиками (у вигляді "сидерофор-антибіотикових сполук"), вони можуть перенести в бактерійну клітку активні інгредієнти через шляхи транспортування заліза і тому можуть підвищувати їх антибактерійну ефективність і розширювати сферу дії, іноді навіть по відношенню до штамів бактерій, стійких до інших -лактамів. Крім того, вказані з'єднання, як потенційні пролікарськи форми для агентів хелатотворення заліза, корисні при лікуванні захворювань, викликаних порушеннями метаболізму заліза. Винахід може застосовуватися в фармацевтичних дослідженнях і в фармацевтичній промисловості, а також в сільському господарстві. Формула І: , де R1=Η або карбоксіалкіл, R2=Н, алкіл або феніл, a R3 являє собою різні кислотні групи, отримані від амінокислот, дипептидів і гідразонів або їх ковалентні сполуки з активними інгредієнтами, зокрема антибіотиками. Вказані сполуки можуть існувати у вигляді вільних кислот, в формі їх солей або у вигляді складного ефіру, що легко розщеплюється.
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до нових похідних бензоксазиндіона і до їх ковалентних з'єднань з активними 2 інгредієнтами, зокрема, антибіотиками. Ці з'єднання ефективні як сидерофорі проти грамнегативних бактерій, тобто вони можуть забезпечувати бактерії іонами заліза і, в формі ковалентних з'єднань з активними інгредієнтами, наприклад, антибіотиками (у вигляді "сидерофор-антибіотикових з'єднань"), можуть перенести в бактерійну клітку активні інгредієнти через шляхи транспортування заліза і тому можуть підвищувати їх ефективність і розширювати сферу дії. Таким чином, ці з'єднання сприяють подоланню стійкості до антибіотиків, 70 пов'язаних з проникністю клітки. З'єднання по винаходу є попередниками хелатоутворюючих агентів для заліза, або гетероциклично захищеними з'єднаннями катехола, тобто вони можуть ензиматичне перетворюватися у відповідні похідні катехола. Вони можуть впливати на біологічний метаболізм заліза і, отже, різними способами впливати на пов'язані з ним захворювання. Область застосування винаходу включає фармацевтичні дослідження і фармацевтичну промисловість. 12 Похідні бензоксазиндіона формули !, які містять дані заступники, досі не були описані в літературі. У принципі, ці з'єднання являють собою ацилировані похідні катехола, в яких один з ацильних компонентів зв'язується в бензоксазинове кільце.
Відомо, що деякі структури катехола грають істотну роль як структурні елементи для утворення комплексів заліза в природних сидерофорах (Ігоп Тгапгрогі Іп Місгоревз, Ріапів апа Апітаїв. УУІпКеІтапп, 0., мап Неїт, 0.,
МейПапаз, 9. В., М.СА.-МепадздезеїІзспай УмеІппе!т, 1987), наприклад, ентеробактин, який є сидерофором для
Е. сої і інших бактерійних штамів, являє собою тример Мо (2,3-дигідроксибензол)- І -серина. Мономер також ефективний в якості сидерофора (Напіке, К., РЕМ5 Місгобіо)!. І ей. 67 (1990), 5).
Виявлено, що Мо (2,3-дигідроксибензол)- гліцин є сидерофором для В. зиБНІв (По, Т., МеПапав, 9. В., у.
Атег. Спет. бос. 80 (1958), 4645). Деякі катехол-заміщені амінокислотні похідні вже випускаються синтетично, с 29 наприклад, Мо (2,3-дигідрокси-бензоіл)- І -треонин (Капаї, Р., Капеко, Т., МогізпІта, Н., ІзеПІКІ, К., Такейа, Ге)
Т., ТаКеиспіІ, Т., СШтегауа, Н., У. АпіЦріІої. 38 (1985), 39), Мм2,Мб-біс-(2,3-дигідроксибензоїл)-І -лізин (Согріп. ..
Ї, Вшеп. МУ. А, ВіІоспетівігу 8 (1969), 757; МесКее, У. А, Зпапта, 5.К., МіІПег, М. 9., Віосопіддае Спет. 2 (1991) 281), і м2,М9-6бІс-(2,3- дигідроксибензоіл)-лізил-М9-(2,3-дигідроксибензоіл)-лізин (СпітіаК, А, МеПапов, «
У.В., Зігисішге апа ВопаІпод 58, (1984), 89). Відомо також, що деякі бензгідразони глиоксильних кислот, похідні оксанильних кислот і т.д., можуть служити сидерофорами для різних бактерійних штамів (Кеїззбгодії, К., «-
Неїпізвси, Г., МоПтапп, О., Карзсп, МУ., ОІргісні, Н., ВІіоМеїйаї!в 6 (1993), 155). «
Різні з'єднання катехола зв'язуються з Д-лактамами, за допомогою яких досягається збільшення антибактерійної активності цих антибіотиків завдяки перенесенню їх в бактерійну клітку через бактерійні шляхи іт) з5 транспортування заліза (наприклад, Апзамжа, М., ЗеКіІпе, М., ЗПІті2и, 5., Такапо, Н., Апдепт, Р., ТНеп, К. Г., «
Аптісгор. Адепів СПпетоїпег. 35 (1991), 653). Однак досі жодне із з'єднань цього типу не відповідало кінцевій мети клінічного використання. Досягнення цієї мети вимагає пошуку нових синтетичних сидерофорів, відповідних для утворення ковалентних з'єднань з антибіотиками.
Крім того, як агенти для утворення хелатів заліза, сидерофори володіють потенційною можливістю впливу « 20 різними способами на біологічний метаболізм заліза і пов'язані з ним захворювання. Так, сидерофор - с дезфериоксамін В (дезферал) успішно застосовується при лікуванні захворювань, викликаних надлишком заліза (таких як таласемія). Відомі похідні бензоксазиндіона, які не мають заступників в 8-й позиції і не є :з» похідними катехола, зокрема, З-карбоксиметил-2,4-диоксобензоксазин (наприклад, І езрадпої, А., І езрадпої, СИ.,
Ветіег, 9.Ї., Саліп, 9У.С., Саліп, М., Ви. ос. РІпагт. І Ше 4, (1972), 179 - 185). Отримання похідних бензоксазиндіона з ацилоксибензоілхлоридів і амінов з усуненням НОСІ і метанола раніше описано не було. їх Даний винахід направлений на виявлення нових похідних бензоксазиндіона і їх використання. Задача винаходу складається в отриманні відповідних з'єднань для перенесення активних інгредієнтів, зокрема, о антибіотиків, в бактерійну клітку через бактерійні шляхи транспортування заліза. Друга задача складається у їх виявленні за допомогою цих з'єднань нових попередників або пролікарських форм для заліза, які можуть різними 20 способами впливати на біологічний метаболізм заліза і пов'язані з ним захворювання. Мета скріплення різних - структур катехола в гетероциклічні бензоксазиндіонові структури складається в тому, що ці з'єднання в
Їх» ацилированій формі, а особливо - зв'язані з антибіотиками, можуть виявляти поліпшені фармакологічні властивості в порівнянні з вільними катехолами, або можуть бути використані як фармацевтичні форми транспортування для ефективних з'єднань катехола, що посилюють проникність.
Основна задача даного винаходу - виявлення нових похідних бензоксазиндіона, які можуть функціонувати в якості сидерофорів або як біологічні агенти для утворення хелатів заліза. Ця мета досягається по винаходу за (Ф) рахунок отримання нових похідних бензоксазиндіона загальної формули І ові «те 6о0 де В! - Н, СО-алкіл або СОО-алкіл, В2 - Н, алкіл або галоген, і В являє собою наступні заступники: а) ВЗ - -7-СНВ"-СОВ, де7 -сн, п й 65 а ов" т з 87 - Н, алкіл, феніл або заміщений феніл, зокрема, гідрокси- або ацилоксифеніл, або з В?! - (СНО СОХ з Х - ОА, де А - Н, алкіл, іон лужного металу, або іон амонію, або заміщений іон амонію, або Х - залишок активного інгредієнта, зокрема, залишок антибіотика, що приєднується через групу ОН юю абоМнН,п-: 1-10, або з 87 - (СНо)п-У, де У являє собою залишок бензоксазиндіона в формі де В! і 22 - як вказаний вище, при цьому обидва залишки бензоксазиндіона можуть бути однаковими або то різними, і п - 1 - 10, і з В5 - ОА, де А - як вказано вище, або з Б? - залишок активного інгредієнта, зокрема, залишок антибіотика, що приєднується через групу ОН або МН, або з В? - МН-СНЕЗ-СОКУ, з 8 - Н, алкіл, феніл або заміщений феніл, і з ВУ - ОА, де А - як вказаний вище, або з КУ - залишок активного інгредієнта, зокрема, залишок антибіотика, що приєднується через групу ОН або МН, або з В - ви . . з Х і ХУ - як вказаний вище, і п - 1 - 10, із В9 - Н, алкіл або галоген, із В! - Н або ацил, і пЕ1-10іт 1-2, або с
ВЗ - СНнВ"-сСОовВо о з Б4 і 5 - як вказаний вище, або с лий - вв в з 79 уабо В! - Н, алкіл, феніл або заміщений феніл, п - 1 - 10,із СОКУ ік? у всіх можливих позиціях, ВУ ж - як вказаний вище і в'є- Н, алкіл, галоген, гідрокси, алкокси, залишок бензоксазиндіона У, або «г в/': - -- со (СН в Ї юю ій Ж « ою - в з В',В2 -як вказані вище, В", 75 - як В, В2, і де п - 1 -10, або
Аз я « нин ДИ -о пт с - 20 й з ВЗ Сов у всіх можливих позиціях і з Б 3 - Н, алкіл, галоген, гідрокси, алкокси або залишок ,» бензоксазиндіона У, і з
ВЗ - як вказаний вище і р - 0 - 2, або ев - ї щ-
ЕВ або - о щі - в: пи з ВУ - як вказаний вище, В 15 - Н, алкіл, феніл або заміщений феніл, або -к 70 У ВЗ - залишок активного інгредієнта, зокрема, залишок антибіотика, що приєднується через групу ОН або
МН.
Т» У приведених вище формулах і далі по тексту термін "ацил" означає прямий або розгалужений алканоіл
С.і-Св або прямий або розгалужений алкоксикарбоніл С1-Св, зокрема. Прямий або розгалужений алкіл і прямий або розгалужений алкокси, а також і в складових словах, наприклад, прямий або розгалужений алкоксиалкіл або ацилоксиалкіл, означають прямий або розгалужений алкіл С.4-Св або С.--Св-алкокси, зокрема. Заміщений феніл
ГФ) означає феніл, який як заступник містить прямий або розгалужений алкіл, або галоген, зокрема, хлор або фтор, або прямі або розгалужені алкокси-, гідрокси- або карбоксигрупи, прямий або розгалужений алкоксикарбоніл або о галогензаміщений алкіл. Заміщений іон амонію являє собою іон амонію, заміщений в одній або декількох позиціях, тобто від одного до 4-х разів, наприклад, алкілом. (оном лужного метала може бути, наприклад, іон 60 натрію або калію.
Термін "залишок активного інгредієнта" означає залишок будь-якого відповідного антибактерійного активного інгредієнта, що включає вільну групу МН- або ОН, причому через цю МН- або ОН-групу з'єднанням формули активний інгредієнт етерифіцується або перетворюється в амід. Зв'язок між похідним катехола і антибіотиком може формуватися як безпосередньо, так і через звичайні зв'язуючі групи, такі як залишки амінокарбонових бо кислот, гідроксикарбонових кислот, діамінов або діолів. Термін "антибіотик" розуміється наприклад, як відповідний р-лактам, що містить МН або ОН-групу, таку як цефалоспорин, зокрема, цефалексин, цефадроксил або клафоран, або пеніцилін, зокрема, ампіцилін, амоксицилін або О-ацил-амоксициллінове похідне, або похідне тетрацикліна, зокрема, амінодиоксициклін, або антибіотик типу аміногликозида, макролида, хинолона або
Ккарбапенема.
