SE438338B - 7alfa-metoxi-7beta-(1,3-ditietan-2-karboxamido)-cefalosporansyraderivat med antibakteriell verkan - Google Patents
7alfa-metoxi-7beta-(1,3-ditietan-2-karboxamido)-cefalosporansyraderivat med antibakteriell verkanInfo
- Publication number
- SE438338B SE438338B SE7806711A SE7806711A SE438338B SE 438338 B SE438338 B SE 438338B SE 7806711 A SE7806711 A SE 7806711A SE 7806711 A SE7806711 A SE 7806711A SE 438338 B SE438338 B SE 438338B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- group
- mixture
- carboxylic acid
- methoxy
- cephem
- Prior art date
Links
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title description 5
- -1 4-substituted methylene-1,3-dithietan-2-yl Chemical group 0.000 claims description 101
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 63
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 49
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 1-methyltetrazole Chemical compound CN1C=NN=N1 OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 194
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 148
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 124
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 74
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 60
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 54
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 49
- 239000000047 product Substances 0.000 description 49
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 39
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 39
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 38
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 33
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 25
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 25
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 23
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 21
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 19
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 18
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 17
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 17
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 13
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 13
- WAVQOKDKPHYRDY-GOSISDBHSA-N benzhydryl (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C([C@H]1SCC=2)C(=O)N1C=2C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WAVQOKDKPHYRDY-GOSISDBHSA-N 0.000 description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 11
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 9
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- MCNTVFNKNAAKPJ-UHFFFAOYSA-N potassium;2-methylpropan-2-ol;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [K+].CC(C)(C)O.CC(C)(C)[O-] MCNTVFNKNAAKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- QYYJXSLRNKUWLE-UHFFFAOYSA-M sodium;2,2-diiodoacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C(I)I QYYJXSLRNKUWLE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 5
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- UYYCVBASZNFFRX-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylcyclohexanamine Chemical compound CC(C)NC1CCCCC1 UYYCVBASZNFFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- HDQNRAARHOPGQZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-amino-1-cyano-2-oxoethylidene)-1,3-dithietane-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1SC(=C(C#N)C(N)=O)S1 HDQNRAARHOPGQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound CN1N=NN=C1S XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQAMFNQVNXPFFH-UHFFFAOYSA-N 2,2-diiodoacetic acid Chemical compound OC(=O)C(I)I BQAMFNQVNXPFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POXIZPBFFUKMEQ-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoethenylideneazanide Chemical group [N-]=C=[C+]C#N POXIZPBFFUKMEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KILJAPIOVXDLDO-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(methylamino)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1,3-dioxopropan-2-ylidene]-1,3-dithietane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(C(=O)NC)=C1SC(C(O)=O)S1 KILJAPIOVXDLDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPSAHJVIBAAQEP-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1,3-dioxo-3-phenylpropan-2-ylidene]-1,3-dithietane-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(O)=O)SC1=C(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YPSAHJVIBAAQEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QONOUXVTTLIKFP-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-ylidene]-1,3-dithietane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(C)=C1SC(C(O)=O)S1 QONOUXVTTLIKFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWBNKLMVDYYRMC-UHFFFAOYSA-N 4-[1-methoxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethylidene]-1,3-dithietane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(OC)=C1SC(C(O)=O)S1 SWBNKLMVDYYRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- KDGSZJXXQWMOKP-UHFFFAOYSA-M potassium;2,2-dichloroacetate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C(Cl)Cl KDGSZJXXQWMOKP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004521 1,3,4-thiadiazol-2-yl group Chemical group S1C(=NN=C1)* 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRWBGLRXDDPRSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithietane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1SCS1 HRWBGLRXDDPRSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUSZGQOKIPANHR-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropylsulfonyl acetate Chemical compound C(C)(=O)OS(=O)(=O)CC(C)(C)C GUSZGQOKIPANHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHQLWKZANUWLGP-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-6-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CCO1 DHQLWKZANUWLGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGXAKOSHFSBAKX-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-dimethoxy-1,3-dioxopropan-2-ylidene)-1,3-dithietane-2-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C(C(=O)OC)=C1SC(C(O)=O)S1 NGXAKOSHFSBAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZKBRTCNNQZHKI-UHFFFAOYSA-N 4-(1-amino-1,3-dioxobutan-2-ylidene)-1,3-dithietane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)C(C(N)=O)=C1SC(C(O)=O)S1 OZKBRTCNNQZHKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWXRQXCHOKQYQT-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-1-cyano-2-oxoethylidene)-1,3-dithietane-2-carboxylic acid Chemical compound NC(=O)C(C#N)=C1SC(C(O)=O)S1 XWXRQXCHOKQYQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHCMKNTUMGIIKG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-benzhydryloxy-2-oxo-1-sulfamoylethylidene)-1,3-dithietane-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(O)=O)SC1=C(S(=O)(=O)N)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YHCMKNTUMGIIKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCOCFIOYWNCGBM-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCC(O)=O PCOCFIOYWNCGBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCIYFKGUQVSXGG-UHFFFAOYSA-N 4-[1,3-bis[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1,3-dioxopropan-2-ylidene]-1,3-dithietane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(C(=O)OC(C)(C)C)=C1SC(C(O)=O)S1 WCIYFKGUQVSXGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRPBOTGSAJBDNX-UHFFFAOYSA-N 4-[1,4-bis[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1,4-dioxobutan-2-ylidene]-1,3-dithietane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC(C(=O)OC(C)(C)C)=C1SC(C(O)=O)S1 JRPBOTGSAJBDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQXYBKKFYSDDAD-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(dimethylamino)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1,3-dioxopropan-2-ylidene]-1,3-dithietane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(C(=O)N(C)C)=C1SC(C(O)=O)S1 HQXYBKKFYSDDAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAZAMGSRLAVTOA-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1,3-dioxobutan-2-ylidene]-1,3-dithietane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(C(=O)C)=C1SC(C(O)=O)S1 PAZAMGSRLAVTOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRLRPJFVJZQBK-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxobutan-2-ylidene]-1,3-dithietane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(CC)=C1SC(C(O)=O)S1 JPRLRPJFVJZQBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPWIIVAFSQSWBT-UHFFFAOYSA-N 4-[1-ethylsulfanyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethylidene]-1,3-dithietane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(SCC)=C1SC(C(O)=O)S1 HPWIIVAFSQSWBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBJYUUZCIMJVME-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-methylsulfonyl-2-oxoethylidene]-1,3-dithietane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(S(C)(=O)=O)=C1SC(C(O)=O)S1 JBJYUUZCIMJVME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANHVSAPHVZZDQR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxo-1-phenylethylidene]-1,3-dithietane-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC(C)(C)C)=C1SC(C(O)=O)S1 ANHVSAPHVZZDQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBERGHJPIMJRJM-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxo-1-pyridin-3-ylethylidene]-1,3-dithietane-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(C(=O)OC(C)(C)C)=C1SC(C(O)=O)S1 MBERGHJPIMJRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEOSKYHNHYNBNQ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethylidene]-1,3-dithietane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C1SC(C(O)=O)S1 HEOSKYHNHYNBNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUTBELPREDJDDH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-hydroxymethyl-2-methylpyrimidine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(N)=N1 VUTBELPREDJDDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZGLNCKSNVGDNX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2h-tetrazole Chemical compound CC=1N=NNN=1 XZGLNCKSNVGDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical compound CC1=NN=C(S)S1 FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930184397 7-Methoxycephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 241001421185 Anomis Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNJZBMCFBSAYQQ-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OS(NC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)(=O)=O Chemical compound C(C)(=O)OS(NC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)(=O)=O GNJZBMCFBSAYQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091033411 PCA3 Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMGULAKGAOXNDK-UHFFFAOYSA-N [O-]C([S+]1SCC1)=O Chemical compound [O-]C([S+]1SCC1)=O UMGULAKGAOXNDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCPWJFKTWGFEHH-UHFFFAOYSA-N acetoacetamide Chemical compound CC(=O)CC(N)=O GCPWJFKTWGFEHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MATIBSILLGNSON-UHFFFAOYSA-N acetyl 2-tert-butylbenzoate Chemical compound C(C)(=O)OC(C1=C(C=CC=C1)C(C)(C)C)=O MATIBSILLGNSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 1
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 1
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- YRJBXAMFOGNVCP-UHFFFAOYSA-L disodium 3-amino-2-cyano-3-oxoprop-1-ene-1,1-dithiolate Chemical compound [Na+].[Na+].NC(=O)C(C#N)=C([S-])[S-] YRJBXAMFOGNVCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SBMNMKRUXIRDFB-UHFFFAOYSA-N o-tert-butyl butanethioate Chemical compound CCCC(=S)OC(C)(C)C SBMNMKRUXIRDFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 208000003383 pontocerebellar hypoplasia type 3 Diseases 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000003507 refrigerant Substances 0.000 description 1
- 229940080263 sodium dichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIDXIFUFBHTWTQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,2-dibromoacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C(Br)Br QIDXIFUFBHTWTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LUPNKHXLFSSUGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2,2-dichloroacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C(Cl)Cl LUPNKHXLFSSUGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- WVNZGIJOOOHIPU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,2-dibromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(Br)Br WVNZGIJOOOHIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKSREAYYPUBCFL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC1=CC=C(OC(C)(C)C)C=C1 IKSREAYYPUBCFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSWGISCKHSCBGX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-methoxyacetate Chemical compound COCC(=O)OC(C)(C)C JSWGISCKHSCBGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QROFQHQXTMKORN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-phenylacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC1=CC=CC=C1 QROFQHQXTMKORN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BARPQIZUSOWBIZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(dimethylamino)-3-oxopropanoate Chemical compound CN(C)C(=O)CC(=O)OC(C)(C)C BARPQIZUSOWBIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDLADNZVJJNWKL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(methylamino)-3-oxopropanoate Chemical compound CNC(=O)CC(=O)OC(C)(C)C SDLADNZVJJNWKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKUYRAMKJLMYLO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(=O)CC(=O)OC(C)(C)C JKUYRAMKJLMYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOBZABBTVQPZRR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(dicyanomethylidene)-1,3-dithietane-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1SC(=C(C#N)C#N)S1 DOBZABBTVQPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAELLLITIZHOGQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC(C)(C)C JAELLLITIZHOGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/57—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with a further substituent in position 7, e.g. cephamycines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
15 20 25 30 35 7806711-3 2 vari Rl betecknar en karboxylgrupp, en lâgalkoxikarbo- nylgrupp, en cyanogrupp, en karbamoylgrupp eller en mono- eller di-lâgalkylkarbamoylgrupp; R2 betecknar _en väteatom, en lågalkylgrupp, eventuellt substituerad med en karboxylgrupp eller en hydroxylgrupp, en låg- alkoxigrupp, R4S(O)n-grupp (vari R4 betecknar en låg- alkylgrupp och n betecknar O, l eller 2), en lågalka- noylgrupp, en fenylgrupp eventuellt substituerad med en hydroxigrupp, en bensoylgrupp, en karboxylgrupp, en lågalkoxikarbonylgrupp, en cyanogrupp, en karb- amoylgrupp, en mono- eller di-lågalkylkarbamoylgrupp, en lâgalkenylgrupp, en sulfamoylgrupp, en pyridinylgrupp eller en tiadiazolylgrupp eventuellt substituerad med en lågalkyltiogrupp; R3 betecknar en lâgalkyl-substi- tuerad tetrazolylgrupp eller en lâgalkyl-substitueradg tiadiazolylgrupp, samt farmaceutiskt godtagbara salter därav.
Cefalosporinföreningarna enligt uppfinningen har utomordentligt god antibakteriell verkan, särskilt mot gram-negativa bakterier.
Uppfinningen avser också sätt att framställa de angivna cefalosporinföreningarna med den allmänna for- meln (I).
Lâgalkylgruppen i den allmänna formeln kan utgöras av en rak eller grenad alkylgrupp med l-4 kolatomer, såsom metyl, etyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl etc. 33 i den allmänna formeln I betecknar såsom an- givits ovan en lågalkyl-substituerad tetrazolylgrupp eller en lågalkyl-substituerad tiadiazolylgrupp, och exempel på tetrazolylgruppen är en lH-tetrazo1-5-yl- 9rUPP, tiadiazolylgruppen är en l,3,4-tiadiazolylgrupp, en 2H-tetrazol-5-ylgrupp, etc och exempel på l,2,5-tiadiazolylgrupp, en l,2,4-tiadiazolylgrupp, etc. 3 De grupper och rester, som betecknas med Rl, R2, R och R i den allmänna formeln I,kan vidare vara sub- stitueradedå de har substituenter. Exempel på substi- 10 15 20 25 30 35 7806711 -3 3 tuerade grupper eller rester är en N-monoalkylkarbamoyl- grupp, en N-dialkylkarbamoylgrupp, och en alkoxikarbo- nylaminogrupp för Rl, en hydroxialkylgrupp, en karboxi- alkylgrupp, en alkoxialkylgrupp, en arylalkylgrupp, en hydroxifenylgrupp, och en alkoxifenylgrupp för R2, och en alkyltio-substituerad tiadiazolylgrupp för R3 etc.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning är sådana 7-metoxicefalosporinderivat som visas genom den all- männa formeln I och det mest utmärkande dragetför före- ningarna är att acylgruppen i 76-ställning frambringar en 4-substituerad metylen-1,3~ditietan-2-karboxylsyra.
Acylering med karboxylsyra med 4-ledad ring har hittills ej varit känd inom cefalosporinkemiområdet och särskilt må nämnas att l,3-ditietankarboxylsyran som sådan, som användes i en av metoderna för framställning av föreningarna enligt uppfinningen,är en ny förening, som ej beskrives i någon litteratur.
Föreningarna enligt uppfinningen kan framställas enligt följande olika metoder: Metod l: Enligt denna metod framställes föreningen enligt uppfinningen med den allmänna formeln I genom att den 4-substituerade metylen-l,3-ditietankarboxylsyra, som åskådliggöres med den allmänna formeln (II) l R S \__/ , R2/-\s>~coox1 11 vari Rl och R2 har samma betydelse som i den allmänna' formeln I, bringas att reagera ned 7B-axnino-7d-rretoxi-3-hetero-- cyklisk tiometyl-A3-cefem-4-karboxylsyra, som åskåd- liggöres med den allmänna formeln III 7so6711-3 10 l5 20 25 30 çcu3 s /'__'N 0/ _/cn2s1a III COOH vari R3 har samma betydelse som i den allmänna formeln I.
Vid reaktionen mellan föreningen med den allmänna formeln II och föreningen med den allmänna formeln III kan föreningarna bringas reagera direkt med varandra i närvaro av ett kondensationsmedel, såsom N,N'-dicyklo- hexylkarbodiimid etc, men det är lämpligt att använda en förening med formeln II efter det att man infört kända 1 och R2 alltefter egenskaperna hos skyddsgrupper för R Rl och RZ och även föreningen med formeln III efter in- förande av en känd skyddsgrupp för karboxylgruppen i 4-ställning. Då Rl och/eller R2 II exempelvis betecknar en karboxylgrupp skyddas före- i föreningen med formeln ningens karboxylgrupp och också karboxylgruppen i 4-ställ- 'ning i föreningen med formeln III i förväg genom en tri- fenylmetylgrupp, en tert-butylgrupp, en benshydrylgrupp etc, och vidare överföres karboxylsyran i 2-ställning av föreningen med formeln II eller aminogruppen i 76- -etällfiing i föreningen med formeln In: 'C111 reaktione- benägna derivat innan reaktionen genomföras. Lämpliga exempel på reaktionsbenägna derivat av karboxjlsyran är en syrahalogenid, en blandad syraanhydrid, en aktiv ester, en aktiv amid, en syraanhydrid, en syraazid etc.
Föreningarna med den allmänna formeln II är nya föreningar och de erhålles genom att en 2,2'-substi- turerad etylen-l,l-ditiol med den allmänna formeln IV __.. ..1._...... _.. lO fis 20 25 30 35 7806711-3 nl\_-__/sn -- IV vari Rl och R2 har samma betydelse som i den allmänna formeln I bringas att reagera med en dihalogenättik- syra eller en lågalkylester därav, som âskådliggöres med den allmänna formeln V x >cH-coon7 x vari X betecknar en halogenatom, och R7 betecknar en väteatom eller en lågalkylgrupp, och då föreningen med formeln V utgöres av lågalkylestern frigöres därefter alkylen eller överföres till ett reaktionsbenäget deri- vat.
Reaktionen mellan föreningaxmed formel II och föreningen med formeln III eller det reaktionsbenägna derivatet därav genomföres vanligen i ett inert lös- ningsmedel under uppvärmning eller kylning men för att undvika epimerisering av metoxigruppen i 7a-ställning under reaktionen är det lämpligt att man genomför reak- tionen vid låg temperatur, särskilt vid temperaturer under -20°C.
Den på detta sätt bildade föreningen kan överföras till föreningen med formel I genom att skyddsgruppen eller skyddsgrupperna avlägsnas på vanligt sätt.
Metod 2: I denna metod framställes föreningen med den all- männa formeln I genom att man bringar 3-acetoximetyl- eller 3-karbamoyloximetyl-7B-(4-substituerad-l,3-di- tietankarboxamido)-7a-metoxi-A3-cefem-4-karboxylsyra med den allmänna formeln VI 7806711-3 ' 3 R]V\__/S f S 5 2/"'*\s:>__CoNH I VI /f-N / cH2oR6 COOH lO I vari Rl och R2 har samma betydelse som i den allmänna formeln I och R6 betecknar en acetylgrupp eller en karbamoylgrupp, att reagera med den heterocykliska tiol, som kan âskådliggöras med den allmänna formeln 15 VII R3 - SH VII vari R3 har samma betydelse som i den allmänna formeln 20 I eller ett alkalimetallsubstitut därav vid merkaptogruppens väteatom.
Reaktionen genomföras vid rumstemperatur eller under uppvärmningen, vanligen i ett inert lösningsmedel.
Exempel på inerta lösningsmedel är aceton, dimetylform- 25 amid, metanol, etanol, vatten och ett fosfatbuffert- medel och, om nödvändigt, användes de såsom en blandning av dem. Då föreningen med den allmänna formeln VII an- vändes i fritt tillstånd är det lämpligt att man genomför reaktionen i närvaro av en bas, såsom alkalimetall- 30 hydroxid, alkalimetallkarbonat, alkalimetallvätekarbo- nat, trialkylamin, pyridin, dimetylanilin, etc; Efter avslutad reaktion isoleras föreningen med formeln I genom att reaktionsblandningen surgöres och de på detta sätt bildade utfällningarna utvinnes eller genom att reaktions- 35 blandningen extraheras med lösningsmedel.
Därtill kan föreningen med formeln VI, vilken före- ning användes i denna metod, erhållas genom att man bringar en förening med den allmänna formeln II, som an- 10 15 20 25 30 35 7806711-3 7 vändes i Metod l, att reagera med 7ß-amino-7urmetoxi- cefalosporansyra (R6 i formeln betecknar en acetylgrupp) eller 7B-amino-3-karbamoyloximetyl-7a-metoxi-A3-cefem- -4-karboxylsyra (R6 i formeln betecknar -CONHZ) med den allmänna formeln VIII . 3 s Hellï VIII 6 04 N / 11112011 vari R6 har samma betydelse som i den allmänna formeln VI under liknande reaktionsbetingelser som i Metod 1, Metod 3: Den den allmänna formeln I, kan också erhållas genom att man förening enligt uppfinningen, som visas med behandlar det 7a-metoxi-3-heterocykliska tiometylcefalo- sporinderivat, som åskådliggöres med formeln IX R2 0§ ocH ß N | E 3 S hf \s scnacorënfl-r --W 3 01/ * / cuasn IX COOH vari R2 och R3 har samma betydelse som i den allmänna formeln I och R8 betecknar en väteatom eller en substi- turerad eller osubstituerad alkylgrupp, under basiska betingelser. 10 1s_ 20 25 30 35 7806711-3 8 Då vidare R8 i den allmänna formeln IX betecknar väte inbegriper derivatet av formeln tautomeren med följande formel IX' Ho R2 1 | i 9% N . : s “~s scH2coNn---1/' IX.
N _ dy // cH2sn° coon vari R2 och R3 har tidigare angivna betydelser.
