KR101126948B1 - 비칼루타미드의 제조 방법 및 그 중간체의 정제 방법 - Google Patents
비칼루타미드의 제조 방법 및 그 중간체의 정제 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101126948B1 KR101126948B1 KR1020067009306A KR20067009306A KR101126948B1 KR 101126948 B1 KR101126948 B1 KR 101126948B1 KR 1020067009306 A KR1020067009306 A KR 1020067009306A KR 20067009306 A KR20067009306 A KR 20067009306A KR 101126948 B1 KR101126948 B1 KR 101126948B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- crystal
- formula
- solvent
- crystals
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 52
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 title claims abstract description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 101
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims abstract description 59
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 45
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N Performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 10
- OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 4-Fluorothiophenol Chemical compound FC1=CC=C(S)C=C1 OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000000151 deposition Methods 0.000 claims abstract description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 26
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 26
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 17
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 10
- RGCBQVJAMPFHBA-UHFFFAOYSA-N n-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-(4-fluorophenyl)sulfanyl-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(C)CSC1=CC=C(F)C=C1 RGCBQVJAMPFHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 claims 1
- 230000005070 ripening Effects 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 9
- GCGWWKKSGPETMI-UHFFFAOYSA-N n-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-(4-fluorophenyl)sulfanyl-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CSC1=CC=C(F)C=C1 GCGWWKKSGPETMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- QOSATHPSBFQAML-UHFFFAOYSA-N hydrogen peroxide;hydrate Chemical compound O.OO QOSATHPSBFQAML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000021463 dry cake Nutrition 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- -1 4-fluorophenylthio Chemical group 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 4
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 4
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- ZTHRQJQJODGZHV-UHFFFAOYSA-N n-phenylpropanamide Chemical compound CCC(=O)NC1=CC=CC=C1 ZTHRQJQJODGZHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 235000012970 cakes Nutrition 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- HHWDZLSGDDXUSM-UHFFFAOYSA-N n-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-methylprop-2-enamide Chemical compound CC(=C)C(=O)NC1=CC=C(C#N)C(C(F)(F)F)=C1 HHWDZLSGDDXUSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000694440 Colpidium aqueous Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- MQRJBSHKWOFOGF-UHFFFAOYSA-L disodium;carbonate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O MQRJBSHKWOFOGF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- CLQOAZDMLVMGKV-UHFFFAOYSA-N n-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-(4-fluorophenyl)sulfonyl-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 CLQOAZDMLVMGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/06—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/02—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by formation of sulfone or sulfoxide groups by oxidation of sulfides, or by formation of sulfone groups by oxidation of sulfoxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물과 과카르복실산을 반응시켜 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 2를 얻는 것을 포함하는 단계 A, 상기 화합물 2와 4-플루오로티오페놀을 반응시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물 3의 조결정을 얻고, 이 조결정을 용매에 용해하고, 계속해서 결정 석출함으로써 화합물 3의 정제결 정을 얻는 것을 포함하는 단계 B, 및 상기 화합물 3의 정제 결정과 과카르복실산을 반응시켜 비칼루타미드를 얻는 것을 포함하는 단계 C를 포함하는 하기 화학식 4로 표시되는 비칼루타미드의 제조 방법을 제공하며, 또한, 화합물 3의 조결정을 용매에 용해하고, 결정 석출하는 것을 포함하는 화합물 3 결정의 정제 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
화학식 1
화학식 2
화학식 3
화학식 4
Description
본 발명은 비칼루타미드의 제조 방법 및 그 중간체의 정제 방법에 관한 것이다.
4'-시아노-3-[(4-플루오로페닐)술포닐]-2-히드록시-2-메틸-3'-트리플루오로메틸프로피온아닐리드(일반명: 비칼루타미드)는 제암제로서 유용한 의약품이다.
대체로 의약품은 인체에 투여되는 경우가 많아 일반적으로 그 속에 함유되는 불순물의 양은 엄격하게 관리되고 있다. 예컨대, 투여되는 의약품 속에 불순물이 0.10% 이상 함유되는 경우, 통상, 그 불순물의 구조를 조사하고, 0.15% 이상인 경우는 그 독성을 조사하여 안전상 문제가 없는 것을 검토 및 확인해야 한다.
하기의 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 4'-시아노-3-[(4-플루오로페닐)술포닐]-2-히드록시-2-메틸-3'-트리플루오로메틸프로피온아닐리드(이하, 화합물 4라고 약기함)의 제조 방법으로서는 N-메타크릴로일-4-시아노-3-트리플루오로메틸아닐린(이하, 화합물 1이라고 약기함)으로부터 4-시아노-N-(2,3-에폭시-2-메틸프로피오닐)-3-트리플루오로메틸아닐린(이하, 화합물 2라고 약기함)을 경유하여 얻어지는 4'-시아노-3-(4-플루오로페닐티오)-2-히드록시-2-메틸-3'-트리플루오로메틸프로피 온아닐리드(이하, 화합물 3이라고 약기함)를 제조하고, 이 화합물 3을 산화하는 방법이 일반적이다(예컨대, WO01/00608호 공보, WO01/28990호 공보, WO02/24638호 공보, WO03/053920호 공보 및 Howard Tucker et al, J. Med. Chem., Vol. 31, 954-959(1988) 참조). 그러나, 산화하는 동안에 4'-시아노-3-[(4-플루오로페닐)술포닐]-2-메틸-3'-트리플루오로메틸프로피온아닐리드(이하, 데옥시술포닐체라고 약기함)가 불순물로서 부생하는 것이 밝혀졌다. 또한, 산화 반응 후, 화합물 4로부터 데옥시술포닐체를 분리?제거하는 것이 곤란하다는 것도 밝혀졌다. 또한, 본 발명의 발명자들은 불순물인 데옥시술포닐체의 혼입이 화합물 3을 제조하는 동안에 부생하는 4'-시아노-3-(4-플루오로페닐티오)-2-메틸-3'-트리플루오로메틸프로피온아닐리드(이하, 데옥시술피드체라고 약기함)에 기인하는 것을 발견하였다.
본 발명의 첫 번째 목적은 화합물 4의 제조에 있어서, 최종물 속에 함유되는 제거하기 어려운 불순물의 생성이 억제되고, 또한 공업적으로도 우수한 방법을 제공하는 것에 있다.
이러한 목적은 본 명세서의 기재로부터 명백해진다.
본 발명의 발명자들은 상기 문제점을 감안하여 예의 검토한 결과, 화합물 3에 데옥시술피드체가 화합물 3에 대하여 0.06%(LC면 백분율값)를 초과하여 함유되는 경우에는, 결정 석출(晶析)에 의해 화합물 3의 결정을 정제하고, 얻어진 정제 결정을 산화 반응으로 처리함으로써, 화합물 4의 결정 속의 데옥시술포닐체의 함량을 화합물 4에 대하여 0.10%(LC면 백분율값) 미만으로 할 수 있는 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 즉, 본원 발명은 이하에 나타내는 바와 같다.