Якщо в з'єднанні присутні асиметричні атоми вуглеводу, винахід також відноситься до відповідним О- і
ІЇ-формам, енантиомерам і діастереомерам, а також до рацематам і сумішей енантиомерів і діастереомерів.
Вказані з'єднання можуть існувати у вигляді вільних кислот, в формі їх солей або легко розщіплюваних складних ефірів, таких як ефіри, які можуть розщіплюватися в фізіологічних умовах. 70 З'єднання формули І з Е? або ЕКЗ - ОН по винаходу отримують конденсацією 2,3-діацилоксибензоілхлорида з відповідними амінами, зокрема, амінокислотами, дипептидами або амінобензойними кислотами, в розчині бікарбонату натрію у відповідності зі схемою реакції 1, приведеною нижче: я : а й 75 де В! - СОО-алкіл або Н.
Схема реакції 1
У ході реакції група СОО-алкіл в позиції Б! може гідролітичне розщіплюватися, внаслідок чого можуть утворюватися з'єднання з В! - Н. Якщо їх переацилировать, утворяться з'єднання з Б! - СО-алкіл.
З'єднання формули І з 2? або БУ - ОН можуть бути також отримані за тим же принципом, у відповідності зі схемою реакції 2, реакцією відповідних амідних похідних, зокрема, 2,3-дигідроксибензгідразонів, з алкільними складними ефірами хлормурашиної кислоти в лужному середовищі.
Схема реакції 2 дно сч
З'єднання по винаходу формули І, де 3 в, 2? або Х - залишок активного інгредієнта, зокрема, залишок о антибіотика, отримують таким чином, наприклад: а. отриманням спочатку відповідного хлорида із з'єднання формули І з А - Н звичайними способами, зокрема, за допомогою пентахлорида фосфору в чотирихлористому вуглеводі, а потім реакції цього хлорида у відповідному розчиннику (такому як тетрагідрофуран) з активним інгредієнтом, або антибіотиком, що містить « вільну ОН- або МН-групу і, можливо, звичайну зв'язуючу групу, таку як залишок амінокарбонової кислоти, «- гідроксикарбонової кислоти, діаміна або діола, або р. реакцією з'єднання формули І! з А - Н, наприклад, по методиці змішаних ангідридів, спочатку з ефіром « хлормурашиної кислоти і третинним аміном, таким як триетиламін, а потім з відповідним активним інгредієнтом, ю що містить вільну ОН- або МН-групу і, можливо, звичайну зв'язуючу групу, таку як залишок диамінокарбонової кислоти, гідроксикарбонової кислоти, діаміна або діола, разом з відповідним третинним аміном, таким як « триетиламін, у відповідному розчиннику, такому як тетрагідрофуран.
З'єднання по винаходу формули І, що містять карбоксильну групу, можуть існувати у вигляді вільних кислот, в формі їх солей або легко розщіплюваних складних ефірів, таких як ефіри, які можуть розщіплюватися в « фізіологічних умовах. Ці з'єднання очищаються звичайними способами, відомими з досвіду, що є, наприклад, перекришталізація або за допомогою хроматографичних методик. т с З'єднання по винаходу формули |, зокрема, з'єднання, що не містять залишку активного інгредієнта, ч ефективні як сидерофори для різних грамнегативних штамів бактерій. Отже, такі з'єднання можуть ни застосовуватися як чинники зростання для деяких бактерійних культур.
У відповідності зі стандартом СІМ 58 940 було проведене дослідження ефективності сидерофорів з використанням різних мутантних бактерійних індикаторів. Бактерії виявили зниження зростання в умовах - випробування внаслідок недостатності їх власних систем транспортування заліза. Після додання речовин, що с досліджуються як зовнішніх сидерофорів було встановлено прискорення зростання. У бактерійних мутантах синтез відповідних сидерофорів, таких як піовердин, піохелин, ентеробактин, аеробактин або ієрсиніабактин, - або біосинтез ароматичних з'єднань, блокується, або в них є нестача рецепторів для ентеробактина, піохелина --ко 270 або піовердина і для інших компонентів, необхідних для бактерійного транспортування заліза (таких як мембранні протеїни Сіг, РІ, РерА, а також протеїн ТопВ). Тому в умовах нестачі заліза ці мутанти не можуть їз» зростати або зростають із з великою затримкою. Зокрема, використовувалися наступні мутантні індикатори:
Рзейдотопаз аегидіпоза РАО 6609, К 407, Е. сої АВ 2847, ЗаІтопеїа (уУрпІтигішт епр-7, ТА 2700 і МегвіІпіа епіегосоїШса МУМАН 5030. Контрольними речовинами були ферриоксамін Е для штамів Рзеидотопазвз, 22 ферриоксамін С для штамів ЗаІтопеїїа і феррихром для штамів Е. соїЇ. Кожне з речовин, що досліджуються о вводилося в кількості 5мкг на випробувальну чашку.
Області зростання мутантних індикаторів (діаметр в мм) під впливом речовин, що досліджуються приведені в ко Табл. 1.
Володіючи властивостями бактерійних сидерофорів, з'єднання загальної формули | можуть служити 60 транспортними засобами або прискорювачами проникності для протимикробових антибіотиків і інших активних інгредієнтів, тобто в з'єднаннях з антибіотиками або іншими активними інгредієнтами вони можуть використовуватися для транспортування останніх в клітки мікробів через шляхи транспортування заліза і, таким чином, можуть підвищувати їх ефективність. Отже, з'єднання загальної формули І, де К З. в, ЕЕ? або Х - залишок активного інгредієнта, зокрема, р-лактам, володіють антибактерійною активністю, навіть проти бо бактерій, стійких до інших Д-лактамів, причому ефект бензоксазиндіонового залишку, що є як сидерофора,
поєднується з антибактерійним ефектом молекули загалом. Щоб визначити антибактерійну активність, у відповідності зі стандартом СІМ 58 940 визначалися мінімальні інгибуючі концентрації (МІС) для наступних бактерійних штамів: Рзенидотопаз аетадіпоза ЗО 137, МСТС 10662, АТСС 27853, Е. сої! АТСС 25922, КіІерзіейПа рпештопіае АТСС 10031, (епоїгорпотопаз тапйориШа ОМ 12873 і єтарпуіососсив ацгеиз 5О 511. Результати випробування приведені в Табл. 2. Як показують результати, ті речовини, що досліджуються виявили високу антибактерійну активність, яка частково перевершує антибактерійну активність таких речовин як азлоциллін і ампициллін, взятих для порівняння. Залежність антибактерійного ефекту від бактерійного транспортування заліза продемонстрована шляхом варіювання вмісту заліза у випробувальній середі і шляхом використання 7/о мутантів, що транспортують залізо.
Завдяки властивостям сидерофорів або агентів для утворення хелатів заліза, з'єднання загальної формули І, зокрема, ті з'єднання, які не містять залишку активного інгредієнта, їх солі, що утворюються при наявності кислотних груп, а також ефіри, які можуть розщіплюватися в фізіологічних умовах, придатні для використання як лікарські засоби при захворюваннях, викликаних порушеннями фізіологічного метаболізму заліза. Завдяки 7/5 антибактерійній активності, з'єднання загальної формули І, де Кк З. в, ВО або Х - залишок активного інгредієнта, зокрема, залишок антибіотика, що містить МН або ОН-групу, їх солі, що утворюються при наявності кислотних груп, а також ефіри, які можуть розщіплюватися в фізіологічних умовах, придатні для використання як лікарські засоби при бактерійних інфекціях у людини і домашніх тварин.
З'єднання формули | можуть застосовуватися для лікування вказаних захворювань в чистому вигляді або в формі фармацевтичних препаратів з фізіологічне сумісним адювантом або з носіями, відомими в даній технології. Для цих з'єднань в принципі можливі всі відомі фармакологічні форми застосування.
Приклади
Приклад 1
Отримання (8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-бензоксазин-3-іл)у-оцтової кислоти (формула І з БВ! - « соОснН., В - Н, ВЗ - СН.СООН) о
Розчин 2,75г гліцина в 175мл 0,5М розчину гідрокарбоната натрію охолодили до 0 - 5"С в ультразвуковий ванні. 10,5г 2,3-ди-(метоксикарбонілокси)-бензоїілхлорида, розчиненого в 20мл чистого тетрагідрофурана, додали по краплях при 0 - 5"С при перемішуванні.
Каламутний розчин, що утворився через 1 годину, профільтрували і шляхом дистиляції відділили - тетрагідрофуран. Отриману речовину відфільтровувати при відсмоктуванні і промили невеликою кількістю «- холодної води. З метою очищення речовину знов розчинили в 0,5М розчині гідрокарбоната натрію, відфільтровувати і осадили концентрованою соляною кислотою. Отримали безбарвні кристали з температурою - плавлення 205 - 2087С, з виходом 7095 теоретично. ю
Приклад 2
Отримання (8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-бензоксазин-3-іл)-ацетилгліцина (формула | з В! - З
СООСН,, в2 - Н, ЕЗ - СНАОСОМНСНЬСООН).
Це з'єднання отримували, аналогічно прикладу 1, з гліцилгліцина і 2,3-ди-(метоксикарбонілокси)-бензоіїлхлорида у водному розчині бікарбонату натрію. Після перекриштализації з « 20 води отримали безбарвні криштали з температурою плавлення 195 - 1987С, з виходом 7095 теоретично. -в
Приклад З с Отримання (8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-бензоксазин-3-іл)-ацетил-І-аланина (формула | з В! - ;» сСОоОсН», В - Н, ВЗ - СНАСОМН-СН(СН 3)-СООН).
Це з'єднання отримували, аналогічно прикладу 1, з гліцил-Ї -аланина і 2,3-ди-(метоксикарбонілокси)-бензоілхлорида у водному розчині бікарбонату натрію. Після перекриштализації з ї» етилацетата отримали безбарвні криштали з температурою плавлення 180-1857С, з виходом 7095 теоретично.
Приклад 4 о Отримання (8-гідрокси-2,4-діоксо-бензоксазин-3-іл)-ацетил-І -аланина (формула | з В! - СсОоОСсН», в2- н, ВЗ їх - СНоСОМН-СН(СНз)-СООН). цу 5 Це з'єднання може бути виділене шляхом препаративної рідинної хроматографії високого тиску (НРІ С) (елюент: суміш 1/1 ацетонітрила і води, утримуюча 0,0595 трифтороцтової кислоти) з маточного розчину, що
ЧТ» утворюється при ізоляції (8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-бензоксазин-3-іл)-ацетил-І -аланина (продукт з прикладу 3). Після перекриштализації з етилацетата отримують безбарвні криштали з температурою плавлення 203 - 2047С, з виходом 20905 теоретично.
Приклад 5 о Отримання (8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-бензоксазин-3-іл)-ацетил-,-лейцина (формула І з В - соОоснН», В? - Н, ВЗ - СНОСОМН-СН(СООН)-СНОСН(СН З»). о Це з'єднання отримували, аналогічно прикладу 1, з гліциллейкина і 2,3-ди-(метоксикарбонілокси)-бензоілхлорида у водному розчині бікарбонату натрію. Шляхом миттєвої екстракції 60 етилацетатом з'єднання ізолювали з суміші, отриманої після підкислення соляною кислотою; розчин, отриманий таким чином, повторно промивали, висушували над сульфатом натрію і видаляли розчинник під вакуумом. Після препаративній НРІС (елюент: суміш 1/1 ацетонітрила і води, утримуюча 0,0595 трифтороцтової кислоти) і перекриштализації з води отримали безбарвні криштали з температурою плавлення 179 - 181 "С, з виходом 6090 теоретично. б5 Приклад 6
Отримання (8-гідрокси-2,4-діоксо-бензоксазин-3-іл)-ацетил-І -лейцина (формула | з В! - СОоОСсН,», в2- н, ВЗ - СНоСОМН-СН(СООН)-СНОСН(СН 3)2)
Це з'єднання ізолювали шляхом препаративної НРІ С (елюент: суміш 1/1 ацетонітрила і води, утримуюча 0,0590 трифтороцтової кислоти) як повторний продукт з реакційної суміші, отриманої при отриманні (8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-бензоксазин-3-іл)у-ацетил-,-лейцина (продукт з прикладу 5). Після перекриштализації з етил ацетата отримали безбарвні криштали з температурою плавлення 204 - 2077С, з виходом 25905 теоретично.
