CN102250125B - 一种头孢替坦的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种头孢替坦的制备方法，该方法是以7-MAC为起始原料，在有机溶剂中、碱性条件下与氯乙酰氯反应得中间体CefoD-1；在氮气保护下向苯甲醚中加入三氯化铝，搅拌溶解，待用；另取有机溶剂，搅拌下向有机溶剂中加入中间体CefoD-1，再加入上述待用的溶液，反应得中间体CefoD-2；中间体CefoD-2与3，5-二硫酚-4-异噻唑甲酸三钠盐反应至取样检测头孢替坦互变异构体≤4.0％，反应完毕，经后处理得到头孢替坦。本发明方法收率有所提高而成本降低，另外因为不用最终升温浓缩，产品颜色较浅，纯度基本不变。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供抗菌药物——头孢替坦的制备方法。
背景技术
头孢替坦是一种重要的抗生素，最先由日本藤泽公司研制，于80年代末首先在日本上市，阿斯特拉公司取得了该品在除日本以外的上市销售权，头孢替坦的注射剂于2003年获准在美国上市，商品名CEFOZAN。它在耐更常见的抗生素的革兰氏阴性菌感染的治疗中已使用多年，其化学结构式如下：
头孢替坦（Cefotetan）由甲硫四氮唑头霉烯酸与氨羧氧亚乙基二噻丁环甲酸合成的头霉素类抗生素。为半合成广谱头孢霉素。对革兰阴性菌的作用较第一、二代头孢菌素强。本品为β-内酰胺类广谱抗生素，具有第三代头孢菌类抗菌谱广的特性。对β-内酰胺酶稳定；对革兰阴性杆菌特别是肠杆菌科细菌有强大抗菌活性；对大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、产气肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌、普鲁菲登菌属和沙雷菌属的最低抑菌浓度(MIC)90介于0.12-0.25mg/L之间。其对革兰阳性金黄色葡萄球菌作用不及一代与二代头孢菌素，对金黄色葡萄球菌的MIC为2-4mg/L。本品对青霉素耐药肺炎链球菌、淋球菌、脑膜炎双球菌、流感杆菌、化脓性链球菌也具有很强的抗菌活性。临床主要用于呼吸道、肺部感染、腹部感染、尿路感染、妇科感染及中耳炎等。
该药品国内外到目前为止报道的主要合成路线共有两条。
WO2007/122628公开了由7-MAC与氯乙酰氯反应，形成7-MAC的氯乙酰化物3，再用苯甲醚脱二苯甲酮的保护，最后再与侧链酸三钠盐反应得到产品1——头孢替坦，该方法的合成路线如下：
国内外还报道了另外一条合成路线，即以甲氧基7-ACA（即6）为原料，与5反应得到7，之后用二苯甲酮保护羧基，再与1-甲基-5-巯基-1H-四氮唑反应制的二苯甲酮保护的替坦酸，最后用苯甲醚脱保护即可得产品1——头孢替坦。该方法的合成路线如下：
这两条路线中，第二条合成路线共有4步主反应，而第一条路线则只有3步，比第二条路线少了一步，这对生产上极为有利。第二步整体反应控制困难，不适合工业化大生产，而且其收率也较第一条工艺低，质量不如第一条工艺高。因此，本发明选择第一条工艺路线。本发明人在对第一条工艺路线进行研究的过程中，发现第一条工艺路线的反应条件有许多不足，如不仅生产成本较高，操作极为复杂，而且做出的产品颜色较深，产品收率低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种头孢替坦的制备方法，该方法制备头孢替坦的收率有所提高而成本还降低了，另外因为不用最终升温浓缩，产品颜色较浅，纯度较高，其最大杂质、总杂质和聚合物的含量都明显低于市售品。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种头孢替坦的制备方法，该方法包括如下步骤：
1）中间体CefoD-1的制备
以7-MAC为起始原料，在有机溶剂中、碱性条件下与氯乙酰氯反应得中间体CefoD-1；所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯或N，N-二甲基甲酰胺中的一种或两种，优选二氯甲烷；所述的碱性条件，是指在碱性试剂碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或吡啶存在的条件下，优选吡啶。
分子式：C24H24N6O4S2 分子式：C26H25ClN6O5S2
分子量：524.62 分子量：601.10
7-MAC CefoD-1
2）中间体CefoD-2的制备
a）氮气保护下向苯甲醚中加入三氯化铝，搅拌得溶液，待用；
b）另取上述有机溶剂，搅拌下向有机溶剂中加入中间体CefoD-1，再向其中滴加上述待用的溶液，经反应、后处理得到中间体CefoD-2；
分子式：C26H25ClN6O5S2 分子式：C13H14ClN6NaO5S2
分子量：601.10 分子量：456.9
CefoD-1 CefoD-2
3）头孢替坦的制备
