JP4322621B2 - ４’−シアノ−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリドの製造方法 - Google Patents
４’−シアノ−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリドの製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4322621B2 JP4322621B2 JP2003357038A JP2003357038A JP4322621B2 JP 4322621 B2 JP4322621 B2 JP 4322621B2 JP 2003357038 A JP2003357038 A JP 2003357038A JP 2003357038 A JP2003357038 A JP 2003357038A JP 4322621 B2 JP4322621 B2 JP 4322621B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- crystallization
- methyl
- cyano
- hydroxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 70
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 23
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 23
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 18
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 17
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- GCGWWKKSGPETMI-UHFFFAOYSA-N n-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-(4-fluorophenyl)sulfanyl-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CSC1=CC=C(F)C=C1 GCGWWKKSGPETMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VKSMLBKZDXTQNT-UHFFFAOYSA-N n-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-(4-fluorophenyl)-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CC1=CC=C(F)C=C1 VKSMLBKZDXTQNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000005070 ripening Effects 0.000 claims 1
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N Performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 abstract 1
- OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 4-Fluorothiophenol Chemical compound FC1=CC=C(S)C=C1 OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- -1 4-fluorophenylthio Chemical group 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- ZTHRQJQJODGZHV-UHFFFAOYSA-N N-phenyl-propionamide Natural products CCC(=O)NC1=CC=CC=C1 ZTHRQJQJODGZHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- CLQOAZDMLVMGKV-UHFFFAOYSA-N n-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-(4-fluorophenyl)sulfonyl-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 CLQOAZDMLVMGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/02—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by formation of sulfone or sulfoxide groups by oxidation of sulfides, or by formation of sulfone groups by oxidation of sulfoxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/06—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
本発明は、４’−シアノ−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリドの製造方法に関する。
４’−シアノ−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリドは、制癌剤として有用な医薬品である。
概して医薬品は人体に投与されることが多く、一般に、その中に含まれる不純物の量は厳しく管理されている。例えば、投与される医薬品中に不純物が０．１０％以上含まれる場合、通常、その不純物の構造を調べ、０．１５％以上の場合はその毒性を調べ、安全上問題がないことを検討および確認する必要がある。
下記のスキーム１に示すように、４’−シアノ−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリド［以下、化合物（Ｉ）と略記する］の製造方法としては、４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリド［以下、化合物（ＩＩ）と略記する］の酸化が一般的である（例えば、特許文献１、２、３および４ならびに非特許文献１参照。）。しかし、酸化の間に４’−シアノ−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリド［以下、デオキシスルホニル体と略記する］が不純物として副生することが明らかとなった。また、酸化反応後、化合物（Ｉ）からデオキシスルホニル体を分離・除去することが困難であることも明らかとなった。さらに、本発明者らは、不純物であるデオキシスルホニル体の混入が、化合物（ＩＩ）の製造の間に副生する４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルチオ）−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリド［以下、デオキシスルフィド体と略記する］に起因することを見出した。
国際公開第０１／００６０８号パンフレット
国際公開第０１／２８９９０号パンフレット
国際公開第０２／２４６３８号パンフレット
国際公開第０３／０５３９２０号パンフレット
Ｈｏｗａｒｄ Ｔｕｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， Ｖｏｌ． ３１， ９５４−９５９ （１９８８）
本発明の目的は、化合物（ＩＩ）の精製（すなわち、デオキシスルフィド体の除去）工程を含む、化合物（Ｉ）の製造方法の提供である。
本発明者らは、上記問題点に鑑み、鋭意検討した結果、化合物（ＩＩ）にデオキシスルフィド体が、化合物（ＩＩ）に対して０．０６１％（ＬＣ面百値）を超過して含まれる場合には、晶析によって化合物（ＩＩ）を精製し、得られた結晶を酸化反応に付すことにより、化合物（Ｉ）中のデオキシスルホニル体の含量を化合物（Ｉ）に対して０．１０％（ＬＣ面百値）未満にすることができることを見出し、本発明を完成するに至った。即ち、本願発明は、以下に示す通りである。
［１］ ４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリドの精製工程を含む、４’−シアノ−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリドの製造方法。
［２］ 晶析による精製工程を特徴とする［１］記載の製造方法。
［３］ 晶析溶媒としてトルエンを用いることを特徴とする［２］記載の製造方法。
［４］ 種結晶を添加することを特徴とする［２］記載の製造方法。
［５］ 熟成工程および冷却工程を含む晶析を特徴とする［２］記載の製造方法。
［６］ ５５℃付近での熟成を特徴とする［５］記載の製造方法。
［７］ 熟成時間が１〜２時間である［５］記載の製造方法。
［８］ ５０℃付近から１０℃付近への冷却を特徴とする［５］記載の製造方法。
［９］ １０℃／時間の速度での冷却を特徴とする［５］記載の製造方法。
［２］ 晶析による精製工程を特徴とする［１］記載の製造方法。
［３］ 晶析溶媒としてトルエンを用いることを特徴とする［２］記載の製造方法。
［４］ 種結晶を添加することを特徴とする［２］記載の製造方法。
［５］ 熟成工程および冷却工程を含む晶析を特徴とする［２］記載の製造方法。
［６］ ５５℃付近での熟成を特徴とする［５］記載の製造方法。
［７］ 熟成時間が１〜２時間である［５］記載の製造方法。
［８］ ５０℃付近から１０℃付近への冷却を特徴とする［５］記載の製造方法。
［９］ １０℃／時間の速度での冷却を特徴とする［５］記載の製造方法。
［１０］ 晶析による４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリドの精製方法。
［１１］ 晶析溶媒としてトルエンを用いることを特徴とする［１０］記載の精製方法。
［１２］ 種結晶を添加することを特徴とする［１０］記載の精製方法。
［１３］ 熟成工程および冷却工程を含む晶析を特徴とする［１０］記載の精製方法。
［１４］ ５５℃付近での熟成を特徴とする［１３］記載の精製方法。
［１５］ 熟成時間が１〜２時間である［１３］記載の精製方法。
［１６］ ５０℃付近から１０℃付近への冷却を特徴とする［１３］記載の精製方法。
［１７］ １０℃／時間の速度での冷却を特徴とする［１３］記載の精製方法。
［１１］ 晶析溶媒としてトルエンを用いることを特徴とする［１０］記載の精製方法。
［１２］ 種結晶を添加することを特徴とする［１０］記載の精製方法。
［１３］ 熟成工程および冷却工程を含む晶析を特徴とする［１０］記載の精製方法。
［１４］ ５５℃付近での熟成を特徴とする［１３］記載の精製方法。
［１５］ 熟成時間が１〜２時間である［１３］記載の精製方法。
［１６］ ５０℃付近から１０℃付近への冷却を特徴とする［１３］記載の精製方法。
［１７］ １０℃／時間の速度での冷却を特徴とする［１３］記載の精製方法。
本願発明を以下のスキーム１を参照しながら詳細に説明する。
化合物（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）は、市販品を使用してもよいし、当該分野で公知の方法（例えば、国際公開第０３／０５３９２０号パンフレット等）またはそれに準じた方法に従って合成してもよい。
上記スキーム１の各酸化工程では、当該分野で公知の方法（例えば、国際公開第０３／０５３９２０号パンフレット等）またはそれに準じた方法を利用することができる。
化合物（ＩＩ）の合成の際、未反応の化合物（Ｖ）と、化合物（ＩＩＩ）とが反応することによってデオキシスルフィド体が副生することがわかった。これは本願発明者らが初めて明らかにしたことである。