Приклад 7 70 Отримання 2-І -(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-бензоксазин-3-іл)-пропіонової кислоти (формула | з В! - соОсн», В2 - Н, З - СН(СНУ)-СООН)
Це з'єднання отримували, аналогічно прикладу 4, з І -алайина і 2,3-ди-(метоксикарбонілокси)-бензоілхлорида у водному розчині бікарбонату натрію. Після препаративної НРІ С (елюент: суміш 2/3 ацетонітрила і води, утримуюча 0,0595 трифтороцтової кислоти) отримали безбарвну піну з виходом 5095 теоретично.
Приклад 8
Отримання 1 -(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-бензоксазин-3-іл)-фенілоцтової кислоти (формула | з В! - соОоснН», В? - Н, ВЗ - Сен5-СН-СООН)
Це з'єднання отримували, аналогічно прикладу 4, з Ї-фенілаланина і 2,3-ди-(метоксикарбонілокси)-бензоілхлорида у водному розчині бікарбонату натрію. Після препаративної НРІ С (елюент: суміш 1/1 ацетонітрила і води, утримуюча 0,0595 трифтороцтової кислоти) і перекриштализації з води отримали безбарвні криштали з температурою плавлення 182 - 1847С, з виходом 5095 теоретично.
Приклад 9
Отримання 4-|(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-бензоксазин-3-іл-іміно)-метил|-бензойної кислоти (формула
Із 8! - СООСН», В2 - Н, КЗ - -М-СН-СеН.-СООНІ(р) сч 2мМл метилхлорформата додали при ос, при перемішуванні, до розчину оз о 4-(2,3-дигідроксибензоіл)-гідразонметил)|-бензойної кислоти в 2мл 2М водного розчину гідроксида натрію.
Суміш перемішували протягом 30 хвилин і потім підкислили соляною кислотою. Неочищений продукт розчинили в гарячому диметилформаміді, розчин профільтрували і продукт переосадили водою. Подальше очищення проводили за допомогою препаративної НРІС (елюент: суміш 1/1 ацетонітрила і води, утримуюча 0,0590 ч 3о трифтороцтової кислоти). Отримали безбарвні криштали з температурою плавлення 232 - 23476. --
Приклад 10 «
Отримання М-((8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-бензоксазин-3-іл|і-ацетил)-ампіцилина (формула І з В! - соОснН», В2 - Н, ВЗ - СНо-СО-ВБ5, В5-М-ампіцилин-) о (а) Отримання (8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-бензоксазин-3-іл)-ацетилхлорида. «Е
Суміш 1,07г (Зммоль) 8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-бензоксазин-3З-іл оцетової кислоти (речовина 1) і г пентахлорида фосфору в 5мл чистого чотирихлористого вуглецю обережно нагрівали до закінчення еволюції
НОЇ (30 хвилин). Результуючий розчин профільтрували, а фільтрат концентрували шляхом випаровування.
Залишок перерозчинили в гарячому чотирихлористому вуглеці хлорид кислоти осадили безводним « петролейним ефіром і висушили під глибоким вакуумом. Отримали 0,81г продукту (8690 теоретично) 3 тв) с температурою плавлення 80 - 8270. . (в) Розчин 0,78г натрієвої солі ампіцилина в 12мл 8095 тетрагідрофурана охолодили до -57С. Порціями, при и? перемішуванні додали 0,63г 8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-бензоксазин-3-іл ацетілхлорид. Суміш перемішували протягом 1 години при 07"С і протягом 1 години при 20 "С, а потім концентрували шляхом випаровування під вакуумом. їх Залишок обробили 5Омл води і 5Омл етилацетата. Потім злегка підкислили його (рН 3) 1М соляною кислотою і три рази промили водним розчином хлорида натрію. Органічну фазу відділили, висушили над сульфатом о натрію і концентрували до об'єму 20мл. Залишок обробили петролейним ефіром, в результаті чого отримали їз 0,92г (7495 теоретично) похідного ампіцилина у вигляді білого порошку.
Приклад 11 - 1. Отримання М-((8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-бензоксазин-3-іл)-ацетіл|-амоксициллина (формула | з В! ї» - СООСН», В2 - Н, ВЗ - СНЬСОВУ, в5-М-амоксициллин-)
Розчин 0,55г амоксицилина в мл 8095 тетрагідрофурана обробили 0,22мл триетиламіна і охолодили до -57С.
Порціями, при перемішуванні, додали 0,45г (8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо- бензоксазин-3-іл)-ацетилхлорида (який був отриманий, як показано в прикладі 8). Суміш перемішували протягом 1 години при 0"С і протягом 1 години при 20"С, а потім концентрували шляхом випаровування під вакуумом. Залишок обробили 4Омл води і
Ф, 40Омл етилацетата. Потім злегка підкислили його (рН 3) 1М соляною кислотою, струсили і промили водним ко розчином хлорида натрію до зникнення кислоти. Відділену органічну фазу висушили над сульфатом натрію, сильно концентрували шляхом випаровування і обробили петролейним ефіром. Потім осадили отримане бо похідне амоксицилина у вигляді білого порошку, з виходом 8095 теоретично.
Приклад 12
Отримання М-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо- бензоксазин-3-іл)-ацетилгліцил|-ампіцилина (формула з К! - СООСсН», В2 - Н, ВЗ - СНо-СО-МН-СНо-СОВ5, в5 - М-ампіцилін-) 0,352г (8--метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-бензоксазин-3-ілу-ацетилгліцина (отримання див. приклад 2), 65 140мкл триетиламіна і каталітична кількість диметиламінопиридина розчинили в 5мл чистого тетрагідрофурана і обробили розчин при -207С 126мкл ізобутилхлорформата, при перемішуванні. Суміш перемішували протягом 30 хвилин при -207"С. Потім додали 0,357г натрієвої солі ампіцилина в бмл 8095-го тетрагідрофурана. Суміш перемішували протягом 1 години при -207 С і протягом 1 години при ї- 20"С, а потім концентрували шляхом випаровування під вакуумом. Залишок обробили етилацетатом і водою і обережно підкислили 1М соляною
КИСЛОТОЮ. Органічну фазу відділили, промили три рази розчином хлорида натрію, висушили над сульфатом натрію і частково концентрували шляхом випаровування. Похідне ампіцилина осадили шляхом додання петролейного ефіру і потім очистили за допомогою препаративної НРІ С (елюент: суміш 1/1 ацетонітрила і води, утримуюча 0,0595 трифтороцтової кислоти).
Приклад 13 70 Отримання М-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-бензоксазин-3-іл)-ацетил-! -аланил|-ампіцилина (формула
Із В' - СООСН», В2 - Н, ВЗ - СНО-СОМН-СН(СНЗ)-СОВ, В - М-ампіцилин-)
Це з'єднання отримували, аналогічно прикладу 12, з (8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо- бензоксазин-3-іл)-ацетил-! -аланил (його отримання див. приклад 3) і натрієвої солі ампіцилина. Очищення проводили за допомогою препаративної НРІС (елюент: суміш 1/1 ацетонітрила і води, утримуюча 0,0590 75 трифтороцтової кислоти), в результаті чого отримали безбарвну тверду речовину, з виходом 6595 теоретично.
Приклад 14
Отримання М-((8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-бензоксазин-3-іл)-ацетил-І -лейцил|-ампіцилина (формула з В! - СООСН», В2 - Н, ВЗ - СН.-СОМН-СН(СОВ 5)-СНоСН(СН З)», В? - М-ампіцилін-)
Це з'єднання отримували, аналогічно прикладу 12, з (8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-бензоксазин-3-іл)-ацетил-і-лейцил (його отримання див. приклад 5) і натрієвої солі ампіцилина. Очищення проводили за допомогою препаративной НРІ С (елюент: суміш 2/3 ацетонітрила і води, утримуюча 0,0595 трифтороцтової кислоти), в результаті чого отримали безбарвну тверду речовину, з виходом 6095 теоретично.
Приклад 15 Ге!
Отримання -К8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-бензоксазин-3-іл)-ацетил|-О-п-пропіоніл-амоксицилліна о (формула І з В" - СООСН», В2 - Н, ВЗ - СНоСОВУ, В? - М-(О-п-пропіонил)-амоксициллин-) 0,385г М-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-бензоксазин-3-іл)-ацетил|-О-п-пропіоніл-амоксициліна (отримання див. приклад 11) розчинили в 25бмл тетрагідрофурана і розчин охолодили до -787С. При перемішуванні додали 0,3З4мл триетиламіна, а потім 0,1бмл пропіонилхлорида. Реакційну суміш перемішували Ж протягом 30 хвилин при -60"7С і протягом 1 години при 20"7С. Потім її концентрували шляхом випаровування під «- вакуумом і обробили залишок водою і етилацетатом. Після підкислення 1М соляною кислотою (рН 3) суміш промили водним розчином хлорида натрію до зникнення кислоти. Відділену органічну фазу висушили над « сульфатом натрію, сильно концентрували шляхом випаровування і обробили петролейним ефіром. Потім ю осадили отримане похідне амоксицилина у вигляді білого порошку, з виходом 4095 теоретично.
Приклад 16 «
Отримання 4-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-бензоксазин-3-іл)у-бензойної кислоти (формула І з В -
СсОоОСсН», В2 - Н, ВЗ - СоН.-СООНІ(р)
Це з'єднання отримували, аналогічно прикладу 1, з 4-амінобензойної кислоти і « 2,3-ди-(метоксикарбонілокси)-бензоїлхлорида у водному розчині сгідрокарбоната натрію. Після - 70 перекриштализації з етилацетата отримали безбарвні криштали з температурою плавлення 236 - 240"С, з с виходом 80905 теоретично. з» Приклад 17
Приготування 21, 6-біс(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл)-гексанової кислоти (формула
Із 8! - СООСН», 82 - Н, ВЗ - СНЕ?!-СООН, В - (СН2)Х М) 1» 15 Це з'єднання отримували, аналогічно прикладу 5, у вигляді безбарвної піни з І-лизина і двох молярних еквівалентів 2,3-ди-(метоксикарбонілокси)-бензоілхлорида у водному розчині гідрокарбоната натрію. 1 Приклад 18 1» Отримання натрієвої солі М-І4-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл)-бензоіл|-ампіцилина «формула | з в!" - сооснН»уз, 2 - Н, КЗ - К20 з В" - Н, СОБІ в четвертій позиції, КУ - М-ампіцилин- (натрієва - сіль), р - 0)
Т» (а) Отримання 4-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл)-бензоілхлорида
Це з'єднання отримували, аналогічно речовині 170а, з речовини 16 і пентахлорида фосфору в чотирихлористом вуглеці. Отримали безбарвне масло з виходом 6595 теоретично. (в) Отримання М-І4-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл)-бензоіл|-ампіцилина
Це з'єднання отримували, аналогічно речовині 1065, з (Ф) 4-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл)-бензоілхлорида і натрієвої солі ампіцилина.
ГІ Отримали білий порошок з виходом 8595 теоретично. (с) Натрієва сіль. Розчин 0,25г во ІМ-І(І4-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл)-бензоіл|-ампіцилина в етилацетате обробили, при охолоджуванні у льоду і перемішуванні, розчином 0,083г 2-етилгексаноата натрію в етилацетате. Продукт осадили петролейним ефіром і відфільтровувати. Очищення проводили за допомогою препаративной НРІС (елюент: суміш ацетонітрила і води). Таким способом отримали білий порошок з виходом 0,202г (7995 теоретично). 65 Приклад 19
Отримання 4-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3- бензоксазин-3-іл-метил)-бензойної кислоти (формула І з в! - сооснН», 82 - Н, З - К20 з ВЗ - Н, СОВЗ в четвертій позиції, ВЗ - ОН, р - 1)
Це з'єднання отримували, аналогічно речовині 5, з 4-(амінометил)-бензойної кислоти (|і 2,3-ди-(метоксикарбонілокси)-бензоїлхлорида у водному розчині сгідрокарбоната натрію. Після перекриштализації з етилацетата отримали безбарвні криштали з температурою плавлення 220 - 222"С, з виходом 65905 теоретично.
