CS273349B2 - Method of cephalosporin's new derivatives production - Google Patents

Description

Předložený vynález ββ týká způsobu výroby nových derivátů cefalosporinu, které jeou substituovány N-hoterocyfclickým zbytkem v poloze 3. Nové sloučeniny máji cenné farmakologické vlastnosti a mohou se používat jako léčiva.

Předmětem předloženého vynálezu je způeob výroby nových derivátů cefaloeporinu^ které jeou substituovány N-heterocyklickým zbytkem v poloze 3,’ obecného vzorce I

ve kterém

R¹ znamená substituovaný N-heterocyklícký zbytek vzorců (a), (b) nebo (c)

přičemž

R^° znamená jednu ze skupin obecných vzorců (cl); (c2), (c3) nebo (c4)

Q znamená substituovanou chinolinylovou skupinu s až 18 atomy uhlíku, přičemž N-heterocyklický zbytek je popřípadě substituován alespoň Jednou alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku,'

R znamená atom vodíku, alkoxyskupinu s 1. až 8 atomy uhlíku,' alkylthíoskupinu β 1 až 8 atomy uhlíku nebo alkanoylamlnoskuplnu β 1 až 7 atomy uhlíku.

.β

CS 273 349 Θ2 π

R znamená acylovou ekupinu e až 22 atomy uhlíku,' a

A znamená farmaceuticky snášenlivý aniontyjakož 1 farmaceuticky snálsnlivá aoll těchto sloučenin a hydrátů sloučenin vzorce z; popřípadě hydrátů Jejich solí.

Výrazalkylová skupina a 1 až 8 atomy uhliku oznaůuje přímá nabo rozvětvená uhlovodíková akuplny a 1 až 8 atomy uhlíku,' výhodní a 1 až 4 atomy uhlíku,' jako například methylovou skupinu; ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, laopropylovou skupinu, terc.butylovou skupinu apod.

Výraz alkoxyekuplna a 1 až 8 atomy uhlíku označuje přimé nabo rozvětvená uhlovodíková oxyekupiny, ve kterých má elkylová skupina shora uvedený výhnam. Oako příklady lze uváat methoxyekupinu,” ethoxyskupinu, n-propoxyakuplnu apod.

Výraz halogen označuje chlor; brom; jod nabo fluor, pokud není definován jinak.

Výraz arylová skupina označuje popřipadS substituovanou aromatickou skupinu; jako například fenylovou skupinu, tolylovou skupinu, xylylovou ekupinu, meaitylovou skupinu, kumylovou ekupinu (isopropylferiylovou skupinu); naftylovou skupinu apod., přičemž arylová skupina může nést napřiklad 1 až 3 vhodná substituenty, jako atomy halogenu (například fluoru, chloru; bromu),* hydroxyakuplnu apod·

Výraz elkanoylová skupina β 1 až 7 atomy uhlíku označuje skupinu obecného vzorce r^2B - CO - · ve kterém

OK

R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu a 1 až 6 atomy uhlíku.

□ako příklady těchto skupin lze uváat formylovou skupinu,¹ acetylovou skupinu, propionylovou ekupinu; n-butyrylovou skupinu apoď,

Výraz substituovaná fanylová skupina označuje monoaubstituovanou nabo diaubatltuovanou fenylovou ekupinu,' přičemž jako substituenty přicházejí v úvahu halogen (například chlor, brom,' fluor); alkylová skupina sl až 8 atomy uhlíku, aminoakuplna, nitroskupina nebo trifluormothylová akupina. jš *

Výraz substituovaná alkylová skupina” označuje alkylovou ekupinu a 1 až 8 atomy uhliku, která je popřípadě substituována například atomem halogenu (napřiklad chloru; fluoru, bromu), trifluormethylovou skupinou,' aminoekupihou; kyanoekupinou atd.

Výraz alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku” označuje přimé nebo rozvětveně uhlovodíková skupiny a olafinlckou dvojnou'vazbou a ae 2 až 6 atomy uhliku, tj. zbytek sloučenin obecného vzorce C_nH_2n; ve kterém n znamená číslo od 2 do 6; jako například allylovou skupinu, vinylovou ekupinu atd.

Výřez eralkylová skupino označuje uhlovodíkovou ekupinu a aromatickou a alifatickou strukturou; tj. uhlovodíkovou skupinu;' va která ja jeden atom vodíku alkylová skupiny a 1 až 8 atomy uhlíku eubetltuován monocyklickou arylovou skupinou; jako například fenylovou skupinou; tolylovou skupinou atd.

Výraz 5-, 6- nebo 7-členný heterocykllcký kruh e 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo/a siry označuje napřiklad náslédujlcl skupiny:

6-členná heterocyklické kruhy obsahující dusík,' jako pyridyl, piparidyl, plperidino, N-oxidopyridyl,' pyrimidyl; plparazinyl, pyridazinyl, N-oxidopyridazlnyl; atd.»

5-členné heterocyklické kruhy obsahujici dusík; jako například pyrazolyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, thiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, l,2;4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,8-thiadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, ΙΗ-tetraz^yl, 2H-tetrazolyl atd. Tyto hetorocyklickáukruhy mohou být dála substituovány, přičemž přicházejí v úvahu například následující substituenty i í

3.

CS 273 349 B2 alkylové skupina a 1 až 8 atomy uhliku, jako methylová skupina, ethylové skupina, n-propylová skupina td., alkoxyskupina s 1 až 8 atomy uhliku, jako například methoxyskupina, ethoxyskupina atd., atom halogenu, jako chloru, bromu atd., haloganalkylová skupina a 1 až 8 atomy uhliku, jako trifluormathylová skupina, trichlorethylová skupina atd., aminoskupina, merkaptoskupina, hydroxyskupina, karbamoylová skupina nebo karboxyskupina atd.

Výraz cykloalkylové skupina sa 3 až 7 atomy uhliku označuje 3- až 7-člennou nasycenou karbocyklickou skupinu, jako například cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklohexylovu skupinu atd.

Výraz acylová skupina a až 22 atomy uhlíku (srov. substituent R ) označuje váschny or- ganické skupiny, která vzniknou odstraněním hydroxyskupiny z kárboxylové kyseliny. Určité acylová skupiny Jsou výhodné. Příklady takovýchto výhodných acylových skupin Jsou ty, které se dosud používaly k acylaci/3-laktamových antibiotik, včetně 6-aminopenicilanové kyseliny a jejich derivátů, jakož i 7-aminocafalosporanovó kyseliny a jejich derivátů; srov. například Csphalosporins and Penicillina, Vsrlag Flynn, Academie Press (1972), belgický patentový epie č. 866 038, zveřejněný 17. 10. 1978, belgický patentový spis č. 867 994, zveřejněný

11. 12. 1978,* americký patentový spis č. 4 152 432; zveřejněný 1. 5. 1979, americký patentový spis č. 3 971 778, zveřejněný 27. 7. 1976 a americký patentový βρίβ č. 4 173 199, zveřejněný 23. 10. 1979. V těchto publikacích se uvádějí různé acylové skupiny, které se používají v daném případě. Oále uvedené ecylové skupiny dála blíže objasňuji výraz acylová skupina, avšak v žádném směru jej neomezuji. 3ako příklady acylových skupin lze uvést:

a) alifatické acylové skupiny obecného vzorce

R⁵ - CO - , ve kterém

R znalnaná atom vodíku; alkylo skupinu β 1 až 8 atomy uhliku; cykloalkylovou skupinu se až 7 atomy uhliku, alkoxyakupinu s 1 až 8 atomy uhliku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhliku, cykloalkenylovou skupinu ae 3 až 7 atomy uhlíku nebo cyklohexadienylovou skupinu;

nebo znamená jedním nebo několika substituenty zvolenými ze souboru, který je tvořen atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou, aminoekupinou, merkaptoekupinou, alkylthioekupinou s 1 až 8 atomy uhliku nebo kyanmethylthioskupinou, substituovanou alkylovou skupinu 8 1 až 8 atomy uhliku nebo alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhliku;

b) aromatická acylové skupiny obecných vzorců

(ch,),—co-

CH-—CO-

CH,—O coCS 273 349 B2 . ύ tf

R⁷ zR^a

-O—CH,— CO-

SO₃ ® M ® ve kterých n znamená Slalo 0; 1, 2 nebo 3;

7 8

R, R a R znamenají atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu,· kyanoekupinu,“ trifluormathylovou skupinu, alkylovou skupinu β 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu a 1 až 4 atomy uhlíku nebo amlnomethylovou skupinu,

R znamená aminoskupinu, alkanoylaminoekupinu a 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinu karbo xyskupinu va formě soli, chráněnou karboxyskupinu, jako například benzyloxykarbonylovou akupinu, formyloxyskupinu, azidoskupinu nebo aulfoakupinu ve formě solí a

M znamená kationt.

Výhodnými karbocyklickými aromatickými scylovýml skupinami Jeou acylová skupiny vzorců

Zvláště výhodnou je druhá ze shora uvedených skupin (tj· fsnoxyacetylové skupina)

Substituent R znamená výhodně amlnoskupinu, hydroxyskupinu nebo karboxyakupinu přítomnou ve formě soli či «ulfoeln,plnu přítomnou ve formě solí.

□ako příklady dalěich acylových skupin, která jsou použitelné podle vynálezu, lze uvést:

aulfofenylacetylovou skupinu, hydroxysulfonyloxyfenylacetylovou ekuplnu, sulfamoylfenylacetylovou skupinu, (fenoxykarbonyl)fenylacetylovou skupinu, (p-tolyloxykarbonyl)fenylacetylovou ekuplnu, formyloxyfenylacetylovou skupinu, karboxyfenylacetylovou skupinu, formylaminofenylacetylovou skupinu benzyloxykarbonylfenylacetylovou skupinu,

2-(N;N-dimathylsulfamoyl)-2-fenylacetylovou skupinu,’ atd.

c) hetaroaromatické acylové skupiny obecných' vzorců

R¹⁰¹ - (CH₂)_n - CO ‘ R¹⁰¹ - CH - CO u

R¹⁰¹ - O - CH₂ - CO CS 273 349 B2

R¹⁰¹ - S - CH₂ - CO - nebo

R¹⁰¹ - CO - CO - , ve kterých

QQ

R raá shora uvedený význam, n znamená čislo O, 1, 2 nebo 3 a

R³·⁰³· znamená popřípadě atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, aminoekupinou, kyanoskupinou, drifluormethylovou ekupinou, alkylovou skupinou β 1 až 4 atomy uhliku nebo alkoxyekuplnou s 1 až 4 atomy uhliku sbustituovaný 5-, 6- nebo 7-členný hatsrocyklický kruh β 1, 2, «3 nebo 4 (výhodně s 1 nebo 2) atomy dusiku, kyslíku nebo/a siry.

□ako příklady heterocyklických kruhů lze uvést thienylovou skupinu; furylovou akupinu, pyrrolylovou skupinu, pyridinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu,' thiazolylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu a tetrazolylovou skupinu.

Výhodnými heteroaromatickými acylovými skupinami jsou ty, ve kterých R^3-*^33, znamená 2-amino-4-thiazolylovou skupinu, 2-amino-5-halogan-4-thiazolylovou skupinu, 4-amlnopyridin-2-ylevou skupinu, 2-amino-l,3,4-thiadiazol-5-ylovou skupinu,' 2-thienylovou skupinu/ 2-furanylovou skupinu, 4-pyridinylovou skupinu nebo 2,'6-dichlor-4-pyridinylovou skupinu,

d) //4-subet.-2,3-dioxo-l-piparazinyl)karbonyl/amino/-arylacetylové skupiny obecného vzorce

R¹²⁰- N /~Λ

N - CO - NH - CH -CO _Rlll .

ve kterém *

R^³ znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhliku; hydroxyalkylovou skupinu β 1 až 8 atomy uhliku nebo aromatickou skupinu obecného vzorce

kde

7 8

R , Ra R máji shora uvedený význam, nebo R^3,3,3, znamená stejný heterocyklický zbytek jako je definován pro symbol R^3,03, a Ί

R znamená popřípadě jedním nebo několika substituanty zvolanými ze souboru, který je tvořen atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou; aminoekupinou nebo/a msrkaptoskupinou; substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, jako je například 4-alkyl (výhodně ethyl nebo methyl)-2;3-dioxo-l-piperazinkarbonyl-D-fanylglycylová skupina, va která alkyl obsahuje 1 až 8 atomů uhliku.

e) (aubet,oxyimino)arylacetylové skupiny obecného vzorce

CS 273 349 B2 r¹³⁰ - 0- N- C- CO101 ve kterém

R^°^ má «hora uvedený význam a

R¹³⁰ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu 8 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupí nu se 3 až 7 atomy uhlíku, karboxycykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části nebo substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž alkylové skupina a 1 až 8 atomy uhlíku je substituována Jedním nebo několika aubetituenty zvolenými ze souboru, který je tvořen atomem halogenu, kyonosku-

lnou β 1 až , karboxyskuplnou (včetně Jejích soli), slkanoylaminoskupinou β 1 až 7 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 9 atomy uhlíku, fenylmethoxyfcarbonylovou skupinou, difenylmathoxykarbonylovou skupinou, hydroxyalkoxyfosfinylovou skupinou β 1 až 8 atomy uhlíku, dihydroxyfoefinylovou skupinou,' hydroxy(fenylmstho~ xy)foefinylovou skupinou nebo dialkoxyfosfinylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylových částech.

□ako přiklad skupin obecného vzorce

O - N C - CO

101 lzs uvést:

/2-/(chloracetyl)amino/-4-thiazolyl/(nethoxyanii.no)acetyl, (2-amino-4-thiazolyl)(l-methylethoxyimi.no)acetyl, ,(2-amino-4-thiazolyl)(mathoxyimino)acetyl, (2-furyl)(methoxyimino)acetyl, (4-hydroxyfenyl)(methoxyimino)acetyl, (methoxyimino)(fenyl)acetyl, (hydroxyimino)(fenyl)acetyl;

(hydroxyimino)(2-thienyl)acetyl, //(dichloracetyl)oxy/4imino/(2-thienyl)acetyl, /5-chlor-2-/(chloracatyl)amino/-4-thiazolyl/(methoxyiraino)acetyl, (2-amino-5-chlor-4-thiazolyl)(methoxyimi.no)acetyl, ///1-(1,1-dimathylethoxy)karbonyl/-l-mathylethoxy/iBino/-2-sulfoamino-4-thiazolyl)acetyl, ///1-(1,1-dimethylethoxykarbonyl/-l-methylethoxy/imino/-//2-(trifenylmethyl)amino/-4-thiazolyl)'acetyl, (methoxyinino)(2-eulfoamíno-4-thiazo iyl)acetyl, /(1-methylethoxy)iaino//2-/(mathylaulfonyl)amino/-4-thiazolyl)acetyl, /(3-mathylaulfonyl)-2-/3H/-thiazolimin-4-yl/-/l-methylethoxy)iraino/acetyl, //2-(chloracetyI)amino/-4-thia2olyl/////(4-nitrofenyl)methoxy/karbonyl/methoxy/imino/acetyl, (2-amino-4-thiazoIyI)/(karboxymathoxy)imino/acatyl, (2-aftiino-4-thiazolyl)/l-karboxy-(l-methylethoxy)imino/acetyl, (2-amino-4-thiazolyl)//(aminokarbonyl)methaxy/imino/acetyl,

f) (acylamino)acetylové skupiny obecného vzorce

140

CO - NH - CH - CO -

CS 273 34Θ 82

8.

ve kterém mé ehora uvedený význam a

R¹⁴⁰ znamená akupinu obecného vzorce >

kde

R®, R⁷, R⁸ a n mají ehora uvedený význam, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, aminoskupinou nebo/a kyanoskupinou substituovanou alkylovou akupinu β 1 až 8 atomy auhllku, amlnoakupinu, alkylaminoskupinu β 1 až 8 atomy uhlíku, dialkylaminoakupinu a 1 až 8í atomy uhlíku v obou alkylových částech, kyanalkylaminoskupinu β 1 až 8 atomy uhlíku V alkylu, hydrazinookupinu, alkyl-hydrazinoskupinu β 1 až 8 atomy uhlíku, fenylhydrazinoekupinu nebo alkanoylhydrazinoakuplnu β' 1 až 7 atomy uhlíku v alkanoylová části.