また、化合物（ＩＩ）からデオキシスルホニル体が誘導され得ることもわかった。
従って、化合物（Ｖ）から化合物（ＩＩ）を合成し、得られた化合物（ＩＩ）にデオキシスルフィド体が含まれていない場合であっても、酸化後、化合物（Ｉ）中にデオキシスルホニル体が不純物として含まれることもある。
さらに、デオキシスルホニル体の性質が化合物（Ｉ）の性質と酷似しているため、従来の方法で化合物（Ｉ）を単離し、デオキシスルホニル体を除去することは困難である。従って、本願発明では、化合物（ＩＩ）の合成後に化合物（ＩＩ）を精製（すなわち、デオキシスルフィド体を除去）する。
化合物（ＩＩ）の精製は、晶析によって行うことが望ましい。
晶析に用いる溶媒（以下、晶析溶媒）としては、トルエン、クロロベンゼン等が挙げられ、なかでも経済性の観点から、トルエンが好ましい。
晶析溶媒の使用量は、化合物（ＩＩ）１ｇに対して、４ｍｌ〜７ｍｌ、好ましくは５ｍｌ〜６ｍｌである。
化合物（ＩＩ）を上記晶析溶媒に加熱溶解する。加熱溶解温度は、６５℃〜８０℃、好ましくは６５℃〜７５℃である。
望ましくは、晶析工程において種結晶（すなわち、化合物（ＩＩ）の結晶）を添加する。
種結晶を添加すると、急激な晶析による結晶の器壁への付着および不均一な結晶形態を防止することが可能となり、その後の濾過、洗浄および乾燥が容易となる。
種結晶の添加量は、化合物（ＩＩ）に対して、０．０１０重量％〜０．０２０重量％、好ましくは０．０１０重量％〜０．０１５重量％である。
種結晶の添加量が上記範囲内であると、確実に結晶が生成し、安定した品質で確実に化合物（ＩＩ）が得られるなどの利点がある。
種結晶を添加するときの溶液の温度は、５０℃〜６０℃、好ましくは５３℃〜５７℃である。
種結晶の添加後、品質を安定させるという観点から、必要に応じて、熟成および冷却を行う。
本願発明において熟成とは、以下に規定する温度範囲で化合物（ＩＩ）を含む溶液を攪拌し、結晶の成長を促すことを意味する。
熟成工程では、５５℃付近、すなわち５５±５℃、好ましくは５５±２℃で熟成を行う。
熟成工程において５５℃付近の温度で熟成を行うと、品質が安定するなどの利点がある。
熟成時間は、１時間〜３時間、好ましくは１時間〜２時間、より好ましくは１時間である。
熟成時間が上記範囲内であると、結晶が均一に晶析し、濾過、洗浄および乾燥が容易になる。
冷却工程において、溶液を５０℃付近、すなわち５０±５℃、好ましくは５０±２℃から、１０℃付近、すなわち１０±５℃、好ましくは１０±２℃へと冷却する。
冷却工程において、冷却速度は、１０℃／時間〜１５℃／時間、好ましくは１０℃／時間〜１２℃／時間、より好ましくは１０℃／時間である。
冷却速度が上記範囲内であると、安定した収率で化合物（ＩＩ）が得られるなどの利点がある。
収率向上の観点から、上記冷却後の温度で溶液を１時間〜３時間、好ましくは１時間〜２時間攪拌することが望ましい。
また、得られた結晶の濾過の際、５℃〜１２℃、好ましくは８℃〜１２℃の上記晶析溶媒と同一の溶媒（好ましくは、トルエン）で結晶を洗浄することが望ましい。
洗浄の際に使用する溶媒の量は、化合物（ＩＩ）１ｇに対して、１．５ｍｌ〜３．５ｍｌ、好ましくは２．０ｍｌ〜３．０ｍｌである。
上記精製工程で得られた化合物（ＩＩ）を当該分野で公知の方法（例えば、国際公開第０３／０５３９２０号パンフレットに記載の方法等）またはそれに準じた方法に従って酸化し、化合物（Ｉ）を得る。化合物（Ｉ）は公知の方法（例えば、国際公開第０３／０５３９２０号パンフレットに記載の方法等）またはそれに準じた方法によって精製してもよい。
上記化合物（ＩＩ）の精製工程は、デオキシスルフィド体が化合物（ＩＩ）に対して０．０６１％（ＬＣ面百値）を超過して含まれる場合に有効である。
化合物（ＩＩ）に含まれるデオキシスルフィド体の量が化合物（ＩＩ）に対して０．０６１％（ＬＣ面百値）以下であると、後の酸化によって生成する化合物（Ｉ）の収率が著しく向上し、なおかつ不純物であるデオキシスルホニル体が化合物（Ｉ）に対して０．１０％（ＬＣ面百値）未満となる。このような効果は本願発明者らが初めて明らかとしたものであり、デオキシスルホニル体の含有量が０．１０％（ＬＣ面百値）未満である化合物（Ｉ）は医薬品として適切である。
本願明細書中、ＬＣ面百値（％）とは、ＬＣ（液体クロマトグラフィー、好ましくはＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー））分析から得られるクロマトグラムにおいて、化合物（ＩＩ）に対するデオキシスルフィド体、または化合物（Ｉ）に対するデオキシスルホニル体のピーク面積値をそれぞれ百分率で表したものを意味する。
ＬＣ条件：スミパックＯＤＳ、Ａ−２１２：アセトニトリル／０．１％ 酢酸水溶液
本発明によると、化合物（ＩＩ）の精製工程を含む、化合物（Ｉ）の製造方法を提供することが可能となり、制癌剤として有用な医薬品である化合物（Ｉ）を不純物０．１０％未満で提供することができる。
［実施例１］
デオキシスルフィド体（０．１９％（ＬＣ面百値））を含む４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリド 湿結晶（８３．８ｇ；乾燥重量７５．４ｇ）をトルエン（３７７．１ｍｌ）に加えて加熱溶解した。５５℃まで冷却し、４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリドの種結晶（１０ｍｇ）を加え、５０℃まで１時間かけて冷却した。その後、１０℃／時間の速度で１０℃まで４時間かけて冷却した。１０℃で２時間攪拌し、濾過、１０℃に冷却したトルエン（２２６ｍｌ）で洗浄した。４７℃〜４８℃、２．４〜２．７ｋＰａで乾燥し、精製４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリドを得た。デオキシスルフィド体は（０．０５２％（ＬＣ面百値））であった。ＨＰＬＣ条件（スミパックＯＤＳ、Ａ−２１２：アセトニトリル／０．１％ 酢酸水溶液）。
デオキシスルフィド体（０．１９％（ＬＣ面百値））を含む４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリド 湿結晶（８３．８ｇ；乾燥重量７５．４ｇ）をトルエン（３７７．１ｍｌ）に加えて加熱溶解した。５５℃まで冷却し、４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリドの種結晶（１０ｍｇ）を加え、５０℃まで１時間かけて冷却した。その後、１０℃／時間の速度で１０℃まで４時間かけて冷却した。１０℃で２時間攪拌し、濾過、１０℃に冷却したトルエン（２２６ｍｌ）で洗浄した。４７℃〜４８℃、２．４〜２．７ｋＰａで乾燥し、精製４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリドを得た。デオキシスルフィド体は（０．０５２％（ＬＣ面百値））であった。ＨＰＬＣ条件（スミパックＯＤＳ、Ａ−２１２：アセトニトリル／０．１％ 酢酸水溶液）。
［実施例２］
上記実施例１と同様にして得た４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリド（１０．０ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）（デオキシスルフィド体０．０６１％（ＬＣ面百値））、無水フタル酸（１８．６４ｇ、１２５．６ｍｏｌ）、酢酸エチル（３０ｍｌ）を仕込み、５０℃に加熱した。過酸化水素（５．４ｇ、５５．６ｍｏｌ）を８時間で滴下し、２時間熟成した。酢酸エチル（９０ｍｌ）を加え、５℃に冷却した。Ｎａ２ＳＯ３（０．７１ｇ）を脱イオン水（６．１ｍｌ）に溶解し、滴下した。過酸が存在しないことを確認後、１５℃に昇温し、２０％ Ｋ２ＣＯ３水溶液を滴下し、ｐＨ＝７．０７とした。ＮａＣｌ（６．０ｇ）、脱イオン水（６０ｍｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１７ｇ）から調製した液で洗浄後（ｐＨ＝７．５８）、酸洗浄［３５％ ＨＣｌ（１．５ｇ）、脱イオン水（５０ｍｌ）］した（ｐＨ＝０．６０）。有機層に酢酸エチル（６０ｍｌ×２）を加え、減圧濃縮し、水分測定した結果、０．７７％であった。活性炭（０．５１ｇ）、酢酸エチル（４．２ｍｌ）を加え、７０℃に昇温し、濾過した。種結晶（１０ｍｇ）を添加し、５０℃で１時間撹拌した。有機層を減圧濃縮した後に、ｎ−ヘプタン（４０ｍｌ）を滴下した。７℃まで冷却後、２時間静置、濾過して４’−シアノ−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリド（９．６９ｇ、８９．７％）を得た。デオキシスルホニル体は０．０９４％（ＬＣ面百値）であった。ＨＰＬＣ条件（スミパックＯＤＳ、Ａ−２１２：アセトニトリル／０．１％ 酢酸水溶液）。
上記実施例１と同様にして得た４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリド（１０．０ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）（デオキシスルフィド体０．０６１％（ＬＣ面百値））、無水フタル酸（１８．６４ｇ、１２５．６ｍｏｌ）、酢酸エチル（３０ｍｌ）を仕込み、５０℃に加熱した。過酸化水素（５．４ｇ、５５．６ｍｏｌ）を８時間で滴下し、２時間熟成した。酢酸エチル（９０ｍｌ）を加え、５℃に冷却した。Ｎａ２ＳＯ３（０．７１ｇ）を脱イオン水（６．１ｍｌ）に溶解し、滴下した。過酸が存在しないことを確認後、１５℃に昇温し、２０％ Ｋ２ＣＯ３水溶液を滴下し、ｐＨ＝７．０７とした。ＮａＣｌ（６．０ｇ）、脱イオン水（６０ｍｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１７ｇ）から調製した液で洗浄後（ｐＨ＝７．５８）、酸洗浄［３５％ ＨＣｌ（１．５ｇ）、脱イオン水（５０ｍｌ）］した（ｐＨ＝０．６０）。有機層に酢酸エチル（６０ｍｌ×２）を加え、減圧濃縮し、水分測定した結果、０．７７％であった。活性炭（０．５１ｇ）、酢酸エチル（４．２ｍｌ）を加え、７０℃に昇温し、濾過した。種結晶（１０ｍｇ）を添加し、５０℃で１時間撹拌した。有機層を減圧濃縮した後に、ｎ−ヘプタン（４０ｍｌ）を滴下した。７℃まで冷却後、２時間静置、濾過して４’−シアノ−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリド（９．６９ｇ、８９．７％）を得た。デオキシスルホニル体は０．０９４％（ＬＣ面百値）であった。ＨＰＬＣ条件（スミパックＯＤＳ、Ａ−２１２：アセトニトリル／０．１％ 酢酸水溶液）。
デオキシスルフィド体を各種の割合（ＬＣ面百値（％））で含む４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリドから上記実施例と同様にして得られた結果を以下の表に示す。
［参考例］
化合物（Ｉ）からデオキシスルホニル体の除去が困難である例を以下に示す。
４’−シアノ−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリド（４．８０ｇ）（デオキシスルホニル体 ０．１１８％（ＬＣ面百値））を酢酸エチル（７８ｍｌ）に加え、７５℃に加熱し、溶解した。活性炭（白鷺 Ａ１）（０．２３ｇ）、酢酸エチル（２ｍｌ）を加え、３０分間、７０〜７５℃で撹拌、濾過した。５０℃まで徐冷後、種結晶（１０ｍｇ）を添加し、５０℃で１時間撹拌した。有機層を減圧濃縮で約３０ｇ留去し、ｎ−ヘプタン（２０ｍｌ）を滴下した。７℃まで冷却後、２時間攪拌し、濾過して４’−シアノ−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリド（４．０８ｇ、収率８５％、デオキシスルホニル体 ０．１０２％（ＬＣ面百値））を得た。
化合物（Ｉ）からデオキシスルホニル体の除去が困難である例を以下に示す。
４’−シアノ−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリド（４．８０ｇ）（デオキシスルホニル体 ０．１１８％（ＬＣ面百値））を酢酸エチル（７８ｍｌ）に加え、７５℃に加熱し、溶解した。活性炭（白鷺 Ａ１）（０．２３ｇ）、酢酸エチル（２ｍｌ）を加え、３０分間、７０〜７５℃で撹拌、濾過した。５０℃まで徐冷後、種結晶（１０ｍｇ）を添加し、５０℃で１時間撹拌した。有機層を減圧濃縮で約３０ｇ留去し、ｎ−ヘプタン（２０ｍｌ）を滴下した。７℃まで冷却後、２時間攪拌し、濾過して４’−シアノ−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリド（４．０８ｇ、収率８５％、デオキシスルホニル体 ０．１０２％（ＬＣ面百値））を得た。
本発明によれば、化合物（ＩＩ）の精製工程を含む、化合物（Ｉ）の製造方法を提供し、制癌剤として有用な医薬品である化合物（Ｉ）を不純物０．１０％未満で提供することができる。
Claims (7)
- ４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリドを、晶析によりデオキシスルフィド体の含有量が０．０６１％（ＬＣ面百値）以下になるまで精製し、これを酸化することを特徴とする、デオキシスルホニル体の含有量が０.１０％（ＬＣ面百値）未満である、４’−シアノ−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリドの製造方法。
- 晶析溶媒としてトルエンを用い、種結晶を添加して、５５±５℃で１〜２時間熟成して晶析を行うことを特徴とする請求項１記載の製造方法。
- 熟成後、１０±５℃まで冷却することを特徴とする請求項２記載の製造方法。
- ４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリドを、晶析溶媒としてトルエンを用い、種結晶を添加して、５５±５℃で１〜２時間熟成し、５０±５℃から１０±５℃へ１０℃／時間の速度で冷却して晶析させ、デオキシスルフィド体の含有量が０．０６１％（ＬＣ面百値）以下になるまで精製し、これを酸化することを特徴とする、デオキシスルホニル体の含有量が０．１０％（ＬＣ面百値）未満である、請求項１記載の製造方法。
- 晶析溶媒としてトルエンを用い、種結晶を添加して、５５±５℃で１〜２時間熟成して晶析を行うことによりデオキシスルフィド体の含有量が０．０６１％（ＬＣ面百値）以下になるまで精製することを特徴とする４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリドの精製方法。
- 熟成後、１０±５℃まで冷却することを特徴とする請求項５記載の精製方法。
- 晶析溶媒としてトルエンを用い、種結晶を添加して、５５±５℃で１〜２時間熟成し、５０±５℃から１０±５℃へ１０℃／時間の速度で冷却して晶析させることを特徴とする、請求項５記載の精製方法。
Priority Applications (15)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2003357038A JP4322621B2 (ja) | 2003-10-16 | 2003-10-16 | ４’−シアノ−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリドの製造方法 |
| BRPI0415347-2A BRPI0415347A (pt) | 2003-10-16 | 2004-10-15 | processo para a produção de bicalutamida e método para a purificação de intermediário da mesma |
| ZA200603289A ZA200603289B (en) | 2003-10-16 | 2004-10-15 | Process for producing bicalutamide and method of purifying intermediate therefor |
| AT04792811T ATE461170T1 (de) | 2003-10-16 | 2004-10-15 | Verfahren zur herstellung von bicalutamid und verfahren zur aufreinigung von zwischenprodukten dafür |
| NZ546466A NZ546466A (en) | 2003-10-16 | 2004-10-15 | Process for producing bicalutamide and method of purifying intermediate crystals therefor |
| PCT/JP2004/015669 WO2005037777A1 (ja) | 2003-10-16 | 2004-10-15 | ビカルタミドの製造方法及びその中間体の精製方法 |
| ES04792811T ES2341008T3 (es) | 2003-10-16 | 2004-10-15 | Procedimiento para conducir bicalutamida y procedimiento de purificacion de productos intermedios para el mismo. |
| DE602004026088T DE602004026088D1 (de) | 2003-10-16 | 2004-10-15 | Verfahren zur herstellung von bicalutamid und verfahren zur aufreinigung von zwischenprodukten dafür |
| AU2004282077A AU2004282077A1 (en) | 2003-10-16 | 2004-10-15 | Process for producing bicalutamide and method of purifying intermediate therefor |
| KR1020067009306A KR101126948B1 (ko) | 2003-10-16 | 2004-10-15 | 비칼루타미드의 제조 방법 및 그 중간체의 정제 방법 |
| CA2542788A CA2542788C (en) | 2003-10-16 | 2004-10-15 | Process for producing bicalutamide and method of purifying intermediate thereof |
| EP04792811A EP1679306B1 (en) | 2003-10-16 | 2004-10-15 | Process for producing bicalutamide and method of purifying intermediate therefor |
| IL174781A IL174781A (en) | 2003-10-16 | 2006-04-04 | Process for producing bicalutamide and method of purifying intermediate therefor |
| US11/401,262 US20060183934A1 (en) | 2003-10-16 | 2006-04-11 | Process for producing bicalutamide and method of purifying intermediate thereof |
| IS8459A IS2757B (is) | 2003-10-16 | 2006-05-11 | Aðferð til að framleiða bíkalútamíð og aðferð til að hreinsa milliefni fyrir það |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2003357038A JP4322621B2 (ja) | 2003-10-16 | 2003-10-16 | ４’−シアノ−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリドの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2005120024A JP2005120024A (ja) | 2005-05-12 |
| JP4322621B2 true JP4322621B2 (ja) | 2009-09-02 |
Family
ID=34463235
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2003357038A Expired - Fee Related JP4322621B2 (ja) | 2003-10-16 | 2003-10-16 | ４’−シアノ−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリドの製造方法 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20060183934A1 (ja) |
| EP (1) | EP1679306B1 (ja) |
| JP (1) | JP4322621B2 (ja) |
| KR (1) | KR101126948B1 (ja) |
| AT (1) | ATE461170T1 (ja) |
| AU (1) | AU2004282077A1 (ja) |
| BR (1) | BRPI0415347A (ja) |
| CA (1) | CA2542788C (ja) |
| DE (1) | DE602004026088D1 (ja) |
| ES (1) | ES2341008T3 (ja) |
| IL (1) | IL174781A (ja) |
| IS (1) | IS2757B (ja) |
| NZ (1) | NZ546466A (ja) |
| WO (1) | WO2005037777A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA200603289B (ja) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE521590T1 (de) * | 2004-07-14 | 2011-09-15 | Sumitomo Chemical Co | Verfahren zur kristallisation von bicalutamid |
| CA2582195A1 (en) * | 2005-03-29 | 2006-10-05 | Usv Limited | Process for preparation of bicalutamide |
| CA2513356A1 (en) * | 2005-07-26 | 2007-01-26 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for production of bicalutamide |
| CZ299577B6 (cs) * | 2005-12-20 | 2008-09-03 | Interpharma Praha, A. S. | Zpusob výroby vysoce cistého 4-kyano-3-trifluoromethyl-N-(3-p-fluorfenylsulfonyl-2-hydroxy-2-methylpropionyl) anilinu |
| CA2635461A1 (en) | 2005-12-27 | 2007-07-05 | Dabur Pharma Limited | An improved process for preparation of bicalutamide |
| CN105541680B (zh) * | 2016-02-16 | 2017-12-22 | 重庆硕奥科技有限公司 | 一种比卡鲁胺的合成方法 |
| CN106748884B (zh) * | 2016-12-13 | 2021-08-20 | 山西振东制药股份有限公司 | 一种比卡鲁胺中间体的制备方法 |