Приклад 20
Отримання натрієвої солі
М-(4-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл-метил)-бензоіл|-ампіцилина (формула | з ВК! - 70 сСОоОоснН», 2 - Н, КЗ - К29 з в!З - Н, СОБКЗ в четвертій позиції, Б. - М-ампіцилин- (натрієва сіль), р - 1) (а) Отримання 4-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл-метил)-бензоілхлорида
Це з'єднання отримували, аналогічно речовині 170а, з речовини 19 і пентахлорида фосфору в чотирихлористом вуглеці. Отримали безбарвне масло з виходом 9595 теоретично. (Б) Отримання М-І4-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл-метил)-бензоіл|-ампіцилина
Це з'єднання отримували, аналогічно речовині 1065, з 4-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл-метил)-бензоїілхлорида і натрієвої солі ампіцилина.
Отримали білий порошок з виходом 8095 теоретично. (с) Натрієва сіль. Отримували аналогічно речовині 18, з
ІМ-(4-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл-метил)-бензоіл|-ампіцилина і 2-етилгексаноата натрію в етилацетате. Отримали білий порошок з виходом 6095 теоретично.
Приклад 21
Отримання 3,5-біс-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл)у-бензойної кислоти (формула з К!- соосну, к2 - Н, ВЗ - КО з ВЗ - У в третій позиції, СОКУ в п'ятій позиції ВУ - ОН, р-0, в, в - як указано вище) с
Це з'єднання отримували, аналогічно речовині 5, з 3,5-диамінобензойної кислоти і двох молярних ге) еквівалентів 2,3-ди-(метоксикарбонілокси)-бензоїілхлорида у водному розчині гідрокарбоната натрію. Після перекриштализації з етилацетата отримали безбарвні криштали з температурою плавлення 164 - 166"С, з виходом 65905 теоретично.
Приклад 22 -
Отримання натрієвої солі «-
М-(3,5-біс-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл)-бензоіл|ампіцилина (формула | з ВК - соОснН», 2 - Н, КЗ - К20 з В"З - У в третій позиції, СОКУ в п'ятій позиції, КУ - М-ампіцілін (натрієва сіль), р ч - 0, В", В? - як указано вище) іт) (а) Отримання 3,5-біс-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл) -бензоілхлорида «
Це з'єднання отримували, аналогічно речовині 170а, з речовини 21 і пентахлорида фосфору в чотирихлористом вуглеці. Отримали безбарвну піну з виходом 9090 теоретично. (Б) Отримання М-І3,5-біс-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл)-бензоіл|-ампіцилина
Це з'єднання отримували, аналогічно речовині 1065, з « 20 3,5-біс-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-З-іл)у-бензоїлхлорида і натрієвої солі ампіцилина. 7у с Отримали білий порошок з виходом 8095 теоретично. (с) Натрієва сіль. Це з'єднання отримували, аналогічно речовині 18, з ; т І-ІЗ,5-біс-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл)-бензоіл|-ампіцилина і 2-етилгексаноата натрію в етилацетате. Отримали білий порошок з виходом 4095 теоретично.
Приклад 23 ї» Отримання 3-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3- бензоксазин-3-іл)-пропіонової кислоти (формула І з В! - СОоОСсН», В2 - Н, ВЗ - (СНУО»СООН) і-й Це з'єднання отримували, аналогічно речовині 5, з (-аланина і 2,3-ди-(метоксикарбонілокси)-бензоілхлорида ї» у водному розчині гідрокарбоната натрію. Після перекриштализації з етил ацетата отримали безбарвні криштали 5р З температурою плавлення 140 - 1447С, з виходом 55905 теоретично. - Приклад 24
Та» Отримання натрієвої солі
М-ІЗ3-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл)-пропіонил|-ампіцилина (формула | з В - соосн., В - Н, КЗ - (СН2)»СО-М-ампіцилин- (натрієва сіль)) (а) Отримання 3-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3- бензоксазин-3-іл)-пропіонилхлорида
ГФ! Це з'єднання отримували, аналогічно речовині 170а, з речовини 23 і пентахлорида фосфору в чотирихлористом вуглеці. Отримали жовтувате масло з виходом 10095 теоретично. о (Б) Отримання М-І3-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл)-пропіонил|-ампіцилина
Це з'єднання отримували, аналогічно речовині 1065, з бо 2-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл)у-пропіонилхлорида і натрієвої солі ампіцилина.
Отримали білий порошок з виходом 8895 теоретично. (с) Натрієва сіль. Сіль отримували, аналогічно речовині 18, з
ІМ-ІЗ-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл)-пропіонил|-ампіцилина і 2-етилгексаноата натрію в етилацетате. Отримали білий порошок з виходом 4195 теоретично. 65 Приклад 25
Отримання 3,5-біс-(3-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл)-пропіониламіно|-бензойної кислоти (формула І з В' - СООСН», В? - Н, КЗ - 8 3 во в - Н, в? - в в третій позиції, СОКУ в п'ятій позиції, ВУ - ОН, В", В - Н, п -2, В, В2 - як указано вище)
Це з'єднання отримували, аналогічно речовині 5, з 3,5-диамінобензойної кислоти і двох молярних еквівалентів 3-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл)у-пропіонилхлорида (речовина 24а) у водному розчині гідрокарбоната натрію. Отримали безбарвні криштали з температурою плавлення 160 - 1657С, з виходом 50905 теоретично.
Приклад 26
Отримання натрієвої солі М 70. Х3,5-біс-(3--(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл)-пропіониламіно|-бензоіл)-ампіцилина (формула І з В - СООСНУЗ, В? - Н.Е - вв 3 во, В - Н, г - ВУ в третій позиції, СОБЗ в п'ятій позиції, ВУ - М-ампіцилин (натрієва сіль), В», В14 - Н, п - 2, В", 2 - як указано вище) (а) Отримання
ІМ-(3,5-біс-(3-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл)-пропіониламіно|-бензоіл)-ампіцилина
Це з'єднання отримували, аналогічно речовині 12, з речовини 23 і натрієвої солі ампіцилина. Отримали білий порошок з виходом 8095 теоретично. (в) Натрієва сіль. Сіль отримували, аналогічно речовині 18, з
ІМ-(3,5-біс-(3-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл)-пропіониламіно)|-бензоіл)-ампіцилина і 2-етилгексаноата натрію в етилацетате. Отримали білий порошок з виходом 1895 теоретично.
Приклад 27
Отримання 3,5-біс-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл)-ацетиламіно|-бензойної кислоти (формула І з КЕ" - СООСНУ, 2 - Н, КЗ - Кв з во, вк - Н, г - КУ в третій позиції, СОБЗ вп'ятій позиції, ВУ - ОН, В"5, В - Н, п - 1, В", В2 - як указано вище)
Це з'єднання отримували, аналогічно речовині 5, з 3,5-диамінобензойної кислоти і двох молярних с еквівалентів (8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл)у-ацетилхлорида (речовина 10а) у водному (3 розчині гідрокарбоната натрію. Після перекриштализації з етилацетата отримали безбарвні криштали з температурою плавлення 190 - 19570, з виходом 5390 теоретично.
Приклад 28
Отримання натрієвої солі З
М-(3,5-біс-((8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл)-ацетиламіно|-бензоіл)-ампіцилина (формула «-
Із - соосНнз,В2 - Н.В - в з ВО в" - Н.У в"? - в" в третій позиції, СОБКО вп'ятій позиції, ВУ - «
М-ампіцилін- (натрієва сіль), Б?, В - Н, п - 1, В", В2 -як указано вище) (а) Отримання о
ІМ-(3,5-біс-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл)-ацетиламіно-бензоіл)-ампіцилина «Е
Це з'єднання отримували, аналогічно речовині 12, з речовини 27 і натрієвої солі ампіцилина. Отримали білий порошок з виходом 90905 теоретично. (в) Натрієва сіль. Сіль отримували, аналогічно речовині 18, з
ІМ-(3,5-біс-(3-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл)-ацетиламіно|-бензоіл)-ампіцилина і « 2-етилгексаноата натрію в етилацетате. Отримали білий порошок з виходом 1790 теоретично. шщ с Приклад 29 . Отримання 4-хлор-3-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл)-бензойної кислоти (формула | з "» в! - соосн», 2 - НК - 820 з ВЗ - СІ у другій позиції, СОКЗ в п'ятій позиції, ВУ - ОН, р - 0)
Це з'єднання отримували, аналогічно речовині 5, з З-аміно-4-хлор-бензойної кислоти (|і 2,3-ди-(метоксикарбонілокси)-бензоїлхлорида у водному розчині сгідрокарбоната натрію. Після «г» перекриштализації з етилацетата отримали безбарвні криштали з температурою плавлення 234 - 236"С, з сл виходом 4195 теоретично.
Приклад 30 «г» Отримання натрієвої солі шу 20 МА(А-хлор-3-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-З-іл)-бензоілІ-ампіцилина (формула | з Ве соОснН», 2 - Н, ВЗ - 29 з ВЗ - СІ у другій позиції, СОКЗ в п'ятій позиції, БУ - М-ампіцилин- (натрієва сіль),
Т» р-ео) (а) Отримання 4-хлор-3-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин- З -іл)-бензоілхлорида
Це з'єднання отримували, аналогічно речовині 170а, з речовини 29 і пентахлорида фосфору в
Ччотирихлористом вуглеці. Отримали жовтуватий порошок з температурою плавлення 76 - 78"С, з виходом 94965 о теоретично. (Б) Отримання М-|4-хлор-3-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл) -бензоіл| -ампіцилина де Це з'єднання отримували, аналогічно речовині 1065, з 4-хлор-3-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл)-бензоїлхлорида і натрієвої солі ампіцилина. 60 Отримали білий порошок з виходом 879стеоретично. (с) Натрієва сіль. Сіль отримували, аналогічно речовині 18, з
ІМ-(4-хлор-3-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл)-бензоіл|-ампіцилина і 2-етилгексаноата натрію в етилацетате. Отримали білий порошок з виходом 5595 теоретично.
Приклад 31 65 Отримання 2-гідрокси-4-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл)-бензойної кислоти (формула
Із 8! - СООСН», 82 - Н, З - 220 з КЗ - ОН в третій позиції, СОВЗ в четвертій позиції, КУ - ОН, р - 0)
Це з'єднання отримували, аналогічно речовині 5, з 4-аміносалицилової кислоти і 2,3-ди-(метоксикарбонілокси)-бензоїлхлорида у водному розчині сгідрокарбоната натрію. Після перекриштализації з етилацетата отримали безбарвні криштали з температурою плавлення 261 - 262"С, з
Виходом 6890 теоретично.
Приклад 32
Отримання натрієвої солі
М-(2-гідрокси-4-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл)-бензоіл|І-ампіцилина (формула | з В! -
СОоОСсН», 2 - Н, КЗ - 20 з В! - ОН в третій позиції, СОКУ в четвертій позиції, КУ - М-ампіцилин- (натрієва 70 сіль), р.- 0) (а) Отримання сукцинимидо-2-гідрокси-4-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл)-бензоата.
Розчин 0,124г дициклогексилкарбодімида в 5мл безводного діоксана додавали при 0"С, в атмосфері аргону і при перемішуванні, до розчину 0,224г речовини 31 і 0,069г М-гідроксисукцинимида в 5мл безводного діоксана.