中间体CefoD-2与3,5-二硫酚-4-异噻唑甲酸三钠盐反应至取样检测头孢替坦互变异构体≤4.0%，反应完毕，经后处理得到头孢替坦。
分子式：C13H14ClN6NaO5S2 分子式：C17H17N7O8S4
分子量：456.9 分子量：575.62
CefoD-2 头孢替坦
WO2007/122628报道了一种以7-MAC为原料，在溶剂乙酸乙酯、敷酸剂三乙胺存在的条件下与氯乙酰氯反应得到中间体CefoD-1；再将中间体CefoD-1的溶液滴加进三氯化铝中，得到中间体CefoD-2；中间体CefoD-2再与侧链酸三钠盐反应得到头孢替坦的方法。
经研究发现，上述方法存在许多不足之处，如由液相监控发现，在第一步中间体CefoD-1的制备中，反应液的杂质较多，中间体CefoD-1的含量也较少，且做出来的产品颜色较深；在第二步中间体CefoD-2的制备中，反应液的颜色较深，且做出来的产品CefoD-2的纯度也较低。
在上述方法的基础上，本发明人对其进行了优化。在第一步中间体的制备中，本发明将溶剂由乙酸乙酯换为二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或两种。因为由液相监控可以看出，当改变溶剂后，反应液的杂质明显变小，中间体CefoD-1的含量也相应增大，同时由液相监控看出，当有机溶剂为二氯甲烷时效果最好，因此，本发明的有机溶剂优选二氯甲烷。另外，还将敷酸剂由三乙胺改为碱性试剂碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或者吡啶，因为经研究发现使用三乙胺做出来的产品颜色较深，而换用碱性试剂碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或者吡啶后则颜色就浅了很多。故本发明将三乙胺换成碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或者吡啶；而通过进一步的研究发现，当为吡啶时效果最好。
在第二步中间体的制备中，将滴加顺序进行了调整，以前工艺是将中间体1的溶液滴加进三氯化铝中，改为现在的滴加顺序后纯度大大增加，且反应液颜色也明显变浅了。
根据前述的制备方法，其中，步骤3）中所述的后处理为：过滤，并用乙酸钠与纯化水的溶液洗涤反应罐与滤饼，合并滤液，加入活性炭脱色，过滤，用纯化水洗涤脱色罐和滤饼，合并滤液，加入乙酸乙酯，静置分层，取水相结晶，过滤，洗涤滤饼，洗涤到滤液无色，再离心，然后将滤饼进行干燥。
在第三步头孢替坦的制备中，最后互变异构体反应完后，文献报道的工艺是先将产品通过调节pH值转入水相，再调pH值转入有机相，最终浓缩有机相结晶得到产品。操作极为复杂，且收率低、能耗、人工等成本高。本发明对其进行了改进，采用上述的后处理方法，其收率有所提高而成本还降低了，另外因为不用最终升温浓缩，产品颜色较浅，纯度基本不变。
经过工艺优化，采用本发明的方法所制备的头孢替坦成品纯度达到98%以上，且整条路线总收率最高可达到75%以上，比文献提高了近十个百分点。
根据前述的制备方法，其中，所述的结晶为：将水相在搅拌下降温至-5～10℃，再以酸调节pH至1.0～3.5，保温-5～10℃，养晶2～6h。
根据前述的制备方法，其中，所述的干燥为控制温度25～40℃，真空度0.08～0.09Mpa减压干燥至水分≤1.0%。
本发明所述的制备方法中，步骤3）的反应包括反应一和反应二。
具体地说，所述的反应一为：
在干净搪玻璃反应釜中加入纯化水，降温至8～12℃，氮气保护下加入CefoD-2，搅拌使溶清，用碳酸氢钠调节pH至7.5，待用；在另一搪玻璃反应罐，加入纯化水，冷却至5℃后加入3,5-二硫酚-4-异噻唑甲酸三钠盐，碳酸氢钠，控制加料温度4～6℃；将体系密封，并向体系内通入二氧化碳气体，调节pH至8.5，整个过程保持体系处于二氧化碳气氛之下。将待用的溶液缓慢压入到加有侧链的搪玻璃反应罐中，约40min加毕，之后加入EDTA；再向体系通入二氧化碳，调节pH至7.8，搅拌反应5h，取样（CefoD-2≤1.0%），再通入二氧化碳调节pH至7.6，降温至2℃，搅拌反应5h,取样（替坦互变异构体≤4.0%），否则继续反应直到合格。
所述的反应二为：反应完毕用17%盐酸调节pH至4.4～4.6，降温至10℃，加入活性氧化铝，搅拌45min取样，检测替坦互变异构体≤1.0%则反应完全；若替坦互变异构体＞1.0%，则未反应完全，延长反应直到反应完全。
根据前述的制备方法，其中，步骤1）的步骤为：向反应罐中加入有机溶剂和7-MAC，搅拌冷却至-25～-5℃，滴加碱性试剂，5～25min滴毕，保温-25～-15℃再滴加氯乙酰氯，10～20min加毕，滴加过程控温不超过-15℃，保温搅拌反应15min，取样送检，若7-MAC≤2.0%则反应完全；若7-MAC＞2.0%，则未反应完全，延长反应时间直到反应完全。
根据前述的制备方法，其中，所述的7-MAC、有机溶剂、碱性试剂和氯乙酰氯的投料质量比为1：6.0～8.5：0.01～0.52：0.10～0.50，优选1:7.52:0.2:0.25。
