CH648317A5 - 7alpha-methoxy-7betha-(1,3-dithietan-2- carboxamido)cephalosporansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents
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Description
Diese Erfindung bezieht sich auf neue therapeutisch wirksame 7a-Methoxy-7ß-(4-substituierte methylen-l,3-dithietan-2-yl)carboxamido-3-heterocyclische Thiomethyl- A3-cephem-4- carbonsäure nach Patentanspruch 1, auf therapeutisch so wirksame 7ß-(3-substituierte -4- substituierte isothiazol -5-yl)thioacetamido-7a-methoxy -3- heterocyclische Thiomethyl- A 3-cephem -4- carbonsäure nach Patentanspruch 2, wobei die im Patentanspruch 2 genannten Verbindungen in die Verbindungen des Patentanspruchs 1 umwandlungsfähig sind 55 und auf therapeutisch wirksame 7a-Methoxy -3- heterocycli-sche-thiomethyl-cephalosporinderivate nach Patentanspruch 3. Die Verbindungen dieser Erfindung besitzen eine ausgezeichnete antibakterielle Aktivität und sind besonders gegen gramnegative Bakterien wirksam. 6o
Diese Erfindung bezieht sich auf neue Serien von Cepha-losporinverbindungen mit antibakterieller Aktivität und auf einzelne Ausgangsprodukte, die zu ihrer Herstellung geeignet sind. Nach dem besten Wissen der Erfinder sind die in dieser Erfindung beschriebenen Verbindungen neu. 65
In den letzten Dekaden sind verschiedene Antibiotika untersucht und für die Behandlung von verschiedenen Infektionserkrankungen bei Mensch und Tier verwendet worden,
worin R1 eine Carboxylgruppe, ein Carbonsäure-niederer-Alkylesterrest, ein Carbonsäurearalkylesterrest, eine Carbamoylgruppe, eine durch Alkylgruppen substituierte Carbamoylgruppe, eine Carbazolylgruppe (NH2NHCO-), eine Cyanogruppe ist; R2 bedeutet ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Hydroxyalkylgruppe, eine Carboxyalkylgruppe, eine Hydroxyphenylgruppe, eine Alk-oxyphenylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, R4S(0)n-grup-pe, (worin R4 eine niedere Alkylgruppe und n Werte null, 1 oder 2 bedeutet), eine niedere Alkanoylgruppe, eine Aryl-gruppe, eine Aroylgruppe, eine Carboxylgruppe, einen Car-bonsäure-niederer Alkylesterrest, einen Carbonsäurealkylesterrest, eine Carbamoylgruppe, eine Carbazoylgruppe (NH2NHCO-), eine Cyanogruppe, eine niedereAlkenylgrup-pe, eine Sulfamoylgruppe oder einen heterocyclischen Rest; und R3 bedeutet eine niedere alkylsubstituierte Tetrazolyl-gruppe, eine niedere alkylsubstituierte Thiadiazolylgruppe oder eine alkylthiosubstituierte Thiadiazolylgruppe und ihre pharmazeutisch zulässigen Salze, und therapeutisch wirksame 7ß-(3-substituierte -4-substituierte Isothiazol -5- yl)-thioacetamido-7a-methoxy -3- heterocyclische Thiomethyl-A 3-cephem -4- carbonsäure mit der allgemeinen Formel (IXa)
ilg.
?CH3
bch2conh
3^
(IXa)
h2-S-S5
cooh
648 317
worin R eine Hydroxyl-, eine Methoxy- oder eine Amino-gruppe bedeutet und R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 haben, weiter R2 eine Aminogruppe bedeutet, die durch eine Äthoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, und ihre pharmazeutisch zulässigen nichttoxischen Salze sowie therapeutisch wirksame 7a-Methoxy -3- heterocyclische-thio-methylcephalosporinderivate der allgemeinen Formel (IX)
och sch2conh
(IX)
cooh worin R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 haben und R8 eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe oder ein Wasserstoffatom ist und ihre pharmazeutisch zulässigen nichttoxischen Salze zur Verfügung gestellt.
Die Erfindung stellt auch verschiedene Verfahren zur Herstellung der vorstehend genannten Cephalosporinverbindun-gen mit den allgemeinen Formeln (I), (IXa) und (IX) zur Verfügung.
Die niedere Alkylgruppe in der allgemeinen Formel ist eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methylgruppe, Äthylgruppe, Isopropylgruppe, n-Butylgruppe, tert.-Butylgruppe etc.
Beispiele für die Arylgruppe sind die Phenylgruppe, Naphtylgruppe etc. Beispiele für die Aroylgruppe sind die Benzoylgruppe, Naphthoylgruppe etc.
R3 der allgemeinen Formel I bedeutet, wie vorstehend angegeben, eine niedere Alkyl-substituierte Tetrazolylgruppe oder eine niedere Alkyl-substituierte Thiadiazolylgruppe, Beispiele der Tetrazolylgruppe sind eine lH-Tetrazol-5-yl-gruppe, 2H-Tetrazol -5- ylgruppe etc., Beispiele der Thiadiazolylgruppe sind eine 1,3,4-Thiadiazolylgruppe, eine 1,2,5-Thiadiazolylgruppe, eine 1,2,4-Thiadiazolylgruppe etc.
Weiterhin können die Gruppen und Reste, dargestellt durch R1, R2, R3 und R4 der allgemeinen Formel I substituiert worden sein, wenn sie Substituenten aufweisen. Beispiele der substituierten Gruppen oder Reste sind eine N-Monoalkyl-carbamoylgruppe, eine N-Dialkylcarbamoylgruppe für R1; eine Hydroxyalkylgruppe, eine Carboxalkylgruppe, eine Hydroxyphenylgruppe und eine Alkoxyphenylgruppe für R2; und eine Alkylthio-substituierte Thiadiazolylgruppe für R3.
Die Verbindungen dieser Erfindung gehören zu den 7-Methoxy-cephalosporinderivaten mit der allgemeinen Formel I, und die spezifischsten Ausbildungen der Verbindungen sind jene, in denen die Acylgruppe in der 7ß-Position von der 4-substituierten Methylen-l,3-dithietan -2- carbonsäure ausgeht. Die Acylierung durch 4-gliedrige ringförmige Carbonsäure ist bisher auf dem Gebiet der Cephalosporinchemie noch nicht bekannt geworden, insbesondere ist die 1,3-Dithi-etancarbonsäure selbst, die in einem der Verfahren zur Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung noch nachfolgend beschrieben werden, eine neue Verbindung, die noch nicht literaturbekannt ist.
Die Verbindungen dieser Erfindung werden durch die folgenden verschiedenen Verfahren hergestellt:
Verfahren 1
Bei dem Verfahren werden die Verbindungen dieser Erfindung mit der allgemeinen Formel I hergestellt durch Umsetzen 4-substituierter Methylen-1,3-dithietancarbonsäure mit der allgemeinen Formel II
R
cooh ii,
worin R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen 25 Formel I haben, mit 7ß-Amino -7a- methoxy -3- heterocyclischer Thiomethyl- À 3-cephem-4-carbonsäuremitder allgemeinen Formel III
<^N3H2-S-R3
iii,
cooh worin R3 die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen For-4o mei I besitzt.
Bei der Umsetzung der Verbindung mit der allgemeinen Formel II und der Verbindung mit der allgemeinen Formel III werden die Verbindungen direkt miteinander in Gegen-45 wart eines Kondensationsmittels, z.B. N,N'-Dicyclohexyl-carbodiimid etc., umgesetzt. Jedoch ist es auch möglich, die Verbindung der Formel II nach Einführung bekannter Schutzgruppen in R1 und R2 gemäss den Eigenschaften von R1 und R2 und ebenso der Verbindung mit der Formel III so nach Einführen einer bekannten Schutzgruppe in die Carboxylgruppe in der 4-Position zu verwenden. Beispielsweise, wenn R1 und/oder R2 der Verbindung mit der Formel II eine Carboxylgruppe ist, werden die Carboxylgruppe der Verbindung und ebenso die Carboxylgruppe in der 4-Position der 55 Verbindung der Formel III zuvor durch eine Triphenylmeth-ylgruppe, eine tert-Butylgruppe, eine Benzhydrylgruppe etc. geschützt, und weiter wird die Carbonsäure in der 2-Position der Verbindung mit der Formel II oder die Aminogruppe in der 7ß-Position der Verbindung mit der Formel III vor der 6o Durchführung der Umsetzung in die reaktiven Derivate übergeführt. Bevorzugte Beispiele der reaktiven Derivate der Carbonsäure sind ein Säurehalid, ein gemischtes Säureanhydrid, ein aktiver Ester, ein aktives Amid, ein Säureanhydrid, ein Säureazid etc.
65 Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind neue Verbindungen, und sie werden durch Umsetzung von 2,2'-substituiertem Äthylen-1,1-dithiol mit der allgemeinen Formel IV
7
648 317
R^
R2'"
,SH SSH
IV,
worin R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I haben, mit Dihalogenessigsäure oder ihrem niederen Alkylester mit der allgemeinen Formel V
X
x^
CH-COOR7
der Verbindung mit der Formel III oder ihrem reaktiven Derivat wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel unter Erhitzen oder Kühlen durchgeführt, aber um eine Epimerisie-rung der Methoxygruppe in der 7a-Position während der Um-5 setzung zu vermeiden, wird es bevorzugt, die Umsetzung bei niedriger Temperatur auszuführen, besonders bevorzugt bei Temperaturen unterhalb —20 °C.
Die so gebildete Verbindung kann in die Verbindungen der Formel I durch Entfernen der Schutzgruppe oder Grup-V, ìopen nach bekannten Verfahren überführt werden.
worin X ein Halogenatom und R7 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, hergestellt, und im Falle, dass die Verbindung mit der Formel V der niedere Alkylester ist, wird das Alkyl abgespalten oder in ein reaktives Derivat überführt.
Die Umsetzung der Verbindung mit der Formel II und och rK
CONH
Verfahren 2
Bei dem Verfahren wird die Verbindung der allgemeinen 15 Formel I, hergestellt durch Umsetzen von 3- Acetoxymethyl-oder 3-Carbamoyl-oxymethyl -7ß- (4-substituiertem -1,3-di-thietancarboxamido)-7a-methoxy- A 3-cephem-4-carbonsäure mit der allgemeinen Formel VI
CH2ORl vi,
cooh
H0N
40 d cooh h2or
VIII
worin R' und R2 die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen 30 ren verwendet wird, kann durch Umsetzen der Verbindung Formel I besitzen, und R6 bedeutet eine Acetylgruppe oder ei- mit der allgemeinen Formel II, die im Verfahren 1 verwendet ne Carbamoylgruppe, mit dem heterocyclischen Thiol mit der wird, und 7ß-Amino -7a- methoxycephalosporansäure (R6 in allgemeinen Formel VII der Formel ist die Acetylgruppe) oder 7ß-Amino -3-carb-
amoyloxymethyl-7a-methoxy-A3-cephem-4-carbonsäure(R6 R3 " SH VII, 35 in der Formel ist -CONH2) mit der allgemeinen Formel VIII
worin R3 die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I besitzt, oder dessen Alkalimetallsubstituent im Wasserstoffatom der Mercaptogruppe ist.
Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel ausgeführt.
Beispiele des inerten Lösungsmittels sind Aceton, Dimethyl-formamid, Methanol, Äthanol, Wasser, Phosphatpuffer und - falls erforderlich - werden sie als Gemisch verwendet. Wenn die Verbindung der allgemeinen Formel VII im freien Zustand verwendet wird, wird es bevorzugt, die Umsetzung in Gegenwart einer Base, z.B. einem Alkalimetallhydroxid, Al-kalimetallcarbonat, Alkalimetallhydrogencarbonat, Trialkyl-amin, Pyridin, Dimethylanilin etc., durchzuführen. Nach beendeter Umsetzung wird die gebildete Verbindung der Formel I durch Ansäuern des Reaktionsgemisches und Abtrennen der so gebildeten Niederschläge oder durch Lösungsmittelextraktion des Reaktionsgemisches isoliert.
Die Verbindung mit der Formel VI, die bei dem Verfah-
0-
r
2
worin R6 die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel VI hat, unter gleichen Reaktionsbedingungen wie im Verfahren 1 hergestellt werden.
so Verfahren 3
Die Verbindung dieser Erfindung mit der allgemeinen Formel I wird durch Behandeln des 7a-Methoxy -3- heterocyclischen Thiomethylcephalosporinderivates mit der allgemeinen Formel IX
55
r r8^N^S-
och
•sch2conh
IX,
CH^SRk cooh worin R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I haben, und R8 ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe bedeutet, unter basischer Bedingung hergestellt.
648 317
8
Wenn R8 in der allgemeinen Formel IX Wasserstoff ist, schliesst das Derivat der Formel das Tautomere der folgenden Formel IX'
HO
Ì
ST
r*
sch^conk och -,
0
/
N
IX'
cooh .
mit ein, worin R2 und R3 die vorstehende, gleiche Bedeutung haben.
Geeignete Basen, die in diesem Verfahren verwendet werden, sind schwache Basen wie z.B. Natriumhydrogencarbo-nat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat etc. Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel bei Zimmertemperatur oder unter Kühlung ausgeführt. Alle Lösungsmittel, die die Umsetzung nicht beeinträchtigen, können verwendet werden. Vorzugsweise werden Wasser oder organische Lösungsmittel, die mit Wasser mischbar sind,z.B. Methanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid etc., einzeln oder in ihrem Gemisch verwendet. Die Isolierung und Reinigung des Produktes aus dem Reaktionsgemisch wird nach bekannten Methoden, z.B. Extraktion mit organischen Lösungsmittel, Kristallisation, Säulenchromatographie und dergleichen, durchgeführt.
Die Verbindung der allgemeinen Formel IX, die im Verfahren verwendet wird, besitzt eine eigene ausgezeichnete antibakterielle Aktivität, und ausserdem ist sie als Zwischenprodukt zur Herstellung der Verbindung mit der Formel I verwendbar. Daher ist eine andere Aufgabe der Erfindung, eine Zwischenproduktverbindung zur Verfügung zu stellen, die ausgezeichnete antibakterielle Aktivität besitzt und für die Herstellung der Verbindung der Formel I geeignet ist, sowie ein Verfahren zur Herstellung der Zwischenproduktverbindung.
Die Verbindung der allgemeinen Formel IX wird beispielsweise durch die folgenden Verfahren hergestellt:
Verfahren A
Die Verbindung der allgemeinen Formel III kann mit einer entsprechenden Isothiazolylthioessigsäure oder ihrem reaktiven Derivat gemäss dem Verfahren 1 dieser Erfindung umgesetzt werden. Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel, z.B. vorzugsweise Aceton, Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Acetonitril, Äthylacetat, Äthylformiat etc., durchgeführt. Diese Lösungsmittel können einzeln oder in ihrer Kombination verwendet werden. Wenn das Lösungsmittel wasserlöslich ist, kann das Lösungunsmittel im Gemisch mit Wasser verwendet werden, wenn keine Behinderung bei der Umsetzung erfolgt.
Die bevorzugten Beispiele des reaktiven Derivates an der endständigen Carboxylgruppe der Isothiazolylthioessigsäure sind ein Säurehalid, ein gemischtes Säureanhydrid, ein aktiver Ester, ein aktives Amid, ein Säureanhydrid, ein Säureazid etc. Wenn die endständige Carboxylgruppe ein freies Radikal ist, ist es geeignet, um es als Kondensationsmittel, z.B. wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Diäthylcarbodiimid etc., zu verwenden. Auch wenn R2 der Isothiazolylthioessigsäure eine reaktive Gruppe ist, die die Reaktion verhindern kann, wie z.B. Carboxylgruppe, Hydroxymethylgruppe etc., wird es bevorzugt, die Isothiazolylthioessigsäure bei der Umsetzung
20 nach Einführung einer üblichen Schutzgruppe in die reaktive Gruppe zu verwenden. In diesem Fall wird es bevorzugt, die Schutzgruppe nach Erhalten der Verbindung mit der Formel IX abzuspalten oder nach Überführung der Verbindung mit der Formel IX in die Verbindung der Formel I zu verwenden.
25
Verfahren B
Die Verbindung der allgemeinen Formel IX kann auch durch Umsetzen der Verbindung mit der allgemeinen Formel VIII mit der entsprechenden Isothiazolylthioessigsäure oder
3o ihrem reaktiven Derivat und danach Umsetzen des Produktes mit der Verbindung mit der allgemeinen Formel VII gemäss dem Verfahren 2 hergestellt werden.
Verfahren C
35 Die Verbindung der allgemeinen Formel IX wird weiter erhalten durch Umsetzen bekannter 7a-Amino -7ß-halocet-amido -3- heterocyclischer Thiomethyl-A 3-cephem -4-car-bonsäure mit der allgemeinen Formel X
40 qcH5 x-choconh r
45
ch2s-r'
X,
cooh so worin R3 die gleiche vorstehende Bedeutung hat und X ein Halogenatom darstellt, mit der Verbindung mit der allgemeinen Formel XI
55
60
XI
worin R2 und R3 die gleiche vorstehende Bedeutung haben und R8 ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder un-65 substituierte Alkylgruppe ist, unter basischen Bedingungen.
Falls R8 der allgemeinen Formel XI ein Wasserstoffatom ist, umfasst die Verbindung der Formel XI deren Tautomeres mit der folgenden Formel XI'
worin R2 die gleiche vorstehende Bedeutung hat.
Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel bei Zimmertemperatur oder unter Kühlung ausgeführt. Alle Lösungsmittel, die nicht an der Umsetzung teilnehmen, können ohne Beschränkung verwendet werden, aber gewöhnlich werden Wasser, Methanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder ihre Gemische als Lösungsmittel verwendet. Die Verbindung der Formel XI kann gewöhnlich als ihr Alkalimetallsalz an der Mercaptogruppe verwendet werden, aber wenn die Verbindung der Formel XI in der Form,
9 648 317
in der sie vorliegt, verwendet wird, wird die Umsetzung in Gegenwart einer aliphatischen, aromatischen oder heterocycli-schen Base, z.B. Triäthylamin, N,N-Dimethylanilin, N-Äth-ylmorpholin, Pyridin, Collidin, 2,6-Lutidin etc., oder einem
5 Alkalimetallcarbonat oder Alkalimetallhydrogencarbonat, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogen-carbonat, Kaliumhydrogencarbonatetc., ausgeführt.
Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IX sind neue Verbindungen. Die Verbindungen besitzen eine
10 Isothiazolylacetamidgruppe in der 7-Position, wie diese bisher in der Chemie der Cephalosporine, beispielsweise in der US-PS 3 464 999 beschrieben ist, aber die Verbindungen mit der spezifischen Struktur mit einer Isothiazolylthioacetamid-gruppe, die in eine 1,3-Dithietancarboxamidgruppe überführt
15 werden kann, sind bisher nicht bekannt geworden.
Die Verbindungen der Erfindung besitzen ausgezeichnete antibakterielle Aktivität, insbesondere gegen gramnegative Bakterien, wie nachfolgend in Tabelle I gezeigt wird.
Tabelle 1
(M.I.C.) (y/ml)
Beisp.
Escherichia
Klebsiella
Proteus
Proteus
Seratia
Nr.