Суміш перемішували протягом 8 годин при 20"С, що утворився осадок відфільтровувати, а розчинник видалили 75 під вакуумом. Масло, що залишилося піддали ствердженню шляхом розтирання з невеликою кількістю ізопропанола. Після перекриштализації з етилацетата отримали білий порошок з температурою плавлення 145 - 150"С, вихід склав 0,23г (8195 теоретично). (в) Отримання
І-(2-гідрокси-4-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл)-бензоіл|-ампіцилина. З 0,191г тригідрата ампіцилина в атмосфері аргону утворили суспензію в суміші 5мл тетрагідрофурана і б5мл води, і перетворили в розчин з використанням для цього 138мкл триетиламіна. Потім при перемішуванні додали розчин 0,223г сукцинимидо-2-гідрокси-4-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл)-бензоата в бмл тетрагідрофурана, і суміш перемішували протягом 10 годин при 207С. Реакційну суміш концентрували шляхом випаровування при 20"С і залишок обробили водою і етилацетатом. Після підкислення відділили органічну фазу, с промили насиченим розчином хлорида натрію і водою, висушили над сульфатом натрію і, нарешті, сильно о концентрували шляхом випаровування. Похідне ампіцилина осадили шляхом додання петролейного ефіру і отримали його з виходом 0,28г (8495 теоретично). (с) Натрієва сіль. Сіль отримували, аналогічно речовині 18, з
І-(2-гідрокси-4-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл)-бензоіл|-ампіцилина і Й 2-етилгексаноата натрію в етилацетате. Отримали білий порошок з виходом 1995 теоретично.
Приклад 33 -
Отримання 3-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл)у-бензойної кислоти (формула | з В! - 00 Ж соосн», 82 - Н, ВЗ - 220 з В!З - Н, СОВЗ в третій позиції, КУ ОН, р- 0) ю
Це з'єднання отримували, аналогічно речовині 5, з З-амінобензойної кислоти і
Зо 2,3-ди-(метоксикарбонілокси)-бензоїлхлорида у водному розчині сгідрокарбоната натрію. Після « перекриштализації з етилацетата отримали безбарвні криштали з температурою плавлення 250 - 253"С, з виходом 71905 теоретично.
Приклад 34 «
Отримання натрієвої солі 70 М(-І3-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл)-бензоіїл|ампіцилина (формула | з В - 8 с СОоОСНУ в2- Н.В - 203 ВЗ - Н, СО в третій позиції, ВО - М-ампіцилін (натрієва сіль), р - 0) :з» (а) Отримання 3-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл)-бензоілхлорида
Це з'єднання отримували, аналогічно речовині 170а, з речовини 33 і пентахлорида фосфору в чотирихлористом вуглеці. Отримали жовтувате масло з виходом 9795 теоретично. й й й й їх (Б) Отримання М-ІЗ-(8-метоксикарбошлокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл)-бензоіл|-ампіцилина
Це з'єднання отримували, аналогічно речовині 1065, з 1 3-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл)-бензоілхлорида і натрієвої солі ампіцилина. їх Отримали білий порошок з виходом 87отеоретично. (с) Натрієва сіль. Сіль отримували, аналогічно речовині 18, з - ІМ-ІЗ-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл)-бензоіл|І-ампіцилина і 2-етилгексаноата натрію в
І» етилацетате. Отримали білий порошок з виходом 5995 теоретично.
Приклад 35
Отримання 21 -(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл)у-пентандикарбоновой вв кислоти-1-бензилового ефіру (формула І з в! - соосн», 2 - Н, ВЗ - СНВЕ"-СОве, В? - (СН. »СООН, ВО -
О-бензіл) (Ф) 1г І-глутамінової кислоти-1-бензилового ефіру розчинили в 40мл безводного тетрагідрофурана в атмосфері ко аргону. При охолоджуванні у льоду і перемішуванні додали 1,24мл триетиламіна, а потім розчин 1,22г 2,3-ди-(метоксикарбонілокси)-бензоїлхлорида в тОмл безводного тетрагідрофурана. Після перемішування бо протягом 20 годин при 20"С тетрагідрофуран видалили під вакуумом, а залишок обробили водою і етилацетатом. Суміш підкислили при охолоджуванні у льоду і перемішуванні, після чого відділили етилацетатну фазу, її промили декілька разів водою і насиченим розчином хлорида натрію, і, нарешті, сильно концентрували шляхом випаровування. Очищення проводили за допомогою препаративної НРІ С. Отримали жовтувату піну з виходом 0,260г (1395 теоретично). в5 Приклад 36
Отримання натрієвої солі бензилового ефіру
4-ампіцилинкарбамоил-21І -"(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-ілу-масляної кислоти (формула І з В! - СООСН», В? - Н, КЗ - СНА?-СОБ з вл - (СНО)»СО. М-ампіцилин (натрієва сіль), В? -
О-бензіл) (а) Отримання бензилового ефіру 4-хлоркарбоніл-21І -(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл)у-масляної кислоти
Це з'єднання отримували, аналогічно речовині 170а, з речовини З5 і пентахлорида фосфору в чотирихлористом вуглеці. Отримали жовтувате масло з виходом 9795 теоретично. (в) Отримання бензилового ефіру 70 4-ампіцилинкарбамоил-21! -(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл)-масляної кислоти
Це з'єднання отримували, аналогічно речовині 1065, з бензилового ефіру 4-хлоркарбоніл-21І -(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3З-іл)у-масляної кислоти і натрієвої солі ампіцилина. Отримали білий порошок з виходом 8795 теоретично. (с) Натрієва сіль. Сіль отримували, аналогічно речовині 18, з 75 4-ампщилинкарбамоил-21І -(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл)-бутаноил-ампіцилина і 2-етилгексаноата натрію в етилацетаті. Отримали білий порошок з виходом 4695 теоретично.
Приклад 37
Отримання 21-(2І, б-біс-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл)-гексаноиламіно)|-6-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діо ксо-1,3-бензоксазин-3-іл)-гексанової кислоти (формула І з В! - СООСН», В2 - Н, ВЗ - СНВ"-СОБЗ з В - (СНО)Х у, вв" зх ОН, п- 4) (а) Отримання 21-(2І, б-біс-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл)-гексаноиламіно)|-6-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діо ксо-1,3-бензоксазин-3-іл)-гексанової кислоти: 1,55г бензилового ефира-трис-р-толуенсульфоната М в-аміно-2-(2,6-диаміно-гексаноиламійо)-гексанової кислоти розчинили в 20мл безводного диметилформамида в о атмосфері аргону і обробили розчин, при охолоджуванні у льоду і перемішуванні, спочатку 1,48мл триетиламіна, а потім розчином 1,53г 2,3-ди-(метоксикарбонілокси)-бензоїілхлорида в 1їОмл безводного диметилформамида.
Після перемішування протягом 5 годин при 0"С і 20 годин при 207"С диметилформамид видалили під вакуумом, а залишок обробили водою і етилацетатом. Суміш підкислили при охолоджуванні у льоду і перемішуванні, після « чого відділили етилацетатну фазу, її промили декілька разів водою і насиченим розчином хлорида натрію, і, «- нарешті, сильно концентрували шляхом випаровування. Очищення проводили за допомогою препаративной
НРІС (елюент: суміш 1/1 ацетонітрила і води, утримуюча 0,596 трифтороцтової кислоти). Отримали 0,25г Ж жовтуватого масла (1495 теоретично). ю (в) 0,250г бензилового ефіру 21-(2І, б-біс-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл)-гексаноиламіно)|-6-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діо « ксо-1,3-бензоксазин-3-іл)у-санової кислоти каталітично гідрировали в ЗОмл етанола над 0,0бг паладія на активованому вугіллі (1090 Ра) при 20"С і нормальному тиску. Після фільтрування через цілить масу концентрували шляхом випаровування і ствердили з етилацетата. Отримали жовтувату піну з виходом 0,220г « (9895 теоретично).
Приклад 38 - с Отримання натрієвої солі М-21І1--(2І., ч» б-біс-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл)-гексаноіламіно)|-6-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діо " ксо-1,3-бензоксазин-3-іл)-гексаноил)-ампіцилина (формула І з В" - СООСН», В2 - Н, ВЗ - СНЕ!-СОК з В? - (СНо)д-У, 85 - В з Х - М-ампіцилин (натрієва сіль), п - 4) (а) Отримання ве М-(2І--І(2'1,6'-біс-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл)-гексаноіламіно)-6-(8-метоксикарбоніл ос окси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл)-гексаноил)- ампіцилина
Це з'єднання отримували, аналогічно речовині 12, з речовини 37 і натрієвої солі ампіцилина. Отримали ве білий порошок з виходом 90905 теоретично. -к 70 (в) Натрієва сіль. Сіль отримували, аналогічно речовині 18, з
ІМ-(21І--І(2І,6-біс-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл)-гексаноиламіно)|-6-(8-метоксикарбонілок
Т» си-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл)у-гексаноил)-ампіцилина і 2-етилгексаноата натрію в етилацетаті. Отримали білий порошок з виходом 1595 теоретично.
Приклад 39
Отримання /З-гідрокси-21І -(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-З-ілу-пропионової кислоти
ГФ) (формула І з В - СООСН», В2 - Н, ВЗ - СНВЕ7-СОВ з в" - СНО-ОН, В - ОН) 7 (а) Отримання бензилового ефіру 21 -М-(2,3-диметоксикарбонілокси-бензоїіл)-серина
Це з'єднання отримували, аналогічно речовині 35, з гідрохлорида бензилового ефіру І-серина і 2,3-ди-(метоксикарбонілокси)-бензоїлхлорида в тетрагідрофуране. Отримали білу піну з виходом 4390 бо теоретично. (Б) З 1,3г бензилового ефіру 21-М-(2,3-диметоксикарбонілокси-бензоіл)-серина утворили суспензію в 5Омл етанола і додали ЗО0Омг палладиево-вугільного каталізатора (1095). Після конверсії в атмосфері водня суміш струшували протягом 2 годин при 207"С і нормальному тиску. Після фільтрування через цілить масу концентрували шляхом випаровування. Очищенням шляхом препаративної НРІ С отримали білу піну. Вихід: 65 599мг (4895 теоретично).
Приклад 40
Отримання натрієвої солі
М-ІЗ-гідрокси-2І -"8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл)-пропіонил|-ампіцилина (формула | з В! в СООСсН», 82 - Н, ВЗ - СНК7-СОКО з Б" - СНО-ОН, В - М-ампіцилин (натрієва сіль)) (а) Отримання
І-ІЗ-гідрокси-2І -"8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл)-пропіонил|-ампіцилина
Це з'єднання отримували, аналогічно речовині 12, з речовини 39 і натрієвої солі ампіцилина. Отримали білий порошок з виходом 90905 теоретично. 70 (в) Натрієва сіль. Сіль отримували, аналогічно речовині 18, з
І-ІЗ-гідрокси-2І -(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл)-пропіонил)-ампіцилина і 2-етилгексаноата натрію в етилацетате. Отримали білий порошок з виходом 1095 теоретично.
Приклад 41
Отримання (8-етоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл)-оцтової кислоти (формула І з Б! - 75 соОос,Нв, В - Н, ВЗ - СН»СООН)
Це з'єднання отримували, аналогічно речовині 1, з гліцина і 2,3-ди-(етоксикарбонілокси)-бензоілхлорида у водному розчині гідрокарбоната натрію. Після перекриштализації з етилацетата отримали безбарвні криштали з температурою плавлення 162 - 163"С, з виходом 6990 теоретично.
Приклад 42
Отримання
М-А«М'(-(6-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксо-1,3-бензоксазин-3-іл)-гексил/|-М'-(2,3-ди-(метоксикарбонілокси)-бен зоіл|-б-аміногексил)-М-(2,3-ди-(метоксикарбонілокси)-бензоіл|-гліцина (формула І з БЕЗ - 7-СНЕ!-СОВо, вв - соосНнУ, 7, в кН, ЗОН, пев, т - 2) (а) Отримання бензилового ефіру (В? - ОСНоСеНБв) см
Розчин 86б4мг 2,3-ди-(метоксикарбонілокси)-бензоїлхлорида в мл дихлорметана додавали при -307С до о розчину 880мг тосилата бензилового ефіру М-|М'-(6б-аміногексил)-6-аміногексил-гліцина і 1,04мл триетиламіна в 20мл дихлорметана. Суміш перемішували протягом 1 години при -107С і протягом 1 години при кімнатній температурі. А потім профільтрували. Розчин концентрували шляхом випаровування, а залишок розчинили в « 20мл етилацетата. Розчин в етилацетаті промили - ТМ соляною кислотою, насиченим розчином бікарбонату натрію і водою - три рази. Після сушки і видалення розчинника шляхом дистиляції під вакуумом отримали -- безбарвну тверду речовину, з виходом б5Омг (6095 теоретично). «т (Б) Отримання кислоти (В? - ОН):
Вищезгаданий бензиловий ефір гідрировали в метанолі при посредстве 100мг Ра/сС (1095) протягом З годин в о апараті для струшування при кімнатній температурі. «Е
Каталізатор відфільтровували через целит, а потім видалили розчинник шляхом дистиляції під вакуумом.
