CN101643477A - 一种头孢拉定的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种头孢拉定的合成方法，将双氢苯甘氨酸邓钠盐与碳酰二咪唑在无水溶剂中制备成活性酰胺，再与7－ADCA反应，反应结束后进行水解和结晶，制得头抱拉定。

Description

一种头孢拉定的合成方法
技术领域
本发明涉及一种药物合成方法，特别涉及抗菌药物头孢拉定的合成方法，该方法简便易行，便于操作，所得产物的晶型及稳定性好。
背景技术
头孢拉定又称为环己烯胺头孢菌素、环己烯甘氨酞胺头孢菌素，头孢菌素VI等，1972年由美国施贵宝公司创制。
头抱拉定的合成方法分为酶法和化学合成法。酶法合成头抱拉定是使用青霉素酰基转移酶催化反应，但催化酶不仅价格昂贵，且催化性能易受PH值、温度、离子强度等影响，同时在反应过程中还存在产物、副产物对反应的抑制，目前，酶法不适于头抱拉定工业化生产。
化学合成法均以7-氨基脱乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA)为起始原料，经成盐或酯化保护后，与双氢苯甘氨酸经保护后的中间体缩合，经水解、结晶得到头抱拉定。化学合成法需使用有机溶剂且体系无水，反应条件严格控制。
7-ADCA与侧链缩合前，其C4-位羧基和C7-位氨基必须预先保护。保护方法一般有两种：一是用有机碱(四甲基胍等)与7-ADCA形成可溶盐；二是硅烷类试剂与7-ADCA反应形成硅酯化的7-ADCA，硅试剂有双(三甲基)硅脲(BSU)、六甲基二硅胺(HMDS)、三甲基氯硅烷(TMCS)等。
另一方面，双氢苯甘氨酸需与五氯化磷制备成酰氯，或双氢苯甘氨酸邓钠盐与特戊酰氯制备成混合酸酐，再与活性基团被保护的7-ADCA进行缩合反应。
然而现有的合成方法在7-ADCA进行C4-位羧基和C7-位氨基保护以及制备活性双氢苯甘氨酸时，使用的保护剂随反应液进入水解液，影响了头孢拉定的晶型及产品的稳定性。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供一种新的头孢拉定合成方法，制备晶型及稳定性好的头孢拉定。
为此，本发明采用如下的技术方案：
将双氢苯甘氨酸邓钠盐与碳酰二咪唑在无水溶剂中制备成活性酰胺，再与7-ADCA反应，反应结束后进行水解和结晶，制得头抱拉定。
因此，本发明的反应步骤如下：
步骤1.用双氢苯甘氨酸邓钠盐与碳酰二咪唑反应制备成活性酰胺(II)。
步骤2.活性酰胺(II)与7-ADCA经缩合，水解，结晶，制备头抱拉定结晶。
其中，步骤1中，反应物摩尔比是：双氢苯甘氨酸邓钠盐∶碳酰二咪唑＝1∶1.0～1.6，反应温度是-20～-30℃，反应溶剂选自无水的：二氯甲烷、氯仿、甲苯、DMA、DMF或它们的混合物。
步骤2中，反应物的摩尔比是：7-ADCA∶双氢苯甘氨酸邓钠盐＝1∶1.0～1.4，反应温度是-15～-25℃，反应溶剂选自无水的：二氯甲烷、氯仿、甲苯、DMA、DMF或它们的混合物。
反应一步完成，不需要将中间产物活性酰胺(II)分离。
本发明中7-ADCA的C4-位羧基和C7-位氨基不需成盐或硅酯化保护，避免了有机碱及硅试剂引入水解液，提高了水解液的纯度，制得结晶性好、质量稳定的头孢拉定晶体。
以上反应中：双氢苯甘氨酸邓钠盐：化学名D-a-[(3-甲氧基-1-基-3-氧代)-丙烯基氨基]-a-(1，4-环己二烯基)甘氨酸钠。碳酰二咪唑：化学名：N，N’-羰基二咪唑。
活性酰胺(II)：化学名R-α-[(3-甲氧基-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基)氨基]-1，4-环己二烯-1-乙酰咪唑。
