CN105669671A - 一种盐酸莫西沙星的制备方法 - Google Patents

一种盐酸莫西沙星的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种盐酸莫西沙星的制备方法，包括以下步骤：在装有混合溶剂的反应釜中，将钴盐、TMEDA和1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯进行混合，升温至30～70℃进行搅拌反应2～3小时，然后加入(S,S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷在45～55℃下继续反应3～4小时，降至室温，滤除不溶物，室温下滴加浓盐酸，调节pH值至2，搅拌2小时后降温至-10～-5℃析晶，抽滤，冷乙醇洗涤，真空干燥，得盐酸莫西沙星，其中，混合溶剂由体积比为1：3～8的水和乙腈组成，所述钴盐为CoCl2、CoSO4、Co(NO3)2、Co(OAc)2中的一种或多种。本发明提供的方法简单易行、选择性好并且收率高。

Description

一种盐酸莫西沙星的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体地，涉及一种盐酸莫西沙星的制备方法。
背景技术
盐酸莫西沙星(moxifloxacinhydrochloride)，化学名为：1-环丙基-7-(S,S-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸盐酸盐，具体化学结构式如下：
盐酸莫西沙星作为广谱和具有抗菌活性的8-甲氧基氟喹诺酮类抗菌药物，能够有效地治疗多种细菌引起的感染，显示出对革兰阳性菌以及非典型病原体具有良好的活性。
目前，关于莫西沙星的合成方法的研究很多，但是这些方法都仍然存在不少问题，例如CN10181720A公开了一种盐酸莫西沙星的合成方法，该方法将氟硼酸螯合的1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯与N-Boc(S,S)-2,8二氮杂双环[4.3.0]壬烷在三乙胺作用下进行反应，最后再与盐酸成盐生成盐酸莫西沙星，尽管该方法反应条件温和，6-位取代副产物较少，但是，反应较慢，整个过程至少50个小时以上，并且总体收率只有75％左右。CN102731496A公开了一种制备盐酸莫西沙星的方法，以1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯为原料，经硼螯合反应与(S,S)-2,8二氮杂双环[4.3.0]壬烷亲核取代反应然后酸化制备盐酸莫西沙星，该方法反应时间较长，取代反应过程采用传统较强的有机或无机碱，影响了螯合物稳定性，降低了反应收率，条件要求苛刻，螯合物稳定性不好，直接影响亲核取代导致生成6-取代副产物，使得产品纯化困难。
因此，鉴于盐酸莫西沙星良好的抗菌活性和市场巨大的应用需求，本领域亟需一种简单易行并且收率高的盐酸莫西沙星的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有的盐酸莫西沙星的制备方法中收率低、选择性不好的缺陷，提供一种简单易行、选择性好并且收率高的盐酸莫西沙星的制备方法。
现有技术中，1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯与(S,S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷进行亲核取代反应往往是依靠1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯形成硼酸酯螯合物进行定位以影响反应向7-位氟取代得到盐酸莫西沙星的，而硼酸酯螯合物稳定性较差，亲核取代条件下，会发生部分分解，导致形成6-位和7-位取代的混合物，并且分解后会导致苯环电子云密度相对增加，致使亲核反应困难，由此造成盐酸莫西沙星的产率也较低。本发明的发明人意外发现，将钴盐和TMEDA(四甲基乙二胺)与1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯进行接触混合后，然后再与(S,S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷进行亲核取代反应，生成产物中能够有效避免生成6-位取代的产物，并且反应收率大大提高。
为了实现上述目的，本发明提供一种盐酸莫西沙星的制备方法，包括以下步骤：
在装有混合溶剂的反应釜中，将钴盐、TMEDA和1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯进行混合，升温至30～70℃进行搅拌反应2～3小时，然后加入(S,S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷在45～55℃下继续反应3～4小时，降至室温，滤除不溶物，室温下滴加浓盐酸，调节pH值至2，搅拌2小时后降温至-10～-5℃析晶，抽滤，冷乙醇洗涤，真空干燥，得盐酸莫西沙星，其中，混合溶剂由体积比为1：3～8的水和乙腈组成，所述钴盐为CoCl2、CoSO4、Co(NO3)2、Co(OAc)2中的一种或多种。
在本发明中，为了进一步提高反应的收率和选择性，优选情况下，钴盐、TMEDA和1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的摩尔比为0.6～0.9：1～2：1；更优选情况下，钴盐、TMEDA和1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的摩尔比为0.7：1.6：1。
在本发明中，为了提高起始原料的原子经济性，优选情况下，所述1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯与(S,S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的摩尔比为1：1～1.2，更优选情况下，所述1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯与(S,S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的摩尔比为1：1.1。
本发明的发明人发现，钴盐、TMEDA和1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯混合的搅拌反应尤其重要，搅拌反应直接影响反应的选择性以及反应收率，优选情况下，所述搅拌反应的温度为30～45℃，如果搅拌反应在低于30℃以及高于45℃条件下进行，反应溶液迅速颜色加深，后续反应收率以及选择性也降低。为了进一步提高反应向目标产物方向转化以及提高反应速度，优选情况下，与(S,S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷反应的温度为50～55℃。
优选情况下，所述混合溶剂由体积比为1：7的水和乙腈组成。所述混合溶剂的使用量并没有特别的限定，例如可以为1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的5～15倍体积(mL)，例如。
在本发明中，上述钴盐可以为带结晶水的形式的钴盐，尽管上述钴盐都能实现提高收率以及选择性的目的，但是当所述钴盐为Co(OAc)2时，提高收率以及选择性的效果最佳。
在本发明中，室温是指25℃±5℃。本发明使用冷乙醇进行洗涤保证了产品的纯度，同时不至于产品损失过多，冷乙醇可以为0-10℃的乙醇。
在本发明中，可以采用本领域常规的方法对反应进行监测跟踪，例如TLC、LCMS、GCMS等，反应完毕指TLC监测到不过量也原料已消失或者LCMS、GCMS中不过量原料剩余小于2％。
与现有技术相比，本发明简单易行、具有更好的选择性以及更高的收率，特别适合工业化生产。对于本发明所获得的有益效果，发明人猜测钴盐和TMEDA能够与起始原料进行特异性结合，使得(S,S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷能够进行定位反应而不发生其他位置的副反应，另外，钴盐和TMEDA与起始原料结合后还能分散特别是苯环部分的电子，使得7-位更易发生亲核取代反应，从而收率更高。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是对本发明的保护范围的进一步限定。
实施例1
一种盐酸莫西沙星的制备方法，包括以下步骤：
在装有300ml混合溶剂(混合溶剂由体积比为1：7的水和乙腈组成)的反应釜中，将Co(OAc)217.4g(70mmol)、TMEDA18.6g(160mmol)和1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯32.3g(100mmol)进行混合，升温至35℃进行搅拌反应2小时，然后加入(S,S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷13.9g(110mmol)在50℃下继续反应3.5小时，降至室温，滤除不溶物，室温下滴加浓盐酸，调节pH值至2，搅拌2小时后降温至-10℃析晶，抽滤，冷乙醇洗涤，真空干燥，得盐酸莫西沙星白色固体39.8g，收率为90.8％，纯度99.82％(HPLC面积归一法)。
实施例2
一种盐酸莫西沙星的制备方法，包括以下步骤：
在装有300ml混合溶剂(混合溶剂由体积比为1：5的水和乙腈组成)的反应釜中，将CoCl27.8g(60mmol)、TMEDA20.9g(180mmol)和1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯32.3g(100mmol)进行混合，升温至45℃进行搅拌反应2小时，然后加入(S,S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷15.2g(120mmol)在55℃下继续反应3小时，降至室温，滤除不溶物，室温下滴加浓盐酸，调节pH值至2，搅拌2小时后降温至-10℃析晶，抽滤，冷乙醇洗涤，真空干燥，得盐酸莫西沙星白色固体38.8g，收率为88.7％，纯度99.71％(HPLC面积归一法)。
实施例3
一种盐酸莫西沙星的制备方法，包括以下步骤：
在装有300ml混合溶剂(混合溶剂由体积比为1：8的水和乙腈组成)的反应釜中，将Co(NO3)226.2g(90mmol)、TMEDA11.6g(100mmol)和1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯32.3g(140mmol)进行混合，升温至30℃进行搅拌反应3小时，然后加入(S,S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷13.9g(110mmol)在55℃下继续反应4小时，降至室温，滤除不溶物，室温下滴加浓盐酸，调节pH值至2，搅拌2小时后降温至-5℃析晶，抽滤，冷乙醇洗涤，真空干燥，得盐酸莫西沙星白色固体38.3g，收率为87.4％，纯度99.82％(HPLC面积归一法)。
实施例4
一种盐酸莫西沙星的制备方法，包括以下步骤：
在装有300ml混合溶剂(混合溶剂由体积比为1：7的水和乙腈组成)的反应釜中，将CoCl29.1g(70mmol)、TMEDA11.6g(100mmol)和1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯32.3g(100mmol)进行混合，升温至60℃进行搅拌反应2小时，然后加入(S,S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷12.6g(100mmol)在50℃下继续反应4小时，降至室温，滤除不溶物，室温下滴加浓盐酸，调节pH值至2，搅拌2小时后降温至-5℃析晶，抽滤，冷乙醇洗涤，真空干燥，得盐酸莫西沙星白色固体35.3g，收率为80.5％，纯度99.82％(HPLC面积归一法)。
实施例5
一种盐酸莫西沙星的制备方法，包括以下步骤：
在装有300ml混合溶剂(混合溶剂由体积比为1：3的水和乙腈组成)的反应釜中，将Co(OAc)214.9g(60mmol)、TMEDA23.2g(200mmol)和1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯32.3g(100mmol)进行混合，升温至70℃进行搅拌反应3小时，然后加入(S,S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷13.9g(110mmol)在45℃下继续反应3小时，降至室温，滤除不溶物，室温下滴加浓盐酸，调节pH值至2，搅拌2小时后降温至-8℃析晶，抽滤，冷乙醇洗涤，真空干燥，得盐酸莫西沙星白色固体35.6g，收率为81.3％，纯度99.82％(HPLC面积归一法)。
实施例6
如实施例1中的盐酸莫西沙星的制备方法，所不同的是，Co(OAc)2的用量为5g(20mmol)，最后得盐酸莫西沙星白色固体28.2g，收率为64.4％，纯度98.47％(HPLC面积归一法)。
实施例7
如实施例1中的盐酸莫西沙星的制备方法，所不同的是，Co(OAc)2的用量为37.4g(150mmol)，最后得盐酸莫西沙星白色固体36.0g，收率为82.2％，纯度95.25％(HPLC面积归一法)。
实施例8
如实施例1中的盐酸莫西沙星的制备方法，所不同的是，TMEDA的用量为5.8g(50mmol)，最后得盐酸莫西沙星白色固体27.1g，收率为61.7％，纯度98.40％(HPLC面积归一法)。
实施例9
如实施例1中的盐酸莫西沙星的制备方法，所不同的是，混合溶剂由体积比为1：1的水和乙腈组成，最后得盐酸莫西沙星白色固体35.3g，收率为80.5％，纯度99.25％(HPLC面积归一法)。
对比例1
如实施例1中的盐酸莫西沙星的制备方法，所不同的是，不使用Co(OAc)2和TMEDA，最后得盐酸莫西沙星白色固体21.8g，收率为49.7％，纯度84.21％(HPLC面积归一法)，其中6-位取代的副产物含量为6.84％。
对比例2
如实施例1中的盐酸莫西沙星的制备方法，所不同的是，不使用Co(OAc)2，最后得盐酸莫西沙星白色固体25.1g，收率为57.4％，纯度90.33％(HPLC面积归一法)，其中6-位取代的副产物含量为4.62％。
对比例3
如实施例1中的盐酸莫西沙星的制备方法，所不同的是，不使用TMEDA，最后得盐酸莫西沙星白色固体23.1g，收率为52.7％，纯度89.10％(HPLC面积归一法)，其中6-位取代的副产物含量为7.32％。
对比例4
如实施例1中的盐酸莫西沙星的制备方法，所不同的是，使用等体积的乙腈替代混合溶剂，最后得盐酸莫西沙星白色固体29.1g，收率为66.4％，纯度87.69％(HPLC面积归一法)，其中6-位取代的副产物含量为8.57％。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (7)

1.一种盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
在装有混合溶剂的反应釜中，将钴盐、TMEDA和1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯进行混合，升温至30～70℃进行搅拌反应2～3小时，然后加入(S,S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷在45～55℃下继续反应3～4小时，降至室温，滤除不溶物，室温下滴加浓盐酸，调节pH值至2，搅拌2小时后降温至-10～-5℃析晶，抽滤，冷乙醇洗涤，真空干燥，得盐酸莫西沙星，其中，混合溶剂由体积比为1：3～8的水和乙腈组成，所述钴盐为CoCl2、CoSO4、Co(NO3)2、Co(OAc)2中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，钴盐、TMEDA和1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的摩尔比为0.6～0.9：1～2：1。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，钴盐、TMEDA和1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的摩尔比为0.7：1.6：1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯与(S,S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的摩尔比为1：1～1.2，优选为1：1.1。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述搅拌反应的温度为30～45℃；与(S,S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷反应的温度为50～55℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述混合溶剂由体积比为1：7的水和乙腈组成。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述钴盐为Co(OAc)2。
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