Coli NIHJ
pneumoniae vulgaris morganii marcesc
ATCC 10031
OXKUS
Kono
1
0,2
0,2
1,56
1,56
3,13
2
0,78
1,56
3,13
12,5
6,25
4
0,78
0,78
3,13
6,25
6,25
5
0,09
0,09
0,78
1,56
0,78
6
0,09
0,09
0,39
0,78
0,39
7
0,78
0,39
0,78
6,25
6,25
8
0,09
0,09
0,39
0,39
0,39
9
0,19
0,39
0,78
0,78
11
0,19
0,19
1,56
0,39
0,39
12
0,78
0,39
0,78
14
0,19
0,19
1,56
1,56
0,78
15
0,19
0,19
1,56
3,13
0,78
16
0,39
0,39
0,78
6,25
6,25
17
0,39
0,39
0,78
0,39
12,5
18
0,78
0,78
3,13
19
0,19
0,09
0,78
0,39
1,56
22
0,78
0,39
0,78
3,13
3,13
23
1,56
1,56
1,56
6,25
6,25
24
0,39
0,39
0,78
3,13
0,78
25
0,19
0,09
0,78
0,39
0,39
26
0,78
0,39
1,56
1,56
0,78
29
0,78
0,78
1,56
6,25
1,56
30
0,09
0,20
0,78
32
s£0,20
0,20
0,78
0,78
0,39
Die Verbindungen der Formel I dieser Erfindung können leicht in ihre phamazeutisch zulässigen nichttoxischen oder wirksamen Salze überführt werden. Diese Salze schliessen die Alkalimetallsalze, wie Natrium- oder Kaliumsalz oder Salze (z.B. unter Verwendung von Natrium- oder Kalium-2-äthyl-hexanoat), Ammoniumsalz oder Salze und organisches Aminsalz oder Salze, wie solche mit Procain oder Äthanol-amin ein, die vom Fachmann nach den bekannten Methoden herstellbar sind.
Die pharmazeutischen Zubereitungen besitzen antibakterielle Aktivität und weisen einen pharmazeutischen Träger und eine aktive, aber nichttoxische Menge der Verbindung der Formel I auf, und sie sind gut geeignet für Verfahren zur Bekämpfung bakterieller Infektionen durch Verabreichen einer solchen pharmazeutischen Zubereitung an einen infizierten Menschen oder Tier in einer nichttoxischen Menge, die ausreichend ist, um solche Infektionen zu bekämpfen, die ebenfalls zum Gegenstand der Erfindung gehören. 55 Die Verbindungen dieser Erfindung können oral, rektal oder durch subcutane, intramuskuläre oder intravenöse Injektion verabreicht werden.
Die Injektionen werden aus geeignet hergestellten sterilen Lösungen oder Suspensionen, die eine effektive, aber nichtto-6o xische Menge an Cephalosporinverbindung dieser Erfindung enthalten, hergestellt und stellen die bevorzugte Verabreichungsform dar.
Die Dosen der Cephalosporinverbindung dieser Erfin-65 dung betragen üblicherweise 250-3000 mg/Tag für einen Erwachsenen und können gemäss der Art der Erkrankung, Alter, Gewicht und dem Status des Patienten entsprechend an-gepasst werden.
648 317
Nun soll die Erfindung mehr im Einzelnen durch Bezugnahme auf die folgenden Beispiele näher beschrieben werden.
Beispiel 1
In 10 ml flüssiges Ammoniak wurden 270 mg 4-Carboxy-5-äthylthio-3-hydroxyisothiazol suspendiert. Nach dem Abkühlen der Suspension auf — 50 °C und Zugabe von 100 mg metallischem Natrium wurde das Gemisch 30 Minuten bei Temperaturen von — 50 °C bis — 33 °C durchgerührt.
Flüssiges Ammoniak wurde aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in 20 ml Methanol aufgelöst. Dann wurde 10 ml Methanollösung von 600 mg7ß-Bromacetamido-7a-methoxy-3- (1-methyltetra-zol-5- yl)thiomethyl-A3-cephem-4-carbonsäure tropfenweise zu der Lösung unter Eiskühlung hinzugefügt. Nach dem Durchrühren des Gemisches für 30 Minuten unter Eiskühlung wurde das Gemisch noch für 30 Minuten bei Raumtemperatur durchgerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch auf pH 4 mit 4 normaler Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Dann wurde das Reaktionslösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.
10
Zu dem gebildeten Rückstand wurde Wasser hinzugegeben. Nach dem Einstellen des Gemisches auf pH 1 mit 4 normaler Chlorwasserstoffsäure wurde das Produkt mit 50 ml eines Gemisches aus Butanol und Äthylacetat im Volumenver-5hältnis 1:1 extrahiert. Die gebildete organische Schicht wurde zweimal jeweils mit Wasser gewaschen und dann einmal mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung nachgewaschen. Es wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck io abdestilliert. Zu dem erhaltenen Rückstand würden 30 ml Äther gegeben. Die gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt und jeweils dreimal mit 20 ml Äther gewaschen. Dann wurde unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 560 mg pulveriges 7ß-(4-Carboxy-3-hydroxyiso-i5 thiazol-5-yl) thioacetamido -7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-A3-cephem- 4- carbonsäure erhalten. Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D6-DMSO) 5 (p.p.m.):
3,41 (3H), 3,58 (2H), 3,93 (3H), 3,99 (2H), 4,28 (2H), 5,10 20 (1H).
ho i
V
\rm2
d— sch2c0nh och7
i 5
0
s
Beispiel 2
n n
Il i| — CH^S ^
cooh
• ch
Nach dem Abkühlen von 40 ml flüssigem Ammoniak auf — 70 °C wurden 183 mg4-Amino-5-äthylthio-3-hydroxyiso-thiazol und dann 55 mg Natrium zu dem flüssigen Ammoniak hinzugefügt. Das Gemisch wurde 10 Minuten bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Dann wurde flüssiges Ammoniak abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde 15 ml Methanol hinzugefügt, anschliessend wurde auf 2 °C abgekühlt. Es wurden 15 ml Methanollösung von 300 mg 7ß-Bromacetamido-7a-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl) thio-methyl-A3-cephem-4-carbonsäure tropfenweise zu dem Gemisch innerhalb eines Zeitabschnittes von 30 Sekunden hinzugefügt. Es wurde 10 Minuten bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach Zugabe von 15 ml Wasser zu dem Rückstand wurde das Gemisch auf pH 2,5 durch Zugabe von 5%iger Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Die gebildeten Niederschläge wurden mit 100 ml eines Gemisches aus n-Butanol und Äthylacetat im Volumenverhältnis 1:1 extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und dann mit gesät-35 tigter wässeriger Natriumchloridlösung nachgewaschen. Es wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurden 180 mg 7ß-(4-Amino -3- hydroxyisothiazol-5-yl) 40 thioacetamido-7ß-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl) thio-methyl-A3-cephem -4- carbonsäure unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform, Methanol und Ameisensäure im Volumenverhältnis 8:2:0,2 als Eluiermittel erhalten. Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D6-DMSO) « § (p.p.m.):
3,36 (3H), 3,54 (2H), 3,58 (2H), 3,94 (2H), 4,30 (2H), 5,09 ■ (1H).
Beispiel 3
ho—
n.
s'
nhcooc^hf- och y q dr l) i ? ^-t>
.sch200nh n-
j
. cooh
—n i!
n-n i
ch7
5
Es wurde gemäss Beispiel 2 gearbeitet. Es wurden 50 mg 7 ß-(4-Äthoxycarbonylamino-3-hydroxyisothiazol-5-yl) thio-acetamido-7a-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-A3-cephem -4- carbonsäure aus 300 mg 4-Äthoxycarbonyl-amino-5-äthylthio-3-hydroxyisothiazol und 300 mg 7ß-Bromacetamido-7a-methoxy -3- (l-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-A3-cephem -4- carbonsäure erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D6-DMSO) § (p.p.m.):
1,14 (3H), 3,38 (3H), 3,60 (2H), 3,81 (2H), 3,92 (3H), 4,06 65 (2H), 4,29 (2H), 5,11 (1H).
11
648 317
Beispiel 4
ho-
^S"
■conhnh.
-öch2conh cooh
N~
A
N-
"N il -N
ch.,
Es wurde wie im Beispiel 2 angegeben, gearbeitet. Es wur- io Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D6-DMSO) den 100 mg 7ß-(4-Carbazoyl -3- hydroxyisothiazol-5-yl) thio- 8 (p.p.m.):
acetamido-7a-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl) thiometh- 3,39 (3H), 3,63 (2H), 3,90 (2H), 3,93 (3H), 4,30 (2H), 5,13 yl-A3- cephem -4- carbonsäure aus 220 mg 4-Carbazoyl- (1H).
5-äthylthio-3-hydroxyisothiazol und 400 mg 7ß-Bromacet-amido-7a-methoxy-3-( 1 -methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-A3- 15 cephem-4-carbonsäure erhalten.
Beispiel 5
HOOG CHy c=rc:
'S-*S'
OCH-, ! 3
CHCONH
O
//
N,
CHoS
cooh
N N
M"
i ch
N
(a) In 15 ml Methylenchlorid wurden 0,340 g 4-[l-(tert-Butoxycarbonyl)äthyliden] 1,3-dithietan-2-carbonsäure und 0,206 g Pyridin aufgelöst. Unter Rühren der Lösung in einem Eiswasserbad wurden 0,284 g Phosphorpentachlorid zu der Lösung hinzugegeben. Die Umsetzung wurde in einer Stunde bei einer Temperatur unterhalb 10 °C ausgeführt. Dann wurde nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf - 50 °C eine Lösung von 0,690 g 7ß-Amino-7a-methoxy-3-(l-methyl-tetrazol-5-yl) thiomethyl-A3-cephem -4- carbonsäurebenz-hydrylester in 10 ml Methylenchlorid tropfenweise zu der Lösung hinzugegeben. Dann wurde 1,6 ml Pyridin tropfenweise zu dem Gemisch hinzugefügt, und das Gemisch wurde eine Stunde bei Temperaturen von — 30 °C bis — 40 °C umgesetzt.
Nach beendeter Umsetzung wurden 10 ml 5 normale Chlorwasserstoffsäure tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch unter 0 °C hinzugegeben. Das Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Calciumchlorid getrocknet. Dann wurde Methylenchlorid abdestilliert. Es wurde 1,1g Rückstand erhalten. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatogra-phie unterworfen. Es wurden dann 0,490 g (Ausbeute 47% karamelartiges 7 ß-{4-[ 1 -(tert-Butoxycarbonyl)äthyliden]-l,3-dithietan-2-yl}carboxamido-7a-methoxy-3-(l-methylte-trazol-5-yl) thiomethyl-A3-cephem -4- carbonsäurebenzhy-drylester durch Verwendung eines Gemisches aus Äthylacetat und n-Hexan im Volumenverhältnis 1:1 als Eluiermittel erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D6-DMSO) 8 (p.p.m.):
1,44 (9H, tert-Butyl),
-OOCv
'•56(3H-
3,49 (3H-OCH3),
3,90 (3H,\N/),
I
ch3
5,10 1H ^Sv
30 Jh von C6 und > CH-
5,15 (1H)J 6 \S^
6,92 (1H, -CH(C6H5)2),
9,68 (1H, -CONH-).
35
(b) In 25 ml Anisol wurden 0,44 g des in der Stufe (a) erhaltenen Produktes aufgelöst. Unter Kühlung der Lösung unter 5 °C mit Eiswasser wurde 7,5 ml Trifluoressigsäure tropfenweise zu der Lösung hinzugefügt. Die Umsetzung wurde 40 eine Stunde bei 5-10 °C durchgeführt. Anisol und überschüssige Trifluoressigsäure wurden unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Zugabe von Äther in ein Pulver überführt. Nach dem Abtrennen des Pulvers durch Filtration wurde das Pulver gut mit Äther ge-4s waschen. Es wurden 0,271 g (Ausbeute 86,7%) hellgelbes Pulver aus 7ß-[4-(Carboxyäthyliden) -1,3- dithietan-2-yl]carbox-amido-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-A3-cephem -4-carbonsäure erhalten.
Kermagnetisches Resonanzspektrum (D6-DMSO) 50 8 (p.p.m.):
-OOC,
1,56 (3H,
ch,
=), 3,41 (3H,—OCH3),
55 3,93 (3H,NnO,
ch3
5,13 (2h, h von c6 und
> N.
>ch-),
so 9,75 (1H, -CONH-)
Infrarotspektrum(KBr) (cm-1) 1870 (Lactam)
Referenzbeispiel 1 65 In einem 100 ml Dreihalskolben wurden 40 ml Dimeth-oxyäthan und 10 ml Tetrahydrofuran zusammen durch Destillation von Sauerstoff befreit. Unter Kühlen des Gemisches unter - 70 °C mittels eines Trockeneis-Acetonbades im Stick-
648 317 12
stoffstrom wurde 1 ml n-Isopropylcyclohexylamin und 3,43 ml 15%ige n-Butyllithium-n-Hexanlösung zu dem Gemisch hinzugefügt. Dann wurde nach Zugabe von 0,65 g tert-Butylpropionat die Reaktion etwa 30 Minuten bei einer Temperatur unter — 70 °C unter Rühren ausgeführt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden tropfenweise 0,332 ml Schwefelkohlenstoff bei Temperaturen von - 75 °C bis — 73 °C im Verlaufe von etwa 30 Minuten hinzugefügt. Die Umsetzung wurde für 10 Minuten bei Temperaturen unter — 70 °C fortgesetzt und dann wurde 3,4 ml einer 15%igen n-Butyllithium-n-Hexanlösung tropfenweise zudem Reaktionsgemisch bei Temperaturen unter — 70 °C im Verlaufe von etwa 30 Minuten hinzugefügt. Nach Ausführung der Umsetzung für 15 Minuten bei Temperaturen unter — 70 °C wurde Natriumdijodace-tat durch vorherige Umsetzung von 0,24 g 50%igem öligen Natriumhydrid und 1,56 g Dijodessigsäure in 10 ml Dimeth-oxyäthan unter Eiskühlung erhalten und zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben, das Gemisch wurde über Nacht bei 5,14 (1H, =< Zimmertemperatur durchgerührt.
Das Lösungsmittel wurde aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde kalter Äther hinzugefügt. Der Rückstand wurde mit 1 normaler Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Produkt wurde mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde gut mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Der Äther wurde abdestilliert. Es wurden 1,42 g braunes öliges Produkt erhalten. Das Produkt wurde der Silikagelsäulen-chromatographie unterworfen und 0,5 g öliges 4-[l-(tert-But-oxycarbonyl)äthyliden] -1,3- dithietan -2- carbonsäure wurde s durch Verwendung eines Gemisches aus Chloroform, Methanol und Ameisensäure im Volumenverhältnis 95:5:2 als Eluiermittel erhalten.
10
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D6-DMSO)
8(p.p.m.):
1,42 (9H, tert-Butyl)
-ooc.
151,53 (3H, >=)
LÌI3
CH-)
2c Infrarotspektrum (cm '): 2970 (tert-Butyl),
2520-2650 (-COOH),
1640-1740 (-COO-tert-Butyl, -COOH), 1360,1250, und 840 (tert-Butyl)
25
Beispiel 6
och-
hooc
CH3O
\
c=c
\
chconh
0
.n n-
ch2s
-IL
cooh n-"
i ch
•n ii
(a) In 5 ml Tetrahydrofuran wurden 0,7 g 7ß-Amino-7a-methoxy -3- (1 -methyltetrazol -5- yl)thiomethyl- A 3-cephem -4-carbonsäurebenzhydrylester und 0,35 g 4[(tert-Butoxycarb-onyl) (methoxy)methylen] -1,3- dithietan -2- carbonsäure aufgelöst. Nach Zugabe von 0,3 g N,N'-Dicyclohexylcarbodi-imid unter Eiskühlung wurde das Gemisch für 2 Stunden bei Raumtemperatur durchgerührt. Unlösliche Anteile wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie unterworfen, und 0,36 g 7ß-{4-[(tert-Butoxycarbonyl)-(methoxy)methylen] -1,3- dithietan -2- yljcarboxamido -7a-methoxy -3- (1 -methyltetrazol -5- yl)thiomethyl- A 3-cephem -4-carbonsäurebenzhydrylester wurden durch Verwendung eines Gemisches aus Benzol und Äthylacetat im Volumen Verhältnis 85:15 als Eluiermittel erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC13)
5(p.p.m.):
1,50 (9H, tert-Butyl)
3,59 (3H) 1 -OOC\
-OCH3von C7 und ^tt ^>=
(b) In 1,7 ml Anisol wurden 0,23 g des in der Stufe (a) erhaltenen Produktes aufgelöst. Unter Kühlen der Lösung auf 40 Temperaturen von - 5 °C bis -10 °C wurden 5,1 ml Trifluoressigsäure in kleinen Anteilen hinzugefügt, es wurde 30 Minuten bei 0-8 °C durchgerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, zu dem Rückstand wurde Äther hinzugefügt. Das 45 gebildete, schwach braune Pulver wurde durch Filtration abgetrennt. Das Pulver wurde gut mit Äther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 0,12 g 7ß-{4-[(Carboxy)(methoxy)methylen] -1,3- dithietan -2- yljcarbox-amido -7 a- methoxy -3-( 1 -methyltetrazol -5- yl)thiomethyl- A3-50 cephem -4- carbonsäure erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D6-DMSO)
S(p.p.m.):
3,42 (3H,—OCH3 von C7)
OOC>
).
3,64 (3H)
3,82 (3H,
CH3
4,38 (2H,-CH2S-von C3),
4,77(1H,=<^>CH-),
5,07 (1H, HvonQ), 6,92 (1H, -CH(C6H5)2 ), 7,2-7,5 (10H,-CH(C6H5)2)
CH3O'
55 3,55 (3H,
CH3O-
3,85 (3H,NNK),
i
CH3
60 5,16 (2H, H von Q und
ch-)
9,59 (1H,-C0NH~)
65
Referenzbeispiel 2 ,S-
(ch3)3cooc.
>c = c< >chcooh ch3o ^s^
13
648 317
Ein Gemisch aus 4,5 g tert-Butylmethoxyacetat und 10 ml Tetrahydrofuran wurden zu einer Lithiumdiisopropylaminlö-sung, hergestellt durch Zugabe von 18,2 ml einer 15%igen n-Butyllithium-Hexanlösung zu einem Gemisch aus 3 g Diiso-propylamin und 20 ml Tetrahydrofuran bei Temperaturen von — 40 °C bis — 70 °C hinzugegeben. Nach Zugabe von 0,9 ml Schwefelkohlenstoff bei einer Temperatur unter — 40 °C wurde das erhaltene Gemisch 20 Minuten bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Dann wurde zu dem Reaktionsgemisch die Hälfte der erhaltenen Lithiumdiisoprop-ylaminlösung und die Hälfte des Schwefelkohlenstoffs bei Temperaturen von - 40 °C bis - 70 °C hinzugefügt, um die Umsetzung durchzuführen. Ein Viertel der vorstehenden Menge der Lithiumdiisopropylaminlösung und ein Viertel der vorstehenden Menge des Schwefelkohlenstoffs wurden weiter zu dem Gemisch hinzugefügt, um die Umsetzung herbeizuführen. Dann wurden 9 g Natriumdijodacetat zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt. Man lässt die Temperatur allmählich unter Rühren während einer Stunde auf 0-5 °C ansteigen und weiter für eine Stunde auf Raumtemperatur ansteigen. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Nach Zugabe von 20 ml 10%iger Chlorwasserstoffsäure zu dem gebildeten Rückstand wurde das Produkt mit 100 ml Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck s eingeengt. Der gebildete Rückstand wurde einer Silikagelsäu-lenchromatographie unterworfen. Es wurden 5,6 g 4-[(tert-Butoxycarbonyl)(methoxy)methylen] -1,3- dithietan -2- carbonsäure unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Äthanol im Volumenverhältnis 10:2-5 als Eluier-lo mittel erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC13)
8(p.p.m.):
1,52 (9H, (CH3)3COOC-),
15 3,67 (3H, CH30- ),
4,88(1H,=C<^>CH-),
ü
8,64 (1H,-COOH)-
Beispiel 7
hooc
^^-°c
/
c=c chconh cooh
(a) Durch Behandlung von 0,8 g 7ß-Amino -7a- methoxy -3- (1-methyltetrazol -5- yl)thiomethyl-A3-cephem -4- carbon- 35 5,41 (1H, säurebenzhydrylester und 0,8 g 4-[(Benzoyl)(tert-butoxycar-bonyl)methylen] -1,3- dithietan -2- carbonsäure, wie im Beispiel 6 (a) angegeben, wurden 0,35 g 7ß-{4-[(Benzoyl)(tert-butoxycarbonyl)methylen] -1,3-dithietan -2- yl}carboxamido -7a- methoxy -3- (1-methyltetrazol -5- yl)thiomethyl-A3-ce-phem -4- carbonsäurebenzhydrylester erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC13)
8(p.p.m.):
1,24 (9H, tert-Butyl),
3,60 (3H,—OCH3),
3,82 (3H Nn^),
*>ch-),
7,48 (5H, QH5-OC-), 9,72 (1H, -CONH-)-
Referenzbeispiel 3
(CH3)3COOC
45
o-
-oc
CHCOOH
)■
von C« und
~^s
>CH-
ch3
4,39 (2H,-CH2S-von C3),
5,00 (1H)
5,09 (1H)
6,92 ( 1H, -CH(C6H5)2 ),
7,2-7,6 (15H, H des aromatischen Ringes)
7,77 (1H, -CONH-)-
(b) Durch Behandlung von 0,23 g des in Stufe (a) erhaltenen Produktes - wie im Beispiel 6 (b) - wurde 0,13 g 7ß-{4-[(BenzoyI)(carboxy)methyIen] -1,3- dithietan -2- yljcarbox-amido -7a-methoxy -3- ( 1 -methyltetrazol -5- yl)thiomethyl- A3-cephem -4- carbonsäure erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D6-DMSO)
(p.p.m.):
3,46 (3H,—OCH3 ),
3,95 (3H,N^),
I
CH3
4,32 (2H, -CH-)- von C-> ),
5,19 (IH, H von C5 ),
In ein Gemisch aus 2,2 g tert-Butylbenzoylacetat und 20 ml tert-Butanol wurden 0,24 g Natriumhydrid (50%ig in Öl) und 0,6 ml Schwefelkohlenstoff zu der Lösung bei 15-20 °C hinzugefügt. Es wurde 40 Minuten durchgerührt, dann 55 wurde 0,24 g Natriumhydrid (50%ig in Öl) zu dem Gemisch unter Rühren während einer Stunde hinzugefügt. Zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch wurden 1,52 g Natriumdichlora-cetat hinzugefügt, und anschliessend wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde un-6o ter vermindertem Druck eingeengt. Nach Zugabe von 30 ml 1 normaler Chlorwasserstoffsäure zu dem gebildeten Rückstand wurde dasProdukt mit 30 ml Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Zugabe eines Gemisches 65 aus Benzol und n-Hexan im Volumenverhältnis 3:1 zu dem gebildeten Rückstand wurden 0,9 g gelbliche Kristalle aus 4-[(Benzoyl)(tert-butoxycarbonyl)methylen] -1,3- dithietan -2-carbonsäure erhalten.