头孢拉定本发明与已有技术质量指标情况对比见下表：
Figure G2009101699510D00021
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，决不限制本发明的保护范围。
实施例1
1.缩合
向1000ML三颈瓶中加入双氢苯甘氨酸邓钠盐75g，二氯甲烷400ML，DMA 20ML，4-甲基吡啶0.1ML；降温至-20～-25℃，分次加入碳酰二咪唑49.0g，反应放热，加入速度不宜过快，温度不应高于-20℃，滴加完毕，控温-20～-25℃，保持45分钟，然后加入7-ADCA 50g，在-15～-20℃下搅拌反应120分钟，缩合反应结束。
2.水解、脱色
将缩合液倒入2000ML烧杯中，开启搅拌，向2000ML烧杯中加入纯化水300ML，DMA32ML，搅拌均匀，控温29～33℃，用浓盐酸调PH值稳定在0.6～0.8，然后将水解液加入分液漏斗中，充分静止，除去二氯甲烷相，收集水相至500ML烧杯中，加入活性炭适量，搅拌10分钟，抽滤，得结晶液，放入500ML结晶容器中。
3.结晶
结晶液升温到30-35℃，加入三乙胺至少量结晶析出，pH＝2.7～2.9，然后控温40～42℃，加晶种少量，搅拌30分钟至pH值不再下降，继续滴加三乙胺至pH＝4.9～5.1，降温15～20℃，养晶30分钟。
4.过滤、洗涤、干燥
将结晶料液倒入布氏漏斗，抽干，用60％丙酮溶液200ml洗涤两次，抽干，将抽滤瓶中液体收集到烧杯中，待再次提取，继续用丙酮120ML，洗涤滤饼，抽干，量湿重，55℃以下干燥至水分＜5，称量干重，装袋保存。
实施例2
向1000ML三颈瓶中加入双氢苯甘氨酸邓钠盐70g，二氯甲烷400ML，DMF 25ML，4-甲基吡啶0.2ML；降温至-20～-25℃，分次加入碳酰二咪唑49.8g，反应放热，加入速度不宜过快，温度不应高于-15℃，滴加完毕，控温-20～-25℃，保持45分钟，然后加入7-ADCA 50g，在-20～-25℃下搅拌反应120分钟，缩合反应结束。
反应后处理如结晶，洗涤干燥等步骤同实施例1。
实施例3
向1000ML三颈瓶中加入双氢苯甘氨酸邓钠盐82g，氯仿400ML，DMA 30ML，4-甲基吡啶0.3ML；降温至-20～-25℃，分次加入碳酰二咪唑63.3g，反应放热，加入速度不宜过快，温度不应高于-15℃，滴加完毕，控温-25～-30℃，保持45分钟，然后加入7-ADCA 50g，在-20～-25℃下搅拌反应120分钟，缩合反应结束。
反应后处理如结晶，洗涤干燥等步骤同实施例1。
以上实施方案技术质量指标情况对比见下表：
Figure G2009101699510D00031
Figure G2009101699510D00041

Claims (5)

1.一种头孢拉定的合成方法，其特征在于，经过以下步骤：
步骤1.用双氢苯甘氨酸邓钠盐与碳酰二咪唑反应制备成活性酰胺(II)；
步骤2.活性酰胺(II)与7-ADCA反应；
其中，步骤1中，反应物摩尔比是：双氢苯甘氨酸邓钠盐∶碳酰二咪唑＝1∶1.0～1.6，反应温度是-20～-30℃，反应溶剂选自无水的：二氯甲烷、氯仿、甲苯、DMA、DMF或它们的混合物；
步骤2中，反应物的摩尔比是：7-ADCA∶双氢苯甘氨酸邓钠盐＝1∶1.0～1.4，反应温度是-15～-25℃，反应溶剂选自无水的：二氯甲烷、氯仿、甲苯、DMA、DMF或它们的混合物。
2.权利要求1的合成方法，其特征在于，再经水解，结晶，干燥步骤得到头抱拉定结晶。
3.权利要求1的合成方法，其特征在于，经过以下步骤：
向1000ML三颈瓶中加入双氢苯甘氨酸邓钠盐75g，二氯甲烷400ML，DMA 20ML，4-甲基吡啶0.1ML；降温至-20～-25℃，分次加入碳酰二咪唑49.0g，温度不高于-20℃，滴加完毕，控温-20～-25℃，保持45分钟，然后加入7-ADCA 50g，在-15～-20℃下搅拌反应120分钟，将缩合液倒入2000ML烧杯中，开启搅拌，向2000ML烧杯中加入纯化水300ML，DMA32ML，搅拌均匀，控温29～33℃，用浓盐酸调PH值稳定在0.6～0.8，然后将水解液加入分液漏斗中，充分静止，除去二氯甲烷相，收集水相至500ML烧杯中，加入活性炭，搅拌10分钟，抽滤，得结晶液，结晶液升温到30-35℃，加入三乙胺至少量结晶析出，pH＝2.7～2.9，然后控温40～42℃，加晶种少量，搅拌30分钟至pH值不再下降，继续滴加三乙胺至pH＝4.9～5.1，降温15～20℃，养晶30分钟，将结晶料液倒入布氏漏斗，抽干，用60％丙酮溶液200ml洗涤两次，抽干，将抽滤瓶中液体收集到烧杯中，待再次提取，继续用丙酮120ML，洗涤滤饼，抽干。
4.权利要求1的合成方法，其特征在于，经过以下步骤：
向1000ML三颈瓶中加入双氢苯甘氨酸邓钠盐70g，二氯甲烷400ML，DMF 25ML，4-甲基吡啶0.2ML；降温至-20～-25℃，分次加入碳酰二咪唑49.8g，温度不高于-15℃，滴加完毕，控温-20～-25℃，保持45分钟，然后加入7-ADCA 50g，在-20～-25℃下搅拌反应120分钟，将缩合液倒入2000ML烧杯中，开启搅拌，向2000ML烧杯中加入纯化水300ML，DMA32ML，搅拌均匀，控温29～33℃，用浓盐酸调PH值稳定在0.6～0.8，然后将水解液加入分液漏斗中，充分静止，除去二氯甲烷相，收集水相至500ML烧杯中，加入活性炭，搅拌10分钟，抽滤，得结晶液，结晶液升温到30-35℃，加入三乙胺至少量结晶析出，pH＝2.7～2.9，然后控温40～42℃，加晶种少量，搅拌30分钟至pH值不再下降，继续滴加三乙胺至pH＝4.9～5.1，降温15～20℃，养晶30分钟，将结晶料液倒入布氏漏斗，抽干，用60％丙酮溶液200ml洗涤两次，抽干，将抽滤瓶中液体收集到烧杯中，待再次提取，继续用丙酮120ML，洗涤滤饼，抽干。
5.权利要求1的合成方法，其特征在于，经过以下步骤：
向1000ML三颈瓶中加入双氢苯甘氨酸邓钠盐82g，氯仿400ML，DMA 30ML，4-甲基吡啶0.3ML；降温至-20～-25℃，分次加入碳酰二咪唑63.3g，温度不高于-15℃，滴加完毕，控温-25～-30℃，保持45分钟，然后加入7-ADCA 50g，在-20～-25℃下搅拌反应120分钟，将缩合液倒入2000ML烧杯中，开启搅拌，向2000ML烧杯中加入纯化水300ML，DMA32ML，搅拌均匀，控温29～33℃，用浓盐酸调PH值稳定在0.6～0.8，然后将水解液加入分液漏斗中，充分静止，除去二氯甲烷相，收集水相至500ML烧杯中，加入活性炭，搅拌10分钟，抽滤，得结晶液，结晶液升温到30-35℃，加入三乙胺至少量结晶析出，pH＝2.7～2.9，然后控温40～42℃，加晶种少量，搅拌30分钟至pH值不再下降，继续滴加三乙胺至pH＝4.9～5.1，降温15～20℃，养晶30分钟，将结晶料液倒入布氏漏斗，抽干，用60％丙酮溶液200ml洗涤两次，抽干，将抽滤瓶中液体收集到烧杯中，待再次提取，继续用丙酮120ML，洗涤滤饼，抽干。
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