Lämpliga baser,som användes vid denna metod, är svaga baser, såsom natriumvätekarbonat, kaliumväte- karbonat, natriumkarbonat, etc. Reaktionen genomföres vanligen med lösningsmedel vid rumstemperatur eller I under kylning. Vilket som helst lösningsmedel, som ej påverkar reaktionen, kan användas men man föredrar vatten eller ett organiskt lösningsmedel, som är bland- bart med vatten, såsom metanol, aceton, tetrahydrofuran, dimetylformamid, etc, vilka användes ensamma eller såsom blandningar. Isolering och reningvav produkten ur reak- tionsblandningen genomföres på konventionellt sätt, såsom genom extraktion med organiskt lösningsmedel, genom kristallisation, kolonnkromatografi, etc.
Den förening med den allmänna formeln IX, som an- vändes i metoden, har själv utomordentlig antibakteriell verkan liksom den är användbar såsom mellanprodukt för föreningen med formeln I.
De föreningar, som erhållits enligt uppfinningen, uppvisar utomordentlig antibakteriell verkan, särskilt mot gram-negativa bakterier, såsom visas i det följande. 9 TABELL (M.I.c.) (Y/ml) Klebsiella Proteus 7806711-3 Proteus Escherichia pneumoniáe vulgaris morganii Seratia Exempel nr. Coli NIHJ ATCC 10031 OXK US Kono marcenscens 1 0,2 0,2 1,56 1,56 3,13 2 0,78 1,56 3,13 12,5 6,25 4 0,78 0,78 3,13 6,24 6,25 5 0,09 0,09 0,78 1,56 0,78 6 0,09 0,09 0,39 0,78 0,39 7 0,78 0,39 0,78 6,25 6,25 8 0,09 0,09 0,39 0,39 0,39 9 0,19 0,39 0,78 0,78 11 0,19 0,19 1,56 0,39 0,39 12 0,78 0,39 0,78 14 0,19 0,19 1,56 1,56 0,78 15 0,19 0,19 1,56 3,13 - 0,78 16 0,39 0,39 0,78 6,25 6,25 17- 0,39 0,39 0,78 0,39 12,5 18 0,78 0,78 3,13 19 0,19 0,09 0,78 0,39 1,56 22 0,78 0,39 0,78 3,13 3,13 23 1,56 1,56 1,56 6,25 6,25 24* 0,39 0,39 0,78 3,13 cms 25 0,19 0,09 0,78 0,39 0,39 26 0,78 0,39 1,56 1,56 0,78 29 0,78 0,78 1,56 6,25 1,56 30 0,09 0,20 0,78 32 i 0,20 0,20 0,78 0,78 0,39 7806711-3 10 15 20 25 30 10 Föreningarna med formeln T kan lätt omvandlas till farmaceutiskt godtagbara icke-toxiska eller verksamma salter därav. Dessa salter inbegriper alkalimetallsalter, såsom natrium- eller kaliumsalt eller -salter (t ex med natrium- eller kalium-2-etyl-hexanoat), ammoniumsalt eller -salter och organiskt aminsalt eller -salter, så- som sådana salter, som erhålles med prokain eller etanol- amin, som kan framställas av fackmannen på känt sätt.
Inom ramen för uppfinningen ligger också farma- ceutiska kompositioner, som har antibakteriell verkan och som innefattar en farmaceutiskj bärare och en aktiv men icke-toxisk mängd av föreningen med formeln I liksom sätt att bekämpa bakterieinfektioner genom administrering av sådana farmaceutiska kompositioner till ett infekterat djur eller en infekterad människa i en icke-toxisk mängd som är tillräcklig för att bekämpa infektionen.
Föreningarna enligt uppfinningen kan administreras oralt, rektalt, genom injektion, såsom subkutant, intra- muskulärt eller intravenöst. I En injektion av på lämpligt sätt framställda sterila lösningar eller suspensioner, som innehåller en verksam men icke toxisk mängd av cefalosporinföreningen enligt .uppfinningen, är det föredragna administrationssättet.
Dosen av cefalosporinföreningen enligt uppfinningen uppgår vanligen till 250-3000 mg/dag för en vuxen individ och den kan varieras på olika sätt allt efter sjukdoms- tillståndet, åldern, vikt och tillstånd hos patienten.
Uppfinningen kommer att ytterligare beskrivas mera detaljerat under hänvisning till följande exempel.
EXEMPEL l Hooc s QCH3 \\*c=c”/ \\*cHcoNH-5 “S ,/' \\ /// N---N en s 3 N || H /,-' / cnzs N/N ° ' a: coon CH3 , ,__ _......- .... 10 15 20 25 30 30 35 7806711-3 ll (a) I 15 ml metylenklorid löstes 0,340 g 4-[l-(tert- -butoxikarbonyl)etyliden]-l,3-ditietan-2-karboxylsyra och 0,206 g pyridin. Medan lösningen omrördes i ett is-vatten- bad tillsattes 0,284 g fosforpentaklorid till lösningen.
Reaktionen genomfördes i l h vid en temperatur under 1O0C och då reaktionsblandningen kylts till -50°C tillsattes droppvis en lösning av 0,690 g 7ß-amino-7d-metoxi-3-(l- -metyl-tetrazol-5-yl)tiometyl-A3-cefem-4-karboxylsyra- -benshydrylester 1 10 ml metylenklorid till lösningen och sedan tillsattes 1,6 ml pyridin droppvis och bland- _ ningen fick reagera i 1 h vid en temperatur mellan -3000 och -4o°c.
Då denna reaktion var över tillsattes 10 ml 5n salt- syra droppvis till reaktionsblandningen under O°C och produkten extraherades med metylenklorid. Extraktet tvät- tades med en mättad vattenhaltig natriumkloridlösning, torkades över vattenfri kalciumklorid och därefter av- destillerades metylenklorid, varvid man erhöll l,l g av en återstod. Denna återstod kromatograferades på en kolonn av silikagel och man erhöll 0,490 g (utbyte 47 %) 7B-{4-[l-(tert-butoxikarbonyl)etyliden]-l,3-ditietan-2-yl}- karboxamido-7dfmetoxi-3-(l-metyltetrazol-5-yl)tiometyl- -A3-cefem-4-karboxylsyra-benshydrylester som liknar e bränt socker, med en blandning av etylacetat och n-hexan (volymförhållande 1:1) såsom elueringsmedel.
NMR-spektrum (D6-DMSO) s (ppmn 1,044 (9 H, tert-butyl), -OOC 1,56 (3H, CH //=-=), 3 3,49 (3H, ---OCH3), 3:90 (3H; \N/ ): I CH3 5,10 (IH) .ä //S \\\ 2 H av G6 och==\S/ CH- .J 5,15 (lH) 10 15 20 25 30 35 7806711-5 l2 6,92 (lH, -CH(C6H5)2), 9,68 (IH, -CONH-). (b) I 25 ml anisol löstes 0,44 g av den produkt, som erhållits i steg (a) och under det att lösningen kyldes under 5°C med isvatten tillsattes 7,5 ml trifluor- ättiksyra droppvis till lösningen. Reaktionen genomfördes i l h vid 5-l0°C, anisol och överskott av trifluorättik- syra avdestillerades under förminskat tryck och återstoden pulvriserades genom tillsats av eter. Efter det att pulvret utvunnits genom filtrering tvättades pulvret omsorgsfullt med eter, varvid man erhöll 0,271 g (utbyte 86,7 %l av ett ljusgult pulver av 7B-[4-(l-karboxietyliden)-l,3-diti- Ietan-2-yl]karboxamido-7armetoxi-3-(l-metyltetrazol-5-yl)- -tiometyl-A3-cefem-4-karboxylsyra.
NMR-spektrum (D6-DMS0) -OOC es (ppmn 1,56 (an, '==>, 3,41 (an, ---ocn3>, CH3 \ / 3,93 (3H, N ),' ' I cn3 /S\ 5,13 (ZH, H av C6 och==\ CH-), i \s/ 9,57 (lH, -CONH-) IRfspektrum (KBr) (cm-1) 1870 (laktam).
Referensexemgel l: I en tre-halsad 100 ml flaska satsades 40 ml dimetoxi- etan och 10 ml tetrahydrofuran, vilka båda befriats från syre genom destillation. Under kylning av blandningen till en temperatur under -70°C med ett bad av torr is och aceton i kvävgasström tillsattes l ml n-isopropylcyklo- hexylamin och 3,43 ml av en 15 %-ig n-butyllitium-n-hexan- lösning till blandningen. Efter det att man tillsatt till blandningen 0,65 g tert-butylpropionat genomfördes reak- tionen i ca 30 min vid en temperatur under -70°C under omröring. Reaktionen försattes sedan droppvis med 0,332 ml 10 15 20 25 30 35 7806711-3 l3 kølaisulfid vid temperaturer från -7s°c till -73°c under en period på ca 30 min. Reaktionen genomfördes vidare vid 10 min vid en temperatur under -70°C och därefter tillsattes 3,4 ml 15 %-ig n-butyllitium-n-hexanlösning droppvis till reaktionsblandningen vid en temperatur under -70°C under en period på ca 30 min. Då reaktionen ägt rum i 15 min vid en temperatur under -70°C tillsattes natriumdijodacetat, som i förväg erhållits genom att 0,24 g 50 %-ig oljig natriumhydrid och l,56 g dijod- ättiksyrabringatsreagera i 10 ml dimetoxietan under kylning med is, till reaktionsblandningen och blandningen omrördes över natten vid rumstemperatur.
Lösningsmedlet avdestillerades från reaktionsbland- ningen under förminskat tryck och efter det att man till- satt kall eter till återstoden och surgjort återstoden med ln saltsyra extraherades produkten med eter. Eterex- traktet tvättades omsorgsfullt med mättad vattenhaltig natriumkloridlösning, torkades över vattenfritt magne- siumsulfat och därefter avdestillerades etern, varvid man erhöll 1,42 g av en brun oljig produkt. Produkten kromatograferades på kolonn av silikagel och man erhöll 0,5 g oljig 4-[l-(tert-butoxikarbonyl)-etyliden]-l,3- -ditietan-2-karboxylsyra med en blandning av kloroform, metanol och myrsyra (volymförhållande 95:5:2) såsom elueringsmedel.
NMR-spektrum (D6~DMSO) ö (PPm): 1,42 (9H, tert-butyl) -ooc\ 1,53 (sa, "-") C113/ _ s 5,14 (1H,=' \cn- ) S IR-spektrum (cm-1): ' 2970 (terc-butyl) , 2520-2650 (-COOH), 1640-1740 (-COO~tert-butyl, -COOH), 1360, 1250 och 840 (tert-butyl). ._ .._.._._.-___...._.._.___..__...____. lO 15 7806711-3 14 EXEMEL 2 _ 9cH3 .
Hooc S : _ >c=c< >cHcoNH-___I/S N____N cH3o s N | H 0I"" / 01125 nï/N cool-x 'C33 (a) I 5 ml tetrahydrofuran löstes 0,7 g 7B-amino- -7armetoxi-3-(1-metyltetraåol-5-yl)tiometyl-A3vcefem- -4-karboxylsyrabenshydrylester och 0,35 g 4-[(tert-but- oxikarbonyl)(metoxi)metylen]-l,3-ditietan-2-karboxyl- syra och efter tillsats av 0,3 g N,N'~dicyklohexylkarbo- diimid under kylning med is omrördes blandningen i 2 h vid rumstemperatur. Glösligt material avfiltrerades och filtratet koncentrerades under förminskat tryck. Åter* stoden kromatograferades i kolonn och 0,36 g 7ß-{4-[(tert- -butoxikarbonyl)(metoxi)metylen]-l,3-ditietan-2-y1}karbox- amido-7armetoxi-34(l-metyltetrazol-5-yl)fiiometyl-A3-cefem- -4-karboxylsyra-benshydrylester erhölls med en blandning av bensen och etylacetat (volymförhållande 85:15) såsom elueringsmedel. ' NMR-spektrum (CDCl3) 6 (ppm): 1,50 (9H, tert-butyl) 359 Bmx* ---ocn3 av c7 och '°°C \= 3,64 (3H)_,' cH3o 3,82 (3H, \\N// ) I C113 4,38 (ZH, -CH2S- av C3), s /' \\ 4,77 (lH __. CH- )f s 5,07 (lH, H av C6), 6,92 (ln, -cmcónsü ), 7.2-7.5 (lQH, -CH(c6H5)2 )5 ...f-___ ...___ __... 10 20 25 30 35 7806711-3 l5 (b) I 1,7 ml anisol löstes 0,23 g av den produkt, som erhållits i steg (a) och under kylning av lösningen till en temperatur från -5°C till -lO°C tillsattes 5,1 ml trifluorättiksyra efter hand till lösningen, varefter man omrörde i 30 min vid O-8°C.
Reaktionsblandningen koncentrerades under förminskat tryck, eter tillsattes till återstoden och det svagt bruna pulver, som bildades, utvanns genom filtrering. Pulvret tvättades omsorgsfullt med eter och torkades under för- minskat tryck, varvid man erhöll 0,12 g 7B-{4-[(karboxi)- (metoxi)mety1en]-1,3-ditietan-2-yl}karboxamido-7a»metoxi- -3-(1-metyl-tetrazol-5-yl)tiometyl-A3-cefem-4-karboxyl- syra.
NMR~spektrum (D6-DMs0) 5 (ppm) 3,42 (3H, ---OCH3 av C7) -ooc 3,55 (an, ~\\;===), _ / cn3of \ 3,85 (aa, N ), I CH3 /f \\ 5,16 (2H, H av C6 och - -_$\\S/// 9,59 (lH, -CONH- ).
Referensexempel 2: (CH3)3Cooc_\\ //,5 ,,«C = C \\*cncooH 01130 \S/ En blandning av 4,5 g tert-butylmetoxiacetat och 10 ml tetrahydrofuran tillsattes till en litiumdiiso- propylaminlösning, som framställts genom att 18,2 ml av en 15 %-ig n-butyllitiumhexanlösning tillsatts till en blandning av 3 g diisopropylamin och 20 ml tetra- hydrofuran vid en temperatur från -40°C till -70°C och 10 15 20 25 ao 7806711-3 16 efter det att man till denna blandning satt 0,9 ml koldisulfid vid en temperatur under -40°C omrördes den erhållna blandningen i 20 min vid samma tempera- tur. Efter det att man till den erhållna reaktions- blandningen tillsatt litiumdiisopropylaminlösningen i hälften av den angivna mängden och koldisulfid i hälften av den angivna mängden vid en temperatur från -4o°c till -7o°c för frambringanae av reaktión tillsat- tes litiumdiisopropylaminlösningen med en fjärdedel av den angivna mängden och koldisulfiden med en fjärdedel av den angivna mängden till blandningen för frambringan- 'de av reaktion och därefter tillsattes 9 g natriumdijod- acetat till reaktionsblandningen, varefter temperaturen gradvis höjdes och man omrörde i l h vid O-5°C och där- efter rörde man ytterligare i l h vid rumstemperatur.
Den erhållna reaktionsblandningen koncentrerades under förminskat tryck och efter det att man tillsatt 20 ml 10 % saltsyra till den bildade återstoden extraherades produkten med 100 ml bensen. Extraktet tvättades med vatten och_honcentrerades under förminskat tryck. Den 'bildade återstoden kromatograferades i en kolonn med silikagel och 5,6 g 4-[(tert-butoxikarbonyl)(metoxi)- mety1en]~l,3-ditietan-2-karboxylsyra erhölls med en bland- ning av kloroform och etanol (volymförhållande l0:2-5) såsom elueringsmedel.
NMR-spektrum (CDCI3) _ 3,67 (an, cH3o- ), ' //S\\ H ===C C - _ \\\s/// -COOH). 4,88 (lH, ), 8,64 (lH, 7806711-3 11 EXEMPEL 3 ocH uooc S : 3 s 5 >C=C< >cHcoNH-'--( "I ä GW S ...n / cflzs-fkfl/N // 0 ¿ ' coon H3 10 15 20 25 30 (a) Genom att behandla 0,8 g 7B-amino-7a-metoxi-3- -(1-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-A?-cefem-4-karboxyl- syra-benshydrylester och 0,8 g 4-[(bensoyl)(tert-butoxi- karbonyl)metylen]-1,3-ditietan-2-karboxylsyra på samma sätt som i exempel 6-(a) erhölls 0,35 g 7ß-{4-[(bensoy1)- (tert-butoxikarbonyl)metylen]-l,3-ditietan-2-y1}karbox- amido-7a-metoxi-3-(1-metyl-tetrazol-5-yl)-tiometyl-A3- -cefem-4-karboxylsyra-benshydrylester.
NMR-spektrum (CDCI3) 6 (ppm): 1,24 (9H, tert-butyl), 3,60 (3H, ---OCH3), \ / 3,82 (an, rf ), CH3 4,39 (an, -cnzc- av c3) 5,00 (IH) S s,o9 (m3 H av Ca °°h = CH' 6,92 (IH, -CH(C6H5)2 ), 7,2-7,6 (l5H, H av aromatisk ring), 7,77 (lH, -CONH-). (b) Genom att behandla 0,23 g~av den prodükt, som erhållits i steg (a) på samma sätt som i exempel 6-(b) erhölls 0,13 g 7ß-{4-[(bensoy1)(karboxi)metylen- 1,3-ditietan-2-yl}karboxamido-7ofmetoxi-3-(l-metyl- -tetrazol-5-yl)tiometyl-A3-cefem-4-karboxylsyra. 7806711-3, '10 15 20 25 30 18 NMR-spektrum (D6-DMSO) 6 (ppm): 3,46 (3H, ~--OCH3 ), N ) I CH3 (ZH, ”C52” av )| (IH, H av C6 ), S _¿/ \\\ \ s/ 7,48 (SH, C6H5-0C- ), 9,72 (lH, -CONH- ).
Referensexemgel 3: 3,95 (3H, , 4,32 5,19 5,41 CH- ), (cn3)3cooc\ O = C CW I en blandning av 2,2 g tert-butylbensoylacetat och 20 ml tert-butanol löstes 0,24 g natriumhydrid (50 % i olja) och 0,6 ml koldisulfid tillsattes till lösningen vid 15-20°C varefter man omrörde 40 min och .därefter tillsattes 0,24 g natriumhydrid (50 % i olja) till blandningen varefter man omrörde i l h. Den erhåll- \S/ cucoon na reaktionsblandningen försattes med 1,52 g natrium- dikloracetat, varefter man omrörde i 4 h vid rumstempera- tur. Reaktionsblandningen koncentrerades under förmin- skat tryck och därefter tillsatte man 30 ml ln saltsyra till den bildade återstoden, och produkten extrahera- des med 30 ml bensen. Extraktet tvättades med vatten, torkades och koncentrerades under förminskat tryck. Genom att tillsätta en blandning av bensen och n-hexan (volym- förhållande 3:1) till den bildade återstoden erhölls 0,9 g gulaktiga kristaller av 4-[(bensoyl)(tert-butoxi- karbonyl)metylen]-l,3-ditietan-2-karboxylsyra. _10 15 20 25 30 35 7806711-3 l9 EXEMPEII4 _ 9cn3 Hooc_\*~c-c'”'s\\*cHconH-í:::1' S N“"“" N °H3S'!,, ._ \\\S'/, - N ca su 1 Q ¿7 //' 2 N/f °l coon ÉH3 (a) I 10 ml vattenfri tetrahydrofuran löstes 0,3 g 4-[(terc-butoxikarbonyl)(mety1tlo)mety1en1-1,3-ait1etan- -2-karboxylsyra, 0,2 g N,N'-dícyklohexylkarbodiimid och 0,5 g 7ß-amino-7armetoxi-3-(lsmetyltetrazol-5-yl)-tio- metyl-A3-cefem-4-karboxylsyra-benshydrylester. Lösningen omröres sedan i 1 h vid rumstemperatur. Lösningsmedlet avdestillerades under förminskat tryck. Den bildade åter- stoden kromatograferades på en kolonn med silikagel och 0,3 g 7ß-{4-[(tert-butoxikarbonyl)(metyltio)metylen]~1,3- -ditietan-2-yl}karboxamido-7armetoxi-3-(l-metyltetrazol- -5-y1)tiometyl-A3-cefem-4-karboxylsyra~benshydrylester erhölls med en blandning av bensen och etylacetat (volym- förhållande 9:1) såsom elueringsmedel.
