RU1787159C - Способ получени производных цефалоспорина, заместитель которых имеет в положении 3 азотсодержащий гетероцикл, или их фармацевтически совместимых солей с щелочными металлами - Google Patents

Способ получени производных цефалоспорина, заместитель которых имеет в положении 3 азотсодержащий гетероцикл, или их фармацевтически совместимых солей с щелочными металлами

Info

Publication number
RU1787159C
RU1787159C SU894613835A SU4613835A RU1787159C RU 1787159 C RU1787159 C RU 1787159C SU 894613835 A SU894613835 A SU 894613835A SU 4613835 A SU4613835 A SU 4613835A RU 1787159 C RU1787159 C RU 1787159C
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
nitrogen
containing heterocycle
pharmaceutically compatible
compatible salts
new compounds
Prior art date
Application number
SU894613835A
Other languages
English (en)
Inventor
Эллен Альбрехт Харри
Далтон Кис Деннис
Мартин Концельман Фредерик
Лорин Росмэн Пэмла
Вай Чунг-Чен
Вайгеле Манфред
Йанг Роксана
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/197,943 external-priority patent/US5336768A/en
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Application granted granted Critical
Publication of RU1787159C publication Critical patent/RU1787159C/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/18—7-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
    • C07D501/32—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by an araliphatic carboxylic acid, which is substituted on the aliphatic radical by hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
    • C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C07D501/44—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by an araliphatic carboxylic acid, which is substituted on the aliphatic radical by hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относитс  к-полусинтетическим цефалоспориновым антибиотикам, в частности к получению производных цефалоспорина , заместитель которых имеет в положении 3 азотсодержащий гетероцикл, или их фармацевтически совместимых солей с щелочными металлами, которые обладают бактерицидной активностью, что может найти применение в медицине. Цель - расширение спектра бактерицидного действи . Синтез ведут взаимодействием 7-аминоце- фалоспорина, заместитель которого имеет в положении 3 азотсодержащий гетероцикл, с N-ацилирующим реагентом в среде растворител . Изучены минимальные концентрации торможени  роста бактерий в жидкой среде, которые дл  новых соединений в основном составл ют величины от 0,25 до 1 мг/мл против 32-128 мг/мл дл  известного антибиотика цефотзксима. Новые соединени  эффективны против более широкого спектра бактерий по сравнению с цефотак- симом. Новые соединени  нетоксичны, их суточна  доза может составить 5-500 мг/кг. 4 табл. С

