TWI824022B - 馬拉松之催化及綠色製程 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於一種馬拉松(malathion)之改良合成。酸的存在促進在O,O-二甲基二硫代磷酸(O,O-DMDTPA)與順丁烯二酸二乙酯之間的反應，而帶來較短反應時間中的優異產物產率，且雜質較少。
Description
本發明係關於一種馬拉松(malathion)之新穎合成，其使用酸作為催化劑。由於反應時間較短且雜質水平較低，在本文中所述之合成相較於習知方法，顯著地降低非所欲的環境衝擊。
已於文獻中揭示各種用於製備及/或純化馬拉松之製程。馬拉松（CAS編號：121-75-5）是一種抑制體內膽鹼酯酶活性的有機磷殺蟲劑。然而，有效率且經濟性的馬拉松生產仍然具挑戰性。例如，馬拉松製備中發現有許多雜質。在此等雜質中，一些是在儲存期間形成，而一些是在製程期間產生。已發現許多此等馬拉松雜質具有毒性。O,O,S-三甲基二硫代磷酸酯(MeOOSPS)及O,S,S-三甲基硫代磷酸酯(MeOSSPO)可能造成肝損傷。馬拉松的物理性質使得雜質難以藉由例如習知手段移除，其係因為馬拉松在環境溫度下係液體（熔點：2.9℃），而難以進行結晶。
因此，需要一種用於製備馬拉松之改良製程。
本發明提供一種用於生產馬拉松之新穎方法，其產率良好且雜質顯著減少。
當相較於文獻中用於藥品使用的任何其他市售可得之方法時，此方法所產生之馬拉松的毒性雜質水平顯著較低且儲存穩定。
該方法大致上包括：使O,O-二甲基二硫代磷酸(O,O-DMDTPA)與順丁烯二酸二乙酯在酸存在下反應。
在一些實施例中，該方法包括：在使O,O-二甲基二硫代磷酸(O,O-DMDTPA)與該順丁烯二酸酯反應之前，(a)將O,O-二甲基二硫代磷酸(O,O-DMDTPA)與酸混合以形成混合物，以及(b)將順丁烯二酸二乙酯添加至該混合物。在一些實施例中，步驟(a)之溫度係經控制在約5至約20℃。在一些實施例中，步驟(b)之溫度係經控制在約10與約25℃之間。在一些實施例中，在完成該順丁烯二酸二乙酯至該混合物之該添加後，溫度係經控制在約20與約50℃之間。在一些實施例中，在完成該順丁烯二酸二乙酯至該混合物之該添加後，溫度係經控制在約35與約45℃之間。
在某些實施例中，以重量計，步驟(a)之該混合物中該酸的範圍係約0.1%至約20%。在一些實施例中，以重量計，步驟(a)之該混合物中該酸的範圍係約1%至約10%。
在一些實施例中，該酸包含鹽酸。在一些實施例中，該酸包含鹽酸，其濃度範圍係約20重量%至約37重量%。在一些實施例中，該酸基本上由飽和鹽酸所組成。
在一些實施例中，在該O,O-DMDTPA與該順丁烯二酸二乙酯之間的莫耳比範圍係約1:1.2（在一些實施例中）至約1:1。在一些實施例中，該莫耳比範圍係約1:1.1至約1:1.02。在一些實施例中，該順丁烯二酸二乙酯與該O,O- DMDTPA在經添加至該混合物時開始反應。
在一些實施例中，使在順丁烯二酸二乙酯與O,O-DMDTPA之間的該反應持續小於約10小時的期間。在一些實施例中，使該反應持續小於約8小時的期間。
在一些實施例中，該方法進一步包括：在步驟(b)之後，步驟(c)以水溶液清洗步驟(b)之所得混合物以分離馬拉松。在一些實施例中，步驟(c)包括：藉由刮膜式蒸餾器(Wiped-Film Stills, WFS)移除副產物。
在一些實施例中，該經分離的馬拉松含有雜質，該雜質包含小於約0.55重量%的O,O-DMDTPA。在一些實施例中，該經分離的馬拉松含有雜質，該雜質包含小於約0.35重量%的O,O-DMDTPA。
在一些實施例中，該馬拉松的產率係大於約90%。在一些實施例中，該馬拉松的產率在小於約7小時的時期中達到大於約90%。
本發明係關於一種用於製備馬拉松之改良製程。與習知方法相較，在本文中所述之方法在一段較短時間中達成較高的馬拉松產量。此外，因為雜質的量減少，亦改善了馬拉松的穩定性。
雖然以下文字可能提及或例示反應之特定組分或反應之條件，但不意欲將本發明之範疇限制於此類具體參考文獻或實例。因有實施上及經濟上考量，所屬技術領域中具有通常知識者可能進行各種修改，諸如反應物的量、及反應溫度和時間。
除非另有指定，否則如本文中所使用冠詞「一(a/an)」係指「一或多(one or more)」或「至少一(at least one)」。亦即，以不定冠詞「一」所指的本發明之任何元素或組分，不排除超過一種元素或組分存在的可能性。
如本文中所使用，用語「約(about)」係指所提及指定數值加上或減去10%的所提及指定數值。
該方法大致上包括：使O,O-二甲基二硫代磷酸(O,O-DMDTPA)與順丁烯二酸酯在酸存在下反應。因此，酸僅作為催化劑，其不僅用於改良較短反應時間中的產率，亦用於減少雜質。此類有效率的方法亦在較低生產成本下為環境友善。反應物之初始混合可經控制在以下溫度：例如低於約25℃、低於約20℃、或低於約15℃。在混合所有反應物之後，可將溫度提高至例如介於約20與約50℃之間、介於約35與約45℃之間、及介於約35與約40℃之間。在某些實施例中，整體反應時間大致上小於約15小時、小於約12小時、小於約10小時、小於約8小時、小於約7小時、小於約6小時、或小於約5小時。
在一些實施例中，該方法包括：將O,O-二甲基二硫代磷酸(O,O-DMDTPA)與酸混合以形成混合物；將順丁烯二酸二乙酯添加至該混合物。可在受控溫度下，將順丁烯二酸二乙酯分批添加至混合物，以最小化副產物形成，但不會減損反應的效率。例如，可在介於10與25℃之間、介於15與20℃之間、或介於1與20℃之間的溫度下，將順丁烯二酸二乙酯逐滴添加至混合物。應調整添加速率與溫度，以使得反應可在不會過度積累未反應的順丁烯二酸二乙酯的條件下進行。
添加順丁烯二酸二乙酯後，可將反應混合物加溫至約50、約45、約40、或約35℃之溫度。使反應繼續進行下列之額外期間：約3至約12小時、約5至約12小時、約3至約10小時、約4至約6小時、約5至約10小時、約6至約8小時、或約6至約7小時。在一些實施例中，可將溫度分階段提高，例如先達到約20或約25℃，然後維持在約40℃。
以重量計，步驟(a)之混合物中酸的量之範圍係約0.1%至約20%。在一些實施例中，混合物中酸的範圍係0.5%至約10%、約1%至約10%、約3%至約10%、約5%至約10%、約3%至約8%、或約4%至約8%。
酸可係例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、或其任何組合。在一些實施例中，該酸係鹽酸，其濃度係約20重量%、約25重量%、約30重量%、或約35重量%。在一些實施例中，該酸係飽和鹽酸。在一些實施例中，該酸係鹽酸鹽氣體，其藉由例如起泡而經導入混合物。在一些實施例中，該酸基本上由飽和鹽酸所組成。添加順丁烯二酸二乙酯前，可將混合物冷卻至例如介於約10與約20℃之間、或介於約10與約15℃之間的溫度。
為了確保O,O-DMDTPA完全反應，在O,O-DMDTPA與順丁烯二酸二乙酯之間的莫耳比可經控制於例如約1:1.2至約1:1。在一些實施例中，在O,O-DMDTPA與順丁烯二酸二乙酯之間的莫耳比範圍係約1:1.1至約1:1.01、約1:1.05至約1:1.01、或1:1.03至約1:1.01。
分離產物，其包括移除雜質及/或純化馬拉松。例如，為了降低雜質水平，由上述製程製備的馬拉松可經受以水或水溶液進行的清洗。在一些實施例中，以硫溶液處理粗產物。在一些實施例中，pH小於約7的硫溶液有效消除二聚體雜質形成。硫溶液之pH範圍係約6.0至約7.0。在一些實施例中，以合適的溶劑（諸如甲醇）使馬拉松結晶，以改善純度。
有機相含有馬拉松產物。若需要，可使用額外的有機溶劑。有機相可經受蒸餾以移除一些雜質，該等雜質包括MP-1-S（硫代磷酸-O,O-二甲基酯）、MOOOPS（硫代磷酸-O,O,O-三甲基酯）、ME（順丁烯二酸二乙酯）、FE（反丁烯二酸二乙酯）、MOSSPO及MOOSPS（二硫代磷酸-O,O,S-三甲基酯）。在一些實施例中，施加刮膜式蒸餾器(WFS)以移除雜質。
相較於習知方法，本發明所獲得之馬拉松的雜質少了許多。在一些實施例中，以重量計，O,O-DMDTPA雜質係小於約0.65%、小於約0.55%、小於約0.5%、小於約0.45%、小於約0.4%、小於約0.35%、小於約0.3%、小於約0.25%、小於約0.15%、或小於約0.1%。
相較於先前報導的方法，本發明之方法達到的馬拉松產率高出了許多。在一些實施例中，產率係大於約80%、大於約85%、大於約90%、或大於約95%。
由於順丁烯二酸二乙酯不溶於水相，因此必須混合反應物以促進反應。例如，可施加機械搖動、攪拌、或任何類型的攪動，以促進反應物混合。在一些實施例中，可將惰性有機溶劑添加至反應混合物，以促進反應物混合。
實例
製備馬拉松之綠色製程
順丁烯二酸二乙酯(ME) MP-1 馬拉松
將MP-1(45.1 g)及濃HCl酸(2.5 g)稱重，並依序添加至0.5 L的夾套反應器(Jacketed reactor)。將溫度調整至10至15℃。逐滴添加順丁烯二酸二乙酯(50.0 g)，同時保持介於15與20℃之間的溫度，重要的是確保反應自配料開始起發生。添加後，在持續攪動下，將反應控制在20℃下1.0 h。然後，將溫度增加至40℃並維持7小時。取得樣本，並定期檢查其轉化率GC-FID (MP-1≤ 0.5 A %)。判定該轉化率為可接受後，將溫度轉為30℃，並添加水(25.0g)。使有機相經受WFS蒸餾，以移除MP-1-S、MOOOPS、ME、FE、MOSSPO、及MOOSPS的一些雜質。馬拉松的產率係87.2 g (98%wt)。
鹽酸對於反應之效應總結如下。
*「A%」係指面積百分比；以順丁烯二酸二乙酯之重量計，36% HCl及98% H2
SO4
的催化劑係以5%之量使用，而且HCl氣體係經添加至飽和；「IPC」係指處理程序中控制(in process control)。
所屬技術領域中具有通常知識者將理解到，可做出許多及各種修改而不脫離本發明之精神。因此，應理解的是，在本文中所述之本發明的各種實施例僅供說明，而非意欲限制本發明之範疇。
無
Claims (22)
- 一種生產馬拉松(malathion)之方法，其包含：使O,O-二甲基二硫代磷酸(O,O-DMDTPA)與順丁烯二酸二乙酯在酸催化劑存在下反應，其中該酸催化劑非O,O-二甲基二硫代磷酸。
- 如請求項1之方法，其進一步包含：在使該O,O-二甲基二硫代磷酸(O,O-DMDTPA)與該順丁烯二酸酯反應之前，(a)將該O,O-二甲基二硫代磷酸(O,O-DMDTPA)與該酸催化劑混合以形成混合物；且(b)將該順丁烯二酸二乙酯添加至該混合物。
- 如請求項2之方法，其中步驟(a)之溫度係經控制在約5與約20℃之間。
- 如請求項2之方法，其中步驟(b)之溫度係經控制在約10與約25℃之間。
- 如請求項2之方法，其中在完成該順丁烯二酸二乙酯至該混合物之該添加後，溫度係經控制在約20與約50℃之間。
- 如請求項2之方法，其中在完成該順丁烯二酸二乙酯至該混合物之該添加後，溫度係經控制在約35與約45℃之間。
- 如請求項2之方法，其中以重量計，步驟(a)之該混合物中該酸催化劑的範圍係約0.1%至約20%。
- 如請求項2之方法，其中以重量計，步驟(a)之該混合物中該酸催化劑的範圍係約1%至約10%。
- 如請求項1之方法，其中該酸催化劑係鹽酸或硫酸。
- 如請求項1之方法，其中該酸催化劑係：鹽酸，其濃度範圍係約20重量%至約37重量%；或硫酸，其濃度範圍係約70%重量至約98重量%。
- 如請求項1之方法，其中該酸催化劑基本上由飽和鹽酸所組成。
- 如請求項1之方法，其中該O,O-DMDTPA與該順丁烯二酸二乙酯之間的莫耳比範圍係約1：1.2至約1：1。
- 如請求項1之方法，其中該O,O-DMDTPA與該順丁烯二酸二乙酯之間的莫耳比範圍係約1：1.1至約1：1.02。
- 如請求項1之方法，其中該順丁烯二酸二乙酯與該O,O-DMDTPA在彼此接觸時開始反應。
- 如請求項1之方法，其中使在順丁烯二酸二乙酯與O,O-DMDTPA之間的該反應持續小於約10小時的期間。
- 如請求項1之方法，其中使在順丁烯二酸二乙酯與O,O-DMDTPA之間的該反應持續小於約8小時的期間。
- 如請求項1之方法，其進一步包含：在該反應之後，以水或水溶液清洗。
- 如請求項1之方法，其進一步包含：在該反應之後，藉由刮膜式蒸餾器(WFS)移除副產物。
- 如請求項1之方法，其進一步包含：分離該馬拉松，其中該經分離的馬拉松含有雜質，該雜質包含小於約0.55重量%的O,O-DMDTPA。
- 如請求項1之方法，其進一步包含：分離該馬拉松，其中該經分離的馬拉松含有雜質，該雜質包含小於約0.35重量%的O,O-DMDTPA。
- 如請求項1之方法，其中該馬拉松的產率係大於約90%。
- 如請求項1之方法，其中該馬拉松的產率在小於約7小時的時期中達到大於約90%。
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