CN102532168A - 头孢哌酮酸的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种头孢哌酮酸的合成方法，属于医药技术领域。包括如下步骤：(1)在三氟化硼乙腈溶液催化下，以7-ACA和1-甲基-5-巯基-1，2，3，4-四氮唑为原料，反应制得7-TMCA盐酸盐；再用三甲基氯硅烷将7-TMCA盐酸盐进行羧基和氨基的基团保护；(2)在氮气保护条件下，在DMAC和CH2Cl2溶液中HO-EPCP与三氯氧磷反应制得HO-EPCP氯化物；(3)以聚乙二醇-800为相转移催化剂，在CH2Cl2-H2O混合溶液中，将步骤(1)制得的进行了基团保护的7-TMCA盐酸盐和步骤(2)制得的HO-EPCP氯化物进行N-酰化反应，用盐酸溶液调节pH值，析晶后得到头孢哌酮酸。本发明在三氟化硼乙腈催化下，7-TMCA盐酸盐的收率提高了3％。加入相转移催化剂减少了副反应的发生，使反应收率提高5％，最终产品收率达到69.0％以上，纯度提高至99％以上。

Description

头孢哌酮酸的合成方法
技术领域
本发明涉及一种头孢哌酮酸的合成方法，属于医药技术领域。
背景技术
头孢哌酮钠是日本富山化学工业公司研制发现的第三代头抱菌素，于1981年上市：在国外通过辉瑞公司销售。本品对包括绿脓杆菌的革兰氏阴性菌抗菌活力强，对革兰氏阳性菌、拟杆菌属也有抗菌活力，对β-内酞胺酶耐受性强，且诱导β-内酞胺酶产生能力极低，因此，不易诱导细菌产生耐药性；本品对呼吸道感染症、胆道感染症、妇产科感染症、外科感染症等各种感染症均具有有效性和安全性。本品的稳定性较高，水溶液降解遵循一级动力学。
目前关于头孢哌酮的合成，根据已报道的文献按起始原料(母核)分，主要有混合酸酐法、酰氯方法、硫酯法和7-氨基取代基分步缩合法。对于已报道的合成方法，有原料成本高，产品收率低、质量差且反应条件苛刻，反应时间长，不利于连续性、大规模工业化生产的缺点。因此研究和开发工艺简单、成本低、质量高，且适合于规模化大生产的合成技术，显得尤为重要。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种改进的合成头孢哌酮酸的方法，采取相转移催化合成头孢哌酮酸，该方法减少了副反应的发生，提高了收率和产品纯度。
本发明是通过以下技术方案实现的：
所述的头孢哌酮酸的合成方法，包括如下步骤：
(1)亲电取代反应：在三氟化硼乙腈溶液催化下，以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)和1-甲基-5-巯基-1，2，3，4-四氮唑为原料，反应制得7-氨基-3-[5-(1-甲基-1，2，3，4-四氮唑基)硫甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐(7-TMCA盐酸盐)；再用三甲基氯硅烷将7-TMCA盐酸盐进行羧基和氨基的基团保护；
(2)氯化：在氮气保护条件下，在DMAC和CH2Cl2溶液中D-(-)-2-(4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基)-2-对羟基苯基乙酸(HO-EPCP)与三氯氧磷反应制得HO-EPCP氯化物；
(3)N-酰化反应：以聚乙二醇-800(PEG-800)为相转移催化剂，在CH2Cl2-H2O混合溶液中，将步骤(1)制得的进行了基团保护的7-TMCA盐酸盐和步骤(2)制得的HO-EPCP氯化物进行N-酰化反应，用盐酸溶液调节pH值，析晶后得到头孢哌酮酸。
步骤(1)所述的7-ACA、1-甲基-5-巯基-1，2，3，4-四氮唑、三甲基氯硅烷与三氟化硼乙腈四者之间的比例为1.0∶1.0～1.2∶4.5∶0.34，7-ACA、1-甲基-5-巯基-1，2，3，4-四氮唑与三甲基氯硅烷以摩尔计，三氟化硼乙腈以mL计。
步骤(1)所述的反应温度25～30℃，反应时间2.5～3.0h。
步骤(2)所述的HO-EPCP、三氯氧磷、DMAC与CH2Cl2四者之间的比例为1.0∶1.0～1.1∶3.2∶5.4，HO-EPCP和三氯氧磷以摩尔计，DMAC和CH2Cl2以mL计。