| CN106831509B (zh) * | 2017-02-07 | 2018-05-18 | 西北师范大学 | 一种比卡鲁胺的合成方法 |
| CN106905265A (zh) * | 2017-03-09 | 2017-06-30 | 常州沃腾化工科技有限公司 | N‑[4‑氰基‑3‑（三氟甲基）苯基]‑2,3‑环氧‑2‑甲基丙酰胺的制备方法 |
| CN109456227B (zh) * | 2018-11-19 | 2021-11-16 | 常州新星联生物科技有限公司 | 一种比卡鲁胺环氧中间体的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU223950B1 (hu) | 1999-06-10 | 2005-03-29 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Eljárás a racém, valamint az R-(-)- és S-(+)-N-[4-ciano-3-(trifluor-metil)-fenil]-3-[(4-fluor-fenil)-szulfonil]-2-hidroxi-2-metil-propánsavamid előállítására |
| NZ518392A (en) | 1999-10-19 | 2004-02-27 | Nobex Corp | Methods of asymmetrically synthesizing enantiomers of casodex, its derivatives and intermediates thereof |
| HUP0302930A3 (en) | 2000-09-21 | 2006-02-28 | Bristol Myers Squibb Co | Process for the preparation n-(substituted phenyl)-3-alkyl-,aryl- and heteroaryl-sulfonil-2-hydroxy-2-alkyl- and haloalkylpropanamide compounds |
| BR0214933A (pt) | 2001-12-13 | 2004-12-14 | Sumika Fine Chemicals Co Ltd | Cristal de bicalutamida e método de produção para o mesmo |
-
2003
- 2003-10-16 JP JP2003357038A patent/JP4322621B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-10-15 EP EP04792811A patent/EP1679306B1/en not_active Not-in-force
- 2004-10-15 AU AU2004282077A patent/AU2004282077A1/en not_active Abandoned
- 2004-10-15 ES ES04792811T patent/ES2341008T3/es active Active
- 2004-10-15 WO PCT/JP2004/015669 patent/WO2005037777A1/ja active Application Filing
- 2004-10-15 BR BRPI0415347-2A patent/BRPI0415347A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-10-15 AT AT04792811T patent/ATE461170T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-10-15 DE DE602004026088T patent/DE602004026088D1/de active Active
- 2004-10-15 NZ NZ546466A patent/NZ546466A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-10-15 CA CA2542788A patent/CA2542788C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-15 KR KR1020067009306A patent/KR101126948B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-10-15 ZA ZA200603289A patent/ZA200603289B/en unknown
-
2006
- 2006-04-04 IL IL174781A patent/IL174781A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-04-11 US US11/401,262 patent/US20060183934A1/en not_active Abandoned
- 2006-05-11 IS IS8459A patent/IS2757B/is unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1679306A1 (en) | 2006-07-12 |
| AU2004282077A2 (en) | 2005-04-28 |
| ATE461170T1 (de) | 2010-04-15 |
| NZ546466A (en) | 2009-08-28 |
| IS8459A (is) | 2006-05-11 |
| ZA200603289B (en) | 2007-07-25 |
| US20060183934A1 (en) | 2006-08-17 |
| IS2757B (is) | 2011-10-15 |
| IL174781A0 (en) | 2006-08-20 |
| CA2542788C (en) | 2012-01-03 |