NMR-spektrum (CDC13) ö (ppm): 1,52 (9H, tert-butyl), 2,22 (3B| CH3S-)| 3,78 (SH, ---OCH3 och -CH2- av C2), \\ /f 3,82 (3H, m ), CH3 2 4,24 (2H, -CH2S- av C3 ), //S 4,72 (lH,=== CH- ), \\.S,// 5,08 (ln, H av c6 ), 6,92 (lH, -CH(C6H5)2 ), 7,35 (l0H, ~CH(C6H5)2 ), 7,80 (ln, -coNH-). 10 15 20 25 30 35 780671-1-3 20 (b) I 1,5 ml anisol löstes 0,3 g av den produkt, som erhållits i steg (a) och medan man omrörde lösningen vid -5°C tillsattes 5 ml trifluorättiksyra droppvis till lösningen vid en temperatur från -5°C till -3°C, varefter man omrörde i l h vid 0-3°C. Reaktionsblandningen in- dunstades till torrhet under förminskat tryck och eter tillsattes till den bildade återstoden. Utfällningarna uppsamlades genom filtrering och tvättades omsorgsfullt med eter och torkades över fosforpentoxid under förminskat tryck, varvid man erhöll 0,17 g 75-(4-[(karboxi)(metyltio)- a metylen]-1,3-ditietan-2-y1}karboxamido-7a-metoxi-3-(1- -metyltetrazol-5-yl)tiometyl-A3-cefem-4-karboxylsyra.
NMR-spektrum (D6-DMS0) 5-(ppm): 1,16 (3H, CH3S- ), 3,43 (3H, ---OCH3), 3,62 (2H, -CH2- av CZ), \/_ I? CH3 (-CH2S- av C3), (lH, H av C6 ), S /\ (lH==' \\S/// '9,65 (lH, -CONH- ).
Referensexemgel 4: 3,94 (3H, ), 4,30 5,09 5,16 CH- ), (ca ) cooc s 3 3 / \cHcooH _ \ c - c\s/ I, _ CHBS I 14 ml vattenfri tetrahydrofuran suspenderades 0,96 g natriumhydrid (50 % pensionen försatts droppsvis med en blandning av 20 ml tert-butanol och 15 ml vattenfri tetrahydrofuran om- rördes blandningen i 10 min vid rumstemperatur. Därefter försattes blandningen med en blandning av 1,62 g tert- -butylmetyltioacetat och 5 ml vattenfri tetrahydrofuran i olja). Efter det att sus- 10 15 20 25 30 35 7806711 -3 21 'via 3-s°c och efter so min tillsattes 0,6 m1 koidisuifia till blandningen vid samma temperatur, varefter man om- rörde i 50 min. Därefter tillsattes 3,34 g natriumdijod- acetat till blandningen vid en temperatur under 7°C och blandningen fick reagera i 50 min under kylning med is.
Lösningsmedlet avdestillerades under förminskat tryck, den bildade återstoden löstes i 50 ml isvatten och lös- ningen tvättades 2 ggr med eter. Det bildade vatten- skiktet utvanns, pH inställdes på 2 med 10 % saltsyra, man torkade över vattenfritt magnesiumsulfat och därefter 'avdestillerades etern under förminskat tryck. Aterstoden kromatograferades på en kolonn med silikagel och 1,3 g oljig 4-[(tert-butoxikarbonyl)(mety1tio)metylen]-1,3-di- tietan-2-karboxylsyra erhölls med en blandning av kloro- form, metanol och myrsyra i volymförhâllandet 95:5:2 såsom elueringsmedel. l NMR-spektrum (CDCI3) ö (ppm): 1,52 (9H, (CH3)3COOC- Y, 2,22 (3H, CH3S- 1, s 4,14 (in, =c/ \,CH- >, s 9,12 (m, -coon ).
IJXIÉMPEL 5 '""“" " ocH3 nooc s ' >c=c/ >cæ¶coNH-J__!/S N_._._N cascuzs \s N H J|\ ___- «c .r 4 f// 2” N/f ° | coon C113 (a) Genom att behandla 0,15 g 4-[(tert-butoxi- karbonyl)(etyltio)metylen]-l,3-ditietan-2-karboxyl- syra, 0,1 g N,N'-dicyklohexylkarbodiimid och 0,26 g 7B-amino-7a~metoxi-3-(l-metyltetrazol-5-yl)tiometylf A3-cefem-4-karboxylsyra-benshydrylester på samma sätt som i exempel 8-(a) erhölls 0,14 g 7ß-{4-[(tert-butoxi- karbonyl)(etyltio)metylen]-1,3-ditietan-2-yl}karbox- amido-7armetoxi-3-(l-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-A3- .. __._._.......~«-"---_ o... _... _ 7806711-3 10 15 22 -cefem-4-karboxylsyra-benshydrylester.
NMR-spektrum (CDCI3) 6-(ppm): 1,22 I 1,52 2,68 3,58 3,82 4,38 4,70 5,08 6,92 7,32 7,79 (33, (93, (2H, (5H, (3H, (2H, (lH|- _(lH, (1H, CH3CH2S- ), tert-butyl), CH3CH2S- ), _ -CH2- av C2 och ---OCH3 ), ---OCH3 ), -CH2- av C2), ï/ s\ \s/ H av C6), -cn(c6n5)2 ), CH- ), (IH, -CONH- ). (b) Genom att behandla en blandning av 0,14 g av den produkt, som erhållits i steg (a), 1,5 ml anisol och I 5 ml trífluorättiksyra såsom i exempel 8-(b), erhölls 45 0,07 g 76- 4-[(karboxi)(etyltio)metylen]-l,3-ditietan-2- 20 25 30 35 -yl]karboxamido-7a-metoxi-3-(1-metyltetrazol-5-yl)tio- metyl-A3-cefem-4-karboxylsyra.
NMR-spektrum (D6DMSO) 5 (ppm). l,l4 5 2,62 3,43 3,61 3,94 4,28 5,08 5,14 9,64 (3H, (ZH, (3H, (ZH, (3H, (ZH, (lH, (lH, (lH, CH3CH2S- )| CH3CH2S- )| ---ocH3 ), fCH2- av C2 ), “\\ ,/' N aa -CH2S- av C3), H av C6), ;/S\ \S,/ -CONH- ).
) CH- ), 10 15 20 25 30 35 .- ~_:...__.._..___....._._.. 7806711-3 23 Referensexemfiel 5: (C113) 3cooc\ /s\ /,C = C_\\ I/,CHCOOH CHBCHQS S Genom att behandla 3,4 g tert-butyletyltioacetat på samma sätt som i referensexempel 4 erhölls 4,05 g oljig 4-[(tert-butoxikarbonyl)(etyltio)metylen]-l,3-diti- etan-2-karboxylsyra. e ' NMR-spektrum (CDCI3) 6 (ppm): 1,42 (BH, CH3CH2S- ), 1,52 (en, (cu3)3cooc- >. 2,68 (za, cn3cn2s- y, 4,16 (1H,=c \cH- ), \_S/ 9,52 (m, -cooHL VEXEMPEL 6 pcH3 S en ooc s 3 *qecf \coNzx--~ g N--N cH3ooc/ \s/ (__J|\ *NI áf"_-N z/ CH2 U /, o _ N COOH CH3 I 5 ml metylenklorid löstes 400 mg 4-[bis(metoxi~ karbonyl)metylen]-1,3-ditietan-2-karboxylsyra. Efter tillsats därtill av 180 mg pyridin och ytterligare 290 mg fosforpentaklorid under kylning med is omrördes blandningen i 30 min. Lösningen tillsattes till en lös- ning, som framställts genom att man löst 500 mg 7ß-amino- -7armetoxi-3-(l-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-A3-cefem- -4-karboxylsyra-benshydrylester i 10 ml metylenklorid och kylt lösningen till -20°C till -30°C, varefter I blandningen omrördes i 1 h vid samma temperatur. Reak- 7806711=3 10 15 20 25 30 35 ...___...a._-..__:..._.. 24 tionsblandningen tvättades successivt med 10 ml vatten, 5 ml utspädd saltsyra och 5 ml vatten, torkades sedan över vattenfritt magnesiumsulfat och destillerades under förminskat tryck. Återstoden kromatograferades på en kolonn med silikagel, varvid man erhöll 450 mg 76-[4-{bis(metoxikarbonyl)metylen}-1,3-ditietan~2»yl]= -karboxamido-7a-metoxi-3~(1-metyltetrazol-5-yl)tio- metyl-A3-cefem-4-karboxylsyra-benshydrylester med en blandning av kloroform och etylacetat (volymförhållande 6:1) såsom elueringsmedel.
Nim-spektrum (cnc13) ö (ppm): 3,58 (SH, CH3O~ av C7 och -CH2- av C2), 3,80 (GH, =CO0CH3), " 3,83 (3H, N--N II II N »N \N/ I CH3 4,20 (ZH, -CH2S- av C3), S_ . / \~ 4,84 (111, == djcn- ), sf' 5,07 un, H av cö), 6,93 (lH, -CH(C6H5)2), 7,36 (lOH, H av fenyl av -CH(C6H5)2 ).
I en blandning av 4 ml trifluorättiksyra och l ml anisol löstes 400 mg 75-[4-{bis(metoxikarbonyl)metylen}- -1,3=ditietan-2-yl]karboxamido-7crmetoxi-3-(l-metyl- .tetrazol-5-yl)tiometyl-A3-cefem-4-karboxy1syra-bens- hydrylester. Lösningen omrördes i 1 h under kylning med is. Reaktionsblandningen indunstades till torrhet och återstoden blandades med eter. Produkten utvanns genom filtrering, tvättades omsorgsfullt med eter och torka- des över natten över fosforpentoxid under förminskat tryck, varvid man erhöll 200 mg 7ß~[4-{bis(metoxikarbo= nyl)metylen}-l,3=ditietan-2-yl]karboxamido=7a-metoxi~3- =(l=metyltetrazol=5-yl)tiometyl-A3=cefem-4=karboxylsyra. 10 15 20 25 30 7806711-3 25 NMR-spektrum (D6-DMSO) Ö (ppm): 3,44 (3H, CH3O- av C7), 3,70 (GH, -COOCH3 ), 3,93 (3H, N--N ), ü ä E\N/ aHB 4,29 (2H, -CH2S- av C3 ), 5'08 (IH) -f””'S"\“-CH- och H av C 5,16 (m) "\s 6 Referensexemgel 6: CH3OOC\ _ c/S\CHc cn3ooc/ _ \s/ OOH I 10 ml vattenfri tetrahydrofuran suspenderades 2,1 g dinatrium-2,2-bis(metoxikarbonyl)etylen-1,l-ditio- lat.
Efter tillsats av 2,2 g natriumdibromacetat till suspensionen omrördes blandningen i 2 h vid rumstempera- tur. Lösningsmedlet avdestillerades från reaktionsbland- ningen under förminskat tryck och återstoden löstes i 5 ml vatten. Lösningen inställdes på pH 3,5-4,0 med ut- spädd saltsyra och extraherades med etylacetat. Extrak- tet torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och lös- ningsmedlet avdestillerades under förminskat tryck. Återstoden blandades med eter och filtrerades, varvid man erhöll 1,5 g 4-[big(metoxikarbonylhnetylenl-l,a-ai- tietan-2-karboxylsyra. una-spektrum (DG-Dmso) CH3OOC ö (ppm): 3,70 (6H, C=== ), CH30OC'// /S 5,20 (m, ==cff \cn- ) \S/ 10 15 20 25 30 35 7806711-3 _ za EXEM@EL 7 pca3 uooc S : \<;=c/ >cncor~znmä S N-fi Hooc/ \s 'N 4*_N / C323 ~ N/ ° I coon ' C113 (a) I 5 ml metylenklorid löstes 500 mg [4-bis(tert- --butoxikarbonyl)metylen-1,3-ditietan-2-yl]karboxylsyra.
Efter tillsats av 226 mg pyridin och ytterligare 360 mg fosforpentaklorid till lösningen under kylning med is omrördes blandningen i 30 min. Blandningen sattes till en lösning, som framställts genom att man löst. 500 mg 1B-amino-1a-metoxi-3-(1-metyltetrazol-5-yl)-tio-- metyl-A3-cefem-4-karboxylsyra-benshydrylester i 10 ml metylenklorid och kylt till en temperatur från -20°C till.-30°C, och blandningen omrördes i l h vid samma temperatur. Reaktionsblandningen tvättades successivt med 10 ml vatten, 5 ml utspädd saltsyra, 5 ml vatten, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, och där- efter avdestillerades lösningsmedlet under förminskat tryck. Återstoden kromatograferades på kolonn med silika- gel med en blandning av kloroform och etylacetat (volym- förhållande 6:1) såsom elueringsmedel, varvid man erhöll 300 mg 7ß-[4-{bis(tert-butoxikarbonyl)metylen}- 1,3-ditietan-2-yl]karboxamid-7u-metoxi-3-(1-metyltetra-7 zol-5-yl)tiometyl-A3-cefem-4-karboxylsyra-benshydryl- ester.
Nim-spektrum (CDC13) Ö (ppm): 1,50 (lH, t-C4H9), 3,60 (5H, CH30 av C7 och -CH2- av C2), 3,86 (3H, N -»g . i JN” CH3 10 15 20 25 30 35 7806711-3 27 4,40 (2H, -CH2-S- av C3), S / \ 4,82 (1n,= /cn- ), S/ 5,10 (lH, H av C6), 6,94 (lH, -CH(C6H5)2 ), 7,38 (lOH, H i fenylen av -CH(C6H5)2 ). (b) I en blandning av 4 ml trifluorättiksyra och O ,5 ml anisol löstes 200 mg 76-[4-{bis(tert-butoxikarbonyl)- metylen}-1,3-ditietan-2-yllkarboxamido-7afmetoxi-3-(1- -metyltetrazol-5-yl)tiometyl-A3-cefemf4-karboxylsyra- benshydrylester. Lösningen omrördes i 1 h under kylning med is. Därefter avdestillerades lösningsmedlen under förminskat tryck och eter tillsattes till återstoden för bildning av fällningar, vilka utvanns genom filtreringf Genom tvättning av fällníngarna med eter erhölls 100 mg 7ß-{4-(dikarboximetylen)-1,3-ditietan-2-yl}-karboxamido- -7a-metoxi-3-(l-metyltetrazol-5-yl)tiomety1-A3-cefem-4- -karboxylsyra.
NMR-spektrum (D6-DMSO) 5 (ppm): 3,44 (3H, CH3O- av C7), 3,64 (2H, -CH2- av C2 ), 3,93 (3H, N--N ), I N* N/ I CH3 4,30 (2H, -CH2-S- av C3 ), 5,16 (lH) W /,S-\\\ 5,24 (IH) B H av C6 och ==_\Sr_ø,CH- Referensexemggl 7: (en ) cooc s 5 5 \ / \ C = CHCOOH (cflyšcooc/ \s/ 10 15 20 25 30 35 7806711-3 28 Genom att gå tillväga på samma sätt som i referens- exempel 6 och använda dinatrium-2,2-bis(tert-butoxikarbo- nyl)etylen-l,l-ditiolat erhölls 4-[bis(tert-butoxikarbo- nyl)metylen]-1,3-ditietan-2-karbøxylsyra. I NMR-spektrum (D6-DMSO) 5 (ppm): 1,46 (9H, (CH3)3C00C- ), S / \ 5,18 (1H,=c cn- y. \ z/ s 'EXEMPEL 8 ' Den; Nc s . s >c=c< >cflcoma- N_--N Hz-Nco S N CH sl ll 4 //h N/N 0 . | coon 01-13 (a) I 12 ml tetrahydrofuran löstes 370 mg 7B-amino- -7a-metoxi-3f(1-metyltetrazol-5-yl)tiomety1-A3-cefem-4- -karboxylsyra-benshydrylester, 150 mg N,N'-dicyk1ohexyl- karbodiimid och 150 mg 4-[(karbamoyl)(cyano)metylen]- -l,3-ditietan-2-karhoxylsyra, varefter man om- rörde i 2 h vid rumstemperatur. De bildade fällningarna avfiltrerades och lösningsmedlet avdestillerades frånl fíltratet under förminskat tryck. Återstoden kromato- graferades på kolonn med silikagel med en blandning av- klorøfqrm och isopropanol (volymförhållande 9:1) såsom elueringsmedel, varvid man erhöll 190 mg 7ß-[4-{(karbamoyl)- (cyano)metylen}-1,3-ditietan-2-ylkarboxamidoI-7a-metoxi- -3-(1-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-A3-cefem-4-karboxy1- syra-benshydrylester. A NMR-spektrum (CDCI3) 6 (PPm): 3,55 (3H, 2H, ---CH3O och -CH2- av C2 ), 3,83 (sn, cH3-N/\ *E \\N_'T'_ 4,32 (2H, -CH2- av C3), 10 15 20 25 30 35 ningen omrördes 1 l h vid 29 5,08 (lH) H av C6 och === 5,20 (IH) 6,92 (ln, tzcn- ), 7,30 (lon, (c6u5)2cn- ). (b) I 10 ml metylenklorid löstes 160 mg av den pro- dukt, som erhållits i steg (a) ovan. Efter tillsats av 0,5 nl enieel kylaee blandningen till -2o°c. Därefter ntillsattes droppvis 25 ml trifluorättiksyra till bland- ningen vid en temperatur från -2o°c till -lo°c een blend- 1 C \\ 7806711-3 s \_ \ cnco /f /, .\S/ -lO°C till O°C. Lösningsmedlet avdestillerades under förminskat tryck och efter till- sats av 15 ml eter till den bildade återstoden omrördes blandningen i 20 min. Blandningen filtrerades under för- minskat tryck och de på detta sätt erhållna fällningarna tvättades omsorgsfullt med eter och torkades under för- minskat tryck, varvid man erhöll 80 mg 7ß-[4-{(karbamoyl)- (cyano)metylen]-l,3-ditietan-2-ylkarboxamido]-7c-metoxi- -3-(1-metyl-tetrazol-5-yl)tiometyl-A3-cefem-4-karboxyl- syra.
NMR-spektrum (D6-DMSO) 5 (ppm): 3,44 (3H, CH3O- ), 3,84 (za, -cflz av cz ), />»::rN 3,95 (3H, cn3-Nl\N:=:_¿ 4,32 (za, -cH2- ev C3), 5,17 (ln, H ev C6 ), S“\ 5,51 (ln, ==:c \\cnco- ). s Referensexemgel 8: Nc s H2NOC::ï0 = c§fs:}cHcooc(cH 3); 7806711-3 10 15 20 25 30 35 30 I 50 ml dimetylsulfoxid löstes 4,8 g dinatrium-2- --karbamoyl-2-cyano-etylen-1,1-ditiolat. Efter tillsats av 6,28 g tert-butyldibromacetat till lösningen omrördes blandningen i 48 h vid rumstemperatur. Lösningsmedlet avdestillerades från reaktionsblandningen under-förmin- skat tryck och produkten extraherades med etylacetat.
Extraktet tvättades med vatten och sedan en vatten- haltig natriumkloridlösning, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och därefter avdestillerades lösnings- medlet under förminskat tryck. Återstoden kromatografera- des på kolonn med silikagel och 0,8 g tert-buty1-4-[(kar- bamoyl)(cyano)mety1en]-1,3-ditietan-2-karboxylat erhölls med en blandning av kloroform och etylacetat med volym- förhållandet 7:1 såsom elueringsmedel.
NMR-spektrum (D6-DMSO) 6 (ppm): 1,47 (9H, (CH3)3COOC- ), /s\ \S/ 5,42 (IH, == C CH- ), Referensexemgel 9: NC\ /S Ã c = c cHcooH _ Hzwoc/ \s/ 0,4 g tert-butyl-4-[(karbamoyl)(cyano)metylen]- I -l,3-ditietan-2-karboxylat, som erhållits i referens- exempel 7 försattes med 2 ml anisol och 8 ml trifluor- ättiksyra. Blandningen omrördes i l h vid rumstempera- tur. Lösningsmedlen avdestillerades under förminskat *tryck och återstoden blandades med 10 ml eter, varefter man omrörde i l h. De på detta sätt bildade fällningarna utvanns genom filtrering, tvättades med eter och torka- des under förminskat tryck, varvid man erhëll 0,15 g 4-[(karbamoyl)(cyano)metylen]-1,3-ditietan-2-karboxyl- syra. 10 15 20 25 30 35 7806711-3 31 EXEMPEL 9 OCH3 Nc\C=c/S\cucoun_'____ s N-“N // \\S// | ll NC -fl-N / cflzs” /N // N o COOH ÜH3 (a) I 12 ml metylenklorid löstes 0,43 g 7ß-amino- -7armetoxi-3-(l-metyltetrazol~5-yl)tiometyl-A3-cefem-4- -karboxylsyrabenshydrylester. Efter det att man kylt lösningen till -4o°c, tillsattes ø,ss g pyriain till lösningen. Därefter tillsattes droppvis en lösning, som framställts genom att man löst 0,2 g 4-fiicyano-metyledk -l,3-ditietan-2-karboxylsyra i 8 ml metylenklorid, till- satt 0,21 g fosforpentaklorid och omrört blandningen i 25 min vid rumstemperatur,till den angivna blandningen vid en temperatur från -40°C till -25°C och därefter omrördes blandningen i 1 h vid -30°C till -20°C. Efter fullbordad reaktion tillsattes 60 ml kloroform till reaktionsblandningen och blandningen tvättades med l %-ig saltsyra, vatten och sedan en mättad vattenhal- tig natriumkloridlösning. Det bildade organiska skiktet utvanns och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat.
Lösningsmedlen avdestillerades under förminskat tryck och återstoden kromatograferades på en kolonn med silika- gel,varvidmanerhöH_0,37 g 7B4[4-(dicyanometylen)-l,3- -ditietan-2-yl1karboxamido-7afmetoxi-3-(l-metyltetrazol- -5-yl)tiometyl-A3-cefem-4-karboxylsyra-benshydrylester med en blandning av kloroform och isopropanol (volym- förhållande 40:l) såsom elueringsmedel.
NMR-spektrum (CDCI3) ö (ppm): 3,54 (SH, -CH2- av C2 och ---OCH3), 7806711-3 32 \\\ // 3,86 (3H, § ), CH3 4,30 (gu, -cH2s- av C3), _S,06 (ZH, H av C6 och == S / 6,90 (lH, -CH(C6H5)2 ) 7,30 (1oH, -cn(c6H5)2 ). 10 " (b) I 10 ml metylenklorid löstes 0,37 g av den pro- dukt, som erhållits i steg (a) ovan. Efter tillsattsav 0,5 ml anisol till lösningen kyldes blandningen till -20°C. Därefter tillsatte man drqppvis 2 ml trifluor- ättiksyra till blandningen vid -20°C till -l0°C, och lä den erhållna blandningen omrördes i 30 min vid -l0°C till -5°C. Lösningsmedlet avdestillerades under förminf skat tryck och 20 ml eter tillsattes till återstoden, varefter man omrörde i 30 min. Blandningen filtrerades under förminskat tryck och de erhållna fällningarna 20 tvättades omsorgsfullt med eter och torkades under för- minskat tryck, varvid man erhöll 0,21 g 7B-[4-(dicyano- _metylen)-1,3-ditietan-2-yl]karboxamido-7a-metoxi-3-(l- -metyltetrazol-5-yl)tiometyl-A3-cefem-4-karboxylsyra.
NMR-spektrum (06-Dmso) ' 25 6 (ppm): 3,44 (3H, --_0CH3), 3,64 (ZH, -CH2- av C2), \/ 3,94 (3H, N , I CH3 30 4,30 (ZH, -CH2S“ EV C3), 5,18 (ln, H av cs), 5 ( '//S\\\ 62 lH ___" . CH I _ Referensexemgel 10: NC~\\ /,/s\\\ ' 10 15 20 25 30 35 7806711-3 33 15 ml metylenklorid försattes med 0,28 g tert-butyl- -4-[(karbamoyl)(cyano)metylen]-1,3-ditietan-2-karboxylat, som erhållits i referensexemplet 7. Efter tillsats av 0,33 g pyridin och 0,43 g fosforpentaklorid omrördes blandningen i 30 min vid rumstemperatur. Därefter till- sattes 30 ml kloroform till reaktionsblandningen och blandningen tvättades med ln svavelsyra, 5 %-ig vatten- haltig natriumkarbonatlösning och därefter en mättad vattenhaltig natriumklorídlösning. Blandningen torkades sedan över vattenfritt magnesiumsulfat och lösningsmed- let avdestillerades under förminskat tryck. Den bildade återstoden kromatograferades på kolonn med silikagel, varvid man erhöll 0,23 g tert-butyl-4-dícyanometylen- -l,3-ditietan-2-karboxylat med kloroform såsom eluerings- medel.
NMR-spektrum (CDCI3) 5 (ppm): 1,54 (9H, -C00C(CH3)3 ) S \ 5,02 (m, s-c/ \cH- >.
\\.S// Referensexemgel ll: NC S \\\ /“” \\~ C _ C CHCOOH Nc/ \s/ 0,23 g tert-butyl-4-dicyanometylen-1,3-ditietan- -2-karboxylat, som erhållits i referensexemplet 9,för- sattes med 2 ml anisol och 6 ml trifluorättiksyra.
Blandningen omrördes i 3 h vid rumstemperatur. Lösnings- medlen avlägsnades under förminskat tryck och 10 ml hexan blandades med återstoden, varefter man omrörde i 10 min. Lösningsmedlet avlägsnades genom dekantering.
Samma tillvägagångssätt tillämpades 2 ggr på den bildade återstoden. Återstoden torkades sedan under förminskat tryck varvid man erhöll 0,18 g 4-dicyanometylen-l,3-di- tietan-2-karboxylsyra. 10 15 20 25 30 35 1805711-3 34 ExEMPrL 10 OCH I/SI\ : 3 s HooccH=c\\ /,cHcoNH._J W-~-Ü s ---N CH s-l\\ N // / 2 N/ ° i coon H3 (a) I zo mi metyienkloria iöstes o,714 g 4-(tert- -butoxikarbonylmetylen)-l,3-ditietan-2-karboxylsyra.
Därefter tillsattes 0,454 g pyridin till lösningen, varefter man kylde till en temperatur under SOC. Där- efter tillsattes 0,630 g fosforpentaklorid till bland- ningen för frambringande av reaktion i 1 h vid en I temperatur under l0°C. Den erhållna reaktionsbland- ningen kyldes till ca -50°C och en lösning, som fram- ställts genom att man löst 1,5 g 7ß-amino-7a-metoxi- -3-(l-metyltetrazol-5-yl)-tiometyl-A3-cefem-4-karboxyl- syrabenshydrylester i 15 ml metylenkloríd, tillsattes droppvis till reaktionsblandningenÅ Därefter tillsattes 3 ml pyridin och reaktionen genomfördes i 1 h vid -30°C till -35°C. Efter avslutad reaktion tillsattes 20 ml 6n saltsyra till reaktionsblandningen vid en temperatur under OOC. Det bildade metylenkloridskiktet utvanns och vattenskiktet extraherades ytterligare med 20 ml metylenklorid. Extraktet kombinerades med metylenklorid- skiktet och blandningen tvättades 2 ggr med 20 ml mät- tad vattenhaltig natriumkloridlösning, varje gång, torkades över vattenfritt natriumsulfat och därefter avdestil- lerades lösningsmedlet, varvid man erhöll 1,89 g 2 brun karamelliknande återstod. Äterstoden kromatografe- rades på kolonn med silikagelg varvid man erhöll 0,308 g 76-I(4-tert-butoxikarbonylmetylen)-l,3-ditietan-2-yl]- karboxamido-7a-metoxi-3-(1-metyltetrazol-5-yl)tiometyl- -A3-cefem-4-karboxylsyrabenshydrylester med en blandning 10 15 20 25 30 35 7806711-3 35 av etylacetat och n-hexan (volymförhållandet 2:1) såsom elueringsmedel.
NMR-spektrum (D6-DMSO) ö (ppm): 1,40 (9H, tert-butyl), 3,44 (3H,----ocf13) \ / 3,83 (sn, N >, a, 5,23 (ia, H av C6), s 5,33 (IH, =={// \\\%CH- *\\S,// 5. 5,84 (m, -cn=j\ \S./ 6,88 (ln, -cH(c6H5)2 ) 9,66 (in, -coun- >. (b) I 1,7 ml anisol löstes 0,3 g av den produkt, som erhållits i steg (a) ovan. Efter kylning av lösningen till en temperatur under f5°C tillsattes 5,1 ml trifluor- ättiksyra droppvis till lösningen vid en temperatur under OOC. Därefter förlöpte reaktionen i 30 min vid O-5°C och sedan i 30 min vid 5-lO°C. Efter fullbordad reaktiono avdestillerades anisolen ocn trifluorättiksyran under reducerat tryck och återstoden pulvriserades genom till- sats av eter. Pulvret tvättades omsorgsfullt med eter, och torkades, varvid man erhöll O,l584 g svagt gult pulver av 7B-[4-(karboximetylen)-1,3-ditietan-2-ylIkarboxamido- -7u-metoxi-3-(1-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-A3-cefem-4- -karboxylsyra.
NMR-spektrum (D6-DMSO) ö (ppm: 3,43 (311, ---ocn3), 3,94 (3H, N ), I CH3 5,17 (lH, H av C6), 10 15 '20 25 30 35 15% g7sos711-3 36 cH-), \\ 5,33 (in, /f __/ _r\\ //S\\ s/ 9,63 (lH, -CONH - ) Referensexempel 12: En blandning av 80 ml dimetoxietan och 20 ml tetra- S S 5,84 (in, -ca ), hydrofuran befriades båda från syre genom destillation 7 och kyldes under -70°C i en kvävgasström varefter man tillsatte 2 ml N-isopropylcyklohexylamin och 6,86 ml n-butyllitium-n-hexanlösning, 1,16 g tert-butyl- acetat tillsattes droppvis till blandningen. Därefter fick reaktionen äga rum under 30 min vid en temperatur under -70°C och därefter tillsattes 0,664 ml koldisulfid till reaktionsblandningen över en period av ca 30 min vid en temperatur under -72°C. Reaktionsblandningen var svagt gulfärgad. Efter ytterligare reaktion i 20 min vid en temperatur under-JOOC tillsattes en 15 %-ig lös- ning av en butyllitiunroch n-hexan-lösning droppvis till reaktionsblandningen under en period på 15 min vid en temperatur under -72°C. Därefter fick reaktionen fort- löpa i 20 min vid en temperatur under -70°C och därefter tillsattes en lösning, som innehöll kristaller av natrium- dijodacetat, som framställts av 0,48 g 50 %-ig natrium- hydrid och 3,12 g dijodättiksyra i l5 ml dimetoxietan, till reaktionsblandningen. Reaktionsblandningens temperatur fick stiga till rumstemperatur och reaktionsblandningen fick fortsätta reagera över natten. Lösningsmedlet av- lägsnades och det svartbruna oljiga material, som erhölls extraherades med portioner om 50 ml kall eter och 20 ml ln saltsyra. I Vattenskiktet extraherades ytterligare genom tillsats av 30 ml kall eter och extrakten förenades. Blandningen tvättades 2 ggr med 30 ml mättad vattenhaltig natriumklo- ridlösning, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och_ --»_-.._._.- ___... ._ 10 15 20 25 30 35 7806711-3 37 därefter avdestillerades etern, varvid man erhöll 3 g av en brun oljig produkt. Produkten kromatograferades pâ kolonn med silkagel, varvid man erhöll 0,564 g 4-(tert-butoxikarbonylmetylen)-1,3,ditietan-2-karboxy1- syra med en blandning av kloroform, metanol och myrsyra (volymförhâllande 95:5:2) såsom elueringsmedel.
NMR-spektrum (D6-DMSO) 5 (ppm): 1,45 (9H, tert-butyl), __,/”S“\\ \S/ H/S\ ,// 5,03 (IH, CH- ), 5,69 (IH, -C ). s Exßmvnn ll Hooc s ' PCH3 I :)c=c', ::IcHcoNH._f 5 N---N cH3so2 *\s ' . Jl\ U 0¿,_-en ,/f cH2s~» ?,fl Coon cH3 (a) I 8 ml metylenklorid löstes 0,32 g 7ß-amino-7a- -metoxi-3-(l-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-A3-cefem-4- -karboxylsyrabenshydrylester. Efter kylning av lösningen till -3o°c tillsattes o,4s g pyrlaln till lösningen.
Därefter tillsattes droppvis en lösning, som framställts genom att man löst 0,37 g 4-tert-butoxikarbonyl)metyl- sulfonyl)metylen}l,3-ditietan-2-karboxylsyra i 8 ml mety- lenklorid och därtill tillsatt 0,25 g fosforpentaklorid och 0,18 g pyridin, till lösningen vid en temperatur av -40 till -30°C. Efter omröring av blandningen i l h vid -3o°c till -2o°c tillsattes so ml kloroform till bland- ningen och den erhållna blandningen tvättades med 1 % saltsyra, vatten och sedan en mättad vattenhaltig natrium- kloridlösning och torkades över vattenfritt magnesium- sulfat. 10 15 20 25 30 35 7306711-3 38 Lösningsmedlet avdestillerades under förminskat tryck och återstoden kromatograferades på kolonn med silikagel, varvid man erhöll 0,25 g 76-{4-[(tert-butoxikarbonyl)- (metylsulfonyl)metylen]-1,3~ditietan-2-yl}karboxamido- -7afmetoxi-3-(l-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-A3-cefem-4- -karboxylsyrabenshydrylester med en blandning av kloro- form och isopropanol (volymförhållande 40:l) såsom elue- ringsmedel.
NMR-spektrum (CDCl3): 5 (ppm): 1,54 (9H, tert-butyl) 3,18 (an, cu3soz>=n 3,58 (3H, ---OCH3 ), \ / N ) I CH3 -CH2- av C3 ), 3,84 (3H, 4,16 5,07 (2H, (lH, S (ll-I, '=< >CH ), S 6,91 (lH, -CH(C6H5)2 ), 7,30 (1oH,-cH(c6H5>2 ). (b) 2,5 ml dukt, som erhållits i steg (a). Lösningen kyldes tills -20°C och därefter tillsattes 10 ml trifluorättiksyra droppvis till blandningen vid -20°C till -l0°C. Efter omröring av blandningen i 20 min vid samma temperatur 5,31 anisol försattes med 0,2 g av den pro- omrördes sedan blandningen ytterligare i 40 min vid l0°C.
Lösningsmedlet avdestillerades under förminskat tryck, den bildade återstoden blandades med 30 ml eter och blandningen omrördes i 20 min. Reaktionsblandningen filtrerades under förminskat tryck och de på detta sätt yerhållna fällningarna tvättades omsorgsfullt med eter och torkades under förminskat tryck, varvid man erhöll 0,08 g 76-{4-[(karboxi)(metylsulfonyl)metylen-l,3-ditietan- -2-yl}karboxamido-7qfmetoxi-3-(1-metyltetrazol-5-yl)tio- 10 15 20 25 30 35 -....,.__._..,..:__.._..* ,. _ 7806711-3 39 metyl-A3-cefem-4-karboxylsyra.
NMR-spektrum (D6-DMSO): 5 (ppm): 3,20 (3H, CH3SO2,,¿=== ), 3:45 ___OCH3 )| 3,62 (ZH, -CH2- av C2 ), \\\ flff 3,94 (3H, N ) I CH3 4,30 (2H, -CH2- av C3 ), 5,13 (lH) S f/ \\\ H av C6 och==áš\ CH- s,17' (in) s/ Referensexemgel 13: I 65 ml tert-butanol löstes 2,05 g tert-butylmetyl- sulfonylacetat. Efter det att man därtill tillsatt 1,32 g kalium-tert-butylat omrördes blandningen i 5 min. Efter droppvis tillsats av 0,91 g koldisulfid till blandningen och omröring i 5 min tillsattes 1,32 g kalium-tert-buty- lat till blandningen, varefter man omrörde i l h. 3,8 g dijodättiksyra och 1,32 g kalium-tert-butylat tillsat- tes sedan till blandningen och den bildade blandningen omrördes över natten. Lösningsmedlet avdestillerades från reaktionsblandningen under förminskat tryck. Den bildade återstoden blandades med vatten, pH inställdes på 2 med 10 % saltsyra och extraherades med etylacetat.
Extraktet tvättades med vatten och därefter en mättad vattenhaltig natriumkloridlösning, torkades över vatten- fritt magnesiumsulfat, och därefter avdestillerades lösningsmedlet under förminskat tryck. Äterstoden kroma- tograferades i kolonn med silikagel varvid man erhöll 1,7 g 4-[(tert-butoxikarbonyl)(mety1sulfonyl)metylen]- -1,3-ditietan-2-karboxylsyra med en blandning och kloro- form och metanol (volymförhållande 50:l) såsom eluerings- medel. 10 15 20 25 30 35 7306711-3 40 NMR-spektrum (CDCI3) 5 (ppm): 1,52 (9H, (CH3)3C00C- ) 3,20 (3H, CH3SO2' ).
EXEMPEL 12 9cH3 nooc s “ \*c=c'/ \\cncona__; «/'S N---N Ho-<::>// \\s// | H ___N -on s N // / 2 N/ ° m coon CH3 (a) I 1,5 ml metylenklorid löstes 0,6 g 4~(4-tert- -butoxi-artert-butoxikarbonylbensyliden)-1,3-ditietanf -2-karboxylsyra. Efter tillsats av 0,2 ml pyridin och ytterligare 0,285 g fosforpentaklorid_under iskylning omrördes blandningen i 7 min. Lösningen tillsattes till en lösning, som framställts genom att man löst O , 5 g 7B-amino-7a-metoxi-3- (l-metyltetrazol-S-yl) tio- metyl-A3-cefem-4-karboxylsyrabenshydrylester i 15 ml mecylenklorla, kyl: till -3o°c till -4o°c och tillsatt 0,45 ml pyridin, och blandningen omrördes i 20 min vid. samma temperatur. “ Reaktionsblandningen blandades med 60 ml kloroform, tvättades med ca 30 ml, ca 30 ml 1-2 % sedan med 30 ml vatten, torkades över vattenfritt magne- saltsyra och siumsulfat och lösningsmedlet avdestillerades under för- minskat tryck. Återstoden kromatograferades på kolonn med silikagel, varvid man erhöll 0,4 g 7ß-[4-(4-tert~ -butoxi-a-tert-butoxikarbonylbensyliden)-l,3-ditietan- -2-yl]karboxamido-7a-metoxi-3-(l-metyltetrazol-5-yl)- -tiometyl-A3-cefem-4-karboxylsyra-benshydrylester med en blandning av bensen och etylacetat (volymförhål- lande ll:2) såsom elueringsmedel. 10 15 20 25 30 35 7806711-3 41 NMR-spektrum (CDCl3): a (ppmn 1,35 (smfi tert-butyl 1.47 (914) . 3,60 (SH, ---OCH3 och -CH2- av C2 ), \. / 3,83 (an, 1:1 í ), CH3 4,83 (lu,=í>ca- ), 5,08 (lH, H av C6 ), 6,92 (lH, -CH(C6H5)2 ) 6,94 (2H) 7,15 (2H) (b) I en blandning av ?O gl trifluorättiksyra och 2 ml anisol löstes 0,4 g av den produkt, som erhållits i steg (a) under kylning med is. Blandningen omrördes i ca 30 min vid 1000. Lösningsmedlet avdestillerades under förminskat tryck och 40 ml eter tillsattes till återstoden för bildning av fällningar, som utvanns genom filtrering och tvättades med eter, varvid man erhöll 0,2 g 7ß-[4-(orkarboxi-4-hydroxibensyliden)-l,3- ~ditietan-2-y1]karboxamido-7afmetoxi-3-(l-metyltetrazol- -5-yl)tiometyl-A3-cefem-4-karboxylsyra.
NMR-spektrum (D6-DMS0) 5 (ppm). 3,42 (3H, ---OCH3 ), 3,94 (3H, N ), I CH3 S. / \ 5,15 (2H, H av C6 och=== CH- ), \\\S//// 6,74 (2H) k 7,03 (23) \ J H 7806711-3 10 15 20 25 30 35 42 Referensexempel 14: (m3) 3cooc \ /S\ c= C\\\S,/,CHCOOH (cH3)3CO 8,6 ml 15 %-ig kalium-tert-butylat-tert-butanol- lösning försattes med 2,5 g tert-butyl-4-tert-butoxi- fenylacetat och 25 ml vattenfri tetrahydrofuran under omröring vid rumstemeratur. Efter omröríng med bland- ningen i 2-3 min tillsattes o,6 ml koldisulfid droppvis till blandningen, varefter man_omrörde i 10 min. Där- efter tillsattes 8,6 ml 15 % kalium-tert-butylat-tert- -butanollösning till blandningen, varefter det hela omrördes i 5 min, ytterligare 8,6 ml av en 15 % kalium- -tert-butylat-tert-butanollösning tillsattes till bland- ningen och sedan tillsattes 1,22 g diklorättiksyra dropp- vis till blandningen vid ca 30°C, varefter det hela omrördes i 40 min vid rumstemperatur.
