CN103833772A - 一种头孢菌素的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种头孢菌素的合成方法，它适合头孢类化学药物生产企业。本发明公开了7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-甲基头孢烷酸的制备方法，即在溶剂与碱存在下，7-ADCA与侧链硫酯（Z）-（2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-[叔丁氧羰基甲氧亚氨基]乙酸-2-苯并噻唑硫酯）在一定温度下进行缩合反应，经萃取、脱色再用酸析晶可得中间体7-[（Z）-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-（叔丁氧羰基甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-甲基头孢烷酸，中间体用酸脱保护基再用碱溶解后，经脱色、用酸析晶、过滤、干燥即得粗品。鉴于耐药性日益严重，多开发新的抗菌活性物及制造方法，有其必要性。
Description
技术领域
本发明涉及化学制药合成领域，特别适合头孢类化学药物生产企业。
背景技术
7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸，简称7-ADCA，是头孢菌素半合成的重要中间体之一，由青霉素扩环而成。结构式为：
7-ADCA的C7位的氨基基团可与各种不同侧链进行反应生成各种不同的头孢菌素药物，这些药物都是市场上用量较大、较成熟的抗生素。结构通式为：
如：
7-ADCA与AE-活性酯反应生成的头孢他美酸，此处R=(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)-乙酰氨基。C2位的羧基再酯化后即为口服抗生素。
7-ADCA与双氢苯甘氨酸甲酯反应生成的头孢拉定，此处R=2-氨基-2-(1.4-环己烯基)乙酰氨基。为口服和针剂抗生素。
7-ADCA与D-苯基甘氨酰胺反应生成的头孢氨苄，此处R=2-氨基-2-苯乙酰氨基。为口服抗生素。
7-ADCA与对羟苯甘氨酸混合酐反应生成的头孢羟氨苄，此处R=2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基。为口服抗生素。
本发明描述了一种化合物“(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8-氧代-3-甲基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸”及它的制备方法，它是由7-ADCA的C7位氨基基团与活性硫酯侧链“(Z)-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[叔丁氧羰基甲氧亚氨基]乙酸-2-苯并噻唑硫酯)}”进行缩合反应生成的化合物,此处R=(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧甲氧亚氨基)乙酰氨基。
发明内容
本发明的目的是提供化合物(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8-氧代-3-甲基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的一种制备方法。
此化合物的结构式为：
制备此化合物可因使用的侧链活性酯的不同而有不同的制备方法。
本发明描述的制备方法是：母核7-ADCA与侧链活性硫酯(Z)-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[叔丁氧羰基甲氧亚氨基]乙酸-2-苯并噻唑硫酯)}进行缩合反应生成此化合物。
本发明的粗品制备：
即在溶剂与碱的存在下，7-ADCA与侧链活性硫酯{(Z)-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[叔丁氧羰基甲氧亚氨基]乙酸-2-苯并噻唑硫酯)}在一定的温度下进行缩合反应，反应完毕，进行萃取分层去杂、活性炭脱色，用酸析晶即得到中间体：(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(叔丁氧羰基甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8-氧代-3-甲基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。中间体的结构式为：
中间体可用酸进行脱保护基反应，后用碱溶解，使用活性炭脱色，再使用酸析晶,过滤、洗涤、干燥即得到化合物(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8-氧代-3-甲基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的粗品。