<1> 하기 화학식 1로 표시되는 화합물과 과카르복실산을 반응시켜 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 2를 얻는 것을 포함하는 단계 A, 상기 화합물 2와 4-플루오로티오페놀을 반응시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물 3의 조결정을 얻고, 이 조결정을 용매에 용해하고, 계속해서 결정 석출함으로써 화합물 3의 정제 결정을 얻는 것을 포함하는 단계 B, 및 상기 화합물 3의 정제 결정과 과카르복실산을 반응시켜 비칼루타미드를 얻는 것을 포함하는 단계 C를 포함하는, 하기 화학식 4로 표시되는 비칼루타미드의 제조 방법:.
<2> 상기 용매가 톨루엔을 함유하는 것인 <1>에 기재한 방법.
<3> 상기 용매가 실질적으로 톨루엔으로 이루어진 것인 <2>에 기재한 방법.
<4> 결정 석출 개시 전에 정제 화합물 3의 종결정을 첨가하는 <1> 내지 <3> 중 어느 하나에 기재한 방법.
<5> 결정 석출이 숙성 및 냉각을 포함하는 <1> 내지 <4> 중 어느 하나에 기재한 방법.
<6> 숙성이 55℃ 부근에서 행해지는 <5>에 기재한 방법.
<7> 숙성 시간이 1～2시간인 <5> 또는 <6>에 기재한 방법.
<8> 55℃ 부근에서 10℃ 부근으로 냉각이 행해지는 <5> 내지 <7> 중 어느 하나에 기재한 방법.
<9> 냉각 속도가 5～15℃/시간인 <5> 내지 <8>에 기재한 방법.
<10> 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물 3의 조결정을 용매에 용해하고, 결정 석출하는 것을 포함하는 화합물 3 결정의 정제 방법으로서, 상기 화합물 3의 조결정이 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 2와 4-플루오로티오페놀을 반응시켜 얻어지는 것이며, 또한, 상기 화합물 2가 화학식 1로 표시되는 화합물과 과카르복실산을 반응시켜 얻어지는 것인 방법:
화학식 1
화학식 2
화학식 3
<11> 4'-시아노-3-(4-플루오로페닐티오)-2-메틸-3'-트리플루오로메틸프로피온아닐리드를 0.06～0.5% 함유하는 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물 3의 결정을 용매에 용해하고, 결정 석출하는 것을 포함하는 화합물 3 결정의 정제 방법:
화학식 3
<12> 화합물 3의 결정이 4'-시아노-3-(4-플루오로페닐티오)-2-메틸-3'-트리플루오로메틸프로피온아닐리드를 0.06～0.3% 함유하는 것인 <11>에 기재한 방법.
<13> 결정 석출 용매가 톨루엔을 함유하는 것인 <10> 내지 <12> 중 어느 하나에 기재한 방법.
<14> 결정 석출 용매가 실질적으로 톨루엔으로 이루어진 것인 <13>에 기재한 방법.
<15> 결정 석출 개시 전에 정제 화합물 3의 종결정을 첨가하는 <10> 내지 <14> 중 어느 하나에 기재한 방법.
<16> 결정 석출이 숙성 및 냉각을 포함하는 <10> 내지 <15> 중 어느 하나에 기재한 방법.
<17> 숙성이 55℃ 부근에서 행해지는 <16>에 기재한 방법.
<18> 숙성 시간이 1～2시간인 <16> 또는 <17>에 기재한 방법.
<19> 55℃ 부근에서 10℃ 부근으로 냉각이 행해지는 <16> 내지 <18> 중 어느 하나에 기재한 방법.
<20> 냉각 속도가 5～15℃/시간인 <16> 내지 <19> 중 어느 하나에 기재한 방법.
본원 발명을 이하의 반응식 1을 참조하면서 상세히 설명한다.
화합물 1은 시판품을 사용하여도 좋고, 상기 분야에서 공지된 방법(예컨대, 국제 공개 제03/053920호 팜플렛 등) 또는 그것에 준한 방법에 따라 합성하여도 좋다. 또한, 4-플루오로티오페놀(이하, 화합물 5라고 약기함)은 시판되고 있고, 이것을 사용할 수 있다.
화합물 1을 산화함으로써 화합물 2를 얻을 수 있다(이하, 이 단계를 단계 A 라고 약기함).
단계 A에 있어서, 적절한 반응 용매 중에서 산화제인 과카르복실산을 화합물 1에 첨가한다.
과카르복실산으로서는 m-클로로과벤조산, 모노과프탈산 등을 들 수 있다. 안전성, 반응성의 측면에서는 모노과프탈산이 바람직하다.
모노과프탈산은 예컨대 무수프탈산과 과산화수소를 반응시킴으로써 용이하게 조제할 수 있다.
구체적으로는, 적절한 용매 중에서 염기의 존재하에 무수프탈산과 과산화수소를 거의 등몰로 혼합함으로써 모노과프탈산을 조제한다. 바람직하게는, 과산화수소를 무수프탈산에 대하여 조금 과량으로 사용한다. 구체적으로는, 과산화수소를 무수프탈산 1몰에 대하여 통상 1～1.5몰, 바람직하게는 1～1.3몰 사용한다.
무수프탈산은 염가이며, 흡습성이 없고, 또한 취급이 용이하기 때문에, 모노과프탈산의 합성 원료로서 바람직하다.
과산화수소로서는 취급이 용이하다고 하는 관점에서 과산화수소수를 사용하는 것이 바람직하다. 과산화수소수는 통상 20～50%, 바람직하게는 30～35% 농도인 것을 사용한다. 30～35% 농도의 과산화수소수는 폭발의 위험성이 적고, 시판되고 있으며, 더구나 염가이기 때문에 바람직하다.
염기로서는 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨 등을 들 수 있다. 경제성의 측면에서 탄산나트륨이 바람직하다.
염기의 사용량은 무수프탈산 1몰에 대하여 통상 1～1.3몰, 바람직하게는 1～ 1.2몰이다.
사용하는 용매로서는 물 등의 용매를 들 수 있고, 그 중에서도 과산화수소에 대하여 분해의 촉매 활성을 보일 가능성이 있는 금속류를 함유하지 않는다는 측면, 과산화수소의 용해성 및 경제성의 측면에서 탈이온수가 바람직하다.
용매의 사용량은 무수프탈산 1 g에 대하여 통상 2～5 ㎖, 바람직하게는 3～4 ㎖이다.
반응 온도는 통상 -5～+5℃, 바람직하게는 -5～0℃이다.
반응 시간은 반응 온도 등에 따라 다르지만, 통상 0.5～2시간, 바람직하게는 0.5～0.8시간이다.
반응 종료 후, 필요에 따라 반응계를 황산(바람직하게는, 98% 황산) 등의 산으로 중화하고, 통상의 후처리에 의해 단리?정제하여도 좋지만, 단리?정제하지 않고 후속되는 산화 반응(즉, 상기 단계 A 및 단계 C)에 이용할 수 있다.
단계 A에서의 반응에 적절한 용매로서는 예컨대 톨루엔, 클로로벤젠, 아세트산에틸 등을 들 수 있고, 그 중에서도 화합물 1에 대한 용해성의 측면에서 아세트산에틸이 바람직하다.
사용하는 용매의 양은 화합물 1 1g에 대하여 통상 2～5 ㎖이며, 바람직하게는 2.5～4 ㎖이다.
과카르복실산의 사용량은 화합물 1 1몰에 대하여 통상 1.5～3몰, 바람직하게는 1.8～2.5몰이다.
과카르복실산의 첨가 방법으로서 첨가의 용이성, 안전성, 조작성의 측면에서 과카르복실산 용액을 적하하는 것이 바람직하다. 과카르복실산 용액을 적하하는 경우, 용액을 2회 이상으로 나누어 적하하여도 좋다.
과카르복실산 용액을 조제하는 데 알맞은 용매로서는 예컨대 아세트산에틸, 에테르류(예컨대, 디에틸에테르 등) 등을 들 수 있고, 그 중에서도 안전성의 측면에서 아세트산에틸이 바람직하다. 상기 반응 용매와 동일한 용매를 사용하는 것이 바람직하다.
과카르복실산 용액의 조제에 사용하는 용매의 양은 과카르복실산 1 g에 대하여 통상 3～10 ㎖이며, 바람직하게는 3.5～7 ㎖이다.
과카르복실산 용액을 적하하는 경우, 그 적하 속도는 적하 용액의 농도, 적하 용액 및 피적하 용액의 온도에 따라서도 다르지만, 화합물 1 1 g에 대하여 통상 1～4 ㎖/분, 바람직하게는 1.5～3 ㎖/분이다.
과카르복실산 용액을 적하하는 경우, 적하액의 온도는 통상 0～35℃, 바람직하게는 10～30℃이며, 피적하 용액의 온도는 통상 20～60℃, 바람직하게는 40～55℃이다.
반응 온도는 통상 20～60℃, 바람직하게는 45～55℃이다. 반응 시간은 반응 온도, 그 밖의 반응 조건에 따라 변동하지만, 통상 5～15시간, 바람직하게는 6～9시간이다.
반응 완료 후, 필요에 따라 반응계를 수산화칼륨, 탄산칼륨 등의 염기로 약염기성(예컨대, pH=8)으로 하여 통상의 후처리에 의해 단리?정제할 수 있다.
상기 단계 A에서 얻어지는 화합물 2와 화합물 5를 반응시킴으로써 화합물 3 을 얻을 수 있다(이하, 이 단계를 단계 B라고 약기함). 단계 B에서의 반응은 통상 염기의 존재하에 행해진다.
단계 B에 있어서, 염기로서는 예컨대 수소화나트륨, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨 등을 들 수 있다. 경제성의 측면에서 수산화나트륨이 바람직하다. 수산화나트륨으로서는 취급의 용이성의 측면에서 수산화나트륨 수용액이 바람직하고, 수산화나트륨 수용액의 시판품을 그대로, 또는 시판품을 희석하여 사용할 수 있다. 사용하는 수산화나트륨 수용액의 농도로서는 통상 5～20 중량%, 바람직하게는 15～20 중량%이다.
단계 B에 있어서, 적절한 반응 용매에 화합물 5를 용해한 용액에 염기를 미리 첨가(바람직하게는, 염기를 함유하는 용액의 적하에 의해 첨가)해 두고, 그 혼합물에 화합물 2를 첨가(바람직하게는 화합물 2를 함유하는 용액의 적하에 의해 첨가)하는 방법이 조작성의 측면에서 바람직하다.
적절한 반응 용매로서는 THF, t-부탄올 등의 극성 용매를 들 수 있고, 그 중에서도 화합물 2에 대한 용해성의 측면에서 THF가 바람직하다.
반응 용매의 사용량은 화합물 2 1 g에 대하여 통상 1～40 ㎖, 바람직하게는 2～20 ㎖이다.
염기의 사용량은 4-플루오로티오페놀 1몰에 대하여 통상 1～1.3몰, 바람직하게는 1～1.2몰이다.
염기의 첨가 온도는 통상 0～30℃, 바람직하게는 0～20℃이다.
화합물 2의 첨가 온도는 통상 0～15℃, 바람직하게는 0～10℃이다.
화합물 2를 용액으로서 적하하는 경우, 용매로서는 THF 등의 비양성자성 용매를 들 수 있고, 그 중에서도 화합물 2에 대한 용해성의 측면에서 THF가 바람직하다. 상기 반응 용매와 동일한 용매가 바람직하다. 용매의 사용량은 화합물 2 1 g에 대하여 통상 1～10 ㎖, 바람직하게는 2～6 ㎖이다.
반응 온도는 통상 0～30℃, 바람직하게는 0～20℃이다.
반응 시간은 반응 온도, 그 밖의 반응 조건에 따라 변동하지만, 통상 1～20시간, 바람직하게는 2～15시간이다.
반응 종료 후, 알칼리 세정, 산 세정, 용매 농축 등의 통상의 단리 처리를 행함으로써 화합물 3의 조결정을 얻을 수 있다.
단계 B에 있어서, 미반응의 화합물 1과 화합물 5가 반응함으로써 데옥시술피드체가 부생하는 것을 알았다. 이것은 본원 발명자들이 처음으로 밝힌 것이다.
또한, 화합물 3으로부터 데옥시술포닐체가 유도될 수 있는 것도 알았다.
따라서, 화합물 1로부터 단계 A 및 단계 B에 의해 화합물 3을 합성하고, 얻어진 화합물 3에 데옥시술피드체가 함유되어 있지 않는 경우라도, 산화 후, 화합물 4 속에 데옥시술포닐체가 불순물로서 함유되는 경우도 있다.
또한, 데옥시술포닐체의 성질이 화합물 4의 성질과 매우 유사하기 때문에, 종래의 방법으로 화합물 4를 단리하여 데옥시술포닐체를 제거하는 것은 곤란하다. 따라서, 본원 발명에서는, 화합물 3의 합성 후에 얻어지는 화합물 3의 조결정을 정제(즉, 데옥시술피드체를 제거)한다.
화합물 3의 조결정의 정제는 결정 석출에 의해 행한다.
결정 석출에 이용하는 용매(이하, 결정 석출 용매라고 약기함)로서는 톨루엔, 클로로벤젠을 함유하는 결정 석출 용매 등을 들 수 있고, 그 중에서도 경제성의 측면에서 톨루엔을 함유하는 결정 석출 용매가 바람직하며, 톨루엔을 50 중량% 이상 함유하는 결정 석출 용매가 더욱 바람직하고, 실질적으로 톨루엔으로 이루어진 결정 석출 용매가 특히 바람직하다.
결정 석출 용매의 사용량은 화합물 3, 1 g에 대하여 통상 4～7 ㎖, 바람직하게는 5～6 ㎖이다.
화합물 3을 상기 결정 석출 용매에 가열 용해한다. 가열 용해 온도는 통상 65～80℃, 바람직하게는 65～75℃이다.
바람직하게는, 결정 석출 단계에서 종결정(화합물 3의 정제된 결정)을 첨가한다. 상기 가열 용해한 후, 통상은 결정이 석출되기 시작하기 전에 첨가한다.
종결정을 첨가하면, 급격한 결정 석출에 의한 결정이 그릇 벽으로 부착되는 것 및 불균일한 결정 형태를 방지하는 것이 가능해지기 때문에, 그 후의 여과, 세정 및 건조가 용이해지는 경향이 있어 바람직하다.
확실하게 결정이 생성되고, 안정된 품질로 확실하게 화합물 3을 얻을 수 있는 등의 이점을 고려하여 종결정의 첨가량은 화합물 3에 대하여 통상 0.01～0.02 중량%, 바람직하게는 0.01～0.015 중량%이다.
종결정을 첨가할 때의 용액의 온도는 통상 50～60℃, 바람직하게는 53～57℃이다.
종결정을 첨가한 후, 품질을 안정시킨다고 하는 측면에서 결정 석출에 있어 서는 필요에 따라 숙성 및 냉각을 행한다.
본원 발명에 있어서 숙성이란 이하에 규정하는 온도 범위에서 화합물 3을 포함하는 용액을 유지하고, 결정의 성장을 촉진하는 것을 의미한다.
숙성에서는, 55℃ 부근, 통상은 55±5℃, 바람직하게는 55±2℃에서 교반을 행한다.
숙성에 있어서, 55℃ 부근의 온도에서 교반을 행하면, 품질이 안정되는 등의 이점이 있다.
균일한 결정을 석출시켜 여과, 세정 및 건조를 용이하게 한다고 하는 점에서, 숙성 시간(55℃ 부근의 온도에서의 교반 계속 시간)은 통상 1～3시간, 바람직하게는 1～2시간, 보다 바람직하게는 1시간 정도이다.
결정 석출에 있어서의 냉각에 있어서, 용액을 숙성 온도(55℃ 부근), 통상은 55±5℃, 바람직하게는 55±2℃로부터 10℃ 부근, 통상은 10±5℃, 바람직하게는 10±2℃로 냉각시킨다.
안정된 수율로 화합물 3을 얻을 수 있는 등의 이점으로부터, 냉각에 있어서, 냉각 속도는 통상 5～15℃/시간, 바람직하게는 10～15℃/시간, 보다 바람직하게는 10℃/시간 정도이다.
수율 향상의 측면에서 상기와 같이 냉각시킨 후, 그 온도에서 용액을 1시간～3시간, 바람직하게는 1～2시간 교반하는 것이 바람직하다.
또한, 얻어진 결정의 여과시에 통상 5～12℃, 바람직하게는 8～12℃의 상기결정 석출 용매와 동일한 용매(바람직하게는, 톨루엔)로 결정을 세정하는 것이 바 람직하다.
세정시에 사용하는 용매의 양은 화합물 3, 1 g에 대하여 통상 1.5～3.5 ㎖, 바람직하게는 2～3 ㎖이다.
이러한 결정 석출에 의해 화합물 3의 정제 결정을 얻을 수 있다.
상기 화합물 3의 정제는 데옥시술피드체가 화합물 3의 조결정에 대하여 0.06%(LC면 백분율값)를 초과하여 함유되는 경우에 특히 효과적이다.
화합물 3의 정제 결정에 함유되는 데옥시술피드체의 양을 화합물 3에 대하여 0.06%(LC면 백분율값) 이하로 제어함으로써 목적물인 화합물 4의 결정 속의 데옥시술포닐체 함량을 화합물 4에 대하여 0.10%(LC면 백분율값) 미만으로 할 수 있다. 이러한 효과는 본원 발명자들이 처음으로 밝힌 것으로서, 데옥시술포닐체의 함유량이 0.10%(LC면 백분율값) 미만인 화합물 4는 의약품으로서 적절하다.
이 결정 석출에 의한 화합물 3의 조결정의 정제는 특히 상기한 단계 A 및 단계 B를 거쳐서 얻어지는 화합물 3의 조결정이 아닌 경우라도 예컨대 데옥시술피드체를 0.06～0.5% 정도, 바람직하게는 0.06～0.4% 정도, 더욱 바람직하게는 0.06～0.3% 정도 함유하는 화합물 3의 결정이라면 적용할 수 있다. 물론, 데옥시술피드체의 함유량이 0.06% 이하인 화합물 3의 결정에 적용하여도 문제없다.
상기 정제에 의해 얻어진 화합물 3의 정제 결정을 이용하여 화합물 3과 과카르복실산을 반응시킴으로써 화합물 4를 얻을 수 있다(이하, 이 단계를 단계 C라고 약기함).
과카르복실산으로서는 단계 A에서 예시한 것을 마찬가지로 사용할 수 있고, 바람직하게는 모노과프탈산을 들 수 있다.
단계 C에 있어서, 적절한 반응 용매 중에서 과카르복실산을 화합물 3에 첨가한다.
단계 C의 반응에서의 반응 용매로서는 조작성의 측면에서 아세트산에틸이 바람직하다.
사용하는 용매의 양은 화합물 3, 1 g에 대해 통상 1～3 ㎖이며, 바람직하게는 1.5～2.5 ㎖이다.
과카르복실산의 사용량은 화합물 3, 1몰 대해 통상 3～5몰, 바람직하게는 3.5～4.5몰이다.
과카르복실산의 첨가 방법으로서 첨가의 용이성, 안전성, 조작성의 측면에서 과카르복실산 용액의 적하가 바람직하다. 과카르복실산 용액을 적하하는 경우, 용액을 2회 이상으로 나누어 적하하여도 좋다.
과카르복실산 용액을 조제하는 데 적절한 용매로서는 예컨대 아세트산에틸, 에테르류(예컨대, 디에틸에테르 등) 등을 들 수 있고, 그 중에서도 안전성의 측면에서 아세트산에틸이 바람직하다. 상기 반응 용매와 동일한 용매를 사용하는 것이 바람직하다.
과카르복실산 용액의 조제에 사용하는 용매의 양은 과카르복실산 1 g에 대해 통상 3～10 ㎖이며, 바람직하게는 3.5～7 ㎖이다.
과카르복실산 용액을 적하하는 경우, 그 적하 속도는 적하 용액의 농도, 적하 용액 및 피적하 용액의 온도에 따라서도 다르지만, 화합물 3, 1 g에 대하여 통 상 1～4 ㎖/분, 바람직하게는 1.5～3 ㎖/분이다.
과카르복실산 용액을 적하하는 경우, 그 적하액의 온도는 통상 0～30℃, 바람직하게는 10～25℃이다.
과카르복실산 용액을 적하하는 경우, 그 피적하 용액의 온도는 통상 0～20℃, 바람직하게는 0～10℃이다.
반응 온도는 통상 0～20℃, 바람직하게는 0～10℃이다.
반응 시간은 반응 온도, 그 밖의 반응 조건에 따라 변동하지만, 통상 0.5～5시간, 바람직하게는 1～3시간이다.
반응 후, 예컨대, 반응 혼합물에 추출 용매(예컨대, 아세트산에틸 등의 유기 용매)를 첨가하고, 용매를 첨가한 후의 혼합물을 교반하여 정치한다. 정치 후 분액하여 얻어진 추출액(유기층)을 세정하고, 농축시킴으로써 화합물 4를 단리할 수 있다. 필요에 따라 얻어지는 화합물 4는 공지의 방법(예컨대, WO03/053920호 공보에 기재한 방법 등) 또는 그것에 준한 방법에 의해 정제하여도 좋다.
본원 명세서 중에서 LC면 백분율값(%)은 LC[액체 크로마토그래피, 바람직하게는 HPLC(고속 액체 크로마토그래피)] 분석으로부터 얻어지는 크로마토그램에 있어서, 화합물 3에 대한 데옥시술피드체, 또는 화합물 4에 대한 데옥시술포닐체의 피크 면적값을 각각 백분율로 나타낸 것을 의미한다.
LC 조건: 스미팩 ODS, A-212:아세토니트릴/0.1% 아세트산 수용액
실시예 1
데옥시술피드체[0.19%(LC면 백분율값)]를 함유하는 4'-시아노-3-(4-플루오로 페닐티오)-2-히드록시-2-메틸-3'-트리플루오로메틸프로피온아닐리드 습 결정(83.8 g; 건조 중량 75.4 g)을 톨루엔(377.1 ㎖)에 첨가하여 가열 용해하였다. 55℃까지 냉각시켜 4'-시아노-3-(4-플루오로페닐티오)-2-히드록시-2-메틸-3'-트리플루오로메틸프로피온아닐리드의 종결정(10 ㎎)을 첨가하여 50℃까지 1시간에 걸쳐 냉각시켰다. 그 후, 10℃/시간의 속도로 10℃까지 4시간에 걸쳐 냉각시켰다. 10℃에서 2시간 교반하고, 여과하여 10℃로 냉각시킨 톨루엔(226 ㎖)으로 세정하였다. 47～48℃, 2.4～2.7 kPa로 건조시켜 4'-시아노-3-(4-플루오로페닐티오)-2-히드록시-2-메틸-3'-트리플루오로메틸프로피온아닐리드 정제 결정을 얻었다. 데옥시술피드체 함유량은 0.052%(LC면 백분율값)였다. HPLC 조건(스미팩 ODS, A-212:아세토니트릴/0.1% 아세트산 수용액).
실시예 2
상기 실시예 1과 동일하게 하여 얻은 4'-시아노-3-(4-플루오로페닐티오)-2-히드록시-2-메틸-3'-트리플루오로메틸프로피온아닐리드(10.0 g, 25.1 mmol)[데옥시술피드체 0.061%(LC면 백분율값)] 정제 결정, 무수프탈산(18.64 g, 125.6 mmol), 아세트산에틸(30 ㎖)을 넣어 50℃로 가열하였다. 과산화수소 수용액(5.4 g, 55.6 mmol)을 8시간에 걸쳐 적하하여 2시간 숙성시켰다. 아세트산에틸(90 ㎖)을 첨가하여 5℃로 냉각시켰다. Na2SO3(0.71 g)를 탈이온수(6.1 ㎖)에 용해하여 적하하였다. 과산이 존재하지 않는 것을 확인한 후, 15℃로 승온하여 20% K2CO3 수용액을 적하하여 pH=7.07로 하였다. NaCl(6.0 g), 탈이온수(60 ㎖), K2CO3(0.17 g)로부터 조제한 액으로 세정한 후(pH=7.58), 산 세정[35% HCl(1.5 g), 탈이온수(50 ㎖)]하였다(pH=0.60). 유기층에 아세트산에틸(60 ㎖×2)을 첨가하여 감압 농축시켜 수분 측정한 결과, 0.77%였다. 활성탄(0.51 g), 아세트산에틸(4.2 ㎖)을 첨가하여 70℃로 승온하여 여과하였다. 종결정(10 ㎎)을 첨가하여 50℃에서 1시간 교반하였다. 유기층을 감압 농축시킨 후에, n-헵탄(40 ㎖)을 적하하였다. 7℃까지 냉각시킨 후, 2시간 정치, 여과하여 4'-시아노-3-[(4-플루오로페닐)?술포닐]-2-히드록시-2-메틸-3'-트리플루오로메틸프로피온아닐리드 정제 결정(9.69 g, 수율 89.7%)을 얻었다. 데옥시술포닐체 함유량은 0.094%(LC면 백분율값)였다. HPLC 조건(스미팩 ODS, A-212:아세토니트릴/0.1% 아세트산수용액).
실시예 3
N-메타크릴로일-4-시아노-3-트리플루오르메틸아닐린(57.3 g, 0.225몰)과 아세트산에틸(340 ㎖) 및 무수프탈산(116.9 g, 0.789몰)을 넣어 50～55℃로 가열하였다.
35% 과산화수소수(43.8 g, 0.451몰)를 8시간에 걸쳐 적하하여 20시간 숙성시켰다. 아세트산에틸(114 ㎖)을 첨가하여 15℃로 냉각시킨 후, 아황산소다(25.6 g) 수용액(145 ㎖)을 적하하였다.
과산이 존재하지 않는 것을 확인한 후, 15% 가성 칼리 수용액을 적하하여 pH를 7.3으로 조정하고, 분액한 후, 물(230 ㎖), 식염(40.5 g), 35% 염산수(0.23 g)로 조제한 용액에 의해 세정하였다.
유기층을 감압 농축시킨 후, 톨루엔(400 ㎖)을 첨가하여 더 감압 농축시켰 다. 얻어진 농축물에 THF(344 ㎖)를 첨가하여 5℃까지 냉각시킨 후, 트리에틸아민(11.4 g, 0.113몰) 계속해서 메탄술포닐염화물(6.5 g, 0.056몰)을 적하하여 같은 온도에서 30분 숙성시켰다.
다음에, 4-플루오로티오페놀(34.7 g, 0.27몰)과 톨루엔(28 ㎖)의 혼합액, 계속해서 트리에틸아민(11.4 g, 0.113몰)을 적하하여 같은 온도에서 30분 숙성시켰다. 또한, 50℃까지 가열한 후, 같은 온도에서 5시간 숙성시켰다.
15℃까지 냉각시킨 후, 15% 식염수 135 g, 계속해서 물 143 ㎖, 식염 19.5 g, 탄산소다 7.8 g으로 조제한 용액에 의해 세정하였다. 이 때의 데옥시술피드체는 0.064%(LC면 백분율값)였다.
분액한 후, 유기층을 농축시키고, 톨루엔 400 ㎖를 첨가하여 더 감압 농축시켰다.
75℃로 가열한 후, 톨루엔 69 ㎖, 알루미나 2.9 g, 활성탄 3.4 g을 첨가하여 같은 온도에서 30분 교반하였다. 열 여과한 후, 톨루엔 57 ㎖로 세정하고, 얻어진 유기층을 55℃까지 냉각시켜 종결정 접종(0.017 중량%)에 의해 결정 석출시킨 후 56～50℃에서 1시간 숙성시키고, 그 후 10℃까지 3시간에 걸쳐(13.3℃/시간) 냉각시켰다. 냉각시킨 후, 10±2로 2시간 숙성시켰다.
여과 세정한 후, 4'-시아노-3-(4-플루오로페닐티오)-2-히드록시-2-메틸-3'-트리플루오로메틸프로피온아닐리드의 웨트 케이크 80.0 g을 얻었다.
건조시킨 후, 드라이 케이크 76.0 g(수율 84.6%)을 얻었다.
드라이 케이크 속의 데옥시술피드체는 검출되지 않았다(N.D.).
데옥시술피드체가 검출되지 않은 4'-시아노-3-(4-플루오로페닐티오)-2-히드록시-2-메틸-3'-트리플루오로메틸프로피온아닐리드 정제 결정에 별도로 조제한 데옥시술피드체를 표 1에 나타내는 비율[LC면 백분율값(%)]로 첨가하였다. 얻어진 각 4'-시아노-3-(4-플루오로페닐티오)-2-히드록시-2-메틸-3'-트리플루오로메틸프로피온아닐리드 결정을 이용하여 실시예 2와 동일하게 하여 실험을 행하고, 4'-시아노-3-[(4-플루오로페닐)술포닐]-2-히드록시-2-메틸-3'-트리플루오로메틸프로피온아닐리드 결정을 얻었다. 결과를 표 1에 나타낸다.
| 데옥시술피드체 %(LC면 백분율값) |
데옥시술포닐체 %(LC면 백분율값) |
화합물 I의 수율 (%) |
| N.D. | 0.036 | 88.4 |
| 0.034 | 0.068 | 85.3 |
| 0.040 | 0.068 | 84.4 |
| 0.052 | 0.076 | 85.2 |
| 0.061 | 0.094 | 89.7 |
| 0.070 | 0.118 | 49.7 |
실시예 4
N-메타크릴로일-4-시아노-3-트리플루오르메틸아닐린(1중량부)과 아세트산에틸(5.4중량부) 및 무수프탈산(2중량부)를 넣어 50～55℃로 가열하였다.
35% 과산화수소수(0.57중량부)를 9.7시간에 걸쳐 적하하여 22.3시간 숙성시켰다. 아세트산에틸(1.8중량부)을 첨가하여 15℃로 냉각시킨 후, 아황산소다(0.17중량부) 수용액(1중량부)을 적하하였다.
과산이 존재하지 않는 것을 확인한 후, 15% 가성 칼리 수용액을 적하하여 pH를 7.0으로 조정하고, 분액한 후, 물(4중량부), 식염(0.7중량부), 35% 염산수(0.004중량부)로 조제한 용액에 의해 세정하였다.
유기층을 감압 농축시킨 후, 톨루엔(6중량부)을 첨가하여 더 감압 농축시켰다. 얻어진 농축물에 THF(5.3중량부)를 첨가하여 5℃까지 냉각시킨 후, 트리에틸아민(0.08중량부), 계속해서 메탄술포닐염화물(0.045중량부)을 적하하여 같은 온도에서 30분 숙성시켰다.
다음에, 4-플루오로티오페놀(0.6중량부)과 톨루엔(0.43중량부)의 혼합액, 계속해서 트리에틸아민(0.2중량부)을 적하하여 같은 온도에서 30분 숙성시켰다. 50℃까지 더 가열한 후, 같은 온도에서 6시간 숙성시켰다.
15℃까지 냉각시킨 후, 물(2중량부), 식염(0.14중량부), 탄산소다(0.35중량부)로 조제한 용액에 의해 세정하였다. 이 때의 데옥시술피드체 함유량은 0.22%(LC면 백분율값)였다.
분액한 후, 유기층을 농축시키고, 톨루엔(8.8중량부)을 첨가하여 더 감압 농축시켰다.
75℃로 가열한 후, 톨루엔(1중량부), 알루미나(0.05중량부) 및 활성탄(0.06중량부)을 첨가하여 같은 온도에서 30분 교반하였다.
열 여과한 후, 톨루엔(0.9중량부)으로 세정하고, 얻어진 유기층을 55℃까지 냉각시켜 종결정 접종(0.017중량%)에 의해 결정 석출시킨 후 54±1℃에서 1시간 숙성시키고, 55℃～50℃까지 1시간에 걸쳐(5℃/시간), 50℃～10℃까지 5.4시간에 걸쳐 (7.4℃/시간) 냉각시켰다. 냉각시킨 후, 10±2℃에서 2시간 숙성시켰다.
여과 세정한 후, 4'-시아노-3-(4-플루오로페닐티오)-2-히드록시-2-메틸-3'-트리플루오로메틸프로피온아닐리드의 웨트 케이크(1.49중량부)를 얻었다. 건조시킨 후, 드라이 케이크(1.33중량부: 수율 85.0%)를 얻었다.
데옥시술피드체 함유량은 0.035%(LC면 백분율값)였다.
얻어진 4'-시아노-3-(4-플루오로페닐티오)-2-히드록시-2-메틸-3'-트리플루오로메틸프로피온아닐리드의 드라이 케이크(1중량부), 아세트산에틸(2.7중량부) 및 무수프탈산(1.86중량부)을 넣어 50～55℃로 가열하였다.
35% 과산화수소수(0.54중량부)를 9.6시간에 걸쳐 적하하여 2시간 숙성시켰다. 아세트산에틸(8.1중량부)을 첨가하여 5℃로 냉각시킨 후, 10% 아황산소다수(0.8중량부)를 적하하였다.
과산이 존재하지 않는 것을 확인한 후, 15℃로 승온하고, 20% 탄산소다수(9.7중량부) 적하하여 pH를 6.9로 하였다. 분액한 후, 물(5중량부), 35% 염산(0.0027중량부)로 조제한 용액에 의해 세정하였다. 유기층에 아세트산에틸(10.8중량부)을 넣어 농축에 의해 아세트산에틸(10.3중량부)을 증류하고, 아세트산에틸(2.4중량부)을 넣어 농축에 의해 아세트산에틸(2.8중량부)을 더 증류하였다. 다음에, 아세트산에틸(0.38중량부), 활성탄(0.5중량부)을 넣어 70～75℃에서 교반한 후, 열 여과하여 아세트산에틸(0.9중량부)로 세정하였다. 55℃까지 냉각시킨 후, 접종에 의해 결정 석출시켰다. 그 후, 7℃까지 냉각시켜 같은 온도에서 2시간 숙성시켰다.
여과 세정한 후, 4'-시아노-3-[(4-플루오로페닐)술포닐]-2-히드록시-2-메틸-3'-트리플루오로메틸프로피온아닐리드의 웨트 케이크(1.14중량부)를 얻었다. 건조시킨 후, 드라이 케이크(0.975중량부: 수율85.8%)를 얻었다. 데옥시술포닐체 함유량은 0.073%(LC면 백분율값)였다.
참고예
화합물 4로부터 데옥시술포닐체의 제거가 곤란한 예를 이하에 나타낸다.
4'-시아노-3-[(4-플루오로페닐)술포닐]-2-히드록시-2-메틸-3'-트리플루오로메틸프로피온아닐리드(4.80 g)[데옥시술포닐체 0.118% 함유(LC면 백분율값)]를 아세트산에틸(78 ㎖)에 첨가하여 75℃로 가열하여 용해하였다. 활성탄(시라사기 Al)(0.23 g), 아세트산에틸(2 ㎖)을 첨가하여 30분간 70～75℃에서 교반, 여과하였다. 50℃까지 서냉한 후, 종결정(10 ㎎)을 첨가하여 50℃에서 1시간 교반하였다. 유기층을 감압 농축에 의해 약 30 g 증류 제거하고, n-헵탄(20 ㎖)을 적하하였다. 7℃까지 냉각시킨 후, 2시간 교반하고, 여과하여 4'-시아노-3-[(4-플루오로페닐)술포닐]-2-히드록시-2-메틸-3'-트리플루오로메틸프로피온아닐리드[4.08 g, 수율 85%, 데옥시술포닐체 0.102%(LC면 백분율값)]를 얻었다.
본 발명에 따르면, 제암제로서 유용한 의약품인 화합물 4를 고품질(불순물 0.10% 미만)이면서 공업적으로도 유리한 방법에 의해 제공할 수 있다.
Claims (21)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 1과 과카르복실산을 반응시켜 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 2를 얻는 것을 포함하는 단계 A,상기 화합물 2와 4-플루오로티오페놀을 반응시켜 0.06 % 내지 0.5 %의 4’-시아노-3-(4-플루오로페닐티오)-2-메틸-3’-트리플루오로메틸프로피온아닐리드를 포함하는 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물 3의 조결정을 얻고, 이 조결정을 용매에 용해하고, 계속해서 결정 석출함으로써 화합물 3의 정제 결정을 얻는 것을 포함하는 단계 B, 및상기 화합물 3의 정제 결정과 과카르복실산을 반응시켜 비칼루타미드를 얻는 것을 포함하는 단계 C를 포함하는, 하기 화학식 4로 표시되는 비칼루타미드의 제조 방법:화학식 1
화학식 2
화학식 3
화학식 4
- 제1항에 있어서, 상기 용매가 톨루엔을 함유하는 것인 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 용매가 톨루엔으로 이루어진 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 결정 석출 개시 전에 정제 화합물 3의 종결정 (seed crystals)을 첨가하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 결정 석출이 숙성 및 냉각을 포함하는 것인 방법.
- 제5항에 있어서, 숙성이 55 ± 5℃에서 행해지는 것인 방법.
- 제5항에 있어서, 숙성 시간이 1～2시간인 방법.
- 제5항에 있어서, 55℃ 에서 10℃ 으로 냉각이 행해지는 것인 방법.
- 제5항에 있어서, 냉각 속도가 5～15℃/시간인 방법.
- 0.06 % 내지 0.5 %의 4’-시아노-3-(4-플루오로페닐티오)-2-메틸-3’-트리플루오로메틸프로피온아닐리드를 함유하는 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물 3의 조결정을 용매에 용해하고, 결정 석출하는 것을 포함하는 화합물 3 결정의 정제 방법으로서, 상기 화합물 3의 조결정이 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 2와 4-플루오로티오페놀을 반응시켜 얻어지는 것이며, 또한, 상기 화합물 2가 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 1과 과카르복실산을 반응시켜 얻어지는 것인 방법:화학식 1
화학식 2
화학식 3
- 삭제
- 삭제
- 제10항에 있어서, 결정 석출 용매가 톨루엔을 함유하는 것인 방법.
- 제13항에 있어서, 결정 석출 용매가 톨루엔으로 이루어진 것인 방법.
- 제10항에 있어서, 결정 석출 개시 전에 정제 화합물 3의 종결정을 첨가하는 것인 방법.
- 제10항에 있어서, 결정 석출이 숙성 및 냉각을 포함하는 것인 방법.
- 제16항에 있어서, 숙성이 55±5℃ 에서 행해지는 것인 방법.
- 제16항에 있어서, 숙성 시간이 1～2시간인 방법.
- 제16항에 있어서, 55℃에서 10℃으로 냉각이 행해지는 것인 방법.
- 제16항에 있어서, 냉각 속도가 5～15℃/시간인 방법.
- 제1항에 있어서, 수득된 화합물 (3)의 정제 결정이 0.06 % 이하의 4’-시아노-3-(4-플루오로페닐티오)-2-메틸-3’-트리플루오로메틸프로피온아닐리드를 포함하는 것인 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JPJP-P-2003-00357038 | 2003-10-16 | ||
| JP2003357038A JP4322621B2 (ja) | 2003-10-16 | 2003-10-16 | ４’−シアノ−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリドの製造方法 |
| PCT/JP2004/015669 WO2005037777A1 (ja) | 2003-10-16 | 2004-10-15 | ビカルタミドの製造方法及びその中間体の精製方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20060117948A KR20060117948A (ko) | 2006-11-17 |
| KR101126948B1 true KR101126948B1 (ko) | 2012-03-20 |
Family
ID=34463235
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020067009306A KR101126948B1 (ko) | 2003-10-16 | 2004-10-15 | 비칼루타미드의 제조 방법 및 그 중간체의 정제 방법 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20060183934A1 (ko) |
| EP (1) | EP1679306B1 (ko) |
| JP (1) | JP4322621B2 (ko) |
| KR (1) | KR101126948B1 (ko) |
| AT (1) | ATE461170T1 (ko) |
| AU (1) | AU2004282077A1 (ko) |
| BR (1) | BRPI0415347A (ko) |
| CA (1) | CA2542788C (ko) |
| DE (1) | DE602004026088D1 (ko) |
| ES (1) | ES2341008T3 (ko) |
| IL (1) | IL174781A (ko) |
| IS (1) | IS2757B (ko) |
| NZ (1) | NZ546466A (ko) |
| WO (1) | WO2005037777A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA200603289B (ko) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE521590T1 (de) * | 2004-07-14 | 2011-09-15 | Sumitomo Chemical Co | Verfahren zur kristallisation von bicalutamid |
| CA2582195A1 (en) * | 2005-03-29 | 2006-10-05 | Usv Limited | Process for preparation of bicalutamide |
| CA2513356A1 (en) * | 2005-07-26 | 2007-01-26 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for production of bicalutamide |
| CZ299577B6 (cs) * | 2005-12-20 | 2008-09-03 | Interpharma Praha, A. S. | Zpusob výroby vysoce cistého 4-kyano-3-trifluoromethyl-N-(3-p-fluorfenylsulfonyl-2-hydroxy-2-methylpropionyl) anilinu |
| CA2635461A1 (en) | 2005-12-27 | 2007-07-05 | Dabur Pharma Limited | An improved process for preparation of bicalutamide |
| CN105541680B (zh) * | 2016-02-16 | 2017-12-22 | 重庆硕奥科技有限公司 | 一种比卡鲁胺的合成方法 |
| CN106748884B (zh) * | 2016-12-13 | 2021-08-20 | 山西振东制药股份有限公司 | 一种比卡鲁胺中间体的制备方法 |
| CN106831509B (zh) * | 2017-02-07 | 2018-05-18 | 西北师范大学 | 一种比卡鲁胺的合成方法 |
| CN106905265A (zh) * | 2017-03-09 | 2017-06-30 | 常州沃腾化工科技有限公司 | N‑[4‑氰基‑3‑（三氟甲基）苯基]‑2,3‑环氧‑2‑甲基丙酰胺的制备方法 |
| CN109456227B (zh) * | 2018-11-19 | 2021-11-16 | 常州新星联生物科技有限公司 | 一种比卡鲁胺环氧中间体的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003053920A1 (fr) * | 2001-12-13 | 2003-07-03 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Cristaux de bicalutamide et leur procede de production |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU223950B1 (hu) | 1999-06-10 | 2005-03-29 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Eljárás a racém, valamint az R-(-)- és S-(+)-N-[4-ciano-3-(trifluor-metil)-fenil]-3-[(4-fluor-fenil)-szulfonil]-2-hidroxi-2-metil-propánsavamid előállítására |
| NZ518392A (en) | 1999-10-19 | 2004-02-27 | Nobex Corp | Methods of asymmetrically synthesizing enantiomers of casodex, its derivatives and intermediates thereof |
| HUP0302930A3 (en) | 2000-09-21 | 2006-02-28 | Bristol Myers Squibb Co | Process for the preparation n-(substituted phenyl)-3-alkyl-,aryl- and heteroaryl-sulfonil-2-hydroxy-2-alkyl- and haloalkylpropanamide compounds |
-
2003
- 2003-10-16 JP JP2003357038A patent/JP4322621B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-10-15 EP EP04792811A patent/EP1679306B1/en not_active Not-in-force
- 2004-10-15 AU AU2004282077A patent/AU2004282077A1/en not_active Abandoned
- 2004-10-15 ES ES04792811T patent/ES2341008T3/es active Active
- 2004-10-15 WO PCT/JP2004/015669 patent/WO2005037777A1/ja active Application Filing
- 2004-10-15 BR BRPI0415347-2A patent/BRPI0415347A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-10-15 AT AT04792811T patent/ATE461170T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-10-15 DE DE602004026088T patent/DE602004026088D1/de active Active
- 2004-10-15 NZ NZ546466A patent/NZ546466A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-10-15 CA CA2542788A patent/CA2542788C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-15 KR KR1020067009306A patent/KR101126948B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-10-15 ZA ZA200603289A patent/ZA200603289B/en unknown
-
2006
- 2006-04-04 IL IL174781A patent/IL174781A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-04-11 US US11/401,262 patent/US20060183934A1/en not_active Abandoned
- 2006-05-11 IS IS8459A patent/IS2757B/is unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003053920A1 (fr) * | 2001-12-13 | 2003-07-03 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Cristaux de bicalutamide et leur procede de production |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1679306A1 (en) | 2006-07-12 |
| AU2004282077A2 (en) | 2005-04-28 |
| ATE461170T1 (de) | 2010-04-15 |
| NZ546466A (en) | 2009-08-28 |
| IS8459A (is) | 2006-05-11 |
| ZA200603289B (en) | 2007-07-25 |
| US20060183934A1 (en) | 2006-08-17 |
| IS2757B (is) | 2011-10-15 |
| IL174781A0 (en) | 2006-08-20 |
| CA2542788C (en) | 2012-01-03 |
| JP2005120024A (ja) | 2005-05-12 |
| CA2542788A1 (en) | 2005-04-28 |
| JP4322621B2 (ja) | 2009-09-02 |
| ES2341008T3 (es) | 2010-06-14 |
| IL174781A (en) | 2011-05-31 |
| EP1679306B1 (en) | 2010-03-17 |
| AU2004282077A1 (en) | 2005-04-28 |
| WO2005037777A1 (ja) | 2005-04-28 |
| BRPI0415347A (pt) | 2006-12-05 |
| EP1679306A4 (en) | 2006-10-11 |
| KR20060117948A (ko) | 2006-11-17 |
| DE602004026088D1 (de) | 2010-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20060183934A1 (en) | Process for producing bicalutamide and method of purifying intermediate thereof | |
| JP2008516005A (ja) | レトロゾールの改良された調製方法 | |
| AU2006308660A1 (en) | Process for the preparation of (omega -aminoalkylamino)alkyl halides and conversion to amifostine | |
| WO2012165607A1 (ja) | プロリン化合物の製造方法 | |
| US6667420B2 (en) | Process for the preparation of sodium divalproate | |
| JPH0597782A (ja) | 塩酸ベバントロールの製造方法 | |
| JP3042122B2 (ja) | Ｎ−シアノアセトアミジン誘導体の製造方法 | |
| JP2005060302A (ja) | Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの製造方法および安定化方法 | |
| JP4032825B2 (ja) | ３，４−ジヒドロキシベンゾニトリルを製造する方法 | |
| JP2004018500A (ja) | クロロスルホニルイソシアネートの製造方法 | |
| ITMI961605A1 (it) | Procedimento per la preparazione di un naftilbutanone | |
| JP4114911B2 (ja) | ４−ヒドロキシベンゼンスルホンアニリドの製造方法 | |
| US20100249446A1 (en) | Method for producing n-methacryloyl-4-cyano-3-trifluoromethylaniline | |
| JP4689803B2 (ja) | （２ｓ，４ｓ）−ｎ，ｎ−ジメチル−１−アリルオキシカルボニル−４−ベンゾイルチオ−２−ピロリジンカルボキサミドの製造方法 | |
| KR100310936B1 (ko) | Ｎ-(4-메틸벤젠술포닐)-ｎ'-(3-아자바이시클로[3,3,0]옥탄)우레아의 제조방법 | |
| KR101081115B1 (ko) | 베타카로텐의 제조방법 | |
| WO2023201707A1 (en) | Process for chemical synthesis of ergothioneine and methods of use | |
| JP3757478B2 (ja) | ２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸の製造法 | |
| JPS6317869A (ja) | ２−低級アルキル−４−アミノ−５−ホルミルピリミジンの製造法 | |
| WO2008006096A1 (en) | Metaxalone synthesis | |
| JPH1112265A (ja) | ７−イソプロポキシイソフラボンの製造方法 | |
| KR20080097716A (ko) | 아캄프로세이트 칼슘의 제조방법 | |
| FR2565970A1 (fr) | Procede de preparation d'aminobenzylamines | |
| JPH06184129A (ja) | グリシジルアリールスルホナート類の製造方法 | |
| JPH04297438A (ja) | ２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸ジシクロヘキシルアミン塩およびその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |