CN102267953B - 合成头孢拉定或Cefroxadine的中间体化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种合成头孢拉定或Cefroxadine的中间体化合物及制备方法和应用，属于医药化工领域。本发明所述的合成头孢拉定或Cefroxadine的中间体化合物，其化学名称为：D-2-(叔丁氧羰基)氨基-2-(1,4-环己二烯)乙酸酯，其结构式如化学结构式I所示：
Figure 2011102327688100004DEST_PATH_IMAGE002
I其中，R为或

Description

合成头孢拉定或Cefroxadine的中间体化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种成头孢拉定或Cefroxadine的中间体化合物及制备方法和应用，属于医药化工领域。 
背景技术
头孢拉定（Cefradine）为美国施贵宝制药公司于1972年研究成功的半合成头孢类抗生素，属于第一代头孢菌素，结构式如IV所示，其化学名称为(6R,7R)-7-[(R)-2-氨基-(1,4-环己二烯)-乙酰基]氨基-3-甲基-8-氧-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]-辛-2-烯-2-羧酸一水合物。头孢拉定对金黄色葡萄球菌（包括耐青霉素革兰氏阳性菌株）、溶血性链球菌、大肠埃希氏菌、奇异变形杆菌、肺炎克雷伯氏菌及流感嗜血杆菌等敏感菌均显示良好的抗菌活性，对各种细菌产生的β-内酰胺酶高度耐受；临床上对呼吸道感染症、尿路感染、皮肤及软组织感染、胃肠道感染以及骨和关节的感染、败血症、心内膜炎等有较好的疗效和高度安全性，临床应用极为广泛。 
IV。 
头抱拉定对胃酸稳定，可同时供口服和注射使用，其药代动力学性质良好。空腹口服后吸收迅速、安全，血浆蛋白结合率低，体内不易代谢，可广泛分布至全身组织，各组织中药物浓度均远高于主要致病菌的最低抑菌浓度，6小时内90%以上的主药以原形从尿中排出。 
Cefroxadine是一类新的头孢类抗生素，其二水合物Cefroxadine Hydrate结构式如V所示，其化学名称为：(6R,7R)-7-[[(2R)-2-氨基-2-(1,4-环己二烯)乙酰基]氨基]-3-甲氧基-8-羰基-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]-2-辛烯-2-羧酸二水合物。 
V。 
Cefroxadine作为一种口服的头孢菌素类抗生素，对革兰氏阳性和阴性菌有广谱抗菌作用, 其抗菌谱与头孢克洛相似。其抗菌活性强于头孢氨苄。临床上用于呼吸道、泌尿系统、皮肤和软组织、生殖系统（包括前列腺）等部位的感染，也常用于中耳炎。其口服吸收良好，血清为1小时，12小时内大部分从尿排泄。在作为一种儿童用药中体现出巨大的优势。而且对高度危险性糖尿病病人无不良影响。 
现有技术中，US5034522中公开了一种路线1所示的合成头孢拉定的方法： 
Figure DEST_PATH_IMAGE005
路线1。
JP1991148282中公开了一种路线2所示的合成Cefroxadine的方法： 
Figure 127721DEST_PATH_IMAGE006
路线2。
上述两个现有技术中的合成的方法均是D-2-氨基-2-(1,4-环己二烯)乙酰氯盐酸盐与头孢拉定及Cefroxadine相应的头孢母核缩合制得。其中所用的D-2-氨基-2-(1,4-环己二烯)乙酰氯盐酸盐，需自行制备，难度较高，且产品性质不稳定，不利于保存和使用。而且利用该方法对水分和温度的要求也较高。 
郝建明等报道了一种路线3所示的合成头孢拉定的方法（郝建明, 林瑞祥. 头孢拉定的合成. 黑龙江医药. 2004. 17(1). 26-27）。 
Figure DEST_PATH_IMAGE007
 
Figure 165341DEST_PATH_IMAGE008
Figure DEST_PATH_IMAGE009
Figure DEST_PATH_IMAGE011
路线3。
该方法需要在较低的温度下进行，而且后处理的操作周期长，工艺复杂，给工业化生产带了一定的难度。 
综上，上述现有技术均存在一定的缺陷，为了克服以上缺陷，需要更适合的中间体，利用更加温和简单的条件来制备头孢拉定及Cefroxadine等具有双氢苯甘氨酸结构的化合物。 
发明内容
本发明的技术目的在于针对现有技术的不足，对含有双氢苯甘氨酸结构的一类化合物，特别是头孢拉定及Cefroxadine进行进一步的研究，提供一种新的氨基保护的双氢苯甘氨酸的活性酯（化合物I）中间体化合物，利用该化合物为关键中间体合成头孢拉定及Cefroxadine的路线，原料易得，稳定，反应过程更简捷，条件更加温和，后处理工艺简单，制备周期短，产品纯度更高，可满足药用产品的质量要求。 