Description

ч со
XJ
Изобретение относитс  к способу получени  новых антибиотиков цефалоспори- нового р да, а именно производных цефалоспорина, заместитель которых имеет в положении 3 азотсодержащий гетероцикл общей формулы I
Н Н
где А - карбоксильна  группа - СООН и RI - радикал формулы
-N N-Q -OCO-N
N-Q
СН,
iQ
СЛ Ю
или
СО
или А - карбоксилатна  группа - СОО и RI - радикал формулы
(dd, 1H, J 5 и 7 Гц, СН), 6,68 (5, 1 Н, Аг), 7,25 (S, 2H, NH2), 7,92 (d, 1Н, J 12 Гц, Аг), 8,88 (5, 1Н,СН-), 9,44 (d, 1H. J 7 Гц, NH). Аналогичным образом получают:
b). 6Р-транс -4- 3-карбокси-1-(2-фторэ- тил)-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-7-ил -1- 2-карбокси-8-оксо-7-{ (феноксиаце- тил)амино -5-тиа-1-азабицикло 4.2.0 окт-2- ен-3-ил -метил -1 -метил пиперазинйодида.
NMR ( дерный магнитный резонанс) (MeaSO-de) д 3,15 (S, 3H, NCHs), 3,45-3,85 (m, 9H, 4xNCH2 и СН от 5СН2), 3,95 (d, 1H, Jo6m - 16,5 Гц, СН от SCH2), 4,39 и 4,77 (АВ, 2Н, J06m 13 Гц, NCH2), 4,61.и 4,64 (АВ. 2Н, Jo6iM 15 Гц, ОСН2СО), 4,83-5,07 (т, 4Н, .NCH2CH2F), 5,24(d, 1H, J 5 Гц, СН), 5,82 (dd, 1 Н, J 5 и 7 Гц, СН), 6,95 (d, 2H, J 8 Гц, Аг), 6.97 (t. 1Н, J 8 Гц, Аг), 7,29 (t, 2Н, J 8 Гц). 7,96 (d, 1H, J - 12 Гц, Аг), 8,91 (S, 1H, СН-), 9,18 (d. 1Н, J 7 Гц, NH); инфракрасный спектр (IR) (КВг) 3400,. 1788, 1728, 1700, 1612 , масс-спектр m/z 716 (катион).
c). a, 7/(г)(2-амино-4-ти- азолил) (метоксиимино)ацетил амино -2- карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло 4.2. окт-2-ен-3-ил метил -4-(3-кэрбокси-1-этил-6- фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-хинолинил)- 1-метилпиперазинйодида.
NMR (Me2SO-d6) б 1.45 (brt, 3H. СНз от NEt), 3,15 (S, ЗН, МСНз), 3,50-3,95 (m, 9H, 4xNCH2 и СН от SCH2), 3,85 (S, ЗН, ОСН3), 3,99 (d, 1 Н, Jo6iu 16,5 Гц, СН от SCH2), 4,43 и 4,70 (АВ, 2Н, и0бщ 14 Гц, NCH2), 4,61 (brg, 2Н, СН2 от NEt), 5,31 (d, 1Н, J 5 Гц, СН), 5,94 (dd, 1 Н, J 5 и 8 Гц, СН), 6,76 (S, 1 Н, Аг), 7,30 (br, 2H, NH2), 7,31 (d. 1H, J 6,5 Гц. Аг), 8,03 (d, 1Н, J 12,5 Гц, Аг), 9,03 (S, 1 Н, СН-), 9,68(d,1H, J 8 Гц, NH); 1R(KBr) 1785,1720, 1680, 1628 , масс-спектр m/z 729 (катион ),
d).6R-{6 a,lfi (2)(2-амино-4-ти- азолил) (метоксиимино)ацетил амино -2- карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло 4.2.0 окт-2-ен-3-ил -метил -4- 3-карбокси-б,8-ди- фтор-1-(2-фторэтил)-1,4-дйгидро 4-оксо-7- хинолинил -1-метилпиперазинйодида. NMR (Me2SO-d6) 6 3,15 (S, ЗН, NCHa), 3.50-3,90 (m, 9H, 4XNCH2 и СН от SCH2), 3,86 (S, ЗН, OCH3),3,96(d. 1H,, CHorSCHz), 4,42 и 4,73 (АВ, 2Н, и0бщ 14 Гц, NCH2), 4,85-5,10 (m, 4H, NCH2CH2F), 5,29 (d, 1 H, J - 5 Гц, СН), 5,93 (dd, 1H, J 5 и 7 Гц, СН), 6,86 (S, 1Н, Ar),7,24 (S, 2Н, Н2), 7,98 (d, 1H,J 12Гц,Аг), 8,94(5, 1Н,- СН-), 9,67 (d, 1H, J
- 7 Гц, NH); 1R (КВг). 3420, 1775, 1720, 1675, 1618см 1.
e). (6Р-транс)-4- 3-карбокси-6,8-дифтор- 1-(2-фторэтил)-1,4-дигидро-7-хинолинил -1- 2-(1,1-диметилэтокси)карбонил-7-(формиламино )-3-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азаби- цикло 4.2.0 окт-2-ен-3-ил -метил -1-метил- пиперазинйодида.
1R (КВг) 3440, 1785, 1720, 1610 масс-спектр m/z 666 (катион).
П р и м е р 2. Внутренней соли-мононат- риевой соли a, 7 fi (2)(2- амино-4-тиазолил)(1-карбокси-1-метил)- эток- си имино ацетил амино З-карбокси-8- оксо-5-тиа-1-азабицикло 4.2.0 -окт-2-ен-3- ил метил -4- 3-карбокси-1-(2-фторэтил)-6,3- диф- тор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-7-ил}- 1-мет-илпиперазингидроокиси
15
CO,No
СОдН
и н