Отримали безбарвну тверду речовину з виходом 7095 теоретично. « ю З - 10001010 РАОввою УАНБОЗО Вова пот) Тато
І» ввів ни. Я ПТ ПО НОТ мо ни т ПО ПОЕТ НО м я 6юмо11в й ї» - 50 їх й
Зб АТС МСС АТСС АТОС М зо о 0000 лвю ко оисвю 00» юю 7 Речовинаті сив Зи2І зигі 1126, лав ов
Речовинаї3, 02, 156 ЗИ? од 32,32 16 65 Речовина 18 04156 О001,56 6,25 25 312 1,56 о
Claims (1)
- Формула винаходу1. Похідні бензоксазиндіону формули ше є Тї й толто ОВК де В'-Н, СО-С. в-алкіл або СОО-С. в-алкіл, с 29 в2-Н, Су. вд-алкіл або галоген, Ге) і ЕЗ вибраний з наступних груп з а) до б: а) -2-СНЕ"-СОБУ, де 7 - група формули Г - | -(сн3ї ит | «- ! пед: « іти НИ ЗА тов ю - т, « де: во-н, Су. вд-алкіл або галоген, В/Н, СО-С. в-алкіл або СОО-С. в-алкіл, « п-еціле число від 1 до 10,т.1 або 2, - с В являє собою С 1-в-алкіл; феніл; заміщений С. в-алкілом феніл, С. вд-алкокси, гідрокси, карбокси, феніл, м галоген, аміно, Су. в5-алкіламіно, ди-С. 5-алкіламіно, заміщений галогеном С» в-алкіл, Су в-алкоксикарбоніл, я або С. р-ацилокси; група -СНО)СОХ, або група -(СНо)д-У, де значення п зазначено вище; Х являє собою ОА, де А являє собою Н, С 4 вд-алкіл, бензил, іон лужного металу, або іон амонію, або заміщений іон амонію; ї- або сл залишок активного інгредієнта, приєднаний через групу ОН або МН; і М являє собою залишок бензоксазиндіону, який може бути залишком бензоксазиндіону формули | або ї відрізняться від нього і який відповідає формулі -щЩо С ОД Я» ої тат т ех де В і 82 такі, як указано вище, і ВЕ? являє собою ОА, де А - як указано вище або залишок активного інгредієнта, приєднаний через групу ОН о або МН, або група -МУН-СНЕ8-СОРВУ, де: о ВЗ являє собою Н; С 1-в-алкіл; феніл або заміщений С. вд-алкілом феніл, С. в-алкокси, гідрокси, карбокси, феніл, галоген, аміно, С. в-алкіламіно, ді-С- 5-алкіламіно, заміщений галогеном С. .в-алкіл, Сі 5-алкоксикарбоніл, 60 або С. в-ацилокси; В? являє собою ОА, де А - як зазначено вище, або залишок активного інгредієнта, приєднаний через групу ОН або МН; або група, яка відповідає формулі де п, Х і Ж як зазначено вище; б5 в) -СНВ7-СОР?, де В і В? як зазначено вище,с) група, яка відповідає формулі туооитую «сну сі х иКк .5 . де: СО ї В"? можуть знаходиться у будь-якому можливому положенні; п і В? як зазначено вище; ВО її вк"! незалежно вибрані із Н, Сі в-алкілу; фенілу або заміщеного С. д-алкілом фенілу, Сі в-алкокси, 70 гідрокси, карбокси, феніл, галоген, аміно, Сі в-алкіламіно, ди-С-в5-алкіламіно, заміщеного галогеном Су в-алкілу, Сі д-алкоксикарбонілу, або Сі 5-ацилокси; і В являє собою Н, С 1-в-алкіл, галоген, гідрокси, Сі. в-алкокси, групу У як зазначено вище, або групу, яка відповідає формулі: Її - мео- (СНВ/, з я ( ) у ув е 07 то й ов . де: В", 82 як зазначено вище, і В в875 мають значення В і 2 відповідно; а) група формули /- дою -н ки де: о сов їв" можуть знаходиться у будь-якому можливому положенні; Р як зазначено вище; ВЗ являє собою Н, С. в-алкіл, галоген, гідрокси, С. д-алкокси або групу У як зазначено вище і «І р є ціле число від 0 до 2; е) група формули -- НО З або ІФ) з « де К як зазначено вище, і 2/9 являє собою Н; С 4.в-алкіл; феніл; заміщений Сі в-алкілом феніл, С. в-алкокси, гідрокси, карбокси, феніл, галоген, аміно, С. в-алкіламіно, ді-С- 5-алкіламіно, заміщений галогеном С. .в-алкіл, Сі 5-алкоксикарбоніл, « або С. р-ацилокси; ї) залишок активного інгредієнта, приєднаний через групу ОН або МН; або складний ефір сполуки формули І, - с що розщеплюється в фізіологічних умовах і у якому К містить вільну карбоксильну групу, а які мають властивості сидерофорів або біологичних хелатуючих агентів для заліза. "» 2. Сполука по п. 1, яка відрізняється тим, що Х є залишок антибіотика, приєднаний через групу ОН або МН.3. Сполука по п. 1, яка відрізняється тим, що КЕ? є залишок антибіотика, приєднаний через групу ОН або МН.4. Сполука по п. 1, яка відрізняється тим, що З є залишок антибіотика, приєднаний через групу ОН або МН. ве 5. Сполука по п. 1, яка відрізняється тим, що ВЗ є залишок антибіотика, приєднаний через групу ОН або МН.с б. Сполука по п. 1, яка відрізняється тим, що БК! є карбоксиалкіл, Б? є Н, ВЗ є СНВЕ7-СОБО, В" є Н, їз С. вд-алкіл, лінійний або розгалужений алкіл, феніл або р-гідроксифеніл і во-он. а ю 7. Сполука по п. 1, яка відрізняється тим, що В є карбоксиалкіл, В? є Н, ВЗ є СНЗСОМНСНЕе ЗСООН, ВЗ - є Н, лінійний або розгалужений С. с-алкіл, феніл, або феніл, заміщений лінійним або розгалуженим С. в-алкілом їз» ОК, галоген, Сів лінійний або розгалужений алкокси, гідрокси, карбокси, Сі.5 лінійний або розгалужений алкоксикарбоніл, або галоген-заміщений С. 5 лінійний або розгалужений алкіл.8. Сполука по п. 1, яка являє собою (8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксобензоксазин-3-іл)оцтову кислоту.9. Сполука по п. 1, яка являє собою (8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксобензоксазин-3-іл)ацетилгліцин. о 10. Сполука по п. 1, яка відрізняється тим, що Х або Б, або КО, або БО являє собою залишок антибактеріального активного інгредієнта. о 11. Сполука по п. 1, яка відрізняється тим, що Х або РУ, або Р?, або КО являє собою залишок будь-якого цефалоспорину, який приєднаний через МН- або ОН-групу. 60 12. Сполука по п. 1 формули І, яка відрізняється тим, що Х або КУ, або РЕ, або КО являє собою залишок пеніциліну, який приєднаний через МН- або ОН-групу.13. Сполука по п. 1, яка відрізняється тим, що Х або ЕЗ, або Е?, або З являє собою залишок ампіциліну.14. Сполука по п. 1, яка відрізняється тим, що Х або ЕЗ, або 2, або ЕЕ? являє собою залишок амоксициліну 65 або О-ациламоксициліну.15. Сполука по п. 1, яка відрізняється тим, що Х або ВЗ, або 25, або БО являє собою залишок б-амінопеніциланової кислоти.16. Сполука по п. 1, яка відрізняється тим, що Х або ВЗ, або ВЗ, або Б? являють собою залишок тетрацикліну, який приєднаний через МН- або ОН-групу.17. Сполука по п. 1 формули І, яка відрізняється тим, що Х або РУ, або ЕР, або БУ являють собою залишок макроліду, який приєднаний через МН- або ОН-групу.18. Сполука по п. 1, яка відрізняється тим, що Х або в, або в, або В? являють собою залишок хінолону, який приєднаний через МН- або ОН-групу.19. Сполука по п. 1, яка відрізняється тим, що Х або ВЗ, або ВЗ, або Б? являють собою залишок 70 карбапенему, який приєднаний через МН- або ОН-групу.20. Сполука по п. 1, яка являє собою М-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксобензоксазин-3-іл-ацетил)ампіцилін.21. Сполука по п. 1, яка являє собою М-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксобензоксазин-3-іл-ацетил)амоксицилін.22. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично активний інгредієнт і щонайменше один 72 фармацевтичний носій або ад'ювант, яка відрізняється тим, що як фармацевтично активний інгредієнт вона містить сполуку бензоксазиндіону формули о ри Д. й: чи шо тато ов! й де В'-Н, СО-С. в-алкіл або СОО-С. в-алкіл, в2-Н, Су. вд-алкіл або галоген, і ЕЗ вибраний з наступних груп з а) до й): зв а) -7-СНЕ7-СОБУ, де 7 - група формули сч - - (8) ! і ра ж « тов! І 7 пт, ьо де: ч Во-н, Су. вд-алкіл або галоген, Іо) В'-Н, СО-С. в-алкіл або СОО-С. в-алкіл, - п-еціле число від 1 до 10, т-1 або 2, В являє собою С 1-в-алкіл; феніл; заміщений С. в-алкілом феніл, С. вд-алкокси, гідрокси, карбокси, феніл, « галоген, аміно, Сі. с-алкіламіно, ди-Сі 5-алкіламіно, заміщений галогеном Сз.в-алкіл, Су 5-алкоксикарбоніл 70 або Сі. в-ацилокси; група СНО) СОХ, або група -«СНо)п-У, де значення п зазначено вище; - с Х являє собою й ОА, де А являє собою Н, С 4 вд-алкіл, бензил, іон лужного металу або іон амонію, або заміщений іон амонію; "» або залишок активного інгредієнта, приєднаний через групу ОН або МН; і М являє собою залишок бензоксазиндіону, який може бути залишком бензоксазиндіону формули | або «г» відрізняться від нього і який відповідає формулі о І й ри: їх бор -з 50 Ов! Й де В і 82 такі, як указано вище, і Т» В? являє собою ОА, де А - як указано вище, або залишок активного інгредієнта, приєднаний через групу ОН або МН, або група -МУН-СНЕ8-СОРВУ, де: ВЗ являє собою Н; С 1-в-алкіл; феніл або заміщений С. вд-алкілом феніл, С. в-алкокси, гідрокси, карбокси,(Ф. феніл, галоген, аміно, Сі 5-алкіламіно, ди-Сі 5-алкіламіно, заміщений галогеном С. в-алкіл, Сі 5-алкоксикарбоніл г або С. р-ацилокси; ВЗ являє собою ОА, де А - як зазначено вище, або залишок активного інгредієнта, приєднаний через групу во Он або МН; або група, яка відповідає формулі СсОоХх -Ммн- (Спо, де п, Х і Ж як зазначено вище; в) -СНВ7-СОР?, де В і В? як зазначено вище, бо с) група, яка відповідає формуліВ сов? У «нюбиою - в" й5 . де: СО і В"? можуть знаходитися у будь-якому можливому положенні; п і В? як зазначено вище; ВО її вк"! незалежно вибрані із Н, Сі в-алкілу; фенілу або заміщеного С. д-алкілом фенілу, Сі в-алкокси, 70 гідрокси, карбокси, феніл, галоген, аміно, Сі в-алкіламіно, ди-С-в5-алкіламіно, заміщеного галогеном Су в-алкілу, Сі. в-алкоксикарбонілу або Сі 5-ацилокси; і 272 являє собою Н, С 1-в-алкіл, галоген, гідрокси, Сі. в-алкокси, групу У як зазначено вище, або групу, яка відповідає формулі: о коосенять и іч | Її Т- в ото ва ок! й де: В", 82 як зазначено вище, і В в875 мають значення В і 2 відповідно; а) група формули тус спаяні й че с де: (о) сов їв" можуть знаходитися у будь-якому можливому положенні; ВЕ? як зазначено вище; ВЗ являє собою Н, С. в-алкіл, галоген, гідрокси, С. д-алкокси або групу У як зазначено вище і «І р є ціле число від 0 до 2; е) група формули -- --и жан У т або ою З | - де К" як зазначено вище, і 2/9 являє собою Н; С 4.в-алкіл; феніл; заміщений Сі в-алкілом феніл, С. в-алкокси, гідрокси, карбокси, феніл, галоген, аміно, С. в-алкіламіно, ди-С. 5-алкіламіно, заміщений галогеном С..