WO2005037777A1 - ビカルタミドの製造方法及びその中間体の精製方法 - Google Patents

ビカルタミドの製造方法及びその中間体の精製方法 Download PDF

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solvent
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crystallization
crystals
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Tetsuya Shintaku
Tadashi Katsura
Kiyoshi Sugi
Nobushige Itaya
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Sumitomo Chemical Company, Limited
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/02—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by formation of sulfone or sulfoxide groups by oxidation of sulfides, or by formation of sulfone groups by oxidation of sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/06—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing bicalutamide and a method for purifying an intermediate thereof.
  • pharmaceuticals are often administered to the human body, and the amount of impurities in them is generally tightly controlled.
  • the administered drug contains 0.10% or more impurities, the structure of the impurity is usually examined, and if 0.15% or more, its toxicity is checked, and there is no safety problem. Need to be reviewed and confirmed.
  • compound (3) Obtained through 4'-cyano 3 — (4—fluo Mouth phenylthio) 1-2—hydroxy-2—methinolee 3′—triphenylphenolmethylpropionaylide (hereinafter, referred to as compound (3)) is generally produced and oxidized to compound (3).
  • compound (3) Obtained through 4'-cyano 3 — (4—fluo Mouth phenylthio) 1-2—hydroxy-2—methinolee 3′—triphenylphenolmethylpropionaylide (hereinafter, referred to as compound (3)) is generally produced and oxidized to compound (3).
  • An object of the present invention is to provide a method which is industrially superior in the production of compound (4), in which the production of irremovable impurities contained in the final product is suppressed.
  • the deoxysulfide compound is contained in (3) in excess of 0.06% (LC area percentage) relative to compound (3), compound (3) crystals are purified by crystallization. And subjecting the resulting purified crystals to an oxidation reaction. As a result, it has been found that the content of the deoxysulfonyl compound in the crystal of the compound (4) can be reduced to less than 0.10% (LC area percentage) relative to the compound (4).
  • the present invention has been completed. That is, the present invention is as described below.
  • a step A comprising obtaining a compound (2) represented by
  • the compound (2) is reacted with 4-fluorothiophenol to obtain a compound of the formula A step B comprising obtaining a crude crystal of the compound (3) represented by the formula (I), dissolving the crude crystal in a solvent, and then crystallization to obtain a purified crystal of the compound (3);
  • a formula (4) comprising a step C comprising reacting a purified crystal of the compound (3) with a percarboxylic acid to obtain bicalutamide;
  • ⁇ 4> The method according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 3>, wherein a seed crystal of the purified compound (3) is added before the start of crystallization.
  • ⁇ 5> The method according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 4>, wherein the crystallization includes aging and cooling.
  • ⁇ 6> The method according to ⁇ 5>, wherein the aging is performed at around 55 ° C.
  • ⁇ 7> The method according to ⁇ 5> or ⁇ 6>, wherein the aging time is 1 to 2 hours.
  • a method for purifying a compound (3) crystal comprising dissolving a crude crystal of the compound (3) represented by
  • the crude crystal of the compound (3) is represented by the formula (2)
  • the compound (2) has the formula (1)
  • a method obtained by reacting a compound represented by the formula with a percarboxylic acid is a method obtained by reacting a compound represented by the formula with a percarboxylic acid.
  • ⁇ 1 2> The crystal of the compound (3) is 4′-Icyan-13- (4-fluorophenythio) _2-Methyl_3,1-Trifluoromethylpropionanilide 0.06 The method according to ⁇ 1>, wherein the content is 0.1 to 0.3%.
  • ⁇ 15> The method according to any one of ⁇ 10> to ⁇ 14>, wherein a seed crystal of the purified compound (3) is added before the start of crystallization.
  • ⁇ 16> The method according to any one of ⁇ 10> to ⁇ 15>, wherein the crystallization includes aging and cooling.
  • ⁇ 17> The method according to ⁇ 16>, wherein the aging is performed at around 55 ° C. ⁇ 18> The method according to ⁇ 16> or ⁇ 17>, wherein the aging time is 1-2 hours.
  • ⁇ 20> The method according to any one of ⁇ 16> to ⁇ 19>, wherein the cooling rate is 5 to 15 ° C / hour.
  • compound (1) a commercially available product may be used, or a compound synthesized according to a method known in the art (for example, International Patent Publication WO 03/053920 pan fret) or a method analogous thereto. May be.
  • 4-fluorothiophenol hereinafter, referred to as compound (5) is commercially available and can be used.
  • the compound (2) can be obtained by oxidizing the compound (1) (hereinafter, this step is referred to as step A).
  • step A an oxidizing agent, percarboxylic acid, is added to compound (1) in a suitable reaction solvent.
  • percarboxylic acid examples include m-chloroperbenzoic acid, monoperphthalic acid and the like.
  • Monoperphthalic acid is preferred from the viewpoint of safety and reactivity.
  • Monoperphthalic acid can be easily prepared, for example, by reacting phthalic anhydride with hydrogen peroxide.
  • monoperphthalic acid is prepared by mixing phthalic anhydride and hydrogen peroxide in approximately equimolar amounts in a suitable solvent in the presence of a base.
  • hydrogen peroxide is used in a small excess relative to phthalic anhydride.
  • hydrogen peroxide is used in an amount of usually 1 to 1.5 mol, preferably 1 to 1.3 mol, per 1 mol of phthalic anhydride.
  • phthalic anhydride Since phthalic anhydride is inexpensive, has no hygroscopicity, and is easy to handle, it is preferred as a raw material for synthesizing mono-perphthalic acid.
  • Hydrogen peroxide solution is usually 20
  • a solution having a concentration of 550%, preferably 30-35% is used. 30 ⁇
  • Hydrogen peroxide at a concentration of 35% is preferred because it has a low risk of explosion, is commercially available, and is inexpensive.
  • Examples of the base include sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide and the like. From the viewpoint of economy, sodium carbonate is preferred.
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 1.3 mol, preferably 1 to 1.2 mol, per 1 mol of phthalic anhydride.
  • Solvents to be used include solvents such as water.Among them, there are no metals that may exhibit catalytic activity for decomposition of hydrogen peroxide.Solubility and economy of hydrogen peroxide In view of this, deionized water is preferred.
  • the amount of the solvent to be used is generally 2 to 5 ml, preferably 3 to 4 ml, per 1 g of phthalic anhydride.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 5 to + 5 ° C., preferably 15 to 0 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 0.5 to 2 hours, preferably 0.5 to 0.8 hours.
  • the reaction system is neutralized with an acid such as sulfuric acid (preferably, 98% sulfuric acid), and is isolated by a usual post-treatment. It can be used for the subsequent oxidation reaction (that is, the above step A and step C) without purification.
  • an acid such as sulfuric acid (preferably, 98% sulfuric acid)
  • Suitable solvents for the reaction in step A include, for example, toluene, benzene benzene, ethyl acetate and the like, among which ethyl acetate is preferred from the viewpoint of solubility in the compound (1).
  • the amount of the solvent to be used is usually 2 to 5 ml, preferably 2.5 to 4 ml, per 1 g of compound (1).
  • the amount of percarboxylic acid to be used is generally 1.5 to 3 moles, preferably 1.8 to 2.5 moles, per 1 mole of compound (1).
  • a percarboxylic acid solution dropwise from the viewpoint of ease of addition, safety and operability.
  • the solution may be added in two or more portions.
  • Suitable solvents for preparing the percarboxylic acid solution include, for example, ethyl acetate, ethers (eg, getyl ether, etc.), and among them, ethyl acetate is preferred from the viewpoint of safety. It is desirable to use the same solvent as the above reaction solvent.
  • the amount of the solvent used for preparing the percarboxylic acid solution is usually 3 to 10 ml, preferably 3.5 to 7 ml, per 1 g of the percarboxylic acid.
  • the dropping speed depends on the concentration of the dropping solution and the temperature of the dropping solution and the solution to be dropped. It is usually 1-4 ml / min, preferably 1.5-3 m1 / min per gram.
  • the temperature of the dropping solution is usually 0 to 35 ° C, preferably 10 to 30 ° C, and the temperature of the solution to be dropped is usually 20 to 60, preferably Is between 40 and 55 ° C.
  • the reaction temperature is generally from 20 to 60 ° (preferably, from 45 to 55 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and other reaction conditions, but is usually from 5 to 15 hours, preferably from 5 to 15 hours. Is 6-9 hours.
  • the compound (3) can be obtained by reacting the compound (2) obtained in the above step A with the compound (5) (hereinafter, this step is referred to as step B).
  • the reaction in step B is usually performed in the presence of a base.
  • examples of the base include sodium hydride, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium hydroxide and the like. From the viewpoint of economy, sodium hydroxide is preferred.
  • sodium hydroxide is preferred.
  • an aqueous sodium hydroxide solution is preferred due to its ease of handling, and a commercially available sodium hydroxide aqueous solution can be used as it is or by diluting the commercially available product. it can.
  • the concentration of the aqueous sodium hydroxide solution used is usually 5 to 20% by weight, preferably 15 to 20% by weight.
  • a base is added in advance to a solution of compound (5) in an appropriate reaction solvent (preferably by adding a base-containing solution dropwise), and the mixture is added to compound (2). ) (Preferably (Addition by dropping a solution containing the compound (2)) is preferred from the viewpoint of operability.
  • Suitable reaction solvents include polar solvents such as THF and t-butanol. Among them, THF is preferable from the viewpoint of solubility in compound (2).
  • the amount of the reaction solvent to be used is generally 1 to 40 ml, preferably 2 to 20 ml, per 1 g of compound (2).
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 1.3 mol, preferably 1 to 1.2 mol, per 1 mol of fluorithiophenol.
  • the addition temperature of the base is generally 0 to 30 ° C, preferably 0 to 20 ° C.
  • the temperature at which the compound (2) is added is generally 0 to 15 ° C, preferably 0 to 10 ° C.
  • examples of the solvent include non-protonic solvents such as THF. Among them, THF is preferred from the viewpoint of solubility in compound (2). preferable.
  • the same solvent as the above reaction solvent is desirable.
  • the amount of the solvent to be used is generally 1-10 ml, preferably 2-6 ml, per 1 g of compound (2).
  • the reaction temperature is usually 0 to 30 ° C, preferably 0 to 20 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and other reaction conditions, but is usually 1 to 20 hours, preferably 2 to 15 hours.
  • crude crystals of compound (3) can be obtained by performing a normal isolation treatment such as washing with alkali, acid, and concentrating the solvent.
  • step B it was found that a reaction with the unreacted compound (1) and the compound (5) produced a by-product of a dioxysulfide. This is what the present inventors have clarified for the first time. In addition, it was also found that a deoxysulfonyl compound can be derived from compound (3).
  • the compound (3) is synthesized from the compound (1) by the steps A and B, and even if the obtained compound (3) does not contain a deoxysulfide compound, (4)
  • the deoxysulfol compound may be contained as an impurity.
  • the deoxysulfonyl form is very similar to those of the compound (4), it is difficult to isolate the compound (4) by a conventional method and remove the deoxysulfonyl form. . Therefore, in the present invention, the crude crystals of the compound (3) obtained after the synthesis of the compound (3) are purified (that is, the deoxysulfide form is removed).
  • crystallization solvent examples include crystallization solvents containing tonolen and benzene benzene. Among them, crystallization containing toluene from the viewpoint of economic efficiency. Solvents are preferred, crystallization solvents containing 50% by weight or more of toluene are more preferred, and crystallization solvents consisting essentially of toluene are particularly preferred.
  • the amount of the crystallization solvent to be used is generally 4 to 7 ml, preferably 5 to 6 ml, per 1 g of compound (3).
  • -Dissolve compound (3) by heating in the above crystallization solvent.
  • the heating dissolution temperature is usually 65 to 80 ° C, preferably 65 to 75 ° C.
  • seed crystals (purified crystals of compound (3)) are added in the crystallization step. After the heating and dissolution, it is usually added before crystals start to precipitate.
  • seed crystals makes it possible to prevent the crystals from adhering to the vessel wall due to rapid crystallization and to prevent a non-uniform crystal morphology, thereby facilitating subsequent filtration, washing and drying. Prone and preferred.
  • the amount of the seed crystal to be added is usually from 0.01 to 0% based on the compound (3). 0.2% by weight, preferably from 0.01 to 0.015% by weight.
  • the temperature of the solution when the seed crystals are added is usually 50 to 60 ° C, preferably 53 to 57 ° C.
  • ripening refers to a compound in a temperature range defined below.
  • stirring at a temperature around 55 ° C has advantages such as stabilization of quality.
  • the ripening time (the duration of stirring at a temperature around 55 ° C) is usually 1 to 3 hours, preferably 1 to 3, because uniform crystals are precipitated and filtration, washing and drying are facilitated. It is 2 hours, more preferably about 1 hour.
  • the solution Upon cooling in crystallization, the solution is allowed to reach the aging temperature (around 55 ° C), usually 55 ⁇ 5. Cool from C, preferably 55 ⁇ 2 ° C., to around 10 ° C., usually to 10 ° C., preferably 10 ⁇ 2 ° C.
  • the cooling rate is usually 5 to 15 ° C / hour, preferably 10 to 15 ° CZ hour, more preferably 10 to 15 ° C / hour, because of the advantage that the compound (3) can be obtained in a stable yield. Is about 10 ° C hours.
  • the crystals When the obtained crystals are filtered, the crystals may be washed with the same crystallization solvent (preferably toluene) at 5 to 12 ° C, preferably 8 to 12 ° C. desirable.
  • the same crystallization solvent preferably toluene
  • the amount of the solvent to be used for washing is usually 1.5 to 3.5 ml, preferably 2 to 3 ml, per 1 g of compound (3).
  • the purification of the above compound (3) is particularly effective when the dexulsulfide is contained in an amount exceeding 0.06% (LC plane percentage) with respect to the crude crystal of the compound (3).
  • Compound (3) is the target compound by controlling the amount of the deoxysulfide compound contained in the purified crystal to 0.06% (LC area percentage) or less of compound (3).
  • the content of the deoxysulfonyl compound in the crystal of the compound (4) can be less than 0.10% (LG area percentage) based on the compound (4).
  • Purification of the crude crystals of the compound (3) by this crystallization is particularly effective even when the crude crystals of the compound (3) obtained through the above-mentioned steps A and B are not crude crystals.
  • Compound (4) can be obtained by reacting compound (3) with percarboxylic acid using the purified crystals of compound (3) obtained by the above purification (hereinafter, this step). Is referred to as process C).
  • percarboxylic acid those exemplified in the step A can be used similarly, and preferably, monoperphthalic acid can be mentioned.
  • Step C a percarboxylic acid is added to the compound (3) in a suitable reaction solvent in an amount of zero.
  • ethyl acetate is preferred from the viewpoint of operability.
  • the amount of the solvent to be used is usually 1 to 3 ml, preferably 1.5 to 2.5 ml, per 1 g of the compound (3).
  • the amount of the percarboxylic acid to be used is 1 mol of compound (3), usually 3 to 5 mol, preferably 3.5 to 4.5 mol.
  • dropping of a percarboxylic acid solution is preferable from the viewpoint of easy addition, safety and operability.
  • the solution may be dropped in two or more portions.
  • Suitable solvents for preparing the percarboxylic acid solution include, for example, ethyl acetate, ethers (eg, getyl ether, etc.), among which ethyl acetate is preferred from the viewpoint of safety. It is desirable to use the same solvent as the above reaction solvent.
  • the amount of the solvent used for preparing the percarboxylic acid solution is usually 3 to 10 ml, preferably 3.5 to 7 ml per 1 g of percarboxylic acid.
  • the rate of drop depends on the concentration of the dropping solution and the temperature of the dropping solution and the solution to be dropped.
  • the temperature of the solution is usually 0 to 30 ° C, preferably 10 to 25 ° C.
  • the temperature of the solution to be added is usually 0 to 20 ° C, preferably 0 to 10 ° C.
  • the reaction temperature is usually 0 to 20 ° C, preferably 0 to 10 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and other reaction conditions, but is usually 0.5 to 5 hours, preferably 1 to 3 hours.
  • an extraction solvent for example, an organic solvent such as ethyl acetate
  • the compound (4) can be isolated by washing and concentrating the extract (organic layer) obtained by separation after standing.
  • the compound (4) obtained as necessary may be purified by a known method (for example, the method described in W003 / 053920) or a method analogous thereto.
  • the LC area percentage (%) refers to the LC (liquid chromatography), preferably the HPLC (high performance liquid chromatography), chromatogram obtained from the analysis. It means the peak area value of the deoxysulfide compound for (3) or the deoxysulfonyl compound for compound (4), expressed as a percentage, respectively.
  • a seed crystal (10 mg) of 3'-trifluoromethylpropionanilide was added, and the mixture was cooled to 50 ° C over 1 hour. Then, it was cooled at a rate of 10 ° C / hour to 10 ° C over 4 hours. The mixture was stirred at 10 ° C for 2 hours, filtered, and washed with toluene (226 ml) cooled to 10 ° C.
  • N-Methacryloyl-l 4-cyano 3_ trifluoromethylylaniline (57.3 g, 0.225 mol), ethyl acetate (3'40 ml) and phthalic anhydride (116.9 g, 0.789 mol / l) Charge and heat to 50-55 ° C.
  • a 35% aqueous hydrogen peroxide solution (43.8 g, 0.451 mol) was added dropwise over 8 hours, and the mixture was aged for 20 hours. After adding ethyl acetate (114 ml) and cooling to 15 ° C., a solution of sodium sulfite (25.6 g) in water (145 ml) was added dropwise. After confirming that no peracid is present, add 15% aqueous caustic solution dropwise, adjust the pH to 7.3, separate, and separate with water (230 ml), salt (40.5 g), and 35% hydrochloric acid. (0.23 g).
  • N-Methacryloyl-1-4-Cano-3 Trifluoromethylanilinine (1 part by weight), ethyl acetate (5.4 parts by weight) and phthalic anhydride (2 parts by weight) are charged at 50-55 ° Heated to C.
  • aqueous hydrogen peroxide (0.57 parts by weight) was added dropwise over 9.7 hours, and the mixture was aged for 22.3 hours.
  • Ethyl acetate (1.8 parts by weight) was added, and after cooling to 15 ° C., a solution of sodium sulfite (0.17 parts by weight) in water (1 part by weight) was added dropwise. After confirming that no peracid is present, drop a 15% aqueous solution of caustic solution to adjust the pH to 7.0. After partitioning, add water (4 parts by weight), salt (0.7 parts by weight), It was washed with a solution prepared from aqueous hydrochloric acid (0.004 parts by weight).
  • the solution was washed with a solution prepared from water (2 parts by weight), salt (0.14 parts by weight), and sodium carbonate (0.35 parts by weight). At this time, the content of the deoxysulfide compound was 0.22% (LC area percentage). After liquid separation, the organic layer was concentrated, toluene (8.8 parts by weight) was added, and the mixture was further concentrated under reduced pressure.
  • the content of the deoxysulfide compound was 0.035% (LC surface percentage).
  • aqueous hydrogen peroxide (0.54 parts by weight) was added dropwise over 9.6 hours, and the mixture was aged for 2 hours. After adding ethyl acetate (8.1 parts by weight) and cooling to 5 ° C, 10% aqueous sodium sulfite (0.8 parts by weight) was added dropwise.
  • the compound (4) power which is a pharmaceutical agent useful as an anticancer agent can be provided with the high quality (impurity less than 0.10%) and industrially advantageous method.

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Description

ビカルタミ ドの製造方法及びその中間体の精製方法
技術分野
本発明は、 ビカルタ ミ ドの製造方法及びその中間体の精製方法に 関する。 明
1細
背景技術
4 ' ーシァ ノ ー 3— [ ( 4— フノレオロフェニノレ） スノレホニノレ] 一 2 — ヒ ドロキシー 2—メチノレ一 3， 一 ト リ フルォロメチノレプロ ピオ ンァニリ ド （一般名 ： ビカルタ ミ ド） は、 制癌剤と して有用な医薬 品でめる。
概して医薬品は人体に投与されるこ とが多く、 一般に、 その中に 含まれる不純物の量は厳しく管理されている。 例えば、 投与される 医薬品中に不純物が 0. 1 0 %以上含まれる場合、 通常、 その不純 物の構造を調べ、 0. 1 5 %以上の場合はその毒性を調べ、 安全上 問題がないことを検討および確認する必要がある。
下記のスキーム 1 に示すよ う に、 4 ' 一シァ ノ 一 3 — [ ( 4ーフ ノレオロ フ ェニノレ） スノレホニノレ] — 2 — ヒ ド ロ キシ _ 2 — メ チノレー 3， 一 ト リ フルォロメチルプロ ピオンァニリ ド (以下、 化合物 ( 4 ) と記す。 ） の製造方法と しては、 N—メタク リ ロイルー 4一 シァノー 3— ト リ フルォロメチルァ二リ ン （以下、 ィヒ合物 （ 1 ) と 記す。 ) から 4ーシァノー N— ( 2， 3—エポキシ一 2 —メチルプ 口 ピオニル） 一 3 — ト リ フルォロメチルァ二リ ン （以下、 化合物
( 2 ) と記す。 ） を経て得られる 4 ' ーシァノー 3 — ( 4—フルォ 口 フエ二ルチオ） 一 2 — ヒ ドロキシー 2 —メチノレー 3 ' — ト リ フノレ ォロメチルプロ ピオンァユリ ド （以下、 化合物 （ 3 ) と記す。 ） を 製造し、 この化合物 （ 3 ) を酸化する方法が一般的である (例えば、 W001/00608 号公幸 、 W001/28990 号公幸艮、 W002/24638 号公幸 、 W003/053920 号公報及び Howard Tucker et al , J. Med. C hem. ， Vol. 31， 954-959 ( 1988 )参照） 。 し力 し、 酸ィ匕の間 に 4， ーシァノ ー 3 — [ ( 4 ー フノレオロ フェニノレ） スノレホニノレ] 一 2 —メ チルー 3， 一 ト リ プルォロ メ チルプロ ピオンァニ リ ド （以下、 デォキシスルホニル体と記す。 ） が不純物と して副生するこ とが明 らかとなつた。 また、 酸化反応後、 化合物 （ 4 ) からデォキシスル ホニル体を分離 · 除去するこ とが困難であるこ とも明らかとなった。 さ らに、 本発明者らは、 不純物であるデォキシスルホニル体の混入 が、 化合物 （ 3 ) の製造の間に副生する 4 ' ーシァノー 3 — （ 4 一 フルオロ フェニルチオ） 一 2 —メ チルー 3， 一 ト リ フゾレオロ メ チノレ プロ ピオンァニリ ド （以下、 デォキシスルフィ ド体と記す。 ） に起 因するこ とを見出した。
本発明の 1 の目的は、 化合物 （ 4 ) の製造において、 最終物中に 含有する除去しがたい不純物の生成が抑えられ、 また工業的にも優 れた方法を提供するこ とにある。
この、 そして他の目的は本明細書の記載から明らかとなる。
発明の開示
本発明者らは、 上記問題点に鑑み、 鋭意検討した結果、 化合物
( 3 ) にデォキシスルフ ィ ド体が、 化合物 ( 3 ) に対して 0 . 0 6 % (L C面百値） を超過して含まれる場合には、 晶析によって化 合物 （ 3 ) 結晶を精製し、 得られた精製結晶を酸化反応に付すこ と によ り、 化合物 （ 4 ) 結晶中のデォキシスルホニル体の含量を化合 物 （ 4 ) に対して 0. 1 0 % ( L C面百値） 未満にするこ とができ るこ とを見出し、 本発明を完成するに至った。 即ち、 本願発明は、 以下に示す通りである。
< 1 > 式 （ 1 )
Figure imgf000006_0001
で示される化合物と過カルボン酸とを反応させて式 ( 2 )
Figure imgf000006_0002
で示される化合物 （ 2 ) を得るこ とを含む工程 A、
該化合物 ( 2 ) と、 4一フルォロチオフェノールとを反応させて式
Figure imgf000007_0001
で示される化合物 （ 3 ) の粗結晶を得、 該粗結晶を溶媒に溶解し、 次いで晶析するこ とによ り化合物 （ 3 ) の精製結晶を得るこ とを含 む工程 B、 および
該化合物 （ 3 ) の精製結晶と過カルボン酸とを反応させてビカルタ ミ ドを得るこ とを含む工程 Cを包含する式 （ 4 )
Figure imgf000007_0002
で示されるビカルタミ ドの製造方法。
< 2 > 該溶媒が トルェンを含有するものであるく 1 〉に記載の方 法。
< 3 > 該溶媒が実質的に トルエンからなるものである < 2 >に記 载の方法。
< 4 > 晶析開始前に精製化合物 （ 3 ) の種結晶を添加する < 1 〉 からく 3 >のいずれかに記載の方法。
< 5 > 晶析が、 熟成および冷却を含む < 1 >から < 4 >のいずれ かに記載の方法。
< 6 > 熟成が 5 5 °C付近で行われる < 5 >に記載の方法。
< 7 > 熟成時間が 1〜 2時間である < 5 >またはく 6 >に記載の 方法。 く 8 > 5 5 °C付近から 1 0 °C付近へ冷却が行われる < 5 〉からく 7 >のいずれかに記載の方法。
< 9 > 冷却速度が 5〜 1 5 °C /時間である請求の < 5 >からく 8 〉に記載の方法。
< 1 0 > 式 （ 3 )
Figure imgf000008_0001
で示される化合物 （ 3 ) の粗結晶を溶媒に溶解し、 晶析するこ と含 む化合物 （ 3 ) 結晶の精製方法であって、
該化合物 （ 3 ) の粗結晶が、 式 （ 2 )
Figure imgf000008_0002
で示される化合物 （ 2 ) と、 4一フルォロチオフヱノールとを反応 させて得られるものであり、 また、
該化合物 ( 2 ) が、 式 ( 1 )
Figure imgf000009_0001
で示される化合物と過カルボン酸とを反応させて得られるものであ る方法。
< 1 1 > 4， ーシァノ ー 3— ( 4一フルォロ フエ二ルチオ） - 2 一メチル一 3 ' — ト リ フルォロ メチルプロ ピオンァニリ ドを 0. 0 6〜 0. 5 %含有する式 （ 3 )
Figure imgf000009_0002
で示される化合物 ( 3 ) の結晶を溶媒に溶解し、 晶析すること含む 化合物 （ 3 ) 結晶の精製方法
< 1 2 > ィ匕合物 （ 3 ) の結晶が 4 ' 一シァノ 一 3— （ 4一フルォ 口 フエ二ルチオ） _ 2—メチル _ 3， 一 ト リ フルォロ メチルプロ ピ オンァニリ ドを 0. 0 6〜 0. 3 %含有するものであるく 1 1 〉に 記載の方法。
く 1 3 > 晶析溶媒が トルエンを含有するものであるく 1 0 〉力、ら はく 1 2 >のいずれかに記载の方法。 < 1 4 > 晶析溶媒が実質的に トルエンからなるものであるく 1 3 〉に記載の方法。
< 1 5 > 晶析開始前に精製化合物 （ 3 ) の種結晶を添加する < 1 0 〉からく 1 4 >のいずれかに記載の方法。
< 1 6 > 晶析が、 熟成および冷却を含むく 1 0 >からく 1 5 〉の いずれかに記載の方法。
く 1 7 > 熟成が 5 5 °C付近で行われるく 1 6 〉に記載の方法。 く 1 8 > 熟成時間が 1 〜 2時間であるく 1 6 >またはく 1 7 >に 記載の方法。
< 1 9 > 5 5 °C付近から 1 0 °C付近へ冷却が行われるく 1 6 >か らく 1 8 >のいずれかに記載の方法。
< 2 0 > 冷却速度が 5〜 1 5 °C /時間であるく 1 6 >からく 1 9 >のいずれかに記載の方法。
発明を実施するための最良の形態
本願発明を以下のスキーム 1 を参照しながら詳細に説明する。 スキーム 1
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
化合物 （ 1 ) は、 市販品を使用してもよいし、 当該分野で公知の 方法 （例えば、 国際公開第 0 3 / 0 5 3 9 2 0号パンフ レッ ト等） またはそれに準じた方法に従って合成してもよい。 また、 4一フル ォロチォフエノール （以下、 化合物 （ 5 ) と記す。 ） は市販されて おり、 これを使用するこ とができる。
化合物 （ 1 ) を酸化することによって化合物 ( 2 ) を得るこ とが できる （以下、 この工程を工程 Aと記す。 ） 。
工程 Aにおいて、 適切な反応溶媒中、 酸化剤である過カルボン酸 を化合物 ( 1 ) に添加する。
過カルボン酸と しては、 m—ク ロ 口過安息香酸、 モノ過フタル酸 等を挙げるこ とができる。 安全性、 反応性の点からはモノ過フタル 酸が好ましい。 モノ過フタル酸は、 例えば無水フタル酸と過酸化水素とを反応さ せることによって容易に調製するこ とができる。
具体的には、 適切な溶媒中、 塩基の存在下に無水フタル酸と過酸 化水素とをほぼ等モルで混合するこ とによ りモノ過フタル酸を調製 する。 好ましく は、 過酸化水素を無水フタル酸に対して少過剰量使 用する。 具体的には、 過酸化水素を無水フタル酸 1 モルに対して、 通常 1 〜 1 . 5 モル、 好ましく は 1 〜 1 . 3 モル使用する。
無水フタル酸は安価であり、 吸湿性がなく、 また取り扱いが容易 であるので、 モノ過フタル酸の合成原料と して好ま しい。
過酸化水素と しては、 取り扱いが容易である という観点から、 過 酸化水素水を使用するのが好ましい。 過酸化水素水は、 通常、 2 0
〜 5 0 %、 好ましく は 3 0〜 3 5 %濃度のものを使用する。 3 0〜
3 5 %濃度の過酸化水素水は、 爆発の危険性が少なく 、 市販されて おり、 しかも安価であるこ とから好ましい。
塩基と しては、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸カ リ ゥム、 水酸化ナ ト リ ウム等が挙げられる。 経済性の観点から、 炭酸 ナ ト リ ウムが好ましい。
塩基の使用量は、 無水フタル酸 1 モルに対して、 通常 1 〜 1 . 3 モル、 好ましく は 1 〜 1 . 2 モルである。
使用する溶媒と しては水等の溶媒が挙げられ、 なかでも、 過酸化 水素に対して分解の触媒活性を示す可能性のある金属類を含まない 点、 過酸化水素の溶解性および経済性の点から、 脱イオン水が好ま しい。
溶媒の使用量は、 無水フタル酸 1 gに対して、 通常 2〜 5 .m 1 、 好ましく は 3〜 4 m l である。
反応温度は、 通常— 5〜 + 5 °C、 好ましく は一 5〜 0 °Cである。 反応時間は、 反応温度等によって異なるが、 通常 0 . 5〜 2時間、 好ましく は 0 . 5〜 0 . 8時間である。
反応終了後、 必要に応じて、 反応系を硫酸 （好ましく は、 9 8 % 硫酸） 等の酸で中和し、 通常の後処理によって、 単離 ' 精製しても よいけれども、 単離 ' .精製するこ となく後続の酸化反応 （すなわち、 上記工程 Aおよび工程 C) に用いるこ とができる。
工程 Aにおける反応に適切な溶媒と しては、 例えば、 トルエン、 ク ロ 口ベンゼン、 酢酸ェチル等が挙げられ、 なかでも化合物 （ 1 ) に対する溶解性の点から、 酢酸ェチルが好ましい。
使用する溶媒の量は、 化合物 （ 1 ) 1 gに対して、 通常 2〜 5 m 1 であり、 好ましく は 2. 5〜 4 m l である。
過カルボン酸の使用量は化合物 （ 1 ) 1 モルに対して、 通常 1 . 5〜 3モノレ、 好ましく は 1 . 8〜 2 . 5モルである。
過カルボン酸の添加方法と して、 添加の容易性、 安全性、 操作性 の点から、 過カルボン酸溶液を滴下するこ とが好ましい。 過カルボ ン酸溶液を滴下する場合、 溶液を 2回以上に分けて滴下してもよい。 過カルボン酸溶液を調製するのに適した溶媒と しては、 例えば、 酢酸ェチル、 エーテル類 （例えば、 ジェチルエーテル等） 等が挙げ られ、 なかでも安全性の点から、 酢酸ェチルが好ましい。 上記反応 溶媒と同一の溶媒を使用するこ とが望ましい。
過カルボン酸溶液の調製に使用する溶媒の量は、 過カルボン酸 1 gに対して、 通常 3〜： 1 0 m l であり、 好ましく は 3 . 5〜 7 m l である。
過カルボン酸溶液を滴下する場合、 その滴下速度は、 滴下溶液の 濃度、 滴下溶液および被滴下溶液の温度にもよるが、 化合物 （ 1 ) 1 gに対して通常 1〜 4 m l /分、 好ましく は 1 . 5〜 3 m 1 /分 である。
過カルボン酸溶液を滴下する場合、 滴下液の温度は、 通常 0〜 3 5 °C、 好ましく は 1 0〜 3 0 °Cであり、 被滴下溶液の温度は、 通常 2 0〜 6 0 、 好ましく は 4 0〜 5 5 °〇でぁる。
反応温度は、 通常 2 0〜 6 0 ° (：、 好ましく は 4 5〜 5 5 °Cである。 反応時間は、 反応温度、 その他の反応条件によって変動するが、 通常 5〜 1 5時間、 好ましく は 6〜 9時間である。
反応完了後、 必要に応じて、 反応系を水酸化カ リ ウム、 炭酸カ リ ゥム等の塩基で弱塩基性 （例えば、 p H = 8 ) と し、 通常の後処理 によって、 単離 · 精製することができる。
' 上記工程 Aで得られる化合物 ( 2 ) と、 化合物 （ 5 ) とを反応さ せるこ とによ り化合物 （ 3 ) を得るこ とができる （以下、 この工程 を工程 B と記す） 。 工程 Bにおける反応は通常、 塩基の存在下に行 われる。
工程 Bにおいて、 塩基と しては、 例えば、 水素化ナ ト リ ウム、 水 酸化ナ ト リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウム等が挙げられる。 経済性の点から、 水酸化ナ ト リ ウムが好ましい。 水酸化ナ ト リ ウム と しては、 取り扱いの容易性から水酸化ナ ト リ ゥム水溶液が好まし く、 水酸化ナ ト リ ウム水溶液の市販品をそのまま、 または市販品を 希釈して使用できる。 使用する水酸化ナ ト リ ウム水溶液の濃度と し ては、 通常 5〜 2 0重量％、 好ましく は 1 5〜 2 0重量％である。 工程 Bにおいて、 適切な反応溶媒に化合物 （ 5 ) を溶解した溶液 に、 塩基を予め添加 （好ましく は、 塩基を含む溶液の滴下によ り添 カロ） しておき、 その混合物に、 化合物 （ 2 ) を添加 （好ましく は化 合物 （ 2 ) を含む溶液の滴下によ り添加） する方法が操作性の点か ら好ましい。
適切な反応溶媒と しては、 T H F、 t ーブタノール等の極性溶媒 が挙げられ、 なかでも、 化合物 （ 2 ) に対する溶解性の点から、 T H Fが好ましい。
反応溶媒の使用量は、 化合物 （ 2 ) l gに対して通常 l〜 4 0 m 1 、 好ま しく は 2〜 2 0 m l である。
塩基の使用量は、 4一フルォロチオフエ ノ ール 1モルに対して、 通常 1〜 1 . 3モル、 好ましく は 1 〜 1 . 2モルである。
塩基の添加温度は、 通常 0〜 3 0 °C、 好ましく は 0〜 2 0 °Cであ る。
化合物 （ 2 ) の添加温度は、 通常 0〜 1 5 °C、 好ましく は 0〜 1 0 °Cである。
化合物 （ 2 ) を溶液と して滴下する場合、 溶媒と しては、 T H F 等の非プロ ト ン性溶媒が挙げられ、 なかでも、 化合物 （ 2 ) に対す る溶解性の点から、 T H Fが好ましい。 上記反応溶媒と同一の溶媒 が望ましい。 溶媒の使用量は、 化合物 （ 2 ) 1 gに対して通常 1〜 1 0 m l 、 好ま しく は 2〜 6 m l である。
反応温度は、 通常 0〜 3 0 °C、 好ましく は 0〜 2 0 °Cである。 反応時間は、 反応温度、 その他の反応条件によって変動するが、 通常 1〜 2 0時間、 好ましく は 2〜 1 5時間である。
反応終了後、 アルカ リ洗浄、 酸洗浄、 溶媒濃縮等の通常の単離処 理を行う こ とによ り化合物 （ 3 ) の粗結晶が得られる。
工程 Bにおいて、 未反応の化合物 （ 1 ) と、 化合物 （ 5 ) とが反 応するこ とによってデォキシスルフィ ド体が副生することがわかつ た。 これは本願発明者らが初めて明らかにしたこ とである。 また、 化合物 （ 3 ) からデォキシスルホニル体が誘導され得るこ ともわかった。
従って、 化合物 （ 1 ) から工程 A及び工程 Bによ り化合物 （ 3 ) を合成し、 得られた化合物 ( 3 ) にデォキシスルフ ィ ド体が含まれ ていない場合であっても、 酸化後、 化合物 （ 4 ) 中にデォキシスル ホ-ル体が不純物と して含まれるこ ともある。
さ らに、 デォキシスルホニル体の性質が化合物 （ 4 ) の性質と酷 似しているため、 従来の方法で化合物 （ 4 ) を単離し、 デォキシス ルホニル体を除去するこ とは困難である。 従って、 本願発明では、 化合物 （ 3 ) の合成後に得られる化合物 （ 3 ) の粗結晶を精製 （す なわち、 デォキシスルフィ ド体を除去） する。
化合物 （ 3 ) の粗結晶の精製は、 晶析によって行う。
晶祈に用いる溶媒 （以下、 晶析溶媒と記す） と しては、 トノレェン、 ク ロ 口ベンゼンを含有する晶析溶媒等が挙げられ、 なかでも経済性 の観点から、 トルエンを含有する晶析溶媒が好ましく、 トルエンを 5 0重量％以上含有する晶析溶媒が更に好ましく 、 実質的に トルェ ンからなる晶析溶媒が特に好ましい。
晶析溶媒の使用量は、 化合物 （ 3 ) 1 gに対して、 通常 4〜 7 m 1 、 好ましく は 5〜 6 m l である。 - 化合物 （ 3 ) を上記晶析溶媒に加熱溶解する。 加熱溶解温度は、 通常 6 5〜 8 0 °C、 好ましく は 6 5〜 7 5 °Cである。
望ましく は、 晶析工程において種結晶 （化合物 （ 3 ) の精製され た結晶） を添加する。 前記加熱溶解後、 通常は結晶が析出し始める 前に添加する。 種結晶を添加する と、 急激な晶析による結晶の器壁への付着およ び不均一な結晶形態を防止するこ とが可能となるので、 その後の濾 過、 洗浄および乾燥が容易となる傾向があり、 好ましい。
確実に結晶が生成し、 安定した品質で確実に化合物 （ 3 ) が得ら れるなどの利点を考慮して、 種結晶の添加量は化合物 （ 3 ) に対し て、 通常 0. 0 1〜 0. 0 2重量％、 好ましく は 0. 0 1〜 0. 0 1 5重量％である。
種結晶を添加するときの溶液の温度は、 通常 5 0〜 6 0 °C、 好ま しく は 5 3〜 5 7 °Cである'。
種結晶の添加後、 品質を安定させる という点から、 晶析において は必要に応じて、 熟成および冷却を行う。
本願発明において熟成とは、 以下に規定する温度範囲で化合物
( 3 ) を含む溶液を保持し、 結晶の成長を促すこ とを意味する。 熟成では、 5 5 °C付近、 通常は 5 5 ± 5 °C、 好ましく は 5 5土 2 °Cで撹拌を行う。
熟成において、 5 5 °C付近の温度で撹拌を行う と、 品質が安定す るなどの利点がある。
均一な結晶を析出させ、 濾過、 洗浄および乾燥を容易にするとい う点から、 熟成時間 （ 5 5 °C付近の温度での撹拌継続時間） は、 通 常 1〜 3時間、 好ましく は 1〜 2時間、 よ り好ましく は 1時間程度 である。
晶析における冷却において、 溶液を、 熟成温度 （ 5 5 °C付近） 、 通常は 5 5 ± 5。C、 好ましく は 5 5 ± 2 °Cから、 1 0 °C付近、 通常 は 1 0士 5 °C、 好ましく は 1 0 ± 2 °Cへと冷却する。 安定した収率で化合物 （ 3 ) が得られるなどの利点から、 冷却に おいて、 冷却速度は、 通常 5〜 1 5 °C /時間、 好ましく は 1 0〜 1 5 °C Z時間、 よ り好ましく は 1 0 °C 時間程度である。
収率向上の観点から、 上記冷却後、 さ らにその温度で溶液を 1時 間〜 3時間、 好ましく は 1〜 2時間攪拌するこ とが望ましい。
また、 得られた結晶の濾過の際、 通常 5〜 1 2 °C、 好ましく は 8 〜 1 2 °Cの上記晶析溶媒と同一の溶媒 （好ましく は、 トルエン） で 結晶を洗浄するこ とが望ましい。
洗浄の際に使用する溶媒の量は、 化合物 （ 3 ) 1 gに対して、 通 常 1 . 5〜 3. 5 m l 、 好ましく は 2〜 3 m l である。
かかる晶析によ り化合物 （ 3 ) の精製結晶が得られる。
上記化合物 （ 3 ) の精製は、 デォキシスルフ ィ ド体が化合物 ( 3 ) 粗結晶に対して 0. 0 6 % (L C面百値） を超過して含まれ る場合に特に有効である。
化合物 （ 3 ) 精製結晶に含まれるデォキシスルフ ィ ド体の量を化 合物 （ 3 ) に対して 0. 0 6 % ( L C面百値） 以下に制御するこ と によ り、 目的物である化合物 （ 4 ) 結晶中のデォキシスルホニル体 含量を化合物 （ 4 ) に対して 0. 1 0 % (L G面百値） 未満とする ことができる。 このよ う な効果は本願発明者らが初めて明らかと し たものであり、 デォキシスルホニル体の含有量が 0. 1 0 % ( L C 面百値） 未満である化合物 （ 4 ) は医薬品と して適切である。
この晶析による化合物 （ 3 ) の粗結晶の精製は特に、 前記したェ 程 A及び工程 Bを経て得られる化合物 （ 3 ) の粗結晶でない場合で も、 例えばデォキシスルフイ ド体を 0. 0 6〜 0. 5 %程度、 好ま しく は 0. 0 6〜 0. 4 %程度、 更に好ましく は 0. 0 6〜 0.
3 %程度含有する化合物 （ 3 ) の結晶であれば、 適用することがで きる。 もちろんデォキシスルフイ ド体の含有量が 0. 0 6 %以下の 化合物 （ 3 ) の結晶に適用しても問題ない。 前記精製によ り得られた化合物 （ 3 ) の精製結晶を用いて、 化合 物 （ 3 ) と過カルボン酸とを反応させるこ とによって化合物 （ 4 ) を得るこ とができる （以下、 この工程を工程 Cと記す） 。
過カルボン酸と しては、 工程 Aにおいて例示したものを同様に使 用でき、 好ましく はモノ過フタル酸を挙げるこ とができる。
工程 Cにおいて、 適切な反応溶媒中、 過カルボン酸を化合物 ( 3 ) に添力 0する。
工程 Cの反応における反応溶媒と しては、 操作性の観点から、 酢 酸ェチルが好ましい。
使用する溶媒の量は、 化合物 （ 3 ) l g当 り、 通常 1〜 3 m l で あ り 、 好ま しく は 1 . 5〜 2. 5 m l である。
過カルボン酸の使用量は化合物 （ 3 ) 1モル当 り、 通常 3〜 5モ ル、 好ましく は 3. 5〜 4. 5モルである。
過カルボン酸の添加方法と して、 添加の容易性、 '安全性、 操作性 の点から、 過カルボン酸溶液の滴下が好ましい。 過カルボン酸溶液 を滴下する場合、 溶液を 2回以上に分けて滴下してもよい。
過カルボン酸溶液を調製するのに適切な溶媒と しては、 例えば、 酢酸ェチル、 エーテル類 (例えば、 ジェチルエーテル等） 等が挙げ られ、 なかでも安全性の点から、 酢酸ェチルが好ましい。 上記反応 溶媒と同一の溶媒を使用するこ とが望ましい。
過カルボン酸溶液の調製に使用する溶媒の量は、 過カルボン酸 1 g当 り、 通常 3〜 1 0 m l であり、 好ましく は 3. 5〜 7 m l であ る。 過カルボン酸溶液を滴下する場合、 その滴下速度は、 滴下溶液の 濃度、 滴下溶液および被滴下溶液の温度にも依存するが、 化合物
( 3 ) 1 §に対して、 通常 1〜 4111 1 /分、 好ましく は 1. 5〜 3 m 1 Z分である。
過カルボン酸溶液を滴下する場合、 その滴下液の温度は、 通常 0 〜 3 0 °C、 好ましく は 1 0〜 2 5 °Cである。
過カルボン酸溶液を滴下する場合、 その被滴下溶液の温度は、 通 常 0〜 2 0 °C、 好ましく は 0〜 ； 1 0 °Cである。
反応温度は、 通常 0〜 2 0 °C、 好ましく は 0〜 1 0 °Cである。
反応時間は、 反応温度、 その他の反応条件によって変動するが、 通常 0. 5〜 5時間、 好ましく は 1〜 3時間である。
反応後、 例えば、 反応混合物に抽出溶媒 （例えば、 酢酸ェチルな どの有機溶媒） を添加し、 溶媒添加後の混合物を撹拌し、 静置する。 静置後分液して得られた抽出液 （有機層） を洗浄し、 濃縮するこ と によ り、 化合物 （ 4 ) を単離するこ とができる。 必要によ り得られ る化合物 （ 4 ) は公知の方法 （例えば、 W003/053920 号公報に記 載の方法等） またはそれに準じた方法によって精製してもよい。 本願明細書中、 L C面百値 （％) とは、 L C (液体ク ロマ トダラ ブイ一、 好ましく は H P L C (高速液体ク ロマ トグラフィー） ） 分 析から得られるク ロマ トグラムにおいて、 ィ匕合物 （ 3 ) に対するデ ォキシスルフィ ド体、 または化合物 （ 4 ) に対するデォキシスルホ ニル体のピーク面積値をそれぞれ百分率で表したものを意味する。
L C条件 ： ス ミノ、。ッ ク O D S、 A— 2 1 2 ： ァセ 卜 - ト リ ル Z0. 1 % 酢酸水溶液 実施例 1
デォキシスルフィ ド体 ( 0 . 1 9 % ( L C面百値） ） を含む 4 ' ーシァノ ー 3 — ( 4ーフノレオロ フェニノレチォ） 一 2 — ヒ ドロキシー
2 —メチルー 3， 一 ト リ フルォロ メチルプロ ピオンァニリ ド湿結晶 ( 8 3 . 8 g ； 乾燥重量 7 5 . 4 g ) を トルェン （ 3 7 7 . 1 m
1 ) に加えて加熱溶解した。 5 5 °Cまで冷却し、 4 ， ーシァノ ー 3 一 （ 4一フルオロ フェニルチオ） 一 2 —ヒ ドロキシー 2 —メチル一
3 ' — ト リ フルォロメチルプロ ピオンァニリ ドの種結晶 （ 1 0 m g ) を加え、 5 0 °Cまで 1時間かけて冷却した。 その後、 1 0 °C / 時間の速度で 1 0 °Cまで 4時間かけて冷却した。 1 0 °Cで 2時間攪 拌し、 濾過、 1 0 °Cに冷却した トルエン （ 2 2 6 m l ) で洗浄した。
4 7〜 4 8 °C、 2 . 4 〜 2 . 7 k P aで乾燥し、 4 ' 一シァノ 一 3 一 ( 4 ー フノレオ口 フエ二ノレチォ） 一 2 —ヒ ドロ キシー 2 —メチノレー 3， 一 ト リ フルォロメチルプロ ピオンァニ リ ド精製結晶を得た。 デ ォキシスルフイ ド体含有量は 0 . 0 5 2 % ( L C面百値） であった。
H P L C条件 （ス ミ ノ、0ック O D S、 A一 2 1 2 ： ァセ ト ニ ト リル Z
0 . 1 % 酢酸水溶液） 。 実施例 2
上記実施例 1 と同様にして得た 4 一シァノ— 3 — ( 4 -フルォ 口 フエ二ルチオ） 一 2 —ヒ ドロキシ ― 2 一メチルー 3 ' — ト リ フル ォロメチルプロ ピオンァエリ ド ( 1 0 . 0 g 、 2 0 . 1 mm 0 1 )
(デォキシスルフ ィ ド体 0 . 0 6 1 % ( L C面百値） ） 精製結曰曰、 無水フタル酸 （ 1 8 . 6 4 g、 1 2 5 . 6 m o 1 ) 、 齚酸ェチル
( 3 0 m l ) を仕込み、 5 0 °Cに加 ■fAした 過酸化水素 （ 5 . g
5 5 . 6 m 0 1 ) を 8時間で滴下し 、 2時 熟成しに。 酢酸ェチノレ ( 9 0 m 1 ) を加え、 5 °Cに冷却した。 N a 2 S O 3 ( 0. 7 1 g ) を脱ィォン水 ( 6. 1 m l ) に溶解し、 滴下した。 過酸が存在 しなレヽ ことを確認後、 1 5 °Cに昇温し、 2 0 % K 2 C O 3水溶液を 滴下し、 P H = 7 . 0 7 と した。 N a C 1 ( 6. 0 g ) 、 脱イ オン 水 （ 6 0 m 1 ) 、 K 2 C O 3 ( 0. 1 7 g ) から調製した液で洗浄 後 （ P H = 7 . 5 8 ) 、 酸洗浄 [ 3 5 % H C 1 ( 1 . 5 g ) 、 脱 イオン水 ( 5 0 m 1 ) ] した （ P H = 0. 6 0 ) 。 有機層に酢酸ェ チル （ 6 0 m 1 X 2 ) を加え、 減圧濃縮し、 水分測定した結果、 0
7 7 %であつた。 活性炭 （ 0. 5 1 g ) 、 酢酸ェチル （ 4. 2 m
1 ) を加えヽ 7 0 °Cに昇温し、 濾過した。 種結晶 （ 1 0 m g ) を添 カロし、 5 0 °Cで 1時間撹拌した。 有機層を減圧濃縮した後に、 n— ヘプタ ン ( 4 0 m 1 ) を滴下した。 7 °Cまで冷却後、 2時間静置、
，
濾過して 4 一シァノー 3 - [ ( 4ー フノレ才ロ フ エ二ノレ） スノレホニ ル] - 2 ―ヒ πキシ一 2—メ チル— 3， — ト リ フルォロ メ チルプ ロ ピオンァ二 ]) ド、精製結晶 （ 9. 6 9 g、 収率 8 9. 7 %) を得た デォキシスルホ二ル体含有量は 0 . 0 9 4 % ( L C面百値） であつ た。 H P L C条件 (ス ミパック O D S、 A— 2 1 2 ： ァセ ト ニ ト リ ル Z 0. 1 %酢酸水溶液） 。 実施例 3
N— メタク リ ロイル一 4ー シァノ ー 3 _ ト リ フ ロ ロ メ チルァニ リ ン（57.3g、 0.225 モル）と酢酸ェチル （3'40ml) 及び無水フタル 酸（116.9g、 0.789 モ /レ）を仕込み、 50〜55°Cに力 P熱した。
35%過酸化水素水（43.8g、 0.451 モル）を 8 時間で滴下し、 20 時間熟成した。 酢酸ェチル（114ml)を加え、 15°Cに冷却したのち、 亜硫酸ソーダ（25.6g)の水（145ml )溶液を滴下した。 過酸が存在しないこ とを確認したのち、 15%苛性力 リ水溶液を滴 下し、 p H を 7.3 に調整し、 分液後、 水（ 230ml)、 食塩（40.5g)、 35%塩酸水（0.23g)から調製した溶液で洗浄した。
有機層を減圧濃縮後、 トルエン（400ml)を加えてさ らに減圧濃 縮した。 得られた濃縮物に THF(344ml)を加え 5°Cまで冷却したの ち、 ト リ ェチノレァ ミ ン（11.4g、 0.113 モル）次いでメ タ ンスルホ ユルク ロ リ ド（6.5g、 0.056 モル）を滴下し、 同温で 30 分熟成し た。
次に、 4ー フノレォロ チオフ エ ノ —ル（34.7g、 0.27 モノレ） と トル ェン（28ml )の混合液、 次いで ト リ ェチルァ ミ ン（11.4g、 0.113 モル）を滴下し、 同温で 30分熟成した。 さ らに、 50 °Cまで加熱し たのち、 同温で 5 時間熟成した。
15°Cまで冷却したのち、 15%食塩水 135g、 次いで水 143ml、 食 塩 19.5 g、 炭酸ソーダ 7.8 g から調製した溶液で洗浄した。 こ の ときのデォキシスルフィ ド体は 0.064% (LC面百値）であった。
分液したのち、 有機層を濃縮し、 トルエン 400ml を加えてさ ら に減圧濃縮した。
75 °Cに加熱したのち、 トルエン 69ml、 アルミナ 2.9g、 活性炭 3.4g加えて同温で 30 分攪拌した。 熱ろ過後、 トルエン 57ml で 洗浄し、 得られた有機層を 55 °Cまで冷却し、 種晶接種（0.017重 量％)によ り結晶析出させたのち 56〜50°Cで 1 時間熟成し、 その後 10 °Cまで 3 時間かけて（ 13.3 °C /時間）冷却した。 冷却後、 10土 2でで 2 時間熟成した。
ろ過洗浄ののち、 4， 一シァノ一 3— ( 4—フルオロフェニルチ ォ） 一 2— ヒ ドロキシ一 2—メ チルー 3 ' 一 ト リ フノレオロ メ チルプ 口 ピオンァユリ ドのゥエツ トケーキ 80.0g を得た。 乾燥後、 ドライケーキ 76. Og (収率 84. 6%) を得た。
ドライケーキ中のデォキシスルフィ ド体は非検出 （ N . D . ) であ つた。
デォキシスルフィ ド体が非検出の 4 ' 一シァ ノ _ 3— ( 4 _フル オロ フェニルチオ） _ 2—ヒ ドロキシー 2—メチルー 3 ' — ト リ フ ルォロメチルプロ ピオンァニリ ド精製結晶に、 別途調製したデォキ シスルフィ ド体を表 1 に示す割合 （ L C面百値 （％) ) で添加した。 得られた各 4 ' 一シァノ 一 3— ( 4—フルオロ フェニルチオ） _ 2 ーヒ ドロ キシ _ 2 —メチルー 3 ' — ト リ フルォロ メチルプロ ピオン ァニリ ド結晶を用いて実施例 2 と同様にして実験を行い、 4 ' ー シ ァノ 一 3 — [ ( 4— フノレ才ロ フ エ二ノレ） スノレホニノレ] — 2— ヒ ド ロ キシー 2—メチル一 3 ' - ト リ フルォロ メチルプロ ピオンァニ リ ド 結晶を得た。 結果を表 1 に示す。
表 1
Figure imgf000024_0001
実施例 4 N—メ タク リ ロイル一 4—シァノ ー 3 — ト リ フ ロ ロ メチルァニリ ン（ 1重量部）と酢酸ェチル （5.4重量部） 及び無水フタル酸（2重 量部）を仕込み、 50〜55°Cに加熱した。
35 %過酸化水素水（ 0.57重量部）を 9.7 時間で滴下し、 22.3 時 間熟成した。 酢酸ェチル（1.8重量部）を加え、 15°Cに冷却したの ち、 亜硫酸ソーダ（0.17重量部）の水（ 1重量部）溶液を滴下した。 過酸が存在しないことを確認したのち、 15%苛性力 リ水溶液を滴 下し、 p H を 7.0 に調整し、 分液後、 水（4重量部）、 食塩（0.7重 量部）、 35%塩酸水（0.004重量部）から調製した溶液で洗浄した。
有機層を減圧濃縮後、 トルエン（ 6重量部）を加えてさ らに減圧 濃縮した。 得られた濃縮物に THF(5.3重量部）を加え 5°Cまで冷 却したのち、 ト リ ェチルァミ ン（0.08重量部）、 次いでメタンスル ホニルク ロ リ ド（0.045 重量部）を滴下し、 同温で 30 分熟成した。 次に、 4 —フルォロチオフエノール（0.6重量部）と トルエン（0. 43重量部）の混合液、 次いで ト リ ェチルァミ ン（0.2重量部）を滴 下し、 同温で 30 分熟成した。 さ らに、 50°Cまで加熱したのち、 同 温で 6時間熟成した。
15 °Cまで冷却したのち、 水（ 2重量部）、 食塩（ 0 · 14重量部）、 炭酸ソーダ（0.35重量部）から調製した溶液で洗浄した。 このとき のデォキシスルフィ ド体含有量は 0.22% (LC 面百値）であった。 分液したのち、 有機層を濃縮し、 トルエン（8.8重量部）を加え てさ らに減圧濃縮した。
75°Cに加熱したのち、 トルエン（1 重量部）、 アルミナ（0. 05重 量部）および活性炭（0.06重量部）加えて同温で 30 分攪拌した。 熱ろ過後、 トルエン（0.9重量部）で洗浄し、 得られた有機層を 55°Cまで冷却し、 種晶接種 （0.017重量％) によ り結晶析出させた のち 54 ± 1 °Cで 1 時間熟成し、 55 カゝら 50°Cまで 1 時間かけて
(5°C/時間）、 50 力 ら 10°Cまで 5.4 時間かけて（7.4°C/時間）冷 却した。 冷却後、 10 ± 2 °Cで 2 時間熟成した。
ろ過洗浄ののち、 4， 一シァノ ー 3 _ ( 4 — フルオロ フェニノレチ ォ） 一 2 — ヒ ドロ キシー 2 —メ チルー 3 ' 一 ト リ フノレオロ メ チルプ ロ ピオンァニリ ドのウエッ トケーキ（1.49 重量部）を得た。 乾燥後、 ドライケーキ （ 1.33重量部 ： 収率 85.0 % ) を得た。
デォキシスルフィ ド体含有量は 0.035 % ( L C面百値）であった。
得られた 4 ' ーシァノー 3— （ 4 ー フノレオロ フ ェ ニルチオ） - 2 ー ヒ ドロ キシ一 2 —メ チル一 3 ' — ト リ フノレオロ メ チルプロ ピオン ァニリ ドの ドライケーキ（ 1重量部）、 酢酸ェチル （2. 7重量部） 及び無水フ タル酸（1. 86 重量部）を仕込み、 50〜 55 °Cに加熱した。
35%過酸化水素水（0.54重量部）を 9.6 時間で滴下し、 2 時間熟 成した。 酢酸ェチル（8.1 重量部）を加え、 5°Cに冷却したのち、 1 0%亜硫酸ソーダ水（0.8重量部）を滴下した。
過酸が存在しないことを確認したのち、 15°Cに昇温し、 20%炭酸 ソーダ水（9.7重量部）滴下し、 p H を 6.9 と した。 分液後、 水（ 5 重量部）、 35%塩酸（ 0.0027 重量部）から調製した溶液で洗浄した。 有機層に酢酸ェチル（10.8重量部）を仕込み、 濃縮によ り、 酢酸ェ チル（10.3重量部）留出させ、 さ らに酢酸ェチル（2.4重量部）を仕 込み、 濃縮によ り酢酸ェチル（2.8重量部）留出させた。 次に、 酢 酸ェチル（0.38重量部）、 活性炭（0.5重量部）を仕込んで 70〜 7 5°Cで攪拌したのち、 熱ろ過し、 酢酸ェチル（0.9重量部）で洗浄し た。 55°Cまで冷却したのち、 接種によ り、 結晶析出させた。 その 後、 7°Cまで冷却し、 同温で 2 時間熟成した。 ろ過洗浄ののち、 4 ' ーシァノー 3— [ ( 4— フルオロフニニ ル） スルホ二ル]— 2 — ヒ ドロ キシ _ 2 — メ チルー 3 ' — ト リ フノレ ォロメチルプロ ピオンァニリ ドのウエッ トケーキ（1. 14重量部） を得た。乾燥後、 ドライケーキ（0.975重量部 ： 収率 85.8%)を得 た。 デォキシスルホニル体含有量は 0.073 % ( L C 面百値）であった。 参考例
化合物 （4) からデォキシスルホニル体の除去が困難である例を 以下に示す。'
4， 一シァノ ー 3 — [ ( 4ー フノレオロ フェニノレ） スノレホニノレ] 一 2 — ヒ ドロ キシ _ 2 —メ チル一 3 ' — ト リ フルォロ メ チルプロ ピオ ンァニ リ ド （ 4 . 8 0 g ) (デォキシスルホニル体 0 . 1 1 8 % 含有 （ L C面百値） ） を酢酸ェチル （ 7 8 m l ) に加え、 7 5 °Cに 加熱し、 溶解した。 活性炭 （白鷺 A 1 ) ( 0 . 2 3 g ) 、 酢酸ェ チル （ 2 m l ) を加え、 3 0分間、 7 0〜 7 5 °Cで撹拌、 濾過した。 5 0 °Cまで徐冷後、 種結晶 （ 1 0 m g ) を添加し、 5 0 °Cで 1時間 撹拌した。 有機層を減圧濃縮で約 3 0 g留去し、 n —ヘプタ ン （ 2 O m l ) を滴下した。 7 °Cまで冷却後、 2時間攪拌し、 濾過して 4 ' —シァノ ー 3 — [ ( 4ー フノレォロフ エ -ノレ） スノレホニノレ] 一 2 ー ヒ ドロ キシー 2 — メ チルー 3 ' 一 ト リ フルォロ メ チルプロ ピオン ァニ リ ド （ 4. 0 8 g、 収率 8 5 %、 デォキシスルホニル体 0 . 1 0 2 % ( L C面百値） ） を得た。 本発明によれば、 制癌剤と して有用な医薬品である化合物 （ 4 ) 力 高品質 （不純物 0. 1 0 %未満） で、 かつ工業的にも有利な方法で 提供できる。

Claims

請求の範囲
1 . 式 （ 1 )
Figure imgf000028_0001
で示される化合物と過カルボン酸とを反応させて式 （ 2 )
Figure imgf000028_0002
で示される化合物 （ 2 ) を得るこ とを含む工程 A、
該化合物 （ 2 ) と、 4 _フルォロチオフエノールとを反応させて式 ( 3 )
Figure imgf000028_0003
で示される化合物 （ 3 ) の粗結晶を得、 該粗結晶を溶媒に溶解し、 次いで晶析するこ とによ り化合物 （ 3 ) の精製結晶を得るこ とを含 む工程 B、 および
該化合物 （ 3 ) の精製結晶と過カルボン酸とを反応させてビカルタ ミ ドを得るこ とを含む工程 Cを包含する式 （ 4 )
Figure imgf000029_0001
で示されるビカルタ ミ ドの製造方法。
2. 該溶媒が トルエンを含有するものである請求の範囲 1 に記載 の方法。
3. 該溶媒が実質的に トルエンからなるものである請求の範囲 2 に記載の方法。
4. 晶析開始前に精製化合物 （ 3 ) の種結晶を添加する請求の範 囲 1 に記載の方法。
5. 晶析が、 熟成および冷却を含む請求の範囲 1 に記載の方法。
6. 熟成が 5 5 °C付近で行われる請求の範囲 5に記載の方法。
7. 熟成時間が 1〜 2時間である請求の範囲 5に記載の方法。
8. 5 5 °C付近から 1 0 °C付近へ冷却が行われる請求の範囲 5に 記載の方法。
9. 冷却速度が 5〜 1 5 °CZ時間である請求の範囲 5に記載の方 法。
0. 式 （ 3 ) 27
Figure imgf000030_0001
で示される化合物 （ 3 ) の粗結晶を溶媒に溶解し、
む化合物 （ 3 ) 結晶の精製方法であって、
該化合物 （ 3 ) の粗結晶が、 式 （ 2 )
Figure imgf000030_0002
で示される化合物 （ 2 ) と、 4—フルォロチォフエノールとを反応 させて得られるものであり、 また、
該化合物 （ 2 ) が、 式 （ 1 )
Figure imgf000030_0003
で示される化合物と過カルボン酸とを反応させて得られるものであ る方法。
1 1 . 4 ' ーシァノ ー 3— ( 4一フルオロ フェニルチオ） 一 2— メチル一 3 ' 一 ト リ フルォロ メチルプロ ピオンァニ リ ドを 0. 0 6 〜 0. 5 %含有する式 （ 3 )
Figure imgf000031_0001
で示される化合物 （ 3 ) の結晶を溶媒に溶解し、 晶析すること含む 化合物 ( 3 ) 結晶の精製方法
1 2. 化合物 ( 3 ) の結晶が 4 ' ーシァノ ー 3— ( 4—フルオロ フ ェニルチオ） — 2—メチノレ 一 3 ' — ト リ フルォロメチルプロ ピオン ァニリ ドを 0. 0 6〜 0. 3 %含有するものである請求項 1 1 に記 载の方法。
1 3. 晶析溶媒が トルエンを含有するものである請求の範囲 1 0 または 1 1 に記載の方法。
1 4. 晶析溶媒が実質的に トルエンからなるものである請求項 1 3に記載の方法。
1 5. 晶析開始前に精製化合物 （ 3 ) の種結晶を添加する請求の 範囲 1 0または 1 1 に記載の方法。
1 6. 晶析が、 熟成および冷却を含む請求の範囲 1 0または 1 1 に記載の方法。
1 7. 熟成が 5 5 °C付近で行われる請求の範囲 1 6に記載の方法。
1 8. 熟成時間が 1 ~ 2時間である請求の範囲 1 6に記載の方法。
1 9. 5 5 °C付近から 1 0 °C付近へ冷却が行われる請求の範囲 1 6に記載の方法。
2 0. 冷却速度が 5〜 1 5 °C /時間である請求の範囲 1 6 に記載 の方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7544828B2 (en) 2005-12-27 2009-06-09 Dabur Pharma Limited Process for preparation of Bicalutamide

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006006736A1 (ja) * 2004-07-14 2006-01-19 Sumitomo Chemical Company, Limited ビカルタミドの晶析方法
KR20070114343A (ko) * 2005-03-29 2007-12-03 유에스브이 리미티드 비칼루타미드의 제조 방법
CA2513356A1 (en) * 2005-07-26 2007-01-26 Apotex Pharmachem Inc. Process for production of bicalutamide
CZ299577B6 (cs) * 2005-12-20 2008-09-03 Interpharma Praha, A. S. Zpusob výroby vysoce cistého 4-kyano-3-trifluoromethyl-N-(3-p-fluorfenylsulfonyl-2-hydroxy-2-methylpropionyl) anilinu
CN105541680B (zh) * 2016-02-16 2017-12-22 重庆硕奥科技有限公司 一种比卡鲁胺的合成方法
CN106748884B (zh) * 2016-12-13 2021-08-20 山西振东制药股份有限公司 一种比卡鲁胺中间体的制备方法
CN106831509B (zh) * 2017-02-07 2018-05-18 西北师范大学 一种比卡鲁胺的合成方法
CN106905265A (zh) * 2017-03-09 2017-06-30 常州沃腾化工科技有限公司 N‑[4‑氰基‑3‑（三氟甲基）苯基]‑2,3‑环氧‑2‑甲基丙酰胺的制备方法
CN109456227B (zh) * 2018-11-19 2021-11-16 常州新星联生物科技有限公司 一种比卡鲁胺环氧中间体的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001000608A1 (en) 1999-06-10 2001-01-04 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Process for the synthesis of n-(4-cyano-3-trifluoromethylphenyl)-3-(4-fluorophenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropionamide
WO2001028990A2 (en) 1999-10-19 2001-04-26 Nobex Corporation Methods of asymmetrically synthesizing enantiomers of casodex, its derivatives and intermediates thereof
WO2002024638A1 (en) 2000-09-21 2002-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of n-(substituted phenyl)-3-alkyl-, aryl- and heteroarylsulfonyl-2-hydroxy-2-alkyl- and haloalkylpropanamide compounds
WO2003053920A1 (fr) 2001-12-13 2003-07-03 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Cristaux de bicalutamide et leur procede de production

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001000608A1 (en) 1999-06-10 2001-01-04 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Process for the synthesis of n-(4-cyano-3-trifluoromethylphenyl)-3-(4-fluorophenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropionamide
WO2001028990A2 (en) 1999-10-19 2001-04-26 Nobex Corporation Methods of asymmetrically synthesizing enantiomers of casodex, its derivatives and intermediates thereof
WO2002024638A1 (en) 2000-09-21 2002-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of n-(substituted phenyl)-3-alkyl-, aryl- and heteroarylsulfonyl-2-hydroxy-2-alkyl- and haloalkylpropanamide compounds
WO2003053920A1 (fr) 2001-12-13 2003-07-03 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Cristaux de bicalutamide et leur procede de production

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HOWARD TUCKER ET AL., J. MED. CHEM., vol. 31, 1988, pages 954 - 959

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7544828B2 (en) 2005-12-27 2009-06-09 Dabur Pharma Limited Process for preparation of Bicalutamide

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