根据前述的制备方法，其中，步骤1）在反应后还包括水解、脱色和析晶的步骤。
所述的水解包括如下步骤：
（i）在搪玻璃反应罐中加入纯化水、氯化钠和浓盐酸，搅拌至全溶，得混合液（一），其中纯化水、氯化钠和浓盐酸的投料质量比为5.64：1.21：0.47；
（ii）将混合液（一）转入到已反应完全的搪玻璃反应罐中，转料的过程控制温度不得超过5℃，转完之后，控温在-5～5℃下高速搅拌15min，静置30min，分层，得水相和有机相，上层水相送污水处理站；
（iii）向有机相的搪玻璃反应罐加入纯化水、氯化钠和浓盐酸的混合液（二），搅拌15min至全溶，静置15min，分层，得水相和有机相，水相送污水处理站，有机相进行下一步脱色处理，其中混合液（二）中纯化水、氯化钠和浓盐酸的投料质量比为3.0：1.21：0.12。
所述的脱色为：向有机相中加入活性炭，搅拌脱色20min，压滤，脱色罐及滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液；滤液控制温度40～42℃，真空度0.08～0.09Mpa减压浓缩，当无液体流出时再加入甲醇，继续浓缩至无液体流出，得油状物。
所述的析晶为：搅拌下向油状物中加入甲醇，溶清后控温22～25℃继续搅拌至浑浊，加入甲醇，养晶搅拌4h，降温至5℃，继续搅拌1h，离心。滤饼用甲醇分三次洗涤，离心到无液体流出再继续离心30min。出料进烘，虑饼在40℃，真空度0.08～0.09Mpa下减压干燥至水分小于1.0%，约需12h，出箱，得黄色固体产物，收率要求：83.33～91.27%。
根据前述的制备方法，其中，步骤2）所述的中间体CefoD-1、苯甲醚、三氯化铝和有机溶剂的投料质量比为1：1.0～5.0：0.15～1.05：8.5～15.5，优选1:2.18:0.86:12.63。
根据前述的制备方法，其中，步骤2）的a）中加入三氯化铝时，控制温度不超过25℃，加毕，在25～27℃下保温搅拌30min，后降温至-5～10℃；
步骤2）的b）中加入中间体CefoD-1时先将温度降至-5～5℃，加入后降温至-25℃。
具体的说，本发明的制备方法中，步骤2）为：向干燥的搪玻璃反应罐中加入苯甲醚，开启氮气保护；在25min内加入三氯化铝，控制温度不超过25℃；加毕，在25～27℃下保温搅拌30min，后降温至-5～10℃，优选0℃，保温待用；在另一搪玻璃反应罐中加入有机溶剂，冷却至-5～5℃，优选0℃，搅拌下加入CefoD-1，降温至-25℃，将保温在-5～10℃的待用溶液，缓慢压入搪玻璃反应罐中，30min内加毕，并控温≤-10℃，加毕保温反应15min，取样送检，若CefoD-1含量≤1.0%，则反应完全；若CefoD-1含量＞1.0%，则未反应完全，延长反应时间直到反应完全。
根据前述的制备方法，其中，步骤2）在反应后还包括萃取和成盐的步骤。
所述的萃取分两次萃取，具体步骤为：反应完毕，加入纯化水、丙酮和浓盐酸的混合液，其中纯化水、丙酮和浓盐酸的投料质量比为7.75：6.06：0.74，并升温至20℃搅拌30min，静置30min，分层，将水层送污水站；下层有机相加纯化水和氯化钠，其中纯化水和氯化钠的投料质量比为6.72：1.36，搅拌20min，静置分层；有机相转入另一搪玻璃反应罐，水相加氯化钠和乙酸乙酯，其中氯化钠和乙酸乙酯的投料质量比为1.36：3.27，搅拌20min，静置分层，合并有机相，水相送污水处理站。
所述的成盐包括调节pH值、脱色、洗涤、溶解和成盐，具体步骤为：向有机相加入5%碳酸氢钠溶液，调节pH=7.0,搅拌15min静置分层，取上层水相；有机相再用2.3%碳酸氢钠溶液的溶液洗涤，合并水相，有机相送溶剂回收；向水相中加入乙酸乙酯，降温至10℃，搅拌下用12%盐酸调pH至≤1.0，继续搅拌15min，静置分层，水相送污水站；有机相加活性炭脱色20min，过滤，用乙酸乙酯洗涤，合并滤液；滤液控制温度35℃，真空度0.08～0.09Mpa减压浓缩至无液体流出；向油状物加甲醇，搅拌至全溶，升温至30℃，加入异辛酸钠，20～25℃养晶3h，后降温至5℃养晶1h，离心；滤饼用甲醇充分洗涤，离心40min；出料，虑饼控制温度35℃，真空度0.08～0.09Mpa减压干燥至水分≤2.0%，出箱、收率要求：82.7～89.26%。
进一步的，本发明所提供的头孢替坦的制备方法包括如下步骤：
1）中间体CefoD-1的制备
该过程包括反应、水解、脱色和析晶，其中：
所述的反应为：向反应罐中加入有机溶剂和7-MAC，搅拌冷却至-25～-5℃，缓慢滴加碱性试剂，5～25min滴毕，冷却至-25～-15℃再滴加氯乙酰氯，10～20min加毕，滴加过程控温不超过-15℃，保温搅拌反应15min，取样送检，若7-MAC≤2.0%则反应完全；若7-MAC＞2.0%，则未反应完全，延长反应时间直到反应完全。
所述的7-MAC、有机溶剂、碱性试剂和氯乙酰氯的投料质量比为1：6.0～8.5：0.01～0.52：0.10～0.50，优选1:7.52:0.2:0.25。