Раствор 102 мг полученного по примеру 1 соединени  в 0,4 мл анизола, 1,5 мл хлористого метилена и 1,5 мл трифторуксусной кислоты выдерживают 12 ч при 0°С. После фильтровани , выпаривани  досуха при пониженном давлении добавки хлористого метилена и снова выпаривани  досуха остаток растирают с простым эфиром, причем получают твердое вещество. Последнее раствор ют в водном натрийфосфатном буферном
растворе с рН 7 и очищают методом жидкостной хроматографии высокого давлени  с обратной фазой.
NMR(Me2SO-d6-D20)(5 1,37(5. ЗН, СНз), 1,44 (S, ЗН, СНз), 3,10 (S, ЗН, NCH3). 3,39 и
3,88(АВ, 2Н,и0бщ 16,5 Гц, SCH2). 3,40-3,70 (m, 8Н, 4xNCH2), 4,12 и 5,17 (АВ. 2Н, J06u, 12,5 Гц, NCH2), 4,62-4,94 (m, 4H. NCH2CH2F), 5,15(d, 1H, J 5 Гц, СН), 5,73 (d, 1H, J 5 Гц, СН), 6,74(S, 1 Н, Аг), 7,83 (d, 1 Н. J 12 Гц. Аг),
8,47 (brs, 1H, CH-), 1R (КВг) 3400, 1772, 1618,1595см 1;
масс-спектр m/z 859 (М+Н). Аналогичным образом получают (6В-транс)-4- 3-карбокси-6,8-дифтор-1 (2-фторэтил)-1,4-дигидро-7-хинолинил -1-Ц 2-карбокси-7-(формиламино)-8-оксо-5-тиа- 1-азабицикло 4.2.0 окт-2-ен-3-ил метил -1- метилпиперазинтрифторацетата.
NMR (Me2SO-d6)..5 3,14 (S, ЗН, NCHs), 3,50-3,85 (m, 9H, 4xNCH и СН2 от SCH2), 3,95 (d, 1H, JoBtu 16,5 Гц, СН от SCH2), 4,35 (d, 1Н, , СН от NCH2), 4,82-5,05 (m, 5Н, NCH2CH2F и СН от NCH2), 5,23 (d, 1 Н, J
- 5 Гц, СН). 5,84 (dd, 1H, J 5 и 7 Гц, СН). 7.96 (d, 1 Н, J 13 Гц, Аг), 8,17 (S. 1 Н, NCHO), 8,92(S, 1H,-CH-).9.11(d. 1H. J - 7 Гц. NH); 1R 3400, 1780, 1720, 1685 масс-спектр т/г 610 (катион).
водный раствор экстрагируют этилзцета- том. Этилацетатный экстракт промывают два раза водой..Водные фазы соедин ют (рН 8,7) и смешивают, с 0,025-мол рным водным раствором кислого фосфата натри  до рН 7,8, Раствор выпаривают при пониженном давлении (дл  удалени  следов этила- цетата) и затем подвергают хроматографии на колонке, содержащей 9 г Сш-силикагел  (Waters). Колонку промывают водным буферным раствором фосфата натри  с рН 7,8 и затем элюируют со ступенчатым градиентом воды-ацетонитрила (0-30% ацетонитри- ла) под давлением. Соответствующие фракции соедин ют, выпаривают и сушат вымораживанием, получают 127,6 мг (59,7%) заглавного соединени . 52 мг этого соединени  раствор ют в 0,5 мл воды и добавкой бикарбоната натри  устанавливают величину рН 8. Дл  осаждени  продукта добавл ют 24 мл холодного ацетона. После центрифугировани  избыточную жидкость удал ют, и остающеес  твердое вещество растирают с холодным ацетоном, фильтруют и сушат при пониженном давлении над полуп тиокисью фосфора. Получают 38 мг заглавного соединени : 1R (КВг) 3410, 2540, 1762,1672, 1622;
масс-спектр (FAB) 837 (M+Naf 815 (М+Н)4.
П р и м е р 6. Получение (6Р -транс) (3-карбокси-1-циклопропил-6-фтор-1,4-ди- гидро-4-оксо-7-хинолинил)-1-пиперазинил - карбонил окси метил -8-оксо-7-(феноксиа- цетил)амино -5-тиа-1-азабицикло 4.2.0 -окт- 2-ен-2-карбоновой кислоты..
П н FrirV0 M ъ
. /
0 TvL-v A 6COjH . о
Раствор 184 мг (0,262 ммоль) используемого в примере 5 трифторацетата в 5 мл THF перемешивают пр.и 0-5°С и смешивают с раствором 101 мг (1,2 ммоль) бикарбоната натри  в 4,5 мл воды и затем с холодным раствором 54 мг (0,314 ммоль) феноксизце- тилхлорида в 1,5 мл THF по капл м. Всю смесь перемешивают при 0-5°С 20 мин и затем 3 ч при комнатной температуре. Смесь выпаривают при пониженном давлении (дл  удалени  THF). Водный остаток разбавл ют водой, промывают этилацетатом , охлаждают во льду и подкисл ют дл  осаждени  продукта до рН 2,5. Полученный осадок отфильтровывают и промывают водой и этилацетатом; получают 130 мг заглавного соединени . Последнее очищают методом жидкостной хроматографии высокого давлени  с Cie-обратной фазой на колонке с силикагелем при применении градиента натрийфосфатного буферного раство- ра-ацетонитрила с рН 7,5. После выпаривани  и сушки вымораживанием соответствующих фракций остаток раствор ют в воде. Раствор фильтруют и затем подкисл ют дл  осаждени  продукта до рН 2,5. Масс-спектр (FAB) т/г 722 (М+Н)+. Пример. Получение a . 7/3