为了实现本发明的技术目的，本发明的技术方案如下。 
一、一种合成头孢拉定或Cefroxadine的中间体化合物，其化学名称为：D-2-(叔丁氧羰基)氨基-2-(1,4-环己二烯)乙酸酯，其结构式如化学结构式I所示： 
Figure 520285DEST_PATH_IMAGE012
I
其中，R为
Figure DEST_PATH_IMAGE013
或
Figure 256159DEST_PATH_IMAGE014
。
二、本发明所述的合成头孢拉定或Cefroxadine的中间体化合物I的制备方法，其特征在于包括以下步骤： 
（1）化合物II与Boc2O在催化剂催化下反应制得化合物III；
（2）化合物III经酯化反应制得化合物I；
其中，化合物II和化合物III的结构式分别如式所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE015
         
Figure 831891DEST_PATH_IMAGE016
II                              III。
制备路线如路线4： 
Figure DEST_PATH_IMAGE017
。
进一步地，所述的步骤（1）的催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；所述的反应的溶剂为水和THF或者二氧六环的混合溶剂，化合物II与Boc2O的摩尔比为1:1～1:5，化合物II与催化剂的摩尔比为1:1～1:5，化合物II与水的质量比为1:5～1:20，水和有机溶剂的质量比为1:0.5～1:2；反应时间为6～36小时，反应温度为0～35℃。 
进一步地，所述的步骤（2）的酯化反应是指化合物III与醇通过缩合剂在反应溶剂中发生的缩合反应。其中，所述的醇为N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基苯并三氮唑；所述的缩合剂为DCC、HATU、CDI或EDC；所述的反应溶剂为THF、乙酸乙酯、丙酮、DMF、DMSO、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷或DMAc；其中，化合物III与醇的摩尔比为1:1～1:3，化合物III与缩合剂的摩尔比为1:1～1:3，化合物III与溶剂的摩尔比为1:5～1:50，反应时间为8～36小时，反应温度0℃～50℃。 
三、本发明所述的合成头孢拉定或Cefroxadine的中间体化合物在合成具有双氢苯甘氨酸结构的头孢类化合物中的应用。 
具体是指在合成头孢拉定或Cefroxadine中的应用，且具体的应用方法是： 
（1）在催化剂的催化下，由化合物I与母核7β-氨基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸或者母核7β-氨基-3-甲氧基-3-头孢烯-4-羧酸缩合反应后，得到化合物IV；
（2）化合物IV在酸的作用下脱保护反应脱去保护基，得到头孢拉定或Cefroxadine的有机酸或无机酸盐的粗品。
进一步地，上述方法还包括粗品的精制方法：将步骤（2）的粗品经碱溶液制得头孢拉定或Cefroxadine纯品。 
进一步地，所述的步骤（1）的缩合反应的溶剂为水、THF、DCM、丙酮、DMF或其混合溶剂；所述的催化剂为碳酸氢钠、碳酸钠、三乙胺、三甲胺或DMAP；反应温度为0～80℃；反应时间为8 h～50 h；反应中化合物I与母核的投料摩尔比为1:1～1.5:1，催化剂与母核的投料摩尔比为0.1:1～3:1。 
进一步地，所述的步骤（2）的脱保护反应的溶剂为水、THF、DCM、丙酮或其混合溶剂；所述的催化剂为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、高氯酸、高碘酸、三氟乙酸、乙酸、三氯乙酸、甲酸、甲磺酸或对甲基苯磺酸；反应温度为-30～50℃；反应时间为10 min～5 h；化合物IV与酸的投料质量比为1:1～1:20。 
进一步地，所述的粗品的精制方法中，碱溶液为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液、碳酸氢钠水溶液或者碳酸氢钾水溶液或者和三乙胺水溶液；粗品与水的质量比为1:1～20:1，精制过程的温度为0℃～30℃，析晶的pH范围为3.7～6.3。 
上述合成方法如路线5所示： 
Figure 844977DEST_PATH_IMAGE018
