BR112021005898B1 - Método de produção de malation - Google Patents
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Abstract
método de produção de malation. a presente invenção refere-se a uma síntese melhorada de malation. a presença de um ácido facilita a reação entre o ácido o,o-dimetilditiofosfórico (o,o-dmdtpa) e o maleato e leva um excelente rendimento de produto em um tempo mais curto de reação com menos impurezas.
Description
[001] A presente invenção refere-se a uma nova síntese de malation utilizando um ácido como um catalisador. Devido a uma reação com tempo mais curto e baixo nível de impurezas, a síntese descrita aqui significativamente reduz impactos ambientais indesejáveis em comparação com outros métodos convencionais métodos.
[002] Vários processos para a preparação e/ ou purificação de malation têm sido divulgados na literatura. O malation (Número CAS: 121-75-5) é um inseticida organofosforado que inibe a atividade da colinesterase in vivo. No entanto, a produção eficiente e econômica de Malation permanece um desafio. Por exemplo, numerosas impurezas são encontradas na preparação de Malation. Algumas de tais impurezas são formadas durante o armazenamento e algumas são geradas durante o processo de fabricação. Muitas destas impurezas de Malation têm sido consideradas como sendo tóxicas. O,O,S- trimetil fosforoditioato (MeOOSPS) e O,S,S-trimetil fosforotioato (MeOSSPO) podem causar danos ao fígado. As propriedades físicas de Malation tornam difícil a remoção de impurezas por meios convencionais, por exemplo, porque Malation é líquido a temperatura ambiente (ponto de fusão: 2,9°C), e a cristalização é difícil.
[003] Por conseguinte, uma necessidade existente para uma melhoria do processo para a preparação de malation.
[004] A presente invenção fornece uma nova abordagem para a produção de malation com bons rendimentos e impurezas significativamente reduzidas.
[005] O malation produzido por este método tem níveis significativamente mais baixos de impurezas tóxicas e de armazenamento estável, quando comparado com o de qualquer outro método comercial disponível na literatura para uso farmacêutico.
[006] O método geralmente inclui a reação de ácido O,O- dimetilditiofosfórico (O,O-DMDTPA) com maleato de dietila na presença de um ácido.
[007] Em algumas formas de realização, o método inclui, antes de a reação de ácido O,O-dimetilditiofosfórico (O,O-DMDTPA) com maleato, (a) misturar o ácido O,O-dimetilditiofosfórico (O,O-DMDTPA) com um ácido para formar uma mistura e (b) adicionar maleato de dietila para a mistura. Em algumas formas de realização, a temperatura da etapa (a) é controlada em entre cerca de 5 a cerca de 20°C. Em algumas formas de realização, a temperatura da etapa (b) é controlada em entre cerca de 10 e cerca de 25°C. Em algumas formas de realização, a temperatura é controlada em entre cerca de 20 e cerca de 50°C depois de completar a adição da maleato de dietila na mistura. Em algumas formas de realização, a temperatura é controlada em entre cerca de 35 e cerca de 45°C depois de completar a adição do maleato de dietila na mistura.
[008] Em algumas formas de realização, o ácido varia de cerca de 0,1% a cerca de 20% na mistura da etapa (a) em peso. Em algumas formas de realização, o ácido varia de cerca de 1% a cerca de 10% na mistura da etapa (a) em peso.
[009] Em algumas formas de realização, o ácido compreende ácido clorídrico. Em algumas formas de realização, o ácido compreende ácido clorídrico possuindo uma concentração que varia de cerca de 20% a cerca de 37% em peso. Em algumas formas de realização, o ácido consiste essencialmente em ácido clorídrico saturado.
[0010] Em algumas formas de realização, a razão molar entre o O,O-DMDTPA e o maleato de dietila varia de cerca de 1: 1,2. Em algumas formas de realização, a cerca de 1: 1. Em algumas formas de realização, a razão molar varia de cerca de 1: 1,1 a cerca de 1: 1,02. Em algumas formas de realização, o maleato de dietila começa a reagir com o O,O-DMDTPA após ser adicionado à mistura.
[0011] Em algumas formas de realização, a reação entre o maleato de dietila e O,O-DMDTPA é deixada a continuar por um período de menos do que cerca de 10 horas. Em algumas formas de realização, a reação é deixada a continuar por um período de menos do que cerca de 8 horas.
[0012] Em algumas formas de realização, o método inclui ainda após a etapa (b), uma etapa (c) de lavar a mistura resultante da etapa (b) com uma solução aquosa para isolar o malation. Em algumas formas de realização, a etapa (c) inclui a remoção de produtos colaterais por Wiped-Film Stills (WFS).
[0013] Em algumas formas de realização, o malation isolado contém uma impureza que compreende menos do que cerca de 0,55% de O,O- DMDTPA em peso. Em algumas formas de realização, o malation isolado contém uma impureza que compreende menos do que cerca de 0,35% de O,O- DMDTPA em peso.
[0014] Em algumas formas de realização, o rendimento do malation é mais do que cerca de 90%. Em algumas formas de realização, o rendimento do malation atinge mais do que cerca de 90% em um período de menos do que cerca de 7 horas.
[0015] A presente invenção refere-se a um processo melhorado para a preparação de malation. Em comparação com as abordagens convencionais, o método descrito neste documento atinge um maior rendimento na produção de malation em um período de tempo mais curto. Além disso, devido à quantidade reduzida de impurezas, a estabilidade do malation é também melhorada.
[0016] Enquanto o seguinte texto pode referenciar ou exemplificar componentes específicos de uma reação ou uma condição da reação, eles não se destinam a limitar o escopo da invenção a tais referências particulares ou exemplos. Várias modificações podem ser feitas por aqueles técnicos no assunto, em vista de considerações práticas e econômicas, tais como a quantidade de um reagente e a temperatura e a duração de uma reação.
[0017] Os artigos “um” e “uma” como usados aqui referem-se a “um ou mais” ou “pelo menos um”, a menos que de outra forma indicado. Isso é, a referência a qualquer elemento ou componente da presente invenção pelo artigo indefinido “um” ou “uma” não exclui a possibilidade de que mais do que um elemento ou componente está presente.
[0018] O termo “cerca de” como usado aqui refere-se para a referida indicação numérica de mais ou menos 10% do que a indicação numérica referenciada.
[0019] O método geralmente inclui a reação de ácido O,O- dimetilditiofosfórico (O,O-DMDTPA) com maleato da presença de um ácido. O ácido serve assim como um catalisador não apenas para um rendimento melhorado em um tempo de reação mais curto, mas também para reduzir as impurezas. Tal eficiente abordagem é também ambientalmente amigável com um menor custo de produção. A mistura inicial dos reagentes pode ser controlada a uma temperatura de, por exemplo, abaixo de cerca de 25, abaixo cerca de 20 ou abaixo de cerca de 15°C. Depois de todos os reagentes serem misturados, a temperatura pode ser aumentada para, por exemplo, entre cerca de 20 e cerca de 50°C, entre cerca de 35 e cerca de 45°C e entre cerca de 35 e cerca de 40°C. Em algumas formas de realização, o tempo de reação geral é geralmente menor do que cerca de 15 horas, menor do que cerca de 12 horas, menor do que cerca de 10 horas, menor do que cerca de 8 horas, menor do que cerca de 7 horas, menor do que cerca de 6 horas, ou menor do que cerca de 5 horas.
[0020] Em algumas formas de realização, o método inclui a mistura de ácido O,O-dimetilditiofosfórico (O,O-DMDTPA) com um ácido para formar uma mistura; adicionando maleato de dietila à mistura. Maleato de dietila pode ser adicionado em porções à mistura em uma temperatura controlada para minimizar a formação de produtos secundários ainda sem comprometer a eficiência da reação. Por exemplo, maleato de dietila pode ser adicionado gota a gota para a mistura a uma temperatura de entre 10 e 25°C, entre 15 e 20°C, ou entre 1 e 20°C. A taxa da adição e a temperatura deve ser ajustada de modo que a reação pode prosseguir sem excessiva acumulação de que não reagiu maleato de dietila.
[0021] Após a adição de maleato de dietila, a mistura de reação pode ser aquecida até a uma temperatura de cerca de 50, cerca de 45, cerca de 40, ou cerca de 35°C. A reação é deixada a continuar durante um período adicional de cerca de 3 a cerca de 12 horas, de cerca de 5 a cerca de 12 horas, de cerca de 3 a cerca de 10 horas, de cerca de 4 a cerca de 6 horas, de cerca de 5 a cerca de 10 horas, de cerca de 6 a cerca de 8 horas, ou de cerca de 6 a cerca de 7 horas. Em algumas formas de realização, a temperatura pode ser aumentada em estágios, por exemplo, primeiro a cerca de 20 ou cerca de 25°C antes de manter a cerca de 40°C.
[0022] A quantidade dos ácidos varia de cerca de 0,1% a cerca de 20% na mistura da etapa (a) em peso. Em algumas formas de realização, o ácido na mistura varia de cerca de 0,5% a cerca de 10%, a partir de cerca de 1% a cerca de 10%, a partir de cerca de 3% a cerca de 10%, a partir de cerca de 5% a cerca de 10%, a partir de cerca de 3% a cerca de 8%, ou de cerca de 4% a cerca de 8%.
[0023] O ácido pode ser, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoro-acético, ácido, ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas formas de realização, o ácido é o ácido clorídrico com uma concentração de cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30% ou cerca de 35% em peso. Em algumas formas de realização, o ácido é ácido clorídrico saturado. Em algumas formas de realização, o ácido é gás clorídrico, que é introduzido à mistura por, por exemplo, borbulhamento. Em algumas formas de realização, o ácido consiste essencialmente em ácido clorídrico saturado. Antes da adição de maleato de dietila, a mistura pode ser resfriada a uma temperatura, por exemplo, entre cerca de 10 e cerca de 20°C ou entre cerca de 10 e cerca de 15°C.
[0024] Para assegurar a completa reação de O,O-DMDTPA, a razão molar entre o O,O-DMDTPA e o maleato de dietila pode ser controlada em por exemplo a partir de cerca de 1: 1,2 a cerca de 1: 1. Em algumas formas de realização, a razão molar entre o O,O-DMDTPA e o maleato de dietila varia de cerca de 1: 1,1 a cerca de 1: 1,01, de cerca de 1: 1,05 a cerca de 1: 1,01, ou 1: 1,03 a cerca de 1: 1,01.
[0025] O isolamento do produto inclui a remoção de impurezas e/ ou purificação do malation. Por exemplo, a fim de reduzir os níveis de impurezas, o malation preparado pelo processo acima pode estar sujeito a lavagem com água ou uma solução aquosa de solução. Em algumas formas de realização, o produto bruto é tratado com uma solução de enxofre. Em algumas formas de realização, uma solução de enxofre com um pH de menos do que cerca de 7 é eficaz para eliminar formação de impureza de dímero. O pH da solução de enxofre varia desde cerca de 6,0 a cerca de 7,0. Em algumas formas de realização, o malation é cristalizado com um solvente adequado, como metanol, para melhorar a pureza.
[0026] A fase orgânica contém o produto malation. Solvente orgânico adicional pode ser usado se necessário. A fase orgânica pode ser submetida a destilação para a remoção de algumas impurezas incluindo MP-1- S (ácido fosfonotióico, O,O-dimetil éster), MOOOPS (ácido fosforotióico, O,O,O- trimetil éster), ME (maleato de dietila), FE (fumarato de dietila), MOSSPO e MOOSPS (ácido fosforoditióico, O,S,S-trimetil éster). Em algumas formas de realização, estocados de filme curto (WFS) são aplicados para remover impurezas.
[0027] O malation obtido pela presente invenção tem muito menos impurezas do que os métodos convencionais. Em algumas formas de realização, a impureza O,O-DMDTPA é inferior a cerca de 0,65%, inferior a cerca de 0,55%, inferior a cerca de 0,5%, inferior a cerca de 0,45%, inferior a cerca de 0,4%, inferior a cerca de 0,35%, inferior a cerca de 0,3%, inferior a cerca de 0,25%, inferior a cerca de 0,15% ou inferior a cerca de 0,1% em peso.
[0028] O método da presente invenção atinge um rendimento de malation muito maior do que os métodos anteriormente relatados. Em algumas formas de realização, o rendimento é maior do que cerca de 80%, maior do que cerca de 85%, maior do que cerca de 90% ou maior do que cerca de 95%.
[0029] Devido a maleato de dietila ser insolúvel em fase aquosa, a mistura de reagentes é necessária para promover a reação. Por exemplo, agitação mecânica, agitação ou qualquer tipo de agitação pode ser aplicada para facilitar a mistura dos reagentes. Em algumas formas de realização, um solvente orgânico inerte pode ser adicionado à mistura de reação para facilitar a mistura dos reagentes.
[0030] Um processo verde para a preparação de malation
[0031] MP-1 (45,1 g) e ácido HCl concentrado (2,5 g) foram pesados, e em sequência adicionados a um reator de camisa de 0,5 L. A temperatura foi ajustada para 10 a 15°C. o maleato de dietila (50,0 g) foi adicionado, gota a gota, enquanto mantendo a temperatura entre 15 e 20°C, que é importante para garantir que a reação ocorra a partir do início da dosagem. Após a adição, a reação foi controlada a 20°C durante 1,0 h sob agitação constante. A temperatura foi então aumentada para 40°C e mantida durante 7 horas. Uma amostra foi retirada e verificada para GC-FID de conversão (MP-1 ^ 0,5 A %) periodicamente. Após a conversão ter sido determinada como aceitável, a temperatura foi levada a 30°C e água foi adicionada (25,0 g). A fase orgânica foi submetida à destilação WFS para remoção de algumas impurezas de MP-1- S, MOOOPS, ME, FE, MOSSPO e MOOSPS. O rendimento do malation foi de 87,2 g (98% em peso).
[0032] O efeito do ácido clorídrico sobre a reação está resumido abaixo. * “A%” refere-se à porcentagem da área; os catalisadores de 36% de HCl e 98% de H2SO4 são utilizados na quantidade de 5% com base no peso de maleato de dietila, e o gás HCl é adicionado até a saturação; “IPC” refere-se ao controle no processo.
[0033] Será entendido pelos técnicos no assunto que numerosas e diversas modificações podem ser feitas sem afastamento do espírito da presente invenção. Portanto, deve ser entendido que as várias formas de realização da presente invenção descritas aqui são unicamente ilustrativas e não destinadas a limitar o escopo da presente invenção.
Claims (22)
1. MÉTODO DE PRODUÇÃO DE MALATION, caracterizado por compreender a reação de ácido O,O-dimetilditiofosfórico (O,O-DMDTPA) com maleato de dietila na presença de um catalisador ácido diferente de O,O- DMDTPA.
2. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender ainda, antes de fazer reagir o ácido O,O-dimetilditiofosfórico (O,O-DMDTPA) com o maleato: (a) misturar o ácido O,O-dimetilditiofosfórico (O,O-DMDTPA) com o catalisador ácido para formar uma mistura; e (b) adicionar o maleato de dietila na mistura.
3. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pela temperatura da etapa (a) ser controlada em entre 5 e 20°C.
4. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pela temperatura da etapa (b) ser controlada em entre 10 e 25°C.
5. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pela temperatura ser controlada em entre 20 e 50°C depois de completar a adição do maleato de dietila na mistura.
6. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pela temperatura ser controlada em entre 35 e 45°C depois de completar a adição do maleato de dietila na mistura.
7. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo catalisador ácido variar de 0,1% a 20% na mistura da etapa (a) em peso.
8. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo catalisador ácido variar de 1% a 10% na mistura da etapa (a) em peso.
9. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo catalisador ácido ser ácido clorídrico ou ácido sulfúrico.
10. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo catalisador ácido ser ácido clorídrico possuindo uma concentração variando de 20% a 37% em peso, ou ácido sulfúrico possuindo uma concentração variando de 70% a 98% em peso.
11. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo catalisador ácido consistir essencialmente em ácido clorídrico saturado.
12. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela razão molar entre o O,O-DMDTPA e o maleato de dietila variar de 1: 1,2 a 1: 1.
13. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela razão molar entre o O,O-DMDTPA e o maleato de dietila variar de 1: 1,1 a 1: 1,02.
14. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo maleato de dietila começar a reagir com o O,O-DMDTPA mediante contato de um com o outro.
15. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela reação entre maleato de dietila e O,O-DMDTPA ser deixada a continuar por um período de menos do que cerca de 10 horas.
16. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela reação entre maleato de dietila e O,O-DMDTPA ser deixada a continuar por um período de menos do que cerca de 8 horas.
17. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender ainda, após a reação, a lavagem com água ou uma solução aquosa.
18. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender ainda, após a reação, a remoção de produtos secundários por estocados de filme curto (CMA).
19. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender ainda isolar o malation, em que o malation isolado contém uma impureza que compreende menos do que cerca de 0,55% de O,O-DMDTPA em peso.
20. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender ainda isolar o malation, em que o malation isolado contém uma impureza que compreende menos do que cerca de 0,35% de O,O-DMDTPA em peso.
21. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo rendimento do malation ser maior do que cerca de 90%.
22. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo rendimento do malation atingir mais do que cerca de 90% em um período de menos do que cerca de 7 horas.
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