步骤(2)所述的反应温度-20～-25℃，反应时间2.5～3.0h。
步骤(3)所述的7-TMCA盐酸盐、HO-EPCP氯化物、聚乙二醇-800和CH2Cl2-H2O混合溶液四者之间的比例为1∶1.1～1.2∶0.24∶20，7-TMCA盐酸盐与HO-EPCP氯化物以摩尔计，聚乙二醇-800以g计，CH2Cl2-H2O混合溶液以mL计。
步骤(3)所述的CH2Cl2-H2O混合溶液中，CH2Cl2与H2O的体积比为4∶1。
步骤(3)所述的反应温度-20～-25℃，反应时间2.5～3.0h。
步骤(1)以三氟化硼乙腈溶液为催化剂，7-ACA和1-甲基-5-巯基-1，2，3，4-四氮唑进行亲电取代反应制得7-TMCA盐酸盐，再用三甲基氯硅烷将其进行羧基和氨基的基团保护。其中BF3非强酸强碱且活性强可以与体系中的溶剂形成溶剂络合物作为反应介质，有利于反应的进行和杂质的去除。可提高收率，同时提高产品纯度。
步骤(3)以聚乙二醇-800为相转移催化剂，反应条件温和，缩合在二氯甲烷相中进行，生成物通过聚乙二醇-800转移到水相，避免了与反应物的继续接触，降低了大分子杂质的生成。通过水萃取反应液，使结晶过程在水相中进行，最终得到高纯度、高收率的头孢哌酮酸。
本发明化学反应方程式如下：
Figure BDA0000125479510000021
本发明的优点如下：
在三氟化硼乙腈催化下，7-TMCA盐酸盐的收率提高了3％。缩合反应过程中，加入相转移催化剂减少了副反应的发生，使反应收率提高5％，最终产品收率达到69.0％以上，纯度提高至99％以上。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
1、7-TMCA盐酸盐的制备
通氮气下，将1-甲基-5-巯基-1，2，3，4-四氮唑15.4g溶解到三氟化硼乙腈157.0mL中，保温反应1h，分三次加入7-ACA 36.0g，于25～30℃搅拌2h，再于0.5h内滴加浓盐酸80mL，加水80mL，保温15℃，搅拌2h，5℃搅拌1h，抽滤，滤饼用乙腈-丙酮(1∶1 V/V)40mL洗涤3次，48～50℃下真空干燥得白色晶体46.10g。
25.0g 7-TMCA盐酸盐和N，N-二甲基乙酰胺80mL，搅拌溶解，在冰浴冷却下滴加三甲基氯硅烷6mL，15～20℃下搅拌1h，得到7-TMCA溶液，此为溶液①。
2、HO-EPCP氯化物的制备
向干燥的1L的三口烧瓶中加入140.0mL N，N-二甲基乙酰胺，145.2mL CH2Cl2，26.9gHO-EPCP，搅拌至溶清。降温至-20～-25℃，在氮气的保护下，开始滴加POCl3 6.90mL(30min内滴完)，滴加完毕后温度始终控制在-20～-25℃反应2h，反应结束后于烧瓶中缓慢加入预冷至1～2℃的纯化水102mL，加入过程控制温度在0～3℃，加完后快速搅拌15min。停止搅拌，溶液于分液漏斗中静置30min，分液，有机相分别用102mL、52mL纯化水分两次萃取，合并有机相，得溶液②。
3、盐酸头孢哌酮的合成
在-20～-25℃下，在三口瓶中，将溶液②、6.0g PEG-800和4.2mL三乙胺加入到200mL混合的CH2Cl2-H2O(4∶1 V∶V)溶液中，快速搅拌溶解后，将溶液①逐滴加入，维持5℃，搅拌反应4h。用200mL稀盐酸萃取反应液，分出水相并用粉状活性炭20.0g脱色2次。滴加稀盐酸，缓慢搅拌，析出白色结晶，将溶液pH值调至3.0～3.1，养晶2h，抽滤，用丙酮30mL洗涤2次，室温真空干燥，得白色粉末33.03g，收率69.1％，纯度99.3％。
实施例2
1、7-TMCA盐酸盐的合成
在500mL圆底烧瓶中，依次加入165mL三氟化硼乙腈、37g 7-ACA和15.6g 1-甲基-5-巯基-1，2，3，4-四氮唑，快速搅拌，反应温度25～30℃，反应时间2.5h，再于0.5h内滴加浓盐酸85mL，加水75mL，保温15℃，搅拌1.5h，抽滤，晶体用乙腈-丙酮(1∶1 V/V)40mL洗涤3次，48～50℃下真空干燥得白色晶体45.8g。