Efter tillsats av diklorättiksyra till reaktions- blandningen tills blandningen blivit svagt alkalisk avdestillerades lösningsmedlet under förminskat tryck och återstoden blandades med isvatten, varefter man tvättade med eter. Därefter tillsattes 0,5 ml 3n saltsyra till blandningen och produkten extraherades med eter. Extrak- tet försattes-med ytterligare 0,5 ml 3n saltsyra. Produk- ten extraherades med eter och förfarandet upprepades ytterligare. Varje extraktfraktion detekterades med tunnskiktskromatografi med silikagel och de fraktioner, som innehöll produkten uppsamlades och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avdestille- rades sedan under förminskat tryck, varvid man erhöll 1,3 g 4-(4-tert-butoxi-a-tert-butoxikarbonylbensiliden)- -1,3-ditíetan-2-karboxylsyra.
NMR-spektrum (D6-DMS0) ö (ppm: 1,35 (sml 1,48 (an) ï .J (CH3)3C- , 10 15 20 25 30 35 7806711-3 43 ,s 4,85 (IH, - C_ CH- ), \\\ S / H H ...i \ 6,93 å -0 q/í/ *äkn- 7,1s (zu) ,:j ExEßar-EL 13 " H ïi ?CH3 HOOC S \c=c" \\cncoNn__ S N---N <::ï' \\s" - ' _\ll\ H ___N CH s N , I COOH CH3 (a) I 15 ml metylenklorid löstes 0,5 g 4-(a-tert- -butoxikarbonylbensyliden)-1,3-ditietan-2-karboxylsyra.
Efter det att man därtill tillsatt 0,2 ml pyridin och ytterligare 0,285 g fosforpentaklorid under kylning med is omrördes blandningen i ca 20 min. Efter behand- ling av reaktionsblandningen såsom i exempel 16-(a) i men under användning av en blandning av bensen och etyl- acetat (volymförhållande 9:2) såsom elueringsmedel vid kolonnkromatograferingen med silikagel erhölls 0,4 g 7ß-[4-(a-tert-butoxikarbonylbensyliden)-l,3~di- tietan-2-yllkarboxamido-7afmetoxi-3-(l-metyltetrazo1- -5-yl)tiometyl-E-cefem-4-karboxylsyrabenshydrylester.
NMR-spektrum (CDCl3): 6 (ppm): 1,46 (9H, tert-butyl), 3,58 (SH, ---OCH3 och -CH2- av C2 ), 3,80 (3H, N ) CH3 ///S\\\ 4,85 (1n,== //,cn- ), S, s,os (ln, H av c6 ), 6,93 (la, -cn(c6H5)2 ), 10 15 20 25 30 35 7806711 -3 44 ca 7,34 (l5H, C6H5- och (C6H5)2CH- ). (b) Genom att behandla 0,4 g av den produkt, som erhållits i steg (a) ovan på samma sätt som i exempel 16-(b), erhölls ca 0,2 g 7ß-[4-(a-karboxibensyliden)- -l,3-ditietan-2-yl1karboxamido-7a-metoxi-3-(l-metyl- _tetrazol-5-yl)tiometyl-A3-cefem-4-karhoxylsyra.
NMR-spektrum (D6-DMSO) ö (ppm): 3,41 (3H, ---OCH3), \}3/ 3,92 (3H, ), Ü CH3 5,16 (IH) S H av C6 och == . X / 5,19 (lmJ -s 7,28 (sn, cöns- ).
Referensexemgel 15: (en ) cooc a 3 3 \c _ec/s\ . ß/ - \s/cncoon 15,6 g 15 %-ig kalium-tert-butylat-tert-butanollös- ning försattes med 4 g tert-butylfenylacetat och där- efter med 1,6 g koldisulfid under-omröring vid rums- temperatur. Efter omröring av blandningen i I5 min tillsattes 20 ml vattenfri tetrahydrofuran och sedan 31,2 g 15 %-ig kalium-tert-butylat-tert-butanollösning till blandningen och sedan tillsattes droppvis É,7 g diklorättiksyra till blandningen vid 30-40°C, varefter det hela omrördes i 30 min vid samma temperatur för I fullbordan av reaktionen.
Efter tillsats av diklorättiksyran till reaktions- blandningen tills blandningen blivit svagt alkalísk avdestillerades lösningsmedlet under förminskar tryck och återstoden blandades med isvatten, varefter man tvättades med eter. Därefter tillsattes 0,5 ml 3n salt- syra till blandningen och produkterna extraherades med eter. Egtraktet försattes med 0,5 ml 3n saltsyra. Pro- 10 15 20 25 30 35 7806711-3 45 dukten extraherades med eter och förfarandet upprepades ytterligare. Extraktfraktionen detekterades med tunn- skiktskromatografi med silikagel och de fraktioner, som innehöll det avsedda materialet uppsamlades och torka- des över vattenfritt magnesiumsulfat. Därefter avdestil- lerades lösningsmedlet under förminskat tryck varvid man erhöll ca l g 4-(urtert-butoxikarbonylbensyliden)-1,3- -ditietan-2-karboxylsyra.
NMR-spektrum (D6-DMS0): s (ppmn 1,40 (sn, (cnahcooc- ), /s\ 5,17 (ln, =~c\_ .f/cn- ) \S, f! li ca 7,30 (sn, H--«{/:“\,-- ,-. íx ln EXBMPEL 14 OCHB Hooc\ s i I \ I S /c_c\s_/cnconn____l/ NI ___-l /_-N / cuzs N/ I, (n3c)2Nco N COOH CH3 (a) I 15 ml metylenklorid löstes 500 mg 4-(tert- -butoxikarbonyl-N,N-dimetylkarbamoylmetylen)-l,3-di- tietanf2-karboxylsyra. Efter tillsats av 0,19 ml pyridin och 163 mg fosforpentaklorid under kylning med is om- rördes blandningen i ca 5 min. Lösningen tillsattes till en lösning, som framställts genom att man löst 500 mg 7B-amino-7a-metoxi-3-(l-metyl-tetrazol-5-yl)tio- metyl-A3-cefem-4-karboxylsyra i 15 ml metylenklorid och sedan tillsatt 0,3 ml pyridin till lösningen under kyl- ning av lösningen till -30°C, och blandningen omrördes i ca 30 min vid samma temperatur. 7806711-3 '10 -15 * 20 25 30 35 46 Reaktionsblandningen försattes med ca 60 ml kloro- form. Blandningen tvättades med ca 30 ml vatten, ca 30 ml l-2 *š-saltsyra och sedan 3 ggr med ca 30 ml vat- ten varje gång och torkades över vattenffïtt magnesium-_ sulfat. Lösningsmedlet avdestillerades under förminskat tryck och den bildade återstoden kromatograferades på kolonn med silikagel, varvid man erhöll 200 mg 7B-[(4- -tert-butoxikarbonyl-N,N-dimetylkarbamoylmetylenl-l,3- -ditietan-2-ylkarboxamido1-7a-metoxi-3-(l-metyltetrazol- -5-yl)tiometyl-A3-cefem-4-karboxylsyrabenshydrylester med en blandning av bensen och etylacetat (volymförhâ1- lande 3:2) såsom elueringsmedel.
NMR-spektrum (CDCl3): 6 (ppm): 1,48 (9H, tert-C4H9- ), 2,96 (6Hm (CH3)2NCO- ) 3,60 (SH, CH30 och -CH2- av C2 ), -N cH3-N>-*l 3,84 __ *N===N (3H, 4,93 (IH, _ 5,06 6,90 (b) I en 2 ml anisol löstes den produkt, som erhållits i steg (a) ovan under kylning med is. Blandningen omrördes i ca 30 min vid l5°C. Lösningsmedlet avdestillerades under förminskat tryck, 30 ml eter tillsattes till återstoden (lH, H av C6 ), (in, -cH(c6H5)2 ). , ' blandning av 10 ml trifluorättiksyra och och de bildade fällningarna utvanns genom filtrering och tvättades med eter, varvid man erhöll 100 mg 7ß- -{(4-karboxi-N,N-dimetylkarbamoylmetylen)-l,3-ditietan- -2-yl-karboxamido]-7a-metoxi-3-(l-metyltetrazol-5-yl)- -tiometyl-A3-cefem-4-karboxylsyra. ' ~ NMR-spektrum (DÉfDMSO): 5 (ppm): 2,87 (GH, (CH3)2NC0- ), 3,43 (3H, CH30- ) 10 15 20 25 30 7806711-3 47 __V__.._N 3,94 (an, cH3-N/ I NSI-N 5,16 (lm _ /s\\ 5,25 (lH) H av C5 och ==C CH- . \s/ Referensexemgel 16: (CH ) COOC S C33 3 \c = c< > cncoou 3\_Noc/ . s - cus/ _ Genom att behandla tert-butyldímetylkarbamoylacetat på šamma sätt som i referensexempel 15 erhölls 4-[(tert- -butoxikarbonyl)(dimetylkarbamoyl)metylenl-1,3-ditietan- -2-karboxylsyra.
NMB-spektrum (CDCl3): 5 (-pm): 1,50 (9H. (CH3)3C00C- ), C113 3,02 (en, /N- >, m3 V S 4,97 (1H, mcí/ \/cu- ). s, ExEMPEL 15 §>cH3 Hooc\c=c/S\ cHcoNH-'fl S N---N cn3oc/ \s/ N CH SJL lr! t o/f" / 2 " N/ .__._.____.....-..._..... lO 15 zoo 25 30 35 07806711-s 48 I 15 ml metylenklorid löstes 0,87 g 4-{(acety1)(tert- -bntoxikarbonyl)metylen]-1,3-ditietan-2-karboxylsyra.
Efter tillsats av 0,474 g pyridin och 0,624 g fosforpenta- klorid under kylning med is omrördes blandningen i 3 min.
Lösningen tillsattes till en lösning, som framställts genom att man löst 0,6 g 7ß-amino-7armetoxi-3-(l-metyl- tetrazol-4-yl)-tiometyl-A3-cefemf4-karboxylsyrabens- hydrylester i 20 ml metylenklorid, kylt lösningen -30°C och försatt lösningen med l ml pyridin, och blandningen omrördes i 1 h vid samma temperatur. Reaktionsblandningen försattes med 10 ml vatten, 1 ml ln saltsyra och 30 ml llkloroform. Det bildade kloroformskiktet utvanns, tvätta- des omsorgsfullt med l %-ig saltsyra för fullständig eliminering av pyridin, sedan med vatten, torkades över vattenfritt natríumsulfat och lösningsmedlet avdestil- lerades under förminskat tryck. Den bildade återstoden kromatograferades på kolonn med silikagel, varvid man erhöll 0,55 g 7ß-(4-[(acetyl)(tert-butoxikarbonyl)mety- len]-l,3-ditietan-2-yl}karboxamido-7a-metoxi-3-(l-metyl- -tetrazol-5-y1)tiometyl-¿§-cefem-4-karboxylsyra-bens- hydrylester med en blandning av bensen och etvlacetat (volymförhâllande l0:2) såsom elueringsmedel. I NMR~spektrum (CDCl3): " 6 (ppm): 1,53 (9H, tert-butyl ), 2,45 (3H, CH3OC- ): 3,56 (SH, ---OCH3 och -CH2- av C2 ), \ / 3,82 (3H, N ), I CH3 4,37 (2H, -CHZS av C3 ), S 4,94 (1n,=/ \cn- ), \_ / S , 5,09 (IH, H av C6 ), 6,94 (lH, -CH(C6H5)2 ), 7,20-7,50 (lOH, *CH(C6H5)2 ). 10 15 20 25 30 35 7806711-3 49 (b) I en blandning av 12 ml trifluorättiksyra och 3 ml anisol löstes 0,55 g av den produkt, som erhålles i angivet steg (a) vid -5°C. Blandningen omrördes i 20 min vid l5°C. Lösningsmedlet avdestillerades under förminskat tryck, 20 ml eter tillsattes till återstoden, de bildade fällningarna utvanns genom filtrering och tvättades med eter, varvid man erhöll 0,33 g 7B{-4-[(ace- tyl)(karboxi)metylen]-1,3-ditietan-2-yl}karboxamido-7a- -metoxi-3-(l-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-A3-cefem-4- -karboxylsyra.
NMR-spektrum (D6-DMSO): ö (ppm): 2,38 (3H, CH30C- ), 3,43 (3H, ---OCH3 ), \/ 3,94 (3H, D ), CH3 4,32 (2H, -CH2S- av C3 ), 5,16 (m) /sa __ ~~CH- 5,39 (lH;} H av C6 och _- \\s_,/ Referensexemgel 17: (cfl3)3cooc\é = c/s\ cncoon cn3oc/ s/ - 150 ml tert-butanol försattes med 4,8 g natrium- hydrid (50 % i olja). Därefter tillsattes 15,8 g tert- -butylacetoacetat litet i taget till blandningen. Efter tillsats av 7,6 g koldisulfid under kylning med is till blandningen omrördes blandningen i 18 h vid rumstempera- tur. Därefter tillsattes 4,8 g natriumhydrid (50 % i olja) litet i taget under kylning med is och efter omröring av blandningen i 2 h vid rumstemperatur till- sattes 16,7 g kaliumdikloracetat till blandningen, var- 'efter man omrörde ytterligare i 2 h. Den erhållna reak- tionsblandningen koncentrerades under förminskat tryck.
Aterstoden blandades med 300 ml etylacetat och 200 ml is- 10 l5 20 25 30 35 780671141 50 vatten och blandningen inställes på pH 3-4 med ln salt- syra. Det bildade organiska skiktet tvättades med en I vattenhaltig natriumsulfidlösning och extraherades med mättad vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning.
Natriumvätekarbonatextraktet tvättades med 50 ml etylacetat, inställdes på pH 3-4 med ln saltsyra och extraherades med 200 ml etylacetat, Etylacetatextraktet tvättades med en vattenhaltig natriumkloridlösning, tor- kades över vattenfritt natriumsulfat och koncentrerades sedan. återstoden tvättades med 50 ml av en blandning av i petroleumeter och eter (volymförhållande 10:1)_och löstes i 5 ml eter. Därefter tillsattes 50 ml petroleumeter litet i taget till lösningen och de på detta sätt ut- fällda kristallerna utvanns genom filtrering, varvid man erhöll 10 g 4-[(acetyl)(tert-butoxikarbonyl)metylenl- l,3-ditietan-2-karboxylsyra.
NMR-spektrum (CDCI3) 5 (ppm): 1,53 (9H, (CH3)CCO0C- ), 2,49 (3H, cH3oc- ). 4,94 (in. =c/s\ca- y. \s/ EXEMPEL 16 ocH ' s- Hooc S 5 3 s N___N\ = < >cncoNH--]/. F: fi ,-ul JL// S "'*N /”I CH S_'1\\ N cn3s S _ 0 _ coon CH3 (a) I 20 ml metylenklorid löstes l,l g 4-[(tert-but- oxikarbonyl)(5-metyltio-1,3,4-tiadiazol-2-yl)metylenl- -1,3-ditietan-2-karboxylsyra. Efter tillsats av 0,462 g pyridin och 0,606 g fosforpentaklorid under kylning med is omrördes blandningen i 30 min. Lösningen tillsat- tes till en lösning, som framställts genom att man löst o, 9 g 1ß-aniinø-7a-metoxi-s= ( l-ms-:yitetrazo i-s-yi) tiømetyl- 10 15 20 25 30 35 _ ......__..._.__.-- _ 7806711-3 51 -A3-cefem-4-karboxylsyrabenshydrylester i 30 ml metylen- klorid, kylt lösningen till -30°C och tillsatt 0,75 ml pyridin till lösningen, och blandningen omrördes i 1 h vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen blandades med 10 ml vatten och 40 ml kloroform. Därefter tvättades det bildade kloroformskiktet grundligt med 1 % saltsyra för fullständig eliminering av pyridin och sedan med vat- ten torkades över vattenfritt natriumsulfat och lösnings- medlet avdestillerades under förminskat tryck. Återstoden kromatograferades på kolonn med silikagel, varvid man erhöll 0,2 g 75-{4-[(tert-butoxikarbonyl)(5-metyltio-1,3,4- -tiadiazol-2-yl)metylen]-1,3-ditietan~2-yl}karboxamido- -7armetoxi-3-(l-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-A?-cefem-4- -karboxylsyrabenshydrylester med en blandning av bensen och etylacetat (volymförhållande l0:2) såsom eluerings- medel.
NMR-spektrum (CDCl3) 6 (ppm): 1,58 (9H, tert-butyl). 2,72 (3H, CH3S- ), 3,58 (3H, ---OCH3 ), \ / 3,80 (3H, 'N ), :m3 4,36 (2H, -CH2S- av C3 ), 5,03 (lH) S H av C6 och ==í:: ;::CH- 5,09 (lH) S 6,9o (ln, -cH(c6H5)2 ), 7,10-7,50 (lon, -cH(c6H5)2 ). (b) I en blandning av 8 ml trifluorättiksyra och 2 ml anisol löstes 0,2 g av den produkt, som erhållits i steg (a) ovan vid -SOC, varefter man omrörde i l h vid 17-l8°C. Lösningsmedlet avdestillerades under för- minskat tryck, 20 ml eter tillsattes återstoden och de bildade fällningarna utvanns genom filtrering och tvättades med eter, varvid man erhöll 0,05 g 7ß-{4-[(kar- boxi)(5-metyl-tio-1,3,4-tiadiazol-2-yl)metylen]-l,3-di- 7806711-3 10 15 20 25 30 35 52 tietan-2-yl}-karboxamido-7a-metoxi-3-(l-metyltetrazol- -5-yl)tiometyl-A3-cefem-4-karboxylsyra. una-spektrum (DG-nmso) 6 (ppm): 2,75 (3H, CH3S- ), 3,45 (3H, ---OCH3 ), V >. ëfl3 _ 4,30 (ZH, -CH2S- av C3 ), 3,94 (3H, 5,19 (m) s\ H av c oem-_ *cH- - 6 5,35 (m) \s/ Referensexemgel 18: (cu ) cooc ' 3 3 s - N _- N\c = c/ \cncooa i ß/ “ ca s s I 100 ml tert-butanol löstes 1,58 g metalliskt kalium. Efter tillsats av 10 g tert-butyl-5-metyltio- -1,3,4-tiadiazol-2-acetat, omrördes blandningen i 20 min. Därefter tillsattes droppvis 3,25 g koldisulfid - till blandningen över en period på 10 min. Efter om- röring av blandningen i 1 h tillsattes 4,55 g kalium- -tert-butylat litet i taget till blandningen och bland- ningen omrördes därefter i 20 min och sedan tillsattes 6,83 g kaliumdikloracetat till blandningen, varefter man omrörde i 18 h. Reaktionsblandningen koncentrerades under förminskat tryck och återstøden blandades med 300 ml etylacetat och 200 ml isvatten. Blandningen in- ställdes på pH 3-4 med ln saltsyra och det bildade orga- niska skiktet tvättades med en vattenhaltig natrium- kloridlösning och extraherades sedan med 1000 ml av en mättad vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning. Natrium- vätekarbonatextraktet tvättades med 100 ml etylacetat, 10 15 20 25 30 35 7806711-3 53 inställes på pH 3,4- med Sn saltsyra och extraherades sedan med 200 ml etylacetat. Etylacetatextraktet tvät- tades med en vattenhaltig natriumkloridlösning, torka- des över vattenfritt natriumsulfat och koncentrerades. Återstoden kromatograferades på kclonn med silikagel, varvid man erhöll 1 g 4-[(tert-butoxikarbonyl)(5mety1- tio-l,3,4-tiadiazol-2-yl)metylen]-l,3-ditietan-2-karboxyl- syra med kloroform och åärefter en blandning av kloro- form och metanol (volymförhållande 50:l) såsom eluerings- medel.
NMR-spektrum (CDCI3) 5 (ppm): 1,59 (9H, (CH3)3C00C- ), 2,79 (3H, CH3S- ), f* 4,99 (m, =c Éca- >.
\S,/ EXEMPEL 17 'ocn3 á Hooc s . s \c=c/ \cuco1\¶-~-( N-N NH so/ \s/ / i 'N 2 2 /f-Jg cuzs N/ _ Coon CH3 (a) I 12 ml vattenfri tetrahydrofuran löstes 0,2 g 4-[(benshydryloxikarbonyl)(sulfamoy1)metylen1-l,3- -ditietan-2-karboxylsyra, 0,25 g 7B-amino-7a-metoxi-3- -(1-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-A3-cefem-4-karboxyl- syrabenshydrylester cch 0,1 g N,N'-dicyklohexylkarbo- diimid. > Lösningen omrördes sedan över natten vid rums- temperatur. Olösligt material avfiltrerades och lös- níngsmedlet avdestillerades från filtratet under för- minskat tryck. Återstoden kromatograferades på kolonn med silikagel, varvid man erhöll 0,095 g 75- 4-[(bens- hydryloxikarbonyl)(sulfamoyl)metylen]-1,3-ditietan-2-yl - karboxamido-7a-metoxi-3-(1-metyltetrazol-5-yl)tiometyl- -¿?-cefem-4-karbokylsyrabenshydrylester av kloroform och isopropanol (volymförhâllande 9:1) såsom elueringsmedel. 7806711-3 10 15 20_ 25 '30 35 54 (b) I 1o m1 metylenkioria löstes 0,095 g av den produkt, som erhållits i steg (a). Efter tillsats av 0,5 ml anisol kyldes blandningen till -20°C. Därefter tillsattes 2 ml trifluorättiksyra droppvis till bland- ningen vid -20°C till -l5°C och efter omröring av blandningen i 30 min vid samma temperatur omröres blandningen ytterligare i 1 h vid 0-3°C. Lösningsmedlet avdestillerades från reaktionsblandningen under för- minskat tryck och 15 ml eter tillsattes till återstoden, varefter man omrörde i 30 min. Därefter filtrerades reaktionsblandningen under förminskat tryck och de bil- dade fällningarna tvättades omsorgsfullt och torkades under förminskat tryck, varvid man erhöll 0,034 g 7B-(4-[(karboxi)(su1famoyl)metylen]-1,3-ditietan-2- -y1}karboxamido-7armetoxi-3-(1-metyltetrazol-5-yl)tio- metyl-A3-cefem-4-karboxylsyra.
NMR-spektrum (D6-DMS0) 6 (ppm): 3,42 (3H, ---OCH3), \ / (3H, § ), CH3_ 4,30 (2H, -CH2- av C3 l, 3,94 5,12 (m) s.
H av C6 och==a<:: ;:::CH- 5,17 (lH) S 9,66 (IH, -NHCO=' ).
Referensexemgel 19: 1,12 g benshydrylsulfamoylacetat försattes med 30 ml vattenfri tetrahydrofuran och 20 ml tert-butanol. 10 15 20 _25 30 35 7806711-3 55 efter det blandningen kylta till -zo°c tillsattes o,l77 g natriumhydrid (50 % i olja) till blandningen, varefter det hela omrördes i 15 min. Blandningen försattes med 0,3 g koldisulfid. Blandningen omrördes i 30 min vid -l0°C till -5°C. Därefter försattes blandningen med 0,354 g natriumhydrid (50 % i olja) och 1,05 g dijod- ättiksyra. Efter omröring av blandningen i 20 min vid -10°C till O°C omrördes blandningen över natten vid rums- temperatur. Lösningsmedlet avdestillerades från reak- tionsblandningen under förminskat tryck och efter inställ- ning av återstoden på pH 2 genom tillsats av isvatten och 5 %-ig saltsyra extraherades reaktionsblandningen med etylacetat. Extraktet tvättades 2 ggr och varje gång med mättad vattenhaltig natriumkloridlösning, tor- kades över vattenfritt magnesiumsulfat och därefter av- destillerades lösningsmedlet under förminskat tryck. Återstoden kromatograferades på kolonn med silikagel, varvid man erhöll 0,2 g 4-[(benshydryloxikarbonyl)sulfa- moy1)metylen]-1,3-ditietan-2-karboxylsyra med en bland- ning av kloroform och metanol (volymförhållandet lO:l) såsom elueringsmedel.
NMR-spektrum (CDC13) S cff \\~cH- >, S// 6,96 (ln, (c6H5)2cH- ), 7,33 (lOH; (C6H5)2CH- ).
EXEMPEL 18 6 (ppm) 4,66 (IH, = çcH3 “N 04? _/'I c=c\\$sJ/,cHcoNH ---1' .
, ---N ,// enas COOH N-_“N I 'l N/ n, 7806711-3 10 15 20 25 30 35 (a) I 40 ml metylenklåšid löstes 800 mg 4-[(tert- -butoxikarbonyl)(3-pyridy1)metylen]-1,3-ditietan-2-karboxyl- syra. Efter tillsats av 0,3 ml pyridin och 440 mg fosfor- pentaklorid under kylning med is omrördes blandningen i ca l5 min. Lösningen sattes till en lösning, som framställts genom att man löst 0,8 g 7ß-amino-7a-metoxi-3-(l-metyl- _ -tetrazol-5-yl)tiometyl-A3-cefem-4-karboxylsyra i 25 ml metyienkloria och tillsatt 0,7 m1 pyriain via -3o°c, och den bildade blandningen omrördes i 20 min vid samma tempe- -ratur. Därefter tillsattes 200 ml kloroform till reaktions- blandningen och blandningen tvättades 2 ggr varje gång med 150 ml av en vattenhaltig 1,3 %-ig ättiksyralösning och sedan 2 ggr med 100 ml vatten varje gång och torkades sedan över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet av- destillerades under förminskat tryck och den bildade åter- stoden kromatograferades på kolonn med silikagel, varvid man erhöll ca 400 mg 78-{4-[(tert-butokikarbonyl)(3-pyri- dyl)metylen]-l,3-ditietan-2-yl}karboxamido-7u-metoxi-3- -(1-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-A3-cefem-4-karboxylsyra med en blandning av bensen och etylacetat med volymförhål- landet 2:1 såsom elueringsmedel.
NMR-spektrum (CDC13) ö (ppm):g1,47 (9H, t-C4H9- ), 3,59 (SH, CH O- och -CH2- av C2 ), 3,83 (3H, 3 ), 5,08 (lH, H av C6), (IH QIH )r KI 8,53 (IH H T ). (b) I en blandning av 15 ml trifluorättiksyra och 3 >N-cH 4,91 8,50 3 ml anisol löstes 400 mg av den förening, som erhållits i steg (a) ovan under kylning med is, varefter man om- rörde blandningen i 40 min vid 10-l5°C. Lösningsmedlet 10 15 20 25 30 35 7806711-3 57 avdestillerades under förminskat tryck och ca 50 ml eter tillsattes till återstoden för bildning av fällningar, som utvanns genom filtrering och tvättades med eter. De bildade fällningarna kromatograferades på kolonn med silikagel, varvid manerhöllca 100 mg 7B-{[4-(karboxi)- (3-pyridyl)metylen]-1,3-ditietan-2-yl}karboxamido-7u- -metoxi-3-(1-metyltetrazol-5-yl)tiometyl~A3-cefem-4- -karboxylsyra med en blandning av kloroform, metanol och myrsyra i volymförhållandet 50:7:l såsom elueringsmedel.
NMR¥spektrum (D6-DMSO) 5 (ppm): ca 3,41 (3H, CH30- ). 3,93 (an, cn3n 5,15 (1H) S /\ H av C6 och ==\\\ CH- ), 5,24 (m) s/ 1,39 (m, KÜ ), H . 7,67 un, / í), J 8,44 (za, -' ). f? H ïN/Ku Referensexemgel 20 (CH3)3CO0C~\\ ÉE/ Genom att behandla tert~butyl-3-pyridylacetat på sam- /S\“ \\s/,CHCOOH C = C ma sätt som i referensexempel 15 erhölls 4-[(tert-butoxi- karbonyl)(3-pyridyl)mety1en1-l,3-ditietan-2-karboxylsyra.
NMR-spektrum (D6-DMSO) ö (ppm): 1,42 (9H, (CH3)3C0C- ), _ ///S\ 5,22 (IH, =c *CH- ), \S/ 7806711-3 10 15 20 25 30 35 se H 7,40 un) -L m / 7,66 (in) , I 8,45 (zmqš \N EXEMPEL l9 H c ä) s 9cH3 - 3 _ Wßf fianomi--g "__" .nznoc/ *s CH SJL II - .__-n / 2 /N o” 1' 'coon - oss (a) I 55 ml vattenfri tetrahydrofuran löstes 0,22 g 4-[(acetyl)(karbamoyl)metylen]-l,3-ditietan-2-karboxyl- syra, 0,496 g 7B-amino-7a-metoxi-3-(l-metyl-tetrazol-5- -yl)tiometyl-A3Äcefem-4-karboxylsyra-benshydrylester, och 0,194 g N,N'-dicyklohexylkarbodiimid.
Lösningen omrördes i 2 h vid rumstemperatur. Olös- ligt material avfiltrerades och filtratet koncentrerades under förminskat tryck. Återstoden kromatograferades på kolonn med silikagel, varvid man erhöll 0,35 g 7ß-{4{(ace- tyl)(karbamoyl)metylen]-l,3~ditietan-2-yl}karboxamidof -7dfmetoxi-3-(1-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-A3-cefem-4- -karboxylsyrabenshydrylester, varvid man först använde en blandning av kloroform och etylacetat.med volymför- hållandet 1:1 och sedan en blandning av kloroform och etylacetat med volymförhâllandet 1:3 såsom elueringsmedel. (b) I en blandning av 8 ml trifluorättiksyra och 2 ml anisol löstes 0,35 g av den produkt, som erhållits i steg (a) vid ovan -20°C, varefter det hela omrördes i 30 min vid OOC. Den erhållna reaktionsblandningen kon- l centrerades och återstoden blandades med eter, varefter man omrörde i 30 min. De bildade fällningarna utvanns sedan genom filtrering och tvättades med eter, varvid man erhöll 0,09 g 78-{[4-(acetyl)(karbamoyl)metylen]- -l,3-ditietan-2-yl}karboxamido-7drmetoxi-3-(l¥metyl- -tetrazol-5-yl)tiometyl-A3-cefem-4-karboxylsyra. 10 15 20 25 30 35 7806711-3 59 NMR-spektrum (D6-DMSO) o a (ppmn 2,32 (an, u3c-å- >, 3,42 (3H, 01130- av G7 ). 3,93 (BH, i-tfi ), F” 4,30 (2H, -CH2S- av C3), 5,17 (ln) 5,26 (lH) S Referensexemgel 21: c= CHCOOH 1121cc/ \s/ (a) I 50 ml tert-butanol löstes 5,76 g kalium-tert- -butylat och 50 ml vattenfri tetrahydrofuran tillsattes till lösningen. Efter upplösning i denna lösning av 2,6 g acetoacetamid, tillsattes droppvis en lösning, som framställts genom att man löst l,96 g koldisulfid i 5 ml vattenfri tetrahydrofuran,till lösningen under kylning med is. Till den erhållna reaktionsblandningen sattes 100 ml vattenfri tetrahydrofuran, varefter det hela omrördes i 1,5 h vid rumstemperatur. Därefter till- sattes en suspension, som framställts genom att man bringat att reagera 8 g dijodättiksyra och 1,23 g natrium- hydrid (50 % i olja) i 100 ml vattenfri tetrahydrofuran under kylning med is,till blandningen, varefter det hela omrördes i 2,5 h vid rumstemperatur.
Den erhållna reaktionsblandningen koncentrerades och återstoden blandades med 50 ml ln saltsyra och extrahera- des med 100 ml etylacetat. Extraktet tvättades med 50 ml 107 15 20 25 30 -35 7806711-3 60 vattenhaltig natriumkloridlösning och det bildade orga- niska skiktet extraherades med 100 ml mättad vattenhal- tig natriumvätekarbonatlösning_ Extraktet inställdes på pH 2-3 med koncentrerad saltsyra och extraherades sedan med 100 ml etylacetat. Extraktet tvättades med 50 ml vattenhaltig natriumkloridlösning, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och koncentrerades.
I Den bildade återstoden löstes i 30 ml metylenklorid och efter tillsats av 5_g difenyldiazometan under kyl- ning med is omrördes blandningen i 2 h vid rumstemperatur.
Reaktionsblandningen koncentrerades och den bildade åter- stoden kromatograferades på kolonn med silikagel, varvid man erhöll 0,6 g 4-[(acetyl)(karbamoylfmetylenl-l,3-di- tietan-2-karboxylsyrabenshydrylester varvid man först använde kloroform och sedan en blandning av kloroform och metanol md volymförhållandet lO:2 såsom eluerings- medel." NMR-spektrum (CDCl3) Ö (ppm): 2,32 (3H, H3COC- ), S -< ~ se 6,97 (IH, -C0OCH(C6H5)2 ), 7,2-7,4 (IOH, -CO0CH(C6H5)2 ). (b) Ien blandningavß ml trifluorättiksyra och 2 ml 4,99 (lH, anisol löstes 0,6 g av den produkt, som erhållits i steg (a) vid -20°C och reaktionsblandningens temperatur höjdes till l0°C över en period på 20 Min. Därefter kon- centrerades reaktionsblandningen och 10 ml av en bland- ning av eter och petroleumeter med volymförhållandet 1:1 tillsattes till återstoden för bildning av fällningar, som utvanns genom filtrering, varvid man erhöll 0,2 g 4-{(acetyl)(karbamoyl)metylen]-l,3-ditietan-2-karboxylsyra.
NMR-spektrum (06-nmso) l 5 (ppm); 2,31 (3H, H3COC- ), 5,21 (lH, == 10 15 20 25 30 35 7806711-3 6l EXEMPEL 20 ocu °2H5\ / S\ i 3 S c=c cncoma _- _. N-w-N .Hooc/ \ s/ I N s J|\ H ¿7 ,/” CH2 . Nffn i o \ ëocH cn3 (a) I 15 ml tetrahydrofuran löstes 610 mg 4-(l-tert- -butoxikarbonylpropyliden)-1,3-ditietan-2-karboxylsyra och då man därtill tillsatt 1,05 g 7B-amino-7a-metoxi~3- -(l-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-A3-cefem-4-karboxylsyra- -benshydrylester och 0,5 g N,N'-dicyklohexylkarbodiimid omrördes blandningen i 2 h vid rumstemperatur för fram- bringande av reaktion. Då reaktionen var över avfiltre- rades den utfällda N,N'-dicyklohexylureaioch lösnings- medlet avdestillerades från filtratet under förminskat tryck för bildning av en återstod, som liknande bränt socker. Den bildade återstoden löstes i 50 ml etylace- tat och lösningen tvättades med 30 ml ln saltsyra och sedan med vatten och torkades över vattenfritt magnesium- sulfat. Lösningsmedlet avdestillerades under förminskat tryck, varvid man erhöll 450 mg av en brun återstod, som liknande bränt socker. Återstoden kromatograferades på kolonn med silikagel, varvid man använde 30 g silikagel, och produkten eluerades med först ben- sen, en blandning av bensen och etylacetat i 95:5 bensen och etylacetat i volymförhållandet 90:10 såsom elueringsmedel och de fraktioner, som innehöll produkten, volymförhållandet och sedan en blandning av uppsamlades, varvid man fick ca 10 mg 7ß-[4-(l-tert- -butoxikarboxipropyliden)-l,3-ditietan-2-yllkarboxamido- -7a-metoxi-3-(l-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-A3-cefem-4- -karboxylsyra-benshydrylester. '10 15 20 25 30 35 78962711-5 NMR-spektrum (CDC13) 62 ö (ppm): 1,62 (3H, CH3, t ), 2,08 (9H, (CH3)3C- ), 2,66 (2H, -CH2- q ), 4,22 (3H, -OCH3, s) 4,44 (3H, DN-cny s ), S 5,40 och 5,47 (H av C6 och =í::S:>CH- ), 7,54 (lH, -CH(C6H5)2 ), 7,8~8,2 (l0H, -CH(C6H5)2 ), 8,30 (lH, -NH-C0- ), _ (b) I 1,1 ml anisol löstes 200 mg av den produkt, som liknande bränt socker och som erhölls i steget ovan och lösningen kyldes till ca 5°C i ett isvattenbad.
Lösningen försattes droppvis med 3,3 ml trifluorättik- syra vid en temperatur under l0°C och därefter omröres blandningen i 1 n vid 5-1o°c för frafnbringande av reak- tion. Anisol och trifluorättiksyraöverskott avdestil- lerades under förminskat tryck vid en temperatur under rumstemperatur och återstoden blandades med 10 ml vat- ten och extraherades med en blandning av n-butanol och etylacetat med volymförhållandet l:l. Det organiska skiktet uppsamlades, tvättades med en mättad vattenhal- tig natriumkloridlösning, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och sedan avdestillerades lösningsmedlet under förminskat tryck. Återstoden triturerades med 10 ml, varvid man erhöll 54 g 7B-[4-(l+karboxipropy1iden)- -1,3-ditietan-2-yl1karboxamido-7a-metoxi-3-(l-metyl- tetrazol-5-yl)tiometyl-A3-cefem-4-karboxylsyra.
NMR-spektrum (D6-DMSO) 5 (ppm): 0,96 (3H, -CH3, t),W 2,00 (2H, -CH2-, q ), 3,41 (3H, -0-CH3, s ), 3,92 (3H,>N-ca3, s ), . is. och 5,16 ( H av C6 och :II \\S \\ 5,10 CH- ), 10 15 20 25 30 35 7806711-3 63 9,60 (lH, -NHCO- ).
Referensexempel 22: ca en s 3 2\c=c// \\\ ' (cnö) šcooc/ \s/c HCOOH En blandning av 120 ml dimetoxietan och 30 ml tetra- hydrofuran kyldes till -7400 i ett bad av torr is och aceton och därefter tillsattes 4,0 ml isopropylcyklo- hexylamin och sedan 13,72 ml 15 % n-buty1litium-n-hexan- lösning till blandningen, varvid temperaturen steg från -73°C till -62°C. Efter tillsats av 3,17 g tert-butyl- -butylat och frambringande av reaktion i 30 min vid -74°c till -1s°c tillsattes aroppvls 0,664 ml kolaisul- fid till blandningen över en period av 10 min, varefter reaktionen fick äga rum i 20 min vid temperaturen. Där- efter tillsattes 6,86 ml 15 % n-butyllitium-n-hexan- lösning droppvis till reaktionsblandningen vid en tempera- tur under -72°C över en period på 10 min och detta fick reagera i 30 min. Därefter tillsattes 0,332 ml koldisul- fid till reaktionsblandningen över en period på l0 min och reaktionen ägde rum under 20 min. Vidare tillsattes 3,43 ml 15 %-ig n-butyllitium-n-hexan-lösning droppvis till reaktionsblandningen vid en temperatur under -72°C under en period på l3 min och därefter fick reaktionen äga rum under zo min vid -74°c till -73°c. via-are till- sattes 0,166 ml koldisulfid till reaktionsblandningen vid ca -7400 över en period på 6 min och reaktionen fick förlöpa i ca 25 min. Därefter tillsattes natriumdijod- acetat, som framställts genom att man bringat att rea- gera med 0,84 g 50 % natriumhydrid och 5,46 g dijodättik- syra i 25 ml dimetoxietan, till reaktionsblandningen, varefter reaktionen fick äga rum i 30 min vid O-5°C, och därefter fick reaktionen fortsätta över natten vid rums- temperatur. Lösningsmedlet avdestillerades under förmin- skat tryck frånreaktionsblandningen och återstoden extra- herades under tillsats av 50 ml kall eter och 40 ml ln ___._.._-.....,.-..,..-.~_.__-._._. _... 'lol 15 20 25 30 35 7806711-3 _ 64 saltsyra. Det erhållna eterskiktet extraherades 2 ggr med 20 ml mättad vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning varje gång. De vattenhaltiga extrakten förenades och pH inställdes på 1 med ln saltsyra, man extraherade 2 ggr med 30 ml och 20 ml eter i följd. Extrakten förenades och tvättades med vatten, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och sedan avdestillerades etern, var- vid man erhöll l,08 g av en oljig produkt. Den oljiga produkten kromatograferades på kolonn med silikagel och de.fraktioner, som innehöll produkten, uppsamlades med en blandning av kloroform och metanol i volymförhållandet 10:l, varvid man erhöll 630 mg av den bruna oljiga 4-(1-karboxipropyliden)-l,3-ditietan-2-karboxylsyran.
NMR-spektrum (CDCI3) ö (ppm)= 1,24 (3H, -CH3, t ), 1,47 (9H, (CH3)3C- , s ), 2,01 (2H, -CH2- , a ), s 4,87 (1H,=< __,cn- , s ).
S/ EXEMPEL.2l nooccff s ' 'OCH-l s '2\ / \ S c=c cncoNH--T N-__N Hooc/ \s/ l | Il I/...Nw/ ones-L N/Na o _ | coon 'C33 (a) I 10 ml tetrahydrofuran löstes 350 mg 4-[l,2- -bis(tert-butoxikarbonyl)etyliden]-1,3-ditietan-2-karboxyl- syra. Efter tillsats av 0,5 g 7B-amino-7a-metoxi-3- -(l-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-A3-cefem-4-karboxylsyra- benshydrylester och 219 mg N,N'-dicyklohexylkarbodiimid bringades dessa att reagera i 2 h vid rumstemperatur.
Efter avfiltrering av en N,N'-dicyklohexylurea, som ut- fallit avdestillerades lösningsmedlet från filtratet och återstoden kromatograferades på kolonn med silikagel och de fraktioner, såsom innehöll produkten uppsamlades, 10 15 20 25 30 35 65 78-06711-3 varvid man först använde bensen och sedan en blandning av bensen och etylacetat med volymförhållandet 9:1 såsom elueringsmedel, varvid man fick 120 mg 7B-{4-[l,2-bis- (tert-butoxikarbonyl)etyliden]-1,3-ditietan-2-yl}karbox- amido-7afmetoxi-3-(1-metyltetrazol-5-yl)tiometyl- -A3-cefem-4-karboxylsyra-benshydrylester.
NMR-spektrum (CDC13) Ö (ppm): 2,58 3,59 3,80 4,36 4,87 6,92 (2H, -CH2- ), (3H, -OCH3 ), (aH,>N-cn3 ) , 1,42-1,48 (18H, (CH3)3C- ), (2H, -CH2- av C2, q ), s och 5,09 (H av ce och =<:: ::pn- ), (lH, -CH(C6H5)2 ), S , 7,2-7,6 (los, -cu(c6H5)2 ). (b) I l ml anisol löstes 115 mg av en den produkt, som erhållits i steg (a) ovan. Efter det att lösningen kylts till en temperatur under lO°C i ett is-vatten-bas tillsattes 3 ml trifluorättiksyra droppvis till lösningen vid en temperatur under 10°C. Efter omröring av bland- ningen i l h vid 5-lOOC avdestillerades diklorättiksyra överskott och anisol från reaktionsblandningen vid för- minskat tryck vid rumstemperatur och den bildade åter- stoden trituerades med 5 ml eter, varvid man erhöll 73,7 mg 7ß-[4-(l,2-dikarboxietyliden)-l,3-ditietan-2-yl]- karboxamido-7urmetoxi-3-(l-metyltetrazol-5-yl)tiometyl- -A3-cefem-4-karboxylsyra.
NMR-spektrum (D6-DMSO) 5 (ppm): 3,94 (3H, N-CH ), 3 4,30 (2H, -CH2- av C2 ), 5,16 och 5,20 (H av C6 HOOCCHZ /,C= överlappade DMSO-toppen -OCH3 överlappade vattnets topp. i/S \ \CH" ) 1 \ // S 10 15 20 25 30 35 78®67¶¶=å 66 - Referensexemgel 23: eHfl>»GG”"~ , ~S“ ( s 2 °“§*:c=e*”f \::cHcooH (cH5)5cøocH2@*” 'sf° En blandning av 80 ml åietylenglykoldimetyleter och 20 ml tetrahydrofuran försattes med 1,54 ml diisopropyl- amin, Blandningen kyläes till =74°C med ett bad av torr is och aceton. Därefter tillsattes 6,86 ml 15 % n=butyl= litium=n=hexanlösning till blandningen, varefter reak= tionen fick äga rum i 10 min vid =72°C till =74°C. Vidare tillsattes 2,3 g tert=butylsuccinat till reaktionsblandfl ningen och teaktionen fick äga rum i 30 min vid ~74°C, Därefter tillsatte man äroppvis 0,332 ml koldisulfid till reaktionsblanäningen över en oeriod på ca 15 min och sedan fick reaktionen fortsätta i 15 min vid -740C.
Vidare tillsattes 3,43 ml av en 15 % n=butyllitium-n= ~hexanlösning droppvis till reaktionsblandningen-vid en temperatur under =7l°C över en period på 20 min och reaktionen fick äga rum i 20 min vid samma temperatur.
Därefter tillsattes droppvis 0,166 ml koldisulfid till reaktionsblandningen unåer en period på l3 min vid en temperatur under =72°C och reaktionen genomfördes i 17 min vid denna temperatur, Vidare tillsattesdroppvis l,7l5 ml av en 15 %=ig n=butyllitium~n=hexanlösning _ till reaktionsblandningen över en period på lO min vid_, en temperatur under =7l°C. Slutligen tillsattes 0,083 ml koldisulfid droppvis till reaktionsblandningen under en period på 10 min och reaktionen genomfördes i 20 min vid -72°c till =74°c.
Separat tillsattes droppvis en suspension av natrium- dijodacetat, som i förväg framställts av 432 mg 50 %=ig natriumhydrid och 2,8 g dijodättiksyra i 20 ml dietylen- glykol/dimetyleter till reaktionsblandningen, som erhål- les i den angivna reaktionen, varvid systemets tempera= tur steg från -74°C till =64°C. Därefter fick temnera= ~10 15 20 25 30 35 78067110-3 67 turen stiga och efter det att reaktionen ägt rum i l h vid 0-5°C omrördes blandningen över natten vid rums- temperatur för ytterligare reaktion. Därefter avdestil- lerades lösningsmedlet vid rumstemperatur under förmin- skat tryck, varvid man fick en brun återstod. Återstoden blandades med 50 ml eter och 20 ml av kall 10 %-ig svavel- syra och extraherades med eter. Det bildade eterskiktet extraherades 2 ggr med 50 ml mättad natriumvätekarbonat- lösning varje gång. Det erhållna vattenskiktet blandades med 50 ml 10 %-ig svavelsyra och extraherades med succes- sivt 50 och 30 ml eter. Eterextrakten förenades och tvät- tades 2 ggr med 30 ml mättad vattenhaltig natriumklorid- lösning varje gång, torkades över vattenfritt magnesium- sulfat och etern avdestillerades, varvid man fick 1,83 g av en oljig produkt. Den oljiga produkten kromatografera- des på kolonn med silikagel med 70 g silikagel, och man ' eluerade först med kloroform och sedan med en blandning av kloroform och metanol med volymförhållandet 50:l och de fraktioner, som innehöll produkten, uppsamlades, var- vid man fick 700 mg 4-[l,2-bis(tert-butoxikarbonyl)]-l,3- -ditietan-2-karboxylsyra.
NMR-spektrum (CDCI3) 6 (ppm) 1,22 (l8H, 2 x (CH3)3C- ), 2,58 (ZH, -CH2- ), S\ 4,91 (lH, =¥ï, //CH- ).
\S Masspektrum: m/e: 362 M+ EXEMPEL 22 HOOC\\ ,, ; S /c=c\ >cncoNH-1 N._____N CHBNHOCG S _ll\ | 4.__-N ,/ CHQS N,,N ° z CO0H CH3 ......._..-_......_._...--..,.____ _ _ 10 15 20 25 30 35 i7ao6711-3 68 (a) En lösning, som framställts genom att man upp- löst 500 mg 7ß-amino-7armetoxi-3-(1-metyltetrazol-5-yl)- tiometyl~Å3-cefem-4-karboxylsyra-benshydrylester i 35 ml tetrahydrofuran försattes med 500 mg 4-[(tert- -butoxikarbonyl)-(N-metylkarbamoyl)metylen]-1,3-ditietan- -2-karboxylsyra och ca 400 mg en N,N'-dicyklohexylkarbo- diimid och blandningen omrördes i 3,5 h vid rumstempera- tur. Lösningsmedlet avdestillerades från reaktionsbland- ningen under förminskat tryck och den bildade återstoden kromatograferades på kolonn med silikagel, varvid man fick 300 mg 7ß-{A-[(karbox1)(N-metylkarbamoyl)metylen]-1,3-di- tietan-2-yl}karboxamido-7afmetoxi-3-(l-metyltetrazol- -5-yl)tiometylfå3-cefem-4-karboxylsyra-benshydrylester med en blandning av kloroform och etylacetat med volym- förhållandet 4:1 såsom elueringsmedel.
NMR-spektrum (CDCl3) ö (ppm): 1,52 (9H, t-C4H9- ). 2,83 (311, cH3NHco- ). 3,60 (5H, CH3O- och -CH2- av C2), N = N ' / - 3,84 (3H, cH3N\ ), -_w N l s 4,82 (1H, =c/ \cH- ), \S/ 5,08 (lH, H av C6), 6,93 (IH, -c1-1(c6H5)2). (bl I en blandning av 10 ml trifluorättiksyra och 2 ml anisol löstes i 300 mg av den produkt, som erhållits i steg (a) ovan under kylning med is. Lösningen omrördes i ca l h vid l5°C. Lösningsmedlet avdestillerades från reaktionsblandningen under förminskat tryck och åter- stoden blandades med eter, varefter man omrörde det hela.
De bildade fällningarna utvanns genom filtrering och tvättades med eter, varvid man erhöll 170 mg 7ß-{ÅÄ({kar- boxi)(N-metylkarbamoyl)metylen]-l,3-ditietan-2-yl}karbox- amido-7c~metoxi-3-(1-metyltetrazol¥§-yl)tiometyl-A3-cefem- -4-karboxylsyra. - 10 15 20 25 30 35 7806711-3 69 NMR-spektrum (D6-DMSO) 5 (ppm): 2,68 (3H, CH3NHCO- ), 3,42 (3H, CH3O- )f N=:==N /// 3,94 (3H CH -N ), , 3\ L / .3\\ ca 5,12 (2H, H av C6 och =C jCH- ).
S/ Referensexempgl 24: CH NHOC S 3 ?c=c< >cncoøn (CH3)3C00C S 3 ml l5%-_ig kalium-tert-butylat-tert-butanollösning för- sattes med 540 mg tert-butyl-N-metylmalonamat och 12 ml vattenfri tetrahydrofuran under omröring vid rums- temperatur. Efter omröring av blandningen i 5 min till- sattes 0,0935 ml koldisulfid droppvis till blandningen, varefter man omrörde i 10 min. Därefter tillsattes l,5 ml 15 %-ig kalium-tert-butyl-tert-butanollösning till bland- ningen, varefter man omrörde i 10 min, 0,046 ml koldisul- fid tillsatte;droppvis till blandningen, varefter man omrörde i 10 min, och samma förfarande upprepades ytter- ligare med 0,8 ml 15 %-ig kalium-tert-butylat-tert-butya- nollösning och 0,023 ml koldisulfid. Därefter tillsattes en suspension av natriumdijodacetat, som separat fram- ställts genom att man löst 0,98 g dijodättiksyra i 7 ml vattenfri tetrahydrofuran och tillsatt 115 mg 50 %-ig natriumhydrid till lösningen under omröring och kylning, till den angivna reaktionsblandningen, varefter det hela omrördes i l h vid rumstemperatur för fullbordan av reaktionen.
Då lösningsmedlet avdestillerats under förminskat tryck tillsattes 150 ml eter och 50 ml O,2n saltsyra, som var kyld till 0°C, och produkten extraherades med eter, och tvättades sedan med 2 ggr 50 ml vatten. Därefter _ ....__......~.-ww-f-----f~~---- _._._._.._.._._.._.___.____ in, i 7806711-3 70 extraherades eterskiktet med 50 ml 2 %-igt natriumväte- karbonat och vattenskiktet neutraliserades till ca pH 7,5 med ln saltsyra och extraherades med 100 ml eter. Vat- tenskiktet försattes också med 0,5 ml ln saltsyra och 5 extraherades med 100 ml eter. Detta förfarande upprepades.
Varje eterextrakt underkastades tunnskiktskromatografi på silikagel, varvid man använde en blandning av aceto- nitril, etylacetat och vatten (volymförhâllande 3:l:l) 4 såsom elueringsmedel och därefter uppsamlades fraktioner, 10 som innehöll produkten, och lösningsmedlet avdestillera- des under förminskat tryck varvid man erhöll 600 mg oljig 4-[(tert-butoxikarbonyl)(metylkarbamoyl)-metylen]- -l,3-ditietan-2-karboxylsyra.
NMR-spektrum (CDCl3) 15 6 (ppm): 1,52 (9H, (CH3)3C- ), 2,84 (sn, cH3NH- J, _/S\ 4,83 (lH, CH- ). _\S/ 20 EXEMPEL 23 , ocH Hooc\ /S\ -' 3 Cnc cHcoNH ' __ -H Noc/ \s/ - H 25 2 ¿___N ,// CHZS-L\N,N o coon éfl; I 8 ml av en vattenhaltig 5 %-ig natriumvätekarbonat- lösning löstes 200 mg 76-(4-karboxi~3~hydroxiisotiazol- 30 -5-yl)tioacetamido-7afmetoxi-cefalosporansyra. Lösningen omrördes i 2 h vid rumstemperatur. Efter avslutad reak- tion inställes den erhållna reaktionsblandningen på pH 1 med 2n saltsyra och man extraherade 2 ggr med en blandning av n-butanol och etylacetat i volymförhållandet 35 1:1. _ _ Det organiska skiktet tvättades med en mättad vat- tenhaltig natriumkloridlösning, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och lösningsmedlet avdestillerades, var- 7806711-3 7l vid man erhöll 180 mg (90 % utbyte) vit pulveraktig 7ß-{4-[(karbamoyl(karboxi)mety1en]-1,3-ditietan-2-yl}karbox- amido-7urmetoxi-A3-cefalosporansyra.
NHR-spektrum (DG-Dmso) Jš/ S ö (ppm): 5,20 (IH, -N- , s ), /S\ 5,12 (IH, -_\\\\ l//,CH- , s ), S 1,8 H 4,82 (2H, \\\TíH , q), 3,48 (2H, Ä-cnzo- q) , 3,44 (3H, ---OCH3 , s ), 2,04 (3H, -OCOCH3 , S ). (b) Till 6 ml vatten sattes 300 mg 7ß-[4-(karbamoyl)- (karboxi)metylen-1,3-ditietan-2-yl]karboxamido-7a-metoxi- cefalosporansyra, 67,2 mg 5-merkapto-l-metyltetrazol och 146 mg natriumvätekarbonat, varefter det hela om- rördes i 16 h vid 60-62°C.'Reaktionsblandningen inställdes på pH 1 med 2n saltsyra under kylning med is och de bildade fällningarna uppsamlades genom filtrering och torkades över fosforpentaoxid under förminskat tryck, varvid man erhöll 75 mg ljusgul pulveraktig 7B-[4-(karba- moyl)(karboxi)metylen-l,3-ditietan-2-yl]karboxamído-7a- -metoxi-3-(1-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-A3-cefem-4- -karboxylsyra.
EXEMPEL 24 OCH nooc s i 3 s \ / \cx coNH-' N___N c°=c _ Hauoc/ \ s/ | H o/r-N / enes S /- cn3 COOH '10 15 20 25 30 7806711-3 72 En blandning av 300 mg 7B-(4-karboxi-3-hydroxiiso- tiazol-5-yl)tioacetamido-7a-metoxicefalosporansyra, 76,5 mg 2-merkapto-5-metyl-1,3,4-tiadiazol, 146 mg natrium- vätekarbonat och 6 ml vatten omrördes i 12 h vid 58-60°C.
Reaktionsblandningen kyldes, inställes på pH l med 2n saltsyra under kylning med is och de bildade fällningar- na utvanns genom filtrering och torkades över fosfor- pentoxid under förminskat tryck, varvid man erhöll 95 mg (27,8 % utbyte) ljusgul pulverartad 7ß-{4-[(karba-¶ moyl)(karboxi)metylen]-1,3-ditietan-2-yl}-karboxamido- -7a-metoxi-3-(S-metyl-1,3,4-tiaaiazol-2-y1)tiometyl-A3- -cefem-4-karboxylsyra.
NMRrspektrum (D6-DMSO): H 5 (ppm). 5,16 (ln, __š;-fs , 5), -N s 5,12 (ln, ===///T \\\cH- , S), \\\s//f _ is X , 4,34 _'H- | q )| ß 3,58 (2H, /l\i . q >.
/ C520- 3,4o <3H, --ocn3 , s ), --N 2,60 (3H, k , s). se cn 5 10 l5 20 25 30 35 78067121-3 13 EXEMPEL 25 90x13 Hooc s s >c=cf >cHcoNH-'-]/ N---N Hëuoc \S N cn si g /f- / 2 N/ ° 1 coon (m3 21 en blandning av 40 ml metanol och 300 ml 5 %-ig vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning löstes 6,0 g 7ß-(4-karboxi-3-hydroxiisotiazol-5-yl)tioacetamido-7ur -metoxi-3-(1-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-A3-cefem~4- -karboxylsyra. Lösningen omrördes i 5 h vid rumstempe- ratur. Lösningen tvättades med 300 ml etylacetat, sur- gjordes med utspädd saltsyra och extraherades 2 ggr med 200 ml av en blandning av n-butanol och etylacetat med volymförhållandet 1:1 och en gång med 100 ml av samma blandning. De organiska skikten förenades med varandra, tvättades 2 ggr med 50 ml av en mättad vat- tenhaltig natriumkloridlösning varje gånq torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och därefter avdestillera- des lösningsmedlet under förminskat tryck. Återstoden försattes med 50 ml eter och de bildade fällningarna ut- vanns genom filtrering, tvättades med eter och torka- des, varvid man erhöll en råprodukt. Råprodukten renades med kromatografi på kolonn med silikagel med en blandning av kloroform, metanol och myrsyra med volymförhållandet lOO:20:l,5 såsom elueringsmedel.
De fraktioner, som innehöll produkten, uppsamlades och lösningsmedlet avdestillerades under förminskat tryck, varvid man fick 3,5 g 7ß-{4-[(karbamoyl)(karboxi)mety- len]-1,3-ditietan-2-yl}karboxamido-7afmetoxi-3-(l-mety1- tetrazol-5-yl)tiometyl-A3-cefem-4-karboxylsyra. 'o 10 15 20 25 30 78Û6711~3 74 NMR-spektrum (D6-DMS0) 5 (ppm): 3,40 (3H, CH3O- av C7 ), 3,61 (2H, -CH2- av C2), N-àN I _ 3,92 (su, | É ), / I CH3 s 4,3o (zu, ll- J, enz- s,11 (ln) //,s H av C6 och == CH- s,14 (ln) \\~s/”'/ 6,oo (ln, -coon ), 7,50 (2H, -coNH2 ), 9,60 (1H, -couu-Iïïï/' ).
. N V EXEMPEL za En blandning av 300 mg 7ß-(4-karboxi-3-hydroisotiazo1- -5-yl)tioacetamido-7crmetoxicefalosporansyra, 67,2 mg 5-merkapto-1-metyltetrazol, 146 mg natriumvätekarbonat och 6 ml vatten omröraes 1 12 h vid se-so°c. Reaktions- blandningen kyldes, inställdes på pH 1 med 2n saltsyra under kylning med is och de bildade fällningarna utvanns genom filtrering och torkades över fosforpentoxid under förminskat tryck, varvid man erhöll 7B-{4[(karbamoyl)- (karboxi)metylen]-1,3-ditietan-2-yl}karboxamíd-7a-metoxi- -3-(l-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-A3-cefem-4-karboxylsyra. 7806711-3 75 EXEMPEL 27 _ 'OCH-a S C=C CHCONH-T Nï-N Nc/ \S/ - CH SJL _ Ä! - x oøvl-N X 2 N/ I COOH CH3 10 (a) I en blandning av 50 ml kloroform och 10 ml ace- ton suspenderades 1,0 g 7ß¿{4-[(karbamoyl)(karboxi)- metylen]-l,3-ditietan-2-yl}karboxamido-7a-metoxi-3-(l- l5 -metyltetrazol-5-yl)tiometyl-A3-cefem-4-karboxylsyra.
Därefter tillsattes en lösning, som framställts genom att man löst 700 mg difenyldiazometan i 5 ml kloro- form droppvis till suspensionen. Blandningen cmrördes i 30 min vid rumstemperatur och lösningsmedlet avdestil- 20 lerades från reaktionsblandningen. Återstoden kromato- graferades på kolonn med silikagel med en blandning av kloroform och etylacetat i volymförhållandet 2:1 såsom elueringsmedel för isolering och rening av produkten.
De fraktioner, som innehöll produkten, uppsamlades och 25 lösningsmedlet avdestillerades under förminskat tryck, varvid man erhöll 0,8 g 75-{4-[(benshydryloxikarbonyl)- (karbamoyl)metylen]-1,3-ditietan-2-yl}karboxamido-7ar -metoxi-3-(1-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-A3-cefem-4- -karboxylsyrabenshydrylester. 30 »nare-spektrum (cDc13) 5 (ppm): 3,52 (SH, H av C2 och CH3O- av C7 ), N'-N I H 3,76 (3H, //i\ /y ), N 35 :m3 4,35 (ZH, -CH2-S- av C3), -<-._-_-__.._..__..,. ._ _. . 10 15 20 25 30 35 7806711-3 n /S\ (lH, === CH- ), \S/ och 5,03 (lH, H av C6), 4,86 5,00 6,90 (ln) -cH)c6H5)2 ), 7,00 (ln) 7,30 (10H, -cH(c6H5)2 ). (b) I 10 ml kloroform löstes 1,0 g 7ß-{4-[(bens- -hydryloxikarbonyl)(karbamoyl)metylen]-1,3-ditietan-2- _ -yl}karboxamido-7armetoxi-3-(1-metyltetrazol-5-yl)tio- metyl-A3-cefem-4-karboxylsyrabenshydrylester. Under om- röring av lösningen under kylning med is tillsattes 0,3 ml pyridin_och 0,45 g fosforpentaklorid till lös- ningen, varvid det hela omrördes i ytterligare 1 h vid rumstemperatur. Blandningen kyldes sedan med is och '3 ml vatten tillsattes till blandningen. Det organiska skiktet avskiljdes från vattenskiktet, tvättades med 2 ml vatten, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat cch därefter avdestillerades lösningsmedlet under för- minskat tryck, varvid man fick 0,5 g 7ß-{4-[(benshydry1~ oxikarbonyl)(cyano)metylen]-l,3-ditietan-2-yl}-karbox- amido-7urmetoxi-3-(1-metyltetrazol-5-yl)tiometyl-A3-cefem- -4-karboxylsyrabenshydrylester.
NMR-spektrum (CDCl3): 6 (ppm): 3,45 (SH, H av C2 och CH 0- av C 3 7 )' N-_] 3,80 (3H, I ) / / :m3 4,32 (2H, -CH2-S- av C3), \\ 5,02 (2H, H av C6 och ==ä<:S//QH- ), . S . 7,30 (lOH, -CH(C6H5)2 ). 10 15 20 7806711-3 77 (c) I 2 ml metylenklorid löstes 0,5 g 7ß-{4-[(bens- hydryloxikarbonyl)(cyano)mety1en]-1,3-ditietan-2-yl}- karboxamido-7armetoxi-3-(1-metyltetrazol-5-yl)tio-metyl- -A3-cefem-4-karboxylsyrabenshydrylester. Då man till detta satt 5 ml av en blandning av trifluorättiksyra och anisol med volymförhållandet 4:1 vid -10°C omrördes blandningen i 30 min vid samma temperatur. Därefter avdestillerades lösningsmedlet under förminskat tryck vid låg temperatur från reaktionsblandningen. Återstoden triturerades med eter och utvanns genom filtrering och torkades, varvid man fick 0,2 g pulverartad 7ß-{4-[(kar- boxi)(cyano)mety1en]-1,3-ditietan-2-yl}karboxamido-7af -metoxi-3-(1-metyltetrazo1~5-yl)tiometyl-A3-cefem-4- -karboxylsyra.
NMR-spektrum (D6-DMS0) 3,44 (3H, CH3O- av C7 ), 3,62 (za, H av G2 ). 4,30 (zn, -cnz-s- ). 5,16 (lH, H av C6 ), 6 (ppm): S (IH, ==f// \\fCH' ).
\\S,// 5,52
Claims (2)
1. 7806711-3 10 15 20 25 30 78 PATENTKRAV 1. 7a-metoxi-7B-(4-substituerad metylen-l,3-ditietan- '-2-yl)karboxamido-3-heterocyklisk tiometyl-A3-cefemf4- -karboxylsyra, k ä n n e t e c k n a d av den allmänna formeln ocn R? 3 _.,»fS _. R2/,..\\\s CONH _ _ 3 ¿___N ,,j one s n coon vari Rl betecknar en karboxylgrupp, en lågalkoxikarbo- 'nylgrupp, en cyanogrupp, en karbamoylgrupp eller en mono- eller di-lågalkylkarbamoylgrupp; R2 betecknar en väteatom, en lågalkylgrupp, eventuellt substituerad med en karboxylgrupp eller en hydroxylgrupp, en låg- alkøxigrupp, R4s(o>n-grupp (vari R4 betecknar en läg- alkylgrupp och n betecknar 0, l eller 2); en lågalka- noylgrupp, en fenylgrupp eventuellt substituerad med en hydroxigrupp, en bensoylgrupp, en karboxylgrupp, en lågalkoxikarbonylgrupp, en cyanogrupp, en karbamoyl- grupp, en mono- eller di-lågalkylkarbamoylgrupp, en lâgalkenylgrupp, en sulfamoylgrupp, en pyridinylgrupp eller en tiadiazolylgrupp eventuellt substituerad med en lâgalkyltiogrupp; R3 betecknar en lågalkyl-substi-' tuerad tetrazolylgrupp eller en lågalkyl-substituerad _tiadiazolylgiupp, samt farmaceutiskt godtagbara salter därav.
2, Förening enligt krav l, k ä n n e t e c k n a d därav, att den utgöres av 76-{4-[(karbamoyl)(karboxi)- metylen]~l,3fditietan-2-yl}karboxamido-7a-metoxi-3-(1- -metyltetrazol-5-yl)tio-metyl-A3-cefem-4-karboxylsyra. 10 15 20 25 30 35 7806711-3 79 3. Förening enligt krav 1,.k ä n n e t e c k n a d därav, att den utgöres av 7ß-[4-(l-karboxietyliden)- -1,3-ditietan-2-yl]-karboxamido-7a-metoxi-3-(l-metv1- tetrazol-5-yl)tiometyl-A?-cefem-4-karboxylsyra. 4. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att den utgöres av 7B~{4-[(karboxi)(metoxi)mety- len]-1,3-ditietan-2-yl}karboxamido-7a-metoxi~3-(1-metyl- tetrazo1-5-y1)tiomety1-A?-cefem-4-karboxylsyra. 5. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att den utgöres av 78-{4-[(karbox1)(mety1t1o)mety- len]-1,3-ditietan-2-yl}karboxamido-7a~metoxi-3-(1- -metyltetrazol-5-yl)tio-metyl-A3-cefem-4-karboxylsyra. 6Ä Förening enligt krav 1; k ä n n e t e c k n a d därav, att den utgöres av 76-(4-[(karboxi)(etyltio)mety- len]-1,3-ditietan-2-yl}karboxamido-7afmetoxi-3-(l-metyl- v tetrazol-5-yl)tio-metyl-A3-cefem-4-karboxylsyra. 7. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att den utgöres av 7B-[4-(karbo2imetylen)-l,3- -ditietan-2-yl]karboxamido-7armetoxi-3-(l-mety1tetrazol- -5~y1)tiometyl-A3-cefem-4-karboxylsyra. 8 :'Förfarande för framställning av 7u~metoxi-7É- -(4-substituerad metylen-1,3-ditietan-2-yl)karboxamído- -3-heterocyklisk tiometyl-A3-cefem-4-karboxylsyra med den allmänna formeln nßfinoc \ /s (F33 s ' 2,/:=\\ CONH R - S I 04"" / cH2-s-R5 coon 7806711-3 80 vari R2 och R3 har de 1 krav 1 angivna betydelserna och R8 betecknar en väteatom eller en alkylgrupp, k ä~n n e - t e c k n a d därav att ett 7a-metoxi-3-heterocyklisk tiometylcefalosporinderivat med den allmänna formeln v 2 e I || çcnå /Nx ' ' S ' 10 38 S sçnacoun ----|/ ' _ a gâ___N //' Cfié S-R 9°°3 15 vari_R2, R3 och R8 har ovan angivna betydelser, behand- las under basiska betingelser.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP52068699A JPS5854157B2 (ja) | 1977-06-10 | 1977-06-10 | セフアロスポリン化合物の新規誘導体ならびにその製造方法 |
JP9077277A JPS5811956B2 (ja) | 1977-07-28 | 1977-07-28 | 新抗菌化合物 |
JP53010772A JPS6052714B2 (ja) | 1978-02-02 | 1978-02-02 | 新規抗菌化合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE7806711L SE7806711L (sv) | 1978-12-11 |
SE438338B true SE438338B (sv) | 1985-04-15 |
Family
ID=27279078
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE7806711A SE438338B (sv) | 1977-06-10 | 1978-06-09 | 7alfa-metoxi-7beta-(1,3-ditietan-2-karboxamido)-cefalosporansyraderivat med antibakteriell verkan |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US4263432A (sv) |
CA (1) | CA1103659A (sv) |
CH (1) | CH648317A5 (sv) |
DE (1) | DE2824559C2 (sv) |
DK (1) | DK164224C (sv) |
ES (4) | ES470689A1 (sv) |
FR (1) | FR2405952A1 (sv) |
IT (1) | IT1159721B (sv) |
MX (1) | MX5137E (sv) |
NL (2) | NL185622C (sv) |
SE (1) | SE438338B (sv) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2824559C2 (de) * | 1977-06-10 | 1985-01-10 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio / Tokyo | 7α-Methoxy-7β-(4-substituierte-methylen-1,3-dithietan-2-yl)-carboxamido-3-Δ↑3↑-cephem-4-carbonsäuren, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung |
GB1604738A (en) * | 1977-07-28 | 1981-12-16 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | 1,3-dithietane-2-carboxylic acid derivatives and the preparation thereof |
ATE17245T1 (de) * | 1981-04-03 | 1986-01-15 | Nihon Nohyaku Co Ltd | Verfahren zur herstellung von dialkylestern von 1,3-dithiol-2-ylidene-malonsaeure. |
ATE20664T1 (de) * | 1981-04-03 | 1986-07-15 | Nihon Nohyaku Co Ltd | Verfahren zur herstellung von 1,3-dithiol-2yliden-malonaten. |
JPS6011917B2 (ja) * | 1981-04-09 | 1985-03-28 | 山之内製薬株式会社 | 新規なセファロスポリン化合物 |
US5147871A (en) * | 1986-07-03 | 1992-09-15 | Hoffmann La-Roche, Inc. | Anti-bacterial cephalosporin compounds |
US5336768A (en) * | 1988-05-24 | 1994-08-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antibacterial cephalosporin compounds |
CS273349B2 (en) * | 1988-03-31 | 1991-03-12 | Hoffmann La Roche | Method of cephalosporin's new derivatives production |
US5159077A (en) * | 1989-07-21 | 1992-10-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Penam antibacterial compounds |
US5162523A (en) * | 1989-07-21 | 1992-11-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cephalosporin antibacterial compounds |
JP2566680B2 (ja) | 1990-12-21 | 1996-12-25 | 塩野義製薬株式会社 | ビニルチオ酢酸誘導体 |
JPH0713032B2 (ja) * | 1993-03-19 | 1995-02-15 | 工業技術院長 | ターシャリーブチルメチルエーテルの光脱水素二量化方法 |
US5811419A (en) * | 1996-01-16 | 1998-09-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Isooxacephem-derivatives |
US5883247A (en) * | 1996-06-10 | 1999-03-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Preparation of cephem and isooxacephem derivatives |
ITMI20010964A1 (it) * | 2001-05-10 | 2002-11-10 | Acs Dobfar Spa | Procedimento per l'ottenimento di composti utili per la produzione del cefotetan e nuovi composti cosi' ottenuti |
ITMI20051085A1 (it) * | 2005-06-10 | 2006-12-11 | Acs Dobfar Spa | Metodo di purificazione del cefotetan |
ITMI20051115A1 (it) * | 2005-06-14 | 2006-12-15 | Acs Dobfar Spa | Procedimento per l'ottenimento di cefotetan con resa elevata |
WO2007122628A1 (en) * | 2006-04-21 | 2007-11-01 | Lupin Limited | Improved process for preparation of highly pure cefotetan disodium |
CN102161669A (zh) * | 2011-02-21 | 2011-08-24 | 江苏济川制药有限公司 | 一种除去头孢替坦二钠中杂质△2-isomer的方法 |
CN102250125B (zh) * | 2011-05-20 | 2013-10-16 | 海南合瑞制药股份有限公司 | 一种头孢替坦的制备方法 |
CN106478670B (zh) * | 2016-08-30 | 2018-11-20 | 济川药业集团有限公司 | 一种头孢替坦酸的新结晶及其制备方法 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL29235A (en) | 1967-01-05 | 1971-10-20 | Bristol Myers Co | 7-(pyridylthioacetamido)cephalosporanic acid derivatives and their preparation |
CH527215A (de) * | 1967-04-15 | 1972-08-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Verfahren zur Herstellung von 3,7-disubstituierten Cephalosporinderivaten |
AR205728A1 (es) * | 1973-11-14 | 1976-05-31 | Rhone Poulenc Sa | Procedimiento para preparar ((dihidro-5,6-oxa)-(di) tiino-1,4-il-2) acetamido)-7 cefalosporina y sus sales |
OA05033A (fr) * | 1974-07-01 | 1980-12-31 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux dérivés de la céphalosporine et leur préparation. |
JPS5119765A (en) * | 1974-08-09 | 1976-02-17 | Takeda Chemical Industries Ltd | Aminochiazoorujudotaino seizoho |
JPS5530714B2 (sv) * | 1974-08-22 | 1980-08-13 | ||
US4182868A (en) * | 1974-10-29 | 1980-01-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 7-Methoxycephalosporin derivatives |
US4203899A (en) * | 1974-12-19 | 1980-05-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido compounds |
DE2539214C2 (de) * | 1975-09-03 | 1984-03-29 | E.R. Squibb & Sons, Inc., 08540 Princeton, N.J. | 7-Methoxythienyl-ureido-cephalosporin und dieses enthaltendes Arzneimittel |
US4299829A (en) * | 1976-03-12 | 1981-11-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-Lower alkyl-7-substituted-2 or 3-cephem 4-carboxylic acid compounds |
US4058609A (en) * | 1976-06-28 | 1977-11-15 | Smithkline Corporation | 7-Dithioacetamido cephalosporins |
DE2824559C2 (de) * | 1977-06-10 | 1985-01-10 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio / Tokyo | 7α-Methoxy-7β-(4-substituierte-methylen-1,3-dithietan-2-yl)-carboxamido-3-Δ↑3↑-cephem-4-carbonsäuren, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung |
GB1604738A (en) * | 1977-07-28 | 1981-12-16 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | 1,3-dithietane-2-carboxylic acid derivatives and the preparation thereof |
-
1978
- 1978-06-05 DE DE2824559A patent/DE2824559C2/de not_active Expired
- 1978-06-05 CH CH6107/78A patent/CH648317A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-06-07 NL NLAANVRAGE7806208,A patent/NL185622C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-06-07 US US05/913,500 patent/US4263432A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-06-08 CA CA305,045A patent/CA1103659A/en not_active Expired
- 1978-06-09 ES ES470689A patent/ES470689A1/es not_active Expired
- 1978-06-09 DK DK258078A patent/DK164224C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-06-09 SE SE7806711A patent/SE438338B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-06-09 FR FR7817303A patent/FR2405952A1/fr active Granted
- 1978-06-12 MX MX787141U patent/MX5137E/es unknown
- 1978-06-12 IT IT68369/78A patent/IT1159721B/it active Protection Beyond IP Right Term
-
1979
- 1979-03-31 ES ES479168A patent/ES479168A1/es not_active Expired
- 1979-03-31 ES ES479167A patent/ES479167A1/es not_active Expired
- 1979-03-31 ES ES479166A patent/ES479166A1/es not_active Expired
-
1980
- 1980-11-19 US US06/208,298 patent/US4404373A/en not_active Ceased
-
1985
- 1985-04-25 US US06/727,233 patent/USRE32491E/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-05-02 NL NL8901120A patent/NL8901120A/nl active Search and Examination
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE2824559C2 (de) | 1985-01-10 |
DK258078A (da) | 1979-01-23 |
ES479166A1 (es) | 1979-07-01 |
US4404373A (en) | 1983-09-13 |
CH648317A5 (de) | 1985-03-15 |
ES470689A1 (es) | 1979-09-01 |
DK164224B (da) | 1992-05-25 |
DE2824559A1 (de) | 1979-01-04 |
NL185622C (nl) | 1990-06-01 |
ES479168A1 (es) | 1979-07-01 |
DK164224C (da) | 1992-10-19 |
US4263432A (en) | 1981-04-21 |
SE7806711L (sv) | 1978-12-11 |
IT1159721B (it) | 1987-03-04 |
NL8901120A (nl) | 1989-08-01 |
MX5137E (es) | 1983-03-28 |
NL185622B (nl) | 1990-01-02 |
ES479167A1 (es) | 1979-07-01 |
IT7868369A0 (it) | 1978-06-12 |
FR2405952B1 (sv) | 1983-02-25 |
CA1103659A (en) | 1981-06-23 |
USRE32491E (en) | 1987-09-01 |
FR2405952A1 (fr) | 1979-05-11 |
NL7806208A (nl) | 1978-12-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SE438338B (sv) | 7alfa-metoxi-7beta-(1,3-ditietan-2-karboxamido)-cefalosporansyraderivat med antibakteriell verkan | |
US5003073A (en) | Process for producing cephalosporin antibiotics, and novel intermediates for use in such process and their production | |
US4421912A (en) | Cephalosporin derivatives | |
FR2509310A1 (fr) | Nouvelles cephalosporines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
EP0049118A2 (en) | Cephalosporin derivatives, their preparation and compositions containing them | |
DK159823B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af 7-((2-aryl)-2-hydroxyiminoacetamido)-cephalosporansyre | |
US4039536A (en) | 7-(α-SUBSTITUTED GLYCINAMIDO)-3-SUBSTITUTED METHYL-3-CEPHEM-4-CARBOXYLIC ACIDS AND THEIR DERIVATIVES | |
US4012379A (en) | 7-Acetoacetamidocephem compounds | |
US3719673A (en) | Derivatives of 7-aminocephalosporanic acid | |
GB2071664A (en) | Phosphonic acid derivatives of 7-((2-amino-4- thiazolyl)oximino)cephalosporins | |
JP2529093B2 (ja) | セファロスポリン中間体の製造方法 | |
US4117125A (en) | 7-Acylamino-3-[1-[2-(carboxymethylamino]ethyl) tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acids | |
HU179967B (en) | Process for preparing 7-acyl-amido-3-thiomethyl-3-cefem-carboxylic acid derivatives | |
GB2146332A (en) | 2-Oxoimino acetic acid amides and their use in producing cephalosporin antibiotics | |
US5585485A (en) | Cephalosporin intermediate products | |
US4079134A (en) | 7-Acylamino-3-(5-sulfomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
GB1604739A (en) | 7-methoxy-7-(1,3-dithietane-2-carboxamide) cephalosporanic acid derivatives | |
US4379924A (en) | Cephalosporin derivatives | |
US4178445A (en) | 7-(α-Substituted glycinamido)-3-substituted methyl-3-cephem-4-carboxylic acids and their derivatives | |
US3928335A (en) | {8 {8 (Alkylthioc arbonyl)oxy{9 acetyl{9 cephalosporins | |
US3898221A (en) | Trifluoromethylmercaptoacetamidocephalosporins | |
KR820000155B1 (ko) | 7α-메톡시-7β-(1,3-디티에탄-2-카복스아미도) 세팔로스포란산 유도체의 제조방법 | |
KR820000154B1 (ko) | 7α-메톡시-7β-(1,3-디티에탄-2-카복스아미도) 세팔로스포란산 유도체의 제조 방법 | |
CA1191853A (en) | Intermediates for use in production of cephalosporin antibiotics | |
KR810001962B1 (ko) | 불포화 7-아실아미도-3-세펨-4-카복실산의 헤테로모노사이클 및 헤테로바이사이클 유도체의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NAL | Patent in force |
Ref document number: 7806711-3 Format of ref document f/p: F |
|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7806711-3 Format of ref document f/p: F |