所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯或N，N-二甲基甲酰胺中的一种或两种，优选二氯甲烷；所述的碱性条件，是指在碱性试剂碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或吡啶存在的条件下，优选吡啶。
在反应完全后进行水解、脱色和析晶。
所述的水解包括如下步骤：
（i）在搪玻璃反应罐中加入纯化水、氯化钠和浓盐酸，搅拌至全溶，得混合液（一），其中纯化水、氯化钠和浓盐酸的投料质量比为5.64：1.21：0.47；
（ii）将混合液（一）转入到已反应完全的搪玻璃反应罐中，转料的过程控制温度不得超过5℃，转完之后，控温在-5～5℃下高速搅拌15min，静置30min，分层，得水相和有机相，上层水相送污水处理站；
（iii）向有机相的搪玻璃反应罐加入由纯化水、氯化钠和浓盐酸组成的混合液（二），搅拌15min至全溶，静置15min，分层，得水相和有机相，水相送污水处理站，有机相进行下一步脱色处理，其中混合液（二）中纯化水、氯化钠和浓盐酸的投料质量比为3.0：1.21：0.12。
所述的脱色为：向有机相中加入活性炭，搅拌脱色20min，压滤，脱色罐及滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液；滤液控制温度40～42℃，真空度0.08～0.09Mpa减压浓缩，当无液体流出时再加入甲醇，继续浓缩至无液体流出，得油状物。
所述的析晶为：搅拌下向油状物中加入甲醇，溶清后控温22～25℃继续搅拌至浑浊，加入甲醇，养晶搅拌4h，降温至5℃，继续搅拌1h，离心。滤饼用甲醇分三次洗涤，离心到无液体流出再继续离心30min。出料进烘，虑饼在40℃，真空度0.08～0.09Mpa下减压干燥至水分小于1.0%，约需12h，出箱，得黄色固体产物。
2）中间体CefoD-2的制备
该过程包括反应、萃取和成盐，其中：
所述的反应为：向干燥的搪玻璃反应罐中加入苯甲醚，开启氮气保护；在25min内加入三氯化铝，控制温度不超过25℃；加毕，在25～27℃下保温搅拌30min，后降温至-5～10℃，优选0℃，保温待用；在另一搪玻璃反应罐中加入有机溶剂，冷却至-5～5℃，优选0℃，搅拌下加入中间体CefoD-1，降温至-25℃，将保温在-5～10℃的待用溶液，缓慢压入搪玻璃反应罐中，30min内加毕，并控温≤-10℃，加毕保温反应15min，取样送检，若CefoD-1含量≤1.0%，则反应完全；若CefoD-1含量＞1.0%，则未反应完全，延长反应时间直到反应完全。
所述的中间体CefoD-1、苯甲醚、三氯化铝和有机溶剂的投料质量比为1：1.0～5.0：0.15～1.05：8.5～15.5，优选1:2.18:0.86:12.63。
在反应完全后进行萃取和成盐。
所述的萃取为：反应完毕，加入纯化水、丙酮和浓盐酸的混合液，其中纯化水、丙酮和浓盐酸的投料质量比为7.75：6.06：0.74，并升温至20℃搅拌30min，静置30min，分层，将水层送污水站；下层有机相加纯化水和氯化钠，其中纯化水和氯化钠的投料质量比为6.72：1.36，搅拌20min，静置分层；有机相转入另一搪玻璃反应罐，水相加氯化钠和乙酸乙酯，其中氯化钠和乙酸乙酯的投料质量比为1.36：3.27，搅拌20min，静置分层，合并有机相，水相送污水处理站。
所述的成盐为：向有机相加入5%碳酸氢钠溶液，调节pH=7.0,搅拌15min静置分层，取上层水相；有机相再用2.3%碳酸氢钠溶液的溶液洗涤，合并水相，有机相送溶剂回收；向水相中加入乙酸乙酯，降温至10℃，搅拌下用12%盐酸调pH至≤1.0，继续搅拌15min，静置分层，水相送污水站；有机相加活性炭脱色20min，过滤，用乙酸乙酯洗涤，合并滤液；滤液控制温度35℃，真空度0.08～0.09Mpa减压浓缩至无液体流出；向油状物加甲醇，搅拌至全溶，升温至30℃，加入异辛酸钠，20～25℃养晶3h，后降温至5℃养晶1h，离心；滤饼用甲醇充分洗涤，离心40min；出料，虑饼控制温度35℃，真空度0.08～0.09Mpa减压干燥至水分≤2.0%，出箱、收率要求：82.7～89.26%。
3）头孢替坦的制备
该过程包括反应一、反应二和后处理，其中：
所述的反应一为：
在干净搪玻璃反应釜中加入纯化水，降温至8～12℃，氮气保护下加入中间体CefoD-2，搅拌使溶清，用碳酸氢钠调节pH至7.5，待用；在另一搪玻璃反应罐，加入纯化水，冷却至5℃后加入3,5-二硫酚-4-异噻唑甲酸三钠盐和碳酸氢钠，控制加料温度4～6℃；将体系密封，并向体系内通入二氧化碳气体，调节pH至8.5，整个过程保持体系处于二氧化碳气氛之下。将待用的溶液缓慢压入到加有侧链的搪玻璃反应罐中，约40min加毕，之后加入EDTA；再向体系通入二氧化碳，调节pH至7.8，搅拌反应5h，取样（CefoD-2≤1.0%），再通入二氧化碳调节pH至7.6，降温至2℃，搅拌反应5h,取样（替坦互变异构体≤4.0%），否则继续反应直到合格。
所述的中间体CefoD-2、3,5-二硫酚-4-异噻唑甲酸三钠盐、碳酸氢钠和EDTA的投料质量比为1：0.64：0.64：0.01。
所述的反应二为：反应完毕用17%盐酸调节pH至4.4～4.6，降温至10℃，加入活性氧化铝，搅拌45min取样，检测替坦互变异构体≤1.0%则反应完全；若替坦互变异构体＞1.0%，则未反应完全，延长反应直到反应完全。
所述的活性氧化铝的投料质量为中间体CefoD-2的0.91wt%。
所述的后处理步骤如下：
过滤，并用乙酸钠与纯化水的溶液洗涤搪玻璃反应罐与滤饼，合并滤液，加入活性碳搅拌脱色30min，过滤，并用纯化水洗涤脱色罐及滤饼；合并滤液，加入乙酸乙酯，搅拌15min静置分层，有机相送溶剂回收；除菌过滤，水相搅拌下降温至-5～10℃，优选-2～2℃，缓慢加浓盐酸调节pH至1.0～3.5，优选1.9～2.1，保温-5～10℃，优选0℃，养晶2～6h，优选3h，过滤，滤饼用pH=2的纯化水洗涤，洗涤到滤液无色，再离心30min，进烘；虑饼控制温度25～40℃，优选35℃，真空度0.08～0.09Mpa减压干燥至水分≤1.0%，出箱。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
（1）本发明所提供的头孢替坦的制备方法，在第一步中间体CefoD-1的制备中，溶剂由乙酸乙酯换为二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或两种，因为由液相监控可以看出，当换了二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺后，反应液的杂质明显变小，中间体CefoD-1的含量也相应增大；另外，还将敷酸剂由三乙胺改为吡啶、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠，因为使用三乙胺做出来的产品颜色较深，而换用吡啶、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠后则颜色就浅了很多。
（2）本发明所提供的头孢替坦的制备方法，在第二步中间体CefoD-2的制备中，将三氯化铝溶液滴加进中间体CefoD-1的溶液中，结果纯度大大增加，且反应液颜色也明显变浅了；
（3）本发明所提供的头孢替坦的优选的制备方法中，在第三步头孢替坦的制备中，最后互变异构体反应完后，以前的工艺是先将产品通过调节pH值转入水相，再调pH值转入有机相，最终浓缩有机相结晶得到产品。操作极为复杂，且收率低、能耗人工等成本高。换为现在的方法后，收率有所提高而成本还降低了，另外因为不用最终升温浓缩，产品颜色较浅，纯度基本不变。
附图说明
图1为本发明实施例1所制备的头孢替坦的13C-NMR图谱；
图2为本发明实施例1所制备的头孢替坦的13H-NMR图谱。
具体实施方式
以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。
实施例1
1）中间体CefoD-1的制备
向洗净并干燥的搪玻璃反应罐中加入有机溶剂二氯甲烷和7-MAC，搅拌冷却至-20℃，缓慢滴加碱性试剂吡啶，约15min滴毕。冷却至-25℃，滴加氯乙酰氯，约10～20min加毕，滴加过程控温不超过-15℃。保温搅拌反应15min，取样送检（7-MAC≤2.0%，若未反应完全则延长反应时间直到反应完全）。
在搪玻璃反应罐中加入纯化水，氯化钠，浓盐酸，搅拌至全溶。将该溶液转入到已反应完全的搪玻璃反应罐中，转料的过程控制温度不的超过5℃，转完之后，控温在-5～5℃下高速搅拌15min，静置30min，分层，上层水相送污水处理站。向有机相的搪玻璃反应罐加入纯化水，氯化钠，浓盐酸，搅拌15min至全溶，静置15min，分层，水相送污水处理站。
向有机相中加入活性炭，搅拌脱色20min，压滤，脱色罐及滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液。滤液控制温度40～42℃，真空度0.08～0.09Mpa减压浓缩，当无液体流出时再加入甲醇，继续浓缩至无液体流出，得油状物。
搅拌下加入甲醇，溶清后控温22～25℃继续搅拌至浑浊，加入甲醇，养晶搅拌4h，降温至5℃，继续搅拌1h，离心。滤饼用甲醇分三次洗涤，离心到无液体流出再继续离心30min。出料进烘，虑饼在40℃，真空度0.08～0.09Mpa下减压干燥至水分小于1.0%，约需12h，出箱，得黄色固体产物，收率要求：83.33～91.27%。
中间体CefoD-1的制备投料比：
按照上述方法连续制备三批中间体CefoD-1，生产情况见下表1：
表1、连续三批中间体CefoD-1生产情况表
| 批号 | 7-MAC(kg) | 氯乙酰氯(kg) | CefoD-1(kg) | 收率(%) |
| P-Ⅰ-090601 | 21.0 | 5.3 | 21.34 | 89.0 |
| P-Ⅰ-090602 | 21.0 | 5.3 | 21.33 | 88.7 |
| P-Ⅰ-090603 | 21.0 | 5.3 | 21.53 | 89.5 |
2）中间体CefoD-2的制备
向干燥的搪玻璃反应罐中加入苯甲醚，开启氮气保护。在25min内加入三氯化铝，控制温度不超过25min。加毕，在25～27℃下保温搅拌30min，后降温至0℃，保温待用。在另一搪玻璃反应罐中加入二氯甲烷，冷却至0℃，搅拌下加入CefoD-1，降温至-25℃。将保温在0℃的待用溶液，缓慢压入搪玻璃反应罐中，30min内加毕，并控温≤-10℃。加毕保温反应15min，取样送检。（CefoD-1含量≤1.0%）
反应完毕，加入纯化水，丙酮，浓盐酸的混合液，并升温至20℃搅拌30min，静置30min，分层。将水层送污水站。下层有机相加纯化水，氯化钠，搅拌20min，静置分层。有机相转入另一搪玻璃反应罐，水相加氯化钠、乙酸乙酯，搅拌20min，静置分层，合并有机相，水相送污水处理站。
向有机相加入5%碳酸氢钠溶液，调节pH=7.0,搅拌15min静置分层，取上层水相。有机相再用2.3%碳酸氢钠溶液的溶液洗涤，合并水相，有机相送溶剂回收。向水相中加入乙酸乙酯，降温至10℃，搅拌下用12%盐酸调pH至≤1.0，继续搅拌15min，静置分层，水相送污水站。有机相加活性炭脱色20min，过滤，用乙酸乙酯洗涤，合并滤液。滤液控制温度35℃，真空度0.08～0.09Mpa减压浓缩至无液体流出。向油状物加甲醇，搅拌至全溶，升温至30℃，加入异辛酸钠，20～25℃养晶3h，后降温至5℃养晶1h，离心。滤饼用甲醇充分洗涤，离心40min。出料，虑饼控制温度35℃，真空度0.08～0.09Mpa减压干燥至水分≤2.0%，出箱、收率要求：82.7～89.26%。
中间体CefoD-2的制备投料比：
按照上述方法连续制备三批中间体CefoD-2，生产情况见下表1：
表2、连续三批中间体CefoD-2生产情况表
| 批号 | 中间体1(kg) | 苯甲醚(kg) | 中间体CefoD-2(kg) | 收率(%) |
| P-Ⅱ-090601 | 21.32 | 46.5 | 13.12 | 85.0 |
| P-Ⅱ-090602 | 21.31 | 46.5 | 13.19 | 85.5 |
| P-Ⅱ-090603 | 21.51 | 46.9 | 13.28 | 85.3 |
3）头孢替坦的制备
在干净搪玻璃反应釜中加入纯化水，降温至8～12℃，氮气保护下加入CefoD-2，搅拌使溶清，用碳酸氢钠调节pH至7.5，待用。在另一搪玻璃反应罐，加入纯化水，冷却至5℃后加入3,5-二硫酚-4-异噻唑甲酸三钠盐，碳酸氢钠，控制加料温度4～6℃。将体系密封，并向体系内通入二氧化碳气体，调节pH至8.5，整个过程保持体系处于二氧化碳气氛之下。
将待用的溶液缓慢压入到加有侧链的搪玻璃反应罐中，约40min加毕，之后加入EDTA。再向体系通入二氧化碳，调节pH至7.8，搅拌反应5h，取样（CefoD-2≤1.0%），再通入二氧化碳调节pH至7.6，降温至2℃，搅拌反应5h,取样（替坦互变异构体≤4.0%），否则继续反应直到合格。
反应完毕用17%盐酸调节pH至4.4～4.6，降温至10℃，加入活性氧化铝，搅拌45min取样，（替坦互变异构体≤1.0%）。过滤，并用乙酸钠与纯化水的溶液洗涤搪玻璃反应罐与滤饼，合并滤液，加入活性碳搅拌脱色30min，过滤，并用纯化水洗涤脱色罐及滤饼。合并滤液，加入乙酸乙酯，搅拌15min静置分层，有机相送溶剂回收。除菌过滤，水相搅拌下降温至-2～2℃，缓慢加浓盐酸调节pH至1.9～2.1，保温0℃养晶3h，过滤，滤饼用pH=2的纯化水洗涤，洗涤到滤液无色，再离心30min，进烘。虑饼控制温度35℃，真空度0.08～0.09Mpa减压干燥至水分≤1.0%，约需20h,出箱，收率要求：83.31～92.16%。
头孢替坦的制备投料比：
按照上述方法连续制备三批头孢替坦，生产情况见下表3：
表3、连续三批头孢替坦生产情况表
对所制备的头孢替坦进行了结构鉴定，13C-NMR图谱见图1所示，13H-NMR图谱见图2所示。
实施例2
1）中间体CefoD-1的制备
该过程包括反应、水解、脱色和析晶，其中：
所述的反应为：向反应罐中加入有机溶剂二氯甲烷7.52kg和7-MAC1kg，搅拌冷却至-20℃，缓慢滴加碱性试剂吡啶0.2kg，15min滴毕，冷却至-25℃再滴加氯乙酰氯0.25kg，10～20min加毕，滴加过程控温不超过-15℃，保温搅拌反应15min，取样送检，若7-MAC≤2.0%则反应完全；若7-MAC＞2.0%，则未反应完全，延长反应时间直到反应完全。
在反应完全后进行水解、脱色和析晶。
所述的水解包括如下步骤：
（i）在搪玻璃反应罐中加入纯化水、氯化钠和浓盐酸，搅拌至全溶，得混合液（一），其中纯化水、氯化钠和浓盐酸的投料质量比为5.64：1.21：0.47；
（ii）将混合液（一）转入到已反应完全的搪玻璃反应罐中，转料的过程控制温度不得超过5℃，转完之后，控温在-5～5℃下高速搅拌15min，静置30min，分层，得水相和有机相，上层水相送污水处理站；
（iii）向有机相的搪玻璃反应罐加入由纯化水、氯化钠和浓盐酸组成的混合液（二），搅拌15min至全溶，静置15min，分层，得水相和有机相，水相送污水处理站，有机相进行下一步脱色处理，其中混合液（二）中纯化水、氯化钠和浓盐酸的投料质量比为3.0：1.21：0.12。
所述的脱色为：向有机相中加入活性炭，搅拌脱色20min，压滤，脱色罐及滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液；滤液控制温度40～42℃，真空度0.08～0.09Mpa减压浓缩，当无液体流出时再加入甲醇，继续浓缩至无液体流出，得油状物。
所述的析晶为：搅拌下向油状物中加入甲醇，溶清后控温22～25℃继续搅拌至浑浊，加入甲醇，养晶搅拌4h，降温至5℃，继续搅拌1h，离心。滤饼用甲醇分三次洗涤，离心到无液体流出再继续离心30min。出料进烘，虑饼在40℃，真空度0.08～0.09Mpa下减压干燥至水分小于1.0%，约需12h，出箱，得黄色固体产物。
所得的中间体CefoD-1的收率为91.27%。
2）中间体CefoD-2的制备
该过程包括反应、萃取和成盐，其中：
所述的反应为：向干燥的搪玻璃反应罐中加入苯甲醚2.18kg，开启氮气保护；在25min内加入三氯化铝0.86kg，控制温度不超过25℃；加毕，在25～27℃下保温搅拌30min，后降温至0℃，保温待用；在另一搪玻璃反应罐中加入有机溶剂二氯甲烷12.63kg，冷却至0℃，搅拌下加入1kg中间体CefoD-1，降温至-25℃，将保温在0℃的待用溶液，缓慢压入搪玻璃反应罐中，30min内加毕，并控温≤-10℃，加毕保温反应15min，取样送检，若CefoD-1含量≤1.0%，则反应完全；若CefoD-1含量＞1.0%，则未反应完全，延长反应时间直到反应完全。
在反应完全后进行萃取和成盐。
所述的萃取为：反应完毕，加入纯化水、丙酮和浓盐酸的混合液，其中纯化水、丙酮和浓盐酸的投料质量比为7.75：6.06：0.74，并升温至20℃搅拌30min，静置30min，分层，将水层送污水站；下层有机相加纯化水和氯化钠，其中纯化水和氯化钠的投料质量比为6.72：1.36，搅拌20min，静置分层；有机相转入另一搪玻璃反应罐，水相加氯化钠和乙酸乙酯，其中氯化钠和乙酸乙酯的投料质量比为1.36：3.27，搅拌20min，静置分层，合并有机相，水相送污水处理站。
所述的成盐为：向有机相加入5%碳酸氢钠溶液，调节pH=7.0,搅拌15min静置分层，取上层水相；有机相再用2.3%碳酸氢钠溶液的溶液洗涤，合并水相，有机相送溶剂回收；向水相中加入乙酸乙酯，降温至10℃，搅拌下用12%盐酸调pH至≤1.0，继续搅拌15min，静置分层，水相送污水站；有机相加活性炭脱色20min，过滤，用乙酸乙酯洗涤，合并滤液；滤液控制温度35℃，真空度0.08～0.09Mpa减压浓缩至无液体流出；向油状物加甲醇，搅拌至全溶，升温至30℃，加入异辛酸钠，20～25℃养晶3h，后降温至5℃养晶1h，离心；滤饼用甲醇充分洗涤，离心40min；出料，虑饼控制温度35℃，真空度0.08～0.09Mpa减压干燥至水分≤2.0%，出箱、收率要求：82.7～89.26%。
所得的中间体CefoD-2的收率为89.26%。
3）头孢替坦的制备
该过程包括反应一、反应二和后处理，其中：
所述的反应一为：
在干净搪玻璃反应釜中加入纯化水11.82kg，降温至8～12℃，氮气保护下加入CefoD-2，搅拌使溶清，用碳酸氢钠调节pH至7.5，待用；在另一搪玻璃反应罐，加入纯化水13.1kg，冷却至5℃后加入3,5-二硫酚-4-异噻唑甲酸三钠盐0.64kg，碳酸氢钠0.64kg，控制加料温度4～6℃；将体系密封，并向体系内通入二氧化碳气体，调节pH至8.5，整个过程保持体系处于二氧化碳气氛之下。将待用的溶液缓慢压入到加有侧链的搪玻璃反应罐中，约40min加毕，之后加入EDTA0.01kg；再向体系通入二氧化碳，调节pH至7.8，搅拌反应5h，取样（CefoD-2≤1.0%），再通入二氧化碳调节pH至7.6，降温至2℃，搅拌反应5h,取样（替坦互变异构体≤4.0%），否则继续反应直到合格。
所述的反应二为：反应完毕用17%盐酸调节pH至4.4～4.6，降温至10℃，加入活性氧化铝0.91kg，搅拌45min取样，检测替坦互变异构体≤1.0%则反应完全；若替坦互变异构体＞1.0%，则未反应完全，延长反应直到反应完全。
所述的后处理步骤如下：
过滤，并用0.13kg乙酸钠与3.82kg纯化水的溶液洗涤搪玻璃反应罐与滤饼，合并滤液，加入活性碳搅拌脱色30min，过滤，并用纯化水洗涤脱色罐及滤饼；合并滤液，加入8.63kg乙酸乙酯，搅拌15min静置分层，有机相送溶剂回收；除菌过滤，水相搅拌下降温至-2～2℃，缓慢加浓盐酸调节pH至1.9～2.1，保温0℃，养晶3h，过滤，滤饼用pH=2的纯化水洗涤，洗涤到滤液无色，再离心30min，进烘；虑饼控制温度35℃，真空度0.08～0.09Mpa减压干燥至水分≤1.0%，出箱。
所得的头孢替坦的收率为93.16%，并对所制备的头孢替坦进行了结构鉴定，其结果同实施例1。
以下为实施例3至实施例9，具体操作步骤见实施例2，其中原料7-MAC、中间体CefoD-1及中间体CefoD-2的投料量均为1kg，在中间体CefoD-1的制备过程中，水解、脱色和析晶的工艺同实施例2，反应过程工艺参数及投料量见表4所示；在中间体CefoD-2的制备过程中，萃取和成盐的工艺同实施例2，反应过程工艺参数及投料量见表4所示；在头孢替坦的制备过程中，反应一和反应二的工艺同实施例2，后处理过程的工艺参数见表4所示。
表4
对实施例3至实施例9所制备的头孢替坦进行了结构鉴定，其结果同实施例1。
本发明中所涉及收率的计算方法为：
收率范围：83.33～91.27%
收率范围：82.7～89.26%
收率范围：83.31～92.16%
试验例1
为了严格、有效的控制头孢替坦产品的质量，申请人制定了本产品的内控质量标准和检验方法。见表5。
表5
按照实施例1的方法连续生产三批产品，按确定的方法对三批产品和市售品（市售品1：注射用头孢替坦二钠，批号：407595，规格：1.0g/支，美国Abraxis Pharmaceutical公司生产；市售品2：注射用头孢替坦二钠，批号：YCJB02A，规格：1.0g/支，韩国第一药品株式会社生产。）进行检验。结果见表6。
表6、三批产品及市售品检验结果表
结果表明，采用本发明方法制备的头孢替坦的各项质量指标与市售样品相当，且本发明所制备的头孢替坦的颜色明显浅于市售品，纯度明显高于市售品，其最大杂质、总杂质和聚合物的含量都明显低于市售品。采用本发明方法制备的三批产品各检测项目之间差异小，说明本发明制备方法工艺稳定。
对本发明其它实施例所制备的头孢替坦也进行了相同的检验，其获得的结果相似。
Claims (5)
1.一种头孢替坦的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
1）中间体CefoD-1的制备
向反应罐中加入有机溶剂和7-MAC，搅拌冷却至-25～-5℃，滴加碱性试剂，5～25min滴毕，保温-25～-15℃再滴加氯乙酰氯，10～20min加毕，滴加过程控温不超过-15℃，保温搅拌反应15min，取样送检，若7-MAC≤2.0%则反应完全；若7-MAC＞2.0%，则未反应完全，延长反应时间直到反应完全，得中间体CefoD-1；所述的7-MAC、有机溶剂、碱性试剂和氯乙酰氯的投料质量比为1:7.52:0.2:0.25；
其中，所述的有机溶剂为二氯甲烷；所述的碱性试剂为吡啶；
7-MAC CefoD-1
2）中间体CefoD-2的制备
a）氮气保护下向苯甲醚中加入三氯化铝，搅拌溶解，待用；
b）另取上述有机溶剂，搅拌下向有机溶剂中加入中间体CefoD-1，再向其中滴加上述待用的溶液，反应，得中间体CefoD-2；所述的中间体CefoD-1、苯甲醚、三氯化铝和有机溶剂的投料质量比为1:2.18:0.86:12.63；
CefoD-1 CefoD-2
3）头孢替坦的制备
中间体CefoD-2与3,5-二硫酚-4-异噻唑甲酸三钠盐反应至取样检测头孢替坦互变异构体≤4.0%，反应完毕，经后处理得到头孢替坦；
CefoD-2 头孢替坦
所述的后处理为：过滤，并用乙酸钠与纯化水的溶液洗涤反应罐与滤饼，合并滤液，加入活性炭脱色，过滤，用纯化水洗涤脱色罐和滤饼，合并滤液，加入乙酸乙酯，静置分层，取水相重结晶，过滤，洗涤滤饼，洗涤到滤液无色，再离心，然后将滤饼进行干燥；
其中所述的重结晶为：将水相在搅拌下降温至-5～10℃，再以酸调节pH至1.0～3.5，保温-5～10℃，养晶2～6h。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，后处理中所述的干燥为控制温度25～40℃，真空度0.08～0.09Mpa减压干燥至水分≤1.0%。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1）在反应后还包括水解、脱色和析晶的步骤。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
步骤2）的a）中加入三氯化铝时，控制温度不超过25℃，加毕，在25～27℃下保温搅拌30min，后降温至-5～10℃；
步骤2）的b）中加入中间体CefoD-1时先将温度降至-5～5℃，加入后降温至-25℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2）在反应后还包括萃取和成盐的步骤。
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