Figure DEST_PATH_IMAGE019
Figure 212242DEST_PATH_IMAGE020
其中，当R’=H，n=1时产物为头孢拉定；当R’=OMe，n=2时产物为Cefroxadine。
路线5。 
本发明的有益效果在于： 
本发明的反应路线中中间体化合物I为未见报道化合物；本发明中中间体化合物I的制备方法是利用活性酯的方法合成酰胺键，可以避免酰氯法和混酐法中的异构化现象，而且原料易得，反应过程温和，后处理简单；按照本发明的方法制备头孢拉定或Cefroxadine，原料易得，中间体易于提纯，反应收率高，反应条件温和，产品纯度高，易于工业化生产。
具体实施方式
以下实施例进一步说明本发明，但不限制本发明。 
实施例1
D-2-(叔丁氧羰基)氨基-2-(1,4-环己二烯)乙酸（II）的制备
在反应瓶中加入15.3gD-2-氨基-2-(1,4-环己二烯)乙酸，8g氢氧化钠，150g水和150gTHF，冷却到0℃，加入23.6gBoc2O，保温2小时后，升至室温，反应8小时，回收THF，加入乙酸乙酯，用浓盐酸将水相PH调节至3～4，分层，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相后，并用饱和食盐水洗涤有机层，浓缩干燥后得到D-2-(叔丁氧羰基)氨基-2-(1,4-环己二烯)乙酸粗品25g。
同理，催化剂可以替换为氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾作为选择。 
实施例2
D-2-(叔丁氧羰基)氨基-2-(1,4-环己二烯)乙酸（II）的制备
在反应瓶中加入15.3gD-2-氨基-2-(1,4-环己二烯)乙酸，42g碳酸氢钠，306g水、612g二氧六环和109gBoc2O，0℃反应36小时，回收THF，加入DCM，用浓盐酸将水相PH调节至3～4，分层，水相用DCM萃取，合并有机相后，浓缩干燥后得到D-2-(叔丁氧羰基)氨基-2-(1,4-环己二烯)乙酸粗品20g。
同理，催化剂可以替换为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钾作为选择。 
实施例3
D-2-(叔丁氧羰基)氨基-2-(1,4-环己二烯)乙酸（II）的制备
在反应瓶中加入15.3gD-2-氨基-2-(1,4-环己二烯)乙酸，10g碳酸氢钾，76.5g水和38.3gTHF，冷却到0℃，加入21.8gBoc2O，保温2小时后，升至35℃，反应6小时，回收THF，加入乙酸乙酯，用浓盐酸将水相PH调节至3～4，分层，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相后，并用饱和食盐水洗涤有机层，浓缩干燥后得到D-2-(叔丁氧羰基)氨基-2-(1,4-环己二烯)乙酸粗品22g。
同理，催化剂可以替换为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠作为选择。 
实施例4
D-2-(叔丁氧羰基)氨基-2-(1,4-环己二烯)乙酸酯（III）的制备
在反应瓶中投入25.3 g D-2-(叔丁氧羰基)氨基-2-(1,4-环己二烯)乙酸粗品、27 g N-羟基苯并三氮唑，41.2 g DCC和253 g THF，室温反应24小时后，抽滤除去不溶物，回收THF后，加水搅拌，抽滤干燥得到N-[D-2-(叔丁氧羰基)氨基-2-(1,4-环己二烯)乙酰氧基]苯并三氮唑20g。
1H-NMR（M）：1.47，9H，s，C(CH3)3；2.76，4H，m，CH2CH=CHCH2； 5.72,2H，m，CH2CH=CHCH2；6.00,1H，s，COCHNH；7.48,4H，m，Ph-H。 
同理，缩合剂可以替换为HATU、CDI或EDC作为选择，溶剂可以替换乙酸乙酯、丙酮、DMF、DMSO、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷或DMAc为作为选择。 
实施例5
D-2-(叔丁氧羰基)氨基-2-(1,4-环己二烯)乙酸酯（III）的制备
在反应瓶中投入25.3 g D-2-(叔丁氧羰基)氨基-2-(1,4-环己二烯)乙酸粗品、11.5 g N-羟基琥珀酰亚胺，38 g HATU和126.5 g DMF，0℃反应36小时后，抽滤除去不溶物，回收DMF后，加水搅拌，抽滤干燥得到N-[ D-2-(叔丁氧羰基)氨基-2-(1,4-环己二烯)乙酰氧基]琥珀酰亚胺30 g。
1H-NMR,（500M）：1.46，9H，s，C(CH3)3；2.77，4H，m，CH2CH=CHCH2；2.83,4H，m，（COCH2）2；5.70,2H，m，CH2CH=CHCH2；5.97,1H，s，COCHNH。 
