CN105111223A - 一种头孢丙烯中间体7-apca的精制方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种头孢丙烯中间体7-APCA的精制方法，其具体的操作步骤为：取7-APCA粗品，加二氯甲烷和水混合溶解，分别滴加环己胺、二氯甲烷，滴毕维持22-28℃搅拌1h，降温至-5～0℃搅拌1h，过滤、抽干；将滤饼加水搅拌溶解，加入活性炭，搅拌脱色，滤液滴加硫酸，调节pH至3.0～3.4，降温至0～5℃，搅拌1h后过滤，依次用水、二氯甲烷洗涤，利用干燥剂真空干燥，得白色固体，收率83.83％，纯度可以达到99.57％，E/Z+E为0.1150。该方法简单、重复性强，易于实现，成本低，适合大量的生产，从根本上提高了生产头孢丙烯的纯度，保证了制剂的质量。

Description

一种头孢丙烯中间体7-APCA的精制方法
技术领域
本发明涉及一种抗生素药物中间体的精制方法，特别涉及一种头孢丙烯中间体7-APCA的精制方法，属于医药技术领域。
背景技术
头孢丙烯(Cefprozil),化学名(6R,7R)-7-[[(2R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰]氨基]-8-氧代-3-[(E)-丙-1-烯基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，其结构式如下所示：
头孢丙烯为第二代头孢菌素类抗生素，具有广谱抗菌作用，要用为一水合物，对化脓性肺炎和无乳链球菌、对甲氧西林敏感的金葡菌作用强，对流感嗜血菌等也有抑制作用。杀菌机制是阻碍细菌细胞壁的合成，安全性好，不良反应低。头孢丙烯已收载在美国药典中，为美国临床医师推荐的品种之一，临床用于敏感菌所引起的轻中度皮肤感染和呼吸道感染。由于头孢丙烯C3-位连接的是丙烯基，故该化合物存在两个几何异构体，临床上使用的是混合体，文献报道顺式头孢丙烯的抗菌活性较好，对金葡菌、大肠埃希菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等有效。美国药典明确规定临床用的头孢丙烯，顺式含量89％-94％，反式含量6％-11％。
7-APCA，化学名(6R,7R)-7-氨基-8-氧代-3-[(E)-丙-1-烯基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，其结构式如下所示：
7-APCA作为头孢丙烯合成的关键中间体，其纯度包括光学纯度对头孢丙烯的质量有重大影响。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术制备的头孢丙烯纯度低，顺式含量少的缺点，为了提高头孢丙烯的纯度，保证了头孢丙烯制剂的质量，提供了一种头孢丙烯中间体7-APCA的精制方法。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：
一种头孢丙烯中间体7-APCA的精制方法，其特征在于，将制备得到的头孢丙烯中间体7-APCA粗品，溶解于水和有机溶剂的混合溶剂中，滴加环己胺成盐析出，加水将析出物溶解，脱色后加酸水解得到纯度较高的7-APCA，其具体的操作步骤为：
取7-APCA粗品，加二氯甲烷和水混合溶解，分别滴加环己胺、二氯甲烷，滴毕维持22-28℃搅拌1h，降温至-5～0℃搅拌1h，过滤、抽干；将滤饼加水搅拌溶解，加入活性炭，搅拌脱色，滤液滴加硫酸，调节pH至3.0～3.4，降温至0～5℃，搅拌1h后过滤，依次用水、二氯甲烷洗涤，利用干燥剂真空干燥，得白色固体，收率83.83％。
进一步，所述硫酸的质量分数为10％。
进一步，本发明所述干燥剂为五氧化二磷或无水硫酸钠任意一种。
本发明的优点在于：本发明提供的精制方法，可以将制备出的头孢丙烯中间体7-APCA的粗品，经过简单的步骤进行纯化处理，该方法简单、重复性强，易于实现，成本低，适合大量的生产，进一步从根本上提高了生产头孢丙烯的纯度，保证了制剂的质量。此精制方法头孢丙烯中间体7-APCA纯度可以达到99.57％，E/Z+E为0.1150。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作具体的介绍。
实施例1
取7-APCA粗品12g，加二氯甲烷150ml、水10ml溶解，滴加环己胺6.5ml/二氯甲烷20ml溶液，滴毕维持22-28℃搅拌1h，降温至-5～0℃搅拌1h，过滤、抽干。将滤饼加水200ml搅拌溶解，加入炭2g搅拌脱色，滤液滴加10％的硫酸调节pH3.0～3.4，降温至0～5℃，搅拌1h后过滤，依次用水、二氯甲烷洗涤，P2O5真空干燥，得白色固体10g，收率83.83％，7-APCA纯度为99.57％，E/Z+E为0.1150。
实施例2
取7-APCA粗品12g，加二氯甲烷150ml、水10ml溶解，滴加环己胺6.5ml/二氯甲烷20ml溶液，滴毕维持22-28℃搅拌1h，降温至-5～0℃搅拌1h，过滤、抽干。将滤饼加水200ml搅拌溶解，加入炭2g搅拌脱色，滤液滴加10％的硫酸调节pH3.0～3.4，降温至0～5℃，搅拌1h后过滤，依次用水、二氯甲烷洗涤，无水硫酸钠真空干燥，得白色固体9.90g，收率83.00％，7-APCA纯度为99.30％，E/Z+E为0.1150。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明的技术方案作任何形式上的限制。凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明的技术方案的范围内。

Claims (4)

1.一种头孢丙烯中间体7-APCA的精制方法，其特征在于，将制备得到的头孢丙烯中间体7-APCA粗品，溶解于水和有机溶剂的混合溶剂中，滴加环己胺成盐析出，加水将析出物溶解，搅拌，脱色后加酸水解，过滤，干燥，得到纯度较高的7-APCA。
2.根据权利要求1所述一种头孢丙烯中间体7-APCA的精制方法，其特征在于，其具体的操作步骤为：取7-APCA粗品，加二氯甲烷和水混合溶解，分别滴加环己胺、二氯甲烷，滴毕维持22-28℃搅拌1h，降温至-5～0℃搅拌1h，过滤、抽干；将滤饼加水搅拌溶解，加入活性炭，搅拌脱色，滤液滴加硫酸，调节pH至3.0～3.4，降温至0～5℃，搅拌1h后过滤，依次用水、二氯甲烷洗涤，利用干燥剂真空干燥，得类白色固体。
3.根据权利要求2所述一种头孢丙烯中间体7-APCA的精制方法，其特征在于，所述硫酸的质量分数为10％。
4.根据权利要求2所述一种头孢丙烯中间体7-APCA的精制方法，其特征在于，所述干燥剂为五氧化二磷或无水硫酸钠任意一种。
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CN107011364A (zh) * 2017-05-26 2017-08-04 湖北凌晟药业有限公司 高纯度z型和/或e型7‑氨基‑3‑丙烯基‑4‑头孢烯酸的制备方法

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