在本发明提供的制备方法中，在所述反应步骤中，所述反应溶剂、萃取溶剂与脱保护基的反应溶剂选自四氢呋喃、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMA(N,N-二甲基乙酰胺)、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、水、苯、甲苯、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、乙腈、异丙醇中任何一种或多种。
在本发明优选的实施方案中：所用反应溶剂优选四氢呋喃、二氯甲烷与水的混合溶液，用量为使7-ADCA与混合溶液的重量比为1：6～1：20，优选1：12.5。四氢呋喃、二氯甲烷和水之间的重量比优选为21.4：2.66：1。
萃取溶剂优选二氯甲烷。
7-ADCA和活性侧硫酯之间的重量比为1：2.1～1：4.5，优选1：2.5；反应温度控制在10～37℃，优选17±2℃。
析晶温度为0～35℃，优选20℃。
所述生成中间体反应的碱为醋酸钠、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙胺或异辛酸钠，优选三乙胺。7-ADCA和碱的重量比为1：0.47～1：0.7，优选1：0.56。
所述中间体进行脱保护基的反应步骤中，所用溶剂优选乙腈，用量为使7-ADCA与乙腈的重量比为1：7～1：70，优选1：31.6。
所述中间体进行脱保护基的反应步骤中所用酸为甲酸、浓硫酸和磷酸，优选浓硫酸。用量为使7-ADCA与浓硫酸的重量比为1：0.9～1：7.4，优选1：2.8。
反应温度在20～40℃间，优选30～35℃。
粗品的精制：粗品在溶剂的存在下，使用碱在一定的温度下使其溶解，加入活性炭除杂、脱色后，使用酸析晶，过滤，洗涤，干燥，即可得到化合物精品。
在本发明优选的精制实施方案中：所用溶剂优选水、丙酮与乙酸乙酯的混合溶液，用量为使粗品与混合溶液的重量比为1：10～1：126，优选1：47.7。水、丙酮和乙酸乙酯之间的重量比优选为100：5：1。
可用碳酸氢钠或氨水将粗品溶解，加活性炭脱色除杂后，用稀盐酸析晶。
或用浓盐酸溶解后，加活性炭脱色除杂后，用碳酸氢钠或氨水析晶。
溶解温度为－5～15℃，优选0～5℃。
析晶温度为0～35℃，优选30℃。
此化合物具备一定的抗菌活性。
抗菌药敏实验（琼脂扩散法）：
从抗菌药敏实验图得知：抗菌活性虽不如第三代的广谱的头孢克肟，但优于或等于第一代的头孢拉定。
从结构上分析，此化合物由于在7-β位上有顺式构型的羧甲氧亚基（肟型）的结构，可妨碍β-内酰胺酶分子接近β-内酰胺环,因而能耐受β-内酰胺酶水解。加上侧链上具有氨噻肟基,可对β-内酰胺酶稳定。在当今耐药性日益严重的大环境下，多开发一些新的具有抗菌活性的化合物及多开发新的制造方法，有其必要性。期待将来更深入的研究，能发现更广泛的药效。
附图说明
图1是核磁氢谱图。
图2是质谱图。
具体实施例
实施例1
在反应瓶内加入10克7-ADCA，25克活性侧链硫酯，120毫升四氢呋喃，10毫升二氯甲烷,5毫升水，降温至0～5℃，滴加入7.7毫升三乙胺，在17℃反应至监控的7-ADCA残留小于0.5%为止，约5.5小时。加入二氯甲烷200毫升，水50毫升，室温搅拌0.5小时，静止分层，分出有机层，用50毫升水洗涤，合并水层，加入二氯甲烷50毫升洗涤水层，分出二氯甲烷层。在水层中加入1克活性炭，室温脱色1小时，过滤，滤液在20℃下用4%盐酸析晶至pH=3.0,降温至5℃，养晶2小时，过滤，得到微黄色固体湿品。
在反应瓶内加入400毫升乙腈与15毫升浓硫酸，降温至10℃，加入上述的中间体湿品，搅拌30分钟后，升温至30℃，反应至监控中间体的残留量小于0.5%为止，约4小时。再加入400毫升乙腈，降温至0～5℃反应3小时，过滤，用冷乙腈洗涤固体。将固体加入到0～5℃的240毫升的13%氨水中，搅拌至固体溶清，加入活性炭5克，搅拌30分钟，过滤，加入50毫升乙醇，在30℃下，用10%硫酸析晶至pH=2.5，降温至5℃养晶3小时，过滤、洗涤、干燥，得到白色固体。收率78%，纯度为94%。
精制：在反应瓶内加入10粗品，450毫升水，28毫升丙酮，5毫升乙酸乙酯，降温至0～5℃，用13%氨水溶解，控制pH＜7.0，溶解后，加入活性炭1克，0.05克EDTA,0.1克亚硫酸氢钠，脱色30分钟，过滤。在30℃下，滤液用5%盐酸析晶至pH=2.5，降温至5℃，养晶3小时，过滤，洗涤，干燥。得到白色固体。精制收率为85%，产品纯度达99.2%。
熔点：188～190℃（分解）
核磁氢谱：（图1所示）
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.01(s,2H),9.47(d,J=8.2Hz,1H),7.23(s,2H),6.81(s,1H),5.72(dd,J=8.2,4.6Hz,1H),5.11(t,J=8.3Hz,1H),4.58(s,2H),3.55(d,J=18.5Hz,1H),3.34(d,J=18.0Hz,3H).，2.02(s,3H).