Výhodnými (acylamino)acetylovými skupinami shora uvedeného obecného vzorce jsou ty, ve kterých R¹⁴⁰ znamená aminoakupinu nebo acylaminoekupinu. Rovněž výhodnými jaou ty skupiny, ve kterých znamená fenylovou akupinu nebo 2-thienylovou akupinu.

g) (subst. oxyimino)acetylovó skupiny obecného vzorce _r22

R¹⁴⁰ -CO-C-O-N-C-CO_r23 Řlll vs kterém

R^ a R*⁴⁰ mají shora uvedené významy a 22 23

Ra R znamenají jednotlivá atom vodíku nebo alkylovou skupinu e 1 až 8 atomy uhlíku nebo 22 23

R a R znamenají společně ee sousedním atomem uhlíku karbocyklický kruh oe 3 až 7 atomy uhlíku, například cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu nebo cyklopantylovou skupinu.

Výhodnými substituovanými oxyiminoacetylovýml skupinami ehora uvedeného obecného vzorce

Jsou ty, va kterých R^⁴⁰ znamená aminoskupinu. Rovněž výhodnými jsou ty skupiny, ve kterých R^ znamená 2-amino-4-thiazolylovou skupinu.

h) ///3 8ubst.-2-oxo-l-imidazolidinyl/karbonyl/amino/acetylové skupiny obecného vzorce

O

H ^/C\

R - N N - CO - NH - CH - CO ^{1 1} Im

H₂C -CH₂ r^a1a ve kterém

CS 273 349 B2

9.

má ehora uvedený význam a

R^⁵ znamená atom vodíku, alkyleulfonylovou skupinu a 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu

-N-CH-R¹^· (kde R¹^ má ehora uvedený význam), skupinu R¹⁶-C0- (kde R^⁶ znamená atom vodíku nebo popřípadě atomem halogenu substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku), aromatickou skupinu definovanou ve významu subetituentu nebo popřípadě jedním nebo několika sbustituenty zvolenými ze souboru, který Je tvořen atomem halogenu, kyanoekuplnou, nitroskupinou, amlnoekupinou nebo/a merkaptoskupinou, substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku.

Výhodnými ///3-subst.-2-oxo-l-imidazolidinyl/-karbonyl/amino/acetylovými skupinami ehora uvedeného vzorce jsou ty, ve kterých R^ znamená fenylovou skupinu nebo 2-thlenylovou skupinu. Rovněž výhodnými Jeou ty skupiny, ve kterých R^ znamená atom vodíku, methylaulfonylovou skupinu, fenylmethylenaminoskuplnu nebo 2-furylmethylenaminoekupinu.

Substituent R^ v obecném vzorci X představuje některou ze ehore zmíněných substituovaných N-heterocyklických skupin obecných vzorců (a), (b) a (c), zejména skupinu obecného vzorce (c), ve kterých substituent R^° znamená skupinu vzorce (cl). Substituent R^ může představovat některou z následujících skupin:

(i) skupiny (a) a (b) (kvartem! piperazinlové soli)

Symbol A označuje farmaceuticky snášenlivý aniont, který je odvozen od farmaceuticky snášenlivé organické nebo anorganické kyseliny. deko příklady takových kyselin lze jmenovat: halogenovodíkové kyseliny (například chlorovodíkovou kyselinu, bromovodíkovou kyselinu a Jodovodlkovou kyselinu), jakož i také dalši minerální kyseliny, jako sirovou kyselinu, dusičnou kyselinu, fosforečnou kyselinu nebo pod.; nižší alkansulfonové kyseliny ajaryleulfonové kyseliny, jako například ethan-, toluen- a bezensulfonová kyselina, jakož 1 také dalši organické kyseliny, jako octové kyselina, trifluoroctové kyselina, vinná kyselina, maleinové kyselina, Jablečné kyselina, citrónová kyselina, benzoová kyselina, sallcylová kyselina, askorbová kyselina apod. Symbol A rovněž zahrnuje aniont, který vzniká z karboxyskupiny v poloze 2 cefalosporinového jádra po disociaci protonu, a tvoři přitom obojetný iont s kladným nábojem kvarterniho atomu dusíku.

Výhodnými formami provedeni aniontu A jeou:

jpdidový aniont, trifluoracetátový eniont a 2-karboxylátový aniont na cefaloaporinové jádře, který tvoři e piperaziniovým zbytkem vnitřní sůl.

Symbol Q ve skupinách vzorce (a) a (b) znamená substituovanou chinolinylovou skupinu, výhodně skupinu obecného vzorce

ve kterém

R znamená etom vodíku nebo atom halogenu,

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinus 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu ee 3 až 7 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo mono-,-.di- nebo trihalogenfenylovou skupinu;

CS 273 349 B2

10.

nebo

30» 31

R a R znamenají společně alkylenovou ekupinu es 3 až 5 atomy uhlíku, alkylenmonooxyskuplnu s 1 až 2 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -OCHgNCCHg)-; a

R znamená aýúm vodíku nebo atom halogenu.

Při výhodném způsobu provedeni postupu podle vynálezu představuje R atom vodíku, bro mu, chloru nebo fluoru, zejména atom vodíku nebo fluoru, a R³^ znamená alkylovou ekupinu e až 8 atomy uhlíku, zejména ethylovou skupinu, nebo halogenem aubatituovanou alkylovou sku plnu β 1 až 8 atomy uhlíku, zejména fluorethylovou ekupinu, nebo libovolně cykloalkylovou 33 skupinu se 3 až 7 etomy uhlíku, zejména cyklopropylovou skupinu a R znamená atom vodíku, chloru nsbo fluoru, zejména atom vodíku nabo fluoru.

Příklady substituovaných piperaziniových zbytků R^* ve formě skupin (a) a (b) Jsou například skupiny následujících vzorců:

11.

CS 273 349 B2 t

CS 273 349 B2

12.

13.

CS 273 349 B2 (ii) skupina vzorca (c) (urethany).

Symbol Q va skupině vzorce (c) ja výhodně představován skupinou obecného vzorce

kde

X znamená atom kyslíku nebo atom siry,

R znamená atom vodíku nebo atom halogenu,

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu a 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou akupinu ae až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou akupinu ae 3 až 7 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu β 1 až 8 atomy uhlíku nebo mono·*, di- nebo trlhalogenfenylovou skupinu;

31

R a R znamenají společně alkylenovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylenmonooxyskupinu 2 až 4 atomy uhlíku, alkylendioxyskupinu β 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -0CH₂N(CH₃)-;

R znamená atom vodíku nebo atom halogenu a a,

R znamená atom vodíku nebo aminoskupinu.

Při výhodném provedení postupu podle vynálezu představuje substituent R atom vodíku, atom chloru, atom bromu nebo atom fluoru, zejména atom vodíku nebo atom fluoru; R znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména ethylovou skupinu, nebo halogenalkylovou skupinu β 1 až 8 atomy uhlíku, zejména fluorathylovou skupinu, nebo cykloalkylovou skupinu aa 3 až 7 atomy uhlíku, zejména cyklopropylovou skupinu, a R^{31 * 33} znamená atom vodíku, atom chloru nebo atom fluoru, zvláště pak atom vodíku nebo atom fluoru.

Urathanovými skupinami (c) va významu symbolu R^ jsou kromě jiného skupiny vzorců

CS 273 349 B2

14.

O

15.

CS 273 349 82 ť

Λ.

CS 273 349 B2

16.

r •i

CS 273 349 B2

1Θ.

,22

R¹⁴⁰ - CO

C-O-N-C-CO

R²³ l·¹¹

NOR²¹ w

- C - GO jaou přítomny výhodně v eyn-formě, tj. v. Z-formě, nebo ve formě eměei, ve kterých převažuje ayn-forma.

Oalěi výhodnou ekupinu sloučenin představuji sloučeniny obecného vzorce lb

(Ib) ve kterém o

R má shora uvedený význam a znamená jednu ze shora uvedených skupin (a) a (b).

Oako příklady soli sloučenin obecného vzorce I lze uvéet soli e alkalickými kovy, jako sál sodnou a sůl draselnou, amonná solí; solí s kovy alkalických zemin, jako vápenatou sůl; soli a organickými bázemi, jako soli s aminy, například soli s N-ethylpiperidinem, prokainem dibanzylaminem, Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminem, alkylaminy nebo dlalkylaminy, jakož i soli β aminokyselinami, jako například soli β arginlnem nebo lysinem.

Sloučeniny obecného vzorce I, pokud obsahuji bózickou funkční ekupinu, jako například aminoekupinu, tvoři rovněž adičnl soli s organickými nebo anorganickými kyselinami. Oako příklady takových soli lze uvést hydrohalogenidy, například hydrochlorldy, hydrobromidy, hydrojodidy, jako i soli a dalšími minerálními kyselinami; jako jsou sulfáty, nitráty, fosfáty spod., alkyla monoarylsulfonáty, jako ethanaulfonáty, toluensulfonáty, benzensulfonáty apod. a také soli β dalěiml organickými kyselinami, jako jsou acetáty, tartréty, maleáty, citráty, benzoáty, ealicyláty, aekorbáty apod.· ’

Sloučeniny obecného vzorce I včetně*svých soli mohou být hydratovány, K hydrataci může docházet v souvislosti s výrobním způsobem nebo k ni může docházet pozvolné jeko důsledek hygroskopických vlastnosti zprvu bezvodého' produktu·

Podle tohoto vynálezu ee shora definované acylderiváty připravuji tim, že ee nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II

I

CS 273 349 B2

á.

ve kterém 1 2

R a R mají. shora uvedený význam, nebo snadno.hydrolyzovatelný ester nebo sůl této sloučeniny s karboxylovou kyselinou obecného vzorce

R³ - OH va kterém

R má shora uvedený význam přičemž případně přítomné aminoskupiny jaou popřípadě chréněny, nebo s reaktivním derivátem této kyseliny, případně přitomné chránící skupiny, popřípadě snadno hydrolyzovatalné esterové skupiny ae odětěpí a za účelem výroby solí nebo hydrátů sloučeniny obecného vzorce 1, popřípadě hydrátů těchto solí, se převede sloučenina obecného vzorce X na sůl nebo na hydrát, popřípadě na hydrát táto soli.

Reakce sloučenin obecného vzorce XI β kyselinami obecného vzorce R OH nebo β jejími reaktivními deriváty postupem podle vynálezu ee může provádět o sobě známým způsobem. Karboxyskupina sloučenin obecného vzorce IX může být libovolně chráněna, například eeterlflkaci na snadno hydrolyzovatelný ester, jako silyleeter, například trimethylsilyleeter,' nebo terc.butyleeter; p-nitrobenzylester, benzhydrylester nebo allylester. Karboxyskuplna ee může chránit také tvorbou soli a anorganickou nebo terciární organickou bázi, jako s trlethylaminem.

Aminoskupiny přítomná ve skupinách R mohou být chráněny. Možnými chránícími skupinami jsou například hydrolyticky za kyselých podmínek odStěpitelné chránící skupiny, jeko například terc.butoKykarbonylové skupina nebo tritylová ekupina, nebo také hydrolyticky za bázických podmínek odětěpltelná chránící skupiny, jako například trlfluorecetylová ekupina. Výhodnými chránícími skupinami jsou chloracetylová ekupina, bromacetylová ekupina a jodacetylová skupina, zejména chloracetylová ekupina. Posléze uvedené chránící skupiny ee mohou odětěpit působením thiomočoviny. Amlnoekupina v poloze 7 sloučenin vzorce XX může být chráněna například ailylovou chránící skupinou, jako například trlmethylsllylovou skupinou.

□ako reaktivní deriváty kyselin obecného vzorce R OH přicházejí v úvahu například halogenidy (tj. chloridy, bromidy a fluoridy), azidy, anhydridy, zejména smlSená anhydridy ae silnějSlml kyselinami, reaktivní estery, jako například N-hydroxyaukpinímida8tery, a amidy, například Imidazolidy.

^Reakce 7-aminoderlvátu vzorce IX s kyselinou obecného vzorce R OH nebo e jejím reaktivním derivátem ee.^provádi například tak, že se volná kyselina obecného vzorce R³0H kondenzuje s některým ze zmíněných esterů, který odpovídá vzorci XX pomoci karbodiimidu, jako dlcyklohsxylkarbodiimidu, v inertním rozpouštědle, jako v ethylacetátu, acetonitrilu, dioxanu, chloroformu, methylenchloridu, benzenu nebo dimethylformamidu, a potom se esterová ekupina odštěpí. Místo karbodiimldů se dají jako kondenzační činidla používat také oxazollové soli, například N-athyl-5-fenyllsoxazolium-3'-8Ulfanát.

A.

CS 273 349 B2

20.

Podle dalěiho provedeni poatupu podle vynálezu ae uvádí v reakci sůl kyeeliny vzorce II, například trialkylamoniovó aůl, jako tristhylamoniová aůl, e reaktivním derivátem kyseliny obecného vzorce R³0H, tak jak je uveden shora, v inertním rozpouštědle, například v některém ee ehora uvedených rozpouštědel. v

Podle dalšího provedeni postupu podle vynálezu ee uvádí v reakci halogenid kyeeliny, výhodně chlorid, kyeeliny obecného vzorce R³OH e aminem obecného vzorce XI» Reekce ee provádí výhodně v přítomnosti činidla vázajícího kyseliny, například v přítomnosti vodné alkália, výhodně hydroxidu sodného, nebo také v přítomnosti uhliSitanu alkalického kovu, jako uhličitanu draselného, nebo v přítomnosti (nižši) alkylovaného aminu, jako triethylaminu.

□ako rozpouštědla ss používá výhodně vody, popřípadě va směsi s inertním organickým rozpouštědlem, jako s tetrahydrofurenem nebo dloxanem. Pracovat ss může také v aprotickém organickém rozpouštědle, jako například v dlmethylformamidu, dimethylsulfoxidu nebo haxamethyltriamldu fosforečné kyeeliny. Při používáni eilylovaných výchozích látek vzorce XX se pracuje v bezvodém prostředí.

Výhodná varianta acylace, při které přítomná aminoekupina ve skupině R nemusí být chráněna, ae týká použiti 2-benzothlazolyleetsru nebo 1-hydroxybanzotelazolesteru kyseliny obecného vzorce R³0H. Výhodně se může 2-benzothlazolylthlosstsr uvádět v reakci sa elouěenlnou vzorce II v inertním organickém rozpouštědle, jako například v chlorovaném uhlovodíku, například v methylenchloridu, v acetonu nebo v ethylacetátu nebo ve směsi takových rozpouětědel e vodou. l-Hydroxybenzotriazoleeter lze používat tim způsobem, žs ss kyselina obecného vzorce R³0H nechá reagovat s 1-hydroxybenzotriazolom a karbodilmldam, zejména s Ν,Ν'-dieyklohexylkarbodilmldsm nebo Ν,Ν'-diisopropylkarbodiimldem, v inertním organickém rozpouštědle, výhodně v methylenchloridu, dlmethylformamidu, tetrahydrofuranu, catonltrllu nebo ethylacetátu.

* s

Reekce 7-aminodsrivátu vzorce IX s kyselinou obecného vzorce R OH nebo e jejím reaktivním derivátem podle vynálezu ee může provádět účelně při teplotě mezi asi -40 °C a +60 °C, například při teplotě místnosti.

Chránícími skupinami karboxyekuplny jeou výhodně takové, které ee mohou za mírných podmínek snadno přeměnit ne volnou karboxylovou skupinu, jako Je například terc.butylová skupina, p-nitrobenzylová skupina, bsnzhydrylová skupina, allylová skupina atd. Chrániči skupiny karboxyekuplny se odštěpuji*například následujícím způsobem:

p-nitrobenzylová skupina se odštěpuje hydrolýzou v přítomnosti sirniku sodného při teplotě O °C (nabo nižší) až do teploty místnosti v rozpouštědle, jako například v dlmethylformamidu (výhodně ve Vodném): terc.butylová skupina a benzhydrylová skupina se odštěpuji reakci s trifluoroctovou kyselinou, popřípadě v přítomnosti anlsolu, při teplotě od .asi O °C do asi teploty místnosti, popřipadě za přítomnosti přídavného rozpouštědla, jako například methylsnchloridu; allylová skupina se odštěpuje transallylacl katalysovsnou paladiom v přítomnosti sodné nebo draselné soli 2-sthylkapronovó kyseliny (erov. například □. Org. Chem. 1962, 47. 587).

Možnými chránícími skupinami aminoskuplny Jsou takové skupiny, které ss používají v chemii psptidů, jako například alkoxykarbonylové skupiny, zejména tsrc.butoxykarbonylové skupína atd., substituované alkoxykarbonylové skupiny, jako trichlorsthoxykarbonylová skupina atd., substituované aralkoxykarbonylové skupiny, jako například p-nitrobsnzyloxykarbonylová skupina, aralkylové skupiny, jako například tritylové skupina nebo benzhydrylová skupina, nebo baloganalkanoylové skupiny, jako například chloracstylová skupina, bromacetylová skupina, jodacetylová skupina nebo trifluoracatylová skupina.

Výhodnými chránícími skupinami aminoskuplny jsou tsrc.butoxykarbonylové skupina (t-BOC) a tritylová skupina.

Chrániči skupiny aminoskuplny jsou odětěpltslné například kyselou hydrolýzou (jako například tsrc.butoxykarbonylové skupina nebo tritylová skupina) nebo také bázickou hydrolýzou

21.

CS 273 349 82 (například trifluoracetylová skupina). Chlor-, brom a Jodacatylovó skupiny aa mohou odštěpovat působením thiomočoviny.

Chrániči ekupiny aminoskupiny, které Jaou odštěpitelně kyselou hydrolýzou, aa odstraňují výhodně pomocí nižší alkanovó kyseliny, která může být popřípadě haloganována. Zejména sa používá mravenči kyseliny nebo trifluoroctové kyseliny. Pracuje se zpravidla při teplotě místnosti, i když se mohou používat také mírně zvýšené, popřípadě mírně snížená teploty, například teploty v rozsahu od aai O °C do +40 °C.

Chrániči skupiny, která jsou odětěpítelné za alkalických podmínek, se obecně hydrolyzuji zředěným vodným louhem při teplotě O °C až +30 °C. Chlor-, brom a jodacatylovó chrániči ekupiny ee mohou odštěpovat působením thioraočoviny v kyselém, neutrálním nebo alkalickém prostředí při teplotě asi O °C až +30 °C.

Výroba soli a hydrátů sloučenin obecného vzorce I, popřípadě hydrátů těchto soli postupem podle vynálezu sa může provádět tak, že sa nechá reagovat například karboxylové kyselina obecného vzorce I β ekvimolárnira množstvím žádané báze, účelně v rozpouštědla. Jako vo vodě, nabo v organickém rozpouštědla. Jako v ethanolu, methanolu, acetonu apod. Odpovídajícím způsobem sa provádí tvorba soli adici organické nebo anorganické kyseliny. Teplota při tvorbě soli není kritickou podmínkou a zpravidla sa pracuje při teplotě místnosti, i když lze pracovat 1 při teplotách, která jsou mírně nad nabo mírně pod teplotou místnosti, asi v rozmázl od O °C do +50 °C.

Příprava hydrátů se uskutečňuje většinou automaticky v souvislosti s výrobním postupem nabo jako důsledek hygroskopických vlastností zprvu bezvodého produktu. Ode-ll o záměrnou přípravu hydrátu, může es zcela nebo částečně bezvodý produkt (karboxylová kyselina vzorce I nebo některá z jejich soli) vystavit vlhké atmosféře, například při teplotě v rozmezí od asi +10 °C do +40 °C.

Následujíc! reakčni schémata blíže objasňuji přípravu sloučenin podle vynálezj.

Sloučeniny obecného vzorce IV, která se používají jako výchozí látky, jsou představovány substituovanými deriváty pipsrazinu obecného vzorce IV

ve kterém plperazinové Jádro může být eubetituovéno Jednou nebo několika alkylovými skupinami s 1 až 8 atomy uhliku, výhodně alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku.

Mleto těchto substituovaných derivátů pipsrazinu obecného vzorce IV se mohou používat také substituované piparaziny obecného vzorce IVa

V následujících schématech představuje substituent R^z snadno od štěpitelnouchránící skupinu aminoskupiny, jako například tarc.butoxykarbonylovou skupinu; R, R¹ a R² máji shora uvedený význam. Reaktivní skupiny jsou výho*dně chráněny; tak například mohou být aminoskupiny chráněny skupinami, které Jsou snadno oďětěpitalné v chemii peptidů, například alkoxykarbonylovými skupinami, jako terc.butoxykarbonylovou ekupinou atd.; substituovanými alkylkarbonyCS 273 349 82 lovými skupinami, například monochlormethylkarbonylovými skupinami, substituovanými aralkyloxykarbonylovýml skupinami, například p-nitrobsnzyloxykarbonylovými skupinami, nabo aralkylovýml skupinami,', například trifenylmethylovou okupinou.

Výhodnými chránícími skupinami jsou torc.butoxykarbonylová skupina (tsrc.BOC) n'sbo trifanylmsthylová skupina*

Chránícími skupinami kárboxylové funkce jsou například esterové formy, které aa mohou za mírných podmínek převádět na volná kárboxylové skupiny. Sako příklady takovýchto skupin lze uvést například tsrc.butylovou skupinu, p-nitrobenzylovou skupinu, bsnzhydrylovou skupinu, allylovou skupinu atd. Použitelnými jsou rovněž trlmsthylsilyleetsrové skupiny.

Sloučeniny obecných vzorců X, tj. výchozí látky vs schématech X a XX, jsou známé a mohou se připravovat běžnými postupy; některé z těchto sloučenin jsou běžné na trhu, jako například 7-aminocsfalosporanová kyselina. /Srov. Gordon, E. M., a Sykaa, R. B. v Chemistry and Biology of^-Lactam Antibiotics, sv. 1, Morin, R. B. a Gorman, M., nakladatelství Academie Prse: New York, 1982; kapitola 3, jakož i citace literatury, která se tam uvádějí; a Ponsford, R. 3. a dalěi v Recent Advancss in tha Chemistry ofy^-Lactam Antibiotics, Procaedinga of tha Thlrd International Symposium, Brown A, G. a Roberta S. M., nakladatelství: Royal Society of Chemistry, Burlington House i London, 198S; kapitole 3 a v ni citovaná literatura/.

Schéma I

co₂h o

1) MSTPA

2) JSiJtej

->

3) IV + MSTPA

4) acylace

5) MeOH

(Ic) případné ,) odstranění chránících skupin —->

2) vodná báze nebo pufr

23.

CS 273 349 82

Schéma I:

Výchozí sloučeniny obecného vzorce X ea nejdříve chrání, a to reakcí 8 trimathyleilylačnim činidlem, jako s MSTFA, v inertním rozpouštědle, jako v acetonitrilu, za bazvodých podmínek při teplotě místnosti po dobu asi 10 minut až 2 hodin, výhodně-asi 30 minut. Po přidání jodtrimothylallanu so nechá jodtrimethylsilan působit asi 15 minut až 3 hodiny, výhodně aei 30 minut, při teplotě místnosti. Potom se přidá nepatrné množatvi tetrohydrofuranu čímž ea rozloží zbytkové množatvi jodtrimsthylsilanu. Následuje kvartarnisačni stupeň, který se provádí přidáním chráněného derivátu piperazinu vzorce XV (připraveného zs sloučeniny vzorce XV působením trimsthylsilylačnlho činidla, jako například MSTFA ve vhodném rozpouštědle, jako v acetonitrilu). Kvarternisační reakce probíhá po dobu asi 30 minut až 24 hodin, výhodně po dobu 2 až 4 hodin, zejména při teplotě místnosti. Potom še k reakčni směsi přidá acylačni činidlo, tj. aktivní forma karboxylové kyseliny, například thioeatar, jako například sloučenina vzorca

Reakčni směs se michá po dobu asi 2 až 24 hodin. Směs se potom odpaří za sníženého tlaku k suchu a zbytek ee rozpouští v acetonitrilu. Přidáním methanolu se trimethyleilylové chránící skupiny eolvolyticky odštěpí a vyloučí sa kvartami jodid vzorca Ic. Případné další chránící skupiny, jako například v subatituantu R³, se odstraní o sobě známými metodami. Tak se odštěpí například tere.butylaaterová skupina působením směsi trifluoroctové kyseliny a aniaolu. Sloučeniny obecného vzorce Id ea získají reakcí sloučeniny’obecného vzorce Ic β vodnou bází nebo pufrem, například reakci s hydroganuhličitanem sodným nebo reakci e natriú·fosfátovým pufrem.

Schéma H

FT 'FťNH :

.S.

R4

CS 273 349 B2

24.

Schéma II:

Přeměna sloučenin vzorce C na sloučeniny vzorce XIII:

Sloučenina vzorce X se za kontrolovaných podminek při teplotě -5 °C až 45 °C hydrolyzuje působením vodného roztoku hydroxidu sodného na sloučeninu vzorce XI· Sloučenina vzorce XI se neizoluje, nýbrž ee uvádí v dalěi reakci, přičemž se zavádí snddno odStěpitelné chrámci skupina aminoekupiny r'. Tak například skýtá reakce s di-terc.butyldikarbonátem v průběhu asi 1 až 4 dnů sloučeninu vzorce XII, ve kterém r' znamená terc.butoxykarbonylovou skupinu. Po e8terifikaci prováděná o sobě známým způsobem se zieká elouČenina vzorce XIII, ve kterém R znamená chřánicl skupinu, která je snadno odětěpitelná za mírných podmínek. Tak například se získá reakci sloučeniny vzorce XII s difenyldiazomethanem sloučenina vzorce XIII, ve kterém R znamená difenylmethylovou skupinu.

Přeměna sloučeniny vzorce XIII na sloučeninu vzorce XV:

Sloučenina vzorce XIII se uvádí v reakci β fosgenem v přítomnosti báze, jako Ν,Ν-diisopropylathylaminu nebo triethylaminu, v inertním rozpouštědle, jako v methylenohloridu nebo chloroformu, při teplotě od aei O °C až do asi 30 °C, přičemž ee jako meziprodukt ziská chlor formiát-eeter vzorce XIV, který ee neizoluje, nýbrž se používá in eitu pro dalěi reakčni stupen. Získaný meziprodukt vzorce XIV se uvádí v reakci ee substituovaným derivátem piperezinu obecného· vzorce

nsbo

CS 273 349 B2 nebo ss substituovaným pyrrolidinaminam obecného vzorce h₂n nebo sa substituovaným pyrrolidinylmethylaminem obecného vzorce

HgNCHg

N - Q přičemž piperazinová nebo pyrrolidinové jádra mohou být popřípadě substituována jednou nebo několika nižšími alkylovými skupinami, a přičemž Q znamená chinollnylovou nebo naftyridinylovou skupinu, kde karboxyskuplny Jsou výhodně chráněny formou esteru, například ve formě p-nitrobanzyleataru. Takto se získá karbamát vzorce XV. Karboxyskuplny v substitusntu Q se mohou libovolně chránit ve formě dimethylsilylestaruj dále se mohou aminofunkce na piperazinovém kruhu, pyrrolidinaminu popřípadě pyrrolidinylmethylaminu trimethylsllylovat před reakci se sloučeninami vzorce XIV.

Přeměna sloučenin vzorce XV na sloučeniny vzorce Haj r', R a dalši chránící skupiny v substitusntu R^° se poté odstraňuji obvyklými metodami. Vždy podle povahy různých skupin může být pro odštěpeni chránících skupin zapotřebí více než jedna reakce. Tak například, jestliže R znamená difenylmethylovou skupinu a R^# znamená terc.butoxykarbonylovou skupinu, odstraňuji se tyto skupiny reakci aa směsi trifluoroctové kyseliny a anisolu při asi O °C až do asi teploty místnosti v rozpouštědle, jako v methylenchlorldu nebo chloroformu. Oeetliža R^° obsahuje například p-nitrobenzylasterovou skupinu, může ea tato skupina odstranit hydrogenolýzou v odděleném stupni, výhodně před oetraněnim R a R*.

Přeměna sloučenin vzorce XXa na sloučeniny vzorce Id:

V posledním stupni reakčnlho schématu XV as acyluje aminoskuplna sloučeniny vzorce XXa reakci a aktioovanou karboxylovou kyselinou o sobě známými metodami (zavedeni R , tzn. za vzniku sloučeniny vzorce Id). Tak například se uvádí v reakci acylačnl činidlo, jako například chlorid kyseliny nebo thiosstsr, například sloučenina vzorce

<

za použiti vhodného rozpouštědla, jako vodného acetonu nebo vodného tetrahydrufuranu, se sloučeninou vzorce XXa v přítomnosti báze, jako hydrogenuhličitanu sodného nebo triethylaminu. Reakce sa provádí při teplotě mezi asi O °C až asi 30 °C po dobu 2 až 24 hodin. Oestliže se R³ zavádí za použiti chránících ekupini odstraní sa tyto chráníc! skupiny v dalším stupni o sobě známým způsobem.

CS 273 349 B2

26.

Sloučeniny obecného vzorce 1 ee skupinami o

r¹³⁰-0-N»C-COI t 'ιοί _r22

R¹⁴⁰-C0-C-0-N«C-COR²³ R¹¹¹

NOR²¹

-C-CO9Θ vyskytuji výhodně jako eyn-formy. Takovéto eyn-formy se mohou získat použitím výchozích látek, vo kterých je tato eyn-forma Již přítomna. Získanou eměe eyn/antl-forem sloučeniny vzorca 1 lze libovolně obvyklým způsobem rozdělit na odpovidjjici syn- a anti-formy, například překrystalovánim nebo chromatografickými metodami za použiti vhodného rozpouštědla popřípadě směsi rozpouštědel.

Sloučeniny vzorce 1 jakož i odpovídající soli popřípadě hydráty těchto sloučenin jeou antibioticky, zejména baktericidně účinné. Tyto látky ee mohou používat Jako prostředky k léčeni bakteriálních infekci (věetně infekci močových a dýchacích cest) u savců, například psů, koček, koni atd,, Jakož i u lidi. Tyto cefeloeporiny účinné proti Širokému spektru jak grammnegativních, tak i grampositivních bakterii.

Účinnost sloučenin podle vynálezu proti celé řadě grampositivních a gramnegetivnich mikroorganismů, vyjádřená jako minimální inhibiční koncentrace v mikrogram/ml a zjištěná pomoci metody zře3ovaci řady (v kapalném prostředí) je při testech prováděných in vitro následující:

Sloučenina A: /6R-/6<£, 7/3(Z)//-l-/7-///(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl/amino/-2-karboxY-8-oxo-5-thi'a-l-azabicYklo/4,2,0/okta-2-an-3-yl/methyl/-4-/3-karboxY-6,8-difluor-l-(2-fluorethyl)-!,4-dihydro-4-oxo-7-óhinolilyl/l-methylpiperaziniumjodid

Sloučenina 8: (6R-trane)-4-/3-karboxy-l-(2-fluorethyl)-6,8-difluor-l,4-dÍhydro-4-oxochinolin -7-yl/-l-//2-karboxy-8-oxo-7-/(fenoxyacetyl)amino/-5-thia-l-azabicyklo/4,2,0/okt-2-an-3-yl/methyl/-l-methylpiperaziníumjodid

Sloučenina C: /6R-/60C, 7$(Z)//-1-//7-///(2-amino-4~thiazolyl)/I-karboxy-l-methy1)athoxy/lmino/ac0tyl/amino/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,O/okt-2-en-3-yl/methyl/44-/3-karboxY-l“(2-fluorethYl)-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxochinolin-7-Yl/-l-metbYl piperaziniumhydroxid (vnitřní eůl) ve formě monosodnó soli

Sloučenina O: /6R-/6jC, 7/í(Z)//-l-//7-//(2-amino-4-thiazolyl)(methoxylmlno)acetyl/amino/-2-karboxy-8-oxo-5-thla-l-azabicyklo/4,2,O/-okt-2-an-3-yl/methyl/-4-(3-karboxy-l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinYl)-l-methylpiperaziniumjodid.

