JPH07224016A - Ｎ−置換−３−ヨードプロピオール酸アミドおよびその合成中間体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 Ｎ−置換−３−ヨードプロピオール酸アミド
の改良製法、およびその製造に有用なＮ−置換−プロピ
オール酸アミドを高い選択率と収率で製造する方法を提
供する。 【構成】 化合物（１）と（２）とを、水とメタノー
ル、エタノールなどの親水性有機溶媒との割合が前者／
後者＝１．５〜１０／１（容量比）である混合溶媒中で
反応させ、化合物（３）を製造する。 （Ｒ¹はアルキル基、Ｒ²はアルキル基を示す）また、プ
ロピオール酸から化合物（１），（３）を経由してＮ−
置換−３−ヨードプロピオール酸アミド（４）を製造す
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、高い抗菌活性を示し、
有害生物防除剤などとして有用なＮ−置換−３−ヨード
プロピオール酸アミドの製造方法、およびこの化合物を
得るために有用なＮ−置換−プロピオール酸アミドの製
造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】Ｎ−置換−３−ヨードプロピオール酸ア
ミドは、特開平５−２５５２１５号公報に開示されてい
るように、有害生物に対する防除効果が高く、高い抗菌
抗黴、防藻、殺ダニ、防蟻活性を示す。従って、この化
合物は、有害生物防除剤などとして広範囲に有用であ
る。

【０００３】この先行文献には、Ｎ−置換−３−ヨード
プロピオール酸アミドの製造法の１つとして、Ｎ−置換
−プロピオール酸アミドをヨウ素化してＮ−置換−３−
ヨードプロピオール酸アミドを得る方法が開示されてい
る。前記Ｎ−置換−プロピオール酸アミドは、種々の方
法で製造することができる。例えば、プロピオール酸、
プロピオール酸ハライド、プロピオール酸無水物若しく
はプロピオール酸エステルと第１級アミンとを反応させ
ることにより製造できる。プロピオール酸エステルを用
いる反応としては、プロピオール酸エステルと、メチル
アミン又はエチルアミンとを用いて、５０％メタノール
水溶液中で反応させ、Ｎ−置換−プロピオール酸アミド
を得る方法が報告されている（J. Org. Chem., 30 巻、
2660頁（1965年））。しかし、プロピオール酸エステル
と第一級アミンとの反応に際しては、第一級アミンの三
重結合への付加反応が生じ、目的化合物の収率および選
択率が小さく、工業的に満足し得るものではない。

【０００４】上記特開平５−２５５２１５号公報には、
Ｎ−置換−３−ヨードプロピオール酸アミドの製造方法
に関し、Ｎ−置換−プロピオール酸アミドをヨウ素化剤
でヨウ素化し、Ｎ−置換−３−ヨードプロピオール酸ア
ミドを得る方法が開示されている。さらに、３−ヨード
プロピオール酸または３−ヨードプロピオール酸エステ
ルと第１級アミンとを反応させ、Ｎ−置換−３−ヨード
プロピオール酸アミドを得る方法も開示されている。し
かし、工業的観点からすると、これらの方法では、未だ
目的化合物の収率及び選択率が十分でなく、さらに改良
が望まれる。

【０００５】より具体的には、前記特開平５−２５５２
１５号公報の実施例には、次のような工程からなるＮ−
アルキル−プロピオール酸アミドおよびＮ−アルキル−
３−ヨードプロピオール酸アミドの製造方法が開示され
ている。

【０００６】アクリロニトリルとアルコールとを反応
させてＮ−アルキルアクリル酸アミドを得る工程、Ｎ
−アルキルアクリル酸アミドに臭素を付加してＮ−アル
キル−２，３−ジブロモプロピオン酸アミドを得る工
程、Ｎ−アルキル−２，３−ジブロモプロピオン酸ア
ミドを脱臭化水素化してＮ−アルキルプロピオール酸ア
ミドを得る工程、およびＮ−アルキルプロピオール酸
アミドをヨウ素化してＮ−アルキル−３−ヨードプロピ
オール酸アミドを得る工程。

【０００７】しかし、このプロセスは工業的製造面から
みた場合、必ずしも満足な方法といえるわけではない。
すなわち、前記工程のリッター反応は、一級アルコー
ルを用いると反応が円滑に進行しないか、または反応が
進行しても目的化合物の収率が非常に低い。また、前記
工程の脱臭化水素化反応が強い塩基性条件下で行われ
るため、副生物が多量に生成し、目的化合物の収率が低
下するとともに、精製操作が不可欠となる。さらに、各
反応工程での反応溶媒が異なるため、各工程毎にそれぞ
れの中間体を単離する必要がある。

【０００８】そのため、このようなＮ−アルキル−プロ
ピオール酸アミドおよびＮ−アルキル−３−ヨードプロ
ピオール酸アミドの工業的製造上の課題を解決し、より
単純な操作で、より効率的で工業的に有利な方法が求め
られている。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、高い選択率および高い収率でＮ−置換−プロピオー
ル酸アミドを得ることができる製造方法を提供すること
にある。

【００１０】本発明の他の目的は、Ｎ−置換−プロピオ
ール酸アミドを中間体として経由することにより、経済
的および工業的に有利な方法でＮ−置換−３−ヨードプ
ロピオール酸アミドを効率よく製造できる方法を提供す
ることにある。

【００１１】本発明のさらに他の目的は、Ｎ−置換−３
−ヨードプロピオール酸アミドを容易かつ全工程的にみ
て高い収率で製造できる方法を提供することにある。

【００１２】本発明の他の目的は、繁雑な工程を経るこ
となく、Ｎ−置換−３−ヨードプロピオール酸アミドを
全工程からみて工業的に高い収率で製造できる方法を提
供することにある。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記目的
を達成するため鋭意検討の結果、（Ａ）水と親水性溶媒
とを特定の割合で含む混合溶媒中で、プロピオール酸エ
ステルと第１級アミンとを反応させると、Ｎ−置換−プ
ロピオール酸アミドが高い収率および選択率で得られる
こと、さらに（Ｂ）プロピオール酸のエステル化、プロ
ピオール酸エステルのアミド化およびプロピオール酸ア
ミドのヨウ素化を組合せると、Ｎ−置換−３−ヨードプ
ロピオール酸アミドが全工程的にみて高い収率で効率よ
く生成することを見いだし、本発明を完成した。

【００１４】すなわち、本発明の１つの特徴は、（Ａ）
下記一般式（１） ＨＣ≡Ｃ−ＣＯＯＲ¹ （１） （式中、Ｒ¹はアルキル基を示す）で表される化合物
と、下記一般式（２） Ｒ²−ＮＨ₂ （２） （式中、Ｒ²はアルキル基を示す）で表される化合物と
を、水と親水性有機溶媒との割合が前者／後者＝１．５
〜１０／１（容量比）である混合溶媒中で反応させ、下
記一般式（３） ＨＣ≡Ｃ−ＣＯＮＨＲ² （３） （式中、Ｒ²は前記に同じ）で表されるＮ−置換−プロ
ピオール酸アミドを製造する改良方法に関わる。

【００１５】本発明のもう１つの特徴は、（Ｂ）プロピ
オール酸をエステル化し、下記一般式（１） ＨＣ≡Ｃ−ＣＯＯＲ¹ （１） （式中、Ｒ¹はアルキル基を示す）で表される化合物を
生成させる工程、化合物（１）と、下記一般式（２） Ｒ²−ＮＨ₂ （２） （式中、Ｒ²はアルキル基を示す）で表される化合物と
を反応させ、下記一般式（３） ＨＣ≡Ｃ−ＣＯＮＨＲ² （３） （式中、Ｒ²は前記に同じ）で表される化合物を生成さ
せる工程、および化合物（３）とヨウ素化剤とを反応さ
せ、下記一般式（４） ＩＣ≡Ｃ−ＣＯＮＨＲ² （４） （式中、Ｒ²は前記に同じ）で表される化合物を生成さ
せる工程を含むＮ−置換−３−ヨードプロピオール酸ア
ミドの新規な製造方法に関わる。

【００１６】 で表すことができる上述の結合工程（Ｂ）において、化
合物（１）から化合物（３）を生成させるアミド化工程
としては、上述の（Ａ）の方法のみならず、他の一般的
なアミド化反応が種々適用できる。

【００１７】前記一般式（１）において、Ｒ¹で表され
るアルキル基には、炭素数１〜１０程度の直鎖状又は分
岐鎖状アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ
−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソアミル、ｔ
−アミル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチ
ル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル基などが含
まれる。好ましいＲ¹には、低級アルキル基、例えば、
炭素数１〜６程度、特に炭素数１〜４程度の直鎖状また
は分岐鎖状アルキル基が含まれる。特に好ましいアルキ
ル基は、炭素数１〜３の直鎖状または分岐鎖状アルキル
基、なかでもメチル基又はエチル基である。

【００１８】前記一般式（１）で表される化合物として
は、前記Ｒ¹に対応するプロピオール酸のアルキルエス
テルが挙げられる。好ましい化合物には、例えば、プロ
ピオール酸メチル、プロピオール酸エチル、プロピオー
ル酸ｎ−プロピル、プロピオール酸イソプロピル、プロ
ピオール酸ｎ−ブチルなどの炭素数１〜４のアルキルエ
ステルが好ましい。

【００１９】前記一般式（２）において、Ｒ²で表され
るアルキル基には、炭素数１〜１２程度の直鎖状又は分
岐鎖状アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ
−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソアミル、ｔ
−アミル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチ
ル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウン
デシル、ｎ−ドデシル基などが含まれる。好ましいＲ²
には、例えば、炭素数２〜１０程度、特に炭素数３〜
８、なかでも炭素数４〜６程度のアルキル基が含まれ
る。Ｒ²は分岐鎖状アルキル基であってもよいが、反応
収率を高めるためには、α−位がメチレン基であるアル
キル基、特に直鎖状アルキル基が好ましい。さらに好ま
しいアルキル基は、Ｎ−置換−３−ヨードプロピオール
酸アミドにおいて活性の高いｎ−ブチル基である。

【００２０】一般式（２）で表される第１級アミンとし
ては、前記Ｒ²に対応するアミンが挙げられる。すなわ
ち、Ｒ²として、炭素数１〜１２程度の直鎖状又は分岐
鎖状アルキル基が置換したアミンが好ましい。このよう
な第１級アミンには、例えば、メチルアミン、エチルア
ミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ｎ−ブチ
ルアミン、イソブチルアミン、ｎ−ペンチルアミン、ｔ
−アミルアミン、ｎ−ヘキシルアミン、ｎ−ヘプチルア
ミン、ｎ−オクチルアミン、ｎ−ノニルアミン、ｎ−デ
シルアミン、ｎ−ウンデシルアミン、ｎ−ドデシルアミ
ンなどが含まれる。

【００２１】好ましい第１級アミンには、前記のよう
に、α−位がメチレン基であるアルキル基を有する下記
式（２ａ）で表される化合物で含まれる。

【００２２】 Ｒ^2a−ＣＨ₂−ＮＨ₂ （２ａ） （式中、Ｒ^2aは、前記アルキル基Ｒ²よりも炭素数が１
つ少ないアルキル基を示す） さらに好ましい第１級アミンには、プロピルアミン、ｎ
−ブチルアミン、ｎ−ペンチルアミン、ｔ−アミルアミ
ン、ｎ−ヘキシルアミン、ｎ−ヘプチルアミン、ｎ−オ
クチルアミン、ｎ−ノニルアミン、ｎ−デシルアミンな
どが含まれ、なかでも、ｎ−ブチルアミン、ｎ−ペンチ
ルアミン、ｔ−アミルアミン、ｎ−ヘキシルアミンなど
が好ましい。

【００２３】以下、本発明の各工程について詳細に説明
する。なお、プロピオール酸またはその誘導体（例え
ば、プロピオール酸エステル）からＮ−置換−プロピオ
ール酸アミドを生成させる工程を単に「アミド化工
程」、プロピオール酸又はその誘導体をプロピオール酸
エステルへ誘導する工程を単に「エステル化工程」、Ｎ
−置換−プロピオール酸アミドからＮ−置換−３−ヨー
ドプロピオール酸アミドへ導く工程を単に「ヨウ素化工
程」という場合がある。

【００２４】ａ．アミド化工程 Ｎ−置換−プロピオール酸アミドは、一般的な種々の製
法、例えば、プロピオール酸とアミンを縮合させる方法
（薬学雑誌、102 巻、276 貢（1982年）；特公昭６０−
５８８８５号公報）、プロピオール酸ハライド又はプロ
ピオール酸無水物と第１級アミンを反応させる方法、前
記のように、プロピオール酸エステルを第１級アミンと
反応させる方法（J. Org. Chem.,30巻、2660頁（1965
年））、アクリル酸アミドに臭素などのハロゲンを付加
し、続いて脱ハロゲン化水素化する方法（特開平５−２
５５２１５号公報）などにより製造できる。

【００２５】これらの方法のうち、プロピオール酸又は
そのエステルと第１級アミンとを反応させる方法におい
ては、溶媒は有機溶媒単独でもよいが、水と親水性有機
溶媒（例えば、炭素数１〜３程度のアルコール）との混
合溶媒を用いるのが有利である。水と親水性有機溶媒と
の割合は適当に選択でき、例えば、親水性有機溶媒１容
量部に対して０．１以上、１．５容量部未満、好ましく
は０．５〜１．４容量部程度であってもよい。一般式
（２）で表される第１級アミンの使用量は、一般式
（１）で表されるプロピオール酸又はそのエステル１モ
ルに対して、１．０〜２．０モル、好ましくは１．１〜
１．５モル、さらに好ましくは１．２〜１．４モル程度
である。

【００２６】アミド化工程の好ましい態様 アミド化工程のより好ましい態様として、前記の本発明
の方法（Ａ）などが挙げられる。本発明の方法（Ａ）で
は、一般式（１）で表される化合物（プロピオール酸エ
ステル）と一般式（２）で表される化合物（第１級アミ
ン）とを、特定の混合溶媒中で反応させ、前記一般式
（３）で表される化合物（Ｎ−置換−プロピオール酸ア
ミド）を生成させる。

【００２７】前記一般式（１）で表される化合物と前記
一般式（２）で表される化合物との割合は、目的化合物
（３）の選択率および収率を低下させない範囲で選択で
きる。本発明の方法では、前記一般式（１）で表される
化合物１モルに対して、１．１モル以上、好ましくは
１．２〜１．５モル、さらに好ましくは１．２５〜１．
４モル程度の前記一般式（２）で表される化合物を用い
て反応させるのが好ましい。化合物（１）１モルに対し
て１．３モル以上の化合物（２）を用いると、さらに好
ましい。化合物（１）１モルに対して１．１モル未満の
化合物（２）を用いると、Ｎ−置換−プロピオール酸ア
ミドの選択率が低下し易い。なお、プロピオール酸エス
テル１モルに対して１．５モルを越える量の第１級アミ
ンを用いてもよいが、選択率がさほど向上しないので、
経済的ではない。

【００２８】溶媒として、水と親水性有機溶媒との混合
溶媒を用いる場合、親水性有機溶媒としては、例えば、
メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノ
ール、ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノールな
どのアルコール類；アセトンなどのケトン類；ジオキサ
ン、テトラヒドロフランなどのエーテル類；メチルセロ
ソルブ、エチルセロソルブなどのセロソルブ類；ジエチ
レングリコールモノメチルエーテル、カルビトール（ジ
エチレングリコールモノエチルエーテル）などのカルビ
トール類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶
媒などが含まれる。これらの親水性有機溶媒は一種また
は二種以上使用できる。

【００２９】好ましい親水性有機溶媒は、炭素数１〜４
の一価アルコール類、特に炭素数１〜３のアルコール
類、なかでもメタノール又はエタノールである。

【００３０】水とアルコールなどの親水性有機溶媒との
割合は、前者／後者＝１．５〜１０／１（容量比）、好
ましくは１．５〜５／１（容量比）、さらに好ましくは
１．５〜３／１（容量比）、特に約２／１（容量比）程
度である。親水性有機溶媒１容量部に対する水の割合が
１．５容量部未満であると、一般式（２）で表される一
級アミンの三重結合への付加反応により副生物が生成
し、選択率が大きく低下する。このような混合溶媒は、
先行文献に記載の溶媒組成に比べて、アルコールなどの
親水性有機溶媒の濃度が小さいという特色がある。

【００３１】特に、前記化合物（１）に対する化合物
（２）のモル比と、前記水と親水性有機溶媒との割合と
を組合せて反応させると、副反応を抑制しつつ、化合物
（３）を高い選択率および収率で得ることができる。

【００３２】なお、プロピオール酸とアルコールとのエ
ステル化反応により化合物（１）を生成させる場合、ア
ミド化工程における親水性有機溶媒として、エステル化
工程でのアルコールをそのまま利用すると、化合物
（２）の単離操作が不要であるという利点がある。

【００３３】アミド化工程での反応は、上記成分が反応
系に存在する限り特に制限されない。代表的な方法とし
ては、例えば、全量のプロピオール酸エステルおよび第
１級アミンの存在下で反応させる方法、プロピオール酸
エステルが存在する反応系に第１級アミンを連続的又は
間欠的に供給する方法、第１級アミンが存在する反応系
にプロピオール酸エステルを連続的又は間欠的に供給す
る方法などが挙げられる。これらの方法において、プロ
ピオール酸エステルおよび第１級アミンのうち少なくと
もいずれか一方の成分は、水、親水性有機溶媒、または
水及び親水性有機溶媒の混合溶媒との混合液として使用
してもよい。

【００３４】反応温度は、目的化合物（３）の選択率が
低下しない限り、反応液の固化温度から還流温度までの
広い範囲から選択できるが、通常、−２０℃〜３０℃、
好ましくは−１５℃〜２０℃、さらに好ましくは−１０
℃〜１０℃程度である。反応温度が高すぎると、一級ア
ミンの三重結合への付加による副生物の生成が生じ易
く、反応温度が低すぎると反応速度が小さくなり、生産
効率が低下する。

【００３５】反応時間は、反応温度に応じて適当に選択
でき、通常、５分〜６時間、好ましくは１０分〜３時
間、さらに好ましくは３０分〜２時間程度である。な
お、反応時間は、ガスクロマトグラフィーなどの分析手
段による反応の進行に基づいて容易に調整できる。

【００３６】本発明の方法により生成した一般式（３）
で表される化合物（Ｎ−置換−プロピオール酸アミド）
は、必要に応じて、通常の分離、精製方法によって単離
してもよく、単離することなく反応混合液を、そのま
ま、Ｎ−置換−３−ヨードプロビオール酸アミドを生成
させるヨウ素化反応に供してもよい。

【００３７】単離精製方法としては、例えば、濃縮、蒸
留、晶析、再結晶、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィ
ー、液体クロマトグラフィーやこれらを組合わせた方法
などが挙げられる。

【００３８】ｂ．エステル化工程 一般式（１）で表されるプロピオール酸エステルは、慣
用のエステル化反応により生成させることができる。例
えば、プロピオール酸又はその塩若しくは対応する酸ハ
ライド（例えば酸クロライド）や酸無水物と、Ｒ¹に対
応するアルキル基を有するアルコールとの反応、あるい
はプロピオール酸の塩と、Ｒ¹に対応するアルキル基を
有するハロゲン化物との反応などにより、プロピオール
酸エステルを生成させることができる。

【００３９】エステル化工程の好ましい態様 好ましいエステル化工程においては、プロピオール酸と
前記一般式（１）におけるＲ¹に対応するアルコールと
の反応によりプロピオール酸エステルを生成させる。

【００４０】アルコールとしては、前記「アミド化工程
の好ましい態様」の項で述べたアルコールが使用でき
る。好ましいアルコールには、炭素数１〜３程度の直鎖
状又は分岐鎖状アルコール、特に、メタノール、エタノ
ール及びイソプロパノールが含まれる。特に好ましいア
ルコールはメタノールおよエタノールである。

【００４１】アルコールの使用量は、通常、プロピオー
ル酸１モルに対して過剰モル使用される。アルコールの
使用量は、プロピオール酸１モルに対して１．１モル以
上、好ましくは１．３モル〜５０モル、さらに好ましく
は２〜２５モル程度である。好ましい方法では、プロピ
オール酸に対して過剰量のアルコール、特に反応溶媒を
兼ねてアルコール中でプロピオール酸をエステル化す
る。このような方法は、アミド化工程において化合物
（３）を工業的に有利に製造する上で極めて有用であ
る。すなわち、前記エステル化反応に使用した過剰量の
アルコールを、前記アミド化工程における親水性有機溶
媒としてそのまま利用できるので、アミド化工程におい
て水とアルコールとの割合を調整することにより、アミ
ド化工程での副反応を抑制しつつ化合物（３）を生成さ
せることができる。そのため、エステル化工程で生成し
たプロピオール酸エステルを単離、精製することなく、
一貫したプロセスで（ワンポットの反応で）プロピオー
ル酸から一般式（３）で示される化合物（Ｎ−置換−プ
ロピオール酸アミド）を高い収率及び選択率で製造で
き、工業的に極めて有用である。

【００４２】エステル化反応は、触媒の非存在下で行な
ってもよいが、酸触媒の存在下で行なう場合が多い。酸
触媒としては、例えば、硫酸などの無機酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸などの有機酸又はスルホン酸、三
フッ化ホウ素、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯
体、酸性イオン交換樹脂などが挙げられる。これらの酸
触媒は一種又は二種以上使用してもよい。好ましい酸触
媒には、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれ
る。触媒の使用量は、広い範囲で選択でき、例えば、プ
ロピオール酸１モルに対して０．０１〜０．５モル、好
ましくは０．１〜０．２モル程度である。

【００４３】エステル化の反応温度は、通常、反応成分
の種類などにより異なるが、室温から還流温度の範囲で
適当に選択でき、通常、還流温度で行なう場合が多い。
反応時間は、反応成分および触媒の種類や使用量、反応
温度によって異なるが、通常、３０分〜２４時間、好ま
しくは１〜１２時間程度である。プロピオール酸とアル
コールとのエステル化反応に際しては、反応により生成
する水を共沸脱水のような手段により系中から除去しな
がら反応を行ってもよいが、プロピオール酸に対して過
剰量のアルコール、特にアルコールを反応溶媒として使
用する場合には、共沸脱水しなくても反応は円滑に進行
する。

【００４４】ｃ．ヨウ素化工程 前記一般式（３）で表される化合物（Ｎ−置換−プロピ
オール酸アミド）をヨウ素化剤で処理してヨウ素化する
ことにより、下記一般式（４）で表される化合物（Ｎ−
置換−３−ヨードプロピオール酸アミド）を効率よく高
収率で生成させることができる。

【００４５】ＩＣ≡Ｃ−ＣＯＮＨＲ² （４） （式中、Ｒ²は前記に同じ） ヨウ素化剤としては、例えば、ヨウ素、ヨウ素−モルホ
リン錯体、ヨウ素、アルカリ金属ヨウ化物、ヨウ化第一
銅、ヨウ化亜鉛などが使用できる。ヨウ素化剤の使用量
は、一般式（３）で示される化合物１モルに対して１〜
１．５モル、好ましくは１〜１．２モル程度である。前
記ヨウ素化剤のうち、ヨウ素およびアルカリ金属ヨウ化
物は、酸化剤と組合せて使用する場合が多い。このよう
なヨウ素化剤としては、例えば、ヨウ素−次亜塩素酸又
はその塩（例えば、ヨウ素−次亜塩素酸ナトリウムな
ど）、アルカリ金属ヨウ化物−次亜塩素酸又はその塩
（例えば、ヨウ化カリウム−次亜塩素酸ナトリウムな
ど）などが含まれる。

【００４６】ヨウ素化反応には、種々の塩基、例えば、
アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム）、アルカリ金属炭酸水素塩
（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）、
水素化ナトリウム、ナトリウムアミドなどの無機塩基；
三級アミン（例えば、トリエチルアミン、ピリジンな
ど）などの有機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウ
ムエトキシドなどのアルコラート、ｎ−ブチルリチウム
などを使用してもよい。塩基を使用すると、反応が円滑
に進行する場合が多い。塩基の使用量は、前記一般式
（３）で表される化合物１モルに対して、通常１〜１．
５モル程度である。

【００４７】反応は、通常、溶媒中で行なわれる。溶媒
としては、ヨウ素化剤との反応を含めて、反応に不活性
な種々の有機溶媒または有機溶媒−水の混合溶媒が使用
できる。

【００４８】溶媒は含水溶媒であるのが好ましいが、無
水溶媒を用いても、一般式（４）で表される化合物を高
い収率で得ることができる。特に化合物（３）の製造の
際に用いた親水性有機溶媒（特にアルコール）−水の混
合溶媒をそのまま使用するのが好ましい。この場合、前
記アミド化工程で生成した化合物（３）を、単離又は精
製することなく、そのままヨウ素化反応に供することが
でき、経済性を含めて工業的に有利である。

【００４９】反応は、副反応を抑制できる範囲で適当に
選択でき、例えば、冷却下または室温で行うことができ
る。反応は、冷却下、好ましくは−２０℃〜３０℃、さ
らに好ましくは−１０℃〜１０℃程度で行なう場合が多
い。反応時間は、ヨウ素化剤の種類や反応温度に応じて
選択でき、通常、１分〜６時間、好ましくは５分〜３時
間程度である。

【００５０】反応終了後、慣用の分離精製手段により、
反応混合液から目的化合物を得ることができる。分離精
製方法としては、例えば、濃縮、蒸留、晶析、再結晶、
溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、液体クロマトグ
ラフィーやこれらを組合わせた方法などが挙げられる。

【００５１】ヨウ素化工程の好ましい態様 好ましいヨウ素化工程を採用する目的は、一般式（４）
で表される化合物を、さらに容易かつ高い収率で製造す
る方法を提供することにある。

【００５２】前記ヨウ素化工程においては、前記一般式
（３）で表される化合物１モルに対して、アルカリ金属
ヨウ化物１〜１．５モル、好ましくは１．１〜１．３モ
ル程度を用い、酸化剤の存在下、一般式（３）で表され
る化合物（Ｎ−置換−プロピオール酸アミド）をヨウ素
化し、前記一般式（４）で表されるＮ−置換−３−ヨー
ドプロピオール酸アミドを製造する。

【００５３】アルカリ金属ヨウ化物としては、例えば、
ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムな
どが挙げられる。これらのアルカリ金属ヨウ化物は一種
又は二種以上使用できる。好ましいアルカリ金属ヨウ化
物には、ヨウ化カリウムが含まれる。

【００５４】酸化剤には、過酸化水素、次亜ハロゲン酸
（次亜塩素酸、次亜臭素酸、次亜ヨウ素酸など）又はそ
の塩が含まれる。次亜ハロゲン酸塩としては、例えば、
リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ
金属塩が繁用される。好ましい酸化剤には、次亜塩素酸
又はその塩、特に次亜塩素酸ナトリウムが含まれる。次
亜塩素酸ナトリウムなどの酸化剤は水溶液として使用さ
れる場合が多い。水溶液中の酸化剤の濃度は特に制限さ
れないが、濃度が低いと使用量が増加し、効率的ではな
い。そのため、酸化剤は、通常、５〜２０％程度、特に
一般に市販されている１２％程度の濃度で使用する場合
が多い。

【００５５】アルカリ金属ヨウ化物と酸化剤との割合
は、例えば、アルカリ金属ヨウ化物１モルに対して酸化
剤０．５〜２倍モルの範囲で選択できるが、酸化剤の量
はアルカリ金属ヨウ化物と等モルまたはアルカリ金属ヨ
ウ化物よりも若干多いのが好ましい。アルカリ金属ヨウ
化物１モルに対する酸化剤の割合は、通常、１〜２倍モ
ル、好ましくは１．２〜１．８倍モル程度である。

【００５６】ヨウ化カリウムと次亜塩素酸塩とを組合せ
て用い、前記一般式（３）で表される化合物をヨウ素化
すると、副反応を抑制しつつ高い収率で目的化合物が得
られる。

【００５７】反応は、通常、溶媒中で行なわれる。溶媒
としては、親水性有機溶媒、例えば、メタノール、エタ
ノール、プロパノール、イソプロパノールなどのアルコ
ール類、メチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフ
ランなどのエーテル類、アセトンなどのケトン類、セロ
ソルブ類、これらの混合溶媒などが挙げられる。好まし
い有機溶媒には、アミド化工程での反応溶媒と共通する
溶媒、例えば、アルコール、特に炭素数１〜３程度のア
ルコール、なかでもメタノールおよびエタノールが含ま
れる。

【００５８】特に好ましい溶媒には、アルカリ金属ヨウ
化物の溶解度の関係から、水−親水性有機溶媒の混合溶
媒、特に水−アルコールの混合溶媒が含まれる。さら
に、前記アミド化工程で生成した化合物（３）を反応混
合液から単離又は精製することなく、そのままヨウ素化
反応に供するため、好ましい溶媒は、前記アミド化工程
での反応溶媒と共通する溶媒、特に炭素数１〜３程度の
アルコールと水との混合溶媒である。水−親水性有機溶
媒の混合溶媒の組成は、前記アミド化工程で述べたのと
同様であり、必要に応じて水や親水性溶媒を添加し、水
／親水性有機溶媒＝０．１〜１０／１（容量比）、好ま
しくは０．５〜５／１（容量比）程度としてもよい。こ
のような混合溶媒を用いると、アミド化工程で生成した
化合物（３）を単離又は精製することなく、アミド化工
程から一貫したプロセスにより目的化合物（４）を収率
よく生成させることができ、工業的に極めて有利であ
る。

【００５９】すなわち、Ｎ−置換−３−ヨードプロピオ
ール酸アミドは水に対する溶解度が小さいので、反応混
合液からの分離に先立って適当な量の水を添加すると、
高い収率で高純度の目的化合物（４）を簡単な操作で得
ることができる。そのため、工業的には、反応混合液に
水を添加して晶析したり、水を含む反応系で反応させる
ことにより晶析させる場合が多い。水の添加量は、水／
親水性有機溶媒＝１〜１００／１（容量比）、好ましく
は１．５〜５０／１（容量比）、さらに好ましくは１．
５〜１０／１（容量比）程度となる量である。

【００６０】晶析した目的化合物は、遠心分離などの分
離機による分離回収工程、乾燥工程に供される場合が多
い。

【００６１】なお、反応温度および反応時間、並びに目
的化合物の分離精製は、前記ヨウ素化工程と同様に行な
うことができる。

【００６２】前記好ましい態様でヨウ素化すると、前記
一般式（４）で表される化合物を簡単な操作で容易かつ
高い収率及び選択率で得ることができる。

【００６３】前記の３工程を組合せた本発明の方法
（Ｂ）において、エステル化工程、アミド化工程および
ヨウ素化工程では、対応する各工程における方法が、そ
れぞれそのまま援用できる。

【００６４】好ましい方法では、少なくとも１つの工程
において、前記「エステル化工程の好ましい態様」の項
で述べた方法、「アミド化工程の好ましい態様」の項で
述べた方法、前記「ヨウ素化工程の好ましい態様」の項
で述べた方法が採用できる。さらに好ましい方法では、
前記「エステル化工程の好ましい態様」、「アミド化工
程の好ましい態様」および「ヨウ素化工程の好ましい態
様」の項で述べた工程を組合せて行なわれる。

【００６５】上記各工程で生成した化合物（１）又は
（３）はそれぞれの工程、又は任意の工程で単離精製し
た後、後続する反応工程に供してもよく、ヨウ素化工程
で生成した化合物（４）は単離精製などの後処理工程に
供してもよい。好ましい方法には、エステル化工程で生
成した化合物（１）及びアミド化工程で生成した化合物
（３）を単離又は精製することなく、前段の工程で生成
した化合物を順次、後続する工程に供する連続的な方法
が含まれる。

【００６６】特に、炭素数１〜３のアルコールを用いて
プロピオール酸をエステル化するエステル化工程、上記
アルコールの存在下でアミド化工程およびヨウ素化工程
を組合せると、工業的に極めて有利である。

【００６７】すなわち、エステル化工程で、プロピオー
ル酸１モルに対して過剰モルのアルコールを用いてエス
テル化すると、残存するアルコールをアミド化工程での
親水性溶媒として利用できる。そのため、エステル化工
程で生成した化合物（１）を単離することなく、反応混
合液をアミド化工程に供することができる。

【００６８】また、アミド化工程において、親水性有機
溶媒に対する水の割合を調整した含水溶媒中でアミド化
反応を行なうと、副反応を抑制しつつ高い選択率および
収率で化合物（３）が生成する。

【００６９】さらに、アミド化工程で生成した化合物
（３）を単離することなく、反応混合液をヨウ素化工程
に供すると、含水溶媒により、アルカリ金属ヨウ化物お
よび酸化剤の溶解度を高めことができるとともに、高い
収率および選択率で目的化合物（４）を生成させること
ができる。しかも、目的化合物であるＮ−置換−３−ヨ
ードプロピオール酸アミドは水に対する溶解度が小さい
ので、反応過程で水を添加したり、反応終了後に反応混
合液に水を添加すると、高純度の目的化合物（４）を高
い収率で効率よく晶析させることができる。なお、反応
混合液からアルコールを回収し、前記エステル化工程の
反応成分として再利用してもよい。

【００７０】このようなエステル化工程、アミド化工程
およびヨウ素化工程を組合せたプロセスでは、各工程で
単離精製操作を行なうことなく、一貫したプロセスで
（ワンポットの反応で）、プロピオール酸から、化合物
（１）及び化合物（３）を経由して、一般式（４）で示
される化合物（Ｎ−置換−３−ヨードプロピオール酸ア
ミド）を高い収率及び選択率で製造でき、工業的に極め
て有用である。

【００７１】なお、前記エステル化工程ｂで用いられる
出発化合物プロピオール酸は、通常、プロパルギルアル
コールを酸化することにより得られる。この工程を単に
「酸化工程」ということがある。

【００７２】ｄ．酸化工程 プロピオール酸はプロパルギルアルコールを酸化反応に
供することにより製造できる。

【００７３】プロパルギルアルコールからプロピオール
酸を誘導する酸化反応は、慣用の方法で行なうことがで
きる。例えば、アルカリ水溶液中でプロパルギルアルコ
ールをニッケルパーオキサイドで酸化する方法（J. Or
g. Chem., 27, 1597(1962) ）、陽極酸化法、例えば、
硫酸水溶液中、陽極として過酸化鉛／鉛電極を、陰極と
して鉛電極を備えた隔膜付電解槽を用いて陽極酸化する
方法（特公昭５５−４３５１０号公報）、アセトン−硫
酸水溶液中、クロム酸などのJones 試薬で酸化する方法
（例えば、Chem. 6, 735(1953)）などを利用して、プロ
パルギルアルコールからプロピオール酸を製造すること
ができる。これらの方法のうち、Jones 試薬で酸化する
方法は、工業的製造方法として比較的優れている。

【００７４】一方、アセトン−硫酸水溶液中でクロム酸
で酸化する方法では、反応混合液からプロピオール酸を
単離する際、クロム酸の混入を避けるのが好ましい。ク
ロム酸の混入を避けるためには、抽出溶媒を用いてプロ
ピオール酸を抽出するのが好ましい。抽出溶媒として
は、種々の有機溶媒、例えば、ヘキサン、オクタンなど
の脂肪族炭化水素系溶媒、シクロヘキサンなどの脂環族
炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの
芳香族炭化水素系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン
などのハロゲン化炭化水素系溶媒、エチルエーテル、テ
トラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルな
どのエステル系溶媒、メチルエチルケトンなどのケトン
系溶媒、これらの混合溶媒などが挙げられる。

【００７５】プロピオール酸を抽出した有機層を、例え
ば、水洗などの洗浄、濃縮、蒸留、晶析、再結晶、カラ
ムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィーやこれ
らを組合わせた分離精製手段に供することによりプロピ
オール酸を単離精製できる。このような方法は、溶剤抽
出だけでなく、溶媒の分離・回収という煩雑な操作を必
要とし、工業的に効率よくプロピオール酸を製造するの
が困難である。

【００７６】酸化工程の好ましい態様 好ましい酸化工程を採用する目的は、煩雑な操作を必要
とせず、プロピオール酸を効率よく単離できる製造方法
を提供することにある。

【００７７】本発明者らは、プロパルギルアルコールを
クロム酸で酸化する際、反応溶媒としてメチルエチルケ
トンなどの水に対して非混和性のケトンを使用すると、
抽出溶媒を用いることなくプロピオール酸を単離できる
ことを見いだした。

【００７８】すなわち、水に対して非混和性のケトンを
溶媒として、プロパルギルアルコールを、クロム酸又は
重クロム酸で酸化し、プロピオール酸を製造する。な
お、プロパルギルアルコールは工業的に容易に入手でき
る。

【００７９】前記ケトンとしては、水に対する溶解度が
小さく分液可能な非混和性ケトンであればいずれのケト
ン系溶媒も使用できる。好ましいケトンは、下記一般式
（６）で表される化合物である。

【００８０】Ｒ⁴ＣＯＲ⁵ （６） （式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は炭素数１〜４のアルキル基から
選ばれ、かつ少なくともいずれか一方は炭素数２〜４の
アルキル基である） 前記アルキル基には、例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｔ−ブチル基などが含まれる。この方法で用いるケ
トンは、前記Ｒ⁴およびＲ⁵の少なくともいずれか一方
が、炭素数２〜４のアルキル基である点に特色がある。

【００８１】一般式（６）で表されるケトンの具体例と
しては、例えば、メチルエチルケトン、メチルプロピル
ケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルブチルケト
ン、メチルイソブチルケトン、メチルｔ−ブチルケトン
（ピナコロン）、ジエチルケトン（プロピオン）、エチ
ルプロピルケトン、エチルイソプロピルケトン、エチル
ブチルケトン、エチルイソブチルケトン、ジプロピルケ
トン（ブチロン）、ジイソプロピルケトンなどが挙げら
れる。これらのケトン系溶媒は一種又は二種以上使用で
きる。工業的に有利なケトンには、メチルエチルケトン
およびメチルイソブチルケトン、特にメチルエチルケト
ンが含まれる。

【００８２】酸化剤としては、クロム酸又は重クロム酸
（二クロム酸）若しくはそれらの塩（例えば、クロム酸
アンモニウム、クロム酸ナトリウム、クロム酸カリウ
ム、重クロム酸アンモニウム、重クロム酸ナトリウム、
重クロム酸カリウムなど）などが使用できる。これらの
酸化剤はクロム酸混液として用いる場合が多い。

【００８３】クロム酸混液は慣用の方法（例えば、第４
版実験化学講座、２３巻に記載の方法）に従って調製す
ることができる。クロム酸混液には、例えば、クロム
酸、無水クロム酸、二クロム酸またはこれらの塩と、硫
酸、酢酸との混合物が含まれる。クロム酸混液の具体例
としては、例えば、無水クロム酸−硫酸、無水クロム酸
−酢酸、二クロム酸ナトリウム−硫酸、二クロム酸ナト
リウム−酢酸などが挙げられる。これらクロム酸混液の
うち無水クロム酸−硫酸が繁用される。

【００８４】クロム酸混液の量は、酸化効率を損わない
範囲で選択でき、例えば、理論必要量に対して１．０〜
２．０倍量、好ましくは１．０〜１．５倍量程度であ
る。

【００８５】酸化反応は特に制限されず、前記ケトン溶
媒中、プロパルギルアルコールと、クロム酸、重クロム
酸又はそれらの塩とが存在する反応系で行なえばよい
が、プロパルギルアルコールとケトンとの混合液に、ク
ロム酸混液を滴下する場合が多い。

【００８６】反応温度は、副反応を抑制できる限り特に
制限されないが、通常、２０℃以下（例えば、−２０℃
〜１５℃程度）、好ましくは１０℃以下（例えば、−２
０℃〜１０℃程度）である。反応時間は反応温度に応じ
て選択でき、通常、１〜２４時間、好ましくは２〜２０
時間程度である。

【００８７】酸化反応により生成したプロピオール酸
は、極めて簡単にかつ効率よく分離できる。すなわち、
反応終了後の反応混合液は、クロム酸成分を含む水層と
プロピオール酸を含む有機層（ケトン層）とに迅速かつ
明瞭に分離する。しかも、有機層へのクロム酸成分の混
入が著しく抑制される。そのため、ケトン層を分離し、
必要に応じて水洗し、ケトン溶媒を除去するだけで、高
純度のプロピオール酸を高い収率および選択率で得るこ
とができる。なお、ケトン溶媒の除去は、慣用の方法、
例えば、常圧又は減圧下で留去することにより行なうこ
とができる。

【００８８】好ましい方法では、メチルエチルケトンを
溶媒として、プロパルギルアルコールを含水クロム酸混
液を用いて酸化し、有機層からプロピオール酸を回収す
ることにより、プロピオール酸を製造できる。

【００８９】前記のような方法では、抽出溶媒を必要と
せず、単一の溶媒を用いるだけで全操作を行うことがで
きるとともに、プロピオール酸を簡単な操作で工業的に
高収率で製造できる。そのため、工業的に極めて有利な
方法である。

【００９０】本明細書は、前記のように、新規なヨウ素
化方法および酸化方法に加えて、さらに次のような新規
な工程の組合せによる方法（Ｃ）及び（Ｄ）も開示す
る。

【００９１】（Ｃ）アミド化工程とヨウ素化工程との組
合せにより化合物（４）を製造する方法 この方法では、下記反応工程式で表されるように、一般
式（１）で表される化合物（プロピオール酸エステル）
と一般式（２）で表される化合物（第１級アミン）とを
反応させて一般式（３）で表される化合物（Ｎ−置換−
プロピオール酸アミド）を生成させる工程、化合物
（３）とヨウ素化剤とを反応させて一般式（４）で表さ
れる化合物（Ｎ−置換−３−ヨードプロピオール酸アミ
ド）を生成させる工程を含む。

【００９２】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は前記に同じ） 前記の各工程においては、前記のアミド化工程およびヨ
ウ素化工程における方法がそれぞれ援用できる。

【００９３】好ましい方法では、少なくとも１つの工程
において、前記「アミド化工程の好ましい態様」の項で
述べた方法、前記「ヨウ素化工程の好ましい態様」の項
で述べた方法が採用できる。さらに好ましい方法では、
前記「アミド化工程の好ましい態様」および「ヨウ素化
工程の好ましい態様」の項で述べた工程を組合せて行な
われる。

【００９４】さらに、前記アミド化工程で生成した化合
物（３）は単離してヨウ素化工程に供してもよい。好ま
しい方法においては、アミド化工程で生成した化合物
（３）を単離精製することなく、反応混合液をヨウ素化
工程に供する方法が含まれる。すなわち、アミド化工程
では、特定の割合で含む水と親水性有機溶媒（例えば、
アルコール）との混合溶媒中で反応させて、化合物
（３）の選択率及び収率を高める。次いで、生成した化
合物（３）を単離することなく、アミド化工程での反応
混合物をヨウ素化工程に供し、酸化剤の存在下、アルカ
リ金属ヨウ化物を用いてヨウ素化し、化合物（４）を生
成させる。そして、ヨウ素化工程の反応溶媒又は反応終
了後の反応混合液において、水と親水性有機溶媒との割
合を調整することにより、目的化合物（４）を反応系か
ら効率よく析出させることができる。

【００９５】このような方法は、親水性有機溶媒に対す
る水の割合を調整するという簡単な操作で、各工程での
反応生成物を単離することなく、一貫したプロセスで化
合物（４）を高い選択率および収率で製造することがで
きる。

【００９６】（Ｄ）前記酸化工程、エステル化工程、ア
ミド化工程およびヨウ素化工程の組合せにより化合物
（４）を製造する方法 この方法では、下記反応工程式で表されるように、プロ
パルギルアルコールを酸化してプロピオール酸を生成さ
せる工程、プロピオール酸とアルコールとを反応させて
一般式（１）で表される化合物（プロピオール酸エステ
ル）を生成させる工程、化合物（１）と一般式（２）で
表される化合物（第１級アミン）とを反応させて一般式
（３）で表される化合物（Ｎ−置換−プロピオール酸ア
ミド）を生成させる工程、化合物（３）とヨウ素化剤と
を反応させて一般式（４）で表される化合物（Ｎ−置換
−３−ヨードプロピオール酸アミド）を生成させる工程
を含んでいる。

【００９７】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は前記に同じ。Ｒ¹ＯＨはアルキ
ル基Ｒ¹を有するアルコールを示す。） 前記（Ｄ）の新規な方法の各工程においては、前記の酸
化工程、エステル化工程、アミド化工程およびヨウ素化
工程における方法がそれぞれ援用できる。

【００９８】好ましい方法では、少なくとも１つの工程
において、前記「酸化工程の好ましい態様」の項で述べ
た方法、前記「エステル化工程の好ましい態様」の項で
述べた方法、前記「アミド化工程の好ましい態様」の項
で述べた方法、前記「ヨウ素化工程の好ましい態様」の
項で述べた方法が採用できる。さらに好ましい方法で
は、前記各工程での「好ましい態様」の項で述べた方法
を組合せて行なわれる。また、前記の方法において、そ
れぞれの工程で又は任意の工程で生成した化合物は、そ
れぞれ単離して後続する工程に供してもよい。好ましい
方法では、「酸化工程の好ましい態様」の項で述べた方
法を採用して、プロパルギルアルコールからプロピオー
ル酸を高い収率で効率よく生成させた後、少なくともエ
ステル化工程以降の工程において、反応生成物から化合
物（１），（３）を単離することなく、前段の反応混合
液を後続する反応工程に順次供する方法が含まれる。こ
のような方法では、簡単な操作でプロピオール酸を高い
収率で得ることができることに加えて、前記本発明の方
法の項で述べたように、親水性有機溶媒に対する水の割
合を調整するだけで、エステル化工程、アミド化工程お
よびヨウ素化工程を経て、化合物（４）を高い選択率お
よび収率で製造できる。

【００９９】このようにして得られた化合物（４）は、
幅広い細菌類および黴類に対して発育阻害作用を示すこ
とに加えて、殺虫、殺ダニなどの活性も有するので、防
菌防黴剤、有害生物防除剤として有用である。化合物
（４）は、例えば、特開平５−２５５２１５号公報に記
載の方法で、乳剤、水和剤、粉剤、粒剤、油剤などの剤
型として、常法に従って用いることができる。

【０１００】

【発明の効果】本発明の方法（Ａ）では、化合物（１）
と化合物（２）とを、水と親水性有機溶媒とを特定の割
合で含む混合溶媒中で反応させるので、Ｎ−置換−プロ
ピオール酸アミドを高い選択率および高い収率で得るこ
とができる。また、Ｎ−置換−プロピオール酸アミドを
経由することにより、Ｎ−置換−３−ヨードプロピオー
ル酸アミドを効率よく製造でき、経済的および工業的に
有利である。

【０１０１】さらに、本発明の方法（Ｂ）では、エステ
ル化工程、アミド化工程（上記（Ａ）の方法のみならず
他の方法を適用してもよい）およびヨウ素化工程を組合
せることにより、Ｎ−置換−３−ヨードプロピオール酸
アミドを容易かつ高い収率で製造できる。この方法にお
いて、アルコールを用いたり、各工程で反応生成物を単
離精製することなく順次反応させる場合には、一貫した
プロセスにより、繁雑な工程を経ることなく、Ｎ−置換
−３−ヨードプロピオール酸アミドを工業的に高い収率
で製造できる。

【０１０２】

【実施例】以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細
に説明する。

【０１０３】実施例１（アミド化工程） プロピオール酸メチル６ｇ、メタノール４０ｍｌおよび
水８０ｍｌの混合溶液に、ｎ−ブチルアミン７．０５ｇ
［１．３５当量（エステル１モルに対して１．３５モ
ル）］を０±３℃で徐々に滴下し、１時間撹拌した。反
応混合液をジクロロメタンによる抽出に供し、抽出液を
乾燥、濃縮して、微黄色の残渣を得た。この残渣をガス
クロマトグラフィーにより分析したところ、Ｎ−ｎ−ブ
チル−プロピオール酸アミドの収率は９４％であった。
なお、Ｎ−ｎ−ブチル−プロピオール酸アミドと三重結
合へアミンが付加した副生物との割合は２３：１（重量
比）であった。

【０１０４】実施例２（アミド化工程） ｎ−ブチルアミン７．０５ｇ（１．３５当量）および水
８０ｍｌの混合溶液に、メタノール４０ｍｌとプロピオ
ール酸メチル６ｇとの混合液を０±３℃で徐々に滴下
し、１時間撹拌した。反応混合液をジクロロメタンによ
る抽出に供し、抽出液を乾燥、濃縮して、微黄色の残渣
を得た。この残渣をガスクロマトグラフィーにより分析
したところ、Ｎ−ｎ−ブチル−プロピオール酸アミドの
収率は９４％であった。なお、Ｎ−ｎ−ブチル−プロピ
オール酸アミドと三重結合へアミンが付加した副生物と
の比率は２３：１（重量比）であった。

【０１０５】参考例（アミド化工程） プロピオール酸メチル６ｇ、メタノール４０ｍｌ、水４
０ｍｌおよびｎ−ブチルアミン６．２７ｇ（１．２当
量）を用いて、実施例２と同様に反応を行った。その結
果、Ｎ−ｎ−ブチル−プロピオール酸アミドの収率は６
４％であり、Ｎ−ｎ−ブチル−プロピオール酸アミドと
三重結合へアミンが付加した副生物との比率は３：１
（重量比）であった。

【０１０６】実施例３（アミド化工程） プロピオール酸メチル６ｇ、メタノール４０ｍｌ、水８
０ｍｌおよびｎ−ブチルアミン６．２７ｇ［１．２当量
（エステル１モルに対して１．２モル）］を用いて実施
例２と同様に反応を行った。その結果、Ｎ−ｎ−ブチル
−プロピオール酸アミドの収率は７５％であり、Ｎ−ｎ
−ブチル−プロピオール酸アミドと三重結合へアミンが
付加した副生物との比率は４：１（重量比）であった。

【０１０７】実施例４（アミド化工程） ｎ−ブチルアミンに代えてｎ−ヘキシルアミンを用いる
以外、実施例２と同様に反応を行ったところ、Ｎ−ｎ−
ヘキシル−プロピオール酸アミドの収率は８５％であ
り、Ｎ−ｎ−ヘキシル−プロピオール酸アミドと三重結
合へアミンが付加した副生物との比率は９：１（重量
比）であった。

【０１０８】実施例５（アミド化工程） ｎ−ブチルアミンに代えてｎ−デシルアミンを用いる以
外、実施例１と同様に反応を行ったところ、Ｎ−ｎ−デ
シル−プロピオール酸アミドの収率は８０％であり、Ｎ
−ｎ−デシル−プロピオール酸アミドと三重結合へアミ
ンが付加した副生物との比率は８：１（重量比）であっ
た。

【０１０９】実施例６（エステル化工程、アミド化工程
およびヨウ素化工程の組合わせ） 撹拌装置および還流冷却器を備えた１００ｍｌのコルベ
ンに、プロピオール酸５ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸一
水和物２．０３ｇ（０．１５当量）、メタノール３７．
５ｍｌを入れ、メタノールが穏やかに還流する温度で５
時間撹拌した。得られた反応混合液を室温まで冷却し、
この混合液を、水７５ｍｌとｎ−ブチルアミン７．０５
ｇとの混合液に０±３℃で徐々に滴下し、１時間撹拌し
た。その後、この反応混合液にヨウ化カリウム１１．８
５ｇを添加して溶解し、メタノール１１２．５ｍｌ、１
２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液６６．４２ｇを、順
次、０±３℃で徐々に滴下し、３０分間撹拌した。反応
混合液に水１００ｍｌを加えて、さらに１時間撹拌し
た。析出した白色結晶を濾取し、水洗、乾燥してＮ−ｎ
−ブチル−３−ヨードプロピオール酸アミド１３．０８
ｇを得た（プロピオール酸からの一貫収率７３％）。

【０１１０】実施例７ 撹拌装置及び還流冷却器を備えた１００ｍｌコルベンに
プロピオール酸５ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物
２．０３ｇ、メタノール３７．５ｍｌを入れ、メタノー
ルが穏やかに還流する温度で５時間撹拌した。得られた
反応混合液を０℃以下にまで冷却し、水７５ｍｌを０℃
以下で滴下した。混合液にｎ−ブチルアミン７．０５ｇ
を０±３℃で徐々に滴下し、１時間撹拌した。その後、
この反応混合液にヨウ化カリウム１１．８５ｇを添加し
て溶解し、メタノール１１２．５ｍｌ、１２％次亜塩素
酸ナトリウム水溶液６６．４２ｇを、順次、０±３℃で
徐々に滴下し、３０分間撹拌した。反応混合液に水１０
０ｍｌを加え、さらに１時間撹拌した。析出した白色結
晶を濾取し、水洗、乾燥してＮ−ｎ−ブチル−３−ヨー
ドプロピオール酸アミド１３．０１ｇを得た（プロピオ
ール酸からの一貫収率７３％）。

【０１１１】実施例８ ｎ−ブチルアミンに代えてｎ−ヘキシルアミンを用いる
以外、実施例６と同様に反応を行ったところ、プロピオ
ール酸からＮ−ｎ−ヘキシル−３−プロピオール酸アミ
ドへの一貫収率は６８％であった。

【０１１２】実施例９ ｎ−ブチルアミンに代えてｎ−デシルアミンを用いる以
外、実施例６と同様に反応を行ったところ、プロピオー
ル酸からＮ−ｎ−デシル−３−ヨードプロピオール酸ア
ミドへの一貫収率は６４％であった。

【０１１３】実施例１０ （１）エステル化工程 撹拌装置および還流冷却器を備えた１００ｍｌのコルベ
ンにプロピオール酸５ｇ、パラトルエンスルホン酸一水
和物２．０３ｇ（０．１５当量）、メタノール３７．５
ｍｌを入れ、メタノールが穏やかに還流する温度で５時
間撹拌した。反応混合液に水１００ｍｌを加えた後、ジ
クロロメタン１００ｍｌにより３回抽出した。抽出液を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去す
ることにより、プロピオール酸メチル４．９２ｇを得た
（収率８２％）。

【０１１４】（２）アミド化工程 上記エステル化工程で得られたプロピオール酸メチル６
ｇ、メタノール４０ｍｌおよび水８０ｍｌの混合溶液
に、ｎ−ブチルアミン７．０５ｇ（１．３５当量）を０
±３℃で徐々に滴下し、１時間撹拌した。反応混合液を
ジクロロメタンによる抽出に供し、抽出液を乾燥、濃縮
して、微黄色の残渣を得た。この残渣をガスクロマトグ
ラフィーにより分析したところ、Ｎ−ｎ−ブチル−プロ
ピオール酸アミドの収率は９４％であり、Ｎ−ｎ−ブチ
ル−プロピオール酸アミドと三重結合へアミンが付加し
た副生物との割合は２３：１（重量比）であった。

【０１１５】（３）ヨウ素化工程 上記アミド化工程で得られたＮ−ｎ−ブチル−プロピオ
ール酸アミド８．０ｇ、メタノ−ル１６０ｍｌ、水８０
ｍｌの混合溶液に、ヨウ化カリウム１２．７３ｇ（１．
２当量）を溶解させ、混合液に１２％次亜塩素酸ナトリ
ウム水溶液６９．３８ｇ（１．７５当量）を０±３℃で
徐々に滴下し、３０分間撹拌した。反応混合液に水１１
０ｍｌを０±３℃で加え、さらに３０分間撹拌した。析
出した白色結晶をガラスフィルターで濾過し、水洗、乾
燥してＮ−ｎ−ブチル−３−ヨードプロピオール酸アミ
ド１３．１６ｇを得た（収率８２％）。

【０１１６】実施例１１ （１）酸化工程 無水クロム酸２８．８ｇを水４０ｍｌに溶解し、この溶
液に１０℃以下で硫酸４６ｇを徐々に滴下した。滴下終
了後、水６０ｍｌを加えて希釈し、クロム酸混液を調製
した。

【０１１７】プロパルギルアルコール１１．２ｇとメチ
ルエチルケトン２４０ｍｌとの混合液に、上記クロム酸
混液を５℃以下で徐々に滴下し、そのまま１５時間攪拌
した。反応終了後、有機層を分液し、水２４ｍｌで２回
洗浄した。溶媒を減圧下に留去し、得られた濃縮残渣に
メタノール１００ｍｌを加えて十分に混合し、さらに減
圧下で溶媒を留去した。

【０１１８】（２）エステル化工程 得られた濃縮残渣にメタノール１００ｍｌ、ｐ−トルエ
ンスルホン酸一水和物４．８３ｇを加え、メタノールが
穏やかに還流する温度で５時間撹拌した。

【０１１９】（３）アミド化工程 得られた反応混合液を室温まで冷却し、水１８０ｍｌと
ｎ−ブチルアミン１６．７８ｇとの混合液を０±３℃で
徐々に滴下し、１時間撹拌した。

【０１２０】（４）ヨウ素化工程 得られた反応混合液にヨウ化カリウム２８．２０ｇを加
えて溶解させ、メタノール２７０ｍｌ、１２％次亜塩素
酸ナトリウム水溶液１５８．０８ｇ、水２４０ｍｌを、
順次、０±３℃で徐々に滴下し、１時間撹拌した。析出
した白色結晶を濾取し、水洗、乾燥してＮ−ｎ−ブチル
−３−ヨードプロピオール酸アミド３１．１３ｇを得た
（プロパルギルアルコールからの一貫収率６２％）。

【０１２１】実施例１２ （１）酸化工程 無水クロム酸２８．８ｇを水４０ｍｌに溶解し、この溶
液に１０℃以下で硫酸４６ｇを徐々に滴下した。滴下終
了後、水６０ｍｌを加えて希釈し、クロム酸混液を調製
した。

【０１２２】プロパルギルアルコール１１．２ｇをメチ
ルエチルケトン２４０ｍｌに溶解した混合液に、上記ク
ロム酸混液を５℃以下で徐々に滴下し、１５時間撹拌し
た。反応終了後、有機層を分液し、水２４ｍｌで２回洗
浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を減圧下に留去したところ、僅かに着色した濃縮残渣を
得た。濃縮残渣を減圧下に蒸留し、プロピオール酸１
１．６ｇを得た（収率８２％、沸点７２〜７４℃／４０
ｍｍＨｇ）。

【０１２３】（２）エステル化工程 撹拌装置および還流冷却器を備えた１００ｍｌのコルベ
ンに、上記酸化工程で得られたプロピオール酸５ｇ、パ
ラトルエンスルホン酸一水和物２．０３ｇ（０．１５当
量）、メタノール３７．５ｍｌを入れ、メタノールが穏
やかに還流する温度で５時間撹拌した。反応混合液に水
１００ｍｌを加えた後、ジクロロメタン１００ｍｌによ
り３回抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧下に留去することにより、プロピオール
酸メチル４．９２ｇを得た（収率８２％）。

【０１２４】（３）アミド化工程 上記エステル化工程で得られたプロピオール酸メチル６
ｇ、メタノール４０ｍｌおよび水８０ｍｌの混合溶液
に、ｎ−ブチルアミン７．０５ｇ（１．３５当量）を０
±３℃で徐々に滴下し、１時間撹拌した。反応混合液を
ジクロロメタンによる抽出に供し、抽出液を乾燥、濃縮
して、微黄色の残渣を得た。この残渣をガスクロマトグ
ラフィーにより分析したところ、Ｎ−ｎ−ブチル−プロ
ピオール酸アミドの収率は９４％であり、Ｎ−ｎ−ブチ
ル−プロピオール酸アミドと三重結合へアミンが付加し
た副生物との割合は２３：１（重量比）であった。

【０１２５】（４）ヨウ素化工程 上記アミド化工程で得られたＮ−ｎ−ブチル−プロピオ
ール酸アミド８．０ｇ、メタノ−ル１６０ｍｌおよび水
８０ｍｌの混合溶液に、ヨウ化カリウム１２．７３ｇ
（１．２当量）を溶解させ、混合液に１２％次亜塩素酸
ナトリウム水溶液６９．３８ｇ（１．７５当量）を０±
３℃で徐々に滴下し、３０分間撹拌した。反応混合液に
水１１０ｍｌを０±３℃で加え、さらに３０分間撹拌し
た。析出した白色結晶をガラスフィルターで濾過し、水
洗、乾燥してＮ−ｎ−ブチル−３−ヨードプロピオール
酸アミドを１３．１６ｇ得た（収率８２％）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 231/12

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（１） ＨＣ≡Ｃ−ＣＯＯＲ¹ （１） （式中、Ｒ¹はアルキル基を示す）で表される化合物
   と、下記一般式（２） Ｒ²−ＮＨ₂ （２） （式中、Ｒ²はアルキル基を示す）で表される化合物と
   を、水と親水性有機溶媒との割合が前者／後者＝１．５
   〜１０／１（容量比）である混合溶媒中で反応させ、下
   記一般式（３） ＨＣ≡Ｃ−ＣＯＮＨＲ² （３） （式中、Ｒ²は前記に同じ）で表されるＮ−置換−プロ
   ピオール酸アミドを製造する方法。
2. 【請求項２】 水とアルコールとの混合溶媒中で反応さ
   せる請求項１記載のＮ−置換−プロピオール酸アミドの
   製造方法。
3. 【請求項３】 一般式（１）で表される化合物１モルに
   対して１．１モル以上の一般式（２）で表される化合物
   を用いる請求項１記載のＮ−置換−プロピオール酸アミ
   ドの製造方法。
4. 【請求項４】 一般式（１）で表される化合物１モルに
   対して一般式（２）で表される化合物１．２〜１．５モ
   ルを用いる請求項１記載のＮ−置換−プロピオール酸ア
   ミドの製造方法。
5. 【請求項５】 Ｒ¹がメチル基又はエチル基である請求
   項１記載のＮ−置換−プロピオール酸アミドの製造方
   法。
6. 【請求項６】 プロピオール酸をエステル化し、下記一
   般式（１） ＨＣ≡Ｃ−ＣＯＯＲ¹ （１） （式中、Ｒ¹はアルキル基を示す）で表される化合物を
   生成させる工程、 化合物（１）と、下記一般式（２） Ｒ²−ＮＨ₂ （２） （式中、Ｒ²はアルキル基を示す）で表される化合物と
   を反応させ、下記一般式（３） ＨＣ≡Ｃ−ＣＯＮＨＲ² （３） （式中、Ｒ²は前記に同じ）で表される化合物を生成さ
   せる工程、および化合物（３）とヨウ素化剤とを反応さ
   せ、下記一般式（４） ＩＣ≡Ｃ−ＣＯＮＨＲ² （４） （式中、Ｒ²は前記に同じ）で表される化合物を生成さ
   せる工程を含むＮ−置換−３−ヨードプロピオール酸ア
   ミドの製造方法。
7. 【請求項７】 炭素数１〜３のアルコールを用いてプロ
   ピオール酸をエステル化し、上記アルコールの存在下、
   一般式（１）で表される化合物から一般式（４）で表さ
   れる化合物へ導く反応を順次行なう請求項６記載のＮ−
   置換−３−ヨードプロピオール酸アミドの製造方法。
8. 【請求項８】 一般式（１）で表される化合物および一
   般式（３）で表される化合物を単離することなく、プロ
   ピオール酸から一般式（４）で表される化合物を生成さ
   せる反応を順次行なう請求項６記載のＮ−置換−３−ヨ
   ードプロピオール酸アミドの製造方法。