同理，缩合剂可以替换为DCC、CDI或EDC作为选择，溶剂可以替换THF、乙酸乙酯、丙酮、DMSO、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷或DMAc为作为选择。 
实施例6
D-2-(叔丁氧羰基)氨基-2-(1,4-环己二烯)乙酸酯（III）的制备
在反应瓶中投入25.3 g D-2-(叔丁氧羰基)氨基-2-(1,4-环己二烯)乙酸粗品、40.5 g N-羟基苯并三氮唑，57.3 g EDC和1265 g 乙酸乙酯，50℃反应8小时后，抽滤除去不溶物，回收THF后，加水搅拌，抽滤干燥得到N-[D-2-(叔丁氧羰基)氨基-2-(1,4-环己二烯)乙酰氧基]苯并三氮唑15 g。
同理，缩合剂可以替换为DCC、HATU或CDI作为选择，溶剂可以替换THF、丙酮、DMF、DMSO、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷或DMAc为作为选择。 
实施例7
(6R,7R)-7-[[(2R)-2-(叔丁氧羰基)氨基-2-(1,4-环己二烯)乙酰基]氨基]-3-甲基-8-羰基-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]-2-辛烯-2-羧酸（IV）的制备
将2.14 g (6R,7R)-7氨基-3-甲基-8-羰基-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]-2-辛烯-2-羧酸、4.2gN-[ D-2-(叔丁氧羰基)氨基-2-(1,4-环己二烯)乙酰氧基]琥珀酰亚胺、40 gDCM和1.68 g碳酸钠投入反应瓶中，室温反应24 h后，过滤，回收溶剂，用异丙醚打浆，抽滤得到(6R,7R)-7-[[(2R)-2-(叔丁氧羰基)氨基-2-(1,4-环己二烯)乙酰基]氨基]-3-甲基-8-羰基-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]-2-辛烯-2-羧酸4.0g。
同理，催化剂可以替换为碳酸氢钠、三乙胺、三甲胺或DMAP作为选择，溶剂可以替换为水、THF、丙酮、DMF或其混合溶剂作为选择。 
实施例8
(6R,7R)-7-[[(2R)-2-(叔丁氧羰基)氨基-2-(1,4-环己二烯)乙酰基]氨基]-3-甲氧基-8-羰基-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]-2-辛烯-2-羧酸（IV）的制备
将2.3 g (6R,7R)-7氨基-3-甲氧基-8-羰基-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]-2-辛烯-2-羧酸、2.7 g N-[D-2-(叔丁氧羰基)氨基-2-(1,4-环己二烯)乙酰氧基]苯并三氮唑、11.5 g水和0.12 g DMAP投入反应瓶中，室温反应8 h后，过滤，回收溶剂，用甲基叔丁基醚打浆，抽滤得到(6R,7R)-7-[[(2R)-2-(叔丁氧羰基)氨基-2-(1,4-环己二烯)乙酰基]氨基]-3-甲氧基-8-羰基-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]-2-辛烯-2-羧酸3.9 g。
同理，催化剂可以替换为碳酸氢钠、碳酸钠、三乙胺或三甲胺作为选择，溶剂可以替换为THF、DCM、丙酮、DMF或其混合溶剂作为选择。 
实施例9
(6R,7R)-7-[[(2R)-2-(叔丁氧羰基)氨基-2-(1,4-环己二烯)乙酰基]氨基]-3-甲氧基-8-羰基-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]-2-辛烯-2-羧酸（IV）的制备
将2.14g (6R,7R)-7氨基-3-甲基-8-羰基-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]-2-辛烯-2-羧酸、4gN-[D-2-(叔丁氧羰基)氨基-2-(1,4-环己二烯)乙酰氧基]苯并三氮唑、107g DMF和3.03g三乙胺投入反应瓶中，室温反应50h后，过滤，回收溶剂，用甲基叔丁基醚打浆，抽滤得到(6R,7R)-7-[[(2R)-2-(叔丁氧羰基)氨基-2-(1,4-环己二烯)乙酰基]氨基]-3-甲基-8-羰基-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]-2-辛烯-2-羧酸3g。
同理，催化剂可以替换为碳酸氢钠、碳酸钠、三甲胺或DMAP作为选择，溶剂可以替换为水、THF、DCM、丙酮或其混合溶剂作为选择。
实施例10
(6R,7R)-7-[[(2R)-2-氨基-2-(1,4-环己二烯)乙酰基]氨基]-3-甲基-8-羰基-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]-2-辛烯-2-羧酸盐酸盐的制备
将4.49 g (6R,7R)-7-[[(2R)-2-(叔丁氧羰基)氨基-2-(1,4-环己二烯)乙酰基]氨基]-3-甲基-8-羰基-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]-2-辛烯-2-羧酸，50g水和10g浓盐酸投入反应瓶中，室温反应3h，加入乙腈搅拌得到(6R,7R)-7-[[(2R)-2-氨基-2-(1,4-环己二烯)乙酰基]氨基]-3-甲基-8-羰基-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]-2-辛烯-2-羧酸盐酸盐3g。
同理，催化剂可以替换为硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、高氯酸、高碘酸、三氟乙酸、乙酸、三氯乙酸、甲酸、甲磺酸或对甲基苯磺酸作为选择，溶剂可以替换为THF、DCM、丙酮或其混合溶剂作为选择。 
实施例11
(6R,7R)-7-[[(2R)-2-氨基-2-(1,4-环己二烯)乙酰基]氨基]-3-甲氧基-8-羰基-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]-2-辛烯-2-羧酸三氟乙酸盐的制备
将4.65g (6R,7R)-7-[[(2R)-2-(叔丁氧羰基)氨基-2-(1,4-环己二烯)乙酰基]氨基]-3-甲氧基-8-羰基-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]-2-辛烯-2-羧酸，232.5 gDCM和93g三氟乙酸投入反应瓶中，50℃反应10min，加入异丙醚搅拌得到(6R,7R)-7-[[(2R)-2-氨基-2-(1,4-环己二烯)乙酰基]氨基]-3-甲氧基-8-羰基-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]-2-辛烯-2-羧酸三氟乙酸盐3.6g。
同理，催化剂可以替换为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、高氯酸、高碘酸、乙酸、三氯乙酸、甲酸、甲磺酸或对甲基苯磺酸作为选择，溶剂可以替换为水、THF、丙酮或其混合溶剂作为选择。 
实施例12
(6R,7R)-7-[[(2R)-2-氨基-2-(1,4-环己二烯)乙酰基]氨基]-3-甲基-8-羰基-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]-2-辛烯-2-羧酸硫酸盐的制备
将4.49 g (6R,7R)-7-[[(2R)-2-(叔丁氧羰基)氨基-2-(1,4-环己二烯)乙酰基]氨基]-3-甲基-8-羰基-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]-2-辛烯-2-羧酸，22.45g THF和4.5g浓硫酸投入反应瓶中，-30℃反应5h，加入丙酮搅拌得到(6R,7R)-7-[[(2R)-2-氨基-2-(1,4-环己二烯)乙酰基]氨基]-3-甲基-8-羰基-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]-2-辛烯-2-羧酸硫酸盐3.5g。
同理，催化剂可以替换为盐酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、高氯酸、高碘酸、三氟乙酸、乙酸、三氯乙酸、甲酸、甲磺酸或对甲基苯磺酸作为选择，溶剂可以替换为水、THF、DCM或其混合溶剂作为选择。 
实施例13
头孢拉定的制备
0℃下，将2g (6R,7R)-7-[[(2R)-2-氨基-2-(1,4-环己二烯)乙酰基]氨基]-3-甲基-8-羰基-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]-2-辛烯-2-羧酸盐酸盐溶于10g水中，用0.5mol/L的氢氧化钠水溶液将pH调节至5.4，搅拌析晶，用丙酮洗涤，干燥后得到头孢拉定1.2g。
同理，碱溶液可以替换为氢氧化钾水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液、碳酸氢钠水溶液、碳酸氢钾水溶液或者三乙胺水溶液作为选择。 
[M+Na+]：372.1。 
实施例14
Cefroxadine的制备
室温下，2g将(6R,7R)-7-[[(2R)-2-氨基-2-(1,4-环己二烯)乙酰基]氨基]-3-甲氧基-8-羰基-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]-2-辛烯-2-羧酸三氟乙酸盐溶于2g水中，用三乙胺将pH调节至4.5，搅拌析晶，用乙腈洗涤，干燥后得到Cefroxadine 1.5g。
同理，碱溶液可以替换为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液、碳酸氢钠水溶液或者碳酸氢钾水溶液或者作为选择。 
[M+H+]：366.2。 
实施例15
头孢拉定的制备
30℃下，2g将(6R,7R)-7-[[(2R)-2-氨基-2-(1,4-环己二烯)乙酰基]氨基]-3-甲基-8-羰基-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]-2-辛烯-2-羧酸硫酸盐溶于40g水中，用5mol/L碳酸钾水溶液将pH调节至5.6，搅拌析晶，用丙酮洗涤，干燥后得到头孢拉定1.1g。
同理，碱溶液可以替换为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液、碳酸氢钾水溶液或者三乙胺水溶液作为选择。 
[M+Na+]：372.1。 

Claims (8)

1.一种合成头孢拉定或Cefroxadine的中间体化合物，其化学名称为：D-2-(叔丁氧羰基)氨基-2-(1,4-环己二烯)乙酸酯，其结构式如化学结构式I所示：
Figure FDA00003359692400011
其中，R为
Figure FDA00003359692400012
或
Figure FDA00003359692400013
2.权利要求1所述的合成头孢拉定或Cefroxadine的中间体化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）化合物II与Boc2O在催化剂催化下反应制得化合物III；
（2）化合物III经酯化反应制得化合物I；
其中，化合物II和化合物III的结构式分别如图所示：
Figure FDA00003359692400014
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的步骤（1）的催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；所述的反应的溶剂为水和THF或者二氧六环的混合溶剂，化合物II与Boc2O的摩尔比为1:1～1:5，化合物II与催化剂的摩尔比为1:1～1:5，化合物II与水的质量比为1:5～1:20，水和有机溶剂的质量比为1:0.5～1:2；反应时间为6～36小时，反应温度为0～35℃。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的步骤（2）的酯化反应是指化合物III与醇通过缩合剂在反应溶剂中发生的缩合反应。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的醇为N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基苯并三氮唑；所述的缩合剂为DCC、HATU、CDI或EDC；所述的反应溶剂为THF、乙酸乙酯、丙酮、DMF、DMSO、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷或DMAc；化合物III与醇的摩尔比为1:1～1:3，化合物III与缩合剂的摩尔比为1:1～1:3，化合物III与溶剂的摩尔比为1:5～1:50，反应时间为8～36小时，反应温度0℃～50℃。
6.一种权利要求1所述的中间体化合物合成头孢拉定或Cefroxadine的方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）在催化剂的催化下，由化合物I与母核7β-氨基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸、或者母核7β-氨基-3-甲氧基-3-头孢烯-4-羧酸缩合反应后，得到化合物IV；
（2）化合物IV在酸的作用下脱保护反应脱去保护基，得到头孢拉定或Cefroxadine的有机酸或无机酸盐的粗品；
所述的步骤（1）的缩合反应的溶剂为水、THF、DCM或其混合溶剂；所述的催化剂为碳酸氢钠、碳酸钠、三乙胺、三甲胺或DMAP；反应温度为0～80℃；反应时间为8h～50h；反应中化合物I与母核的投料摩尔比为1:1～1.5:1，催化剂与母核的投料摩尔比为0.1:1～3:1；
所述的步骤（2）的脱保护反应的溶剂为水、THF、DCM、丙酮或其混合溶剂；所述的催化剂为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、高氯酸、高碘酸、三氟乙酸、乙酸、三氯乙酸、甲酸、甲磺酸或对甲基苯磺酸；反应温度为-30～50℃；反应时间为10min～5h；化合物IV与酸的投料质量比为1:1～1:20。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于还包括粗品的精制方法：将步骤（2）的粗品经碱溶液制得头孢拉定或Cefroxadine纯品。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于所述的碱溶液为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液、碳酸氢钠水溶液、者碳酸氢钾水溶液或者三乙胺水溶液；粗品与水的质量比为1:1～20:1，精制过程的温度为0℃～30℃，析晶的pH范围为3.7～6.3。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106632399B (zh) * 2016-09-27 2018-10-02 盐城开元医药化工有限公司 一种头孢沙定母核的合成方法
CN115703745A (zh) * 2021-08-10 2023-02-17 中国船舶重工集团公司第七一八研究所 一种恩杂鲁胺的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3867380A (en) * 1971-02-18 1975-02-18 Smithkline Corp 3-Heterocyclic thiomethylcephalosporins
US4319028A (en) * 1976-08-26 1982-03-09 Eli Lilly And Company 7-(2-(Substituted benzoyl)amino)acetamido)cephalosporins
WO2002068428A1 (en) * 2001-02-26 2002-09-06 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Method of preparing cephalosporins using 4-hydroxyphenylglycine derivatives
CN101643477A (zh) * 2009-09-11 2010-02-10 哈药集团制药总厂 一种头孢拉定的合成方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3867380A (en) * 1971-02-18 1975-02-18 Smithkline Corp 3-Heterocyclic thiomethylcephalosporins
US4319028A (en) * 1976-08-26 1982-03-09 Eli Lilly And Company 7-(2-(Substituted benzoyl)amino)acetamido)cephalosporins
WO2002068428A1 (en) * 2001-02-26 2002-09-06 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Method of preparing cephalosporins using 4-hydroxyphenylglycine derivatives
CN101643477A (zh) * 2009-09-11 2010-02-10 哈药集团制药总厂 一种头孢拉定的合成方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
头孢拉丁的合成;郝建明;《黑龙江医药》;20041231;第17卷(第1期);26-27页，特别是27页图1 *
郝建明.头孢拉丁的合成.《黑龙江医药》.2004,第17卷(第1期),26-27.

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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