25.0g 7-TMCA盐酸盐和N，N-二甲基乙酰胺80mL，搅拌溶解，在冰浴冷却下滴加三甲基氯硅烷6mL，15～20℃下搅拌1h，得到7-TMCA溶液，此为溶液①。
2、HO-EPCP氯化物的制备
向干燥的1L的三口烧瓶中加入138.0mL DMAC，146.0mL CH2Cl2，27.2g HO-EPCP，搅拌至溶清。降温至-20～-25℃，在氮气的保护下，开始滴加POCl3 7.6mL(30min内滴完)，滴加完毕后温度始终控制在-20～-25℃反应2.5h，反应结束后于烧瓶中缓慢加入预冷至1～2℃的纯化水102mL，加入过程控制温度在0～3℃，加完后快速搅拌15min。停止搅拌，溶液于分液漏斗中静置30min，分液，有机相分别用102mL、52mL纯化水分两次萃取，合并有机相，得溶液②。
3、盐酸头孢哌酮的合成
在-20～-25℃下，在三口瓶中，将溶液②、6.0g PEG-800和4.2mL三乙胺加入到200mL混合的CH2Cl2-H2O(4∶1 V∶V)溶液中，快速搅拌溶解后，将溶液①逐滴加入，维持5℃，搅拌反应3.5h。用200mL稀盐酸萃取反应液，分出水相并用粉状活性炭18.0g脱色2次。滴加稀盐酸，缓慢搅拌，析出白色结晶，将溶液pH值调至3.0～3.1，养晶2h，抽滤，用丙酮30mL洗2次，室温真空干燥，得白色粉末33.8g，收率70.6％，纯度99.6％。

Claims (8)

1.一种头孢哌酮酸的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)亲电取代反应：在三氟化硼乙腈溶液催化下，以7-ACA和1-甲基-5-巯基-1，2，3，4-四氮唑为原料，反应制得7-TMCA盐酸盐；再用三甲基氯硅烷将7-TMCA盐酸盐进行羧基和氨基的基团保护；
(2)氯化：在氮气保护条件下，在DMAC和CH2Cl2溶液中HO-EPCP与三氯氧磷反应制得HO-EPCP氯化物；
(3)N-酰化反应：以聚乙二醇-800为相转移催化剂，在CH2Cl2-H2O混合溶液中，将步骤(1)制得的进行了基团保护的7-TMCA盐酸盐和步骤(2)制得的HO-EPCP氯化物进行N-酰化反应，用盐酸溶液调节pH值，析晶后得到头孢哌酮酸。
2.根据权利要求1所述的头孢哌酮酸的合成方法，其特征在于步骤(1)所述的7-ACA、1-甲基-5-巯基-1，2，3，4-四氮唑、三甲基氯硅烷与三氟化硼乙腈四者之间的比例为1.0∶1.0～1.2∶4.5∶0.34，7-ACA、1-甲基-5-巯基-1，2，3，4-四氮唑与三甲基氯硅烷以摩尔计，三氟化硼乙腈以mL计。
3.根据权利要求1所述的头孢哌酮酸的合成方法，其特征在于步骤(1)所述的反应制得7-TMCA盐酸盐步骤中的反应温度25～30℃，反应时间2.5～3.0h。
4.根据权利要求1所述的头孢哌酮酸的合成方法，其特征在于步骤(2)所述的HO-EPCP、三氯氧磷、DMAC与CH2Cl2四者之间的比例为1.0∶1.0～1.1∶3.2∶5.4，HO-EPCP和三氯氧磷以摩尔计，DMAC和CH2Cl2以mL计。
5.根据权利要求1所述的头孢哌酮酸的合成方法，其特征在于步骤(2)所述的反应温度-20～-25℃，反应时间2.5～3.0h。
6.根据权利要求1所述的头孢哌酮酸的合成方法，其特征在于步骤(3)所述的7-TMCA盐酸盐、HO-EPCP氯化物、聚乙二醇-800和CH2Cl2-H2O混合溶液四者之间的比例为1∶1.1～1.2∶0.24∶20，7-TMCA盐酸盐与HO-EPCP氯化物以摩尔计，聚乙二醇-800以g计，CH2Cl2-H2O混合溶液以mL计。
7.根据权利要求1或6所述的头孢哌酮酸的合成方法，其特征在于步骤(3)所述的CH2Cl2-H2O混合溶液中，CH2Cl2与H2O的体积比为4∶1。
8.根据权利要求1所述的头孢哌酮酸的合成方法，其特征在于步骤(3)所述的反应温度-20～-25℃，反应时间2.5～3.0h。
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