ITMI990134A1 - Metodo di sintesi di nitrossimetilfenil esteri di derivati dell'aspirina - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale
La presente invenzione riguarda un procedimento di sintesi migliorato per ottenere (nitrossimetil)fenil esteri di derivati dell'aspirina.
Questi esteri posseggono interessanti proprietà farmacologiche e terapeutiche; in particolare mostrano una migliorata tollerabilità sistemica e locale, a livello della mucosa gastrica, si veda la domanda di brevetto WO 95/030641 e sono più efficaci come farmaci antitrombotici (si veda la domanda di brevetto WO 97/16405).
E' noto nell'arte che i (nitrossimetil)fenil esteri dei derivati dell'aspirina vengono preparati facendo ragire (nitrossimetil)fenolo con il derivato dell'aspirina nella forma dell'acido corrispondente. Si veda la domanda di brevetto WO 97/15405.
La preparazione del (nitrossimetil)fenolo viene effettuata da (idrossimetil)fenolo attraverso i seguenti passaggi: reazione del fenolo con HBr in solvente organico ad ottenere il (bromometil)fenolo;
reazione del (bromometil)fenolo in solvente organico con AgNO3 con formazione di (nitrossimetil)fenolo.
La sintesi del (nitrossimetil ) fenolo (intermedio) presenta degli inconvenienti. Il (bromometil)fenolo é un composto chimicamente instabile e irritante. Il nitrossi-derivato ottenuto dal(bromometil)fenolo é un composto instabile, che deve essere purificato prima della reazione con il cloruro dell'acido. Il (nitrossimetil)fenolo può decomporsi in maniera non facilmente controllabile, e di conseguenza per ottenere il composto allo stato di purezza richiesto per il passaggio finaie di esterificazione non possono essere impiegati, su scala industriale, i procedimenti di purificazione normalmente usati nelle sintesi organiche.
in conclusione l'impiego del (nitrossimetil)fenolo nella sintesi di (nitrossimetil)fenil esteri di derivati dell'aspirina non é industrialmente proponibile.
E' stato sorprendentemente e inaspettatamente trovato dalla.Richiedente che é possibile sintetizzare (nitrossimetil)fenil esteri di derivati dell'aspirina, e in particolare (nitrossimetilfenil esteri dell'acido N-acetilsalicilico, mediante reazioni di sintesi in cui é possibile evitare l'impiego dei derivati del fenolo sopra indicati, ed evitare passaggi di purificazione dei composti intermedi, ottenendo i prodotti finali con buone rese globali. Quindi il nuovo processo é più vantaggioso di quelli dell'arte nota.
Costituisce pertanto oggetto della presente invenzione un nuovo procedimento per ottenere (nitrossimetil)fenil esteri di derivati dell'aspirina di formula R-COOH in cui R é scelto tra uno dèi radicali di formula seguente:
in cui:
R1 è il gruppo OCOR3; dove R3 è metile, etile o alchile C3-C5 lineare o ramificato, o il residuo di un anello eterociclico saturo a 5 o 6 atomi, contenente etero-atomi scelti indipendentemente fra O e N;
R2 è idrogeno, alogeno, C1-C4 alchile, lineare o ramificato quando possibile, alcossile, lineare o ramificato quando possibile; C1-C4 periluoroalchile, lineare o ramificato quando possibile, ad esempio trifluorometile; nitro, mono- o di-(C1-4) alchilàmino;
R1 ed R2 presi assieme sono il gruppo diossimetilene, con la condizione nella formula Ib) che R1 non può essere OCOR3 in posizione 2 quando R3 è metile;
ni é un intero e può assumere i valori 0 o 1; preferibilmente in la) R1 è acetossi, preferibilmente in posizione orto rispetto al gruppo -CO-, R2 è idrogeno; preferibilmente in Ib) R3 = CH3, nI = 0;
preferibilmente R-COOH é l'acido acetilsalicilico;
detto procedimento di sintesi comprendente i seguenti passaggi, che si effettuano generalmente in presenza di un solvente, inerte nelle condizioni di reazione:
(1) reazione tra 1'alogenuro R-C(O -XI in cui:
XI é un alogeno scelto tra CI e Br,
R é un radicale come sopra definito,
in presenza di una base, con un isomero della idrossibenzaldeide in cui il gruppo ossidrilico può occupare la posizione orto, meta o para, con formazione di un (carbonil)fenil estere (I):
(2) riduzione selettiva del gruppo aldeidico del composto (I) con formazione di un (idrossimetil) fenil estere (II):
(3) reazione tra (idrossimetil) fenil estere di formula (II) con:
a) SOX2, essendo X un alogeno scelto tra Cl e Br, con formazione di un (alogenometil) fenil estere, essendo nella formula (III) del composto ottenuto X = alogeno, oppure
b) tosil cloruro o mesil cloruro con formazione di un senza che sia necessario purificare con appositi passaggi i composti intermedi del processo. Le rese globali sono buone (50-70%).
Nel passaggio (1), il cloruro o bromuro del derivato dell'aspirina, preparato dal corrispondente composto nella forma acida impiegando reattivi noti (es. tionil cloruro, tionil bromuro, ossalil cloruro, ossalil bromuro, PCl3, PBr3) , viene fatto reagire in solventi inerti (ad es. idrocarburi alogenati quali diclorometano, triclorometano; eteri, come etere etilico, etere propilico, etere isopropilico, diossano; esteri come acetato di etile, acetato di propile, acetato di butile), in presenza di una base organica o inorganica, con un isomero della idrossibenzaldeide. Detta base può essere solubile nel solvente di reazione, come ad es. si tratta di ammine alifetiche terziarie a basso peso molecolare di formula N(RN)3 in cui RN é un gruppo alchile come ad es. tributilammina, trietilammina, dietilmetilammina, trimetilammina; oppure può anche essere insolubile nel solvente come ad es. nel caso di sali inorganici alcalini, ad es, carbonato di potassio, carbonato di sodio, o basi di metalli alcalini come NaOH e KOH.
Se il passaggio 1) della sintesi viene sostituito con il passaggio (1<1>) come sopra definito, la aminopiridina N, N disostituita con radicali alchilici C1-C4, che viene usata assieme all'agente disidratante, é preferibilmente scelta ad es. tra dimetilamino piridina e dibutilamino piridina; se si usa il passaggio (l<11>) il composto C1-C4 alchilcloroformiato é preferibilmente scelto tra etilcloroformiato e isobutilcloroformiato.
La reazione (2) di riduzione selettiva del gruppo aldeidico ad alcool può essere effettuata mediante idrogenazione con idrogeno gassoso su catalizzatori convenzionali supportati su carbone, come ad es. palladio, in una soluzione del composto di formula (I) in un solvente inerte. La temperatura di reazione é compresa tra 0 e 40°C, la pressione del gas può variare da 1 a 3 atm.
In alternativa all'idrogenazione con idrogeno gassoso, la riduzione del composto (II) può venire effettuata anche con altri agenti riducenti, ad es. idruri inorganici misti, come ad es. NaBH4, nelle condizioni ben note all'esperto del ramo.
La reazione di sostituzione (3) dell'ossidrile del composto di formula (II) con alogeno viene effettuata in solvente organico inerte nelle condizioni di reazione a una temperatura compresa tra 0 e 40°C impiegando solfocloruro o soliobromuro.
La reazione alternativa tra l'alcool e il cloruro di tosile o cloruro di mesile viene condotta secondo i metodi noti nell'arte .
La reazione di nitrossi-sostituzione (4) viene effettuata aggiungendo un sale inorganico dell'acido nitrico, in cui il catione é scelto tra quello di metalli appartenenti ai gruppi IB e IIB, ad una soluzione del composto di formula (III), in cui X é alogeno come sopra definito, oppure O-tosile o O-mesile, in un solvente organico in cui il sale dell'acido nitrico impiegato sia solubile, come ad es. acetonitrile, tetraidrofurano. Il catione del sale può essere zinco, argento o mercurio. Preferibilmente il sale é argento nitrato. La temperatura della reazione può variare tra 20 e 90°C.
Se nel processo oggetto della presente invenzione si impiegano altri composti ad attività terapeutica aventi una funzione carbossilica reattiva, i corrispondenti nitrossimetilfenil esteri vengono ottenuti con rese inferiori, come si dimostra negli esempi.
liseguenti esempi vengono dati al solo scopo di illustrare l'invenzione e non costituiscono una limitazione della medesima.
ESEMPIO 1
Preparazione dell'acido 2-(acetilossi)benzoico 3-(nitrossimetil fenil estere
Esempio la
Preparazione dell'acido 2-(acetilossi)benzoico 3-(formil)fenil estere
Una miscela di 3-idrossibenzaldeide (g 830) e trietilammina (g 8,24) in cloruro di metilene (1 12,6) viene tenuta sotto agitazione, in atmosfera inerte di azoto, raffreddando a una temperatura compresa tra -5°C e 0°C. Si aggiunge a piccole porzioni, nel tempo di un'ora, saliciloil cloruro (g 1650). Si tiene ancora sotto agitazione per 15 minuti, poi si aggiunge acqua (110) e si separano le fasi. La fase acquosa viene recuperata ed estratta a parte con metilene cloruro (1 3). Si riuniscono le fasi organiche, si lavano con una soluzione di Na2CO3 al 5% (15 X 2 volte) e poi con acqua (15 X 2 volte). Si anidrifica la fase organica con solfato di magnesio (Kg 2) in presenza di carbone decolorante (g 300). Si filtra sotto vuoto'e si evapora il solvente a pressione ridotta a temperatura del bagno inferiore a 40°C, ottenendo alla fine g. 1929 di 3-(formil)fenil estere dell'acido 2-{acetossi) benzoico (resa quantitativa) p.f. 80-84°C. La purezza del composto determinata mediante HPLC, utilizzando una colonna LiChrospher<® >100 RP 8, eluente tampone fosfato pH 8/acetonitrile 55/45, é risultata pari al 98,5%.
Esempio lb
Preparazione dell'acido 2-(acetilossi)benzoico 3-(idrossimetil)fenil estere
L'acido 2-(acetilossi)benzoico 3-(formil)fenil estere (g 1929) viene sciolto in acetato di etile (111) in presenza di palladio 5% su carbone (g 290) con il 50% di umidità.
La miscela viene idrogenata a temperatura ambiente e pressione di idrogeno di circa 2,5 atm, sotto agitazione. La reazione durante la prima ora é leggermente esotermica e la temperatura nel reattore aumenta fino a 35°C. Dopo otto ore si aggiunge del catalizzatore fresco (g 100) per completare la reazione.
Dopo 12 ore si scarica il reattore, si allontana il catalizzatore per filtrazione sotto vuoto, in atmosfera di azoto, lavando il pannello con etile acetato {12). Le fasi organiche vengono riunite e vengono lavate con una soluzione al 5% di sodio bicarbonato (13 X 2) e con acqua (13 X 2). Si anidrifica con solfato di magnesio (Kg 2) in presenza di carbone decolorante (g 100). Si filtra sotto vuoto e si evapora a pressione ridotta a una temperatura del bagno inferiore a 40°C, ottenendo g 1.850 di acido 2-(acetilossi)benzoico 3-(idrossimetil)fenil estere con resa del 95,2%. p. f. 77-79°C. La purezza del composto determinata mediante HPLC, utilizzando una colonna LiChrospher<* >100 RP 8, eluente tampone fosfato pH 8/acetonitrile 55/45, é del 99,0%.
Esempio le
Preparazione dell'acido 2-(acetilossi)benzoico 3-(clorometil) fenil estere
A una miscela costituita di acido 2-(acetilossi)benzoico 3- (idrossimetil)fenil estere (g 1850) e cloruro di tionile (1 5,5) tenuta sotto agitazione, si aggiunge, a temperatura ambiente, dimetilformammide (mi 5) e si lascia sotto agitazione per:un'ora. Alla fine si evapora il cloruro di tionile a pressióne ridotta a temperatura del bagno inferiore a 40°C. Le tracce residue di cloruro di tionile nel composto vengono eliminate riprendendo il solido con toluene (12 X 2), che viene poi allontanato per evaporazione a pressione ridotta a temperatura del bagno inferiore a 40°C. Il solido grezzo così ottenuto viene purificato mediante cristallizzazione con etere isopropilico (130), allontanando mediante filtrazione il residuo'che resta indisciolto nel solvente di cristallizzazione portato alla temperatura di ebollizione.
bopo raffreddamento e filtrazione a pressione ridotta, si isola·un solido che viene essiccato sotto vuoto a temperatura ambiente, ottenendo g 1.367 (resa 69,4%) di acido 2-(acetilossi)benzoico 3-(clorometil) fenil estere p.f. 71-73°C. La purezza del composto, determinata mediante HPLC utilizzando una colonna LiChrospher<® >100 RP 8, eluente tampone fosfato pH 8/acetonitrile 40/60, é del 99,0%..
Esempio ld
Preparazione dell'acido 2-(acetilossi)benzoico 3-(nitrossimetil) fenil estere
Una soluzione di acido 2-(acetilossi)benzoico 3-(clorometil) fenil estere (g 1367) in acetonitrile (18) viene trattata sotto agitazione, al riparo dalla luce e a temperatura ambiente con AgNO3 (g 915). Si scalda al riflusso per due ore e poi si raffredda a temperatura ambiente e si aggiunge AgNO3 (g 115). Si scalda di nuovo a ricadere e dopo 4 ore si raffredda a 10°C, si filtra sotto vuoto il precipitato (sali di argento) che viene lavato con acetonitrile (11 X 2). Si riuniscono le fasi organiche e si evapora il solvente sotto vuoto a una temperatura del bagno inferiore a 40°C. Si scioglie il residuo in cloroformio (14), si aggiunge carbone decolorante (g 100), si agita, e si fa percolare la fase organica su un pannello di silice (Kg 2,5). Si lava la silice con cloroformio (110)-Si riuniscono le fasi organiche e si concentra a piccolo volume a pressione ridotta e temperatura del bagno inferiore a 40°C fino a quando nella soluzione si nota (volume 13 circa) la formazione di un precipitato. Si mantiene il volume della soluzione alimentando in continuo etere isopropilico (1 6), continuando l'evaporazione a pressione ridotta del cloroformio, fino al suo completo allontanamento dalla fase organica. Si lascia sotto agitazione per due ore alla temperatura di 20°C. Si filtra sotto vuoto lavando con etere isopropilico (11,5) il solido sul filtro. Dopo essiccamento sotto vuoto a temperatura ambiente, si isolano g 1200 di acido 2-(acetilossi)benzoico 3-(nitrossimetil) fenil estere (resa 80,7%) p.f. 63,5-64°C. La purezza del composto, determinata mediante HPLC utilizzando una colonna LiChrospher<® >100 RP 8, eluente tampone fosfato pH 8/acetonitrile 50/50, é del 99,75%. La struttura del prodotto finale é stata confermata mediante Ή-NMR (CDC13) : 8,22 (IH, dd), 7,66 (IH, td), 7,47 (IH, t), 7,40 (IH td), 7,32 (IH, d), 7,24-7,21 (2H, m), 7,18 (IH, dd), 5,44 (2H, s), 2,30 (3H, s).
La resa globale del processo é del 53,3%.
ESEMPIO 2
Preparazione dell'acido 2-(acetilossi)benzoico 2-(nitrossimetiD fenil estere
Il prodotto viene preparato secondo il procedimento descritto nell'esempio 1, utilizzando come alcool la 2-idrossibenzaldeide. Analizzando il composto finale ottenuto mediante cromatografia su strato sottile di gel di silice, impiegando come eluente esano/acetato di etile 7/3, si ottiene una macchia unitaria. La struttura del prodotto finale é stata confermata mediante H-NMR (CDC13) : 8,22 (IH, dd), 7,68 (IH, dt), 7,35 (6H, m), 5,40 (2H, s), 2,30 (3H, s). La resa globale del processo é del 67,8%.
ESEMPIO 3
Preparazione dell'acido 2-(acetilossi)benzoico 4-(nitrossimetillfenil estere
Il prodotto viene preparato secondo il procedimento descritto nell'esempio 1. La idrossi-aldeide aromatica utilizzato é la 4-idrossibenzaldeide. Per strato sottile su gel di silice, impiegando come eluente esano/acetato di etile 7/3, si ottiene una macchia unitaria. La struttura del prodotto finale é stata confermata mediante Hi-NMR (CDC13) : 8,21 (IH, dd), 7,66 (IH, dt), 7,42 (6H, m), 5,40 (2H, s), 2,25 (3H, s). La resa globale del processo é del 57,5%·.
ESEMPIO 4
Preparazione dell'acido 1-(4-clorobenzoil)-5-metossi-2-metillH-indol-3-acetico 3-(nitrossimetil)fenil estere
Il prodotto viene preparato secondo il procedimento descritto nell'esempio 1. La idrossi-aldeide aromatica utilizzata nel passaggio (1) é la 3-idrossibenzaldeide. La resa globale del processo é del 39,1%. Analizzando il prodotto finale per cromatografia su strato sottile di gel di silice, impiegando come eluente esano/acetato di etile 7/3, si ottiene una macchia unitaria. p.f. 115-117°C. Hl-NMR (CDC13) : 7,70 (2H, d), 7,49 (2H, d), 7,42 (IH, t), 7,14-7,06 (4H, m), 6,90 (IH, d), 6,70 (IH, dd), 5,42 (2H, s), 3,93 (2H, s), 3,86 (3H, s) 2,48 (3H, s).
Claims (2)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per ottenere (nitrossimetil)fenil esteri di derivati dell'aspirina di formula R-COOH in cui R é scelto tra uno dei radicali di formula seguente:in CUI : R1 è il gruppo OCOR3; dove R3 è metile, etile o alchile C3-C5 lineare o ramificato, o il residuo di un anello eterociclico saturo a 5 o 6 atomi, contenente etero-atomi scelti indipendentemente fra 0 e N; R2 è idrogeno, alogeno, C3-C4 alchile, lineare o ramificato quando possibile, C3-C4 alcossile, lineare o ramificato quando possibile; C1-C, perfluoroalchile, lineare o ramificato quando possibile; nitro, mono- o di-(C^ ) alchilamino; R1 ed R2 presi assieme sono il gruppo diossimetilene, con la’ condizione che nella formula Ib) R3 non può essere OCOR3 in posizione 2 quando R3 è metile; ni é un intero e può assumere i valori 0 o 1; detto procedimento di sintesi comprendente i seguenti passaggi: (1) reazione tra l'alogenuro R-C(0)-XI (A) in cui XI é Cl, Br, essendo R un radicale come sopra definito, con un isomero della idrossi-benzaldeide, in presenza di una base, con formazione di un (carbonil)fenil estere; (2) riduzione del gruppo aldeidico del (carbonil)fenil estere con formazione di un (idrossimetil)fenil estere; (3) reazione tra (idrossimetil) fenil estere di formula (II) con: a) SOX2, essendo X un alogeno scelto tra Cl e Br, con formazione di un (alogenometil)fenil estere, oppure b) tosil cloruro o mesil cloruro con formazione di un (tosilossimetil)- o (mesilossimetil)-fenilestere; (4) reazione tra l'estere isolato al passaggio precedente con un sale nitrato inorganico, in cui il catione metallico appartiene al gruppo IB o IIB, con formazione di (nitrossimetil) fenil estere.
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1) in cui la formazione del (carbonil)fenil estere nel passaggio (1) é in alternativa realizzata facendo reagire il derivato del-1'aspirina di formula R-COOH con un agente disidratante in presenza di una aminopiridina N, N disostituita con radicali alchilici C1-C4, o di un C1 -C4 alchilcloroformiato in presenza di una base, oppure con Ν,Ν' carbonildiimidazolo. Procedimento secondo la rivendicazione 1) in cui il nitrato usato nel passaggio (4) é argento nitrato. Procedimento secondo le rivendicazioni 1-3, in cui il derivato dell'aspirina di formula R-COOH é l'acido acetilsalicilico.
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