PL243187B1 - Sposób i związki pośrednie do otrzymywania menachinonu MK-7 - Google Patents

Abstract

Przedmiotem wynalazku jest sposób i związki pośrednie do otrzymywania menachinonu MK-7. Sposób otrzymywania menachinonu MK-7 charakteryzuje się tym, że obejmuje sprzęganie związku o wzorze (11) ze związkiem o wzorze (17) w obecności zasady, aby otrzymać związek o wzorze (18), który poddaje się reakcji desulfonylacji w obecności katalizatora palladowego, aby otrzymać związek o wzorze (19), który poddaje się reakcji utleniania, aby otrzymać menachinon MK-7. Przedmiotem wynalazku jest również związek (8), korzystnie w postaci krystalicznej, który jest dogodnym związkiem pośrednim do otrzymywania menachinonu MK-7.

Description

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy sposobów i związków pośrednich do otrzymywania menachinonu MK-7, zwanego również witaminą K2.

Menachinony są pochodnymi 1,4-naftochinonu, który w położeniu 2 zawiera grupę metylową, a w położeniu 3 łańcuch składający się ze zmiennej liczby grup izoprenowych. Menachinony są często określane skrótem „MK-n”, gdzie n wskazuje liczbę nienasyconych grup izoprenowych przy węglu C3. Menachinony MK-4 oraz MK-7 wykazują aktywność biologiczną w kierunku działania ochronnego na gęstość kości i są one znane pod wspólną nazwą - witamina K2. MK-7 wykazuje lepszą biodostępność niż MK-4, lecz w przeciwieństwie do tej ostatniej nie jest wytwarzana w ludzkich tkankach. MK-7 jako składnik suplementów diety jest pozyskiwana jako produkt procesów biosyntetycznych takich jak np. fermentacja ziaren soi, jak również produkt procesów syntezy chemicznej w skali multi-kilogramowej.

W wieloetapowych syntezach MK-7 kluczową rolę odgrywa etap łączenia pochodnej menadiolu z łańcuchem izoprenowym. Miarą sukcesu tej transformacji jest równoczesne osiągnięcie kilku kluczowych celów: produkt powinien charakteryzować się wysoką czystością izomeryczną izomeru E; reakcja powinna charakteryzować się możliwie wysoką wydajnością; surowce i katalizatory reakcji powinny być tanie, łatwo dostępne i czyste chemicznie; reakcja powinna przebiegać w warunkach niewymagających specjalnego reżimu np. warunkach bezwodnych. Finalnym warunkiem koniecznym do zastosowania reakcji na skalę przemysłową jest łatwość oczyszczania produktu.

Na chwilę obecną nie są znane publikacje, które po etapie sprzęgania otrzymują czysty produkt bez wykorzystania uciążliwej w skali przemysłowej, chromatografii kolumnowej. Dodatkowo w większości przypadków chromatografia, nie pozwala na oddzielenie frakcji niepożądanych izomerów geometrycznych. J Org Chem. 2003; 68(20): 7925-7927 Min et al. ujawnia sposób otrzymywania menachinonów, w którym w 1,4-dimetoksy-2-metylonaftalen poddano reakcji Friedla-Craftsa z (E)-4-hydroksy-2-metylo-1-fenylosulfonylo-2-butenem, w obecności różnych kwasów Lewisa. Większość produktów reakcji powstaje jako mieszanina izomerów E/Z w stosunku od 3 : 1 do maksymalnie 10 : 1. Wydajności większości reakcji są przeciętne, izolacja produktów wymaga chromatografii, jak również nie wspomniano o izolacji któregokolwiek produktu w postaci krystalicznej.

WO/2010/035000 A1 ujawnia strategię syntezy MK-7 i innych menachinonów z wykorzystaniem m.in. reakcji chemicznej Kumada do połączenia łańcucha izoprenowego z menadiolem, zabezpieczonym grupą alkilową. W syntezie wykorzystano kłopotliwe do skalowania warunki łączenia magnezoorganicznych pochodnych menadiolu z łańcuchem izoprenowym, w obecności katalizatora z grupy metali ziem rzadkich. W wariancie strategii syntezy 2+5 (numery odpowiadają ilości grup izoprenowych w sprzęganych związkach), oczyszczanie produktu reakcji sprzęgania wymaga chromatografii w tym lub następczym etapie utleniania pozycji allilowej końcowej grupy izoprenowej. Po chromatografii otrzymano z niską wydajnością produkt w postaci oleju, o niesprecyzowanej czystości izomerycznej. W dalszych etapach wykorzystano standardowo reakcję Biellmana sprzęgając bromek z uprzednio przygotowanym sulfonem. Należy tu nadmienić, iż wykorzystane w patencie penta- i hepta-prenole nie mają łatwo dostępnych źródeł naturalnych i zazwyczaj stanowią produkt wieloetapowego sprzęgania powszechnie dostępnych alkoholi dwu- i trzy-izoprenowych.

WO/2014/058330 A2 ujawnia sposób otrzymywania MK-7 (1+3+3), w której do przyłączenia pierwszej jednostki izoprenowej do menadiolu, zabezpieczonego grupą etylową, wykorzystuje się reakcję Friedla-Craftsa. Po uprzednim rozdziale mieszaniny poreakcyjnej za pomocą chromatografii kolumnowej, otrzymano z niską wydajnością krystaliczną pochodną. W dalszym budowaniu łańcucha izoprenowego wykorzystano reakcję Biellmanna, sprzęgając łańcuch izoprenowy budowany z farnezolu. Należy tu nadmienić, iż wykorzystana w procesie reakcja utleniania końcowej pozycji allilowej farnezolu jest reakcją o niskiej regioselektywności, generującą dużą ilość izomerów konstytucyjnych i produktów ubocznych, wymuszającą żmudne oczyszczanie produktu z wykorzystaniem chromatografii.

WO/2019/194690 A1 ujawnia sposób otrzymywania MK-7, w którym do zabezpieczenia menadiolu wykorzystuje się grupę allilową. Kluczowy etap alkilowania pierścienia wymaga użycia równomolowej ilości kwasu Lewisa. Do oczyszczania produktu reakcji konieczne jest użycie chromatografii, a produkt jest olejem o niesprecyzowanej czystości izomerycznej. Do budowania łańcucha izoprenowego wykorzystano geraniol i jego utlenione pochodne (1+2+2+2) co skutkuje koniecznością desulfonylacji aż trzech grup sulfonowych, w procesie wykorzystującym amalgamaty rtęci.

PL 243187 Β1

Podsumowując, do chwili obecnej nie znaleziono przykładów syntezy menachinonu MK-7 w którym alkilowanie pierścienia menadiolu zachodziłoby z wysoką wydajnością, na wczesnych etapach syntezy, przy użyciu tanich i łatwo dostępnych odczynników, bez użycia chromatografii kolumnowej w procesie oczyszczania półproduktu. A więc nadal występuje potrzeba zwiększenia wydajności i obniżenia całkowitych kosztów syntezy MK-7.

Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie nowego sposobu otrzymywania MK-7, który to sposób pozwalałby rozwiązać problem niskiej wydajności ogólnej, a także w którym minimalizuje się żmudne etapy oczyszczania chromatograficznego, przy zachowaniu wysokiej czystości finalnego związku.

Kolejnym celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie związków pośrednich użytecznych do otrzymywania MK-7, które można w prosty sposób otrzymać w skali przemysłowej.

Twórcy niniejszego wynalazku stwierdzili, iż możliwe jest przeprowadzenie etapu łączenia pochodnej menadiolu z łańcuchem izoprenowym z dobrą wydajnością z użyciem tanich i łatwo dostępnych surowców.

Twórcy niniejszego wynalazku otrzymali w wyniku etapu łączenia nowy związek, który nieoczekiwanie uzyskano w postaci krystalicznej, istotnie polepszając skalowalność procesu i wydajność syntezy MK-7.

Zgodnie z pierwszym aspektem, istotą wynalazku jest dostarczenie sposobu otrzymywania MK-7, tj. menachinonu o wzorze (20)

przy czym sposób charakteryzuje się tym, że obejmuje sprzęganie związku o wzorze (11)

ze związkiem o wzorze (17)

PL 243187 Β1 który poddaje się reakcji desulfonylacji w obecności katalizatora palladowego, aby otrzymać związek o wzorze (19)

który poddaje się reakcji utleniania, aby otrzymać menachinon o wzorze (20), przy czym R1 i R2 oznaczają niezależnie grupę -Ci-e-alkilową, -(CH2)n-O-Ci-6-alkilową lub benzyl i gdzie n oznacza 1 lub 2, przy czym X oznacza atom bromu, chloru lub jodu, przy czym oba R3 i R4 oznaczają atom wodoru lub jeden z R3 i R4 oznacza atom wodoru a drugi oznacza grupę fenylosulfonową.

W korzystnym przykładzie realizacji wynalazku R1 i R2 oznaczają niezależnie grupę -CH3, -CH2-CH3, -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH2-CH3 lub benzyl, X oznacza atom bromu, R3 oznacza atom wodoru oraz R4 oznacza grupę fenylosulfonową.

W jednym przykładzie realizacji wynalazku reakcję sprzęgania związku o wzorze (11) ze związkiem o wzorze (17) prowadzi się w tetrahydrofuranie jako rozpuszczalniku organicznym w obecności N,N-bis(trimetylosililo)amidku sodu (NaHMDS) lub litu (LiHMDS) jako zasady oraz w temperaturze poniżej 0°C, korzystnie w temperaturze -30°C.

W jednym przykładzie realizacji wynalazku reakcję desulfonylacji związku o wzorze (18) prowadzi się w tetrahydrofuranie w obecności Pd(dppe)Cl2 jako katalizatora palladowego, z wykorzystaniem trietyloborowodorku litu, w temperaturze poniżej 20°C, korzystnie w temperaturze 0°C.

W jednym przykładzie realizacji wynalazku reakcję utleniania związku o wzorze (19) prowadzi się z wykorzystaniem azotanu cerowo amonowego. Korzystnie w wymienionej reakcji jako rozpuszczalnik wykorzystuje się mieszaninę octanu etylu i wody.

W korzystnym przykładzie realizacji wynalazku w celu otrzymania związku (11) wykorzystuje się związek (8)

przy czym związek (8) otrzymuje się w reakcji Friedla-Craftsa związku o wzorze (3)

O

OH (3) ze związkiem o wzorze (7)

PL 243187 Β1

W korzystnym przykładzie realizacji wynalazku wymienioną reakcję Friedla-Craftsa prowadzi się w obecności eteratu trójfluorku boru, w rozpuszczalniku stanowiącym mieszaninę chloroformu i toluenu, w temperaturze 0°C, 5°C, 10°C, 15°C, 20°C, 25°C, 30°C, 35°C lub 40°C, korzystnie w temperaturze od 20°C do 30°C, najkorzystniej w temperaturze 25°C. Korzystnie wymienioną reakcję Friedla-Craftsa prowadzi się używając 0,1, 0,2 lub 0,3 równoważnika eteratu trójfluorku boru. Najkorzystniej wymienioną reakcję Friedla-Craftsa prowadzi się używając 0,3 równoważnika eteratu trójfluorku boru.

Zgodnie z drugim aspektem wynalazek dostarcza związku o wzorze (8)

W jednym przykładzie wykonania wynalazku związek (8) jest związkiem w postaci krystalicznej, wykazującym charakterystyczne refleksy w widmie dyfrakcji proszkowej (XRPD) zarejestrowanym za pomocą lampy rentgenowskiej Cu przy następujących kątach rozproszenia 2Θ: 17,47, 18,18, 21,56 ±0,2°.

Zgodnie z trzecim aspektem wynalazek dostarcza związku o wzorze (11)

przy czym R1 i R2 oznaczają niezależnie grupę -Ci-e-alkilową, -(CH2)n-O-Ci-6-alkilową lub benzyl i gdzie n oznacza 1 lub 2.

W jednym przykładzie wykonania wynalazek dostarcza związku o wzorze (11), przy czym dla R1 stanowiącego grupę -Ci-e-alkilową, -(CH2)n-O-Ci-6-alkilową lub benzyl, R2 oznacza grupę -(CH2)n-O-Ci-6-alkilową, przy czym dla R2 stanowiącego grupę -Ci-e-alkilową, -(CH2)n-O-Ci-6-alkilową lub benzyl, R1 oznacza grupę -(CH2)n-O-Ci-6-alkilową, i gdzie w każdym przypadku n oznacza 1 lub 2.

W korzystnym przykładzie wykonania wynalazek dostarcza związku o wzorze (11), który jest wybrany z grupy składającej się ze związków o wzorze:

PL 243187 Β1

(11b) lub

(11c)

Zgodnie z czwartym aspektem niniejszy wynalazek dostarcza związku o wzorze (19)

przy czym R1 i R2 oznaczają niezależnie grupę -Ci-e-alkilową, -(CH2)n-O-Ci-6-alkilową lub benzyl, gdzie n oznacza 1 lub 2, przy czym dla R1 stanowiącego grupę -Ci-e-alkilową, -(CH2)n-O-Ci-6-alkilową lub benzyl, R2 oznacza grupę -(CH2)n-O-Ci-6-alkilową, przy czym dla R2 stanowiącego grupę -Ci-e-alkilową, -(CH2)n-O-Ci-6-alkilową lub benzyl, R1 oznacza grupę -(CH2)n-O-Ci-6-alkilową.

W korzystnym przykładzie wykonania związek o wzorze (19) jest wybrany z grupy składającej się ze związków o wzorze

PL 243187 Β1

(19c).

Przedmiot wynalazku jest przedstawiony w przykładzie wykonania, gdzie Fig. 1 Przedstawia dyfraktogram XRPD związku o wzorze (8) według wynalazku. Fig. 2 Przedstawia widmo DSC związku o wzorze (8) według wynalazku.

Na schemacie I przedstawiono przykład realizacji sposobu otrzymywania związku (8)

PL 243187 Β1

Schemat I 0 Menadion o T OH CO Ac2O, cat. H2SO4 T O O^L, o Y 0 (2) oh; Na2S2O4 0 0A iTT H OH <3> O Jj O' ''- OH 1

Geraniol Ac2Ov py ° (4) SeO2 TBHP T \ /\ /\ // // OH o । (5) PBr3 PhSO2Na 0 o—S™O O 1 1 (6) NaOH, MeOH V o=Lo 1 ' (7) ΒΡ3Έί2Ο O=S=O 1 (8)

W przykładzie realizacji sposobu otrzymywania związku (8) według wynalazku przedstawionym na schemacie I jako materiałów wyjściowych używa się handlowo dostępnego menadionu oraz geraniolu.

Menadion redukuje się za pomocą ditioninu sodu otrzymując menadiol (1). Menadiol (1) poddaje się reakcji acylowania za pomocą bezwodnika octowego w obecności katalitycznej ilości kwasu Br0nsteda, takiego jak kwas siarkowy otrzymując związek (2). Związek (2) poddaje się selektywnej deacylacji dowolnym sposobem znanym w dziedzinie, np. sposobem ujawnionym w WO/2016/060670 otrzymując związek (3). Związki (1) i (2) można również otrzymać innymi sposobami znanymi w dziedzinie.

Geraniol przekształca się w octan geraniolu (4) za pomocą bezwodnika octowego w pirydynie lub w innym bezwodnym rozpuszczalniku, np. w chlorku metylenu, ewentualnie przy udziale katalitycznej ilości 4-dimetylaminopirydyny (DMAP). Następnie octan geraniolu (4) utlenia się przy udziale SeO2 oraz wodoronadtlenku tert-butylu sposobem opisanym np. przez T. Wirth et al., Organoselenium Chemistry, Modern Developments in Organie Synthesis, Springer, 2000, otrzymując związek (5). Wolną grupę hydroksylową związku (5) przekształca się następnie w bromek za pomocą PBr3, a następnie otrzymany bromek przekształca się w związek (6) za pomocą benzenosulfinianu sodu. Zasadowa hydroliza związku (6) daje związek (7).

Związek (3) poddaje się reakcji Friedla-Craftsa ze związkiem (7) w rozpuszczalniku organicznym obejmującym chloroform, toluen, acetonitryl lub ich mieszaninę w obecności katalitycznej ilości kwasu Lewisa, np. eteratu trójfluorku boru, po czym reakcję pozostawia się mieszając w temperaturze otoczenia, korzystnie w temperaturze od 20°C do 30°C, najkorzystniej w temperaturze 25°C, po czym odsącza się powstały osad, który stanowi związek (8) i ewentualnie przemywa go rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak np. aceton, chloroform, toluen, octan etylu lub ich mieszaniną. Związek (8) następnie suszy się na powietrzu lub innymi znanymi w dziedzinie sposobami. Sposób według wynalazku prowadzi do otrzymania związku (8) w postaci czystego izomeru E. Zastosowanie kwasu Lewisa w ilościach większych niż 0,3 równoważnika, a w szczególności w ilościach równomolowych lub nieco ponad równomolowych, np. 1,2 eq, prowadzi do reakcji ubocznych, trudności w oczyszczaniu i spadku wydajności. W zależności od temperatury czas reakcji wynosi od kilku minut do kilkudziesięciu godzin, np. 1 h, 6 h, 12 h, 18 h, 24 h, najkorzystniej 24 h. Czas reakcji można ustalić stosując standardowe procedury monitorowania postępu reakcji takie jak TLC, HPLC lub NMR.

W korzystnym przykładzie realizacji sposobu syntezy według niniejszego wynalazku otrzymuje się związek (8) w postaci krystalicznej, którego dyfraktogram XRPD w zakresie kąta rozproszenia 5-70 stopni przedstawiono na fig. 1. Pomiary XRPD przeprowadzono w klasycznej ogniskującej geometrii Bragg-Brentano z wykorzystaniem dyfraktometru D8 (Bruker AXS). Preparaty naprasowano na szklaną kuwetę o wymiarach wnęki ok.15x20 mm i głębokości ok. 0,25 mm i ustawiono na osi dyfraktometru z dłuższym wymiarem wnęki w płaszczyźnie rozproszenia. W pomiarach zastosowano lampę rentgenowską Cu a w układzie optycznym o rozbieżności 1°, filtr Ni (1:20) oraz detektor paskowy LynxEye. Zastosowano zarówno w układzie wiązki pierwotnej jak i detekcji szczeliny Sollera o rozbieżności pionowej 5°. Promień goniometru wynosi R = 217,5 mm. Lampę Cu obciążono prądem 40mA i napięciem 40kV o stabilności 0.01%/8 godz. Po odjęciu tła pomiarowego dyfraktogram dopasowano do sumy maksimów opisanych funkcją analityczną (Pearson7) przy pomocy programu Fityk (ver.1.3.0). Uzyskane położenia kątowe i względne natężenia refleksów są podane w tabeli poniżej.

PL 243187 Β1

Kąt	Intensywność	Kąt	Intensywność	Kąt	Intensywność
7,71	3,84	22,75	4,66	32,29	1,47
8,77	1,62	23,03	4,33	32,53	1,98
10,79	2,24	23,24	4,24	32,96	3,57
11,62	0,85	23,62	8,17	33,32	1,01
11,75	1,66	24,82	15,58	33,61	2,34
12,44	0,98	25,28	11,9	33,95	0,49
12,56	2,28	23,77	1,95	34,08	1,2
13,33	1,97	26,75	3,5	34,58	0,83
14,54	14,76	27,12	4,85	34,8	0,99
14,65	4,7	27,26	0,97	35,21	1,62
15,33	9,48	27,57	6,69	35,00	0,82
15,76	5,4	27,75	3,52	35,46	1,07
16,88	0,48	28,09	1,95	36,37	0,7
17,47	100	29,02	1,45	36,66	3,15
18,18	45,04	29,21	5,54	37,22	2,06
18,57	20,6	30,82	4,73	37,65	1,36
19,40	4,7	28,49	0,85	38,15	1,77
20,05	6,23	28,79	2,13	38,80	0,66
21,56	33,29	30,10	0,97	38,90	0,56
21,24	10,06	30,34	1,04	39,28	0,72
20,80	1,82	30,57	0,8
20,63	1,96	32,01	0,6

Na fig. 2 uwidoczniono widmo DSC związku (8) z pojedynczym pikiem endotermincznym około 169°C. Związek (8) według wynalazku jest trwały i może być przechowywany długoterminowo w temperaturze do 40°C bez oznak degradacji.

Związek (8) może być łatwo przekształcony w niesymetrycznie zabezpieczone w pozycjach 1,4 pochodne menadiolu, gdzie jedna z grup hydroksylowych jest zabezpieczona grupą acylową taką jak acetyl, a druga z grup hydroksylowych pochodnej menadiolu jest zabezpieczona grupą alkilową, benzylową lub alkoksylową taką jak etoksymetylowa lub metoksymetolowa. Związek (8) jest zatem użytecznym związkiem pośrednim w syntezie menachinonów, umożliwiając swobodny dobór grup zabezpieczających co zwykle ma istotne znaczenie ze względu na reaktywność, wydajność lub łatwość oczyszczania pochodnych. Związek (8) może być również wykorzystany do syntezy menachinonów o innej niż 7 liczbie grup izoprenowych, w tym MK-4, MK-5, MK-6, MK-8, MK-9, MK-10, MK-11, MK-12 lub MK-13 przez dopasowanie długości łańcucha poliizoprenowego związków wchodzących w reakcję ze związkiem (8).

Na schemacie II przedstawiono przykład realizacji sposobu otrzymywania związku (11). Związek (8) poddaje się reakcji alkilowania grupy hydroksylowej w pozycji 4 pochodnej menadiolu otrzymując związek (9). Reakcje alkilowania prowadzi się z wykorzystaniem soli alkilowych takich jak siarczan dimetylu lub siarczan dietylu, halogenków alkoksylowych takich jak eter chlorometyloetylowy lub eter chlorometylometylowy, halogenków benzylowych takich jak chlorek benzylu lub bromek benzylu. Reakcje

PL 243187 Β1 alkilowania prowadzi się w obecności zasady takiej jak amina trzeciorzędowa, np. diizopropyloetyloamina. Po wyodrębnieniu surowy związek (9) nie wymaga oczyszczania i jest używany na następnym etapie. W szczególności związek (9) nie wymaga oczyszczania chromatograficznego.

Związek (9) jest przekształcany w związek (10) w wyniku hydrolizy. Hydrolizę prowadzi się korzystnie w obecności zasady nieorganicznej takiej jak wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu w rozpuszczalniku obejmującym metanol, etanol, wodę, acetonitryl, tetrahydrofuran lub ich mieszaniny. Po wyodrębnieniu surowy związek (10) nie wymaga oczyszczania i jest używany na następnym etapie. W szczególności związek (10) nie wymaga oczyszczania chromatograficznego.

Związek (10) poddaje się reakcji alkilowania grupy hydroksylowej w pozycji 1 pochodnej menadiolu otrzymując związek (11). Wymieniona reakcja przebiega analogicznie jak opisana powyżej reakcja alkilowania grupy hydroksylowej w pozycji 4. Po wyodrębnieniu surowy związek (11) nie wymaga oczyszczania i jest używany na następnym etapie. W szczególności związek (11) nie wymaga oczyszczania chromatograficznego.

Schemat II

PL 243187 Β1 przy czym R1 i R2 oznaczają niezależnie grupę -Ci-e-alkilową, -(CH2)n-O-Ci-6-alkilową lub benzyl i gdzie n oznacza 1 lub 2.

W celu otrzymania menachinonu MK-7 sposobem według niniejszego wynalazku wykonuje się etapy, które zostały zilustrowane w przykładzie wykonania przedstawionym na schemacie III. Związek (11) poddaje się reakcji Biellmanna ze związkiem (17) otrzymując związek (18). Następnie związek (18) poddaje się reakcji desulfonylacji otrzymując związek (19). Finalnie związek (19) poddaje się reakcji utleniania otrzymując związek (20). Reakcję utleniania korzystnie prowadzi się przy użyciu azotanu cerowo amonowego. Najkorzystniej reakcję utleniania prowadzi się w mieszaninie octanu etylu i wody. Związek (20) może być oczyszczany na kolumnie chromatograficznej, a następnie poddany krystalizacji, korzystnie z mieszaniny octanu etylu i etanolu dając związek (20) o czystości powyżej 99%.

Schemat III

(19)

przy czym R1 i R2 oznaczają niezależnie grupę -Ci-e-alkilową, -(CH2)n-O-Ci-6-alkilową lub benzyl i gdzie n oznacza 1 lub 2, przy czym X oznacza atom bromu, chloru lub jodu, przy czym oba R3 i R4 oznaczają atom wodoru lub jeden z R3 i R4 oznacza atom wodoru a drugi oznacza grupę fenylosulfonową.

Na schemacie IV przedstawiono przykład wykonania, w którym otrzymywany jest związek (17) posiadający jedną grupę fenylosulfonową oraz gdzie X oznacza atom bromu. Związek ten jest znany i można go otrzymać dowolnymi znanymi sposobami. W przykładzie wykonania zilustrowanym na schemacie IV wykorzystuje się handlowo dostępny farnezol (Ε,Ε,Ε-farnezol). Związek (14) jest otrzymywany ze związku (5) w wyniku substytucji grupy hydroksylowej atomem bromu.

PL 243187 Β1

Schemat IV

Farnezol

Zaletami niniejszego wynalazku jest dostarczenie wydajnego i taniego sposobu otrzymywania MK-7 na skalę przemysłową. W niniejszym wynalazku reakcja sprzęgania łańcucha izoprenowego z pochodną menadiolu prowadzi do otrzymania krystalicznego związku (8) z wysoką wydajnością i czystością. Zgodnie z wynalazkiem pozwala to wyeliminować niedogodności znane dla sprzęgania Kumady, w którym używane są drogie katalizatory palladowe oraz zachowany musi być duży reżim w wytwarzaniu pochodnej magnezoorganicznej. Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, materiały wyjściowe są tanie i dostępne w handlowo w dużych ilościach. Kwas Lewisa wykorzystywany w reakcji

PL 243187 Β1 syntezy związku (8), taki jak np. łatwo dostępny eterat trójfluorku boru, jest używany w ilościach katalitycznych od 0,1 do 0,3 równoważnika. Ponadto, reakcja ta przebiega w łagodnych warunkach bez potrzeby chłodzenia lub ogrzewania do wysokich temperatur, a otrzymany zasadniczo czysty produkt jest izolowany przez zwykłe odsączenie, co pozwala wyeliminować żmudne i kosztowne operacje oczyszczania chromatograficznego. W sposobie otrzymywania MK-7 według niniejszego wynalazku w reakcji desulfonylacji usuwa jedynie dwa a nie trzy grupy sulfonowe, jak ma to miejsce w niektórych znanych sposobach, ograniczając zużycie odczynnika redukującego, co ma istotne znaczenie w przypadku wysokiego kosztu odczynnika. Ponadto niniejszy wynalazek pozwala wyeliminować etap utleniania farnezolu, który zachodzi z niską wydajnością i wymaga żmudnego oczyszczania.

Przedmiot niniejszego wynalazku został zilustrowany przez poniższe przykłady, które nie ograniczają jego zakresu.

Przykłady

Stosowane skróty:

DCM - chlorek metylenu; THF - tetrahydrofuran; DMAP - 4-dimetylaminopirydyna

Przykład 1 Otrzymywanie menadiolu (1) oraz diacetylomenadiolu (2)

O

Do kolby dodano roztwór menadionu 200 g (1 eq) w octanie etylu (1700 ml) oraz roztwór 333 g (1,65 eq) ditionianu sodu w wodzie. Mieszano energicznie w 25°C przez 15 min. Odstawiono mieszanie, fazy rozdzielono. Fazę organiczną przemyto wodą i solanką. Zatężono na wyparce, dosuszając azeotropowo toluenem otrzymując lekko fioletowy osad związku (1). Bez dalszego oczyszczania skierowano osad do acylowania.

Do osadu dodano 700 ml toluenu oraz 400 ml bezwodnika octowego (3,5 eq) oraz katalityczną ilość kwasu siarkowego. Po 1 h w 50°C, roztwór schłodzono a nadmiar bezwodnika rozłożono wodą w 25°C. Rozdzielono fazy, przemyto wodą i solanką. Warstwę organiczną zatężono na wyparce otrzymując pomarańczowy osad. Po rekrystalizacji z metanolu otrzymano 230 g białego osadu. Wydajność po dwóch etapach 77%.

Ή NMR (500 MHz, CDCb) δ 7,85-7,79 (m, 1H), 7,78-7,73 (m, 1H), 7,50 (dddd, 2H), 7,15 (s, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), ¹³C NMR (126 MHz, CDCb) δ 169,39, 168,86, 144,11, 142,13, 127,90, 127,08, 126,49, 126,16, 126,02, 121,46, 121,16, 120,71, 20,99, 20,58, 16,50.

Przykład 2 Otrzymywanie monoacetylomenadiolu - związek (3)

O (2) (3)

Do kolby wprowadzono 230 g (1 eq) substratu (2) oraz 1150 ml mieszaniny metanol:woda (10:1 v/v); dodano ok. 180 ml DCM jako polepszacz rozpuszczalności substratu. Dodano w jednej porcji

PL 243187 Β1

115 ml tert-butyloaminy (1,25 eq). Mieszano przez ok. 3 h w 25°C do zaniku substratu. Reakcję przerwano dodając 1M wodny roztwór HCI, do pH poniżej 6. Ekstrahowano za pomocą DCM, warstwy wodne przemyto wodą i roztworem chlorku amonu. Zatężono na wyparce, otrzymując tężejący olej. Po krystalizacji z toluenu otrzymano 166 g jasnoróżowego osadu. Wydajność 86%.

¹H NMR (500 MHz, CDCb) δ 7,96 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,48 (ddd, 1H), 7,38 (ddd, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), ¹³C NMR (126 MHz, CDCb) δ 170,67, 149,57, 137,61, 127,68, 127,10, 126,56, 124,73, 124,03, 122,30, 120,45, 111,14, 20,81, 16,43.

Przykład 3 Synteza bromku - związek (14)

(5)

(14)

Do reaktora wprowadzono 166 g substratu (5) (1 eq) w 450 ml THF-u. Utrzymując temperaturę ok. 0°C wkroplono 11 ml trójbromku fosforu (0,35 eq). Po godzinie reakcje przerwano poprzez dodanie roztworu wodorowęglanu. Następnie dodano 460 ml cykloheksanu i po wymieszaniu, rozdzielono fazy. Fazę organiczną przemyto wodą i solanką, a następnie zatężono do sucha. Otrzymano związek (14) w ilości 198 g jako pomarańczowy olej. Wydajność 92%.

Przykład 4 Synteza sulfonu - związek (6)

(14)

(6>

Do reaktora z wprowadzono 158 g benzenosulfinianu sodu (1,1 eq) oraz 700 ml dimetyloformamidu a następnie dodano mieszaninę 241 g bromku (14) (1 eq) w 600 ml octanu etylu. Całość mieszano przez 3 h w 25°C. Reakcję przerwano poprzez dodatek wody. Ekstrahowano octanem etylu. Warstwy organiczne przemyto wodą, solanką i zatężono na wyparce, otrzymując 246 g pomarańczowego oleju. Wydajność 83%.

¹H NMR (500 MHz, CDCb) δ 7,86 - 7,80 (m, 2H), 7,66 - 7,59 (m, 1H), 7,53 (t, 2H), 5,23 (tq, 1H), 5,06 - 5,00 (m, 1H), 4,54 (d, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,09 - 2,01 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,87 (t, 2H), 1,74 (d, 3H), 1,63 (d,3H), ¹³CNMR(126MHz, CDCb) δ 171,16, 141,28, 138,60, 135,46, 133,63, 129,01, 128,60, 123,88, 118,87, 66,26, 61,32, 38,49, 26,55, 21,14, 16,84, 16,47.

Przykład 5 Hydroliza - związek (7)

O

Do reaktora wprowadzono 225 g substratu (6) (1 eq) oraz 550 ml mieszaniny metanol:woda (10:1 v/v). Następnie dodano 40 g wodorotlenku sodu (1,1 eq). Mieszano przez dwie godziny w 45°C. Mieszaninę schłodzono i ekstrahowano za pomocą DCM. Warstwy organiczne przemyto wodą, solanką i zatężono na wyparce. Otrzymano 164 g pomarańczowego oleju. Wydajność 83%.

PL 243187 Β1

Ή NMR (500 ΜΗζ, CDCh) δ 7,87 - 7,83 (m, 2Η), 7,67 - 7,60 (m, 1H), 7,54 (dd, 2H), 5,34 (td, 1H), 5,17-5,11 (m, 1H), 4,12 (d, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,10 (q, 2H), 1,92 (t, 2H), 1,74 (d, 3H), 1,62 (d, 3H), 1,55 (bs, 1H), ¹³C NMR (126 MHz, CDCh) δ 138,96, 138,39, 135,85, 133,67, 129,10, 128,55, 124,39, 123,56, 66,30, 59,40, 38,52, 26,50, 17,00, 16,19.

Przykład 6 Synteza sulfonu - związek (13)

Farnesol (12)

(13)

Do reaktora wprowadzono 220 g farnezolu (1 eq) w 550 ml THF-u. Schłodzono do ok. 0°C i wkroplono 33 ml trójbromku fosforu (0,35 eq). Po godzinie mieszania w łaźni lodowej reakcję przerwano poprzez dodatek wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Do mieszaniny dodano 550 ml octanu etylu i po ekstrakcji warstwy rozdzielono. Warstwę organiczną przemyto wodą i solanką. Po zatężeniu na wyparce produkt bez oczyszczania skierowano do substytucji sulfonianem.

Do reaktora zawierającego mieszaninę 180 g benzenosulfinianu sodu (1,1 eq) w 800 ml dimetyloformamidu dodano roztwór bromku (12) w 600 ml octanu etylu. Cała mieszaninę mieszano przez dwie godziny w 25°C. Reakcje przerwano poprzez dodatek wody. Po rozdzieleniu faz, fazę organiczną przemyto wodą i solanką. Po zatężeniu otrzymano 343 g sulfonu (13). Wydajność dwóch etapów 84%. Ή NMR (500 MHz, CDCh) δ 7,87 (dt, 2H), 7,63 (td, 1H), 7,53 (t, 2H), 5,19 (td, 1H), 5,12 - 5,02 (m, 2H), 3,81 (d, 2H), 2,10 - 1,94 (m, 8H), 1,68 (d, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,58 (d, 3H), 1,31 (d, 3H), ¹³C NMR (126 MHz, CDCh) δ 146,56, 138,82, 135,86, 133,63, 131,53, 129,06, 128,70, 124,35, 123,45, 110,44,56,24, 39,83, 39,81,26,82, 26,30, 25,83, 17,82, 16,31, 16,12.

Przykład 7 Sprzęganie Biellmana - związek (15a)

(15a)

Do reaktora wprowadzono 750 ml THF-u, 272 g sulfonu (13) (1 eq), 248 g bromku (14) (1,15 eq). Schłodzono mieszając do -10°C i wkroplono roztwór 99 g tert-butanolanu potasu w 500 ml THF- u (1,15 eq). Po godzinie reakcje przerwano poprzez dodatek wody. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu, warstwę organiczną przemyto wodą oraz solanką i zatężono na wyparce otrzymując 416 g pomarańczowego oleju. Wydajność 98%.

PL 243187 Β1

Ή NMR (500 ΜΗζ, CDCb) δ 7,87 - 7,80 (m, 2Η), 7,64 - 7,57 (m, 1H), 7,50 (t, 2H), 5,33 - 5,26 (m, 1H), 5,12 (t, 1H), 5,10 - 5,00 (m, 2H), 4,90 (d, 1H), 4,55 (d, 2H), 3,87 (ddd, 1H), 2,87 (d, 1H), 2,27 (dd, 1H), 2,11 -2,01 (m, 4H), 2,03 (s, 3H), 2,01 - 1,87 (m, 8H), 1,67 (d, 3H), 1,66 (d, 3H), 1,59 (d, 3H), 1,57 (d, 3H), 1,52 (d, 3H), 1,16 (d, 3H), ¹³C NMR (126 MHz, CDCb) δ 171,18, 145,19, 141,93, 138,12, 135,73, 133,46, 131,51, 130,48, 129,37, 128,80, 127,74, 124,32, 123,56, 118,54, 117,39, 63,60, 61,41, 39,83, 39,82, 39,30, 37,44, 26,82, 26,49, 26,37, 25,80, 21,15, 17,80, 16,53, 16,47, 16,07.

Przykład 8 Hydroliza - związek (16a)

Do reaktora wprowadzono 416 g substratu (15a), 1300 ml mieszaniny metanol:woda (10:1 v/v). Do mieszany dodano 38 g wodorotlenku sodu (1,25 eq) i mieszano przez 2 h w 45°C. Następnie mieszaninę schłodzono i ekstrahowano za pomocą DCM. Warstwy organiczne przemyto wodą, solanką i zatężono na wyparce. Olej po zatężeniu poddano chromatografii na żelu krzemionkowym wymywając eluentem cykloheksan : octan etylu. Po zatężeniu odpowiednich frakcji otrzymano 259 g żółtego oleju. Wydajność 67%.

¹H NMR (500 MHz, CDCb) δ 7,87 - 7,81 (m, 2H), 7,64 - 7,57 (m, 1H), 7,50 (t, 2H), 5,37 (tq, 1H), 5,14 (t, 1H), 5,11 -5,00 (m, 2H), 4,94-4,87 (m, 1H), 4,12 (d, 2H), 3,88 (td, 1H), 2,91 -2,84 (m, 1H), 2,28 (dd, 1H), 2,06 (dp, 4H), 2,01 - 1,87 (m, 8H), 1,67 (d, 3H), 1,63 (d, 3H), 1,60 - 1,58 (m, 3H), 1,57 (d, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,41 (bs, 1H), 1,16 (d, 3H), ¹³C NMR (126 MHz, CDCb) δ 145,17, 139,40, 138,13, 135,75, 133,47 131,55, 130,37, 129,38, 128,81, 127,95, 124,34, 123,65, 123,58, 117,42, 63,63, 59,45, 39,84, 39,32, 37,52, 26,84, 26,49, 26,47, 25,82, 17,82, 16,48, 16,36, 16,09, 16,07.

Przykład 9 Synteza bromku - związek (17a)

Do reaktora wprowadzono 110 g substratu (16a) (1 eq) w 450 ml THF-u oraz 10 ml pirydyny. Utrzymując ok. 0°C wkroplono 7,3 ml trójbromku fosforu (0,35 eq). Po godzinie mieszania w 0°C reakcje przerwano poprzez dodanie roztworu wodorowęglanu. Następnie dodano 460 ml toluenu i po wymieszaniu rozdzielono fazy. Fazę organiczna przemyto wodą i solanką, a następnie zatężono do sucha. Otrzymano 116 g pomarańczowego oleju. Wydajność 92%.

Przykład 10 Alkilowanie Friedla-Craftsa - związek (8)

Do reaktora wprowadzono 11,5 g monoacetylomenadiolu (3) (1 eq), 23 g związku (7) (1,17 eq) w 70 ml mieszaniny chloroform:toluen (6:4, v/v). Następnie do mieszaniny dodano katalityczną ilość eteratu trójfluorku boru (0,1 eq). Mieszaninę pozostawiono na noc (18 h) mieszając w 25°C. Następnie odsączony osad, przemyto 10 ml acetonu. Po wysuszeniu na powietrzu otrzymano 15,1 g białego osadu. Wydajność 57%, czystość >95%.

PL 243187 Β1

Ή NMR (500 ΜΗζ, CDCh) δ 8,09 (d, 1 Η), 7,81 (d, 2Η), 7,64 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,49 - 7,44 (m, 3H), 7,44 - 7,38 (m, 1H), 5,78 (s, 1H), 5,11 - 5,03 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,46 (d, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,10 (q, 2H), 1,94 (t, 2H), 1,79 (d, 3H), 1,75 (d, 3H), ¹³C NMR (126 MHz, CDCh) δ 169,80, 147,70, 138,82, 138,14, 137,15, 135,61, 133,63, 129,06, 128,52, 126,48, 126,27, 126,25, 125,13, 124,15, 123,81, 122,43, 121,85, 120,73, 120,17, 66,29, 38,63, 26,43, 26,36, 20,77, 17,01, 16,23, 13,59. Temperatura topnienia 168,5-170°C.

Przykład 11 Zabezpieczenie grupy hydroksylowej - związek (9a)

(8)

Do reaktora wprowadzono 122 g związku (8) (1 eq) w 730 ml DCM. Następnie dodano 80 ml diizopropyloetyloaminy (2 eq) oraz 47,5 ml eteru chlorometyloetylowego (2 eq). Mieszano w 25°C przez noc. Reakcje przerwano poprzez dodatek wody. Po rozdziale faz, fazę organiczna przemyto wodą i solanką. Po zatężeniu otrzymano 119 g. Wydajność 94%.

Ή NMR (500 MHz, CDCh) δ 8,08 (dt, 1H), 7,81 - 7,75 (m, 2H), 7,72 - 7,65 (m, 1H), 7,59 - 7,52 (m, 1H), 7,51 - 7,40 (m, 4H), 5,13 (s, 2H), 5,01-4,91 (m, 2H), 3,92 (q, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,57 (d, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,01 (q, 2H), 1,82 (t, 2H), 1,73 (t, 6H), 1,29 (t, 3H), ¹³C NMR (126 MHz, CDCh) δ 169,33, 148,89, 141,30, 138,39, 135,78, 134,99, 133,57, 130,80, 128,93, 128,60, 127,72, 127,15, 126,61, 126,36, 125,83, 123,57, 123,37, 122,77, 121,08, 99,13, 66,25, 66,03, 38,60, 26,77, 26,76, 20,77, 16,79, 16,35, 15,36, 13,28.

Przykład 12 Hydroliza - związek (10a)

(10a)

Do kolby wprowadzono 82 g związku (9a) (1 eq) oraz 360 ml mieszany metanol:woda (10:2 v/v). Dodano 7,1 g wodorotlenku sodu (1,2 eq). Mieszano przez 1 h w 25°C. Reakcje przerwano poprzez dodatek wody i zobojętnienie mieszaniny 1M wodnym roztworem kwasu solnego. Ekstrahowano za pomocą DCM. Fazy organiczne przemyto wodą i wodnym roztworem chlorku amonu. Zatężono na wyparce otrzymując 70 g pomarańczowego oleju. Wydajność 92%.

¹H NMR (600 MHz, CDCh) δ 8,06 (dd, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,81-7,75 (m, 2H), 7,57-7,48 (m, 1H), 7,44 (td, 3H), 5,30 - 5,25 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,98 (dtd, 2H), 3,91 (q, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,56 (d, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,06- 1,98 (m, 2H), 1,83 (t, 2H), 1,73 (d, 3H), 1,71 (d, 3H), 1,28 (t, 3H).

PL 243187 Β1

Przykład 13 Zabezpieczenie grupa alkoksylowa grupy hydroksylowej - związek (11a)

(10a)

(11 a)

Do reaktora wprowadzono 28,6 g związku (10a) (1eg) w 130 ml DCM. Następnie dodano 21 ml diizopropyloetyloaminy (2 eg) oraz 11,1 ml eteru chlorometyloetylowego (2 eg). Mieszano w 25°C przez noc. Reakcję przerwano przez dodatek wody. Po rozdzieleniu faz, fazę organiczną przemyto wodą, solanką i zatężono na wyparce. Otrzymano 28,5 g pomarańczowego oleju o czystości 90%. Wydajność 88%.

Ή NMR (500 MHz, CDCb) δ 8,09 - 8,01 (m, 2H), 7,78 (dt, 2H), 7,59 - 7,52 (m, 1H), 7,49 - 7,40 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 5,01 - 4,93 (m, 2H), 3,93 (dg, 4H), 3,65 (s, 2H), 3,56 (d, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,06- 1,97 (m, 2H), 1,82 (t, 2H), 1,73 (dd, 6H), 1,29 (td, 6H), ¹³C NMR (126 MHz, CDCb) δ 148,02, 147,48, 138,46, 135,87, 134,84, 133,57, 131,12, 128,95, 128,60, 128,11, 127,90, 127,42, 125,71, 125,56, 123,59, 123,52, 122,57, 122,33, 99,07, 98,64, 66,29, 65,99, 38,65, 26,90, 16,79, 16,40, 15,40, 15,38, 13,44.

Przykład 14 Sprzęganie Biellmana - związek (18a)

Do reaktora wprowadzono 96,5 g związku (11a) (1eq), 109 g związku (17a) (1,14 eg) oraz 570 ml THF-u. Następnie mieszaninę schłodzono do -30°C i wkroplono 200 ml 1M roztworu NaHMDS (Sodium hexamethyldisilazide) w THF. Po godzinie reakcję przerwano poprzez dodatek wody. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Fazy organiczne przemyto wodą, solanką i zatężono. Otrzymano 177 g pomarańczowego oleju, który skierowano do desulfonylacji.

Ή NMR (500 MHz, CDCb) δ 8,10 - 8,01 (m, 2H), 7,82 (dd, 2H), 7,76 (dd, 2H), 7,60 (td, 1H), 7,56 - 7,52 (m, 1H), 7,49 (t, 2H), 7,47 - 7,40 (m, 4H), 5,13 (d, 4H), 5,12 - 5,04 (m, 2H), 5,04 - 4,94 (m, 3H), 4,88

PL 243187 Β1 (d, 1H), 4,84 (t, 1H), 3,93 (dq, 4H), 3,84 (td, 1H), 3,61 - 3,52 (m, 2H), 3,42 (dd, 1H), 2,85 (d, 1H), 2,82-2,74 (m, 1H), 2,60-2,48 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,24 (dd, 1H), 2,04 (q, 2H), 1,99- 1,80 (m, 14H), 1,72 (s, 3H), 1,67 (d, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,29 (td, 6H), 1,13 (d, 3H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCb) δ 148,02, 147,51, 145,15, 138,21, 138,15, 138,10, 135,74, 135,62, 135,05, 133,47, 133,42, 131,56, 131,12, 130,20, 130,18, 129,37, 128,98, 128,81, 128,80, 128,14, 128,07, 128,05, 127,90, 127,43, 126,87, 125,72, 125,58, 124,33, 123,59, 123,38, 122,59, 122,36, 119,04, 117,43, 99,10, 98,65, 77,42, 77,16, 76,91,74,16, 66,02, 66,01,63,64, 53,56, 39,85, 39,49, 38,70, 37,47, 26,94, 26,91,26,85, 26,51,25,84, 24,09, 17,83, 16,47, 16,40, 16,09, 16,04, 16,02, 15,42, 15,40, 13,79, 13,49.

Przykład 15 Desulfonylacja - związek (19a)

(19a)

Do reaktora wprowadzono 174 g związku (18a) (1 eq) w 400 ml THF-u. Roztwór schłodzono do ok. 0°C i wkroplono 1M roztwór superwodorku (trietyloborowodorek litu) w THF (3 eq). Następnie dodano 8 g katalizatora palladowego Pd(dppe)Cl2 (0,15 eq). Mieszano przez 2 h w 0°C, a następnie reakcję przerwano poprzez dodanie wody. Mieszaninę ekstrahowano cykloheksanem. Warstwy organiczne przemyto wodą, solanką i zatężono na wyparce Otrzymany olej poddano chromatografii na silikażelu używając mieszaniny cykloheksan:toluenu 1:1 (v/v) jako eluentu. Zatężono do sucha otrzymując 101 g żółtego oleju. Wydajność 79%.

¹H NMR (500 MHz, CDCb) δ 8,10 - 8,02 (m, 2H), 7,48 - 7,41 (m, 2H), 5,14 (d, 4H), 5,16 - 5,02 (m, 7H), 3,93 (qd, 4H), 3,60 (d, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,11 - 1,92 (m, 24H), 1,80 (d, 3H), 1,69 (d, 3H), 1,63 - 1,55 (m, 18H), 1,30 (td, 6H), ¹³C NMR (126 MHz, CDCb) δ 147,93, 147,45, 135,88, 135,28, 135,09, 135,06, 135,04, 135,02, 131,40, 131,37, 128,12, 127,94, 127,60, 125,60, 125,47, 124,56, 124,43, 124,42, 124,41, 124,34, 124,16, 122,99, 122,64, 122,32,99,11,98,61,77,41,77,16,76,91,66,00,39,88,39,87, 39,86, 39,81,26,97, 26,92, 26,87, 26,85, 26,83, 26,82, 26,79, 25,84, 17,82, 16,60, 16,16, 16,14, 15,41, 15,40, 13,42.

Przykład 16 Utlenianie - związek (20)

(20)

Do reaktora wprowadzono 99 g związku (19a) (1 eq) w 475 ml octanu etylu oraz roztwór 148 g azotanu amonowo cerowego (CAN) (2,1 eq) w 525 ml wody. Energicznie mieszano w 25°C przez 15 min. Warstwy rozdzielono. Fazę organiczną przemyto wodą, solanką i przesączono przez pad silikażelu i zatężono. Po zatężeniu i otrzymano 83 g żółtego krystalizującego oleju. Po krystalizacji z mieszaniny octanu etylu i etanolu otrzymano 47 g związku (20) o czystości powyżej 99%. Wydajność 56%. ¹H NMR (500 MHz, CDCb) δ 8,12 - 8,04 (m, 2H), 7,72 - 7,65 (m, 2H), 5,14 - 5,04 (m, 7H), 3,37 (d, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,11 -1,89 (m, 24H), 1,79 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,59 (s, 12H), 1,56 (s, 6H). ¹³C NMR (126 MHz, CDCb) δ 185,60, 184,66, 146,28, 143,49, 137,70, 135,36, 135,07, 135,06, 135,05, 135,02, 133,47, 133,41, 132,31, 132,27, 131,40, 126,44, 126,33, 124,54, 124,40, 124,40, 124,39, 124,27, 123,97, 119,19, 39,86, 39,82, 26,90, 26,83, 26,80, 26,79, 26,63, 26,14, 25,85, 17,83, 16,57, 16,17, 16,16, 16,15, 16,13, 12,83.

t.t .= 55°C

PL 243187 Β1

Przykład 17 Zabezpieczenie benzylem grupy hydroksylowej - związek (11 b)

(10a) (dlb)

Do kolby dodano 30 ml DCM, 3 g związku (10a) (1eq), 1,8 ml bromku benzylu (2,5 eq) i 2,1 ml diizopropyloaminy (DIPEA) (2eq). Ogrzewano przez noc (18 h) we wrzeniu. Następnie schłodzono, dodano wodę i ekstrahowano. Warstwę organiczną przemyto wodą, solanką i zatężono na wyparce. Otrzymano 2,8 g oleju. Wydajność 86%.

Ή NMR (600 MHz, CDCb) δ 8,08 (dd, 2H), 7,81 - 7,76 (m, 2H), 7,58 - 7,53 (m, 3H), 7,49 - 7,41 (m, 6H), 7,42 - 7,35 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 5,02 - 4,96 (m, 2H), 4,95 (s, 2H), 3,93 (q, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,59 - 3,55 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,02 (q, 2H), 1,83 (t, 2H), 1,74 (d, 3H), 1,73 (d, 3H), 1,30 (t, 3H). ¹³C NMR (151 MHz, CDCh) δ 149,24, 147,37, 138,52, 137,72, 135,91, 134,89, 133,58, 131,24, 128,98, 128,73, 128,60, 128,18, 128,02, 127,89, 127,73, 127,34, 125,77, 125,60, 123,59, 123,52, 122,73, 122,20, 99,12, 75,69, 66,31, 66,03, 38,69, 26,96, 26,88, 16,83, 16,43, 15,41, 12,98.

Przykład 18 Sprzęganie Biellmanna - związek (18b)

Do kolby dodano 3 g sulfonu (11 b) (1 eg), 3,3 g bromku (17a) (1,2 eg) w 10 ml THF-u. Następnie mieszaninę schłodzono do -30°C i wkroplono 6,3 ml 1M roztworu NaHMDS w THF-ie (Sodium hexamethyldisilazide). Po godzinie reakcję przerwano poprzez dodatek wody. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Fazy organiczne przemyto wodą, solanką i zatężono. Otrzymano 5,1 g pomarańczowego oleju, który bez dalszego oczyszczania skierowano do desulfonylacji.

PL 243187 Β1

Ή NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,02 (dd, 2H), 7,81 - 7,76 (m, 2H), 7,74 - 7,71 (m, 2H), 7,71 - 7,67 (m, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,60 - 7,47 (m, 8H), 7,44 (t, 2H), 7,39 (t, 1H), 5,09 (s, 2H), 5,04 (s, 1H), 4,99 (q, 2H), 4,97 - 4,91 (m, 2H), 4,89 (s, 2H), 4,78 (t, 1H), 4,71 (d, 1H), 4,06 (td, 1H), 3,83 (q, 2H), 3,64 (dd, 1H), 3,51 (d, 2H), 2,60 (d, 1H), 2,53 - 2,51 (m, 1H), 2,45 - 2,36 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,10 (t, 1H), 1,99 - 1,72 (m, 16H), 1,68 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,51 (s, 3Η), 1,47 (d, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,18 (t, 3H), 1,06 (s, 3H).

Przykład 19 Desulfonylacia - związek (19b)

Do reaktora wprowadzono 2.9 g związku (18b) (1 eq) w 10ml THF-u. Roztwór schłodzono do ok. 0°C i wkroplono 8 ml 1M roztwór superwodorku (trietyloborowodorek litu) w THF (3 eq). Następnie dodano 0,1 g katalizatora palladowego Pd(dppe)Cl2. Mieszano przez 2 h w 0°C a następnie reakcję przerwano poprzez dodanie wody. Mieszaninę ekstrahowano cykloheksanem. Warstwy organiczne przemyto wodą, solanką i zatężono na wyparce. Otrzymany olej poddano chromatografii na silikażelu pozostałość przepuszczono przez pad silikażelu używając mieszaniny cykloheksan:toluenu 1:1 (v:v) jako eluentu. Zatężono do sucha otrzymując 1,57 g żółtego oleju. Wydajność 73%.

Ή NMR (600 MHz, CDCI₃)5 8,09 (ddd, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,48-7,41 (m, 4H), 7,41 -7,35 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 5,15 - 5,05 (m, 7H), 4,96 (s, 2H), 3,95 (q, 2H), 3,61 (d, 2H), 2,38 (d, 3H), 2,13-1,90 (m, 24H), 1,82 (d, 3H), 1,69 (d, 3H), 1,61 - 1,58 (m, 15H), 1,57 (d, 3H), 1,31 (t, 3H).

Przykład 20 Utlenianie - związek (20)

(20)

Do kolbki wprowadzono 600 mg substratu (19b) w octanie etylu oraz 865 mg CAN-u rozpuszczonego w wodzie. Energiczne mieszano przez 4 minut w 25°C. Następnie dodano dodatkową ilość octanu etylu i dwukrotnie ekstrahowano wodą i przemyto solanką. Po wysuszeniu siarczanem sodu, przesączono przez pad żelu i zatężono. Otrzymano 340 mg krystalizującego oleju. Wydajność 70%.

Analiza NMR produktu zgodna z widmem NMR związku (20) z przykładu 16. Czas retencji piku produktu na analizie HPLC zgodne z czasem retencji piku z produktu z przykładu 16.

Przykład 21 Zabezpieczenie alkilem grupy hydroksylowej - związek (9c)

(8)

(9c)

PL 243187 Β1

Do kolby wprowadzono 4,1 g substratu (8) w 30 ml acetonu. Następnie dodano 2,3 g węglanu potasu i 2,3 ml siarczanu dietylu. Mieszano przez 20 h w 25°C. Odsączono węglan potasu i zatężono przesącz. Dodano 15 ml DCM i 15 ml 5% wodnego roztworu NaOH i mieszano 2 h w 25°C. Następnie rozdzielono warstwy i warstwę organiczną przemyto kilkukrotnie wodą i solanką. Warstwę organiczną zatężono otrzymując 4,1 g oleju. Wydajność 94%.

¹H NMR (500 MHz, CDCh) δ 8,07 - 8,00 (m, 1H), 7,81 - 7,76 (m, 2H), 7,72 - 7,65 (m, 1H), 7,60 - 7,53 (m, 1H), 7,49 - 7,40 (m, 4H), 5,01 - 4,92 (m, 2H), 3,98 (q, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,56 - 3,51 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,01 (q, 2H), 1,82 (t, 2H), 1,73 (dd, 6H), 1,52 (t, 3H), ¹³C NMR (126 MHz, CDCh) δ 169,42, 150,68, 140,92, 138,43, 135,84, 135,00, 133,58, 130,40, 128,95, 128,61, 127,50, 127,16, 126,62, 126,26, 125,68, 123,55, 123,36, 122,58, 121,16, 70,73, 66,29, 38,65, 26,82, 26,49, 20,79, 16,81, 16,36, 16,04, 13,24.

Przykład 22 Hydroliza - związek (10c)

(9c) (10c)

Do kolby wprowadzono 1 g związku (9c) (1 eq), 5 ml metanolu i 0,1 g ditionianu sodu (0,3 eq).

Następnie roztwór ochłodzono w łaźni lodowej i dodano roztwór 0,15 g NaOH w 0,5 ml wody. Mieszano w ok. 0°C przez 2 h, następnie dodano chlorek amonu i rozdzielono warstwy. Warstwę organiczną przemyto kilkukrotnie wodą i solanką. Po zatężeniu otrzymano 0,9 g żółtawego oleju. Wydajność 89%.

Ή NMR (600 MHz, CDCh) δ 8,09 - 8,04 (m, 1H), 8,04 - 7,97 (m, 1H), 7,78 (dd, 2H), 7,55 (tt, 1H), 7,44 (dddd, 4H), 4,98 (td, 2H), 3,94 (q, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,53 (d, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,02 (q, 2H), 1,83 (t, 2H), 1,79 - 1,74 (m, 3H), 1,71 (s, 3H), 1,50 (t, 3H), ¹³C NMR (151 MHz, CDCh) δ 146,39, 145,22, 138,49, 135,96, 134,70, 133,60, 130,41, 128,98, 128,55, 127,25, 125,51, 125,05, 124,19, 123,85, 123,39, 122,21, 121,30, 117,50, 70,57, 66,30, 38,65, 26,82, 26,52, 16,84, 16,39, 16,00, 12,31.

Przykład 23 Zabezpieczenie grupy hydroksylowej - związek (11c)

(lic)

Do kolby wprowadzono 3,8 g substratu (10c) w 40 ml DCM. Mieszaninę schłodzono do 0°C i dodano 1,4 ml eteru chlorometyloetylowego oraz 2,8 ml diizopropyloetyloaminy. Mieszano przez 24 h w 0°C. Następnie dodano roztwór chlorku amonu, warstwy rozdzielono, warstwę organiczną przemyto kilkukrotnie wodą i solanką. Po zatężeniu do sucha otrzymano 3,5 g produktu. Wydajność 82%.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 - 7,94 (m, 2H), 7,80 - 7,74 (m, 2H), 7,64 (t, 1H), 7,54 (t, 2H), 7,48 (dq, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,97 (q, 2H), 3,89 (q, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,84 (q, 2H), 3,48 (d, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,95 (q,2H), 1,75 (t, 2H), 1,71 (s,3H), 1,63 (s, 3H), 1,44 (t, 3H), 1,17 (t, 3H). ¹³C NMR (126 MHz, DSMO-d6) δ 148,47, 147,17, 138,34, 134,74, 134,62, 133,44, 130,29, 128,92, 127,99, 127,46, 127,01, 126,87, 125,50, 125,40, 123,50, 122,79, 122,14, 121,90, 98,07, 70,07, 65,02, 64,61,38,10, 26,23, 25,97, 16,23, 15,93, 15,62, 15,05, 12,93.

PL 243187 Β1

Przykład 24 Sprzęganie Biellmanna - związek (18c)

Do kolby wprowadzono 1,3 g związku (11c), 10 ml THF oraz 1,6 g bromku (17a) (1,2 eq). Mieszaninę schłodzono do -15°C i wkroplono 3 ml 1M LiHMDS-u. Mieszano przez godzinę w -15°C. Reakcje przerwano poprzez dodatek wody. Ogrzano do 25°C i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą i solanką. Po zatężeniu do sucha otrzymano 2,3 g oleju. Produkt w całości skierowano do desulfonylacji.

Ή NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,01 - 7,96 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,82 - 7,77 (m, 2H), 7,76 - 7,70 (m, 2H), 7,73 - 7,67 (m, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,61 - 7,55 (m, 2H), 7,54 (t, 2H), 7,51 - 7,45 (m, 2H), 5,08 (s, 2H), 5,01 (dt, 3H), 4,97-4,90 (m, 2H), 4,78 (s, 1H), 4,72 (d, 1H), 4,06 (td, 1H), 3,89 (q, 2H), 3,84 (q, 2H), 3,63 (dd, 1H), 3,47 (d, 2H), 2,61 (d, 1H), 2,54 - 2,51 (m, 1H), 2,44 - 2,36 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,11 (t, 1H), 2,01 - 1,73 (m, 16H), 1,69 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,51 (s, 6H), 1,49 - 1,47 (m, 3H), 1,45- 1,38 (m, 9H), 1,17 (t, 3H), 1,07 (s, 3H).

Przykład 25 Desulfonylacja - związek (19c) (18c)

(19c)

Do reaktora wprowadzono 1,2 g związku (18c) (1eq) w 10 ml THF-u. Roztwór schłodzono do ok. 0°C i wkroplono 3,5 ml 1M roztworu superwodorku (trietyloborowodorek litu) w THF (3 eq). Następnie dodano 0,1 g katalizatora palladowego Pd(dppe)Cl2 (0,15 eq). Mieszano przez 2 h w 0°C, następnie reakcję przerwano poprzez dodanie wody. Mieszaninę ekstrahowano cykloheksanem. Warstwy organiczne przemyto wodą, solanką i zatężono na wyparce. Otrzymany olej poddano chromatografii na silikażelu używając mieszaniny cykloheksan:toluenu 1:1 (v/v) jako eluentu. Zatężono do sucha otrzymując 0,66 g żółtego oleju. Wydajność 76%.

¹H NMR (600 MHz, CDCh) δ 8,03 (ddt, 2H), 7,47 - 7,39 (m, 2H), 5,14 (s, 2H), 5,15 - 5,05 (m, 7H), 3,98 (d, 2H), 3,94 (d, 2H), 3,59-3,54 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,12-1,88 (m, 24H), 1,82 (d, 3H), 1,70-1,63 (m, 3H), 1,62- 1,56 (m, 18H), 1,52 (t, 3H), 1,30 (td, 3H).

PL 243187 Β1

Przykład 26 Utlenianie - związek (20) (19c)

(20)

Do kolbki wprowadzono 525 mg substratu (19c) w octanie etylu i 825 mg CAN-u rozpuszczonego w wodzie. Energiczne mieszano przez 5 minut w 25°C. Następnie dodano dodatkową ilość octanu etylu, dwukrotnie ekstrahowano wodą i przemyto solanką. Po wysuszeniu siarczanem sodu, przesączono przez pad silikażelu i zatężono. Otrzymano 350 mg krystalizującego oleju. Wydajność 76%.

Analiza NMR produktu zgodna z widmem NMR związku (20) z przykładu 16. Czas retencji piku produktu na analizie HPLC zgodne z czasem retencji piku z produktu z przykładu 16.

Zastrzeżenia patentowe

Claims (15)

1. Sposób otrzymywania menachinonu o wzorze (20)

który poddaje się reakcji desulfonylacji w obecności katalizatora palladowego, aby otrzymać związek o wzorze (19)

PL 243187 Β1

który poddaje się reakcji utleniania, aby otrzymać menachinon o wzorze (20), przy czym R1 i R2 oznaczają niezależnie grupę -Ci-e-alkilową, -(CH2)n-O-Ci-6-alkilową lub benzyl i gdzie n oznacza 1 lub 2, przy czym X oznacza atom bromu, chloru lub jodu, przy czym oba R3 i R4 oznaczają atom wodoru lubjeden z R3 i R4 oznacza atom wodoru a drugi oznacza grupę fenylosulfonową.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 i R2 oznaczają niezależnie grupę -CH3, -CH2-CH3, -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH2-CH3 lub benzyl, X oznacza atom bromu, R3 oznacza atom wodoru oraz R4 oznacza grupę fenylosulfonową.

3. Sposób według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, przy czym reakcję sprzęgania związku o wzorze (11) ze związkiem o wzorze (17) prowadzi się w tetrahydrofuranie jako rozpuszczalniku organicznym w obecności N,N-bis(trimetylosililo)amidku sodu (NaHMDS) lub litu (LiHMDS) jako zasady oraz w temperaturze poniżej 0°C, korzystnie w temperaturze -30°C.

4. Sposób według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, przy czym reakcję desulfonylacji związku o wzorze (18) prowadzi się w tetrahydrofuranie w obecności Pd(dppe)Cl2 jako katalizatora palladowego, z wykorzystaniem trietyloborowodorku litu, w temperaturze poniżej 20°C, korzystnie w temperaturze 0°C.

5. Sposób według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, przy czym reakcję utleniania związku o wzorze (19) prowadzi się z wykorzystaniem azotanu cerowo amonowego.

6. Sposób według zastrz. 5, przy czym w reakcji utleniania związku o wzorze (19) jako rozpuszczalnik wykorzystuje się mieszaninę octanu etylu i wody.

7. Sposób według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, przy czym w celu otrzymania związku (11) wykorzystuje się związek (8)

(8), przy czym związek (8) otrzymuje się w reakcji Friedla-Craftsa związku o wzorze (3)

ze związkiem o wzorze (7)

PL 243187 BI

8. Sposób według zastrz. 7, przy czym wymienioną reakcję Friedla-Craftsa prowadzi się w obecności eteratu trójfluorku boru, w rozpuszczalniku stanowiącym mieszaninę chloroformu i toluenu, w temperaturze 0°C, 5°C, 10°C, 15°C, 20°C, 25°Ć, 30°C, 35°C lub 40°C, korzystnie w temperaturze od 20°C do 30°C, najkorzystniej w temperaturze 25°C.

9. Związek o wzorze (8)

10. Związek według zastrz. 9 w postaci krystalicznej, wykazujący charakterystyczne refleksy w widmie dyfrakcji proszkowej (XRPD) zarejestrowanym za pomocą lampy rentgenowskiej Cu przy następujących kątach rozproszenia 2Θ: 17,47, 18,18, 21,56 ± 0,2°.

11. Związek o wzorze (11)

przy czym R1 i R2 oznaczają niezależnie grupę -Ci-e-alkilową, -(CH2)n-O-Ci-6-alkilową lub benzyl i gdzie n oznacza 1 lub 2.

12. Związek według zastrz. 11, przy czym dla R1 stanowiącego grupę -Ci-e-alkilową, -(CH2)n-O-Ci-6-alkilową lub benzyl, R2 oznacza grupę -(CH2)n-O-Ci-6-alkilową, przy czym dla R2 stanowiącego grupę -Ci-e-alkilową, -(CH2)n-O-Ci-6-alkilową lub benzyl, R1 oznacza grupę -(CH2)n-O-Ci-6-alkilową.

13. Związek według zastrz. 11, przy czym związek o wzorze (11) jest wybrany z grupy składającej się ze związków o wzorze

PL 243187 Β1

(11 a)

(11b) lub

14. Związek o wzorze (19) (11c)

przy czym R1 i R2 oznaczają niezależnie grupę -Ci-e-alkilową, -(CH2)n-O-Ci-6-alkilową lub benzyl, gdzie n oznacza 1 lub 2, przy czym dla R1 stanowiącego grupę -Ci-e-alkilową, -(CH2)n-O-Ci-6-alkilową lub benzyl, R2 oznacza grupę -(CH2)n-O-Ci-6-alkilową, przy czym dla R2 stanowiącego grupę -Ci-e-alkilową, -(CH2)n-O-Ci-6-alkilową lub benzyl, R1 oznacza grupę -(CH2)n-O-Ci-6-alkilową.

15. Związek według zastrz. 14, przy czym związek o wzorze (19) jest wybrany z grupy składającej się ze związków o wzorze