648 317
14
hoog chys
Beispiel 8
c=c och
:chconh
(a) In 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 0,3 g 4-[(tert-Butoxycarbonyl)(methylthio)methylen] -1,3- dithietan -2- carbonsäure, 0,2 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid und 0,5 g 7ß-Amino-7a-methoxy -3-( 1-methyltetrazol -5- yl) thiomethyl- A 3-cephem -4- carbonsäurebenzhy drylester aufgelöst. Dann wurde die Lösung eine Stunde bei Zimmertemperatur durchgerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen, und 0,3 g 7ß-{4-[(tert-Butoxycarbonyl)(methylthio)methylen] -1,3-di-thietan -2- yl}carboxamido-7a-methoxy -3- methyltetrazol -5-yl)thiomethyl- A 3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester wurde durch Verwendung einer Mischung aus Benzol und Äthylacetat im Volumenverhältnis 9:1 als Eluiermittel erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC13)
5(p.p.m.):
1,52 (9H, tert-Butyl),
2,22 (3H, CH3S-),
3,78 (5H, —OCH3 und -CH2 von C2 ),
3,82 (3H, Nsr-^),
3,94 (3h>no, ch3
4,30 (-CH2S-von C3) 15 5,09 (IH, H von C6 ),
"S\
^S'
9,65 (1h,-conh-)-
5,16 (1H,
CH-),
20
Referenzbeispiel 4
(ch3),coocn _
ch,s-c-c^chcooh
25
ch3
4,24 (2h,-ch2s-von c3),
4,72 (1H, =<^>CH-),
5,08 (lH,HvonC6),
6,92 (1H, -CH(C6H5)2 ),
7,35 (10h, -ch(cgh5)2),
7,80 (1H,-CONH-)-
(b) In 1,5 ml Anisol wurden 0,3 g des in der Stufe (a) erhaltenen Produktes aufgelöst, und unter Rühren der Lösung bei — 5 °C wurde 5 ml Trifluoressigsäure tropfenweise zu der Lösung bei Temperaturen von — 5 °C bis — 3 °C hinzugefügt. Anschliessend wurde eine Stunde bei 0-3 °C durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Zu dem gebildeten Rückstand wurde Äther hinzugefügt. Die Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt und gut mit Äther gewaschen. Sie wurden über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 0,17 g 7ß-{4-[(Carboxy)(methylthio)methylen] -1,3-dithietan -2- yljcarboxamido -7a- methoxy ^-(-methyltetrazol -5- yl)thiomethyl - A3- cephem -4- carbonsäure erhalten. Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D6-DMSO)
8(p.p.m.):
1,16(3h, ch3s-),
3,43,(3h,—och3),
3,62 (2h,-ch2-von c2),
In 14 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 0,96 g Natriumhydrid (50%ig in Öl) suspendiert. Nach tropfenweiser Zugabe eines Gemisches aus 20 ml tert-Butanol und 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu der Suspension wurde das 30 Gemisch 10 Minuten bei Raumtemperatur durchgerührt. Dann wurde zu dem Gemisch ein Gemisch aus 1,62 g tert-Bu-tylmethylthioacetat und 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei 3-5 °C hinzugefügt, und nach 30 Minuten wurde 0,6 ml Schwefelkohlenstoff zu dem Gemisch bei der gleichen Tempe-35 ratur hinzugefügt. Anschliessend wurde 50 Minuten gerührt. Dann wurden 3,34 g Natriumdijodacetat zu dem Gemisch bei Temperaturen unter 7 °C hinzugegeben. Es wurde 50 Minuten unter Eiskühlung umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der gebildete Rück-40 stand wurde in 50 ml Eiswasser aufgelöst. Die Lösung wurde zweimal jeweils mit Äther gewaschen. Die gebildete wässrige Schicht wurde abgetrennt und auf pH 2 mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure eingestellt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde der Äther unter vermin-45 dertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen und 1,3 g öliges 4-[(tert-Butoxycarbonyl)(methylthio)methylen] -1,3-dithietan -2-carbonsäure unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform, Methanol und Ameisensäure im Volumenverhältnis 50 als Eluiermittel wurden erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC13)
5(p.p.m.):
1,52 (9H, (CH3)3COOC-),
2,22 (3H, CH3S-),
55 g
4,74(1H,=C< >CH-),
9,12 (1H, -COOH). och
Beispiel 9
hoog ch ch25
\
c--c
chconh cooh
15
648 317
(a) Durch Behandeln von 0,15 g 4-[(tert-Butoxycarbon-yl)(äthylthio)methylen] -1,3- dithietan -2-carbonsäure, 0,1 g RN'-Dicyclohexylcarbodiimid und 0,26 g 7ß-Amino-7a-methoxy-3- ( 1 -methyltetrazol -5- yl)thiomethyl- A 3-cephem -4-carbonsäurebenzhydrylester, wie im Beispiel 8 (a) angegeben, wurde 0,14 g 7ß-{4-[(tert-Butoxycarbonyl)(äthylthio)-methylen] -1,3-dithietan -2- yl}carboxamido-7a-methoxy -3-( 1 -methyltetrazol -5- yl)thiomethyl- A 3-cephem -4- carbonsäu-rebenzhydrylester erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC13)
8(p.p.m.):
1,22 (3h.chich-.s-),
1,52 (9H, tert-Butyl),
2,68 (2H,CH3CHiS-),
3.58 (5H, -CH-)- von C-, und OCH3 ),
3,82 (3H,—OCH,),
4,38 (2H.-CH-,-von c-.),
•s'
3,43 (3h, och3),
3,61 (2h,-ch2-von c2), 3,94(3h,\n^)
4,70 (1H,
»CH-),
ch3
4,28 (2h, -ch2s- von c3 ), 5,08 (ih, h von c6),
9,64 (1h,-conh-).
5,14(1H,
;>CH-),
5,08 (IH, H von C6),
6,92 ( 1H, -CH(C6H5)-, ),
7,32 (10H, -CH(CJHUV) ),
7,79 (1H,-CONH-).
(b) Durch Behandeln eines Gemisches aus 0,14 g des in der Stufe (a) erhaltenen Produktes mit 1,5 ml Anisol und 5 ml Trifluoressigsäure, wie im Beispiel 8 (b) angegeben, wurde 0,07 g 7ß-{4-[(Carboxy)(äthylthio)methylen] -1,3- dithietan-2-yl}carboxamido-7a-methoxy -3- (1-methyltetrazol -5-yl)-thiomethyl- A 3-cephem -4- carbonsäure erhalten. Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D6-DMSO)
8(p.p.m.):
1,14 (3H, ÇH3CH0S-),
2,62 (2H, CH3CH.S~),
Referenzbeispiel 5
15 (CH3)3COOC\
>C = CC >CHCOOH CH3CH2S^
Durch Behandeln von 3,4 g tert-Butyläthylthioacetat, wie 20 im Referenzbeispiel 4 angegeben wurde, wurde 4,05 g öliges 4-[(tert-Butoxycarbonyl)(äthylthio)methylen] -1,3- dithietan -2- carbonsäure erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC13)
S(p.p.m.):
25 l,42(3H,CHiCH2S-),
1,52 (9H, (CH3)3COOC- ),
2,68 (2H, CH3CHjS- ),
/s\
4,76 (1H, =C<cJ>CH-),
30 S*^
9,52 (1H,-COOH).
Beispiel 10
CH.OOC^ yS-3 Tb=.- C
CH3ooc/ "^S-
OCH-
CONH-
//
0
-nn. ch2 S-
COOH
n n'
i ch.
-N
ii
-n
In 5 ml Methylenchlorid wurden 400 mg 4-[bis(Methoxy-carbonyl)methylen] -1,3- dithietan -2- carbonsäure aufgelöst. Nach Zugabe von 180 mg Pyridin und weiteren 290 mg Phos-phorpentachlorid unter Eiskühlung wurde das Gemisch 30 Minuten durchgerührt. Die Lösung wurde zu einer Lösung, hergestellt durch Auflösen von 500 mg 7ß-Amino-7a-meth-oxy -3- ( 1 -methyltetrazol -5- yl)thiomethyl- A 3-cephem -4- car-bonsäurebenzhydrylester in 10 ml Methylenchlorid und Abkühlen der Lösung auf — 20 °C bis — 30 °C hinzugefügt.
Dann wurde das Gemisch eine Stunde bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde aufeinanderfolgend mit 10 ml Wasser, 5 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure und 5 ml Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde einer Silikagel-säulenchromatographie unterworfen. Es wurden 450 mg 7ß-[4-{bis(Methoxycarbonyl)methylen} -1,3- dithietan-2-yl]-carboxamido -7a- methoxy -3- (1-methyltetrazol -5-yl)thio-methyl- A 3-cephem -4- carbonsäurebenzhydrylester unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Äthylacetat im Volumen Verhältnis 6:1 als Eluiermittel erhalten. Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC13)
8(p.p.m.):
3,58 (5H, CH30- von C7 und -CH2 von C2 ), 3,80 (6H, -COOCH3 ), 50 N N
ii
3,83 (3H, ^N
-n v
i
CH3
60
4,20 (2H,-CH2S-von C3),
•S\,
'S'
4,84 (1h,
: CH- ),
5,07(1H, HvonC6),
6,93 (1H, -CH(C6H5)2),
7,36 (10H, H von Phenyl von -CH(C6H5)2)
65 In ein Gemisch aus 4 ml Trifluoressigsäure und 1 ml Anisol wurden 400 mg 7ß-[4-{bis(Methoxycarbonyl)methylen} -l,3-dithietan-2-yl]-carboxamido -7a- methoxy -3-(l-methyltetrazol -5- yl)thiomethyl-A3-cephem -4- carbonsäurebenzhy-
648317
16
drylester aufgelöst. Die Lösung wurde für eine Stunde unter Eiskühlung durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde mit Äther vermischt. Das Produkt wurde durch Filtration abgetrennt, gut mit Äther gewaschen und über Nacht über Phosphorpent-oxid unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 200 mg 7ß-[4-{bis-(Methoxycarbonyl)methylen] -1,3- dithietan -2- yl}carboxamido-7a-methoxy -3- (1-methyltetrazol -5-yl)thiomethyl-A3-cephem -4- carbonsäure erhalten. Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D6-DMSO)
5(p.p.m.):
3,44 (3H,CH30- von C7),
3,70 (6H, -COOCH3 ),
Referenzbeispiel 6
CH3OOC» CfLOOC
>c
-<
'CHCOOH
3,93 (3H,
n -
JL
n i
ch n
II
),
4,29 (2H,-CH2S-von C3), 5,08 (1H) )
5 In 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 2,1 g Di-natrium-2,2-bis(methoxycarbonyl)äthylen -1,1- dithiolat suspendiert. Nach Zugabe von 2,2 g Natriumdibromacetat zu der Suspension wurde das Gemisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Das Lösungsmittel wurde aus dem 10 Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in 5 ml Wasser aufgelöst. Die Lösung wurde auf pH 3,5-4,0 mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lois sungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Äther vermischt und filtriert. Es wurden 1,5 g4-[bis(Methoxycarbonyl)methylen] -1,3- dithietan -2- carbonsäure erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D6-DMSO) 20 5(p.p.m.):
CH^OOC <
3,70 (6H,
XC= ),
5,16 (1H)
CH-und H vonCfi
5,20 (1H, =C
CH3OOC ^^ch-
ns^
)
och
Beispiel 11
hooc hooc c=c
chconh
(a) In 5 ml Methylenchlorid wurden 500 mg [4-bis(tert-Butoxycarbonyl)methylen -1,3- dithietan -2-yl]carbonsäure aufgelöst. Dann wurde nach Zugabe von 226 mg Pyridin und 360 mg Phosphorpentachlorid zu der Lösung unter Eiskühlung das Gemisch für 30 Minuten durchgerührt. Das Gemisch wurde zu einer Lösung, hergestellt durch Auflösen von 500 mg 7ß-Amino-7a-methoxy -3- (1-methyltetrazol -5- yl-)thiomethyl- A 3-cephem -4-carbonsäurebenzhydrylester in 10 ml Methylenchlorid und Kühlen auf eine Temperatur von - 20 °C bis - 30 °C, hinzugefügt, und das Gemisch wurde nacheinander gewaschen mit 10 ml Wasser, 5 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure und 5 ml Wasser und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Äthylacetat im Volumenverhältnis 6:1 als Eluiermittel unterworfen. Es wurden 300 mg 7ß-[4-{bis(tert-Butoxycarbonyl)methylen} -1,3-dithietan -2- yl] carboxamido -7a- methoxy -3- (1-methyl-tetrazol-5-yl)thiomethyl-A3-cephem-4-carbonsäurebenzhyd-rylester erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC13)
5(p.p.m.):
1,50 (18H, t-C4H9 ),
3,60 (5H, CH3O- von C7 und -CH2 von C2 ),
cooh
4,40 (2H, -CH2-S- von C3 ), 40 ^s-
4,82 (1H, =
3>ch-),
5,10(1H, HvonQ),
6,94 (1H, -CH(C6H5)2 ),
45 7,38 (10H, H des Phenyls von -CH(C6H5)2 ).
(b) In ein Gemisch aus 4 ml Trifluoressigsäure und 0,5 ml Anisol wurde 200 mg 7ß-[4-{bis(tert-Butoxycarbonyl)methy-len} -1,3-dithietan -2- yl]carboxamido -7a- methoxy -3- (1-me-thyltetrazol-5-yl)thiomethyl- A 3-cephem-4-carbonsäurebenz-50 hydrylester aufgelöst. Die Lösung wurde eine Stunde unter Eiskühlung durchgerührt. Dann wurden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, und Äther wurde zu dem gebildeten Rückstand zugefügt, um Niederschläge zu bilden. Diese wurden durch Filtration abgetrennt. Durch Wa-55 sehen der Niederschläge mit Äther wurden 100 mg 7ß-{4-(Di-carboxymethylen) -1,3- dithietan -2-yl}carboxamido-7a-methoxy -3- ( 1 -methyltetrazol -5-yl)thiomethyl- A 3-cephem -4-carbonsäure erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D6-DMSO) 60 5(p.p.m.):
3,44 (3H, CH3O- von C7),
3,64 (2H,-CH2- von C2),
n-
3,86 (3H
■ A
n' i.
ch es 3,93 (3H,
, J
n N
i n /H
'n I
CH
) »
3
17
648 317
4,30 (2H,-CH2-S- von C3), 5,16 (IH)
H von Cfi und
'S\ ~s>c-
5,24 (IH)
Referenzbeispiel 7
(CH3)3COOCv. ^S\
>C = C<~ >CHCOOH (CH3)3COOC^
beispiel 6 angegeben, wurden unter Verwendung von Dina-trium -2,2-bis(tert-butoxycarbonyl)äthylen -1,1- dithiolat, 4-[bis(tert-Butoxy-carbonyl)methylen] -1,3- dithietan -2- carbonsäure erhalten.
5Kernmagnesisches Resonanzspektrum (D6-DMSO) 5(p.p.m.):
1,46 (9H, (CH3)3COOC-),
5,18 (1H, =C<^s<>CH-).
Durch Anwenden des gleichen Verfahrens wie im Referenz-
NC.
Beispiel 12
^chconh
K^NCO
(a) In 12 ml Tetrahydrofuran wurden 370 mg 7ß-Amino-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-A3-cephem -4- carbonsäurebenzhydrylester, 150 mg N,N'-dicyclohexyl-carbodiimid und 150 mg 4-[(Carbamoyl)(cyano)methylen] -1,3- dithietan -2- carbonsäure aufgelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur durchgerührt. Die gebildeten Niederschläge wurden abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde eines Silikagelsäulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und iso-Propanol im Volumenverhältnis 9:1 als Eluiermittel unterworfen. Es wurden 190 mg 7ß-[4-((Carbamoyl)(cyano)methylen} -1,3- dithietan -2yl-carboxamido]-7a-methoxy -3- (1-methyltetrazol -5yl) thiomethyl- A 3-cephem -4- carbonsäurebenzhydrylester erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC13)
5(p.p.m.):
3,55 (3H, 2H,—CH30 und -CH2-of C2 ),
Vzr-N
3,83 (3H, CHH^T |
4,32 (2H, -CH2- von C3 ),
5,08 (1H) 5,20 (1H)
H von e« und = C
Ns
>
CHCO-
6,92(1H,<52CH-),
7,30(10H, (CfiH,),CH-).
(b) In 10 ml Mehylenchlorid wurden 160 mg des in der vorstehenden Stufe (a) erhaltenen Produktes aufgelöst. Es wurden 0,5 ml Anisol hinzugefügt. Das Gemisch wurde auf - 20 °C abgekühlt. Dann wurde 25 ml Trifluoressigsäure zu dem Gemisch bei einer Temperatur von — 20 °C bis -10 °C durchgerührt. Das Gemisch wurde noch 1 Stunde bei —10 °C bis 0 °C durchgerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach Zugabe von 15 ml Äther zu dem gebildeten Rückstand wurde das Gemisch 20 Minuten gerührt. Dann wurde das Gemisch unter vermindertem Druck filtriert. Die dadurch erhaltenen Niederschläge wurden gut mit Äther gewaschen und wurden unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 80 mg 7ß-[4-{(Carb-
cooh
25 amoyl)-(cyano)methylen} -1,3- dithietan -2- yl-carboxamido] -7 a- methoxy -3- (1-methyltetrazol -5- yl)thiomethyl- A3-cephem -4- carbonsäure erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO) ö(p.p.m.):
so 3,44 (3H, CH30- ),
3,84 (2H,-CH2- von C2),
35
3,95 (3H;CH3-N
>
"N
^N—N
'i
/ r
4,32 (2H,-CH2- von C3), 5,17 (1H, HvonC6),
5,51 (1H.