质谱：（图2所示）
分子式：C15H15N5O7S2
分子量：441.0413
实施例2
在反应瓶内加入10克7-ADCA，25克活性侧链硫酯，60毫升四氢呋喃，5毫升二氯甲烷,2.5毫升水，降温至0～5℃，滴加入7.7毫升三乙胺，在17℃反应至监控的7-ADCA残留小于0.5%为止，约6小时。加入乙酸乙酯300毫升，水50毫升，室温搅拌0.5小时，静止分层，分出有机层，用50毫升水洗涤，合并水层，加入乙酸乙酯50毫升洗涤水层，分出有机层。在水层中加入1克活性炭，室温脱色1小时，过滤，滤液在20℃下用4%盐酸析晶至pH=3.0,降温至5℃，养晶2小时，过滤，得到微黄色中间体固体湿品。
在反应瓶内加入400毫升乙腈与15毫升浓硫酸，降温至10℃，加入上述的中间体湿品，搅拌30分钟后，升温至30℃，反应至监控中间体的残留量小于0.5%为止，约4小时。再加入400毫升乙腈，降温至0～5℃反应3小时，过滤，用冷乙腈洗涤固体。将固体加入到0～5℃的240毫升的13%氨水中，搅拌至固体溶清，加入活性炭5克，搅拌30分钟，过滤，加入50毫升乙醇，在30℃下，用10%硫酸析晶至pH=2.5，降温至5℃养晶3小时，过滤、洗涤、干燥，得到白色固体。收率70%，纯度为91%。
精制：在反应瓶内加入10粗品，450毫升水，28毫升丙酮，5毫升乙酸乙酯，降温至0～5℃，加浓盐酸溶解后，加入活性炭1克，脱色30分钟，过滤。在30℃下，滤液用13%氨水析晶至pH=2.7，降温至5℃，养晶3小时，过滤，洗涤，干燥。得到白色固体。精制收率为80%，产品纯度达98.0%。
实施例3
在反应瓶内加入10克7-ADCA，25克活性侧链硫酯，192毫升四氢呋喃，16毫升二氯甲烷,8毫升水，降温至0～5℃，滴加入8.3毫升三乙胺，在17℃反应至监控的7-ADCA残留小于0.5%为止，约5小时。加入二氯甲烷200毫升，水50毫升，室温搅拌0.5小时，静止分层，分出有机层，用50毫升水洗涤，合并水层，加入二氯甲烷50毫升洗涤水层，分出二氯甲烷层。在水层中加入1克活性炭，室温脱色1小时，过滤，滤液在20℃下用4%盐酸析晶至pH=3.0,降温至5℃，养晶2小时，过滤，得到微黄色中间体固体湿品。
在反应瓶内加入400毫升乙腈与15毫升浓硫酸，降温至10℃，加入上述的中间体湿品，搅拌30分钟后，升温至30℃，反应至监控中间体的残留量小于0.5%为止，约4小时。再加入400毫升乙腈，降温至0～5℃反应3小时，过滤，用冷乙腈洗涤固体。将固体加入到0～5℃的240毫升的13%氨水中，搅拌至固体溶清，加入活性炭5克，搅拌30分钟，过滤，加入50毫升乙醇，在30℃下，用10%硫酸析晶至pH=2.5，降温至5℃养晶3小时，过滤、洗涤、干燥，得到白色固体。收率73%，纯度为94%。
精制：在反应瓶内加入10粗品，450毫升水，28毫升丙酮，降温至0～5℃，用13%氨水溶解，控制pH＜7.0，溶解后，加入活性炭1克，0.05克EDTA,0.1克亚硫酸氢钠，脱色30分钟，过滤。在30℃下，滤液用5%盐酸析晶至pH=2.5，降温至5℃，养晶3小时，过滤，洗涤，干燥。得到白色固体。精制收率为87%，产品纯度达99.0%。
实施例4
在反应瓶内加入10克7-ADCA，21克活性侧链硫酯，120毫升四氢呋喃，10毫升二氯甲烷,5毫升水，降温至0～5℃，滴加入6.4毫升三乙胺，在17℃反应至监控的7-ADCA残留小于0.5%为止，约5.5小时。加入二氯甲烷200毫升，水50毫升，室温搅拌0.5小时，静止分层，分出有机层，用50毫升水洗涤，合并水层，加入二氯甲烷50毫升洗涤水层，分出二氯甲烷层。在水层中加入1克活性炭，室温脱色1小时，过滤，滤液在35℃下用4%盐酸析晶至pH=3.0,降温至5℃，养晶2小时，过滤，得到微黄色固体湿品。
在反应瓶内加入400毫升乙腈与15毫升浓硫酸，降温至10℃，加入上述的中间体湿品，搅拌30分钟后，升温至30℃，反应至监控中间体的残留量小于0.5%为止，约4小时。再加入400毫升乙腈，降温至0～5℃反应3小时，过滤，用冷乙腈洗涤固体。将固体加入到0～5℃的240毫升的13%氨水中，搅拌至固体溶清，加入活性炭5克，搅拌30分钟，过滤，加入50毫升乙醇，在30℃下，用10%硫酸析晶至pH=2.5，降温至5℃养晶3小时，过滤、洗涤、干燥，得到白色固体。收率72%，纯度为92%。
精制方法同实施例1～3，精制后产品的纯度达98.3%。
实施例5
在反应瓶内加入10克7-ADCA，45克活性侧链硫酯，120毫升四氢呋喃，10毫升二氯甲烷,5毫升水，降温至0～5℃，滴加入9.6毫升三乙胺，在37℃反应至监控的7-ADCA残留小于0.5%为止，约3.5小时。加入二氯甲烷200毫升，水50毫升，室温搅拌0.5小时，静止分层，分出有机层，用50毫升水洗涤，合并水层，加入二氯甲烷50毫升洗涤水层，分出二氯甲烷层。在水层中加入1克活性炭，室温脱色1小时，过滤，滤液在20℃下用4%盐酸析晶至pH=3.0,降温至5℃，养晶2小时，过滤，得到微黄色固体湿品。
在反应瓶内加入400毫升乙腈与15毫升浓硫酸，降温至10℃，加入上述的中间体湿品，搅拌30分钟后，升温至30℃，反应至监控中间体的残留量小于0.5%为止，约4小时。再加入400毫升乙腈，降温至0～5℃反应3小时，过滤，用冷乙腈洗涤固体。将固体加入到0～5℃的240毫升的13%氨水中，搅拌至固体溶清，加入活性炭5克，搅拌30分钟，过滤，加入50毫升乙醇，在30℃下，用10%硫酸析晶至pH=2.5，降温至5℃养晶3小时，过滤、洗涤、干燥，得到白色固体。收率78%，纯度为93%。
精制后产品的纯度达99.0%。
实施例6
在反应瓶内加入10克7-ADCA，25克活性侧链硫酯，120毫升四氢呋喃，10毫升二氯甲烷,5毫升水，降温至0～5℃，滴加入7.7毫升三乙胺，在10℃反应至监控的7-ADCA残留小于0.5%为止，约8小时。加入二氯甲烷200毫升，水50毫升，室温搅拌0.5小时，静止分层，分出有机层，用50毫升水洗涤，合并水层，加入二氯甲烷50毫升洗涤水层，分出二氯甲烷层。在水层中加入1克活性炭，室温脱色1小时，过滤，滤液在0～5℃下用4%盐酸析晶至pH=3.0,养晶2小时，过滤，得到微黄色固体湿品。
在反应瓶内加入400毫升乙腈与15毫升浓硫酸，降温至10℃，加入上述的中间体湿品，搅拌30分钟后，升温至30℃，反应至监控中间体的残留量小于0.5%为止，约4小时。再加入400毫升乙腈，降温至0～5℃反应3小时，过滤，用冷乙腈洗涤固体。将固体加入到0～5℃的240毫升的13%氨水中，搅拌至固体溶清，加入活性炭5克，搅拌30分钟，过滤，加入50毫升乙醇，在0～5℃下，用10%硫酸析晶至pH=2.5，养晶3小时，过滤、洗涤、干燥，得到白色固体。收率74%，纯度为93%。
精制后产品的纯度达99.1%。
实施例7
在反应瓶内加入10克7-ADCA，25克活性侧链硫酯，120毫升四氢呋喃，10毫升二氯甲烷,5毫升水，降温至0～5℃，滴加入7.7毫升三乙胺，在17℃反应至监控的7-ADCA残留小于0.5%为止，约5.5小时。加入二氯甲烷200毫升，水50毫升，室温搅拌0.5小时，静止分层，分出有机层，用50毫升水洗涤，合并水层，加入二氯甲烷50毫升洗涤水层，分出二氯甲烷层。在水层中加入1克活性炭，室温脱色1小时，过滤，滤液在20℃下用4%盐酸析晶至pH=3.0,降温至5℃，养晶2小时，过滤，得到微黄色固体湿品。
在反应瓶内加入90毫升乙腈与5毫升浓硫酸，降温至10℃，加入上述的中间体湿品，搅拌30分钟后，升温至35℃，反应至监控中间体的残留量小于0.5%为止，约4小时。再加入400毫升乙腈，降温至0～5℃反应3小时，过滤，用冷乙腈洗涤固体。将固体加入到0～5℃的240毫升的13%氨水中，搅拌至固体溶清，加入活性炭5克，搅拌30分钟，过滤，加入50毫升乙醇，在30℃下，用10%硫酸析晶至pH=2.5，降温至5℃养晶3小时，过滤、洗涤、干燥，得到白色固体。收率70%，纯度为90%。
精制后产品的纯度达98.0%。
实施例8
在反应瓶内加入10克7-ADCA，25克活性侧链硫酯，120毫升四氢呋喃，10毫升二氯甲烷,5毫升水，降温至0～5℃，滴加入7.7毫升三乙胺，在17℃反应至监控的7-ADCA残留小于0.5%为止，约5.5小时。加入二氯甲烷200毫升，水50毫升，室温搅拌0.5小时，静止分层，分出有机层，用50毫升水洗涤，合并水层，加入二氯甲烷50毫升洗涤水层，分出二氯甲烷层。在水层中加入1克活性炭，室温脱色1小时，过滤，滤液在20℃下用4%盐酸析晶至pH=3.0,降温至5℃，养晶2小时，过滤，得到微黄色固体湿品。
在反应瓶内加入900毫升乙腈与40毫升浓硫酸，降温至10℃，加入上述的中间体湿品，搅拌30分钟后，升温至30℃，反应至监控中间体的残留量小于0.5%为止，约4小时。再加入400毫升乙腈，降温至0～5℃反应3小时，过滤，用冷乙腈洗涤固体。将固体加入到0～5℃的240毫升的13%氨水中，搅拌至固体溶清，加入活性炭5克，搅拌30分钟，过滤，加入50毫升乙醇，在30℃下，用10%硫酸析晶至pH=2.5，降温至5℃养晶3小时，过滤、洗涤、干燥，得到白色固体。收率78%，纯度为94%。
精制后产品的纯度达99.1%。
实施例9
在反应瓶内加入10克7-ADCA，25克活性侧链硫酯，120毫升四氢呋喃，10毫升二氯甲烷,5毫升水，降温至0～5℃，滴加入7.7毫升三乙胺，在17℃反应至监控的7-ADCA残留小于0.5%为止，约5.5小时。加入二氯甲烷200毫升，水50毫升，室温搅拌0.5小时，静止分层，分出有机层，用50毫升水洗涤，合并水层，加入二氯甲烷50毫升洗涤水层，分出二氯甲烷层。在水层中加入1克活性炭，室温脱色1小时，过滤，滤液在20℃下用4%盐酸析晶至pH=3.0,降温至5℃，养晶2小时，过滤，得到微黄色固体湿品。
在反应瓶内加入400毫升乙腈与15毫升浓硫酸，降温至10℃，加入上述的中间体湿品，搅拌30分钟后，升温至20℃，反应至监控中间体的残留量小于0.5%为止，约6小时。再加入400毫升乙腈，降温至0～5℃反应3小时，过滤，用冷乙腈洗涤固体。将固体加入到0～5℃的240毫升的13%氨水中，搅拌至固体溶清，加入活性炭5克，搅拌30分钟，过滤，加入50毫升乙醇，在35℃下，用10%硫酸析晶至pH=2.5，降温至5℃养晶3小时，过滤、洗涤、干燥，得到白色固体。收率74%，纯度为92%。
精制后产品的纯度达98.6%。
实施例10
在反应瓶内加入10克7-ADCA，25克活性侧链硫酯，120毫升四氢呋喃，10毫升二氯甲烷,5毫升水，降温至0～5℃，滴加入7.7毫升三乙胺，在17℃反应至监控的7-ADCA残留小于0.5%为止，约5.5小时。加入二氯甲烷200毫升，水50毫升，室温搅拌0.5小时，静止分层，分出有机层，用50毫升水洗涤，合并水层，加入二氯甲烷50毫升洗涤水层，分出二氯甲烷层。在水层中加入1克活性炭，室温脱色1小时，过滤，滤液在20℃下用4%盐酸析晶至pH=3.0,降温至5℃，养晶2小时，过滤，得到微黄色固体湿品。
在反应瓶内加入400毫升乙腈与15毫升浓硫酸，降温至10℃，加入上述的中间体湿品，搅拌30分钟后，升温至40℃，反应至监控中间体的残留量小于0.5%为止，约3小时。再加入400毫升乙腈，降温至0～5℃反应3小时，过滤，用冷乙腈洗涤固体。将固体加入到0～5℃的240毫升的13%氨水中，搅拌至固体溶清，加入活性炭5克，搅拌30分钟，过滤，加入50毫升乙醇，在0～5℃下，用10%硫酸析晶至pH=2.5，养晶3小时，过滤、洗涤、干燥，得到白色固体。收率79%，纯度为91%。
精制后产品的纯度达98.8%。
实施例11
在反应瓶内加入10克7-ADCA，25克活性侧链硫酯，120毫升四氢呋喃，10毫升二氯甲烷,5毫升水，降温至0～5℃，滴加入7.7毫升三乙胺，在17℃反应至监控的7-ADCA残留小于0.5%为止，约5.5小时。加入二氯甲烷200毫升，水50毫升，室温搅拌0.5小时，静止分层，分出有机层，用50毫升水洗涤，合并水层，加入二氯甲烷50毫升洗涤水层，分出二氯甲烷层。在水层中加入1克活性炭，室温脱色1小时，过滤，滤液在20℃下用4%盐酸析晶至pH=3.0,降温至5℃，养晶2小时，过滤，得到微黄色固体湿品。
在反应瓶内加入400毫升乙腈与45毫升甲酸，降温至10℃，加入上述的中间体湿品，搅拌30分钟后，升温至35℃，反应至监控中间体的残留量小于0.5%为止，约7小时。再加入300毫升乙腈，降温至0～5℃反应3小时，过滤，用冷乙腈洗涤固体。将固体加入到0～5℃的240毫升的13%氨水中，搅拌至固体溶清，加入活性炭5克，搅拌30分钟，过滤，加入60毫升甲醇，在30℃下，用10%硫酸析晶至pH=2.5，降温至5℃养晶3小时，过滤、洗涤、干燥，得到白色固体。收率75%，纯度为91%。
精制后产品的纯度达99.0%。
Claims (10)