(2)-7-(2-амино-4-тиазолил)-(1-карбокси-1 -метил-этокси)имино ацетил амино -3- Ц4- (3-карбокси-1-циклопропил-6-фтор-1,4-диг- идро-4-оксо-7-хинолинил)-1-пиперазинил - карбонил -оксиЗметил -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло 4 .2.0 -окт-2-ен-2-карбоновой кислотыо
-ХсогнFY# X e 4H
/ Jv«4JK ГуАу .
А
С02М
Суспензию 552 мг(0,786 ммоль) используемого по примеру 5 трифторацетата в 14 мл THF охлаждают во льду и смешивают с
раствором 240 мл (2,85 ммоль) бикарбоната натри  в 15 мл воды. Смесь перемешивают 20 мин и затем смешивают с раствором 384 мг (0,804 ммоль) сложного 1,1-диметилэтилово- го эфира (2-амино-4-тиазолил)-2-(2бензотиазолил )тио -2-оксоэтилиден амино окси метил-пропановой кислоты в 6 мл THF. Смесь перемешивают 15 мин при охлаждении льдом и затем около 12 ч при комнатной температуре. Дл  удалени  THF
смесь выпаривают при пониженном давлении . Остающийс  водный раствор промывают этилацетатом и подкисл ют до рН 2,7. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат при пониженном давлении над сульфатом кальци . Получают 540 мг промежуточного продукта, который раствор ют при охлаждении в 2,4 мл и 6 мл трифторуксусной кислоты и выдерживают около 12чприО°С. Смесь выпаривают затем
при пониженном давлении, смешиваютс 10 мл хлористого метилена и потом снова выпаривают при пониженном давлении. После добавки 4 мл хлористого метилена и 16 мл этилацетата остаток затвердевает. Последний отфильтровывают, промывают этилацетатом и сушат на воздухе, получают 520 мг заглавного соединени  в форме трифторацетата . Этот продукт раствор ют с четы- рехзквивалентн.ым бикарбонатом натри  в
0,025-мол рном натрийфосфатном буферном растворе с рН 7,5 и очищают методом хроматографии на Сш-силикагеле с буферным раствором-ацетонитрилом с рН 7,5 в качестве растворител . Соответствующие фракции соедин ют и подкисл ют до рН 3,
Соль трифторацетатной кислоты, используемую в примере 5, ацилируют уксус- номуравьиным ангидридом в водном растворе ТГФ в присутствии бикарбоната натри  с получением заглавного соединени : 1R 3420, 1782, 1700, 1625 масс- спектр (FAB) m/z 616 (М+Н)+.
Аналогичным образом, как в примере 5.
однако с применением в качестве исходного
продукта трифторуксусной соли (6R-TpaHc)7-амино-3-{Ш11- (3-карбокси-1-этил-6-фтор-1,4дигидро-4-оксо-7-хинолинил )-3-пирролидинил амино карбонил окси метил -8-оксо-5Таблица 2
МНК в пробирке мг/мл, метод последовательного разведени 
в среде агара
Таблица 3
Таблица 4
SU894613835A 1988-03-31 1989-03-30 Способ получени производных цефалоспорина, заместитель которых имеет в положении 3 азотсодержащий гетероцикл, или их фармацевтически совместимых солей с щелочными металлами RU1787159C (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17547188A 1988-03-31 1988-03-31
US07/197,943 US5336768A (en) 1988-05-24 1988-05-24 Antibacterial cephalosporin compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU1787159C true RU1787159C (ru) 1993-01-07

Family

ID=26871241

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU894613835A RU1787159C (ru) 1988-03-31 1989-03-30 Способ получени производных цефалоспорина, заместитель которых имеет в положении 3 азотсодержащий гетероцикл, или их фармацевтически совместимых солей с щелочными металлами

Country Status (3)

Country Link
US (1) US5329002A (ru)
CS (1) CS273349B2 (ru)
RU (1) RU1787159C (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4234078A1 (de) * 1992-10-09 1994-04-14 Bayer Ag Chinoloncarbonsäuren
JPH10503521A (ja) * 1994-08-02 1998-03-31 ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー キノロニルラクタム抗微生物剤の製造方法及び新規中間化合物
FR2873695A1 (fr) * 2004-07-30 2006-02-03 Palumed Sa Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un antibiotique ou un inhibiteur de resistance), leur synthese et leurs utilisations en tant qu'agent antibacterien
WO2006024741A2 (fr) * 2004-07-30 2006-03-09 Palumed S.A. Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un residu antibiotique, leur synthese et leurs utilisations en tant qu'agent antibacterien
EP3616695A1 (en) 2011-09-09 2020-03-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Methods for treating intrapulmonary infections
US8809314B1 (en) 2012-09-07 2014-08-19 Cubist Pharmacueticals, Inc. Cephalosporin compound
US8476425B1 (en) 2012-09-27 2013-07-02 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Tazobactam arginine compositions
KR102329764B1 (ko) 2013-03-15 2021-11-23 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 세프톨로잔 항균성 조성물
US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
US20140274991A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Ceftolozane pharmaceutical compositions
EP3043797B1 (en) 2013-09-09 2020-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function
US20150094293A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 Calixa Therapeutics, Inc. Solid forms of ceftolozane

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3971778A (en) * 1972-05-12 1976-07-27 Glaxo Laboratories Limited Cephalosporins having (α-etherified oximino)acylamido groups at the 7-position
DE2760123C2 (de) * 1976-01-23 1986-04-30 Roussel-Uclaf, Paris 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
GB1591439A (en) * 1976-10-01 1981-06-24 Glaxo Operations Ltd 7-syn (oxyimino -acylamido) cephalosporins
DE2716677C2 (de) * 1977-04-15 1985-10-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH648317A5 (de) * 1977-06-10 1985-03-15 Yamanouchi Pharma Co Ltd 7alpha-methoxy-7betha-(1,3-dithietan-2- carboxamido)cephalosporansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung.
US4292317A (en) * 1977-09-20 1981-09-29 Laboratorie Roger Bellon 1,4-Dihydro-quinoline-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and compositions containing them
US4501743A (en) * 1978-06-16 1985-02-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Iminothiazolyl ureido cephalosporins
GR75711B (ru) * 1980-06-30 1984-08-02 Sanofi Sa
FR2501209B1 (fr) * 1981-03-03 1986-07-04 Sanofi Sa Nouveaux derives des cephalosporines et medicaments antibiotiques contenant lesdits derives
US4670444B1 (en) * 1980-09-03 1999-02-09 Bayer Ag and-naphthyridine-3-carboxylic acids and antibacte7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-rial agents containing these compounds
US4468394A (en) * 1981-04-02 1984-08-28 Eisai Co., Ltd. Cephalosporin compounds
US4608373A (en) * 1982-12-13 1986-08-26 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
FR2546520B1 (fr) * 1983-05-27 1985-08-30 Sanofi Sa Nouveaux composes antibiotiques derives des cephalosporines
AU575854B2 (en) * 1983-10-04 1988-08-11 Shionogi & Co., Ltd. 7beta-(carboxyalkenamido) cephalosporins
DE3409922A1 (de) * 1984-03-17 1985-09-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,7-diamino-1,4-dihydro-4-oxo-3-(aza)chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung bei der bekaempfung bakterieller erkrankungen
EP0160546A3 (en) * 1984-04-26 1986-12-17 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Cephalosporin compounds, and their production, and medicaments containing them
JPH0613530B2 (ja) * 1984-06-08 1994-02-23 武田薬品工業株式会社 セフエム化合物
FR2570702B1 (fr) * 1984-09-27 1987-01-09 Sanofi Sa Derives des cephalosporines, procedes d'obtention et leur application a titre d'antibiotiques
EP0187456A1 (en) * 1984-11-29 1986-07-16 Ici Pharma Cephalosporin derivatives
US4581352A (en) * 1984-12-03 1986-04-08 Eli Lilly And Company Thienothienylglycyl cephalosporin derivatives
DE3687279T2 (de) * 1985-01-21 1993-05-13 Nippon Pharma Dev Inst Beta-lactam-antibiotika.
DE3522406A1 (de) * 1985-06-22 1987-01-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 1,8-verbrueckten 4-chinolon-3-carbonsaeuren
JPH0635457B2 (ja) * 1985-06-28 1994-05-11 杏林製薬株式会社 ピリドンカルボン酸誘導体およびその製造方法
US4806541A (en) * 1985-09-24 1989-02-21 Hoffmann-La Roche Inc. Quinoline derivatives
EP0224121A3 (en) * 1985-11-19 1987-11-11 ROTTAPHARM S.p.A. 7-[4-amino-piperazinyl]- or 7-[4-chloro-piperazinyl]quinolinone derivatives, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US4767762A (en) * 1985-12-23 1988-08-30 Abbott Laboratories Tricyclic quinoline and naphthyride antibacterials
US4783443A (en) * 1986-03-03 1988-11-08 The University Of Chicago Amino acyl cephalosporin derivatives
US4762845A (en) * 1986-05-21 1988-08-09 Abbott Laboratories 7-(3-Substituted imino-1-pyrrolidinyl)-quinolone-3-carboxylic acids
IL84128A (en) * 1986-10-13 1992-12-01 Eisai Co Ltd 3-propenylcephem derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3704907A1 (de) * 1987-02-17 1988-08-25 Bayer Ag Topisch anwendbare zubereitungen von gyrase-inhibitoren in kombination mit kortikosteroiden
SG54293A1 (en) * 1988-10-24 1998-11-16 Procter & Gamble Pharma Novel antimicrobial fluoroquinolonyl cephems
ES2148135T3 (es) * 1988-10-24 2000-10-16 Norwich Eaton Pharma Nuevos esteres antimicrobianos de quinolonil lactamas.
EP0366193A3 (en) * 1988-10-24 1992-01-08 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Novel antimicrobial quinolonyl lactams
EP0997466A1 (en) * 1988-10-24 2000-05-03 PROCTER & GAMBLE PHARMACEUTICALS, INC. Novel antimicrobial lactam-quinolones
CA2001203C (en) * 1988-10-24 2001-02-13 Thomas P. Demuth, Jr. Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1. Европейский патент № 0127543, кл. С070501/34, опубл. 1984. *

Also Published As

Publication number Publication date
US5329002A (en) 1994-07-12
CS273349B2 (en) 1991-03-12
CS189389A2 (en) 1990-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU1787159C (ru) Способ получени производных цефалоспорина, заместитель которых имеет в положении 3 азотсодержащий гетероцикл, или их фармацевтически совместимых солей с щелочными металлами
CA1155444A (en) Malonamidooxadethiacephem compounds
SK278845B6 (sk) D-2-aminoacyl-3-(z)-propenylcefalosporínové derivá
EP1572699B1 (en) Crystalline cefdinir salts
WO2011136268A1 (ja) 新規なセフェム誘導体
SU1480763A3 (ru) Способ получени производных 1-сульфо-2-оксоазетидинона или их солей, или сложных эфиров
JPH11255772A (ja) ホスフォノセフェム誘導体、その製造法および用途
HU176287B (en) Process for producing 7-bracket-2-thienylacetamido-bracket closed-3-triasolylthiomethyl-3-cepheme-4-carboxylic acid derivative
AU2006300882B2 (en) Crystalline sodium salt of cephalosporin antibiotic
US4880798A (en) Cephalosporin derivatives
US4104469A (en) 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
CA1148949A (en) 1-oxadethiacephalosporin derivatives and the production thereof
US4331597A (en) Penicillin compounds
EP0266896B1 (en) 7-( (meta-substituted) phenylglycine) 1-carba-1-dethiacephalosporins
US4148997A (en) 7-[Sulfomethyl)phenyl]acetamidocephalosporin derivatives
US4576938A (en) Cephalosporin compound and process for preparing the same
IE51358B1 (en) 1,2,4-triazinylthiomethyl-3-cephem sulfoxides,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US3868369A (en) 3-heterocyclicthiomethylcephalosporins
US3592812A (en) 7-(1-aminocycloalkylcarboxamido) cephalosporanic acids and related compounds
CS202056B2 (en) Process for preparing derivatives for preparing 7-aminocephalosporanic acid and ester thereof
UA45414C2 (uk) Похідні бензоксазиндіону, фармацевтична композиція на їх основі, спосіб посилення росту бактерій та спосіб лікування бактеріальної інфекції
IE45758B1 (en) 7- -oxyiminoacylaminocephalosporins
US3946005A (en) 7-Amino-3-(1,2,4-triazolinylthiomethyl)cephalosporins
GB1604740A (en) 7-isothiazolylthioacetamido-7-methoxycephalosporanic acid derivatives
KAMACHI et al. IMPROVED SYNTHESIS OF AN ESTER-TYPE PRODRUG, 1-ACETOXYETHYL 7-[(Z)-2-(2-AMINOTHlAZOL-4-YL)-2-HYDROXYIMINOACETAMIDO]-3-[(Z)-1-PROPENYL]-3-CEPHEM-4-CARBOXYLATE (BMY-28271)