Sloučenina E: (6R-trans)-4-/3-karboxy-6,8-difluor-l-(2-fluorethyl)-!,4-dihydro-7-chinolinyl/

O

27,

CS 273 349 82

-l-//2-karboxy-7-(formylamino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,0/okt-2-en-3-yl/raethyl/-l-methylpiperazlniuratrifluoracetót

Tabulka 1

Minimální inhibični koncentrace ( ^ug/ml), stanovené metodou zře3ovací řady v kapalném proatředí in vitro mikroorganismus sloučeniny

		A	B	C	0	E
E.	coli ATCC 25922	0,25	0,5	0,25	0,5	0,5
E,	coli TEM 1	0/25	0,5	0,5	0,5	0,5
E.	cloacae 6699	0.5	0,5	0,5	1	0,5
E.	cloacae P99	0,5	0,5	2	1	0,5
S.	marceacene 1071	0,5	0,5	0,5	0,5	1
P.	aeruginosa 8710	8	8	8	8	8
P.	aeruginosa 18 S/H	8	4	8	32	8
E.	faecalie ATCC 29212	64 32	32	32	32
S.	pneumoniae 6301	0,063	0,25	1	0,063	1
8.	aureus 1059B	2	0/5	8	2	0,5
S.	aureus 95	4	1	4	4	1
S.	aureus ATCC 29213	4	0,5	4	4	0,5
	Účinnost sloučenin podle vynálezy proti	celé	řadě grampoeitlvních	a gramnegativních mi'

kroorganiemů vyjádřená jako minimální inhibični koncentrace v mikrogram/ml a stanované za použiti metody zře3ovací řady (na agaru) při testech in vitro je následující:

Sloučenina F: /6R-/6íC, 7/S(Z)//-7-//(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl/amino/-3-////4-(3-karboxy-l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-l-piperazinyl/karbonyl/oxy/methyl/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylovó kyselina ve formě dvojsodné soli

Sloučenina G: /6R-/6<£, 7P(Z)//-7-//(2-amino-4-thiazolyl)(mathoxyimino)acatyl/amino/-3-////4-(3-karboxy-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-chlnolinyl)-l-piperazinyl/ karbonyl/oxy/-niGthyl/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2-0/okt-2-en-2-karboxylová kyselina ve formě dvojsodné soli

Tabulka 2

Minimální inhibični koncentrace ( /ug/ml), stanovené metodou zřa3ovaci řady na agaru in vitro <, *mikroorganismus sloučeniny

F G

E. coli 257

E. coli ATCC 25922

0,25

0,25

0,0625

0,0625

CS 273 349 Β2

28.

pokračováni tabulky 2 mikroorganismus sloučeniny

F G

E, coli TEM-l	0,25	0,0625
Cit. freundii BS-16	0,5	0,125
K. pneumoniae.' A	0,5	0,0625
Enter. cloacae 5699	0,5	0,125
Enter. cloacae ΡΘ9	q;s	0,0313
Ser. marceacena SM	0,25	0,125
Ser. marcaecena 1071	0,5	0,25
Prot. vulgarie ATCC 6380	0,0625	0,0625
Prot. vulgarie 1028 BC	0,125	0,0525
Prot. mirabilia 90	0,25	0,25
Pa. aeruginosa ATCC 27853	8	1
Ps. aeruginosa 5712	16	4
Pe. aeruginosa 8780	4	2
Pe. aeruginosa 765	8	1
Ps. aeruginosa 18SH	4	1
Staph. aureus Smith	1	0,5
Staph. aureus ATCC 29213	2	1
Staph. aureus 10598	2	1
Staph. aureus 67	4	2
Staph. aureus 753	4	1
Str. pneumoniae 6301	0,0157	0,0157
Str Pyogene8 4	0,0157	0,0157
Str. faecalis ATCC 29212	0,5	0,25

Při léčeni bakteriální infekce u savce lze sloučeninu podlá vynálezu používat v denní dávce od aei 5 do asi 500 mg/kg výhodně od asi 10 do 100 _mg/kg; zejména od aei 10 do 55 mg/kg. Pro nové cefaloeporiny podle vynálezu jsou rovněž použitelné veěkeré způeoby aplikaci, které dosud přicházely v úvahu při terapii peniciliny a cefaloeporiny. Aplikační formy jsou tudiž například intravenózni, intramuekulérni a enterální, například ve formě čípků.

Sloučeniny podle vynálezu ae mohou používat Jako léčiva, například va formě farmaceutických přípravků, které obsahují tyto sloučeniny nebo jejich aoli ve eměsi e farmaceutickým, organickým nebo anorganickým inertním nosným materiálem vhodným pro· enterální nebo parenterální aplikací, jako je například voda, želatina, arabská guma, laktóza, ěkrob, hořečnaYó eůl kyseliny stearové, mastek; rostlinné oleje, polyalkylenglykoly, vaeelina atd. Farmaceutické přípravky mohou být v pevné formě, například ve formě tablet, dražé, čípků, kapsli nebo v kapalné formě, například ve formě roztoků, suspenzi nebo emulzi. Tyto přípravky se popřípadě sterilizuji a pópřipadě obsahuji pomocné látky, jako Jeou konzervační prostředky, stabilizátory, smáčedla nebo emulgátory, aoli ke změně osmotického tlaku, anestetika nebo pufry. Uvedené přípravky mohou obsahovat také jeětě další terapeuticky cenné láti.

29.

CS 273 349 B2 ky. Karboxylové kyseliny vzorce I a jejich soli popřípadě hydráty sa používají výhodně k parantarálni aplikaci a pro tento účel se výhodně připravuji ve formě lyofilizátu nebo suchého práěku k ředěni obvyklými proetředky jako je voda a iaotonický roztok chloridu sodného, pomocná rozpouštědla, jako je propylenglykol. Pro enterálni aplikaci přicházejí,v úvahu taká snadno hydrolyzovatelné estery vzorce X,

Následujíc! příklady vynález blíže objasňuji/ jehoiTozeah věak v žádném směru neomezují.

Přiklad 1

a) Výroba /6R-/60C/ 7ř(Z)//-l-//7-//(2-amino-4-thiazolyl)//l,l-dimathyl-2-(l/l-dimethylethoxy)-2-oxoathoxy/imino/acetyl/amino/-8-oxo-5-thÍa-l-azabicyklo/4/2/0/okt-2-sn-3»yl/methyl/-4-/3-karboxy-2-fluorethyl)-6/8-difluor-l/4-dihydro-4-oxochinolin-7-yl/-l-mathylpipsraziniumjodidu

V atmosféře argonu ee míchá směs 272 mg (1 mmol) 7-aminocefalosporfenové kyseliny,’ 0,'67 ml (3;6 mmol) N-methyl-N-(trimathylsilyl)trifluoracetamidu a 3 ml absolutního acetonitrilu po dobu 30 minut. Po přidáni 0/25 ml (1,'75 mmol) jodrimethyleilanu ee směs míchá dalších 30 minut. Poté sa směs ochladí a přidá ea k ni 0/14 ml (1,'75 mmol) bezvodého tetrahydrofuranu. Po 10 minutách sa přidá roztok 277 mg (0/75 mmol) 6/8-difluor-l-(2-fIuorethyI)-l/4-dihydro-7-(4-mathYl-l-piparazinyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny/ 0/17 ml (0/9 mmol) N-methyl-N-(trimethylailyl)trifluoracetamidu a 3 ml absolutního acetonitrilu. Reakční aměe ee míchá dalši 2/5 hodiny při teplotě místnosti a poté ee k nl přidá 478 mg (1 mmol) 1/1-dimethylethyleeteru 2-///l-(2-amino-4-thÍazolyl)-2-/(2-benzothiazolyl)thio/-2-oeoethyliden/araino/oxy/mathylpropanová kyseliny a 4 ml absolutního acetonitrilu a směs se míchá po dobu 12 hodin. Nepatrné množství nerozpustného materiálu se odfiltruje a filtrát ee odpaří za sníženého tlaku k suchu. Zbylý olej se rozpueti ve 4 ml acetonitrilu a po ochlazeni ledem se k získanému roztoku přidá 0/16 ml methanolu. Směe oe míchá 1 minutu/ 2 minuty se ponechá v klidu a získaná sraženina aa odfiltruje. Sraženina ea třikrát promyje vždy 3 ml acetonitrilu a odpaří ae za sníženého tlaku. Ziská ea 530 mg sloučeniny uváděná v názvu.

NMR spektrum (psrdeuterovaná dimethylsulfoxid): hodnoty

1,35 (s/ 12H/ t-Bu a CHg),' 1,40 (s/ 3H/ CH₃), 3/12 (s/ 3H/ NCHg),’ 3/40 - 3/85 (m/ 9H/ x NCH₂ a CH skupiny SCHg),’ 3/96 (d/ 1H/ 3 gem - 16 Hz/ CH skupiny SCHg), 4/40 - 4/66 (AB/ 2H,’ 3 gem - 13 Hz, SCHg)/ 4,62 - 5/06 (m/ 4H/ NCHgCHgF), 5/26 (d/ 1H/ 3 - 5 Hz;

CH)/ 5;93 (dd; 1H, 3 - 5 a 7 Hz/ CH)/ 6/68 (a; 1HJ Ar), 7,25 (β; 2H/ NHg); 7/92 (d; 1H/

3-12 Hz/ Ar); 8/88 (β/ 1H/ -CH-), 9/44 (d; 1H/ 3 » 7 Hz/ NH).

Stejným způsobem sa mohou vyrobit následující sloučeniny:

b) /6R-trans/-4-/3-karboxy-l-{2-fluorethyl)-6/8-difluor-l-l,'4-dihydro-4-oxochinolin-7-yl/-l-//2-karboxy-8-oxo-7-/(fenoxyacetyl)araino/-5-thia-l-azabicyklo/4/2/0/okt-2-sn-3-yl/methyl/CS 273 349 B2

-l-methylpiperaziniumjodld

NMR spektrum (perdeuterovaný dimethyleulfoxid) hodnoty :

3;15 (β, 3H, NCHg), 3,45 - 3 ,'85 (m, 9H,' 4 x NCHg a CH skupiny SCH₂), 3;95 (d, 1H, 3 gam - 16,5 Hz, CH akuplny SCH₂), 4,39 a 4,77 (AB, 2H; 3 gam - 13 Hz, NCH₂), 4,61 a 4,64 (AB, 2H, 3 gem - 15 Hz; OCHgCO); 4,‘83 - 5,07 (m, 4H, NCHgCHgF), 5,24 (d, 1H, O - 5 Hz, CH),

5,82 (dd, 1H, 3 « 5 a 7 Hz,‘ CH), 6,95 (d; 2H, 3 - 8 Hz, Ař), 6,97 (t, 1H, 3 - 8 Hz, Ar), 7,29 (t, 2H; 3-8 Hz), 7,96 (d, 1H, 3-12 Hz, Ar), 8,91 (a, 1H, -CH-), 9,18 (d, 1H, 0.7Hz, NH).

iC spektrum (technika KBr): 3400, 1788j 1728J 1700, 1612 cm“¹.

Hmotové spektrum: m/z 716 (kationt).

c) /6R-/6X/, 7fi(Z,//-l-//7-//(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl/amino/-2ⁱ-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4;2;0/okt-2-en-3-yl/methyl/-4-(3-k8rbDxy-l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-l-methylpiperaziniumjodid

NMR spektrum (perdeuterovaný dimethyleulfoxid) hodnoty :

1,45 (široký t,· 3H; CHg skupiny NEt), 3,15 (β, 3H, NCHg); 3,50 - 3;95 (m; 9H, 4 x NCH₂ a CH skupiny SCHg); 3,'85 (a, 3H; OCHg), 3,'99 (d, 1H, 3 gem 16,5 Hz,' CH skupiny SCHg), 4,43 a 4,'70 (AB, 2H; 3 gem - 14 Hz, NCH₂),’ 4,61 (široký q, 2H, CHg skupiny NEt); 5,31 (d, 1H, 3 5 Hz,' CH),' 5;94 (dd, 1H,' 3 - 5 a 8 Hz,' CH), 6,76 (s, 1H,^J Ar), 7,30 (široký β, 2H,’ NH₂),‘ 7,31 (d, 1H, 3 - 6;5 Hz; Ar),' 8,03 (d; 1H, 3 - 12,5 Hz, Ar), 9,03 (a, 1H, -CH-),⁴ 9,66 (d, 1H, 3 » 8 Hz, NH).

IČ spektrum (technika KBr): 1785,' 1720,' 1680,' 1628 cm”¹.

Hmotové spektrum: m/z - 729 (kationt).

d) /SR-/6d>! 7Ó(Z)//-l-/7-///(2-8mino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl/amino/«2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,^!2,O/okt-2-en-3-yl/methyl/-4-/3-karboxy-6,8-difluor-l-(2-fluorethyl)-l,4-dihydro-4-oxo-7-chinollnyl/-l-methylpiperaziniumjodid

NMR spektrum (perdeuterovaný dimsthylsulfoxid) hodnoty :

3;15 (β; 3H; NCH₃), 3;50 - 3,‘90 (m; 9H, 4 x NCH₂ a CH skupiny SCHg), 3;86 (s, 3H, 0CH₃), 3,96 (d, 1H; 3 gem - 17 Hz; CH skupiny SCHg), 4,'42 a 4;73 (AB, 2H, 3 gem - 14 Hz, NCHg), 4,'85 - 5,10 (m,' 4H,' NCHgCHgF); 5;29 (d; 1H, 3 » 5 Hz. CH), 5,93 (dd, 1H, 3 - 5 a 7 Hz, CH); 6,:86 (β, 1H, Ar); 7,24 (β; 2H; NH₂),· 7,98 (d; 1H, 3-12 Hz; Ar), 8,94 (a, 1H,

CH-)? 9,67 (d, 1H,' 3 - 7 Hz, NH).

IČ spektrum (technika KBr): 3420/ 1775, 1720; 1675, 1816 cm¹.

e) (6R-trans)-4-/3-karboxy-6,8-difluor-l-(2-fluorethyl)-l,4-dihydro-7-chinolinyl/-1-//2-(1,1-dlmetbylethoxy)karbonyl-7-(formylamino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2;o/okt-2-on-3-yl/methyl/-l-msthylpiperaziniumjodid

IČ spektrum (technika KBr): 3440, 1785; 1720, 1610 cm^-1.

Hmotúvó epektrum: m/z - 666 (kationt).

Přiklad 2

Syntéza monoeodné soli vnitřní soli /6R-/6<0; 7Z5(Z)//-l-//7-///(2-amino-4-thiazolyl)/l-(l-karboxy-l-methYl)ethoxy/imino/acetyl/amino/-8-oxo-5-thia-l-azabÍcyklo/4,2,O/okt-2-en-3-yl/methyl/

-4-/3-karboxy-l-(2-fluorethyl)-6,8-difluoroxidu

31.

CS 273 349 B2

Roztok 102 mg sloučeniny vyrobené podle přikladu 1 v 0;4 ml anisolu, 1;5 ml methylenchloridu a 1,5 ml trifluoroctové kyseliny sa ponechá v klidu 12 hodin při teplotě O °C. Po filtraci, odpařeni k suchu za sníženého tlaku, po přidáni methylenchloridu a opětovném odpařeni k suchu aa zbytek rozetře s etherem, přičemž sa ziská pevná látka. Pavná látka ae rozpustí ve vodném natriumfosfátovém pufru o pH 7 a čisti sa vysokotlakou kapalinovou chromatografii a reversní fází.

NMR spektrum (perdautarovaný dimsthylsulfoxid): hodnoty δ

1,37 (8,- 3H; CHg), 1,44 (β, 3H, CHg); 3/10 (s, 3H/ NCHg), 3,39 a 3/88 (AB,^: 2H; 3 gam - 16;5 Hz; SCHg) , 3;40 - 3,'70 (m; 8H/ 4 x NCHg),' 4;12 a 5,^TI7 (AB; 2H; 3 gam - 12,5 Hz,

NCHg); 4.62 - 4/94 (m, 4H; NCHgCHgF), 5/15 (d,' 1H/ 3 - 5 Hz; CH),’ 5;73 (d; 1H/ 3.5Hz,

CH); 6.74 (a, 1H; Ar), 7/83 (d; 1H, 3 - 12 Hz,' Ar); 8;47 (široký β, 1H; -CH-). ΐδ spektrum (technika KBr)t 3400, 1772; 1618/ 1595 cm.

Hmotové spektrum: m/z - 859 (M + H)⁺.

Stejným způsobem ss může vyrobit:

(6R-tran8)-4-/3-karboxY-6,'8-difluor-l-(2ářluorethyl)-l,‘4-dihYdro-7-chinolinYl/-l-//2-karboxY-7-(formylsmino)-8-oxo-5-thia-l-azabicykloŽ4/2/O/okt-2-en-3-yl/aethyl/-l-methyl-piperaziniumtrifluoracstát » *

*

NMR spektrum (pardsutarovaný dimathylsulfoxid): hodnoty ď

3,14 (s, 3H; NCHg), 3,'5O - 3,-85 (ra;.9H; 4 x NCHg a CH skupiny SCHg), 3;95 (d; 1H, 3 gem » 16;5 Hz/ CH skupiny SCH_g), 4,'35 (d; 1H/ 3 gam - 13 Hz; CH skupiny NCHg) / 4/82 - 5,05 (m; 5H/ NCH₂CH₂F a CH skupiny NCHg), 5;23 (d/ 1H, 3 5 Hz,‘ CH), 5/84 (dd; 1H; O - 5 a

Hz,’ CH), 7/96 (d; 1H/ 3-13 Hz) Ar)/ 8/17 (β, 1H, NCHO), 8,92 (a, 1H/ -CH-); 9,11 (d/ 1H; 3 - 7 Hz, NH). ₍

IČ spektrum (technika KBr): 3400. 1780/ 1720/ 1685 cm”¹.

Hmotové spektrum: m/z - 610 (kationt).

Přiklad 3

Výroba monoeodné eoli vnitřní soli 6R-/6<£, 7fi(Z)-l-/7-///(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyI/amino/-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,O/okt-2-sn-2-yl/raethyl/-4-/3-karboxy-6,8-difluor-l-(2-fluorethyl)-l,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl/-l-mathylpiparaziniumhydroxidu

CS 273 349 82

32.

Suspenze 900 mg sloučeniny vyrobené podle přikladu ld) ve vodě se neutralizuje 0/1 N vodným roztokem hydroxidu sodného a získaný roztok ss vysuší vymrazenim. Zbytek ee čisti vysokotlakou kapalinovou chromatografií · reversní fázi Ο^θ na koloně Watera-Prep-500A/ za použiti směsi vody aacetonitrilu 8 gradientem O až 40 % jeko elučniho činidla. Odpařením a vymrazenim přieluěných frakci se ziská 344 mg sloučeniny uvedená v názvu·

NMR spektrum (perdeuterovaný dimethyleulfoxid)» hodnoty O

3,10 (β,' 3H; NCHg); 3/40 - 3,76 (m/ 9H/ 4 χ NCH₂ a CH ekupiny SCH₂),' 3/84 (d, 1H, 3

Hz/ CH ekupiny 80H₂)/ 3/84 (a/ 3H,' 0CH₃), 4/10 a 5,19 (AB, 2H,‘ O gem - 14 Hz),

4/70 - 4/94 (m; 4H/ NCH₂CH₂F)/ 5/13 (d, 1H/ 3-5 Hz/ CH)/ 5,65 (dd, 1H/ 3 · 5 a 7 Hz,

CH){ 6/74 (β, 1H, Ar)/ 7/23 (s/ 2Hj NHg)/ 7/82 (d/ IH, 3 12 Hz/ Ar)/ 8,55 (β, 1H,

CH-), 9;58 (d, 1H, 3 7 Hz, NH).,

IČ spektrum (technika KBr)» 3410/ 1772/1665/ 1618 cm¹.

Hmotcvé spektrum» ra/z 787 (M + H)⁺.

Přiklad 4

Výroba (6R-trans)-3-hydroxymethy1-7-//(l/l-dimethylethoxy)karbonyl/amino/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylovó kyseliny

OH

Roztok 19/2 g (0/48 mol) hydroxidu sodného va 240 ml vody ee ochladl za míchání ha teplo tu -5 °C v lázni tvořené pevným oxidem uhličitým a acetonem a poté ae k němu nejednou přidá

54,4 g (0/20 mol) 7-aminocefalosporánové kyseliny. Reakčni teplota na hodnotě -5 až O °C sa udržuje pomoci chladící lázně/ která se bu3 zvedá nebo spustí a to až do okamžiku/ kdy zmizl počáteční reakčni teplo. Chladiči lázeň ae potom nahradí ledovou lázni a směs se míchá při teplotě O až 5 °C po zbývající čas z celkových 30 minut. Hodnota pH ee uprav! přidáním asi 2 ml 6N vodného roztoku chlorovodíková kyseliny ne hodnotu 9 až 9/5. Potom se ke směsi přidá 700’ml dioxanu, poté roztok 87/5 g (0/40 mol) di- terc.butyldikarbonátu ve 200 ml dioxanu. Po přidáni 33/6 g (0/40 mol, hydrogenuhličitanu sodného ee eměs míchá po dobu 70 hodin. Pak se přidá 750 ml ethylacetátu/ fáze ee oddělí a organická fáze ee dvakrát extrahuje vždy 125 ml vody. Spojené vodné roztoky ee dvakrát promyji vždy 300 ml ethylacetátu. K vodnému roz

CS 273 349 82 toku se přidá 750 ml ethylacetátu a 80 ml 6N vodného roztoku chlorovodíkové kyseliny,' přičemž hodnota pH klesne na 2,'5 a vytvoří as sraženina; které aa odfiltruje· Vodné fáze se odděl! a extrahuje βθ 300 ml ethylacetátu. Organické roztoky ee spoji; promyji oe 300 ml vody, vyeuěi ee síranem eodnýra a zahusti se za 'sníženého tlaku na objem asi 100 ml. S klesajícím objeme ee pozvolna vylučuje sraženina. Sraženina ae odfiltruje a promyje se etherem. Produkt sa vyeuěi za sníženého tlaku,’ přičemž sa^zlská 24,’l g (36 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu. Získaná sloučenina as přímo použivá^pro postup popsaný v přikladu 5.

Příklad 5

Výroba difanylmathylastaru (6R-trane)-3-Íaydroxymethy1-7-//(1,l-diraethylethoxy)karbonyl/amlno/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4;2-O/okt-2-sn-karboxylové kyseliny

K suspenzi 44,67 g (0,135 mol) hydroxykyeeliny z přikladu 4 vs 270 ml absolutního tetrahydrofuranu sa za mícháni přidá 32,'51 g (0;i67 mol) difsnyldiazomethanu ve 390 ral -hexanu, a směs se potom prudce michá 20 hodin. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje ae n-hexanem a vysuši se za sníženého tlaku. Ziská se 45,'74 g (68;2 %) sloučeniny uvedené v názvu.

³H NMR spektrum (psrdeuterovaný dimethylsulfoxid): hodnoty ď

1,41 (β; 9H); 3,⁴59 (β; 2H); 4,22 (t; 3.6 Hz/ 2H), 5/08 (d; 3 5 Hz), 5,51 (dd, 3 5 a 8 Hz; 1H); 6/88 (β, 1H)i 7,25 - 7 ,‘51 (a; 10 H); 8.Ό3 (d; 3.8 Hz,’ 1H).

Přiklad 6

Výroba l-sthyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-/(l,l-dimethylethoxy)karbonyl/-l-piperazinyl-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyseliny

K suspenzi 24;o g (0;075 mol) l-sthyl-6-fluor-l,-4-dihydro-4-oxo-7-(l-plparazinyl)-3-chinolonkarboxylovó kyseliny ve 240 ral dioxanu se za mícháni přidá 130 ml vody a 80 ml (0,080 mol) IN vodného roztoku hydroxidu Vodného. Směs se zahřívá asi 30 minut na teplotu 100 °C až vznikne čirý roztok. Roztok se ochladl na O °C a poté aa k němu přidá roztok 19,2 (O,'088 mol) di-tarc.butyldikarbonátu v 50 ml dioxanu. Smše se poté míchá při teplotě O °C po dobu 30 minut a potom při teplotě místnosti dalěi 3 hodiny. Vzniklá sraženina es odfiltruje a auspanduje sa v 520 ml 10% vodné kyseliny octové. Směs se krátce zahřeje na teplotu místnosti a poté se ochladí a zfiltruje. Odfiltrovaný produkt sa vysuší za sníženého tlaku

CS 273 349 B2 nad oxidem fosforečným,' přičemž aa zieká 27,’O g (86 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu·

NMR epfcktrura (dimethyleulfoxid): hodnoty

1,‘39 (t/ 3H, O - 7 Hz), 1,40 (S,' 9H),' 3,25 (m/ 4H)i 3/48 (m,‘ 4H),^f 4,54 (q, 2H,' 3-7 Hz);' 7;08 (d, 1H, 3hf - 7,‘5 Hz),’ 7,'91 (d,^; IH,’ 3HF - 14 Hz)8,^T94 (s,^ř 1H).

Přiklad 7

Výroba (4-nitrofsnyl)methylssteru l-sthyl-6-fluor-i;4-dihydřo-7-/4-/(l,l-dimothylethoxy)karbonyl/-l-piperazinyl/-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny

K suspenzi 1/0 g (2/4 mmol) produktu získaného podle přikladu 6 vs 40 ml vody ae přidá 2/5 ml (2;5 mmol) IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs zahřívá až do úplného rozpuštěni. Získaný roztok ss zfiltruje a vyeuěi ss vyrarazsnim. Získaná sodná sůl ss rozpustí v 10 ml dimethylformamidu,' 2 hodiny se míchá β molekulovým eitem (4 χ ΐο’^θ m) a poté se k ni přidá 0,55 g (2,5 mmol) 4-nitrobsnzylbromidu. Směs ss míchá 3 dny· Molekulová síto se odstraní filtraci a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Poté ss zbytek čisti metodou velmi rychlé chromatogřafie na sillkagslu za použiti směsi methylenchloridu a ethylacetátu v poměru 1 : 2 jako elučniho činidle. Získá se l;0 g (77 % teorie) eloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.

NMR spektrum (deuterochloroform): hodnoty O

1,46 (β/ 9H)l,^f52 (t,’ 3H/ 3 7,’S Hz)/ 1/57 (β,' 3H), 3,17 (m/ 4H), 3;62 (ra/ 4H) ,* 4,18 (q,‘ 2H/ 3 - 7 - 7,5 Hz),' 5,*46 (a/ 2H),’ 6/74 (d/ IH; 0_HF 7 Hz),’ 7/71 (d, 2H, 3 8,5 Hz),

8/12 (d/ 1H, 0_HF - 13 Hz),’ 8,’23 (d,^f 2H,‘ 3 8/5 Hz), 8,'45 (s, 1H).

Přiklad 8

Výroba (4-nitrofsnyl)methyleeteru l-ethyl-6-fluor-l,'4-dihydro-oxo-7-(l-piperazinyl)-3-chinolonkarboxylovó kyseliny

<1

CS 273 349. .82

Směs 10 g (0,018 mol) esteru připraveného podle přikladu 7/ 40 ml anisolu a 40 ml trifluoroctovó kyseliny se míchá při teplotě O °C po dobu 3 hodin. Potom se směs odpaří za sníženého tlaku a zbytek se dvakrát roztírá vždy se 100 ml etheru. Etherický extrakt ee dvakrát promyje vždy 100 ml vody a vodné kapaliny ee epojí se zbytkem po shora zmíněném roztíráni s etherem. Po přidáni 1N vodného roztoku hydroxidu sodného až na pH 11 ee produkt sedmkrát extrahuje vždy 100 ml methylenchloridu. Spojené organická extrakty se vyeuěi síranem sodným s odpaří sa. Získá se 7,’7O g (95 % teorie)“sloučeniny uvedené v názvu.

¹H NMR (deuterochloroform): hodnoty ·

1/57 (t,‘ 3H/.3 - 7,5 Hz),' 3,11 (m, 4H); 3,^:24 (m/ 4H)/ 4,23 (q, 2H,' 3 - 7,5 Hz), S;51 (s,

2H)/ 6,-78 (d/ 1H* 3_hf - 7 Hz); 7/75'-(d/ 2H/ 3 - 8/5 Hz)/ 8,15 (d, 1H, H_Hp - 14 Hz, 8,26 (d; 2H, 3 8;5 Hz), 8/49 (s, 1H).

P ř i k 1 a d 9

Výroba difenylmethylesteru (6R, trans)-3-////4-/l-athyl-6-fluor-I,4-dihydro-3-//(4-nitrofanyl)methoxy/karbonyl/-4-oxo-7-chinolÍnyl/-l-piperazinyl/karbonyl/oxy/oethy1/-7-//(l,I-dimethylethoxy)karbonyl/amino/-8-oxo-5-thia-l-azabicYklo/4/2;0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

Roztok 2,00 ml (3/84 mmol) 20% fosgsnu v toluenu a 68 ml absolutního methylenchloridu ss ochladí pod atmosférou argonu na teplotu 3 až 4 °C a potom se k němu přidá roztok 1,71 g (3,44 mmol) difenylraethylesteru (6R-tran3)-3-hydroxymsthyl-7-//('l,l-dimsthylsthoxy)karbonyl/amino/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,’2,O/okt-2-sn-2-karboxylové kyseliny (přiklad 5) vs 30 ml methylenchloridu jakož i 0,66 ml (3,85 mmol) N/N-dlisopropylsthylaminu a 5 ml methylenchloridu. Směs se míchá 15 minut za chlazeni a potom 2 hodiny při teplotě místnosti. Získaný roztok se přidá k roztoku 1,88 g (4,14 mmol) (4-nltrofenyl)msthylssteru l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny (přiklad 8),‘ 0,'71 ml (4,15 mmol) Ν,Ν-diisopropylsthylaminu a 68 ml methylenchloridu. Po 2 1/2 až 3 hodinách mícháni v atmosféře argonu se roztok odpaří za sníženého tlaku až na objem asi 20 ml a zbytek se přenese za účelem chromatografického čištěni za tlaku na kolonu silikagelu 5,0 χ 14 cm. Kolona ee vymývá nejdříve 20 ml methylenchloridu a potom ethylacetátem, přičemž se odebírají frakce o objemu 20 až 25 ml. Frakce 26 až 30 obsahují čistý produkt e proto se spoji a odpaří ee za sníženého tlaku k suchu. Získá se 0,716 g zbytku. Frakce 31 až 55 ss znovu chromatografuji a přídavně ziskaný čistý produkt se spoji se shora uvedeným zbytkem/ přičemž se získá 1,12 g (33,5 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu. «

IČ spektrum (technika KBr): 1789/1712, 1622 cm¹.

Elementární analýza: -¹ pro c_5Oh₄₉n₆o₁₂fs ,_ř vypočteno 61,47 % C, 5,06 % H; 8,60 % N,~3,'28 % S, 1,94 % Fj nalezeno 61,23 % C/ 5,03 % H/ 8,50 % N, 3;35 % S, 1/65 % F.

CS 273 349 B2

Přiklad 10

Výroba difenylmethyleeteru (6R,' trane)-3-////4-(3-karboxy-l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-chinoliny l/-l-piperazinyl/karbonyl/oxy/inethy 1/-7-//(l,l-dimethylethoxy/karbonyl/amino/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylovó kyseliny

Směs 1,125 g (1,15 mmol) p-nitrobeňzyleeteru,' který byl ziskán podle přikladu 9, 1,54 g 10% paladia na uhlí jako katalyzátoru a 115 ml absolutního tatrahydrofuranu (destilovaného z natriumbenzofenonketylu) ee michá v atmosféře vodíku při atmosférickém tlaku po dobu asi 3 hodin. Potom se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na koloně silikagelu 2,2 x 11 cm za použiti ethylacetátu a potom směsi ethylacetátu, acetonu, methanolu a vody v poměru 70 : 5 s 2,5 : 2,5 jako elučního činidla. Odpovídající frakce se spojí a odpaří ee za sníženého tlaku k suchu, přičemž ee ziská 0,817 g (86,3 % teorie) sloučeniny uvedená v názvu.

IČ spektrum (technika KBr): 1785, 1715^ 1625 a 698 cm**’*'.

Přiklad 11

Výroba trifluoraceLátu (6R,⁴trane)-7-amino-3-////4-(3-karboxy-l-athyl-ⁱ6-fluor-l,4-dihYdro-4-oxo-7-chinolinyl)-l-piperazinyl/karbonyl/oxy/methyI/~8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4;2,0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

CriCOoH

Roztok 0,811 g (0,963 mmol) difenylmethyleeteru připraveného podle přikladu 10 a 1,80 ml anisolu v 15 ml absolutního methylenchloridu se ochladl v atomoefóře argonu na teplotu O °C; po přidání 11,8 ml studená trifluoroctové kyseliny ee směs míchá při teplotě O °C po dobu 2 hodin. Směs ee potom odpaří za sníženého tlaku při teplotě O až 5 °C a'páté ee k němu přidá 5 ml methylenchloridu, 20 ml ethylacetátu a 60 ml etheru. Směe se michá po dobu 5 až 10 mlnuťj získaná sraženina ee odfiltruje a promyje βθ etherem. Po vysušeni za sníženého tlaku se ziská 0.591 g (89,0 % teorie) sloučeniny uvedená v názvu.

Přiklad 12

Výroba dvojsodná soli /6R-/61',’ 7ú(Z)//-7-//(2-amino*4-thiazolyl)(methoxylmino)acetyl/amino/-3-////4-(3-karboxy-l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-chinolínyl/-l-piperazinyl/karbonyl/1

CS 273 349 B2 «soxy/methyl/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,ⁱ2,0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

Smšs 59,4 rag (0,085 mmol) trifluoracetátu, který byl připraven podle přikladu 11, a

1,5 ml tetrahydrofuranu ss ochladí za mícháni na teplotu O až 5°C. Potom ee přidá roztok 26,Ό mg (0,309 mmol) hydrogenuhličitanu .sodného ve 2 ml vody a potom roztok 38;0 mg (0;10⁸ mmol) S-2-benzothiazolyleateru (Z)-2-amino-o5*(methoxyinino)-4-thiazolethanthionové kyseliny v 0,75 ml tetrahydrofuranu. Po 25 minutéch ee chladicí lázeň odstraní a reakčni směs ss míchá 16,*5 hodiny. SmSs se nyní odpaří za účelem odstranění tetrahydrofuranu za sníženého tlaku. Zbylý vodný roztok se promyje ethylacetátem a potom se přidáním O,*025 M vodného roztoku natriumdihydrogsnfosfátu upraví na pH 7,·55. Roztok es chromatografuje na 1,75 g kolony eilikagelu (Waters). Produkt se sluujs pomoci směsi 0,025M roztoku natriumfosfátového pufru a acetonitrilu a postupným gradientem acetonitrilu O až 30 %, Příslušné frakce se epoji a k odstraněni acetonitrilu se částečně odpaří za sníženého tlaku. Okyselením IN vodným roztokem chlorovodíkové kyseliny až na pH 2 se ziská sraženina, která se dvakrát odstředí a promyje se vodou. Sraženina ss rozpustí ve“vodě přidáním hydrogenuhličitanu sodného až na pH 7,5. Po přidáni acetonu se vyloučí sodná,sůl. Produkt ss izoluje a odstřelováním ss promyje acetonem. Po vysušeni za sníženého tlaku es získá 36,2 mg sloučeniny uvedené v názvu.

IČ spektrum (technika KBr): 3420, 1762, 1675, 1622 cm~^·

Hmotová spektrum (FAB): m/z 803 (M + H)⁺.

Přiklad 13

Výroba (4-nitrofenyl)methyleeteru l-cyklopropyl-6-fíuor-l,’4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny

Tato sloučenina se připravuje z l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-plperazinyl)-3-chinolinkarboxylové kyeeliny analogickým způsobem jako Ja pospán v příkladech 6, 7 a 8 pro výrobu (4-nitrofenyl)methyleataru l-ethyl-6-fluor-l,'4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny.

CS 273 349 B2

Přiklad 14

Výroba difenylmethyleeteru (6R,‘ trans )-//7-(1,l-dimethylethoxy)karbonyl/amino/-3-////4-/l~ -eyklopropyl-6-fluor-i,'4-dihydro-3-//(4-nitrofenyl)mathoxy/karbonyl/-4-oxo-7-chinalinyl/-l-piperazinyl/karbonyl/oxy/methyl/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylovó kyseliny .

COjCHPhj Q·

V atomoaféře argonu ee roztok O;B8 ml (1;12 mmol) 20% foegenu v toluenu e 20 ml methylenchloridu ochladl na teplotu O až 5 °C a poté ee k němu přidá roztok 0,497 g (lmmol) difenylmethyleeteru (6R-trana)-3-hydroxymethy1-7-//(1,l-dimethylethoxy)karbonyl/amino/-8-oxo-5-thia-l-azabÍcyklo/4;2,0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny v 8 ml methylenchloridu a 0,195 ml (1,1 mmol) Ν,Ν-diiaopropylethylaminu. Směs se míchá 15 minut při teplotě O ež 5 °C. Poté se ledová lázeň odstřeni a eměe ee michá 1 hodinu a 40 minut při teplotě miatnoati. Získaný roztok se přidá k roztoku 0,550 g (1,18 mmol) (4-nitrofenyl)methyle8teru l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny a O,205 ml (1,20 mmol) N,N-dli8opropylathylaminu v 17 ml methylenchloridu· Směa ee míchá při teplotě miatnoati v atmosféře argonu 3 hodiny a 5 minut,' potom ae zahusti odpařením a zbytek ee čiatí metodou velmi rychlé chromatografie na 29 g silikagalu v koloně o průměru aai 2,2 cm. Směa ee přivádí ve formě roztoku v methylenchloridu do kolony a eluuje se ethylacetátem, n-hexanem a poté ethylacetátem. Příslušné frakce se spoji a odpaří ee za enlženóho tlaku k suchu* Ziská se 0,425 g (42,9 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu.

IČ spektrum (technika KBr)» 1789; 1720; 1622, 1520, 1345; 702 cm¹.

Hmotové spektrum (fiSB)s m/z » 989 (M + H)⁺,

Přiklad 15

Výroba difenylmothyleeteru (6R-trane)-3-////4-(3-karboxy-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)~l-piperazinyl/kerbonyl/oxy/methyl/-7-//(l;i-dimebhylethoxy)karbonyl/amino/ -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2;'O/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

Směs 0,’414 g (o;4l8 mmol) p-nitrobenzyleeteru, vyrobeného podle přikladu 20 , 0,602 g 10% paladia na uhlí jako katalyzátoru a 40 ml tetrahydrofuranu (.destilovaného z natriumben39

CS 273 349 B2 zofenonketylu) sa hydrogenuje při atomoefórickóm tlaku po dobu asi 3,5 hodiny· Potom se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku· Zbytek se po odpařeni chromatograficky čisti pomoci radiálního zařízeni pro chromatografováni na tenké vretvš, v němž se dosahuje urychleni odstřelováním (Chromatron Model 7924), přičemž ae jako elučniho činidla používá ethylacetátu a poté směsi ethylacetátu, acetonu a vody v poměru 70:10:5:5.

Ziská se 251/6 mg (70/4 % teorie) sloučeniny uvedené s názvu.

iC spektrum (technika KBr): 1788/ 1720, 1628/ 702 cm“¹.

Hmotové spektrum (FAB): m/z 854 (Μ + H)*.

Alternativní syntéza difanylmethyleetsru (6R-trana)-3-////4-(3-karboxy-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-l-piperazinyl/karbonyl/oxy/Hethyl/’-7-//(l/l-dimethylethoxy/· karbonyl/amino/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklĎ/4,2;o/okt-2-en-£-karboxylové .kyseliny

V atmosféře argonu ae rozpustí 124 mg (0,25 mmol) difenylmethyleeteru (6R-trane)-3-hydroxymethy1-7-//(1,l-dÍmethYlethoxy)karbonYl/amino/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,O/okt-2-en-2-karboxylové kyeeliny ve 3 ml methylenchlorldu a získaný roztok ee míchá 45 minut s molekulovým sítem β velikostí 4 χ ÍO’’¹⁰ m. Roztok se potom ochladl v ledové lázni « společně β 36 mg (0,28 mmol) N,N-diisopropylsthylaminu se přidá k ochlazenému roztoku 0;14 ml 20% fosgenu v toluenu v 1,5 ml methylenohloridu. Roztok se míchá 30 minut při teplotě O až 5 °C a potom 45 minut při teplotě místnosti, poté ee eměs znovu ochladl ledem e při teplotě O až 5 °c se přidá k ledem ochlazenému roztoku předtím připravenému při teplotě mietnoeti 30-minutovým mícháním 83 mg (0/25 mmol) l-cyklopropyl-6-fluor-l/4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny (vysušené za sníženého tlaku při 100 °C) a 125 mg (0,62 mmol) N-methyl-N-(triraethylsilyl)trifluoracetamidu (MSTFA) ee 3 ml methylenohloridu. Získaná reakčni eměs ee míchá 30 minut při teplotě O až 5 °C a 1 hodinu při teplotě místnosti a potom ee odpaří za sníženého tlaku. Zbytek ee chromatograficky čisti; přičemž se zieká 63 mg (30 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu ee stejnými hodnotami Χδ spektra a hmotového.spektra jako jeou uvedeny u ehora získané sloučeniny.

P ř.i klad 16

Výroba trifluoracetátu (6R-trane,-7-arainp-3-////4-(3-karboxy-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-l-piperazinyl/karbonyl/oxy/methyl/“8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4, 2;O/okt-2-en-2-karboxylová kyseliny

Roztok 0,251 g (0,294 mmol) difenylmethyleeteru, který byl vyroben podle přikladu 15, a 0,55 ml aniaolu v 4,5 absolutního methylenchlorldu se ochladl na teplotu O °C. Po přidáni 3,6 ml studené trifuluoroctovó kyeeliny ee eměe míchá při teplotě asi O °C v atmosféře argonu 1 hodinu a 45 minut. Směs ee odpaři za sníženého tlaku k suchu. Ke zbytku se přidá

1,5 ml methylenchlorldu a poté 6 ml ethylacetátu. Získaná gumovitá sraženinei pozvolna ztuhne. Po přidání 23 ml etheru se eraěe míchá ze etudena 10 až 15 minut a poté ee zfiltruje. Ziekaný pevný produkt ee promyje etherem a vyeuěi sa za sníženého tlaku. Zieká se 186;2 mg

CS 273 349 B2

40.

sloučeniny uvedené v názvu a navíc 9,0 mg produktu ulpívajícího na stěně reakčni nádoby (celkem 93,3 % teorie).

Přiklad 17

Výroba dvojsodné soli /6R-/6<G, 7fl(Z)//-7-//(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acatyl/amino/•’3-////4-(3-karboxy-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dlhydro-4-oxo-7-Bhlnolinyl)-l-piperazlnyl/karbonyl/oxy/methyl/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4Í2,0/okt-2-an-2-karboxylovó kyseliny

183,7 ml (0,262 mmol) trifluoracetátu, který byl připraven podle přikladu 16, se suspenduje v 4,5 ml tetrahydrofuranu a získaná suspenze se ochladl na O °C. Po přidáni roztoku 79,9 mg (0,95 mmol) hydrogenuhličitanu sodného v 4,5 ml vody se roztok promyje 1,5 ml vody. Směs se michá 18 minut. Po přidáni 93,9 mg (0,268 mmol) S-2-banzothiazolyle8taru (Z)-2-amino-í*-(methoxyiminQ)-4-thiazolethanthionové kyseliny v 1,5 ml tetrahydrofuranu jakož 1 0,7 mltetrahydrofuranu se po.15 minutách chladicí lázeň odstrani a reakčni aměs sa michá 17 hodin při teplotě místnosti. Reakčni směs aa odpaři za sníženého tlaku a zbylý vodný roztok ea extrahuje athylacetátem. Ethylacatátový extrakt se dvakrát znovu promyje vodou. Vodné fáze sa spojí (pH 8,70) a přidá se k nim 0.025M vodný roztok dlhydroganfosforačnanu sodného až k dosaženi hodnoty pH 7,80. Roztok se odpaři za sníženého tlaku (k odstranění stop ethylacetátu) a poté se chromatografuje na 9 g silikagelu C|_Q (Waters) umístěného v koloně. Kolona aa promývé natrlumfoefátovým pufrem ve vodě o pH 7,8 a poté postupně směsi vody a catonitrilu (s gradientem O až 30 % acetonitrilu) ze tlaku. Příslušné frakce sa spoji, odpaři sa a vysuši ss vymrazenlm. Ziská sa 127,6 mg (59,7 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu. 52 mg táto sloučeniny sa rozpustí v 0,5 ml vody a hodnota pH 3Θ přidáním hydrogenuhličitanu sodného upraví na 8,0. K vyarážsnl produktu se přidá 24 ml studeného acetonu.

Po odstřelováni sa odstraní nadbytečná kapalina a zbylá pevná látka se roztírá sa studeným acetonem, odfiltruje ee a vysuší ss za sníženého tlaku nad oxidem fosforečným. Ziská se 38 mg sloučeniny uvedená v názvu.

iC spektrum (technika KBr) j 3410 , 2540, 1762, 1672, 1622 cm¹·;

Hmotové spektrum (FAB)j 837 (M + Na)*j 815 (Μ + H)*.

Přiklad 18

Výroba (6R-tran8)-3////4-(3karbonYl-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihy<lro-4-oxo-7-chinolinYl)-l-piparazinyl/karbonyl/oxy/msthyl/-8-oxo-7-/(fenoxyacatyl)amino/-5-thia-l-azabicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

41. CS 273 349 B2

Roztok 184 mg (0,262 mmol) trifluoracetétu, který byl připraven podle přikladu 16, v 5 ml tetrahxdrofuranu ea miché při teplotě O až 6 °C a-potó aa k němu přidá roztok 101 mg (1,2 mmol) hydrogenuhličitanu sodného v 4,5 ml vody a potom studený roztok 54 mg (0,314 mmol) fenoxyacatylchloridu v 1,5 ml tetrahydrofuranu (po kapkách). Směs ea michá 20 minut při teplotě O až 5 °C a poté 3 hodiny při teplotě mistnoati. Směs ee odpaři za sníženého tlaku (k odstranění tetrahydrofuranu). Vodný zbytek aa zředí vodou, promyje aa ethylacetátem, ochladl se pomoci ledu a k vysrážani produktu se okyselí na pH 2,5. Ziakaná sraženina sa odfiltruje a promyje se Vodou a ethylacetátem.

Ziská sa 130 mg sloučeniny uvedené v názvu. Tato sloučenina ss čisti vysokotlakou kapalinovou chromatografií s reversní fázi Cj^na koloně silikagélu za použiti směsi natriumfosfátověho pufru s gradientem acetonitrilu^(pH 7,5). Po odpařeni a vysuěeni vymrazanim příslušných frakci aa zbytek rozpustí va vodě. Roztok aa zfiltruje a poté ae okyselí k vysrážani produktu na pH 2,5.

Hmotové spektrum (FAB)j m/z - 722 (Μ+Η)⁺ζ »

Jt.

Přiklad 19

Výroba /6R-/6<v, 7S{Z)//-7-//(2-amino-4-thiazolyl)/)l-karboxy-l-mathylethoxy)imino/acetyl/·amino/-3-////4-(3-karboxy-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-l-piperazinyl/karbonyl/oxy-mathyl/-8-oxo-5-thia-i-azabicyklo/4,2_tO/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

Suspenze 552 mg (0,786 mmol) trifluoracetétu, který byl připraven podle přikladu 16, v 14 ml tetrahydrofuranu se ochladl na ledová lázni a poté se k ni přidá roztok 240 mg (2,85 mmol) hydrogenuhličitanu sodného v 15 mi vody. Směs se michá 20 minut a potom aa k ni přidá roztok 384 mg (0,804 mmol) 1,1-dimsthylethylesteru 2-///l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-/(2-benzothiazolyl)thío/-2-oxoathylidan/-amino/oxy/mathylpropanové kyseliny v 6 ml tetrahydrofuranu· Směs se míchá 15 minut za chlazeni ladem a potom aai 12 hodin při teplotě místnosti. K odstraněni tetrahydrofuranu aa směs odpaři za sníženého tlaku. Zbylý vodný roztok

CS 273 349 B2 ee promyje ethylacetátem a okyeoli ee na pH 2,7· Získaná sraženina ss odfiltruje, promyje se vodou e vysuši se za sníženého tlaku nad síranem vápenatým· Ziská se 540 mg meziproduktu, který ee za chlazeni rozpustí v 2,4 ml a 6 ml trifluoroctové kyseliny a udržuje se asi 12 hodin na teplotě O °C. Směs se poté odpaří za sníženého tlaku, přidáse k nl 10 ml methylsnchloridu a potom se znovu odpaří za sníženého tlaku. Po přidáni 4 ml mathylanchloridu a 15 ml ethylacetátu zbytek ztuhne. Zbytek ee odfiltruje, promyje se ethylacetátem a vysuš! se na vzduchu. Získá se 520 mg sloučeniny uvedená v názvu ve formě trifluoracetátu. Tento produkt ss rozpustí se 4 ekvivalenty hydrogenuhličitanu sodného v 0,025M natriumfosfátovém pufru o pH 7,5 a ziskaný roztok ss čisti „chromatograficky na silikagelu C₁₈ za použiti pufru (pH 7,5 ve e acetonitrilem Jako elučniho Činidla. Odpovidajici frakce ae spoji a okyselí se na pH 3, přičemž se vyeráži sloučenina uvedená v názvu. Vysrážená sloučenina sa odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se za sníženého tlaku.

IČ spektrum: 1782, 1703, 1628 cm¹;

Hmotová spektrum (FAB); m/z 843 (M + H)^,+ .

Přiklad 20

Výroba /6R-/6t£, 7fi(Z)//-7-//(2-amino-4-thiazolyl)/(karboxymethoxy)imino/acetyl/amino/-3-///'/4-(3-karboxy-l-cyklopropyl-6-fluor-r,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-l-pipsrazinyl/karbonyl/oxy/methvl/-8-oxo-5-thia-l-azabicykjo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

Analogickým způeobem Jako Je uveden v přikladu 19, avšak za použití příslušného thioesteru, ee ziská sloučenina uvedená v názvu.

ič spektrum: 1780, 1698, 1628 cm”¹.

Hmotové spektrum (FAB): m/z 815 (M + H)⁺.

Stejným způsobem Jako je popsán vs shora uvedených příkladech se mohou připravit taká následujíc! sloučeniny:

/6R-/6íi, 7&(Z)//-7-//(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl/amino/-3-/////l-(3-karboxy-l~ -ethyl-6-fluor~l»4«dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-3-pyrrolidinyl/amino/karbonyl/oxy/methyl~8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,O/okt-2-en-2-karboxylová kyselina

o

co₂h

43.

CS 273 349 B2 /6 R-/6^, 7/l(Z)>//-7-//(2-amino-4-thiazolyl) (methoxyimino)acet.yl/amino/-3-////4-(3-karboxy-6-fluor-l-(4-fluorfenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-7-ehinolinyl/-l-piperazinyl/karbonyl/oxy/mathyl/'-8-oxo-5-thIa-l-azabieyklo/4,2,O/okt-2-an-karboxylová kyselina

/6R-/6úC, 7/J(Z)//-7-//(2-amino-4-thiazolyl) (mathoxyimino)acatyl/amino/-3-////4-(3-karboxy-l-athyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-7-yl)-l-pipsrazinyl/karbonyl/oxy/methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo^r4,2,0/okt-2-en-2-karboxylová kyselina

/6R-/6cř, 7á(Z)//-7-//(2-amino-4-thiazolyl)(methoxYÍmino)acetyl/amino/'-3-////4-(9-cyklopropyl-6-fluor-2,3,4,9-tetrahydro-3,4-dioxoieothiazolo/5,4-b/chinolin-7-yl)-l-piparazinyl/karbonyl/oxy/mathyl/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4_r2,0/okt-2-eůff2-karboxYlová kyselina

/6R-/6% 7ZS(Z)//-7-//(2-amino-4-thiazolyI)(methoxyimino)acatyl/amino/-3-////4-(9-cyklopropyl-6-fluor-2,3,4,9-tetrahydro-3,4-dioxoisoxazolo/5,4-b/chínolin-7-yl)-l-pipsrazinyl/karbonyl/oxy/mathyl/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4_t2,0/okt-2-an-2“karboxylovó kyselina 'HjN·

Ν'

CS 273 349 B2

44.

/6R-/6<£, 7(3(Z)//-7-//(2-amino-4-thiazolyl){methoxyimino)acetyl/amino/-3-////l-(3-karboxy-8-chlor-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihYdro-4-oxo-7-chinolinyl)-3-pyrrolidinYl/amino/karbonyl/oxy/methyl/-8-oxo-5-thia-l~azabicyklo/4_f'2;0/okt-2-en-2-karboxylová kyselina

/6R-/6<£j 7/J(Z)//-7-//(2-amino-4-thiazalyl)/(l-karbo%y-l-methylethoxy)imino/acetyl/amino/-3-////4-(3-karboxy-l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-l-piporazinyl/karbonyl/oxy/methyl/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2;0/okt-2-sn-2-karboxylová kyselina

/6R-/6<£, 7/3(Z)//-7-//(2-amino-4-thiazolyl)/(karboxymathoxy)imino/acetyl/amíno/-3-////4'-(3“ -karboxy-l-ethyl-6-fluor-l;4“dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-l-piperazinyl/karbonyl/oxy/methyl/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,^<O/okt-2-sn-2-karboxylová kyselina

X5R-trans)-3-////4-(3-karboxy-l-athyl-6-fl^or-l,'4-dihydro-4-oxo-7-βhinolinyl)-l-pipθrazinyl/karbonyl/oxy/methyl/-7-/( hydroxyfenylacetyl)amino/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylová kyselina

o

CS 273 349 B2 (6R-trane)-3-////4-(3-karboxy-l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-chinoliny)-I-piparazinyl/karbonyl/oxy-Bathyl/-8-oxo-7-/(fenoxyacetyl)amino/-5-thia-l-azabicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylová kyselina

•/6R-/6íC,· 7<S(Z)//-3-////4-(3-karboxy-l-athyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-I-piperaziny l/karbonyl/oxy/oiethy 1/-7-////(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinYl)karbonYl/amino/fenylacetYl/amino/-8-oxo-5-thia-I-azabicyklo/4,-2,0/okt-2-en-2-karboxylová kyselina

/6R-/6oí', 7${Z)//-7-//(2-amino-4-thiazolyl) (methoxyimino)acetyl/amino-3-////4-(5-aaino-3-karboxy-l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-l-piperazinyl/karbonyl/oxy/methyl/-8-oxo-5-thia-l-azabicYklo/4,2,O/okt-2-en-2-karboKylovó kyselina

Přiklad 21

Výroba /6R-/8c4 7Ó{Z)//-7-///(2-amino-2-oxoethoxy)imino/-2-amino-4-thiazolyl)aeetyÍ/aHlno/“ ”3“////4-(3-karboxy-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-l-piperazinyl/karbonyl/oxy/methyl/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2;0/okt-2-an-2-karboxylové kyseliny σ

CS 273 349 Β2 46.

Sloučenina uvedená v názvu ee připraví postupem popsaným v přikladu 17 avšak za použití S-2~benzsthlazolylesteru (Z)-2-amino-<)Cr(2-amino-2-oxoethoxy)imino-4-thiazolethanthloovó kyseliny jako acylačnlho činidla.

IČ spektrum: 1878, 1685, 1628 cm'^.

Hmotové spektrum (FAB); m/z 8|4 (M+H)*.

Přiklad 22

Výroba (6R-trane)-3-/4-///(3-karboxy-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinYl)-1-piperazinyl/karbonyl/oxy/methy1/-7-(fbrmylamino)-8-oxo-5-thia-l~azabicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylovó kyseliny

O

Sůl a trifluoroctovou kyselinou připravená postupem popsaným v přikladu 16 ee acyluje smíšeným anhydridem kyseliny octové e mravenči ve vodném tetrahydrofuranu v přítomnosti hydrogenuhličitanu sodnéhi. Získá se sloučenina uvedená v názvu.

IČ spektrum; 3420, 1782, 1700, 1625 cíp·¹·.

Hmotové spektrum (FAB); m/z 616 (M+H)⁺.

P ř i k 1 a d 23

Výroba (6R-trans)-3-////4-(3-karboxy-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro“4-oxo-7-chinolinyl)-l-piperazinyl/karbonyl/oxy/methyl/-7-(kyanacetyl)amino/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,0/okt -2-en-2-karboxylové kyseliny

Sůl 9 trifluoroctovou kyselinou připravená postupem popsaným v přikladu 16 ae acyluje kyanacetylchloridam v přítomnosti triethylaminu v methylenchloridu za vzniku eléučeniny uvedené v názvu.

IČ spektrum: 2255, 1782, 1702/ 1665 cm¹.

Hmotové spektrum (FAB): m/z « 655 (M+H)⁺.

Přiklad 24

Výroba /6R-/60, 7fi(R)//-3-////4-(3-karbQxy-l-cyklopropyl“6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-chinolyl)-l-pipsrazinyl/karbonyl/oxy/methyl/-7-////(4-ethyl-2,^,3-dioxo-l-piperazinyl)karbonyl/amino/fe nylacetyl/amino/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,O/okt-2-en-2-karboxylovó kyseliny

SOI β trifluoroctovou kyselinou připravená postupem popsaným v příkladu 16 ee acyluje ve vodném tetrahydrofuranu pomoci metody DCC-NHBT za použiti (R)-l-//(4-ethyl-2,3-dioxopiperazinyljkarbonyl/amino/benzenoctové kyseliny v přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného. Ziská se sloučenina uvedená v názvu,

IČ spektrum: 1783, 1712; 1690,’ 1628 cm“¹.

Hmotové spektrum (FAB): m/z » 889 (M+H)⁺,

Přiklad .25

Výroba difenylmethyleeteru (6R-tran3)-3-/////l-(3-karboxy-l-ethyl-6-fluor-l,4-dihYdro-4-oxo-7-chinolinyl)-3-pyrrolidinyl/amino/karbonyl/oxy/methyl/-7-//(l,l-dimethylethoxy)karbonyl/amino/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo(4;2/o/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

CS' 273 349 82

48.

Pod atmosférou argonu aa 620 mg difenylmethyleeteru (6R-trans)-3-hydroxymethyl-7-//(l,l-di(nethylethoxy)karbonyl/amino/-8-oxo-5-thia-l-azab4cyklo/4,2jO/okt-2-en-2-karbĎxylovó kyealiny (1,'25 mmol) rozpustí v 15 ml methylenchloridu a získaný roztok še michá po dobu 45 minut s molekulovým sítem o velikosti částic 4 x 10”m. Roztok ee potom ochladí na ledová lázni a současně ss přidá 180 mg (1,4 mmol) Ν,Ν-diiaopropylathylaminu k ochlazenému roztoku 0,85 ml 20% fosgenu v toluenu v 7 ml methylenchloridu. Získaný roztok sa michá pa dobu 30 minut při teplotě O až 5 °C a po dobu 45 minut při teplotě místnosti. Roztok se potom ochladí na ledové lázni a přidá se při teplotě O ‘Sž 5 °C k ledem ochlazenému roztoku, který byl připraven při teplotě místnosti smísením 158=mg (0,5 mmol) 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl-l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxochinolln)-3-karBoxylová kyseliny, 298 mg (1,5 mmol) MSTFA a 12 ml methylenchloridu za mícháni po dobu 30 minut. Reakčni směs se michá při teplotě O až 5 °C po dobu 15 minut a potom 3,5 hodiny při teplotě místnosti. Získaná aměs se zahusti k suchu za sníženého tlaku. Zbytek 3Θ rozpustí va.2O ml ethylacetátu a ethylacetátový roztok se promyje studeným fosfátovým pufrem o pH 4; potom roztokem chloridu sodného a nakonec se vysuěi síranem sodným. Poté se zahusti za sníženého tlaku. Zbytek surového produktu se trituruje s ethanolem, přičemž se získá 334 mt sloučeniny uvedené v názvu.

P ř ik lad 26

Výroba soli (6R-trans)-7-amin0-3-/////1-(3-karboxy-l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-3-pyrrolidinYl/amino/karbonyl/oXy/methyl/-8-oxo-5-thia-l-azábicyklo/4;2;0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny s trifluoroctovou kyselinou.

Sloučenina uvedená v názvu ee připravuje ze sloučeniny popsaná v přikladu 25 podobným způsobem jako js popsán v přikladu 16.

Přiklad 27

Výroba /6R-/6i{,, 7á(Z)//-7-///(2-amino-4-6hiazolyl)(methoxyimino)acetyl/amino/-3-/////l-(3-karboxy-l-athyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-3-pyrrolidínyl/amino/karbonyl/oxy/methyl/ -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny «ί

Za použiti podobného postupu jako je popsán v přikladu 17, avšak za použiti sloučeniny z přikladu 26 jako výchozí látky, se získá sloučenina uvedená v názvu.

IČ spektrum: 1780,* 1710, 1630 cm \

Hmotové spektrum (FAB): m/z » 759 (M+H)⁺.

Přiklad 28

Výroba /6R-/6Z; 7Í(R)//-3-///(4-{3-karboxy-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-chinolÍnyl)-1-piperazinyl/karbonyl/oxy/methy1/-7-/(hydroxyfanylacetyl)amino/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo /4,2,0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

Postupem popsaným v příkladu 24; avšak za použiti R-f-)-mandlové kyseliny jako kyselinové složky, se připraví sloučenina uvedená v názvu.

Χδ spektrum: 1782,* 1700, 1625 cm”¹.

Hmotová spektrum (FAB): m/z 722 (M+H)⁺.

Přiklad 29

Výroba difenylmethyleateru (6R-trane)-3-/////l-(3-karboxy-l-cyklopropyl-6-fluor-l;4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-3-pyrrolidinyl/amino/karbonyl/oxy/methyl-7-//(l,l-dimethylethylethoxy)karbonyl/amino/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4/2,0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny

O

COgH

COgCHPhg »50.

CS 273 349 B2

Tato sloučenina se připravuje postupem popsaným v přikladu 25, avšak za použiti 7-(3-amino-l-pyrrolldinyl-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxochinolinyl)-3-karboxYlové kyseliny jako chinolinové složky.

Přiklad 30

Vároba soli (6R-tran3)-7-amino-3-/////l-(3-karboxy-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-3-pyrrolidinyl/amino/karbo(iyl/oxy/methyl/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4_t'2,0-okt-2-en-2-karboxylové kyseliny a trifluoroctovou kyselinou

Sloučenina uvedená v názvu ae připravuje ze aloučeniny získané podle příkladu 29 podobným postupem, jako je popaén v přikladu 15*

Claims (26)

1. Výroba (6R-/S<Í-, 7/5(Z)//-7-///(2-amino-4-ťhlozolyl)(mathoxylmtno)acotYl/amino/-3-/////l-(3-karboxy-l-cyklopropyl-6,8-dlfluor-l,4-dibydro-4-oxo-7-chinilinyl)-3-pyrrolidinyl/amino/karbonyl/oxy/methyl/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,'2,0/okt-2-en-2-karboxylovó kyseliny

   O

   Sloučenina uvedené v názvu ee připravuje podobným zpOéobem Jako je popsán v příkladu 17, avšak za použiti sloučeniny z přikladu 30 jakovvýchozl látky.

   Příklad 32

   Výroba /6R-/6<£, 7<S(Z)//(rac)-7-///(2-amino-4-thiazolyl(methoxyimino)acetyl/amino/-3~////4-(3-karboxy-l-ethyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-2-methyl-l-piperazinyl/karbonyl/ oxy/methyl/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,'2,0/okt-2-en-2-karboxylovó. kyseliny .

   +

   51. CS 273 349 B2

   Sloučenina uvedená v názvu se připravuje za použiti l-ethyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-(3-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny jako výchozí chinolinové složky a za použiti reakčnich podmínek podobných jako jsou popsány v příslušné Části přikladu 15, 16 a 17.

   iC spektrum: 1780; 1720,’ 1688, 1622 cm¹.

   Hmotové spektrum (FAB): m/z » 791 (M+H)⁺.

   Přiklad A

   Výroba suchých ampuli pro intramuskulárni aplikaci

   Obvyklým způsobem se připrav! lyofylizát g účinné látky a náplni aa do ampule. Sterilní ampule obsahující vodu obsahuje 10% propylenglykol.Před aplikaci se k lyofilizátu přidá 2,5 ml 2% vodného roztoku lidokainhydrochlorldu. Oako účinná látka se může používat nškterý z konečných produktů vyrobených podle příkladů 1 až 32.

   P fi E D H Ě T VYNÁLEZU

   1. Způsob výroby nových derivátů cefalosporinu; které jsou substituovány N-heterocyklickým zbytkem v poloze 3, obecného vzorce I ve kterém

   R¹ znamená substituovaný N-heterocyklický zbytek vzorců (a), (b) nebo (c)

   CS 273 349 B2

   52.

   přičemž

   R^° znamená jednu ze skupin obecných vzorců (cl); (c2), (c3) nsbo (c4)

   Q znamená substituovanou chinolinylovou skupinu s až 18 atomy uhlíku, přičemž N-heterocyklický zbytek je popřípadě substituován alespoň jednou alkylovou ekupinou s 1 až 8 atomy uhliku, o

   R znamená atom vodíku, alkoxyskupinu β 1 až 8 atomy uhliku, alkylthioskupinu s 1 až 8 atomy uhliku nebo alkanoylaminoakupinu 8 1 až 7 atomy uhliku,

   R znamená acylovou skupinu a až 22 atomy uhlíku; a

   A znamená farmaceuticky snášenlivý aniont, jakož i farmaceuticky snášenlivé soli těchto eloočenin a hydrátů sloučenin vzorce I, popřípadě hydrátů jejich soli, vyznačující sa tim, ža aa nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II

   COOH ve kterém máji shora uvedený význam;

   CS 273 349 B2 nebo snadno hydrolyzovatelný ester nebo sůl této sloučeniny β karboxylovou kyselinou obecného vzorce

   Ř³ - OH ve kterém 3

   R mé shora uvedený význam, přičemž případné přítomné aminoskupiny jsou popřípadě chráněny, nabo s reaktivním derivátem této kyseliny, případně přítomné chránící skupiny, popřípadě snadno hydrolyzovatelnó esterové skupiny ss odštěpí a za účelem výroby soli nebo hydrátů sloučeniny obecného vzorca I, popřípadě hydrátů těchto solí, ee převede sloučenina obecného vzorce I na sůl nebo na hydrát, popřípadě na hydrát této soli.
2. 2. Způsob padla bodu 1, vyznačující ee tím, že se jako výchozí látky použiji odpovídají3 1 ci sloučeniny obecného vzorce II a R OH ža vzniku sloučenin obecného vzorce I; ve kterém R představuje jednu zs skupin vzorca (a) a (b) uvedených v bodě 1 a ostatní substituenty máji význam uvedený v bodě 1.
3. 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující ae tim, že se jako výchozí látky použiji odpovídá3 jici eloučeniny obecného vzorce II a R OH za vzniku sloučenin obecného vzorca I, ve kterém 2 13

   R znamená vodík a R a R mají význam uvedený v bodě 2.
4. 4. Způsob podle bodu 2 nebo 3, vyznačující se tim, že se jako výchozí látky použiji od3 povídající sloučeniny obecného vzorce II a R OH za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená skupinu obecného vzorce kde

   R znamená atom vodíku nebo atom halogenu,

   R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo mono-, di- nebo trihalogenfenylovou skupinu, nebo “

   30 31

   R a R znamenají společně alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, alkylenmonoxyekupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylendioxyakuplnu s 1 až 2 atomy uhlíku nabo skupinu vzorce -0CH₂N(CHg)- a

   R ' znamená atom vodíku nebo atom halogenu,

   2 3 ^? a R a R máji význam uvedený v bodě 2 nebo 3.
5. 5. Způsob podle bodu 4, vyznačující ss tim,' žs se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a R³0H za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R^ má význam uvedený v bodě 4, kde R³° znamená atom vodíku, bromu, chloru nabo fluoru, R³^ znamená

   ’4 i#·

   CS 273 349 82 alkylovou skupinu β 1 až 8 atomy uhliku, halogěnalkylovou ekuplnu e 1 až 8 atomy uhliku ne33 bo cykloalkylovou skupinu sa 3 sž 7 atomy uhliku a R znamená atom vodíku, atom chloru nebo atom fluoru a ostatní substituenty máji význam uvodoný v bodě 4, ' . *
6. 6. Způsob podle bodu 5, vyznačujíc! se tim, že ea jako výchozí látky použiýi odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a R³0H za vzniku sloučenin obecného vzorce I, přičemž R^

   30 31 má význam uvedený v bodě 4; kde R znamená atom vodíku nabo atom fluoru, R znamená athy33 lovou skupinu, fluorathylovou skupinu nsbo cyklopropylovou skupinu a R znamená atom vodíku nsbo atom fluoru a ostatní substituenty máji význam uvedený v bodě 5.
7. 7. Způsob podle jednoho z bodů 2 až 6, vyznačující se tim, ža sa jako výchozí látky po3 užiji odpovídajíc! sloučeniny obecného vzorce II a R OH za vzniku sloučenin obecného vzorce 3

   I, va kterém R znamená aromatickou acylovou skupinu vzorce a ostatní substituenty mají význam uvedený v některém z bodů 2 až 6.
8. 8. Způsob podle jednoho z bodů 2 až'6, vyznačující ee tim, že se jako výchozí látky po3 užiji odpovídající eloučeniny obecného vzorce II a R OH za vzniku sloučenin obecného vzorce

   I, ve kterém R znamsné (subst.oxyirainojarylacetylovou skupinu obecného vzorce

   R¹³⁰ -O-N.C-CO101 ve kterém rIO^ znamená skupinu obecného vzorce r²⁰nh _r130 kde

   20 ”

   R znamená atom vodíku nebo ^chránící skupinu aminoskupiny a znamená atom vodíku, alkylovou skupinu 8 1 až 8 atomy uhliku nebo skupinu obecného vzorca $

   - _r22 fi)»

   - COP R²³ kde

   22 23

   R a R znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo společně se sousedním atomem uhliku představuji karbocyklický kruh aa 3 až 7 atomy uhliku a

   55. CS 273 349 B2

   P znamená hydroxyakupinu nebo skupinu -NHR , kde

   R¹⁹ znamená vodik, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, aminoskupinu,' alkylaminoskupinu β 1 až 8 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo alkanoylaminoekupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,

   i.** a oatatni substituenty mají význam uvedený v jednom z bodů 2 až 6.

   iti
9. 9. Způsob podle bodu 8. vyznačující ša tim, ža ee jako výchozí látky použiji odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a R OH za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R

   20 130 má význam definovaný v bodě 8, přičemž R - znamená atom vodíku a R znamená methylovou skuí £” plnu nebo skupinu obecného vzorce _r

   C - COOH op 23 kde R a R znamenají vodik nebo methylovou skupinu a ostatní substituenty máji význam uvedený v bodě 8,
10. 10. Způsob podle jednoho z bodů 8 nebo 9, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použiji odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a R³0H za vzniku sloučenin definovaných v bodě 8 nebo 9 v syn-formě, popřípadě ve formě směsi, ve kterých převažuje syn-forma.
11. 11. Způsob podle bodu 2_r vyznačující se tím, že ee jako výchozí látky použiji odpovídajíci sloučeniny obecného vzorce II a R OH zá vzniku (6R-trans)-4-/3-karboxy-l-(2-fluorethyl)-6,8-difluor-1 _f'4-dihYdro-4-oxochinolin-7-Yl/-/'/2-karboxy-8-oxo-7-/(fenoxyacetyl)amino/-5-thia-l-azabicyklo/4,'2,0/okt-2-en-3-yl/methyl/-l-methylpÍperaziniumjodidu, monosodnó soli vnitřní eoli /6R-/6<^; 7fi(Z)//-l-///(2-amino-4-thlazolyl)/l-(l-karboxy-l-methyl)ethoxy/imino/acetyl/amino/-2-karboxy-8-oxp-5-thia-l-azabicyklo/4,2,O/okt-2-sn-3-yl/methyl/-4-/3-.karboxy-1-(2-fluorathy1)-6,8-difluor-1,4-dlhydro-4-oxochinoIin-7-yl/-l-methylpiperazlniumhydroxidu a /SR—/8/, 7fi(Z)//-l-//7-//(2-amino-4-thiažolyl)(methoxyimino)acetyl/amino/-2-karboxy^B-oxo-5-thía-l-azabicyklo/4,2,Q/okt-2-en-3-yl/methyl/-4-(3«karboxy-l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolínyl)-l-methylpiperaziniumjodidu.
12. 12. Způsob podle bodu 2, vyznačující ee tím; že ee jako výchozí látky použiji odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a R³0H za vzniku /6R-/S<£, 7/J(Z)//-1-///(2-amino-4-thiazolyl) (methoxyimino)acatyl/amino/-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,0/okt-2-en-3-yl/methyl/-4-/3-karboxy-6,'8-difluor-1-(2-fluorethyl}-l,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl/-l-niethylpiperaziniumjodidu.
13. 13. Způsob podle bodu 2, vyznačujíc! ee tim, že se jako výchozí látky použiji odpovídající sloučeniny obecného Vzorce II a R³0H za vzniku monoeodné soli vnitřní soli /6R-/6£, 7#{Z}//-1“///(2-amino-4-ahitazolyl)(methoxy-imino)acetyl/amino/-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,

    0/okt-2-en-3-Yl/methyl/-4-/3-karboxy-6,8-difluor-l-(2-fluorathyl)-l,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl/-l-methylpipsraziniumhydroxidu.

    % ««7
14. 14. Způsob podle bodu 2, vyznačujíci»se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a R³0H za Viníku (6R-trans)-4-/3-karboxY-6,'8-difluor-l-(2-fluorethyl)-l,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl/-l-,//2-karboxy-7-(formylamino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo /4,2,0/okt-2-en-3-Yl/mathyl/-l-methylpipéřaziniumtrifluoracetátu.
15. 15. Způsob podle bodu 2; vyznačujicí.aa tím, že se jako výchozí látky použiji odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a R³0H zá vzniku /6R-/60C; 74(Z)//-l-//7-//(2-amino-4-thiazolyl)CS 273 349 B2 ϊ» j* 'ta

    -//l,l-dimethyl-2-(l,l-dimethylethoxy)-2-óxo-ethoxy/imino/acetyl/amino/-2-karboxy-8-oxo-5-thla-l-azabicyklo/4,2,O/okt-2-0n-3-yl/mathyl/-4-/3-karboxy-(2-f luorethyl)-6,8-dif luor-l,4-dihydro-4-oxo-chinolin-7-yl/-l-methylpiperaziniuniJodidu.

    >
16. 16. Způsob podle bodu 1, vyznačující ee tím, že eo jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a R³0H za vzniku sloučenin obecného vzorce I definovaných v bodě 1, přičemž R¹ znamená skupinu vzorce (c) a ostatní subetituenty mají význam uvedený v bodě 1.
17. 17. Způsob podle bodu 16, vyznačující se tím,' že ee jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a R³OH za vzniku sloučenin definovaných v bodě 16, přičemž R² znamená vodík a oetatni subetituenty mají význam uvedený v bodě 16.
18. 18. Způaob podlá bodu 16 nebo 17, vyznačující ae tim, že ee jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce 11 a R³0H za vzniku sloučenin definovaných v bodě 16 nebo 17, ve kterých Q znamená skupinu obecného vzorce

    COOH nebo přičemž

    X _r30

    R³¹

    R³⁰ a R³¹

    R³³

    R³⁴ znamená atomy kyslíku nebo siřý, znamená atom vodíku nebo atom'halogenu znamená atom vodíku, alkylovoďekupinu s 1 až 8 atomy uhlíku alkenylovou ekupinu ea 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo mono-, dl- nebo trlhelogenfenylovou ekupinu, znamenají společně alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku/ alkylenmonoooxyekupinu sa 2 až 4 atomy uhlíku, alkylendioxyekupinu β 1 až 2 atomy uhlíku nabo skupinu vzorca -0CH₂N(CH₃)-, znamená atom vodíku nebo atom halogenu a znamená atom vodíku nebo aminoskupinu, a oetatni subetituenty máji význam uvedený v bodě 16 nebo 17.

    %

    57. CS 273 349 82
19. 19. Způsob podle bodu 18,' vyznačující se tím,’ ža sa jako výchozí látky použiji odpovídající sloučeniny obecného vzorce XX a R³0H za vzniku sloučenin definovaných v bodě 18,

    30 31 přičemž R znamená vodik, chlor, brom nebo fluor, R znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu sa 33 ^?

    3 až 7 atomy uhlíku a R znamená atom vodíku, chloru nebo fluoru a oatatni substituenty mojí význam uvedený v bodě 18.
20. 20. Způsob podle bodu 19, vyznačující sa tím, ža sa jako výchozí látky použiji odpovídající sloučeniny obecného vzorca XX a R OH za vzniku sloučenin definovaných v bodě 19, při30 31 čemž R znamená atom vodíku nebo atom fluoru, R znamená ethylovou skupinu, fluorethylovou 33 skupinu nsbo cyklopropylovou skupinu a R znamená atom vodíku nebo atom fluoru a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 19.
21. 21. Způsob podle jednoho z bodů 16 až 20,' vyznačující se tim, že ss jako výchozí látky použiji odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a R^JOH za vzniku sloučenin obecného vzor3 ca I, vs kterém R znamená aromatickou acylovou skupinu vzorce a ostatní substituenty mají význam uvedený v jednom z bodů 16 až 20.
22. 22. Způsob podle jednoho z bodů 16 až 20, vyznačující se tim, že ss jako výchozí látky použiji odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a «OH za vzniku sloučenin obecného vzorca I, vs kterém R^a znamená (subst.oxyimino)arylacstylovou skupinu obecného vzorce r¹³⁰ - O- N- C- COI

    R¹⁰¹ ve kterém

    R¹⁸¹ znamená skupinu obecného vzorce r²⁰nh kde

    R znamená atom vodíku nebo chránící skupinu aminoskupiny a znamená atom vodíku,* alkylovou' skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorca ⁵ * _R22 • I

    - COP tt kde

    58.

    CS 273 349 B2

    OO OO •'j?

    R a R znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu β 1 až 8 atomy uhlíku nebo společně ao sousedním atomem uhlíku představuji karbocyklický kruh se 3 až 7 atomy uhlíku a”

    P znamená hydroxyskupinu ně&o skupinu -NHR , '

    H· kde «.

    19 ^a*

    R znamená vodík; alkylovou skupinu β 1 až 8 atomy uhlíku; aminoakupinu, alkylaminoskuplnu sl až 8 atomy uhlíku, fenylaminoskupinu nebo alkanoylaminoskupinu β 1 až 7 atomy uhlíku, a ostatní substituenty mají význam uvedený v jednom z bodů 16 až 20.
23. 23. Způsob podle bodu 22, vyznačující se tím, ža se jako výchozí látky použiji odpovídá3 jici sloučeniny obecného vzorce IX a R OH za vzniku sloučenin definovaných v bodě 22, přičemž R znamená atom vodíku nebo trifenylmethylovou skupinu a ostatní substituenty máji význam uvedený v bodě 22.
24. 24. Způsob podle jednoho z bodů 22 nebo 23; vyznačující ee tim, že ae jako výchozí lát3 ky použiji odpovidajici sloučeniny obecného vzorce II a R OH za vzniku sloučenin definovaných v jednom z bodů 22 nebo 23 v syn-formě, popřípadě ve formě směsi, ve kterých převažuje syn-forma.
25. 25. Způsob podls bodu 16; vyznačující se tim, že se jako výchozí látky použiji odpovida3 * jici sloučeniny obecného vzorcs II a R OH za vzniku /6R-/60L·, 7d(Z)//-7-//(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimlno)acetyl/amino/-3-////4-(3-karboxy-l-ethyl-S-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-l-piperazinyl/karbonyl/oxy/methyl-8~oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,0/okt-2-sn-2-karboxylové kyseliny.

    /6R-/6cí, 7fi(Z)//-7-//(2-amino-4-thiazolyl)methoxyimino)acetYl/amino/-3-////4-(3-karboxy-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7^chinolinyl)-l-piperazinyl/karbonyl/oxy/methyl/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,O/okt-2-en~2-karboxylovó kyseliny (6R-trans)-3-////4-(3-karboxy-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-l-piperazinyl/karbonyl/oxy/methyl/-8-oxo-7-/(fanoxyacetyl)amino/-5-thia-l-azabicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylové kyseliny, /6R-/60C, 7S(Z)//-7-//(2-amino-4-thiazolyl)-/(l-karboxy-l-methylathoxy)imino/acetyl/amino/-3-////4-(3-karboxy-l-cyklopropYl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinYl)-l-piparazinyl)karbo- nyl/oxy/mathyl/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,0/okt-2-an-2-karboxylové kyseliny a /6R-/60Í, 7á(Z)//-7-//(2-amino-4-thiazolYl)-/(karboxymethoxy)imino/acetyl/amino/-3-////4-(3-karboxy-l-cyklopropyI-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-l-piperazinyl/karbonyl/oxy/methyl/-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylová kyseliny.

    Jakož i soli těchto sloučenin a hydrátů ťěchto sloučenin a hydrátů jejich soli.
26. 26. Způsob podle bodu 25, vyznačující ee tim, že se Jako výchozí látky použiji odpovidajici sloučeniny obecného vzorce II a R³0Hza vzniku sodných solí sloučenin uvedených v bodě 25,