1.一种头孢菌素的合成方法，其特征是在溶剂与碱的存在下，7-ADCA与侧链硫酯{(Z)-（2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-[叔丁氧羰基甲氧亚氨基]乙酸-2-苯并噻唑硫酯）}在一定的温度下进行缩合反应，反应完毕，进行萃取分层去杂、活性炭脱色，用酸析晶即得到中间体：（6R,7R）-7-[（Z）-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-（叔丁氧羰基甲氧亚氨基）乙酰氨基]-8-氧代-3-甲基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，中间体可用酸进行脱保护基反应，后用碱溶解后，使用活性炭脱色，再使用酸析晶,过滤、洗涤、干燥即得(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8-氧代-3-甲基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸粗品。
2.根据权利要求1所述一种头孢菌素的合成方法，其特征是所述反应溶剂、萃取溶剂与脱保护剂的反应的溶剂选自四氢呋喃、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMA(N,N-二甲基乙酰胺)、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、水、苯、甲苯、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、乙腈、异丙醇中任何一种或多种。
3.根据权利要求2所述一种头孢菌素的合成方法，其特征是萃取溶剂为二氯甲烷。
4.根据权利要求2所述一种头孢菌素的合成方法，其特征是反应溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷与水的混合溶液，用量为使7-ADCA与混合溶液的重量比为1:6～1:20，或者重量比为1:12.5，四氢呋喃、二氯甲烷和水之间的重量比为21.4:2.66：1。
5.根据权利要求1所述一种头孢菌素的合成方法，其特征是7-ADCA和活性侧链硫酯之间的重量比为1:2.1～1:4.5；反应温度控制在10～37℃，或者是7-ADCA和活性侧链酯之间的重量比为1:2.5；反应温度控制在17±2℃。
6.根据权利要求1所述一种头孢菌素的合成方法，其特征是析晶温度为0～35℃或者20℃。
7.根据权利要求1所述一种头孢菌素的合成方法，其特征是所述生成中间体反应的碱为醋酸钠、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙胺或异辛酸钠；7-ADCA和碱的重量比为1：0.47～1：0.7，或者为1:0.56。
8.根据权利要求2所述一种头孢菌素的合成方法，其特征是中间体进行脱保护基的反应步骤中，所用溶剂优选乙腈，用量为使7-ADCA与乙腈的重量比为1:7～1：70，或者1:31。
9.根据权利要求1所述一种头孢菌素的合成方法，其特征是中间体进行脱保护基的反应步骤中，所用酸为甲酸、浓硫酸和磷酸，用量为使7-ADCA与浓硫酸的重量比为1:0.9～1：7.4，或者1:2.8。
10.根据权利要求1所述一种头孢菌素的合成方法，其特征是中间体进行脱保护基的反应步骤的反应温度为20～40℃，或者30～35℃。
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