в-алкіл, Сі 5-алкоксикарбоніл « або С. р-ацилокси; 7 залишок активного інгредієнта, приєднаний через групу ОН або МН; або складний ефір сполуки формули!, ЩО с що розщеплюється в фізіологічних умовах і у якому КЗ містить вільну карбоксильну групу. "з 23. Спосіб посилення росту бактерій, який включає вирощування бактерій в культуральному середовищі, яке , містить чинник росту бактерій, який відрізняється тим, що культуральне середовище як чинник росту бактерій містить ефективну кількість сполуки бензоксазиндіону формули І ї. А с» , и м/ї Б | . 1 Ах, ї» ов! й де В'-Н, СО-С. в-алкіл або СОО-С. в-алкіл, - в2-Н, Су. вд-алкіл або галоген, Чл» і ЕЗ вибраний з наступних груп з а) до б: а) -7-СНЕ7-СОБУ, де 7 - група формули М Іов є. | пок вої. -- 7 іме) І о т, бо де: Во-н, Су. вд-алкіл або галоген, В'-Н, СО-С. в-алкіл або СОО-С. в-алкіл, п-еціле число від 1 до 10, ря т.1 або 2, В являє собою С 1-в-алкіл; феніл; заміщений С. в-алкілом феніл, С. вд-алкокси, гідрокси, карбокси, феніл,галоген, аміно, Сі. с-алкіламіно, ди-Сі 5-алкіламіно, заміщений галогеном Сз.в-алкіл, Су 5-алкоксикарбоніл або С. р-ацилокси; група -СНО)СОХ, або група -(СНо)д-У, де значення п зазначено вище; Х являє собою ОА, де А являє собою Н, С 4 вд-алкіл, бензил, іон лужного металу або іон амонію, або заміщений іон амонію; або залишок активного інгредієнта, приєднаний через групу ОН або МН; і М являє собою залишок бензоксазиндіону, який може бути залишком бензоксазиндіону формули | або відрізняться від нього і який відповідає формулі І8) у як щ рі , рн А. сдх й 9) ОХ Т ов, де В і 82 такі, як указано вище, і В? являє собою ОА, де А - як указано вище, або залишок активного інгредієнта, приєднаний через групу ОН або МН, або група -МУН-СНЕ8-СОРВУ, де: ВЗ являє собою Н; С 1-в-алкіл; феніл або заміщений С. вд-алкілом феніл, С. в-алкокси, гідрокси, карбокси, феніл, галоген, аміно, С. в-алкіламіно, ди-С. 5-алкіламіно, заміщений галогеном С..в-алкіл, Сі 5-алкоксикарбоніл або Сі в-ацилокси; В? являє собою ОА, де А - як зазначено вище, або залишок активного інгредієнта, приєднаний через групу ОН або МН; або група, яка відповідає формулі де п, Х і Ж як зазначено вище; В) -СНА7-СОВ, де В і В? як зазначено вище, (8) с) група, яка відповідає формулі ку тлу (снютрннов, хМ-- в" чІ де: - СО і В"? можуть знаходитися у будь-якому можливому положенні; п і 2? як зазначено вище; Й ВО Її В"! незалежно вибрані із Н, Сі. в-алкілу; фенілу або заміщеного С. в-алкілом фенілу, С. в-алкокси, ю гідрокси, карбокси, феніл, галоген, аміно, Сі в-алкіламіно, ди-С.- 5-алкіламіно, заміщеного галогеном Сі в-алкілу, Сі. 6б-алкоксикарбонілу або С) 5-ацилокси; і « 272 являє собою Н, С 1-в-алкіл, галоген, гідрокси, Сі. в-алкокси, групу У як зазначено вище, або групу, яка відповідає формулі: о ясо-ченюю ра « іх і Тра: й ХХ н- 19) в) Ї с о. ч е: я г 2 : КК", К- як зазначено вище, і 15 В в875 мають значення В і 2 відповідно; а) група формули ї , уттютов ші Тс РІ 1 С" к Й о де: -к 70 СОВЗ і ВЗ можуть знаходитися у будь-якому можливому положенні; Т» ВЕ? як зазначено вище; ВЗ являє собою Н, С..в-алкіл, галоген, гідрокси, Су д-алкокси або групу У як зазначено вище і р є ціле число від 0 до 2; е) група формули в е) гру форму. и(Ф. або во де Р? як зазначено вище, і 60 В'9 являє собою Н; С 1-в-алкіл; феніл; заміщений С..в-алкілом феніл, С. в-алкокси, гідрокси, карбокси, феніл, галоген, аміно, С. в-алкіламіно, ди-С. 5-алкіламіно, заміщений галогеном С..в-алкіл, Сі 5-алкоксикарбоніл або С. р-ацилокси; ї) залишок активного інгредієнта, приєднаний через групу ОН або МН; або складний ефір сполуки формули І, що розщеплюється в фізіологічних умовах і у якому КЗ містить вільну карбоксильну групу. бо 24. Спосіб лікування бактеріальної інфекції у пацієнта, який включає призначення пацієнту антибактеріальної сполуки, який відрізняється тим, що пацієнту призначають ефективну кількість бензоксазиндіону формули І о ри С Р т болото од! й де В'-Н, СО-С. в-алкіл або СОО-С. в-алкіл, в2-Н, Су. вд-алкіл або галоген, і 23 вибраний з наступних груп з а) до й): а) -2-СНЕ"-СОБУ, де 7 - група формули Ї І-- ох з ов! | ве ! ов щ т, де: Во-н, Су. вд-алкіл або галоген, В'-Н, СО-С. в-алкіл або СОО-С. в-алкіл, п-еціле число від 1 до 10,т.1 або 2, В являє собою С 1-в-алкіл; феніл; заміщений С. в-алкілом феніл, С. вд-алкокси, гідрокси, карбокси, феніл, Га галоген, аміно, Сі 5-алкіламіно, ді-С- вб-алкіламіно, заміщений галогеном С; в-алкіл, Сі 6-алюоксикарбоніл або Су р-ацилокси; група -СНо)СОХ або група -(СНо)д-У, де значення п зазначено вище; і9) Х являє собою ОА, де А являє собою Н, С 4 вд-алкіл, бензил, іон лужного металу або іон амонію, або заміщений іон амонію; або «Її залишок активного інгредієнта, приєднаний через групу ОН або МН; і М являє собою залишок бензоксазиндіону, який може бути залишком бензоксазиндіону формули | або -- відрізняться від нього і який відповідає формулі «І о ОК ве: їй ото но «І го; ЗИ де В і 82 такі, як указано вище, і В? являє собою ОА, де А - як указано вище, або залишок активного інгредієнта, приєднаний через групу ОН « або МН, або група -МУН-СНЕ8-СОРВУ, де: о) с ВЗ являє собою Н; С 1-в-алкіл; феніл або заміщений С. вд-алкілом феніл, С. в-алкокси, гідрокси, карбокси, з» феніл, галоген, аміно, С. в5-алкіламіно, ди-С. в-алкіламіно, заміщений галогеном С. в-алкіл, Сі в-алкоксикарбоніл або С. р-ацилокси; ВЗ являє собою ОА, де А - як зазначено вище, або залишок активного інгредієнта, приєднаний через групу 1» 15 ОН або МН; або група, яка відповідає формулі ж 1 де п, Х і Ж як зазначено вище; ї» в) -СНВ7-СОР?, де В і В? як зазначено вище, цу с) група, яка відповідає формулі оо скк Їх» к нако ск де: СО і В"? можуть знаходитися у будь-якому можливому положенні; п і В? як зазначено вище; Ф) ВО Її В"! незалежно вибрані із Н, Сі в-алкілу; фенілу або заміщеного С. в-алкілом фенілу, Сі. в-алкокси, ка гідрокси, карбокси, феніл, галоген, аміно, Сі в-алкіламіно, ди-С.- 5-алкіламіно, заміщеного галогеном Су в-алкілу, Сі. в-алкоксикарбонілу або Сі 5-ацилокси; і во 272 являє собою Н, С 1-в-алкіл, галоген, гідрокси, Сі. в-алкокси, групу У як зазначено вище, або групу, яка відповідає формулі: Г9)мо. («нан и, ря по - ршВ 65 ов! Й де:В", В2 як зазначено вище, і В ї в5 мають значення В. і В? відповідно; а) група формули 9 мн - Кк , де: СО ї ВЗ можуть знаходитися у будь-якому можливому положенні; 70 ВЕ? як зазначено вище; ВЗ являє собою Н, С..в-алкіл, галоген, гідрокси, Су д-алкокси або групу У як зазначено вище і р є ціле число від 0 до 2; е) група формули гл або туя де В? як зазначено вище, і 2/9 являє собою Н; С 4.в-алкіл; феніл; заміщений Сі в-алкілом феніл, С. в-алкокси, гідрокси, карбокси, 20 феніл, галоген, аміно, С. 5-алкіламіно, ди-С. 5-алкіламіно, заміщений галогеном С. в-алкіл, Су 5в-алкоксикарбоніл або С. р-ацилокси; ї) залишок активного інгредієнта, приєднаний через групу ОН або МН; або складний ефір сполуки формули І, що розщеплюється в фізіологічних умовах і у якому ВЗ містить вільну карбоксильну групу.25. Спосіб лікування порушень метаболізму заліза у пацієнта, який включає призначення пацієнту с 25 сполуки-регулятора метаболізму, який відрізняється тим, що як сполуку-регулятор метаболізму призначають о ефективну кількість сполуки бензоксазиндіону формули ІФ)Ї. х лив ер й зо хо чІ 30 ов . 1 ; ; - де К/-Н, СО- С. д-алкіл або СОО-С. в-алкіл, В2-Н, С. в-алкіл або галоген, « і ЕЗ вибраний з наступних груп з а) до б: ю а) -2-СНЕ"-СОБУ, де 7 - група формули 35 « Г Мото - (Са з ОВ « во ! 40 оо ші с то т. "» де:п в. . КН, С. в-алкіл або галоген, В'-Н, СО-С. в-алкіл або СОО- С. в-алкіл, 1» п-еціле число від 1 до 10, т-1 або 2, 1 В" являє собою С 1.в-алкіл; феніл; заміщений Су в-алкілом феніл, Сі в-алкокси, гідрокси, карбокси, феніл, їз галоген, аміно, Сі. с-алкіламіно, ди-Сі 5-алкіламіно, заміщений галогеном Сз.в-алкіл, Су 5-алкоксикарбоніл або С. р-ацилокси; група -СНО)СОХ, або група -(СНо)д-У, де значення п зазначено вище; - Х являє собою Т» ОА, де А являє собою Н, С 4 вд-алкіл, бензил, іон лужного металу або іон амонію, або заміщений іон амонію; або залишок активного інгредієнта, приєднаний через групу ОН або МН; і М являє собою залишок бензоксазиндіону, який може бути залишком бензоксазиндіону формули | або відрізняться від нього і який відповідає формулі о о т- рр М З , іме) | Її де ра чи. р ото у ов! бо " де В і 82 такі, як указано вище, і В? являє собою ОА, де А - як указано вище, або залишок активного інгредієнта, приєднаний через групу ОН або МН, або група -ЧН-СНЕ8-СОВУ, де: бо ВЗ являє собою Н; С 1-в-алкіл; феніл або заміщений С. вд-алкілом феніл, С. в-алкокси, гідрокси, карбокси,феніл, галоген, аміно, С. в-алкіламіно, ди-С. 5-алкіламіно, заміщений галогеном С..в-алкіл, Сі 5-алкоксикарбоніл або С. р-ацилокси; ВЗ являє собою ОА, де А - як зазначено вище, або залишок активного інгредієнта, приєднаний через групу ОН або МН; або група, яка відповідає формулі ке с , де п, Х і Ж як зазначено вище; В) -СНА7-СОВ, де В і В? як зазначено вище, с) група, яка відповідає формулі о итусою - сне Осо " ЩеС . де: СО і в2 можуть знаходитися у будь-якому можливому положенні; п і 29 як зазначено вище; ВО її вк"! незалежно вибрані із Н, Сі в-алкілу; фенілу або заміщеного С. д-алкілом фенілу, Сі в-алкокси, гідрокси, карбокси, феніл, галоген, аміно, Сі в-алкіламіно, ди-С.- 5-алкіламіно, заміщеного галогеном Су в-алкілу, Сі. в-алкоксикарбонілу або Сі 5-ацилокси; і В": являє собою Н, С 4 в-алкіл, галоген, гідрокси, Сі вд-алкокси, групу У як зазначено вище, або групу, яка відповідає формулі: о мо спе, ХХ ри Ще Її Ї ри обу о, с де: о В", 82 як зазначено вище, і В в875 мають значення В і 2 відповідно; а) група формули тю ою чІ зо шин Й и - де: «І сов їв" можуть знаходитися у будь-якому можливому положенні; ю ВЕ? як зазначено вище; ВЗ являє собою Н, С. в-алкіл, галоген, гідрокси, С. д-алкокси або групу У як зазначено вище і в р є ціле число від 0 до 2; е) група формули о « або40. - Фо "з де В? як зазначено вище, і " В'9 являє собою Н; С 1-в-алкіл; феніл; заміщений С..в-алкілом феніл, С. в-алкокси, гідрокси, карбокси, феніл, галоген, аміно, С. в-алкіламіно, ди-С. 5-алкіламіно, заміщений галогеном С..в-алкіл, Сі 5-алкоксикарбоніл або С) р-ацилокси; - ї) залишок активного інгредієнта, приєднаний через групу ОН або МН; або складний ефір сполуки формули І, с що розщеплюється в фізіологічних умовах і у якому КЗ містить вільну карбоксильну групу. ве Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних - 20 мікросхем", 2002, М 4, 15.04.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с» іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19708846A DE19708846A1 (de) | 1997-03-05 | 1997-03-05 | Neue Benzoxazindionderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA45414C2 true UA45414C2 (uk) | 2002-04-15 |
Family
ID=7822233
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA98031095A UA45414C2 (uk) | 1997-03-05 | 1998-03-03 | Похідні бензоксазиндіону, фармацевтична композиція на їх основі, спосіб посилення росту бактерій та спосіб лікування бактеріальної інфекції |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6013647A (uk) |
| EP (1) | EP0863139B1 (uk) |
| JP (1) | JPH10316666A (uk) |
| KR (1) | KR19980079905A (uk) |
| CN (1) | CN1075064C (uk) |
| AR (1) | AR010125A1 (uk) |
| AT (1) | ATE200080T1 (uk) |
| AU (1) | AU737760B2 (uk) |
| BR (1) | BR9802894A (uk) |
| CA (1) | CA2230965A1 (uk) |
| CO (1) | CO4950613A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ65098A3 (uk) |
| DE (2) | DE19708846A1 (uk) |
| DK (1) | DK0863139T3 (uk) |
| ES (1) | ES2157617T3 (uk) |
| GR (1) | GR3035834T3 (uk) |
| HK (1) | HK1015763A1 (uk) |
| HU (1) | HUP9800472A3 (uk) |
| IL (1) | IL123535A (uk) |
| NO (1) | NO310657B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ329883A (uk) |
| PE (1) | PE71799A1 (uk) |
| PL (1) | PL325142A1 (uk) |
| PT (1) | PT863139E (uk) |
| RU (1) | RU2184114C2 (uk) |
| SI (1) | SI0863139T1 (uk) |
| SK (1) | SK28898A3 (uk) |
| UA (1) | UA45414C2 (uk) |
| UY (1) | UY24915A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA981847B (uk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6115157A (en) * | 1997-12-24 | 2000-09-05 | Nortel Networks Corporation | Methods for equalizing WDM systems |
| US6509334B1 (en) * | 1999-05-04 | 2003-01-21 | American Home Products Corporation | Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators |
| DE10111164A1 (de) * | 2001-03-01 | 2002-09-05 | Gruenenthal Gmbh | Neue substituierte Catecholderivate abgeleitet von mehrbasischen sekundären Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung |
| US7595073B2 (en) * | 2003-02-28 | 2009-09-29 | Kraft Foods Global Brands Llc | Use of siderophores and organic acids to retard lipid oxidation |
| US20040186087A1 (en) * | 2003-03-20 | 2004-09-23 | Ceramoptec Industries, Inc. | Siderophore conjugates of photoactive dyes for photodynamic therapy |
| ES2330670T3 (es) | 2005-05-25 | 2009-12-14 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Nuevos derivados antibioticos. |
| TWI603962B (zh) | 2016-09-10 | 2017-11-01 | 國立清華大學 | 含硫噁嗪化合物及其合成方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3047573A (en) * | 1962-07-31 | N-alkylamido substituted | ||
| FR831710A (fr) * | 1937-02-02 | 1938-09-13 | Procédé de fabrication de fermetures à tirette, à partir de matière non métallique | |
| GB878603A (en) * | 1959-07-01 | 1961-10-04 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Salicyclic acid derivatives |
| DE1147583B (de) * | 1959-07-01 | 1963-04-25 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Verfahren zur Herstellung von 2, 4-Dioxo-dihydro-1, 3-benzoxazinyl-(3)-essigsaeure-dialkylamiden |
| US4338436A (en) * | 1976-08-26 | 1982-07-06 | Eli Lilly And Company | 7-[2-[(Substituted benzoyl)amino]acetamido]cephalosporins |
| US4338439A (en) * | 1976-08-26 | 1982-07-06 | Eli Lilly And Company | 7-[2-[(Substituted benzoyl]amino]acetamido]cephalosporins |
| US4319028A (en) * | 1976-08-26 | 1982-03-09 | Eli Lilly And Company | 7-(2-(Substituted benzoyl)amino)acetamido)cephalosporins |
| GB8811055D0 (en) * | 1988-05-10 | 1988-06-15 | Ici Plc | Antibiotic compounds |
| JP2807577B2 (ja) * | 1990-06-15 | 1998-10-08 | エーザイ株式会社 | 環状アミド誘導体 |
| AU644008B2 (en) * | 1990-08-10 | 1993-12-02 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Beta-lactam compounds, and their production and use |
| DE4102234A1 (de) * | 1991-01-23 | 1992-07-30 | Dresden Arzneimittel | Neue (alpha)-aminochinolinoyl-(3)-penicilline, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende antibakterielle mittel |
| IT1256023B (it) * | 1992-06-10 | 1995-11-20 | Italfarmaco Spa | Derivati benzossazinonici e benzotiazinonici ad attivita' cardiovascolare |
| DE19654920A1 (de) * | 1996-06-26 | 1998-01-08 | Gruenenthal Gmbh | Neue synthetische Catecholderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
-
1997
- 1997-03-05 DE DE19708846A patent/DE19708846A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-02-11 DE DE59800568T patent/DE59800568D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-11 SI SI9830019T patent/SI0863139T1/xx unknown
- 1998-02-11 AT AT98102312T patent/ATE200080T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-02-11 DK DK98102312T patent/DK0863139T3/da active
- 1998-02-11 PT PT98102312T patent/PT863139E/pt unknown
- 1998-02-11 EP EP98102312A patent/EP0863139B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-11 ES ES98102312T patent/ES2157617T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-02 CN CN98107749A patent/CN1075064C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-03 NZ NZ329883A patent/NZ329883A/en unknown
- 1998-03-03 UA UA98031095A patent/UA45414C2/uk unknown
- 1998-03-03 UY UY24915A patent/UY24915A1/es unknown
- 1998-03-03 CA CA002230965A patent/CA2230965A1/en not_active Abandoned
- 1998-03-04 AU AU56455/98A patent/AU737760B2/en not_active Ceased
- 1998-03-04 ZA ZA981847A patent/ZA981847B/xx unknown
- 1998-03-04 RU RU98104414/04A patent/RU2184114C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-03-04 PL PL98325142A patent/PL325142A1/xx unknown
- 1998-03-04 NO NO19980929A patent/NO310657B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-03-04 IL IL12353598A patent/IL123535A/xx active IP Right Grant
- 1998-03-04 PE PE1998000152A patent/PE71799A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-03-04 SK SK288-98A patent/SK28898A3/sk unknown
- 1998-03-04 HU HU9800472A patent/HUP9800472A3/hu unknown
- 1998-03-04 CZ CZ98650A patent/CZ65098A3/cs unknown
- 1998-03-04 CO CO98011756A patent/CO4950613A1/es unknown
- 1998-03-04 AR ARP980100970A patent/AR010125A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-03-04 JP JP10052425A patent/JPH10316666A/ja not_active Withdrawn
- 1998-03-05 KR KR1019980007193A patent/KR19980079905A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-03-05 BR BR9802894A patent/BR9802894A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-03-05 US US09/035,344 patent/US6013647A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-02-15 HK HK99100650A patent/HK1015763A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-07 GR GR20010400682T patent/GR3035834T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS638116B2 (uk) | ||
| ES2198474T3 (es) | Compuestos heterociclicos. | |
| SU1480763A3 (ru) | Способ получени производных 1-сульфо-2-оксоазетидинона или их солей, или сложных эфиров | |
| UA45414C2 (uk) | Похідні бензоксазиндіону, фармацевтична композиція на їх основі, спосіб посилення росту бактерій та спосіб лікування бактеріальної інфекції | |
| RU2161619C2 (ru) | Кристаллические соли присоединения кислот цефема, способ их получения, содержащее их лекарственное средство | |
| RU1787159C (ru) | Способ получени производных цефалоспорина, заместитель которых имеет в положении 3 азотсодержащий гетероцикл, или их фармацевтически совместимых солей с щелочными металлами | |
| NO802686L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av en ester av et klavulansyreamin | |
| NZ566790A (en) | Crystalline sodium salt of cephalosporin antibiotic | |
| WO1997049670A1 (de) | Neue synthetische catecholderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| US3527793A (en) | Phenylglycine derivatives | |
| CS202056B2 (en) | Process for preparing derivatives for preparing 7-aminocephalosporanic acid and ester thereof | |
| US4301161A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| EP0974353B1 (en) | The use of homocysteine derivatives for the treatment of bacterial infections | |
| JP2004137185A (ja) | チオフェン骨格を有する抗菌剤 | |
| DE69511689T2 (de) | Phosphonyldipeptide zur bekämpfung von kardiovasvakuläre erkrankungen | |
| JP2902836B2 (ja) | 光学活性ピリドベンゾオキサジン誘導体 | |
| PT88856B (pt) | Processo para a preparacao de 2-isoxazolinas e isoxazois fosforados e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| KR830000341B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제법 | |
| US20100130509A1 (en) | Novel antibiotics | |
| KR830000343B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제법 | |
| KR830000342B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제법 | |
| RU2017744C1 (ru) | Способ получения соединений цефема или их кислотно-аддитивных солей | |
| ES2211149T3 (es) | Derivado de eritromicina con actividad antibiotica. | |
| MXPA98001743A (en) | New derivatives of benzoxacindiona, procedure for its preparation and its emp | |
| DK155742B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af vandoploeselige hydrazoner af 3-formylrifamycin sv |