KR20210065145A - 말라티온의 촉매화 및 친환경 공정 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 말라티온의 개선된 합성에 관한 것이다. 산의 존재는 O,O-디메틸디티오인산(O,O-DMDTPA)과 말레에이트 사이의 반응을 촉진하고, 보다 짧은 반응 시간 내에 보다 적은 불순물을 갖는 탁월한 생성물 수율을 초래한다.
Description
발명의 분야
본 발명은 산을 촉매로 사용하는 말라티온의 신규한 합성에 관한 것이다. 더 짧은 반응 시간 및 더 낮은 수준의 불순물로 인해, 본원에 기재된 합성은 통상적인 방법보다 바람직하지 않은 환경적 영향을 상당히 감소시킨다.
발명의 배경
말라티온의 제조 및/또는 정제를 위한 다양한 방법이 문헌에 개시되어 있다. 말라티온(CAS 번호: 121-75-5)은 생체 내에서 콜린에스테라제 활성을 억제하는 유기인산 살충제이다. 그러나, 말라티온의 효율적이고 경제적인 생산은 여전히 난점으로 남아있다. 예를 들어, 수많은 불순물이 말라티온 제제에서 발견된다. 이들 불순물 중 일부는 저장 중에 형성되고 일부는 제조 공정 중에 생성된다. 이러한 말라티온 불순물의 대부분은 독성이 있는 것으로 밝혀졌다. O,O,S-트리메틸 포스포로디티오에이트(MeOOSPS) 및 O,S,S-트리메틸 포스포로티오에이트(MeOSSPO)는 간 손상을 유발할 수 있다. 말라티온의 물리적 특성은 예를 들어 말라티온이 주변 온도에서 액체이고(융점: 2.9 ℃), 결정화가 어렵기 때문에, 통상적인 수단에 의해 불순물을 제거하는 것을 어렵게 한다.
따라서, 말라티온의 제조를 위한 개선된 공정에 대한 필요성이 존재한다.
발명의 요약
본 발명은 우수한 수율 및 상당히 감소된 불순물을 갖는 말라티온의 생산을 위한 신규한 접근법을 제공한다.
본 방법에 의해 생산된 말라티온은 제약 용도를 위한 문헌에서 이용가능한 임의의 다른 상업적 방법과 비교할 때 상당히 더 낮은 수준의 독성 불순물 및 저장 안정성을 갖는다.
본 방법은 일반적으로 O,O-디메틸디티오인산(O,O-DMDTPA)을 산의 존재 하에 디에틸 말레에이트와 반응시키는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 방법은 O,O-디메틸디티오인산(O,O-DMDTPA)을 말레에이트와 반응시키기 전에, (a) O,O-디메틸디티오인산(O,O-DMDTPA)을 산과 혼합하여 혼합물을 형성하고, (b) 디에틸 말레에이트를 혼합물에 첨가하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (a)의 온도는 약 5 내지 약 20 ℃로 제어된다. 일부 실시양태에서, 단계 (b)의 온도는 약 10 내지 약 25 ℃로 제어된다. 일부 실시양태에서, 혼합물에 디에틸 말레에이트의 첨가를 완료한 후 약 20 내지 약 50 ℃로 온도는 제어된다. 일부 실시양태에서, 혼합물에 디에틸 말레에이트의 첨가를 완료한 후 약 35 내지 약 45 ℃로 온도는 제어된다.
일부 실시양태에서, 산은 단계 (a)의 혼합물에서 약 0.1 중량% 내지 약 20 중량%의 범위이다. 일부 실시양태에서, 산은 단계 (a)의 혼합물에서 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 범위이다.
일부 실시양태에서, 산은 염산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 산은 약 20 중량% 내지 약 37 중량% 범위의 농도를 갖는 염산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 산은 본질적으로 포화 염산으로 이루어진다.
일부 실시양태에서, O,O-DMDTPA 및 디에틸 말레에이트 사이의 몰비는 일부 실시양태에서, 약 1:1.2 내지 약 1:1 범위이다. 일부 실시양태에서, 몰비는 약 1:1.1 내지 약 1:1.02의 범위이다. 일부 실시양태에서, 디에틸 말레에이트는 혼합물에 첨가될 때 O,O-DMDTPA와 반응하기 시작한다.
일부 실시양태에서, 디에틸 말레에이트와 O,O-DMDTPA의 반응은 약 10시간 미만의 기간 동안 계속되도록 허용된다. 일부 실시양태에서, 반응은 약 8시간 미만의 기간 동안 계속되도록 허용된다.
일부 실시양태에서, 방법은 단계 (b)에 이어 단계 (b)로 인해 생성된 혼합물을 수용액으로 세척하여 말라티온을 단리하는 단계 (c)를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 (c)는 와이프드-필름 스틸(Wiped-Film Still, WFS)에 의해 부산물을 제거하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 단리된 말라티온은 약 0.55 중량% 미만의 O,O-DMDTPA를 포함하는 불순물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 단리된 말라티온은 약 0.35 중량% 미만의 O,O-DMDTPA를 포함하는 불순물을 함유한다.
일부 실시양태에서, 말라티온의 수율은 약 90% 초과이다. 일부 실시양태에서, 말라티온의 수율은 약 7시간 미만의 기간 내에 약 90% 초과에 도달한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 말라티온의 제조를 위한 개선된 공정에 관한 것이다. 통상적인 접근법과 비교하여, 본원에 기재된 방법은 보다 짧은 기간 내에 말라티온 생산의 보다 높은 수율을 달성한다. 또한, 불순물의 감소된 양으로 인해, 말라티온의 안정성이 또한 개선된다.
하기 내용은 반응의 특정 성분 또는 반응의 조건을 언급하거나 예시할 수 있지만, 본 발명의 범위를 이러한 특정 언급 또는 실시예로 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 반응물의 양, 반응 온도 및 반응의 길이와 같은 실제적이고 경제적인 고려사항의 관점에서, 통상의 기술자에 의해 다양한 변형이 이루어질 수 있다.
본원에 사용된 단수형은 별도의 표시가 없는 경우 "하나 이상" 또는 "적어도 하나"를 지칭한다. 즉, "한" 또는 "하나의"에 의한 본 발명의 임의의 요소 또는 성분에 대한 언급은 하나 초과의 요소 또는 성분이 존재할 가능성을 배제하지 않는다.
본원에 사용된 용어 "약"은 언급된 숫자 표시 플러스 또는 마이너스 언급된 숫자 표시의 10 %를 지칭한다.
본 방법은 일반적으로 O,O-디메틸디티오인산(O,O-DMDTPA)을 산의 존재 하에 말레에이트와 반응시키는 것을 포함한다. 따라서, 산은 보다 짧은 반응 시간 내에 개선된 수율 뿐만 아니라 감소된 불순물을 위한 촉매로서 작용한다. 이러한 효율적인 접근법은 또한 더 낮은 생산 비용으로 환경 친화적이다. 반응물의 초기 혼합은, 예를 들어 약 25 ℃ 이하, 약 20 ℃ 이하 또는 약 15 ℃ 이하의 온도에서 제어될 수 있다. 모든 반응물을 혼합한 후, 온도를 예를 들어 약 20 ℃ 내지 약 50 ℃, 약 35 ℃ 내지 약 45 ℃, 및 약 35 ℃ 내지 약 40℃로 상승시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 전체 반응 시간은 일반적으로 약 15시간 미만, 약 12시간 미만, 약 10시간 미만, 약 8시간 미만, 약 7시간 미만, 약 6시간 미만, 또는 약 5시간 미만이다.
일부 실시양태에서, 본 방법은 혼합물을 형성하기 위해 O,O-디메틸디티오인산(O,O-DMDTPA)을 산과 혼합하고; 디에틸 말레에이트를 혼합물에 첨가하는 것을 포함한다. 디에틸 말레에이트를 제어된 온도에서 혼합물에 일부분씩 첨가하여 반응 효율의 손상 없이 부산물의 형성을 최소화 할 수 있다. 예를 들어, 디에틸 말레에이트는 10 ℃ 내지 25 ℃, 15 ℃ 내지 20 ℃, 또는 1 ℃ 내지 20 ℃의 온도에서 혼합물에 적가될 수 있다. 미반응 디에틸 말레에이트의 과도한 축적 없이 반응이 진행될 수 있도록 첨가 속도 및 온도는 조절되어야 한다.
디에틸 말레에이트의 첨가 후, 반응 혼합물을 최대 약 50, 약 45, 약 40, 또는 약 35 ℃의 온도로 가온할 수 있다. 반응은 약 3 내지 약 12시간, 약 5 내지 약 12시간, 약 3 내지 약 10시간, 약 4 내지 약 6시간, 약 5 내지 약 10시간, 약 6 내지 약 8시간, 또는 약 6 내지 약 7시간의 추가의 기간 동안 계속되도록 허용된다. 일부 실시양태에서, 온도를 단계적으로, 예를 들어, 약 40 ℃에서 유지하기 전에 먼저 약 20 또는 약 25 ℃로 상승시킬 수 있다.
산의 양은 단계 (a)의 혼합물에서 약 0.1 중량% 내지 약 20 중량%의 범위이다. 일부 실시양태에서, 혼합물의 산은 약 0.5 % 내지 약 10 %, 약 1 % 내지 약 10 %, 약 3 % 내지 약 10 %, 약 5 % 내지 약 10 %, 약 3 % 내지 약 8 %, 또는 약 4 % 내지 약 8 %의 범위이다.
산은 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로-아세트산 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 일부 실시양태에서, 산은 약 20 중량%, 약 25 중량%, 약 30 중량%, 또는 약 35 중량%의 농도를 갖는 염산이다. 일부 실시양태에서, 산은 포화 염산이다. 일부 실시양태에서, 산은 염화수소 기체이고, 이는 예를 들어 버블링에 의해 혼합물에 도입된다. 일부 실시양태에서, 산은 본질적으로 포화 염산으로 이루어진다. 디에틸 말레에이트의 첨가 전에, 혼합물을 예를 들어 약 10 ℃ 내지 약 20 ℃ 또는 약 10 ℃ 내지 약 15 ℃의 온도로 냉각시킬 수 있다.
O,O-DMDTPA의 완전한 반응을 보장하기 위해, O,O-DMDTPA 및 디에틸 말레에이트 사이의 몰비는 예를 들어 약 1:1.2 내지 약 1:1로 제어될 수 있다. 일부 실시양태에서, O,O-DMDTPA 및 디에틸 말레에이트 사이의 몰비는 약 1:1.1 내지 약 1:1.01, 약 1:1.05 내지 약 1:1.01, 또는 1:1.03 내지 약 1:1.01의 범위이다.
생성물을 단리하는 것은 불순물을 제거하는 것 및/또는 말라티온을 정제하는 것을 포함한다. 예를 들어, 불순물의 수준을 감소시키기 위해, 상기 공정에 의해 제조된 말라티온은 물 또는 수용액으로 세척할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조 생성물은 황 용액으로 처리된다. 일부 실시양태에서, 약 7 미만의 pH를 갖는 황 용액은 이량체 불순물 형성을 제거하는데 효과적이다. 황 용액의 pH는 약 6.0 내지 약 7.0이다. 일부 실시양태에서, 말라티온은 순도를 개선시키기 위해 메탄올과 같은 적합한 용매와 함께 결정화된다.
유기 상은 말라티온 생성물을 함유한다. 필요한 경우 추가의 유기 용매가 사용될 수 있다. 유기 상은 MP-1-S(포스포노티오산, O,O-디메틸 에스테르), MOOOPS(포스포로티오산, O,O,O-트리메틸 에스테르), ME(디에틸 말레에이트), FE(디에틸 푸마레이트), MOSSPO 및 MOOSPS(포스포로디티오산, O,O,S-트리메틸 에스테르)를 포함한 일부 불순물을 제거하기 위해 증류될 수 있다. 일부 실시양태에서, 와이프드-필름 스틸(WFS)이 불순물을 제거하기 위해 적용된다.
본 발명에 의해 수득되는 말라티온은 통상적인 방법보다 훨씬 적은 불순물을 갖는다. 일부 실시양태에서, O,O-DMDTPA 불순물은 약 0.65 중량% 미만, 약 0.55 중량% 미만, 약 0.5 중량% 미만, 약 0.45 중량% 미만, 약 0.4 중량% 미만, 약 0.35 중량% 미만, 약 0.3 중량% 미만, 약 0.25 중량% 미만, 약 0.15 중량% 미만, 또는 약 0.1 중량% 미만이다.
본 발명의 방법은 이전에 보고된 방법보다 훨씬 더 높은 말라티온의 수율을 달성한다. 일부 실시양태에서, 수율은 약 80 % 초과, 약 85 % 초과, 약 90 % 초과, 또는 약 95 % 초과이다.
디에틸 말레에이트는 수성상에 불용성이기 때문에, 반응을 촉진하기 위해서는 반응물의 혼합이 필요하다. 예를 들어, 반응물의 혼합을 촉진하기 위해 기계적 진탕, 교반 또는 교반의 임의의 유형이 적용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응물의 혼합을 촉진하기 위해 불활성 유기 용매가 반응 혼합물에 첨가될 수 있다.
실시예
말라티온 제조의 친환경 공정
MP-1(45.1 g) 및 진한 HCl 산(2.5 g)을 칭량하고, 순차적으로 0.5 L 쟈켓이 있는 반응기에 첨가하였다. 온도는 10-15 ℃로 조절되었다. 디에틸 말레에이트(50.0 g)를 온도를 15 ℃ 내지 20 ℃로 유지하면서 적가하였는데, 투여 시작부터 반응이 일어나도록 하는 것이 중요하다. 첨가 후, 반응은 일정한 교반 하에 20 ℃에서 1.0 시간 동안 제어되었다. 이어서, 온도를 40 ℃로 높이고 7 시간 동안 유지했다. 샘플을 채취하고, 주기적으로 전환 GC-FID(MP-1 ≤ 0.5 A %)에 대해 확인하였다. 전환이 허용가능한 것으로 결정된 후, 온도를 30 ℃로 변화시키고, 물을 첨가하였다(25.0 g). 유기 상은 MP-1-S, MOOOPS, ME, FE, MOSSPO 및 MOOSPS의 일부 불순물을 제거하기 위해 WFS 증류를 거쳤다. 말라티온의 수율은 87.2 g(98 중량%)이었다.
반응에 대한 염산의 효과를 하기에 요약하였다.
* "A%"는 면적 백분율을 지칭한다; 36 % HCl 및 98 % H2SO4의 촉매는 디에틸 말레에이트의 중량을 기준으로 5 %의 양으로 사용되고, HCl 기체는 포화될 때까지 첨가된다; "IPC"는 공정 제어를 지칭한다.
통상의 기술자는 본 발명의 사상을 벗어나지 않으면서 수많은 다양한 변형이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 본원에 기재된 본 발명의 다양한 실시양태는 단지 예시적이며 본 발명의 범위를 제한하도록 의도되지 않음을 이해하여야 한다.
Claims (22)
- O,O-디메틸디티오인산(O,O-DMDTPA)을 산의 존재 하에 디에틸 말레에이트와 반응시키는 것을 포함하는, 말라티온의 제조 방법.
- 제1항에 있어서, O,O-디메틸디티오인산(O,O-DMDTPA)을 말레에이트와 반응시키기 전에,
(a) O,O-디메틸디티오인산(O,O-DMDTPA)을 산과 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계; 및
(b) 디에틸 말레에이트를 혼합물에 첨가하는 단계
를 추가로 포함하는 방법. - 제2항에 있어서, 단계 (a)의 온도가 약 5 ℃ 내지 약 20 ℃로 제어되는 것인 방법.
- 제2항에 있어서, 단계 (b)의 온도가 약 10 ℃ 내지 약 25 ℃로 제어되는 것인 방법.
- 제2항에 있어서, 혼합물에 디에틸 말레에이트의 첨가를 완료한 후 온도를 약 20 ℃ 내지 약 50 ℃로 제어하는 것인 방법.
- 제2항에 있어서, 혼합물에 디에틸 말레에이트의 첨가를 완료한 후 온도를 약 35 ℃ 내지 약 45 ℃로 제어하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 (a)의 혼합물 중 산이 약 0.1 중량% 내지 약 20 중량%의 범위인 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 (a)의 혼합물 중 산이 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 범위인 방법.
- 제1항에 있어서, 산이 염산 또는 황산인 방법.
- 제1항에 있어서, 산이 약 20 중량% 내지 약 37 중량% 범위의 농도를 갖는 염산, 또는 약 70 중량% 내지 약 98 중량% 범위의 농도를 갖는 황산인 방법.
- 제1항에 있어서, 산이 본질적으로 포화 염산으로 이루어진 것인 방법.
- 제1항에 있어서, O,O-DMDTPA 및 디에틸 말레에이트 사이의 몰비가 약 1:1.2 내지 약 1:1의 범위인 방법.
- 제1항에 있어서, O,O-DMDTPA 및 디에틸 말레에이트 사이의 몰비가 약 1:1.1 내지 약 1:1.02의 범위인 방법.
- 제1항에 있어서, 디에틸 말레에이트가 O,O-DMDTPA와 서로 접촉시 반응하기 시작하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 디에틸 말레에이트와 O,O-DMDTPA 사이의 반응이 약 10시간 미만의 기간 동안 계속되도록 허용되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 디에틸 말레에이트와 O,O-DMDTPA 사이의 반응이 약 8시간 미만의 기간 동안 계속되도록 허용되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 반응 후에 물 또는 수용액으로 세척하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 반응 후에 와이프드-필름 스틸(WFS)에 의해 부산물을 제거하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 말라티온을 단리하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 단리된 말라티온은 약 0.55 중량% 미만의 O,O-DMDTPA를 포함하는 불순물을 함유하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 말라티온을 단리하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 단리된 말라티온은 약 0.35 중량% 미만의 O,O-DMDTPA를 포함하는 불순물을 함유하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 말라티온의 수율이 약 90 ％ 초과인 방법.
- 제1항에 있어서, 말라티온의 수율이 약 7시간 미만의 기간 내에 약 90 % 초과에 도달하는 것인 방법.
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