| JP2005120024A (ja) | 2005-05-12 |
| CA2542788A1 (en) | 2005-04-28 |
| ES2341008T3 (es) | 2010-06-14 |
| IL174781A (en) | 2011-05-31 |
| EP1679306B1 (en) | 2010-03-17 |
| AU2004282077A1 (en) | 2005-04-28 |
| WO2005037777A1 (ja) | 2005-04-28 |
| BRPI0415347A (pt) | 2006-12-05 |
| KR101126948B1 (ko) | 2012-03-20 |
| EP1679306A4 (en) | 2006-10-11 |
| KR20060117948A (ko) | 2006-11-17 |
| DE602004026088D1 (de) | 2010-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2679578B1 (fr) | Procédé de préparation et une forme cristalline des énantiomères optiques du modafinil | |
| JP4114200B2 (ja) | ナテグリニド結晶の製造方法 | |
| US20060183934A1 (en) | Process for producing bicalutamide and method of purifying intermediate thereof | |
| KR101595747B1 (ko) | 나파모스탯 메실레이트의 제조방법 | |
| JP4257573B2 (ja) | Ｒ（＋）α−リポ酸の製造方法 | |
| JP4540568B2 (ja) | Ｌ−カルノシンの製造方法 | |
| JP2011098975A (ja) | キラル純ｎ−（トランス−４−イソプロピル−シクロヘキシルカルボニル）−ｄ−フェニルアラニン及びそれらの結晶構造変性体の生成方法 | |
| JP4584464B2 (ja) | Ｓ−（−）−クロロコハク酸またはその誘導体からｒ−（−）−カルニチンを調製するための方法 | |
| JP2005060302A (ja) | Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの製造方法および安定化方法 | |
| JP3042122B2 (ja) | Ｎ−シアノアセトアミジン誘導体の製造方法 | |
| JP3980684B2 (ja) | 高品質カプトプリルの簡便な製造方法 | |
| US20080177109A1 (en) | Novel Process for Preparation of Bicalutamide | |
| JP2008169204A (ja) | （１ｒ，２ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールの製造方法 | |
| EP3950664A1 (en) | High purity 2-naphthylacetonitrile and method for producing same | |
| WO2007145260A1 (ja) | アゼチジノンカルボン酸の改良された晶析方法 | |
| JP3061494B2 (ja) | グリシジルアリールスルホナート類の製造方法 | |
| JPH1180099A (ja) | （１ｓ，２ｒ）−１−アミノ−２−インダノール−（ｒ，ｒ）−タートレート メタノール溶媒和物の調製方法 | |
| JP3828197B2 (ja) | 光学活性３−（ｐ−メトキシフェニル）グリシッド酸アルカリ金属塩の製造法 | |
| JP2000198779A (ja) | ３―アルキルフラバノノ―ル誘導体の精製法 | |
| WO2002022543A1 (fr) | Procede de preparation d'un derive d'acide carboxylique optiquement actif | |
| JPH09143128A (ja) | 光学活性１−フェニルエチルアミンの製造法 | |
| JP2024058272A (ja) | １－アルキル－５－ヒドロキシピラゾールの製造方法 | |
| JP2008231046A (ja) | 光学活性カルニチンアミドハロゲン化物の精製方法 | |
| JPH069596A (ja) | 高い光学純度を有する３，３，３−トリフルオロプロペンオキシドの製造方法 | |
| JPWO2008026527A1 (ja) | ３−シアノピロリジン誘導体およびその塩の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060428 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090217 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090415 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090526 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090603 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4322621 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120612 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120612 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130612 Year of fee payment: 4 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |