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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine verbesserte Synthese
zum Erhalt von (Nitroxymethyl)phenylestern von Aspirin und dessen
Derivaten.
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Diese
Ester haben interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften;
insbesondere zeigen sie eine verbesserte systemische und lokale
Tolerierbarkeit in Bezug auf die Magenschleimhaut (WO 95/030641),
und sie sind effektiver als Antithrombosemedizin (WO 97/16405).
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Es
ist im Stand der Technik bekannt, daß die (Nitroxymethyl)phenylester
von Aspirin und dessen Derivaten hergestellt werden durch Umsetzen
von (Nitroxymethyl)phenol mit Aspirin oder dessen Derivat in der Form
der freien Säure
(WO 97/16405).
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Insbesondere
wird die Herstellung von (Nitroxymethyl)phenol durchgeführt ausgehend
von (Hydroxymethyl)phenol über
die folgenden Schritte:
- – Reaktion von Phenol mit HBr
in einem organischen Lösungsmittel
unter Erhalt von (Brommethyl)phenol;
- – Reaktion
von (Brommethyl)phenol in einem organischen Lösungsmittel mit AgNO3 unter Bildung von (Nitroxymethyl)phenol.
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Die
Synthese des (Nitroxymethyl)phenol-Intermediats hat die folgenden
Nachteile. Das (Brommethyl)phenol ist eine chemisch instabile und
irritierende Verbindung. Das aus (Brommethyl)phenol erhaltene Nitroxyderivat
ist nach wie vor eine instabile Verbindung, die vor der Reaktion
mit dem Säurechlorid
gereinigt werden muß.
Das (Nitroxymethyl)phenol kann sich weiterhin in einer nicht kontrollierbaren
Art zersetzen; folglich können
die normalerweise in organischen Laborsynthesen eingesetzten Reinigungsverfahren
nicht verwendet werden, um die Verbindung in der erforderlichen
Reinheit für
den finalen Veresterungsschritt im industriellen Maßstab zu
erhalten.
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Folglich
ist die Verwendung von (Nitroxymethyl)phenol in der Synthese von
(Nitroxymethyl)phenylestern von Aspirin und dessen Derivaten industriell
nicht praktikabel.
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In
der Veröffentlichung
von K. Bowden et al., "Prodrugs – part 1.
formylphenylesters of aspirin",
Eur. J. Med. Chem. Chim. Therap. 32 n. 12, 1997, S. 987–993, sind
2-, 3- und 4-Formylphenylaspirine als potentielle Prodrugs von Aspirin
offenbart. Alkalische Hydrolyse hydrolysiert die besagten Verbindungen
zu Aspirin und Formylphenol.
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Besagte
Verbindungen werden erhalten durch, als erstes, Mischen von 2-Acetoxybenzoylchlorid
unter Rühren
mit einer äquimolaren
Menge an Triethylamin. Formylphenol wird anschließend in
derselben molaren Menge des Acylchlorids zugegeben. Die Mischung
wird bei Raumtemperatur über
2 Stunden gerührt
und anschließend
unter einem Stickstoffstrom über
3 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
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Es
wurde überraschenderweise
und unerwarteterweise durch die Anmelderin gefunden, daß es möglich ist,
(Nitroxymethyl)phenylester von Aspirin und dessen Derivaten und
insbesondere (Nitroxymethyl)phenylester von Acetylsalicylsäure durch
synthetische Reaktionen zu synthetisieren, bei denen die Verwendung
der oben genannten Phenolderivate und somit die Reinigungsschritte
der Zwischenverbindungen vermieden werden kann unter Erhalt der
Endprodukte in guten Ausbeuten. Somit ist das neue Verfahren vorteilhafter
als jene des Standes der Technik.
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Es
ist daher ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ein neues Verfahren
zum Erhalt von (Nitroxymethyl)phenylestern von Aspirin und dessen
Derivaten der Formel R-COOH bereitzustellen, worin R ausgewählt ist
aus einem der Reste mit den folgenden Formeln:
worin:
R
1 die
OCOR
3-Gruppe ist, worin R
3 Methyl,
Ethyl oder C
3-C
5-Alkyl
ist, linear oder verzweigt, oder der Rest eines gesättigten
heterocyclischen Rings mit 5 oder 6 Atomen enthaltend Heteroatome,
die unabhängig
ausgewählt sind
aus O und N;
R
2 ist Wasserstoff, Halogen,
C
1-C
4-Alkyl, linear
oder verzweigt wenn möglich,
C
1-C
4-Alkoxy, linear
oder verzweigt wenn möglich,
C
1-C
4-Perfluoralkyl,
linear oder verzweigt wenn möglich,
beispielsweise Trifluormethyl, Nitro, Mono- oder Di(C
1-C
4)alkylamino;
R
1 und
R
2 zusammen sind die Dioxymethylengruppe,
mit der Bedingung in der Formel Ib), daß R
1 nicht
OCOR
3 in Position 2 sein kann, wenn R
3 Methyl ist;
nI ist eine ganze Zahl
und kann die Werte 0 oder 1 haben;
vorzugsweise in Ia) ist
R
1 Acetoxy, vorzugsweise in der ortho-Position
in Bezug auf die -CO-Gruppe, R
2 ist Wasserstoff;
vorzugsweise
in Ib) R
3 = CH
3,
nI = 0;
vorzugsweise ist R-COOH die Acetylsalicylsäure;
wobei
der besagte Prozeß die
folgenden Schritte umfaßt,
die im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden,
das unter den Reaktionsbedingungen inert ist:
- (1)
Reaktion zwischen dem Säurehalogenid
R-C(O)-XI, worin:
XI ein
Halogen ist, das ausgewählt
ist aus Cl und Br,
R ist ein Rest wie oben definiert,
in
Gegenwart einer Base mit einem Isomer des Hydroxybenzaldehyds, d.h.
worin die Hydroxygruppe in der ortho-, meta- oder para-Position
sein kann, unter Bildung eines (Carbonyl)phenylesters (I):
- (2) selektive Reduktion der Aldehydgruppe der Verbindung (I)
unter Bildung eines (Hydroxymethyl)phenylesters (II):
- (3) Reaktion zwischen dem (Hydroxymethyl)phenylester der Formel
(II) mit:
a) SOX2, wobei X ein Halogen,
das ausgewählt
ist aus Cl und Br, unter Bildung eines (Halogenmethyl)phenylesters
der Formel (III); worin X = Halogen;
oder
b) Tosylchlorid
oder Mesylchlorid unter Bildung eines (Tosyloxymethyl)- oder (Mesyloxymethyl)phenylesters,
X ist O-Tosyl oder O-Mesyl in Formel (III):
- (4) Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (III) mit einem
anorganischen Nitratsalz, wobei das Metallkation davon zur Gruppe
IB oder IIB gehört,
unter Bildung des korrespondierenden (Nitroxymethyl)phenylesters:
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Die
Bildung des (Carbonyl)phenylesters in Schritt (1) kann alternativ
durch andere Reaktionen erzielt werden. Beispielsweise durch die
Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formel R-COOH mit einem
Dehydratisierungsmittel, wie beispielsweise N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, in Gegenwart
eines Aminopyridinderivats N,N-disubstituiert mit C1-C4-Alkylradikalen (Schritt (1I))
oder mit einem C1-C4-Alkylchlorformiat
in Gegenwart einer Base, die löslich
oder unlöslich
im Reaktionsmedium ist, wie nachfolgend definiert (Schritt (1II)), oder mit N,N'-Carbonyldiimidazol (Schritt (1III)),
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Der
Verfahrensgegenstand der vorliegenden Erfindung gestattet den Erhalt
von Produkten in dem erforderlichen Reinheitsgrad. Somit ist es
nicht erforderlich, die Produktverbindungen, die nach jedem Schritt
erhältlich
sind, zu reinigen. Die Gesamtausbeuten sind gut (50 bis 70 %).
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In
Schritt (1) wird das Acylchlorid oder -bromid, welches aus der korrespondierenden
Verbindung in der Säureform
unter Verwendung bekannter Reaktanden (z.B. Thionylchlorid, Thionylbromid,
Oxalylchlorid, Oxalylbromid, PCl3, PBr3) hergestellt wird, in inerten Lösungsmitteln
(beispielsweise halogenierten Kohlenwasserstoffen wie etwa Dichlormethan,
Trichlormethan; Ethern wie etwa Ethylether, Propylether, Isopropylether, Dioxan;
Estern wie etwa Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat) in Gegenwart
einer organischen oder anorganischen Base mit einem Isomer von Hydroxybenz aldehyd,
wie oben definiert, umgesetzt. Besagte Base kann in dem Lösungsmittel
der Reaktion löslich
sein, wie in dem Fall von tertiären
aliphatischen Aminen der Formel N(RN)3, worin RN eine
C1-C4-Alkylgruppe
ist, wie etwa beispielsweise Tributylamin, Triethylamin, Diethylmethylamin,
Trimethylamin, oder besagte Base kann entweder unlöslich in
dem Lösungsmittel
sein, wie etwa beispielsweise in dem Fall von alkalischen anorganischen
Salzen, beispielsweise Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, oder alkalischen
Metallbasen wie etwa NaOH und KOH.
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Wenn
Schritt (1) substituiert wird durch Schritt (1I)
wie oben definiert, wird das mit C1-C4-Alkylradikalen N,N-disubstituierte Aminopyridinderivat,
das in Kombination mit dem Dehydratisierungsmittel eingesetzt wird, vorzugsweise
ausgewählt
aus beispielsweise Dimethylaminopyridin und Dibutylaminopyridin;
wenn stattdessen Schritt (1II) eingesetzt
wird, wird die Verbindung C1-C4-Alkylchlorformiat
vorzugsweise ausgewählt
aus Ethylchlorformiat und Isobutylchlorformiat.
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Die
Reaktion (2) der selektiven Reduktion der Aldehydgruppe zum Alkohol
kann durchgeführt
werden durch Hydrogenierung mit gasförmigem Wasserstoff unter Verwendung
konventioneller Kohlenstoff getragener Katalysatoren, wie z.B. Palladium,
in einer Lösung
der Verbindung der Formel (I) in einem inerten Lösungsmittel. Die Reaktionstemperatur
liegt im Bereich von 0 bis 40°C,
der Gasdruck kann im Bereich von 1 bis 3·105 Newton/m2 (1 bis 3 atm) liegen.
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Alternativ
zu der Hydrogenierung mit gasförmigem
Wasserstoff kann die Reduzierung von Verbindung (II) auch mit anderen
Reduktionsmitteln, beispielsweise anorganischen gemischten Hydriden,
wie etwa z.B. NaBH4, unter Bedingungen durchgeführt werden,
die dem Fachmann in diesem Gebiet wohlbekannt sind.
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Schritt
(3) wird in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur
im Bereich von 0 bis 40°C
durchgeführt.
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Die
alternative Reaktion zwischen dem Alkohol und dem Tosylchlorid oder
Mesylchlorid wird gemäß den bekannten
Verfahren des Standes der Technik durchgeführt.
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Schritt
(4) wird unter Zugabe eines anorganischen Nitratsalzes durchgeführt, dessen
Kation ausgewählt
ist aus Metallen, die zu den Gruppen IB und IIB gehören, zu
einer Lösung
der Verbindung der Formel (III), worin X ein Halogen wie oben definiert
ist, oder O-Tosyl oder O-Mesyl in einem organischen Lösungsmittel,
worin besagtes Nitratsalz löslich
sein sollte, wie etwa beispielsweise Acetonitril, Tetrahydrofuran.
Das Kation des Salzes kann Zink, Silber oder Quecksilber sein. Vorzugsweise
ist das Salz Silbernitrat. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich
zwischen 20 und 90°C
liegen.
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Die
Synthese scheint spezifisch zu sein: wenn in dem Verfahrensgegenstand
der vorliegenden Erfindung als Ausgangsverbindungen andere therapeutisch
aktive Moleküle
mit einer reaktiven Carboxylgruppe verwendet werden, so wird gefunden,
daß die
korrespondierenden Nitroxymethylphenylester mit niedrigeren Ausbeuten
erhalten werden, wie es in den Beispielen gezeigt ist.
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Die
folgenden Beispiele sind lediglich zum Zweck der Erläuterung
der Erfindung angegeben und beschränken dieselbe nicht.
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Beispiel 1
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Herstellung von 2-(Acetyloxy)benzoesäure-3-(nitroxymethyl)phenylester
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Beispiel 1a
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Herstellung des 2-(Acetyloxy)benzoesäure-3-(formyl)phenylesters
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Eine
Mischung von 3-Hydroxybenzaldehyd (830 g) und Triethylamin (8,24
g) in Methylenchlorid (12,6 1) wird unter Rühren in einer inerten Stickstoffatmosphäre unter
Kühlen
bei einer Temperatur zwischen –5°C und 0°C gehalten.
Salicyloylchlorid (1.650 g) wird in kleinen Portionen über eine
Stunde zugegeben. Die Mischung wird weiterhin über 15 Minuten unter Rühren gehalten,
anschließend
wird Wasser (10 l) zugegeben und die Phasen werden getrennt. Die
wäßrige Phase
wird wiedergewonnen und getrennt extrahiert mit Methylenchlorid
(3 l). Die organischen Phasen werden vereinigt, gewaschen mit 5
%iger Na2CO3-Lösung (5
l × 2) und
anschließend
mit Wasser (5 l × 2).
Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat (2 kg) in Gegenwart eines
entfärbenden
Kohlenstoffes (300 g) getrocknet. Sie wird im Vakuum filtriert und
das Lösungsmittel
wird unter reduziertem Druck abgedampft bei einer Badtemperatur
unter 40°C
letztendlich unter Erhalt von 1.929 g 3-(Formyl)phenylester der
2-(Acetoxy)benzoesäure
(quantitative Ausbeute), Smp. 80–84°C. Die Reinheit der Verbindung,
bestimmt mittels HPLC unter Verwendung einer LiChrospher® 100
RP 8-Säule,
Elutionsmittel Phosphatpuffer pH 8/Acetonitril 55/45, betrug 98,5
%.
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Beispiel 1b
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Herstellung von 2-(Acetyloxy)benzoesäure-3-(hydroxymethyl)phenylester
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Der
2-(Acetyloxy)benzoesäure-3-(formyl)phenylester
(1.929 g) wird in Ethylacetat (11 l) gelöst in Gegenwart von 5 % Palladium
auf Kohlenstoff (290 g) mit 50 % Feuchtigkeit.
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Die
Mischung wird bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von
2,5 105 Newton/m2 (2,5 atm) unter Rühren hydrogeniert.
Die Reaktion während
der ersten Stunde ist leicht exotherm und die Temperatur im Reaktionsgefäß erhöht sich
auf bis zu 35°C.
Nach 8 Stunden wird frischer Katalysator (100 g) zugegeben, um die
Reaktion zu vollenden. Nach 12 Stunden wird das Reaktionsgefäß entleert,
der Katalysator wird mittels Filtration unter Vakuum entfernt, und
der Rückstand
in einer Stickstoffatmosphäre
mit Ethylacetat (2 l) gewaschen. Die organischen Phasen werden vereinigt
und mit einer 5 %igen Natriumbicarbonatlösung (3 l × 2) und mit Wasser (3 l × 2) gewaschen.
Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat (2 kg) in Gegenwart
von entfärbendem
Kohlenstoff (100 g) getrocknet. Sie wird unter Vakuum filtriert
und unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur unter 40°C abgedampft,
unter Erhalt von 1.850 g 2-(Acetyloxy)benzoesäure-3-(hydroxymethyl)phenylester
in einer Ausbeute von 95,2 %, Smp. 77–79°C. Die Reinheit der Verbindung,
bestimmt mit HPLC unter Verwendung einer LiChrospher® 100
RP 8-Säule,
Elutionsmittel Phosphatpuffer pH 8/Acetonitril 55/45, betrug 99,0
%.
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Beispiel 1c
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Herstellung von 2-(Acetyloxy)benzoesäure-3-(chlormethyl)phenylester
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Zu
einer unter Rühren
gehaltenen Mischung aus 2-(Acetyloxy)benzoesäure-3-(hydroxymethyl)phenylester
(1.850 g) und Thionylchlorid (5,5 l) wird Dimethylformamid (5 ml)
bei Raumtemperatur zugegeben und es wird über 1 Stunde weiter gerührt. Anschließend wird
das Thionylchlorid unter reduziertem Druck bei einer Badtemperatur
von unter 40°C
abgedampft. Die verbleibenden Spuren von Thionylchlorid in der Verbindung werden
eliminiert durch Behandlung des Feststoffs mit Toluol (2 l × 2), welches
anschließend
durch Abdampfen unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur
von unter 40°C
entfernt wird. Der so erhaltene rohe Feststoff wird mittels Kristallisation
mit Isopropylether (30 l) gereinigt unter Entfernung des Rückstands,
der im Kristallisationslösungsmittel,
das zur Siedetemperatur gebracht wurde, ungelöst bleibt, mittels Filtration.
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Nach
Abkühlen
und Filtration bei vermindertem Druck wird ein Feststoff isoliert,
der unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet wird, unter Erhalt
von 1.367 g 2-(Acetyloxy)benzoesäure-3-(chlormethyl)phenylester
(Ausbeute 69,4 %), Smp. 71–73°C. Die Reinheit
der Verbindung, bestimmt mittels HPLC unter Verwendung einer LiChrospher® 100
RP 8-Säule,
Elutionsmittel Phosphatpuffer pH 8/Acetonitril 40/60, betrug 99,0
%.
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Beispiel 1d
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Herstellung von 2-(Acetyloxy)benzoesäure-3-(nitroxymethyl)phenylester
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Eine
Lösung
von 2-(Acetyloxy)benzoesäure-3-(chlormethyl)phenylester
(1.367 g) in Acetonitril (8 l) wird unter Rühren unter Abschirmung von
Licht und bei Raumtemperatur mit AgNO3 (915
g) behandelt. Sie wird über
2 Stunden unter Rückfluß erhitzt
und anschließend
auf Raumtemperatur abgekühlt
und AgNO3 (115 g) wird zugegeben. Es wird
nochmals unter Rückfluß erhitzt
und nach 4 Stunden wird auf 10°C
abgekühlt;
der Niederschlag (Silbersalze) wird unter Vakuum abfiltriert und
mit Acetonitril (1 l × 2)
gewaschen. Die organischen Phasen werden vereinigt und das Lösungsmittel
unter Vakuum bei einer Badtemperatur unter 40°C abgedampft. Der Rückstand
wird in Chloroform (4 l) gelöst,
entfärbender
Kohlenstoff (100 g) wird zugegeben und es wird durch eine Silicafüllung (2,5
kg) perkoliert. Das Silica wird mit Chloroform (10 l) gewaschen.
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Die
organischen Phasen werden vereinigt und auf ein kleines Volumen
unter vermindertem Druck und einer Badtemperatur von weniger als
40°C konzentriert,
bis in der Lösung
die Bildung eines Niederschlags (etwa 3 l im Volumen) beobachtet
wird. Das Volumen der Lösung
wird konstant gehalten durch kontinuierliches Zugeben von Isopropylether
(6 l), Fortführen
der Chloroformabdampfung unter vermindertem Druck bis zu dessen
kompletter Entfernung aus der organischen Phase. Die organische
Phase wird über
2 Stunden bei einer Temperatur von 20°C weiter gerührt. Sie wird unter Vakuum
filtriert und der Feststoff auf dem Filter mit Isopropylether (1,5
l) gewaschen. Nach dem Trocknen unter Vakuum bei Raumtemperatur
werden 1.200 g 2-(Acetyloxy)benzoesäure-3-(nitroxymethyl)phenylester
(Ausbeute 80,7 %), Smp. 63,5–64°C, isoliert.
Die Reinheit der Verbindung, bestimmt mittels HPLC unter Verwendung
einer LiChrospher® 100 RP 8-Säule, Elutionsmittel Phosphatpuffer
pH 8/Acetonitril 50/50, betrug 99,75 %. Die Struktur des Endprodukts
wurde bestätigt
mittels 1H-NMR (CDCl3):
8,22 (1H, dd), 7,66 (1H, td), 7,47 (1H, t), 7,40 (1H, td), 7,32
(1H, d), 7,24–7,21
(2H, m), 7,18 (1H, dd), 5,44 (2H, s), 2,30 (3H, s). Die Gesamtausbeute
des Verfahrens beträgt
53,3 %.
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Beispiel 2
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Herstellung von 2-(Acetyloxy)benzoesäure-2-(nitroxymethyl)phenylester
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Das
Produkt wird gemäß der in
Beispiel 1 beschriebenen Prozedur hergestellt unter Verwendung von 2-Hydroxybenzaldehyd
als Alkohol. Bei der Analyse des erhaltenen Endprodukts mittels
Dünnschichtchromatographie
auf Silicagel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 7/3 als Elutionsmittel, wird
ein einheitlicher Fleck erhalten. Die Struktur des Endprodukts wurde
bestätigt
mittels 1H-NMR (CDCl3):
8,22 (1H, dd), 7,68 (1H, dt), 7,35 (6H, m), 5,40 (2H, s), 2,30 (3H,
s). Die Gesamtausbeute des Verfahrens beträgt 67,8 %.
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Beispiel 3
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Herstellung von 2-(Acetyloxy)benzoesäure-4-(nitroxymethyl)phenylester
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Das
Produkt wird gemäß der in
Beispiel 1 beschriebenen Prozedur hergestellt. Der eingesetzte aromatische
Hydroxyaldehyd ist 4-Hydroxybenzaldehyd. Bei Dünnschichtchromatographie auf
Silicagel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 7/3 als Elutionsmittel
wird ein einheitlicher Fleck erhalten. Die Struktur des Endprodukts
wurde bestätigt
mittels 1H-NMR (CDCl3):
8,21 (1H, dd), 7,66 (1H, dt), 7,42 (6H, m), 5,40 (2H, s), 2,25 (3H,
s). Die Gesamtausbeute des Verfahrens beträgt 57,5 %.
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Beispiel 4 (Vergleichsbeispiel)
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Herstellung von 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-essigsäure-3-(nitroxymethyl)phenylester
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Das
Produkt wird gemäß der in
Beispiel 1 beschriebenen Prozedur hergestellt. Das in Schritt (1)
eingesetzte aromatische Hydroxyaldehyd ist 3-Hydroxybenzaldehyd.
Die Gesamtausbeute des Verfahrens beträgt 39,1 %. Durch Analyse des
Endprodukts mittels Dünnschichtchromatographie
auf Silicagel wird ein einheitlicher Fleck erhalten. Smp. 115–117°C. 1H-NMR (CDCl3): 7,70
(2H, d), 7,49 (2H, d), 7,42 (1H, t), 7,14–7,06 (4H, m), 6,90 (1H, d),
6,70 (1H, dd), 5,42 (2H, s), 3,93 (2H, s), 3,86 (3H, s), 2,48 (3H,
s).