=c<T>
CHCO-).
45
NC H,NOG^
Referenzbeispiel 8 ^>c = C<^>CHCOOC(CH3)3
In 50 ml Dimethylsulfoxid wurden 4,8 g Dinatrium -2- carb-amoyl -2- cyano-äthylen -1,1- dithiolat aufgelöst. Nach Zuga-50 be von 6,28 g tert-Butyldibromacetat zu der Lösung wurde das Gemisch 48 Stunden bei Raumtemperatur durchgerührt. Das Lösungsmittel wurde aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Das Produkt wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und 55 dann mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurden 0,8 g tert-Butyl -4- [(carbamoyl) (cy-6cano)methylen] -1,3- dithietan -2- carboxylat unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Äthylacetat im Volumenverhältnis 7:1 als Eluiermittel erhalten. Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D^-DMSO) 8(p.p.m.):
651,47 (9H, (CH3)3COOC-),
5,42 (1H,
■C<S>CH">-
648317
18
Referenzbeispiel 9
NC
n,
= c^ \s
>
CHCOOH
H2NOC^
Zu 0,4 g tert-Butyl -4- [(carbamoyl)(cyano)methylen] -1,3-dithietan -2- carboxylat, erhalten gemäss Referenzbeispiel 7, wurden 2 ml Anisol und 8 ml Trifluoressigsäure hinzugefügt. Das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur durch-
qch gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 10 ml Äther vermischt und anschliessend eine Stunde durchgerührt. Die so gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration abge-5 trennt, mit Äther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 0,15 g 4-[(Carbamoyl)(cyano)methy-len] -1,3-dithietan -2- carbonsäure erhalten.
Beispiel 13
nc. / s-
^c=c nc ^s'
1chconh
(a) In 12 ml Methylenchlorid wurden 0,43 g 7ß-Amino -7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-A3-cephem -4-carbonsäurebenzhydrylester aufgelöst. Nach Abkühlen der Lösung auf - 40 °C wurden 0,65 g Pyridin hinzugefügt. Dann wurde eine Lösung, hergestellt durch Auflösen von 0,2 g 4-(Dicyanomethylen) -1,3-dithietan -2- carbonsäure in 8 ml Methylenchlorid, Hinzufügen von 0,21 g Phosphorpen-tachlorid und 25 Minuten bei Zimmertemperatur Durchrühren tropfenweise zu der vorstehend hergestellten Mischung bei einer Temperatur von — 40 °C bis — 25 °C hinzugefügt. Dann wurde das Gemisch für eine Stunde bei — 30 °C bis — 20 °C durchgerührt. Nach beendeter Umsetzung wurden 60 ml Chloroform zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt. Das Gemisch wurde mit 1 %iger Chlorwasserstoffsäure, Wasser und dann mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die gebildete organische Schicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurden 0,37 g 7ß-[4-(Dicyano-methylen) -1,3-dithietan -2- yl]carboxamido-7a-methoxy -3-( 1 -methyltetrazol -5- yl)thiomethyl- A 3-cephem -4- carbonsäurebenzhydrylester unter Verwendung einer Mischung aus Chloroform und iso-Propanol im Volumenverhältnis 40:1 als Eluiermittel erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC13)
ö(p.p.m.):
3,54 (5H, -CH2- von C2 und —OCH3),
3,86(3H,\N^ ),
cooh waschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 0,21 g 7ß-[4-(Dicyanomethylen) -1,3- dithietan -2- yl] carboxamido-7a-methoxy -3- (1-methyltetrazol -5- yl)thio-methyl- A 3-cephem -4- carbonsäure erhalten. 25 Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D6-DMSO) 8(p.p.m.):
3,44 (3H,—OCH3),
3,64 (2H,-CH2-von C2),
3,94(3H, NM-"),
30 '
CH3
4,30 (2H,-CH2S-von C3),
5,18 (IH, H vonC6),
35 5,62(1H, =.<^^CH-).
40 N.C = C^
NC, nc^v
'\s
Referenzbeispiel 10
CHCOOC(CH3)3
CH3
4,30 (2H, -CH2S- von C3 ), 5,06 (2H, H von C6 und =<
>ch-),
6,90 (1H, -CH(C6H5)2 )
7,30 (10H, -CH(CfiHs)2 )■
(b) In 10 ml Methylenchlorid wurden 0,37 g des in der Stufe (a) erhaltenen Produktes aufgelöst. Nach Zugabe von 0,5 ml Anisol zu der Lösung wurde das Gemisch auf — 20 °C abgekühlt. Dann wurde 2 ml Trifluoressigsäure tropfenweise zu dem Gemisch bei — 20 °C bis —10 °C hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten bei —10 °C bis — 5 °C durchgerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und 20 ml Äther wurden zu dem Rückstand hinzugefügt. Anschliessend wurde 30 Minuten durchgerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck filtriert, die erhaltenen Niederschläge wurden gut mit Äther geIn 15 ml Methylenchlorid wurden 0,28 g tert-Butyl -4-[(carbamoyl)(cyano)methylen] -1,3- dithietan -2- carboxylat, erhalten gemäss Referenzbeispiel 7, hinzugefügt. Nach Zuga-4S be von 0,33 g Pyridin und 0,43 g Phophorpentachlorid wurde das Gemisch 30 Minuten bei Zimmertemperatur durchgerührt. Dann wurden 30 ml Chloroform zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt, und das Gemisch wurde mit 1 normaler Schwefelsäure, 5%iger Natriumcarbonatlösung und dann 50 mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Das Gemisch wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurden 55 0,23 g tert-Butyl -4- dicyanomethylen -1,3- dithietan -2- carboxylat unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC13)
ö(p.p.m.):
60 1,54 (9H, -COOC(CH3)3 )
5,02 (1H, =C<^>CH-).
65
Referenzbeispiel 11
NC NC-
^x:
CHCOOH
Zu 0.23 g tcrt-Butyl-4-dicyanomethylen-l ,3-dithietan -2-carboxylat, erhalten gemäss Referenzbeispiel 9, wurden 2 ml Anisol und 6 ml Trifluoressigsäure hinzugefügt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abdestilliert. 10 ml Hexan wurden mit dem Rückstand vermischt und anschliessend 10 Minuten durchgerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Dekantieren entfernt. Dann wurde das
19 648 317
gleiche Verfahren noch zweimal mit dem gebildeten Rückstand wiederholt. Der Rückstand wurde dann unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 0,18 g 4-Dicyanome-thylen-1,3- dithietan -2- carbonsäure erhalten.
Beispiel 14
\
hoocch-c /chconh och-
0
fi
U
ch2s cooh
N..- N
^ ir k
(a) In 20 ml Methylenchlorid wurden 0,714 g 4-(tert-But-oxycarbonylmethylen) -1,3-dithietan -2- carbonsäure aufgelöst. Dann wurde 0,454 g Pyridin zu der Lösung hinzugefügt. Anschliessend wurde die Lösung unter 5 °C abgekühlt. Dann wurde 0,630 g Phosphorpentachlorid zu dem Gemisch hinzugefügt. Es wurde eine Stunde bei einer Temperatur unter 10 °C umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde auf etwa — 50 °C abgekühlt. Dann wurde eine Lösung, hergestellt durch Auflösen von 1,5 g 7ß-Amino-7a-methoxy-3- (1-meth-yltetrazol-5-yl) thiomethyl-A3-cephem -4- carbonsäurebenzhydrylester in 15 ml Methylenchlorid tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt. Dann wurden 3 ml Pyridin hinzugefügt, und die Umsetzung wurde für 1 Stunde bei - 30 °C bis - 35 °C durchgeführt. Nach beendeter Umsetzung wurden 20 ml 6 normaler Chlorwasserstoffsäure zu dem Reaktionsgemisch bei einer Temperatur unterhalb 0 °C hinzugefügt. Die gebildete Methylenchloridschicht wurde abgetrennt, und die wässerige Schicht wurde weiter mit 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit der Methylenchloridschicht vereinigt, und das Gemisch wurde zweimal mit je 20 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Es wurden 1,89 g eines braunen Karamelrückstandes erhalten. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurden 0,308 g 7ß- [(4-tert-Butoxycarbonylmethylen) -1,3-dithietan-2-yl] carboxamido-7a-methoxy-3- (1-methyltetra-zoI-5-yl) thiomethyl-A3-cephem -4- carbonsäurebenzhydrylester unter Verwendung eines Gemisches aus Äthylacetat und n-Hexan im Volumen Verhältnis 2:1 als Eluiermittel erhalten. Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D6-DMSO)
8 (p.p.m.):
1,40 (9H, tert-Butyl),
3.44 (3H, —OCH3),
3,88 (3H,
l ch3
5,23(1H, HvonC6),
5,33(1H,=/^>CH-)
2o len der Lösung auf eine Temperatur unter — 5 °C wurde 5,1 ml Trifluoressigsäure tropfenweise zu der Lösung bei einer Temperatur unter 0 °C hinzugefügt. Danach wurde die Reaktion 30 Minuten bei 0-5 °C und dann 30 Minuten bei 5-10 °C durchgerührt. Nach beendeter Umsetzung wurden Ani-25 sol und Trifluoressigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde unter Zugabe von Äther pulverisiert. Das Pulver wurde mit Äther gut gewaschen und getrocknet. Es wurden 0,1584 g schwach gelbes pulvriges 7ß- [4-(Carboxymethylen) -l,3-dithietan-2-yl] carb-30 oxamido-7a-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-A3-cephem -4- carbonsäure erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D6-DMSO)
8 (p.p.m.):
3,43 (3H, —OCH3),
35 3,94 (3H, NSf^ ),
CH3
5,17 (IH, H von C6),
'SN
'S
40 5,33 (1H,
CH-),
45 5,84(1H,-CH =
«Sv
5,84(1H,-CH=<^>),
6,88 (1H, -CH(C6H5)2)
9,66 (1H,-CONH-).
(b) In 1,7 ml Anisol wurden 0,3 g des in der vorstehenden Stufe (a) erhaltenen Produktes aufgelöst. Nach dem Abküh-
9,63 (1H, -CONH-)
Referenzbeispiel 12 so Ein Gemisch aus 80 ml Dimethoxyäthan und 20 ml Te-trahydrofuran wurden beide durch Destillation vom Sauerstoffbefreit, unter — 70 °C im Stickstoffstrom abgekühlt. Dann wurde 2 ml N-Isopropylcyclohexylamin und 6,86 ml 15%ige n-Butyllithium n-Hexanlösung hinzugefügt. Darauf-55 folgend wurden 1,16 g tert-Butylacetat tropfenweise zu dem Gemisch hinzugegeben. Dann wurde die Umsetzung für 30 Minuten bei einer Temperatur unter — 70 °C ausgeführt, dann wurde 0,664 ml Schwefelkohlenstoff zu dem Reaktionsgemisch im Verlaufe von etwa 30 Minuten bei einer Tempera-60 tur unter — 72 °C zugetropft. Das Reaktionsgemisch färbte sich hellgelb. Nach Fortsetzung der Reaktion für 20 Minuten bei einer Temperatur unter — 70 °C wurde 6,8 ml 15%ige n-Butyllithium n-Hexanlösung tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch im Verlaufe von 15 Minuten bei einer Temperatur 65 unter -72 °C hinzugegeben. Danach wurde die Umsetzung für 20 Minuten bei einer Temperatur unter — 70 °C fortgesetzt, dann wurde eine Lösung, die Kristalle von Dijodacetat enthielt, hergestellt aus 0,48 g 50%igem Natriumhydrid und
648 317
20
3,12 g Dijodessigsäure in 15 ml Dimethoxyäthan, zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt. Man lässt die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur ansteigen, und das Reaktionsgemisch wurde noch weiter über Nacht umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und das erhaltene schwarz-braune ölige Material wurde unter Zugabe von 50 ml kaltem Äther und 20 ml 1 normaler Chlorwasserstoffsäure extrahiert.
Die wässrige Schicht wurde weiter unter Zugabe von 30 ml kaltem Äther extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt. Das Gemisch wurde zweimal mit je 30 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abdestilliert. Es wurde 3 g braunes öliges Produkt erhalten. Das Produkt wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unter-
HOOCv. .
c=c ch3S°2/ ^S-
worfen. Es wurden 0,564 g4-(tert-Butoxycarbonyl-methylen) -1,3- dithietan -2- carbonsäure unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform, Methanol und Ameisensäure im Volumenverhältnis 95:5:2 als Eluiermittel erhalten.
5 Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D6-DMSO) 8(p.p.m.):
1,45 (9H, tert-Butyl),
k S-
5,03 (1H,
•CH-),
5,69 (1H,-CH
>
15
)•
Beispiel 15
CHCONH—
-CH,S"
*-
COOH
—m i
GH-
(a) In 8 ml Methylenchlorid wurden 0,32 g 7ß-Amino-7a-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl- A 3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester aufgelöst. Nach dem Abkühlen der Lösung auf - 30 °C wurden 0,48 g Pyridin zu der Lösung hinzugefügt. Dann wurde eine Lösung, hergestellt durch Auflösen von 0,37 g 4-[(tert-Butoxycarbonyl)(methylsulfonyl) methylen] -1,3- dithietan -2- carbonsäure in 8 ml Methylenchlorid und Zugabe von 0,25 g Phosphorpentachlorid und 0,18 g Pyridin, tropfenweise zu der Lösung bei Temperaturen von - 40 °C bis — 30 °C hinzugegeben. Nach dem Durchrühren des Gemisches für eine Stunde bei - 30 "C bis — 20 °C wurde 50 ml Chloroform zu dem Gemisch zugefügt, das erhaltene Gemisch wurde mit 1 %iger Chlorwasserstoffsäure, Wasser und dann mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurden 0,25 g 7ß-{4-[(tert-Butoxycarbonyl)(methylsulfonyl)methylen] -1,3- dithietan -2- yljcarboxamido -7a- methoxy -3- (1-methyltetrazol -5- yl)-thiomethyl- > 3-cephem -4- carbonsäurebenzhydrylester unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Iso-propanol im Volumenverhältnis 40:1 als Eluiermittel erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC13) 5(p.p.m.):
1,54 (9H, tert-Butyl)
3,18 (3H, J>,),
CH3S02^
3,58 (3H,—OCH3), 3,84 (3H, MNK JT
CH3
4,16 (2H, -CH2- C3 ), 5,07 (IH, H C6),
5,31(1H,=<^>CH),
6,91(1H,-CH(C6H5)2), 7,30 (10H, -CH(C6H5)2 )•
(b) Zu 2,5 ml Anisol wurden 0,2 g des in der Stufe (a) erhaltenen Produktes hinzugefügt. Die Lösung wurde auf — 20 °C abgekühlt, dann wurden 10 ml Trifluoressigsäure 30 tropfenweise zu dem Gemisch von — 20 °C bis - 10 °C hinzugefügt. Dann wurde nach Durchrühren des Gemisches für 20 Minuten bei der gleichen Temperatur das Gemisch noch weiter für 40 Minuten bei 10 °C durchgerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der gebil-35 dete Rückstand wurde mit 30 ml Äther verrieben, und das Gemisch wurde 20 Minuten durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck filtriert. Die erhaltenen Niederschläge wurden gut mit Äther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 0,08 g 7ß-{4-40 [(Carboxy)(methylsulfonyl)methylen] -1,3- dithietan -2- yl-carboxamido-7a-methoxy -3-(l-methyltetrazol -5- yl)thio-methyl-A3-cephem -4- carbonsäure erhalten. Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D6-DMSO) 5(p.p.m.):
45
3,20 (3H,
CH3S02
),
3,45 (3H,—OCH3), 50 3,62 (2H, -CH2- von C2 ), 3,94 (3H, N*" ),
CH3
4,30 (2H,-CH2-von C3),
5,13 (1H) | 5,17 (IH) j
H von Cfi und
CH-
60
(CH3)3COOC CHiSOI"
\s^
Referenzbeispiel 13 : C<^s^>CHCOOH
es In 65 ml tert-Butanol wurde 2,05 g tert-Butylmethylsul-fonylacetat aufgelöst. Nach Zugabe von 1,32 g Kalium-tert-butylat wurde das Gemisch 5 Minuten durchgerührt. Dann wurde tropfenweise 0,91 g Schwefelkohlenstoff zu dem Ge
21
648 317
misch unter Rühren während 5 Minuten hinzugegeben. Dann wurden 1,32 g Kalium-tert-butylat zu dem Gemisch hinzugefügt und so noch eine Stunde durchgerührt. Dann wurde 3,8 g Dijodessigsäure und 1,32 g Kalium-tert-butylat zu dem Gemisch hinzugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde über Nacht durchgerührt. Das Lösungsmittel wurde aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde mit Wasser vermischt, auf pH 2 mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und dann mit gesättigter wässeriger Na-triumchloridlösung nachgewaschen. Dann wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurden 1,7 g 4-[(tert-Butoxycarbonyl) (methylsulf-onyl) methylen] -1,3- dithietan -2- carbonsäure unter Verwen-5 dung eines Gemisches aus Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis 50:1 als Eluiermittel erhalten. Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC13)
8(p.p.m.):
1,52 (9H, (CH3)3COOC-)
10 3,20 (3H, CH3S02- ),
.SN
4,88(1H, =CC j^CH-).
HOOCv /S r—a /C=C. /CHCONK
H° \ ) 3
OCH
Beispiel 16
(a) In 1,5 ml Methylenchlorid wurden 0,6 g 4- (4- tert-Butoxy-a-tert-butoxycarbonylbenzyliden) -1,3- dithietan -2-carbonsäure aufgelöst. Nach Zugabe von 0,2 ml Pyridin und noch 0,285 g Phosphorpentachlorid unter Eiskühlung wurde das Gemisch für 7 Minuten durchgerührt. Die Lösung wurde zu einer Lösung, hergestellt durch Auflösen von 0,5 g 7ß-Amino-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-A3-cephem -4- carbonsäurebenzhydrylester in 15 ml Methylenchlorid, Abkühlen auf — 30 °C bis —40 °C und Zugabe von 0,45 ml Pyridin, hinzugefügt. Dann wurde das Gemisch 20 Minuten bei der gleichen Temperatur durchgerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit 60 ml Chloroform gemischt, mit etwa 30 ml Wasser, etwa 30 ml l-2%iger Chlorwasserstoffsäure und dann mit 30 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurden 0,4 g 7ß-[4-(4-tert-Butoxy -a- tert-butoxycarbonylbenzyliden) -1,3- dithietan -2- yl]carbox-amido -7a- methoxy -3- ( 1 -methyltetrazol -5-yl)thiomethyl- A3-cephem -4- carbonsäurebenzhydrylester unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol und Äthylacetat im Volumen Verhältnis 11:2 als Eluiermittel erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC13)
5(p.p.m.):
1,35 (9H), )
\ tert-Butyl 1,47 (9H), )
3,60 (5H, OCH3 und -CH2 von C2 ),
3,83 (3H, NN^),
4,83 (1H,
CH3 ^S ^S
i^H-),
5,08 (IH, H von C6 ), 6,92 (1H, -CH(C6H5)2 )
H H
6,94 (2H 7,15 (2H)
HO
H H
(b) In ein Gemisch aus 10 ml Trifluoressigsäure und 2 ml
25 Anisol wurden 0,4 g des in der Stufe (a) erhaltenen Produktes unter Eiskühlung aufgelöst. Das Gemisch wurde für etwa 30 Minuten bei 10 °C durcherührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 40 ml Äther gegeben, und die gebildeten Niederschlä-
30 ge wurden durch Filtration abgetrennt, mit Äther gewaschen. Es wurden etwa 0,2 g 7ß-[4-(a-Carboxy -4- hydroxybenzili-den) -1,3-dithietan -2- yljcarboxamido -7a-methoxy -3-(1 -methyltetrazol-5-yl)thiomethyl- A 3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
35 Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D6-DMSO)
ô(p.p.m.):
3,42 (3H,—OCH3),
3,94 (3H, NN' ),
40 CH3
5,15 (2H, H von C6 und H
CH-),
45 6,74 (2H) 7,03 (2H)
H H
50
55
(CH3)3COOC \
(CH3)3CO-£y
Referenzbeispiel 14
CHCOOH
Zu 8,6 ml einer 15%igen Kalium-tert-butylat tert-But-anol-Lösung wurden 2,5 g tert-Butyl -4- tert-butoxyphenyl-acetat und 25 ml wasserfreies Tetrahydrofuran unter Rühren 60 bei Zimmertemperatur hinzugefügt. Nach dem Durchrühren des Gemisches für 2-3 Minuten wurden 0,6 ml Schwefelkohlenstoff tropfenweise zu dem Gemisch hinzugegeben und anschliessend wurde 10 Minuten durchgerührt. Dann wurde 8,6 ml 15%ige Kalium-tert-butylat tert-Butanol-Lösung zu 65 dem Gemisch hinzugefügt, es wurde 5 Minuten durchgerührt. Es wurden weiter 8,6 ml 15%ige Kalium-tert-butylat tert-Butanol-Lösung zu dem Gemisch hinzugefügt, dann wurden 1,22 g Dichloressigsäure tropfenweise zu dem Ge
648 317
misch bei etwa 30 °C hinzugefügt. Es wurde noch 40 Minuten bei Zimmertemperatur durchgerührt.
Dann wurde Dichloressigsäure zu dem Reaktionsgemisch so lange zugegeben bis das Gemisch schwach alkalisch vorlag. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Eiswasser vermischt und anschliessend mit Äther gewaschen. Dann wurde 0,5 ml 3 normale Chlorwasserstoffsäure zu dem Gemisch hinzugefügt, und das Produkt wurde mit Äther extrahiert. Zu dem Extrakt wurden 0,5 ml 3 normale Chlorwasserstoffsäure hinzugegeben. Das Produkt wurde mit Äther extrahiert, und die Arbeitsweise wurde weiter wiederholt. Jede Fraktion wurde mittels einer Silikageldünnschichtchromatographie geprüft, die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden gesammelt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestil22
liert. Es wurden 1,3 g4-(4-tert-Butoxy-a-tert-butoxycarbon-ylbenziliden) -1,3-dithietan -2- carbonsäure erhalten. Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D6-DMSO) 8(p.p.m.):
5 1,35 (9H) 1
} (CH3)3C-1,48 (9H) J V
=^>ch~),
4,85 (1H,
10
6,93 (2H)j 7,15 (2H)|
Beispiel 17
h00cx
Ö'
c=c
/s\
chconh och, i 3
i y/
I
-N^^-CH2S' cooh n^
i ch-
•n
Ii n
(a) In 15 ml Methylenchlorid wurden 0,5 g 4-(a-tert-But-oxy-carbonylbenziliden) -1,3- dithietan -2- carbonsäure aufgelöst. Nach Zugabe von 0,2 ml Pyridin und noch 0,285 g Phosphorpentachlorid unter Eiskühlung wurde das Gemisch für etwa 20 Minuten durchgerührt. Dann wurde durch Behandlung des Reaktionsgemisches - wie im Beispiel 16 (a) angegeben-jedoch unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol und Äthylacetat im Volumenverhältnis 9:2 als Eluiermittel bei der Silikagelsäulenchromatographie etwa 0,4 g 7ß-[4-(a-tert-Butoxycarbonylbenzyliden) -1,3- dithietan -2-yl]carboxamido-7a-methoxy -3- (1-methyltetrazol -5- yl)thio-methyl-A3-cephem -4-carbonsäurebenzhydrylester erhalten. Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC13)
5(p.p.m.):
1,46 (9H, tert-Butyl),
3,58 (5H, —OCH3 und -CH2- von C2 ),
3,80 (3H, NN'' )
3o7,28 (5H,D6H5-).
i
CH,
4,85 (1H,
CH-),
5,08 (IH, H vonC6),
6,93 (1H, -CH(C6H5)2 ),
etwa 7,34 (15H, C6H5- und C6HS)2CH- )•
(b) Durch Behandeln von 0,4 g des in der vorstehenden Stufe (a) erhaltenen Produktes gemäss Beispiel 16 (b) wurden etwa 0,2 g 7ß-[4-(a-Carboxybenziliden) -1,3- dithietan -2- yl]-carboxamido-7a-methoxy -3-( 1-methyltetrazol -5- yl)thio-methyl-A3-cephem -4- carbonsäure erhalten. Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D6-DMSO)
S(p.p.m.):
3,41 (3H,—OCH3),
3,92 (3H, SN" ),
5,16 (1H) 5,19 (1H)
CH3
H von Cfi und
5V>CH
Referenzbeispiel 15
(CH3)3COOCv.
" ^y^c=ccs>chc00h
40 Zu 15,6 g einer 15%igen Kalium-tert-butylat tert-Butanol-Lösung wurden 4 g tert-Butylphenylacetat hinzugefügt, dann wurde 1,6 g Schwefelkohlenstoff unter Rühren bei Zimmertemperatur zugefügt. Nach Durchrühren des Gemisches während 15 Minuten wurden 20 ml wasserfreies Tetrahydro-45 furan und dann 31,2 g einer 15 %igen Kalium-tert-butylat tert-Butanol-Lösung zu dem Gemisch zugefügt. Dann wurden 2,7 g Dichloressigsäure tropfenweise zu dem Gemisch bei 30-40 °C hinzugefügt, es wurde 30 Minuten bei der gleichen Temperatur durchgerührt, um die Reaktion zu beenden, so Dann wurde nach Zugabe von Dichloressigsäure zu dem Reaktionsgemisch - bis das Gemisch schwach alkalisch wurde - das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Eiswasser vermischt und mit Äther gewaschen. Dann wurden 0,5 ml 3 normale Chlorwas-55 serstoffsäure zu dem Gemisch hinzugefügt, das Produkt wurde mit Äther extrahiert. Zu dem Extrakt wurden weitere 0,5 ml 3 normale Chlorwasserstoffsäure hinzugegeben. Das Produkt wurde mit Äther extrahiert, und die Arbeitsweise wurde weiter wiederholt. Jede erhaltene Extraktfraktion wur-60 de mittels Silikageldünnschichtchromatographie geprüft. Die Fraktionen, die das gewünschte Material enthielten, wurden gesammelt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurde etwa 1 g 4-(a-tert- Butoxycarb-65 onylbenziliden) -1,3- dithietan -2- carbonsäure erhalten. Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D6-DMSO)
5(p.p.m.):
1,40 (9H, (CH3)3COOC-),
23
648 317
5,17(lH, = C^sPCH~)
hooc
(h3c)2nco
\
c=c cooh
(a) In 15 ml Methylenchlorid wurden 500 mg 4-(tert-But-oxycarbonyl-N,N-dimethylcarbamoylmethylen) -1,3- dithietan -2- carbonsäure aufgelöst. Nach Zugabe von 0,19 ml Pyridin und noch 163 mg Phosphorpentachlorid unter Eiskühlung wurde das Gemisch für etwa 5 Minuten durchgerührt. Die Lösung wurde zu einer Lösung, hergestellt durch Auflösen von 500 mg 7ß-Amino-7a-methoxy -3- (1-methyltetrazol - 5- yl)thiomethy 1- A 3-cephem -4- carbonsäure in 15 ml Methylenchlorid und Zugabe von 0,3 ml Pyridin zu der Lösung während des Abkühlens auf - 30 °C, hinzugefügt, das Gemisch wurde etwa 30 Minuten bei der gleichen Temperatur durchgerührt.
Zu dem Reaktionsgemisch wurden etwa 60 ml Chloroform zugegeben. Das Gemisch wurde mit etwa 30 ml Wasser, etwa 30 ml 1—2%iger Chlorwasserstoffsäure und dann dreimal mit je etwa 30 ml Wasser gewaschen. Dann wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurden 200 mg 7ß-[(4-tert-Butoxycarbonyl-N,N-dimethylcarbamoylmethylen) -1,3- dithietan -2- yl-carb-oxamido] -7a-methoxy -3- (1-methyltetrazol -5- yl)-thiomethyl- A3-cephem -4- carbonsäurebenzhydrylester unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol und Äthylacetat im Volumenverhältnis 3:2 als Eluiermittel erhalten. Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC13)
8(p.p.m.):
1,48 (9H, tert-C4H9- ),
2,96 (6Hm (CH3),NCO-)
3,60 (5H, CH30 und -CH2- von C2 ),
3,84(3H,CH3-N^ j )
^N—N
4,93 (1H, = C< ^>CHCO-)
5,06(1H, H vonC6 ),
6,90 ( 1H, -CH(C6H5)2 ).
dukt unter Eiskühlung aufgelöst. Das Gemisch wurde etwa 30 Minuten bei 15 °C durchgerührt. Das Lösungsmittel wur-25 de unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurden 30 ml Äther zu dem Rückstand gegeben, die gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt und mit Äther gewaschen. Es wurden 100 mg 7ß-[(4-Carboxy-N,N-dimethyl-carbamoylmethylen) -1,3- dithietan -2- yl-carboxamido]-7a-30 methoxy -3- (1-methyltetrazol -5yl)thiomethyl-A3-cephem -4-carbonsäure erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D6-DMSO)
5(p.p.m.):
2,87 (6H, (CH3NCO-),
35 3,43 (3H, CH30-),
3,94 (3H, CH3-N j vn—n
40
5,16 (1H) 5,25 (1H)
H von C6 und = C
<s>
CH-
Referenzbeispiel 16
(CH3)3COOC CH
55
C = CC ^CHCOOH ch^noc^ \s^
Durch Behandlung des tert-Butyldimethylcarbamoylace-tats, wie im Referenzbeispiel 15 beschrieben, wurde 4-[(tert-Butoxycarbonyl)(dimethylcarbamoyl)methylen] -1,3- dithietan -2- carbonsäure erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC13)
5(p.p.m.):
1,50 (9H, (CH3)3COOC-),
CH3n.
3,02 (6H,
tJtl3
(b) In ein Gemisch aus 10 ml Trifluoressigsäure und 2 ml 65 jg .
Anisol wurde das in der vorstehenden Stufe (a) erhaltene Pro- 4,97 (1H, = C CT ^CH- ).
648 317
hoocv /s.
/c=c. /chconh ch3oc/ s cooh
(a) In 15 ml Methylenchlorid wurden 0,87 g 4-[(Acetyl) (tert-butoxycarbonyl)methylen]-1,3-dithietan-2-carbonsäure aufgelöst. Nach Zugabe von 0,474 g Pyridin und noch 0,624 g Phosphorpentachlorid unter Eiskühlung wurde das Gemisch 30 Minuten umgerührt. Die Lösung wurde zu einer Lösung, hergestellt durch Auflösen von 0,6 g 7ß-Amino-7a-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl- A3-cephem-4- carbonsäurebenzhydrylester in 20 ml Methylenchlorid, Kühlen der Lösung auf — 30 °C und Zugabe von 1 ml Pyridin hinzugefügt, das Gemisch wurde noch eine Stunde bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 10 ml Wasser, 1 ml 1 normale Chlorwasserstoffsäure und 30 ml Chloroform zugefügt. Die gebildete Chloroformschicht wurde abgetrennt und sorgfältig mit 1 %iger Chlorwasserstoffsäure gewaschen, um Pyridin vollständig zu entfernen. Dann wurde mit Wasser nachgewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurden 0,55 g 7ß-{4- [(Acetyl)(tert-butoxycarbonyl-)methylen]- l,3-dithietan-2-yl)carboxamido-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-A3-cephem-4-carbonsäu-rebenzhydroxylester durch Verwendung eines Gemisches aus Benzol und Äthylacetat im Volumenverhältnis 10:2 als Eluiermittel erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC13)
5 (p.p.m.):
1,53 (9H, tert-Butyl),
2,45 (3H, CH3OC-),
3,56 (5H, —OCH3 und -CH2- von C2),
3,82 (3H, NNf ),
CH3
4,37 (2H, -CH2S- von C3),
4,94 (1H, =<^>CH-),
5,09 (IH, H vonC6),
6,94(1H,-CÖ(C6H5)2),
7,20-7,50 (10H, -CH(C6H5)2).
(b) In ein Gemisch aus 12 ml Trifluoressigsäure und 3 ml Anisol wurden 0,55 g des in der vorstehenden Stufe (a) erhaltenen Produktes bei — 5 °C aufgelöst. Das Gemisch wurde 20 Minuten bei 15 °C durchgerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, 20 ml Äther wurden zu dem Rückstand gegeben, die gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt und mit Äther gewaschen. Es wurden 0,33 g 7ß-{4- [(Acetyl)(carboxy)- methylen]-1,3-dithietan-2-yl}carboxamido7a-methoxy-3- ( 1 -methylte-trazol-5-yl) thiomethyl-A3-cephem -4- carbonsäure erhalten. Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D6-DMSO)
5 (p.p.m.):
15 2,38 (3H, CH3OC-), 3,43 (3H, —OCH3), 3,94(3H, NN-"),
CH3
2o 4,32 (2H, -CH2S- von C3),
5,16 (1H) 5,30 (1H)
JH von Cfi und =<
'S\
CH-
25
30
(CH3)3COOC CH30C
Referenzbeispiel 17 c=c<fs> HCOOH
Zu 150 ml tert-Butanol wurden 4,8 g Natriumhydrid (50%ig in Öl) hinzugefügt. Dann wurden 15,8 g tert-Butyl-acetoacetat in kleinen Anteilen zu dem Gemisch gegeben. 35 Dann wurde 7,6 g Schwefelkohlenstoff unter Eiskühlung zugefügt, das Gemisch wurde 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wurden 4,8 g Natriumhydrid (50%ig in Öl) in kleinen Anteilen unter Eiskühlung hinzugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur durchge-40 rührt, 16,7 g Kaliumdichloracetat wurden zu dem Gemisch zugefügt, es wurde 2 weitere Stunden gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 300 ml Äthylacetat und 200 ml Eiswasser durchgemischt. Das Gemisch wurde auf pH 45 3-4 mit 1 normaler Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Die gebildete organische Schicht wurde mit wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und mit gesättigter wässeriger Na-triumhydrogencarbonatlösung extrahiert.
Der Natriumhydrogencarbonatextrakt wurde mit 50 ml 50 Äthylacetat gewaschen, auf pH 3-4 mit 1 normaler Chlorwasserstoffsäure eingestellt und mit 200 ml Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde mit wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Der Rückstand wurde mit 55 50 ml eines Gemisches aus Petroleumäther und Äther im Volumenverhältnis 10:1 gewaschen und in 5 ml Äther aufgelöst. Dann wurden 50 ml Petroleumäther allmählich in kleinen Anteilen zugefügt. Die dadurch ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Es wurden 10 g 4-[(Acetyl)(tert-6obutoxycarbonyl)methylen] -1,3-dithietan -2- carbonsäure erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC13)
5 (p.p.m.):
1,53 (9H, (CH3)3COOC-),
652,49 (3H, CH3OC-),
4,94(1H, =CC ^>CH-).
25
Beispiel 20
648 317
hooc och.
\
ch3s n n /
jiy c=c chconh•
0
ch2s cooh i
i ch-
(a) In 20 ml Methylenchlorid wurden 1,1g 4-[(tert-But-oxycarbonyl)(5-methylthio-1,3,4-thiadiazol-2-yl) methylen]-l,3-dithietan-2-carbonsäure aufgelöst. Nach Zugabe von 0,462 g Pyridin und noch 0,606 g Phosphorpentachlorid unter Eiskühlung wurde das Gemisch 30 Minuten durchgerührt. Die Lösung wurde zu einer Lösung, hergestellt durch Auflösen von 0,9 g 7ß-Amino-7a-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-A3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester in 30 ml Methylenchlorid, Kühlen der Lösung auf — 30 °C und Zugabe von 0,75 ml Pyridin zu der Lösung, zugefügt, das Gemisch wurde eine Stunde bei Zimmertemperatur durchgerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 ml Wasser und 40 ml Chloroform gemischt. Dann wurde die gebildete Chloroformschicht sorgfältig mit 1 %iger Chlorwasserstoffsäure gewaschen, um Pyridin vollständig zu entfernen. Dann wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurden 0,2 g 7ß-{4-[(tert-Butoxycarbonyl)(5-methylthio-l,3,4-thiadiazol-2-yl) methyl]- l,3-dithietan-2-yljcarboxamido-7a-methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-A3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol und Äthylacetat im Volumenverhältnis 10:2 als Eluiermittel erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC13)
5 (p.p.m):
1,58 (9H, tert-Butyl),
2,72 (3H, CH3S-),
3,58 (3H, —OCH3),
3,80 (3H>N^- ),
i
CH3
4,36 (2H,-CH2S-von C3),
5,03 (lHh
} H von C6 und =C ^CH-5,09 (1H)J ^S-^
6,90 (1H, -CH(C6H4)2),
7,10-7,50 (10H, -CH(C6Hsh).
(b) In ein Gemisch aus 8 ml Trifluoressigsäure und 2 ml Anisol wurden 0,2 g des in der vorstehenden Stufe (a) erhaltenen Produktes bei - 5 °C aufgelöst. Dann wurde eine Stunde bei 17-18 °C umgerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, 20 ml Äther wurden zu dem Rückstand gegeben, die gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt und mit Äther gewaschen. Es wurden 0,05 g 7ß-{4-[(Carboxy)(5-methylthio-l,3,4- thiadi-azol -2-yl) methylen]-l,3-dithietan-2-yl}-carboxamido-7a-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-A3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D6-DMSO)
ô (p.p.m.):
2,75 (3H, CH3S-),
3,45 (3H, —OCH3), i5 3,94 (3H, VK),
CH3
4,30 (2H,-CH2S-von C3) 5,19 (1H)
20
5,35 (1H)
|HvonC6und =<^ ^>CH-
Referenzbeispiel 18
25
,(ch3)3cooc« • n - n
A '
= c chcooh
30 ch3s ~
In 100 ml tert-Butanol wurden 1,58 g metallisches Kalium aufgelöst. Nach Zugabe von 10 g tert-Butyl-5-methylthio-l,3,4-thiadiazol-2-acetat wurde das Gemisch 20 Minuten 35 durchgerührt. Dann wurden 3,25 g Schwefelkohlenstoff tropfenweise zu dem Gemisch im Verlaufe von 10 Minuten zugefügt. Nach Durchrühren der Mischung für eine Stunde wurde 4,55 g Kalium-tert-butylat allmählich in das Gemisch gegeben, dann wurde 20 Minuten durchgerührt. Hierauf wurden 40 6,83 g Kaliumdichloracetat zu dem Gemisch hinzugefügt. Es wurde dann 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 300 ml Äthylacetat und 200 ml Eiswasser gemischt. Das Gemisch wurde auf pH 3-4 mit 1 normaler Chlorwasser-4S stoffsäure eingestellt, die gebildete organische Schicht wurde mit wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann mit 1000 ml gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbo-natlösung gewaschen. Der Natriumhydrogencarbonatextrakt wurde mit 100 ml Äthylacetat gewaschen, auf pH 3-4 mit 5 normaler Chlorwasserstoffsäure eingestellt und dann mit 200 ml Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde mit wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie un-55 terworfen. Es wurde 1 g 4-[(tert-Butoxycarbonyl)(5-methyl-thio-1,3,4- thiadiazol-2-yl) methylen]-l,3-dithietan-2-carbon-säure unter Verwendung von Chloroform und danach eines Gemisches aus Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis 50:1 als Eluiermittel erhalten.
60 Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC13)
§ (p.p.m.):
1,59 (9H, (CH3)3COOC-),
2,79 (3H, CH3S-),
50
65
4,99 (1H, = C^ ^>CH-).
648 317
26
Beispiel 21
och hoocx /sv
>C"<8>
NH2S02 ,
chconh ch3
4,30 (2H,-CH2-von C3),
5,12 (1H)>
} H von C6 und 5,17 (1H)J
9,66 (lH),-NHCO-).
-S-VS*
*ch-
cooh
(a) In 12 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 0,2 g 4-[(Benzhydryloxycarbonyl) (sulfamoyl)methylen] -1,3- dithi-etan-2-carbonsäure, 0,25 g 7ß-Amino-7a-methoxy-3-(l-methyltrazol-5-yl)-thiomethyl-A3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester und 0,1 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid aufgelöst. Dann wurde die Lösung über Nacht bei Zimmertemperatur durchgerührt. Unlösliche Anteile wurden abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurden 0,095 g 7ß-{4- [(Benzhydryloxycarbonyl) (sulfamoyl)-meth-ylen]- l,3-dithietan-2-yl} carboxamido-7a-methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-A3- cephem -4- carbonsäurebenzhydrylester unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Isopropanol im Volumenverhältnis 9:1 als Eluiermittel erhalten.
(b) In 10 ml Methylenchlorid wurden 0,095 g des in der vorstehenden Stufe (a) erhaltenen Produktes aufgelöst. Nach Zugabe von 0,5 ml Anisol wurde das Gemisch auf — 20 °C abgekühlt. Danach wurden 2 ml Trifluoressigsäure tropfenweise zu der Mischung bei — 20 °C bis —15 °C hinzugefügt. Nach dem Rühren für 30 Minuten bei der gleichen Temperatur wurde das erhaltene Gemisch noch eine Stunde bei 0-3 °C weitergerührt. Das Lösungsmittel wurde aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert, 15 ml Äther wurden zu dem Rückstand hinzugefügt, und es wurde noch 30 Minuten durchgerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck filtriert, die gebildeten Niederschläge wurden gut gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 0,034 g 7ß-{4- [(Carboxy) (sulf-amoyl)methylen]-l,3-dithietan-2-yl}carboxamido-7a-meth-oxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-A3-cephem-4-car-bonsäure erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D6-DMSO)
5 (p.p.m.):
3,42 (3H, —OCH3),
3,94 (3H, VN' ),
"CK
çy
NH,S02 V CHOOC-
Referenzbeispiel 19
js \ =C<^CHCOOH
20
Zu 1,12 g Benzhydrylsulfamoylacetat wurden 30 ml wasserfreies Tetrahydrofuran und 20 ml tert-Butanol gegeben. Nach Abkühlen des Gemisches auf—20 °C wurden 0,177 g Natriumhydrid (50%ig in Öl) zu dem Gemisch hinzugegeben 25 und 30 Minuten durchgerührt. Zu dem Gemisch wurden 0,3 g Schwefelkohlenstoff hinzugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei —10 °C bis — 5 °C gerührt. Dann wurden zu dem Gemisch 0,354 g Natriumhydrid (50%ig in Öl) und 1,05 g Dijodessigsäure hinzugefügt. Nach Durchrühren des 30 Gemisches für 20 Minuten bei —10 °C bis 0 °C wurde das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach Einstellen des Rückstandes auf pH 2 durch Zugabe von Eiswasser und 5%iger Chlorwas-35 serstoffsäure wurde das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal je mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde 40 einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurden 0,2 g 4-[(Benzhydryloxycarbonyl) (sulfamoyl)methylen] -1,3-dithietan -2- carbonsäure unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis 10:1 als Eluiermittel erhalten.
4S Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC13)
8 (p.p.m.):
50 Jo \
4,66 (1H, =C<S>CH-),
6,96(1H,(C6H5)2CH-) 7,33 (10H, (C6H5)2CH-).
55
Beispiel 22
h00c>
r c=c
•s> ^S'
•chconh
N
och cooh
27
648 317
(A) In 40 ml Methylenchlorid wurden 800 mg 4-[(tert-Butoxycarbonyl) (3-Pyridyl) methylen] -1,3- dithietan -2- carbonsäure aufgelöst. Nach Zugabe von 0,3 ml Pyridin und danach von 440 mg Phosphorpentachlorid unter Eiskühlung wurde das Gemisch für etwa 15 Minuten durchgerührt. Die Lösung wurde zu einer Lösung hinzugefügt, die hergestellt wurde durch Auflösen von 0,8 g 7ß-Amino-7a-methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-A3-cephem-4-carbonsäure in 25 ml Methylenchlorid und Zugabe von 0,7 ml Pyridin bei - 30 °C. Das erhaltene Gemisch wurde 20 Minuten bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Dann wurden 200 ml Chloroform zu dem Reaktionsgemisch zugefügt. Das Gemisch wurde zweimal mit je 150 ml einer wässerigen 1,3%igen Essigsäurelösung und dann zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen. Dann wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurden etwa 400 mg 7ß-f4-[(tert-Butoxycarbonyl) (3-pyridyl) methylen]- l,3-dithietan-2-yl} carboxamido-7a-methoxy-3-( l-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl- A3-cephem-4-carbonsäure unter Verwendung einer Mischung aus Benzol und Äthylacetat im Volumenverhältnis 2:1 als Eluiermittel erhalten. Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC13)
8 (p.p.m.):
1,47 (9H, t-C4Hi)-),
3,59 (5H, CH,0- und -CH-,- von C-,),
3.83 (3H, >N-CH,),
4,91 (1H,
-s\
/ CH-), -s^
5,08(1H, H vonC6), 6,93(1H,-CH(C6H5)2),
8,50 (1H,
8,53 (1H,
h
■0
).
(b) In einem Gemisch aus 15 ml Trifluoressigsäure und 3 ml Anisol wurden 400 mg der in der vorstehenden Stufe (a) erhaltenen Verbindung unter Eiskühlung aufgelöst. Es wurde 40 Minuten bei 10-15 °C durchgerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. 50 ml Äther wurde zu dem Rückstand gegeben. Die gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt und mit Äther gewaschen. Die Niederschläge wurden einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurden etwa 100 mg 7ß-
0
H3c-Cs„ _/Sn
{[4-(Carboxy)(3-pyridyl)methylen] -1,3- dithietan -2- yl}-carb-oxamido-7a-methoxy -3- (1-methyltetrazol -5- yl)thio-methyl-A3-cephem -4- carbonsäure unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform, Methanol und Ameisensäure im 5 Volumen Verhältnis 50:7:1 als Eluiermittel erhalten. Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D6-DMSO)
8(p.p.m.):
etwa 3,41 (3H, CH30->
3,93 (3H, CH3N< ),
10 5,15 (IH) 1
5,24 (1H)/
H von Cfi und =<
x,
•CH-),
15
h
7,39 (IH, -
h
7,67 (IH,
8,44 (2H,
),
),
25
Referenzbeispiel 20
(CH3)3COOC-
Q
-c = c
CHCOOH
Durch Behandeln von tert-Butyl-3-.pyridylacetat - wie im 35 Referenzbeispiel 15 angegeben -wurde 4-[(tert-Butoxycarb-onyl) (3-pyridyl)methylen] -1,3- dithietan -2- carbonsäure erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D6-DMSO) 8 (p.p.m.):
40 1,42 (9H, (CH3)3COOC-),
J>CH-),
45
5,22 (1H, =C:
7,40 (1H) 7,66 (1H) 8,45 (2H)
h2n0c
/
^pHCONH
cooh
(a) In 55 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 0,22 g 4-[(Acetyl) (carbamoyl)methylen]-1,3-dithietan-2-carbonsäu-re 0,496 g 7ß-Amino-7a-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-A3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylesterund 0,194 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid aufgelöst. Die Lösung wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Unlösliche Anteile wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der gebildete Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurden 0,35 g 7 ß-{4-[( Acetyl) (carbamoyl)methylen] -1,3-65 dithietan -2- yl}-carboxamido-7a-Methoxy-3- (1-methyltetra-zol-5-yl) thiomethyl-A3-cephem-4-carbonsäurebenzhydryl-ester unter Verwendung eines ersten Gemisches aus Chloroform und Äthylacetat im Volumenverhältnis 1:1 und eines
648 317
zweiten Gemisches aus Chloroform und Äthylacetat im Volumenverhältnis 1:3 als Eluiermittel erhalten.
(b) In ein Gemisch aus 8 ml Trifluoressigsäure und 2 ml Anisol wurden 0,35 g des in der vorstehenden Stufe (a) erhaltenen Produktes bei — 20 °C aufgelöst. Dann wurde 30 Minuten bei 0 °C durchgerührt. Das erhaltene Gemisch wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äther gemischt und 30 Minuten durchgerührt. Dann wurden die gebildeten Niederschläge durch Filtration abgetrennt und mit Äther gewaschen. Es wurde 0,09 g 7ß-{[4-(Acetyl) (carbamoyl) methylen]- 1,3- dithietan -2- yl} carboxamido-7a-methoxy- (1- meth-yltetrazol-5-yl) thiomethyl-A3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D6-DMSO) 5 (p.p.m.):
o ii
2,32 (3H, H3C-C -), 3,42 (3H, CH30-vonC7),
n - n
3,93 (3h, ju j|
i ch3
4,30 (2H,-CH2S-von C3),
),
5,17 (1H)| 5,26 (1H)J
H von Q und
>CH-).
Referenzbeispiel 21
h3coc h2noc
>c=c
CHCOOH
(a) In 50 ml tert-Butanol wurden 5,76 g Kalium-tert-bu-tylat aufgelöst und 50 ml wasserfreies Tetrahydrofuran wurden zu der Lösung gegeben. Dann wurden darin 2,6 g Aceto-acetamid, eine Lösung, hergestellt durch Auflösen von 1,96 g Schwefelkohlenstoff in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, tropfenweise unter Eiskühlung zugegeben. Zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch wurden 100 ml wasserfreies Tetrahydrofuran hinzugefügt. Dann wurde 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Hierauf wurde eine Suspension, hergestellt durch Umsetzung von 8 g Dijodessigsäure und 1,23 g Natriumhydrid (50%ig in Öl) in 100 ml wasserfreiem Tetra-
c2h5\ /s\
c=c ^ghgokh.
hooc s
28
hydrofuran unter Eiskühlung, zu dem Gemisch hinzugefügt. Es wurde 2,5 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand wurde mit 50 ml 1 normaler Chlorwasserstoffsäure ge-5 mischt und mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit 50 ml wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die gebildete organische Schicht wurde mit 100 ml gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Der Extrakt wurde auf pH 2-3 mit konzentrierter 10 Chlorwasserstoffsäure eingestellt, dann mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit 50 ml wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
Der gebildete Rückstand wurde in 30 ml Methylenchlorid 15 aufgelöst. Nach Zugabe von 5 g Diphenyldiazomethan unter Eiskühlung wurde das Gemisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der gebildete Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurden 0,6 g 4-[(Acetyl) (carb-2oamoyl) methylen]- l,3-dithietan-2-carbonsäurebenzhydryle-ster unter erster Verwendung von Chloroform und danach eines Gemisches aus Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis 10:2 als Eluiermittel erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCI3) 25 5 (p.p.m.):
2,32 (3H, H3COC-),
\s-
30 6,97 (1H, -COOCH(C6H5),),
7,2-7,4 (10H, -COOCH(C6H5)2).
(b) In ein Gemisch aus 8 ml Trifluoressigsäure und 2 ml Anisol wurden 0,6 g des in Stufe (a) erhaltenen Produktes bei - 20 °C aufgelöst. Dann wurde die Temperatur des Reak-35 tionsgemisches auf 10 °C innerhalb eines Zeitabschnittes von 20 Minuten erhöht. Danach wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und 10 ml eines Gemisches aus Äther und Petrol-äther im Volumenverhältnis 1:1 hinzugefügt. Die gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt. Es wur-40 den 0,2 g 4-[(Acetyl) (carbamoyl)methylen]-l,3-dithietan-2-carbonsäure erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D6-DMSO)
5 (p.p.m.):
2,31 (3H, H3COC-),
4,99 (1H,
=>CH-),
45
5,20 (1H, =*
och
'"vs^
CH-).
Beispiel 24
(a) In 15 ml Tetrahydrofuran wurden 610 mg 4-(l-tert-Butoxycarbonylpropyliden)-l ,3-dithietan-2-carbonsäure aufgelöst. Es wurden 1,05 g 7ß-Amino-7a-methoxy-3- (1-methyl-tetrazol-5-yl)- thiomethyl-A3-cephem-4-carbonsäurebenz-hydrylester und 0,5 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid hinzugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur zur Reaktionsdurchführung gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde gebildeter N,N'-Dicyclohexylharnstoff abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat unter vermindertem Druck abdestilliert, wodurch ein karamelartiger 65 Rückstand erhalten wurde. Der gebildete Rückstand wurde in 50 ml Äthylacetat aufgelöst und die Lösung mit 30 ml 1 normaler Chlorwasserstoffsäure und dann mit Wasser über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmit-
29
648 317
tel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurden 450 mg eines braunen karamelartigen Rückstandes erhalten. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unter Verwendung von 30 g Silikagel unterworfen. Zuerst wurde mit Benzol, einem Gemisch aus Benzol und Äthylacetat im Volumenverhältnis 95:5 und dann mit einem Gemisch aus Benzol und Äthylacetat im Volumenverhältnis 90:10 als Eluiermittel gearbeitet. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten wurden gesammelt. Es wurden etwa 10 mg 7ß-[4-(l-tert-Butoxycarboxypropyliden)-1,3-dithietan-2-yl]carbox-amido-7a-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-A3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester erhalten. Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC13)
5 (p.p.m.):
1,62 (3H, CH3, t),
2,08 (9H, (CH3)3C-),
2,66 (2H, = CH2-,q),
4,22 (3H, -OCH3, S),
4,44 (3H, > N-CH3, S),
5,40 und 5,47 (H von C6 und
,>CH-),
7,54 ( 1H, -CH(C6H5)i),
7,8-8,2 (10H, -CH(QH,),),
8,30(1H,-NH-C0^x
(b) In 1,1 ml Anisol wurden 200 mg des in der vorstehenden Stufe (a) erhaltenen karamelartigen Produktes aufgelöst. Die Lösung wurde auf etwa 5 °C in einem Eiswasserbad abgekühlt. Zu der Lösung wurden tropfenweise 3,3 ml Trifluoressigsäure bei einer Temperatur unter 10 °C zugefügt. Danach wurde das Gemisch eine Stunde bei 5-10 °C durchgerührt, um die Reaktion durchzuführen. Dann wurde Anisol und überschüssige Trifluoressigsäure unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb Zimmertemperatur abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 10 ml Wasser gemischt und mit einem Gemisch aus n-Butanol und Äthylacetat im Volumenverhältnis 1:1 extrahiert. Die organische Schicht wurde gesammelt und mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 10 ml Äther verrieben. Eswurden 54 mg 7ß-[4-(l-Carboxypropyli-den) -l,3-dithietan-2-yl)carboxamido- 7a-methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yl) thiomethyI-A3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D6-DMSO)
8 (p.p.m.):
0,96(3H,-CHi, t),
2,00 (2H, -CH-.-, q),
3,41 (3H,-0-CH3, S),
3,92 (3H, >N-CH3,s),
5,10 und 5,16 (H vonQund 9.60 ( 1H, -NHCO-).
^>CH-),
Referenzbeispiel 22
ch3ch2>
;c=c< ^>CHCOOH (CH-OjCOOC^ ^S^
hoocce
2\
hooc
c=c
/sx chconh
Ein Gemisch aus 120 ml Dimethoxyäthan und 30 ml Tetrahydrofuran wurden auf — 74 °C in einem Trockeneis-Ace-tonbad abgekühlt. Dann wurden 4,0 ml N-Isopropylcyclo-hexylamin und danach 13,72 ml einer 15%igen n-Butyllithi-5 um-n-Hexanlösung zu dem Gemisch hinzugefügt. Hierdurch stieg die Temperatur von - 75 °C auf - 62 °C an. Nach Zugabe von 3,17 g tert-Butylbutylat wurde die Umsetzung bei - 74 °C bis - 75 °C 30 Minuten durchgeführt. Dann wurde 0,664 ml Schwefelkohlenstoff tropfenweise im Laufe von 10 io Minuten hinzugefügt, 20 Minuten wurde bei dieser Temperatur umgesetzt. Dann wurde 6,86 ml einer 15%igen n-Butylli-thium-n-Hexanlösung tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch bei einer Temperatur unter - 72 °C im Verlaufe von 10 Minuten hinzugefügt. Dann wurde noch 30 Minuten umge-15 setzt. Anschliessend wurde 0,332 ml Schwefelkohlenstoff zu dem Reaktionsgemisch im Verlaufe von 10 Minuten hinzugegeben. Die Reaktion wurde 20 Minuten durchgeführt. Dann wurde 3,43 ml einer 15%igen n-Butyllithium-n-Hexanlösung tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch bei einer Temperatur 20 unter — 72 °C im Verlaufe von 13 Minuten zugefügt. Danach wurde die Umsetzung 20 Minuten bei — 74 °C bis — 73 °C durchgeführt. Dann wurde 0,166 ml Schwefelkohlenstoff zu dem Reaktionsgemisch bei etwa - 74 °C im Verlaufe von 6 Minuten hinzugefügt. Es wurde etwa 25 Minuten umgesetzt. 25 Danach wurde Na-Dijodacetat, hergestellt durch Umsetzen von 0,84 g 50%igem Natriumhydrid und 5,46 g Dijodessigsäure in 25 ml Dimethoxyäthan, zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt. Es wurde 30 Minuten bei 0-5 °C umgesetzt,
dann wurde die Umsetzung über Nacht bei Zimmertempera-30 tur fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Das Gemisch und der Rückstand wurden unter Zugabe von 50 ml kaltem Äther und 40 ml 1 normaler Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die erhaltene Ätherschicht wurde zweimal mit je 20 ml 35 gesättigte wässeriger Na-Hydrogencarbonatlösung extrahiert. Die wässerigen Extrakte wurden vereinigt und auf pH 1 mit 1 normaler Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Der Extrakt wurde zweimal mit 30 ml und 20 ml Äther aufeinanderfolgend extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser
40 gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumfulfat getrocknet. Dann wurde Äther abdestilliert. Es wurden 1,08 g öliges Produkt erhalten. Das ölige Produkt wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen, die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden gesammelt unter Verwendung ei-
41 nes Gemisches aus Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis 10:1. Es wurden 630 mg braunes öliges 4-(l-Carb-oxypropyliden)- l,3-dithietan-2-carbonsäure erhalten. Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC13)
8 (p.p.m.):
so 1,24(3H,-CH3, t),
1,47 (9H, (CH3)3C-, S),
2,01 (2H,-CH2-, q),
4,87 (1H, <^>CH-,s).
55 O
60
Beispiel 25
och
648 317 30
(a) In 10 ml Tetrahydrofuran wurden 350 mg4-[l,2-bis (tert- Zu einem Gemisch aus 80 ml Diäthylenglycoldimethyl-
Butoxycarbonyl)äthyliden] -1,3- dithietan -2- carbonsäure äther und 20 ml Tetrahydrofuran wurden 1,54 ml Diisoprop-aufgelöst. Nach Zugabe von 0,5 g 7ß-Amino-7a-methoxy -3- ylamin zugefügt. Das Gemisch wurde auf — 74 °C mit einem (1-methyltetrazol -5- yl)thiomethyl- A 3-cephem -4- carbonsäu- Trockeneis-Acetonbad abgekühlt. Dann wurden 6,86 ml ei-rebenzhydrylester und 219 mgN,N'-Dicyclohexylcarbodii- 5 ner 15%igen n-Butyllithium-n-Hexanlösung zu dem Gemisch mid wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt. hinzugefügt. Es wurde anschliessend 10 Minuten bei - 72 °C
Nach Abfiltrieren des abgeschiedenen N,N'-Dicyclohexyl- bis - 74 °C umgesetzt. Dann wurden 2,3 g tert-Butylbern-harnstoffs wurde das Lösungsmittel aus dem Filtrat abdestil- steinsäureester zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Die liert. Das Filtrat und der Rückstand wurden einer Silikagel- Umsetzung wurde 30 Minuten bei - 74 °C durchgeführt. Säulenchromatographie unterworfen. Die Fraktionen, die das io Dann wurden 0,332 ml Schwefelkohlenstoff tropfenweise zu Produkt enthielten, wurden gesammelt, zuerst unter Verwen- dem Reaktionsgemisch im Verlaufe von etwa 15 Minuten zu-dung von Benzol und dann unter Verwendung eines Gemi- gefügt. Danach wurde die Reaktion noch 15 Minuten bei sches aus Benzol und Äthylacetat im Volumenverhältnis 9:1 - 74 °C fortgesetzt. Es wurde 3,43 ml einer 15%igen n-Butyl-als Eluiermittel. Es wurden 120 mg 7 ß-{4-[l,2-bis(tert-But- lithium-n-Hexanlösung tropfenweise zu dem Reaktionsge-oxycarbonyl)äthyliden] -1,3- dithietan -2- yljcarboxamido- 15 misch bei einer Temperatur unter - 71 °C im Verlaufe von 20 7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-A3-cephem Minuten hinzugegeben. Es wurde 20 Minuten bei der gleichen
Temperatur umgesetzt. Danach wurden 0,166 ml Schwefelkohlenstoff tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch im Laufe von 13 Minuten bei einer Temperatur unter — 72 °C zugege-20 ben. Die Reaktion wurde 17 Minuten bei der Temperatur ausgeführt. Dann wurden 1,715 ml 15%ige n-Butyllithium-n-Hexanlösung tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch im Verlaufe von 10 Minuten bei einer Temperatur unter — 71 °C hinzugefügt. Schliesslich wurden 0,083 ml Schwefelkohlenstoff 2s zu dem Reaktionsgemisch im Laufe von 10 Minuten tropfenweise zugegeben. Dann wurde die Umsetzung noch 20 Minuten bei — 72 °C bis — 74 °C ausgeführt. Zuvor wurde separat eine Suspension aus Natriumdijodacetat, hergestellt aus wuM.nyj, 432 mg 50%igem Natriumhydrid und 2,8 g Dijodessigsäure
(b) In 1 ml Anisol wurden 115 mg des in der vorstehenden 30 in 20 ml Diäthylenglycoldimethyläther, tropfenweise zu dem Stufe (a) erhaltenen Produktes aufgelöst. Nach dem Abküh- zuvor erhaltenen Reaktionsgemisch zugegeben, wodurch die len der Lösung auf eine Temperatur unter 10 °C in einem Eis- Temperatur in dem Ansatz von - 74 °C auf — 64 °C stieg, wasserbad wurden 3 ml Trifluoressigsäure tropfenweise zu Man Hess die Temperatur ansteigen, um die Reaktion eine der Lösung bei einer Temperatur unter 10 °C zugefügt. Das Stunde bei 0-5 °C auszuführen. Zur Fortsetzung der Umset-Gemisch wurde eine Stunde bei 5-10 °C durchgerührt. Uber- 35 zung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Da-schüssige Trifluoressigsäure und Anisol wurden aus dem Re- nach wurde unter vermindertem Druck bei Zimmertempera-aktionsgemisch unter vermindertem Druck bei Zimmertem- tur das Lösungsmittel abdestilliert. Es wurde ein brauner peratur abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde mit 5 ml Rückstand erhalten. Der Rückstand wurde mit 50 ml Äther Äther zerrieben. Es wurden 73,7 mg 7ß-[4-(l,2-Dicarboxyäth- und 20 ml kalter 10%iger Schwefelsäure vermischt und mit yliden) -1,3- dithietan -2- yl]carboxamido-7a-methoxy -3-(l- 40 Äther extrahiert. Die gebildete Ätherschicht wurde zweimal methyltetrazol-5-yl)thiomethyl- A 3-cephem-4-carbonsäureer- mit je 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung ex-halten. trahiert. Die erhaltene wässerige Schicht wurde mit 50 ml
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D6-DMSO) 10%iger Schwefelsäure vermischt und mit 50 ml und 30 ml
Äther aufeinanderfolgend extrahiert. Der Ätherextrakt wurde 45 zweimal mit je 30 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, Äther wurde abdestilliert. Es wurden 1,83 g öliges Produkt erhalten. Das ölige Produkt wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unter Verwendung von 70 g Silikagel 50 zuerst mit Chloroform eluiert und dann mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis 50:1. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden gesammelt. Es wurden 700 mg 4-[l,2-bis(tert-Butoxycarbonyl)] -1,3- dithietan -2- carbonsäure erhalten.
55 Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC13)
5(p.p.m.)
1,22 (18H, 2 x (CH3)3C-),
2,58 (2H,-CH2-),
60 4,91 (1H sP>CH-).
Massenspektrum:
m/e: 362 M+
65
-4- carbonsäurebenzhydrylester erhalten. Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC13)
5(p.p.m.):
1,42-1,48 (18H, (CH3)3C-),
2.58 (2H,-CH2~),
3.59 (3H, -OCH3 ),
3,80(3lON-CH3),
4,36 (2H, -CH2- von C2, q ),
4,87 und 5,09 ( H von C6 und =<^ ^?CH-), 6,92(1H,-CH(C6H5)2),
5(p.p.m.):
3,94 (3H, >N-CH3), 4,30 (2H,-CH2-von C2),
5,16 und 5,20 (H von C6, / CH- ),
HOOCCH2v
^C= überlappt das DMSO-Peak
-OCH3 überlappt das Peak von Wasser
Referenzbeispiel 23 (CH3)3COOC\
<ch!)jro0chpc=cochc00h
HOOC-
CH,NHOC"
o
.C=c:- >CHCONH
648 317
(a) Zu einer Lösung, hergestellt durch Auflösen von 500 mg 7ß-Amino -7a- methoxy -3- (1-methyltetrazol -5- yl) thiomethyl-A 3-cephem -4- carbonsäurebenzhydrylester in 35 ml Tetrahydrofuran, wurden 500 mg 4-[(tert-Butoxycar-bonyl)(N-methylcarbamoyl) methylen] -1,3- dithietan -2-carbonsäure und etwa 400 mg N,N'-Dicyclohexylcarbodi-imid hinzugefügt. Das Gemisch wurde 3,5 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Das Lösungsmittel wurde aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurden 300 mg 7ß-{4-[(Carboxy)(N-methylcarbamoyl) methylen] -1,3- dithietan -2- yljcarboxymido -7a- methoxy -3- (1-methyltetrazol -5- yl) thiomethyl - A3- cephem -4- carbonsäurebenzhydrylester unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Äthylacetat im Volumenverhältnis 4:1 als Eluiermittel erhalten. Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC13)
8(p.p.m.):
1,52 (9H, t—C4H9— ),
2,83 (3H, CH,NHCO-),
3,60 (5H, CH,0- und -CH->- von C, ),
cooh etwa 5,12 (2H, H von C6 und =C\ 15 "S
>CH-).
Referenzbeispiel 24
20
CH3NHOC, (CH3)3COOC-
?C = C'
,Sv -S'
■CHCOOH
= n
3,84 (3H, CH3N I ),
4,82 (1H, =C<^spCH-),
5,08 (1H, H C6 ), 6,93 (1H, -CH(C6H5)2 ).
(b) In ein Gemisch aus 10 ml Trifluoressigsäure und 2 ml Anisol wurden 300 mg des in der Stufe (a) erhaltenen Produktes unter Eiskühlung aufgelöst. Die Lösung wurde etwa eine Stunde bei 15 °C durchgerührt. Das Lösungsmittel wurde aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Äther vermischt und durchgerührt. Die gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt und mit Äther gewaschen. Es wurden 170 mg 7ß-{4-[(Carboxy)(N-methylcarbamoyl)methylen] -1,3- dithietan -2- yl}carboxamido-7a-methoxy -3- (1-methyltetrazol -5-yl) thiomethyl- A 3-cephem -4- carbonsäure erhalten. Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D6-DMSO)
(p.p.m.):
2,68 (3H, CH3NHCO-),
3,42 (3H.
40
, VnrlMlV
,CH£>-),
•n-n
3,94 (3H, CH3-N
),
Zu 3 ml;l5%iger Kalium-tert-butylat-tert-Butanollösung wurden 540 mg tert-Butyl-N-methylmalonamat und 12 ml 25 wasserfreies Tetrahydrofuran unter Rühren bei Zimmertemperatur gegeben. Nach Durchrühren für 5 Minuten wurden 0,0935 ml Schwefelkohlenstoff tropfenweise zu dem Gemisch gegeben, anschliessend 10 Minuten durchgerührt. Dann wurden 1,5 ml 15%ige Kalium-tert-butylat-tert-Butanollösung 30 zu dem Gemisch hinzugegeben und dann noch 10 Minuten durchgerührt. Dann wurde 0,046 ml Schwefelkohlenstoff tropfenweise zu dem Gemisch zugefügt, dann wurde noch 10 Minuten durchgerührt.Das gleiche Verfahren wurde weiter wiederholt unter Verwendung von 0,8 ml 15%iger Kalium-35 tert-butylat-tert-Butanollösung und 0,023 ml Schwefelkohlenstoff. Dann wurde eine Suspension von Natriumdijodace-tat, die separat zuvor durch Auflösen von 0,98 g Dijodessigsäure in 7 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und Zugabe von 115 mg 50%igem Natriumhydrid zu der Lösung unter Rühren und Kühlung hergestellt wurde, in das vorstehende Reaktionsgemisch gegeben und eine Stunde bei Zimmertemperatur durchgerührt, um die Reaktion zu vervollständigen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurden 150 ml Äther und 50 ml 0,2 normale Chlorwasser-45 stoff, die auf 0 °C gekühlt war, zu dem Rückstand gegeben. Das Produkt wurde mit Äther extrahiert, dann zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Dann wurde die Ätherschicht mit 50 ml 2%igem Natriumhydrogencarbonat extrahiert. Die wässrige Schicht wurde auf etwa pH 7,5 mit 1 normaler 50 Chlorwasserstoffsäure eingestellt und mit 100 ml Äther extrahiert. Zu der wässrigen Schicht wurden noch 0,5 ml 1 normale Chlorwasserstoffsäure hinzugefügt und mit 100 ml Äther extrahiert. Diese Arbeitsweise wurde wiederholt. Jeder Ätherextrakt wurde einer Silikageldünnschichtchromatogra-55 phie unter Verwendung von Acetonitril, Äthylacetat und Wasser im Volumenverhältnis 3:1:1 als Eluiermittel unterworfen. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden gesammelt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurden 600 mg öliges 4-[(tert-Butoxycarbon-60 yl)(methylcarbamoyl)methylen] -1,3- dithietan -2- carbonsäure erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC13) 1,52 (9H, (CH3)3C-),
2,84 (3H, CH3NH-),
4,83 (1H, =<T ^CH-).
65
648 317
hooc-h2n0c
:c=c:
s/
CHCONH
COOH
In 8 ml einer wässerigen 5%igen Natriumhydrogencarb-onatlösung wurden 200 mg 7ß-(4-carboxy -3- hydroxyisothia-zol -5- yl)thioacetamido-7a-methoxycephalosporansäure aufgelöst. Die Lösung wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur durchgeführt. Nach beendeter Reaktion wurde das erhaltene Reaktionsgemisch auf pH 1 mit 2 normaler Chlorwasserstoffsäure eingestellt, dann wurde zweimal jeweils mit einem Gemisch aus n-Butanol und Äthylacetat im Volumenverhältnis 1:1 extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Es wurden 180 mg (90% Ausbeute) weisses pulveriges 7ß-{4-[(Carbamoyl)(carboxy)methylen] -1,3- dithietan -2- yl} carboxamido-7a-methoxy - A3- cephalo-sporansäure erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D6-DMSO)
(p.p.m.):
g
5,20 (IH, —,s),
—N
5,12(1H,= =C^^CH" h0v__
^COOH
4,82 (2H,
3,48 (2H,
-S^H
m
CH->0-
,q),
q),
J-
SCHgCONH
20 3,44 (3H,—OCH3, s ),
2,04 (3H, -OCOCH3, s ).
(b) Zu 6 ml Wasser wurden 300 mg 7ß-[4-(Carbamoyl) (carboxy)-methylen -1,3- dithietan -2-yl]carboxamido-7a-methoxycephalosporansäure, 67,2 mg 5-Mercapto -1- meth-25 yltetrazol und 146 mg Natriumhydrogencarbonat zugefügt, dann 16 Stunden bei 60-62 °C durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf pH 1 mit 2 normaler Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung eingestellt. Die gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt, über Phosphorpentoxid 30 unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 75 mg schwach gelbe, pulverige 7ß-[4-(Carbamoyl)(carboxy)meth-ylen -1,3- dithietan -2-yI]carboxamido-7a-methoxy -3-( 1 -methyltetrazol -5- yl)-thiomethyl- A 3-cephem-4-carbonsäu-re erhalten.
35
Beispiel 28
OCH
COOH
(a) In 60 ml Methanol wurden 6,1 g 7ß-Bromacetamido-7a-methoxy-cephalosporansäure aufgelöst. Dann wurde 15 ml eisgekühlte wässerige Lösung von 4,3 g Trinatriumsalz (Trihydrat) von 4-Carboxy -3- hydroxy -5- mercaptoisothia-zol tropfenweise zu der Lösung bei 0-5 °C hinzugefügt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei der gleichen Temperatur durchgerührt, Methanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 40 ml Wasser gemischt, auf pH 3 mit 2 normaler Chlorwasserstoffsäure eingestellt und mit Äthylacetat gewaschen. Die wässerige Schicht wurde weiter auf pH 1 mit 2 normaler Chlorwasserstoffsäure eingestellt und zweimal jeweils mit einem Gemisch aus n-Bu-tanolund Äthylacetat im Volumenverhältnis 1:1 extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Es wurde ein pulveriges Rohprodukt erhalten. Das Produkt wurde in einer kleinen Menge Methanol aufgelöst und dann mit Eis zur Kristallisation abgekühlt. Die Kristalle
50 wurden durch Filtration abgetrennt. Es wurden 4,8 g (64,2% Ausbeute) gereinigte weisse Kristalle aus 7ß-(4-Carboxy -3-hydroxyisothiazol -5- yl)thioacetamido-7a-methoxycephalo-sporansäure erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D6-DMSO)
55
S(p.p.m.): S ,
5,20 (IH,
~n^snch
A
60
4,84 (2H, 4,02 (2H,
65
3,52 (2H,
■ schico-,
CH1O-
,s),
q)<
33
3,44 (3H,
OCH-j
» J
w
>s),
2,04 (3H, -OCOCHj, s ).
(b) Es wurde das gleiche Verfahren wie im Beispiel 27(b) beschrieben, jedoch unter Verwendung von 7ß-(4-Carboxy -3-
648 317
hydroxyisothiazol -5- yl)thioacetamido -7a- methoxy-cepha-losporansäureund 5-Mercapto -1-methyltetrazol durchgeführt. Es wurde 7ß-(4-Carboxy -3- hydroxyisothiazol -5- yl) thioacetoamido-7a-methoxy -3-(l-methyltetrazol -5- yl)thio-5 methyl- A3-cephem -4- carbonsäure erhalten.
Beispiel 29
HOOC H2N0C
C=C
CH CONH
COOH
Ein Gemisch aus 300 mg 7ß-(4-Carboxy -3- hydroxyiso- 20 thiazol -5- yl) thioacetamido-7a-methoxycephalosporansäu- 4,34 (2H, re, 76,5 mg 2-Mercapto-5-methyl -1,3,4- thiadiazol, 146 mg Natriumhydrogencarbonat und 6 ml Wasser wurden 12 Stunden bei 58-60 °C durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und auf pH 1 mit 2 normaler Chlorwasserstoffsäu- 2s -, n„ re unter Eiskühlung eingestellt. Die gebildeten Niederschläge ' ^ ' wurden durch Filtration abgetrennt und über Phosphorpent-oxid unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 95 mg (27,8% Ausbeute) hellgelbes pulveriges 7ß-{4-[(Carbamoyl) (carboxy)methylen] -1,3- dithietan -2- yl}-carboxamido-7a- 30 @H, methoxy -3- (5-methyl -1,3-4-thiadiazol -2- yl)thiometh-yl- A •'-cephem -4- carbonsäure erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum 6D(-DMSO) 2,60 (3H,
5(p.p.m.):
5,16 (1H,
H ,
zT"
,s),
5,12(1H, = <^^'CH-,s),
' ij
35
40
OCH
H00C\ • >C-C^ /CHCONH
h2nocx
■r h
CH20-
—och3 , — n
CH-
Beispiel 30
>q). .q).
s),
,s).
COOH
In einem Gemisch aus 40 ml Methanol und 300 ml wässeriger 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung wurden 6,0 g 7ß-(4-Carboxy -3- hydroxyisothiazol -5- yl)thioacetamido-7a-methoxy -3- ( 1 -methyltetrazol -5yl)thiomethyl- A3. cephem -4-carbonsäure aufgelöst. Die Lösung wurde 5 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Die Lösung wurde mit 300 ml Äthylacetat gewaschen, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und zweimal mit je 200 ml eines Gemisches aus n-Butanol und Äthylacetat im Volumenverhältnis 1:1 und einmal mit 100 ml des gleichen Gemisches extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und zweimal mit je 50 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck
55 abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 50 ml Äther zugefügt, die gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Es wurde ein Rohprodukt erhalten. Das Rohprodukt wurde mittels Silikagelsäulenchromatographie unter Verwendung eines Ge-60 misches aus Chloroform, Methanol und Ameisensäure im Volumenverhältnis 100:20:1,5 als Eluiermittel gereinigt.
Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden gesammelt und unter vermindertem Druck wurde das Lösungs-65 mittel abdestilliert. Es wurden 3,5 g 7ß-{4-[(Carbamoyl) (carboxy) methylen] -1,3- dithietan -2- yl}carboxamido-7a-methoxy -3- (1-methyltetrazol -5- yl)-thiomethyl- A3- cephem -4- carbonsäure erhalten.
648 317
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Dg-DMSO)
5(p.p.m.):
3,40 (3H,CH30- von C7),
3,61 (2H,-CH2-von C2),
34
6,00 (1H,-COOH), 7,50 (2H, -CONHt 1 9,60 (1H,-CONH -
< )•
3,92 (3H,
4,30 (2H,
N N
A
-n' ch n
ch2-
),
),
5,11 (1H) 5,14 (1H)
H von C6 und sCH-
"—N
Beispiel 31
Ein Gemisch aus 300 mg 7ß-(4-Carboxy -3- hydroisothia-zol -5- yl)-thioacetamido -7 a- methoxycephalosporansäure, 10 67,2 mg 5-Mercapto -1- methyltetrazol, 146 mg Natrium-hydrogencarbonat und 6 ml Wasser wurden 12 Stunden bei 58-60 °C durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf pH 1 mit 2 normaler Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung eingestellt. Die gebildeten Niederschläge wurden durch Fil-15 tration abgetrennt und über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 7ß-{4-[(Carbamoyl) (carboxy)- methylen] -1,3- dithietan -2- yl)carboxamido-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-A3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
20
Beispiel 32
hooc nc
^C-C^"
chconh
(a) In ein Gemisch aus 50 ml Chloroform und 10 ml Aceton wurde 1,0 g7ß-{4-[(Carbamoyl)(carboxy)methylen] -1,3-dithietan -2- yl} carboxamido-7a-methoxy -3- (1-methyltetrazol -5-yl)thiomethyl- A3-cephem -4- carbonsäure suspendiert. Dann wurde eine Lösung, hergestellt durch Auflösen von etwa 700 mg Diphenyldiazomethan in 5 ml Chloroform, tropfenweise zu der Suspension zugefügt. Das Gemisch wurde für 30 Minuten bei Zimmertemperatur durchgerührt. Dann wurde das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Äthylacetat im Volumenverhältnis 2:1 als Eluiermittel zur Isolierung und Reinigung des Produktes unterworfen. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden gesammelt, das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurden 0,8 g 7ß-{4-[(Benzhydryloxycarbonyl) (carb-amoyl) methylen] -1,3- dithietan -2- yl}carboxamido-7a-methoxy -3-(l-methyltetrazol -5- yl)thiomethyl- A 3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC13)
5(p.p.m.):
3,52 (5H, H von C2 und CHjO-C7 ),
n - n
3,76 (3H, -f cn3
4,35 (2H, -CH2-S- von C3 ),
6,90 (1H) 7,00 (1H)
-CH(C6H5)2),
),
7,30 (10H, -CH(CfiH^)2 )•
(b) In 10 ml Chloroform wurde 1,0 g 7ß-{4-[(Benzhydryl-oxycarbonyl) (carbamoyl)methylen] -1,3- dithietan -2- yl} 40 carboxamido-7a-methoxy -3-( 1-methyltetrazol -5- yl)thio-methyl-A3-cephem -4- carbonsäurebenzhydrylester aufgelöst. Während des Rührens unter Eiskühlung wurden 0,3 ml Pyridin und 0,45 g Phosphorpentachlorid zu der Lösung hinzugefügt, es wurde noch eine Stunde bei Zimmertemperatur 45 durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eis gekühlt, 3 ml Wasser wurden zu dem Gemisch hinzugefügt. Die gebildete organische Schicht wurde von der wässerigen Schicht abgetrennt, mit 2 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel 50 unter vermindertem Druck abdestillisiert. Es wurden 0,5 g 7ß-{4-[(Benzhydryloxycarbonyl)-(cyano)methylen] -1,3- dithietan -2- yl}-carboxamido-7a-methoxy -3- (1-methyltetrazol -5- yl)thiomethyl - A3-cephem -4- carbonsäurebenzhydrylester erhalten.
55 Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDC13)
5(p.p.m.):
3,45 (5H, H von C2 und CH30- von C7 ),
N-
3,80 (3H,
X
n-I-
ch-
-n
II
-N
),
4,86(1H,=< 7>CH-),
u
65
4,32 (2H,-CH2-S-von C3),
5,00 und 5,03 (1H, H von C6 ),
5,02 (2H, H von C6 und ^CH- ),
35
648 317
6,85(2H,-CH(C6H,>> ),
7.30(1 OH,-CH(C6Hs)2).
(c) In 2 ml Methyienchlorid wurden 0,5 g 7ß-{4-[(Benz-hydryloxycarbonyl)(cyano)methylen] -1,3- dithietan -2- yl} carboxamido -7a-methoxy -3-( 1-methyltetrazol -5- yl) thio-methyl-A •'-cephem -4- carbonsäurebenzhydrylester aufgelöst. Nach Zugabe von 5 ml eines Gemisches aus Trifluoressigsäure und Anisol im Volumen Verhältnis 4:1 bei - 10 °C wurde das Gemisch 30 Minuten bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei niedriger Temperatur aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Äther verrieben und durch Filtration abgetrennt und getrocknet. Es wurden 0,2 g pulvriges 7ß-{4-[(Carboxy)(cyano)methylen] -1,3- dithietan -2-yl}carboxamido-7a-methoxy -3- (1-methyltetrazol -5-yl) thiomethyl- A3-cephem -4- carbonsäure erhalten. Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D6-DMSO)
5(p.p.m.):
3,44 (3H,CH,0-von C7),
3,62 (2H, H von C, ),
4,30 (2H, -CH-.-S- ),
5,16 (1H, H von C6),
5,52(1H,=<S-PCH-).
Durch das gleiche Verfahren, wie im Beispiel 1 angegeben, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Beispiel 33
7ß-(4-Cyano -3- hydroxyisothiazol -5-yl)thioacetamido-7a-methoxy-3- ( 1 -methyltetrazol-5-yl)thiomethyl- A 3-cephem -4- carbonsäure.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D6-DMSO)
8(p.p.m.):
3.39 (3H), 3,59 (2H), 3,92 (3H), 4,11 (2H), 4,28 (2H), 5,10 (1H).
Beispiel 34
7ß-(3-Hydroxy -4-phenylisothiazol -5- yl)thioacetamido -7a-methoxy-3(l-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-A3-cephem-4- carbonsäure.
Kernnmagnetisches Resonanzspektrum D6-DMSO) 8(p.p.m.):
3.40 (3H), 3,56 (2H), 3,87 (2H), 3,92 (3H), 4,27 (2H), 5,05 (1H).
Beispiel 35
7ß-(3-Amino -4- cyanoisothiazol -5- yl)thioacetamido-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-A3-cephem-4-carbonsäure.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D6-DMSO)
8(p.p.m.):
3,40 (3H), 3,60 (2H), 3,95 (3H), 4,08 (2H), 4,31 (2H), 5,11 (1H).
Beispiel 36
7ß-(4-Dimethylcarbamoyl -3- hydroxyisothiazol -5-yl) thioacetamido-7a-methoxy -3- (1-methyltetrazol -5-yl)thio-methyl-A3-cephem -4- carbonsäure.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D6-DMSO)
5(p.p.m.):
2,88 (6H), 3,38 (3H), 3,56 (2H), 3,90 (5H), 4,26 (2H), 5,04 (1H).
Beispiel 37
7ß-(4-Cyano -2- methyl -3- oxo-2,3-dihydroisothiazol -5-yl)thioacetamido-7a-methoxy -3- (1-methyltetrazol -5- yl) thiomethyl- A 3-cephem -4- carbonsäure.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D6-DMSO) 8(p.p.m.):
3,40 (3H), 3,64 (2H), 3,92 (8H), 4,30 (2H), 5,16 (1H).
Beispiel 38
7ß-[4-Cyano -2- (2-hydroxyäthyl) -3- oxo-2,3-dihydroiso-thiazol -5- yl] thioacetamido -7a-methoxy -3-( 1-methyltetrazol -5- yl)thiomethyl-A3-cephem -4- carbonsäure. Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D6-DMSO) 5(p.p.m.):
3,40 (3H), 3,5-3,6 (3H), 3,76 (2H), 3,93 (3H), 4,16 (2H), 4,32 (2H), 5,14 (1H).
Beispiel 39
7ß-(4-Carbamoyl -3- hydroxyisothiazol -5- yl)thioacet-i5 amido-7a-methoxy -3- (1 -methyltetrazol -5- yl)thiomethyl- A3-cephem -4- carbonsäure.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D6-DMSO)
8(p.p.m.):
3.39 (3H), 3,49 (2H), 3,64 (2H), 3,93 (3H), 4,28 (2H), 5,07 20 (1H)
Beispiel 40
7ß-(3-Hydroxy -4- hydroxymethylisothiazol -5-yl)thio-acetamido-7a-methoxy -3- (1-methyltetrazol -5- yl)thiometh-yl- A 3-cephem -4- carbonsäure.
25 Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D6-DMSO)
8(p.p.m.):
3.40 (3H), 3,58 (2H), 3,83 (2H), 3,92 (3H), 4,12 (2H), 4,30 (2H), 5,10 (1H).
30 Beispiel 41
In 7 ml Methylenchlorid wurden 300 mg 7ß-Amino-7a-methoxy -3- ( 1 -methyltetrazol -5- yl)thiomethyl- A 3-cephem -4-carbonsäurebenzhydrylester auf — 30 °C abgekühlt und 460 mg Pyridin hinzugefügt. Separat wurde eine Säurechlor-35 idlösung hergestellt aus der Suspension von 240 mg Kali-um(4-cyano -3- methoxyisothiazol -5- yl)thioacetat in 10 ml Methylenchlorid, 170 mg Oxalylchlorid und einem Tropfen Dimethylformamid. Die Säurechloridlösung wurde tropfenweise zu der vorstehenden Lösung bei — 30 °C bis — 20 °C zu-40 gefügt und eine Stunde bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 30 ml Chloroform zugegeben und zweimal mit je 2%iger Chlorwasserstoffsäure und zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlö-sung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasser-45 freiem Magnesiumsulfat abgetrennt und getrocknet. Die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Als Eluiermittel wurde ein Gemisch aus Chloroform und Isopropanol (10:1 im Volu-50 menverhältnis) verwendet. Es wurden 190 mg 7ß-(4-Cyano -3- methoxyisothiazol -5- yl)thioacetamido-7a-methoxy -3-(l-methyltetrazol -5- yl)thiomethyl-A3-cephem -4- carbonsäurebenzhydrylester erhalten.
In 2 ml Methylenchlorid wurde das vorstehend erhaltene 55 Produkt aufgelöst und ein Gemisch aus 1,6 ml Trifluoressigsäure und Anisol (3:1 im Volumenverhältnis) wurden tropfenweise bei —15 °C bis — 5 °C zugefügt und 40 Minuten bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der 60 Rückstand wurde mit 10 ml Äther verrieben, abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 120 mg Pulver aus 7ß-(4-Cyano -3-methoxyisothiazol -5- yl)thioacet-amido-7a-methoxy -3- (1-methyltetrazol -5- yl)thiomethyl- A3-cephem -4- carbonsäure erhalten.
65 Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D6-DMSO)
(p.p.m.):
3,40 (3H), 3,58 (2H), 3,92 (3H), 3,99 (3H), 4,15 (2H), 4,18 (2H), 5,12 (1H).
c
Claims (8)
- 648 317PATENTANSPRÜCHE1. Therapeutisch wirksame 7a-Methoxy-7 ß-(4-substituier- nen formel (I) te methylen-l,3-dithietan -2- yl)carboxamido -3- heterocycli-sche Thiomethyl- A 3-cephem -4- carbonsäure mit der allgemei-HV_/Soch-^>—conh-ÇLco ohSch2s-r-(I)worin R1 eine Carboxylgruppe, ein Carbonsäure-niederer-Alkylesterrest, ein Carbonsäurealkylesterrest, eine Carb-amoylgruppe, eine durch Alkylgruppen substituierte Carb-amoylgruppe, eine Carbazoylgruppe, eine Cyanogruppe ist; R2 bedeutet ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Hydroxyalkylgruppe, eine Carboxyalkylgruppe, eine Hydroxyphenylgruppe, eine Alkoxyphenylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, R4S(0)n-gruppe, worin R4 eine niedere Alkylgruppe und n Werte null, 1 oder 2 bedeutet, eine niedere Alkanoylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aroylgruppe, eine Carboxylgruppe, einen Carbonsäure-niederen-Alkylesterrest, einen Carbonsäurealkylesterrest, eine Carbamoylgruppe, eine Carbazoylgruppe, eine Cyanogruppe, eine niedere Alkenyl-gruppe, eine Sulfamoylgruppe oder einen heterocyclischen Rest; und R3 bedeutet eine niedere alkylsubstituierte Tetrazo-lylgruppe, eine niedere alkylsubstituierte Thiadiazolylgruppe oder eine alkylthiosubstituierte Thiadiazolylgruppe und ihre pharmazeutisch zulässigen Salze.2.7ß- {4-[(Carbamoyl)(carboxy)methylen]-l,3-dithietan -2-yl}-carboxamido-7a-methoxy -3- (1-methyltetrazol -5-yl)15 thiomethyl- A 3-cephem -4- carbonsäure nach Anspruch 1.3.7ß-[4-Carboxyäthyliden)-l,3-dithietan -2- yl]carbox-amido -7 a-methoxy -3- ( 1 -methyltetrazol -5- yl)thiomethyl- A3-cephem -4- carbonsäure nach Anspruch 1.
- 4. 7ß-{4-[(Carboxy)(methoxy)methylen]-l,3-dithietan -2-2o yl}-carboxamido-7a-methoxy -3- (1-methyltetrazol -5- yl)-thiomethyl-A3-cephem -4- carbonsäure nach Anspruch 1.5.7ß-{4-[(Carboxy)(methylthio)methylen] -1,3-dithietan -2- yl}-carboxamido-7a-methoxy -3- (1-methyltetrazol -5- yl)-thiomethyl-A3-cephem -4- carbonsäure nach Anspruch 1. 25 6.7ß-{4-[(Carboxy)(äthylthio)methylen -1,3- dithietan -2-yl)-carboxamido-7a-methoxy -3- (1-methyltetrazol -5- yl)-thiomethyl-A3-cephem -4- carbonsäure nach Anspruch 1.7.7ß-[4-Carboxymethylen) -1,3- dithietan -2- yl]carbox-amido -7a-methoxy -3-(l -methyltetrazol -5- yl)thiomethyl- A3-30 cephem -4-carbonsäure nach Anspruch 1.
- 8. Therapeutisch wirksame 7ß-(3-substituierte -4- substituierte Isothiazol -5- yl)thioacetamido -7a-methoxy -3- hete-rocyclischeThiomethyl-A3-cephem-4-carbonsäuremit der allgemeinen Formel (IXa)35och.schgconh&f•N^h2~s-r-(IXa)c00h-worin R eine Hydroxyl-, eine Methoxy- oder eine Amino- 9.7ß-(4-Carboxy -3- hydroxyisothiazol -5- yl)thioacet-gruppe bedeutet und R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie im amido-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-A3-Anspruch 1 haben, weiter R2 eine Aminogruppe bedeutet, die cephem -4- carbonsäure nach Anspruch 8.durch eine Äthoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, und so 10. Therapeutisch wirksame 7a-Methoxy -3- heterocycli-ihre pharmazeutisch zulässigen nichttoxischen Salze. sche-thio-methylcephalosporinderivate der allgemeinen For mel (IX),8^och sch2conh ch2-s-r3(IX)cooh worin R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 haben und R8 eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe oder ein Wasserstoffatom ist und ihre pharmazeutisch zulässige nichttoxischen Salze.65
- 11.7ß-(4-Cyano -2- methyl -3- oxo-2,3-dihydroisothiazol -5- yl)thio-acetamido -7a- methoxy -3- (1-methyltetrazol -5-yl)thiomethyl- A3-cephem -4- carbonsäure nach Anspruch 10. 12.7ß-[4-Cyano -2- (2-hydroxyäthyl) -3- oxo-2,3-dihydro-isothiazol -5- yljthiomethyl -4- A3-cephem -4- carbonsäure nach Anspruch 10.
- 13. Verfahren zur Herstellung von 7a-Methoxy -7ß- (4-i 648 317substituierter methylen -l,3-dithietan-2-yl)carboxamido -3-heterocyclischer Thiomethyl- A 3-cephem -4- carbonsäure mit der allgemeinen Formel (I)R \r2/o conii ch2-s-r-(I)cooh worin R1, R2 und R3 die gleiche im Anpsruch 1 genannte Be- 15 deutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass 4-substituierte Methylen-1,3-dithietan -2- carbonsäure mit der allgemeinen ir m Formel (II) 2ochj e20r'2/cooh(ii)ch2-s-r5(III)00 h worin R' und R2 die gleiche, vorstehende Bedeutung haben,25 worin R3 die vorstehend genannte Bedeutung hat, in Gegenwart eines Kondensationsmittels umgesetzt wird.
- 14. Verfahren zur Herstellung von 7a-Methoxy -7ß-(4-substituierter methylen -1,3- dithietan-2-yl)carboxamido -3-mit7ß-Amino-7a-methoxy-3-heterocyclischerThiomethyl- A3- heterocyclischer Thiomethyl- A 3-cephem -4- carbonsäure mit cephem -4- carbonsäure mit der allgemeinen Formel (III) 30 der allgemeinen Formel (I)och rj r2/-1—conii ch2-s-r-(i)cooh worin R1, R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 haben, dadurch gekennzeichnet, dass 3-Acetoxymethyl-(oder 3-Carbamoyloxymethyl) 7a-methoxy -7ß- (4-substi-tuierte methylen-1,3-dithietan -2- yl)carboxamido- A 3-cephem-■4- carbonsäure mit der allgemeinen Formel (VI)Ra/=\S>-00NHoch.ch2-0r'(VI)cooh worin R1 und R2 die gleiche vorstehende Bedeutung haben mei (I) besitzt, oder dessen Alkalisubstituent im Wasserstoff-und R6 eine Acetylgruppe oder eine Carbamoylgruppe bedeu- 55 atom der Mercaptogruppe ist, bei Raumtemperatur oder unten, mit heterocyclischem Thiol der allgemeinen Formel ter Erhitzen umgesetzt wird.(VII), 15. Verfahren zur Herstellung von 7a-Methoxy -7ß- (4-jjg _ ß3 substituierter methylen -1,3-dithietan-2-yl)carboxamido -3-worin R3 die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen For-r8hn0c heterocyclischer Thiomethyl- A 3-cephem -4- carbonsäure mit 60 der allgemeinen Formel (XII)ochconh(XII)ch2-s-r-cooh648 317 4worin R2 und R3 die gleiche, im Anspruch 1 genannte Bedeu- Methoxy -3-heterocyclische Thiomethylcephelosporinderiva-tung haben und R8 ein Wasserstoffatom oder eine te mit der allgemeinen Formel (IX)Alkylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass 7a-1r iL „8 s \ schgconh cooh worin R2, R3 und R8 die vorstehende Bedeutung haben, basischen Reaktionsbedingungen durch die Anwesenheit von schwachen Basen unterworfen wird.
- 16. Verbindung mit der allgemeinen Formel (IX)YiOCHSCH2C0NHCH2-s-r3COOH(IX),(ix),worin R2, R3 und R8 die schon genannte Bedeutung haben, 17. Verfahren zur Herstellung von 7ß-substituierter -4-als Mittel zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 35 Isothiazol)-thioacetamido -7a- methoxy-3-heterocyclischer 15. Thiomethyl-A 3-cephem -4- carbonsäure der allgemeinen For mel (IXa)Wsch2conh och, I 3Iö*fcooh h2-s-r:(IXa)worin R, R2 und R3 die im Patentanspruch 8 genannte Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass 7a-Amino-7ß-ha-logenacetamido -3- heterocyclische-thiomethyl- A 3-cephem -4-carbonsäure mit der allgemeinen Formel (X) 55och-x-CHgCONH-//CL60ch2s-r'(X)R•sh(XIa)oder ihrer Alkalimetallverbindung, worin R und R2 die schon cooh genannte Bedeutung haben, bei Raumtemperatur oder unter65 Kühlung unter basischen Bedingungen umgesetzt wird.worin R3 die gleiche vorstehende Bedeutung hat und X ein 18. Verfahren zur Herstellung von 7a-Methoxy -3-hetero-Halogenatom darstellt, mit der Verbindung der allgemeinen cyclischen-thiomethylcephelosporinderivaten der allgemei-Formel (XIa) nen Formel (IX)648 317rs^s- ^ sch2c0nh worin R2, R3 und R8 die im Anspruch 10 genannte Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass 7a-Amino-7ß-halogen-acetamido -3- heterocyclische thiomethyl- A 3-cephem -4- carbonsäure mit der allgemeinen Formel (X)x-ch2coniï— ^ \J N\V^S}H2S-R3 (X) COOHworin R3 die gleiche vorstehende Bedeutung hat und X ein Halogenatom darstellt, mit der Verbindung der allgemeinen Formel (XI)(xi)(IX)cooh aber da in vielen Fällen resistente Bakterien vorliegen, gibt es einige Infektionskrankheiten, die nicht mit bekannten Anti-i5 biotika behandelt worden sind.Daher ist ständig nach neuen Antibiotika geforscht worden, um die Bekämpfungsmöglichkeit der Ärzte für die Behandlung von Infektionen durch pathogene Bakterien, die resistent gegen die jetzt gebräuchlichen Chemotherapeutika 20 sind, zu verbessern und zu erweitern.Verschiedene Cephalosporine sind bekannt geworden, und eine Anzahl von diesen ist in der DE-OS 2 356 388 in Form von Abänderungen von Cephalosporinen oder hetero-cyclischen Acylgruppen sehr breit beschrieben, jedoch werden 25 durch keine von diesen die Verbindungen dieser Erfindung vorbeschrieben.Gemäss dieser Erfindung wird neue therapeutisch wirksame 7a-Methoxy -7ß- (4-substituierte methylen-1,3-dithietan -2- yl)carboxamido -3- heterocyclische Thiomethyl- A 3-cephem 30 -4- carbonsäure mit der allgemeinen Formel (I)1 \2/och,= 'S— conh-335cooh cHjS-n-(I),oder ihrer Alkalimetallverbindung, worin R2 und R8 die schon genannte Bedeutung haben, bei Raumtemperatur oder 40 unter Kühlung unter basischen Bedingungen umgesetzt wird.
- 19. Arzneimittel welches als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Patentansprüche 1, 8 oder 10 enthält.45
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