CN111100063B - 一种合成2-氟甲基取代的吡咯烷、哌啶以及哌嗪衍生物的制备方法 - Google Patents

一种合成2-氟甲基取代的吡咯烷、哌啶以及哌嗪衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2‑氟甲基取代的吡咯烷、哌啶以及哌嗪衍生物的制备方法，包括以下步骤：以化合物II(2‑羟甲基取代的吡咯烷、哌啶或哌嗪衍生物)为原料，与SOCl2发生关环反应生成化合物III；化合物III结构中的亚砜基团经过氧化生成化合物IV；化合物IV与氟化试剂反应生成化合物V；化合物V在酸作用下生成化合物VI；化合物VI再经过N上保护基制得化合物I(2‑氟甲基取代的吡咯烷、哌啶以及哌嗪衍生物)。

Description

一种合成2-氟甲基取代的吡咯烷、哌啶以及哌嗪衍生物的制 备方法
技术领域
本发明涉及药物中间体合成领域，具体地说涉及一种制备2-氟甲基取代的吡咯烷、哌啶以及哌嗪衍生物的方法。
背景技术
含氮杂饱和脂肪环化合物广泛应用于医药领域，这类化合物中引入氟原子或含氟分子可以提高其亲脂性和代谢稳定性，改善生物医药的药效活性，氟甲基取代的含氮杂饱和脂肪环化合物是一类非常重要的含氟有机分子，在药物研发领域起着十分重要的作用。
一般来说，制备氟代物的前体是羟基，经过氟化试剂的氟代，得到目标产物。但是在吡咯烷、哌啶以及哌嗪类化合物的邻位引入氟甲基，现有技术中报道了用DAST等氟化试剂进行取代反应时，会生成扩环的副产物，反应结束，难以分离纯化，因此开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法很有必要。
文献European Journal of Organic Chemistry,(25),4224-4234；2007报道了以下合成方法：
Figure BDA0001840849210000011
试剂和条件：(a)DAST，DCM，0℃～r.t.，2h，收率：12％。
该方法报道了以化合物VI(N-苄基-2-羟甲基哌啶)与氟化试剂DAST经过一步反应合成得到化合物VIII(N-苄基-2-氟甲基哌啶)，反应中生成了扩环的副产物，反应难以纯化，收率仅12％，因此不适宜大规模生产。
文献e-EROS Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,1-7；2010报道了以下合成方法：
Figure BDA0001840849210000012
试剂和条件：(a)双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫，DCM，0℃～r.t.，5h。
该方法报道了化合物IX(N-苄基-2-羟甲基吡咯烷)与氟化试剂双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫发生取代反应，同样，反应过程中也生成了扩环副产物，反应不易纯化，且收率较低，不适宜大规模生产。
发明内容
发明目的：本发明的目的是提供一种2-氟甲基取代的吡咯烷、哌啶以及哌嗪衍生物的合成方法，主要解决现有技术合成有扩环副产物，反应难以纯化，收率较低，不适宜大规模生产的技术问题。提供一条原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成路线。
以化合物II(2-羟甲基取代的吡咯烷、哌啶或哌嗪衍生物)为原料，与SOCl2发生关环反应生成化合物III；化合物III结构中的亚砜基团经过氧化生成化合物IV；化合物VI与氟化试剂反应生成化合物V；化合物V在酸作用下生成化合物VI；化合物VI再经过N上保护基制得化合物I(2-氟甲基取代的吡咯烷、哌啶以及哌嗪衍生物)。
一方面，本发明提供了一种化合物VI的制备方法：
Figure BDA0001840849210000021
其中：m＝0或1；X为CR1或NR2；
当X为CR1时，R1为H或乙二醇缩酮基，Y为H或羰基；
当X为NR2时，R2为H、叔丁氧羰基、苄氧羰基或者苄基，Y为NR3，R3为H、苄氧羰基或者苄基。
另一方面，本发明提供了一种化合物I的制备方法：
Figure BDA0001840849210000031
其中：m＝0或1；X为CR1或NR2，R4为叔丁氧羰基或者苄氧羰基；
当X为CR1时，R1为H或乙二醇缩酮基，Y为H或者羰基；
当X为NR2时，R2为H、叔丁氧羰基、苄氧羰基或者苄基，Y为NR3，R3为H、苄氧羰基或者苄基。
优选的，化合物II制备化合物III的步骤中，碱1选自吡啶或者三乙胺；
优选的，化合物II制备化合物III的步骤中，化合物II、SOCl2和碱1的摩尔比范围为1∶1～2∶2～4；反应温度范围为0～30℃；
优选的，化合物III制备化合物IV的步骤中，反应温度范围为0～30℃；化合物III与高碘酸钠的摩尔比范围为1∶1～1∶4；三氯化钌为催化量；
优选的，化合物IV制备化合物V的步骤中，氟化试剂选自四乙基氟化铵或者四丁基氟化铵；
优选的，化合物IV制备化合物V的步骤中，化合物IV与氟化试剂的摩尔比范围为1∶1～1∶3；反应温度范围为60～80℃；
优选的，化合物V制备化合物VI的步骤中，酸选自浓盐酸或者浓硫酸；化合物V与酸的摩尔比范围为1∶10～1∶20；反应温度范围为80～90℃；
优选的，化合物VI制备化合物I的步骤中：碱2选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺或者N,N-二异丙基乙胺；
优选的，当R4为叔丁氧羰基时，化合物VI与二碳酸二叔丁酯在碱2作用下反应生成化合物I，碱2选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠或者碳酸氢钠；当R4为苄氧羰基时，化合物VI与氯甲酸苄酯在碱2作用下反应生成化合物I，碱2为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
有益效果
本发明提供了一种简便有效的合成路线，合成得到了2-氟甲基取代的吡咯烷、哌啶以及哌嗪衍生物，解决了现有技术的不足，反应条件温和，操作简便，可以实现实验室的快速制备。
说明书中涉及到的反应试剂的缩写如下所示：
TBAF：四丁基氟化铵；
TEA：三乙胺；
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；
PE：石油醚；
THF：四氢呋喃；
MTBE：甲基叔丁基醚；
DCM：二氯甲烷；
EA：乙酸乙酯。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
Figure BDA0001840849210000051
化合物III-1的制备
将化合物II-1(14.00g，80.8mmol，1.0eq.)溶于250mL DCM中，降温至0℃以下，加入咪唑(22.00g，323.0mmol，4.0eq.)与TEA(16.36g，161.7mmol，2.0eq)，滴加SOCl2(9.61g，80.8mmol，1.0eq.)滴完30℃反应12h，加入100mL H2O，搅拌15min后分层，水相用100mL DCM萃取，合并有机相，浓缩，制砂柱层析纯化(正庚烷/EA洗脱)得化合物III-1为黄色油状物13.99g，收率79％。
化合物IV-1的制备
将化合物III-1(8.60g，39.2mmol，1.0eq.)溶于25mL EA中，加入25mL乙腈，25mL水与RuCl3.3H2O(207mg，0.784mmol，0.02eq.)，并分批加入高碘酸钠(8.39g，39.2mmol，1.0eq.)加完30℃反应4h，加入100mL H2O，搅拌15min后分层，水相用300mL DCM萃取，合并有机相，浓缩，制砂柱层析纯化(正庚烷/EA洗脱)得化合物IV-1为黄色油状物8.48g，收率92％。
化合物V-1的制备
将化合物IV-1(7.30g，31.0mmol，1.0eq.)溶于85mL THF中，加入1M的TBAF四氢呋喃溶液(31mL，31.0mmol，1.0eq.)，加热至65～70℃反应10h，TLC检测原料消失。将反应液浓缩得化合物V-1为黄色油状物15.00g。
化合物VI-1的制备
干冰乙醇浴将化合物V-1(15.00g，31.0mmol，1.0eq.)降温至0℃以下，缓慢加入45mL浓盐酸，加完30℃搅拌反应10h，LC-MS检测原料反应完。将反应液倒至45mL冰水中，MTBE萃杂后(45mL*2)，水相降温至0℃以下，缓慢加入浓的氢氧化钠水溶液调pH至7～8，反应液直接投入下一步反应。
化合物I-1的制备
将上一步处理后的溶液，加入45mL THF/45mL H2O中，然后加入NaHCO3固体(3.90g，46.5mmol，1.5eq.)，与(BOC)2O(6.80g，31.0mmol，1.0eq.)，加完30℃反应10h。加入EA萃取(45mL*2)，合并有机相，浓缩后加入150mL EA，用15％柠檬酸水溶液洗去残留的TBAF(45mL*2)，盐水洗涤(45mL)，无水硫酸镁干燥后抽滤，滤液浓缩制砂，柱层析纯化(正庚烷/EA洗脱)得化合物I-1为淡黄色油状物3.20g，三步收率45％。1HNMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)4.56(s，1H)，4.50(s，1H)，4.44(s，1H)，3.98～4.01(m，1H)，3.44(t，1H),2.80(s，1H)，2.26～2.47(m，1H)，1.48(s，9H)。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C11H18NO3F：231；found：232。纯度：98％。
实施例2
Figure BDA0001840849210000061
化合物III-2的制备
将化合物II-2(10.00g，86.8mmol，1.0eq.)溶于150mL DCM中，降温至0℃以下，加入吡啶(20.6g，260.5mmol，3.0eq)，滴加SOCl2(15.49g，130.2mmol，1.5eq.)滴完30℃反应15h，加入100mL H2O，搅拌15min后分层，水相用100mL DCM萃取，1N HCl洗涤后，合并有机相，浓缩，制砂柱层析纯化(正庚烷/EA洗脱)得化合物III-2为黄色油状物10.68g，收率76.3％。
化合物IV-2的制备
将化合物III-2(8.00g，49.3mmol，1.0eq.)溶于25mL EA中，加入50mL乙腈，50mL水与RuCl3.3H2O(262mg，0.993mmol，0.02eq.)，并分批加入高碘酸钠(21.09g，98.6mmol，2.0eq.)加完30℃反应4h，加入100mL H2O，搅拌15min后分层，水相用300mL DCM萃取，合并有机相，浓缩，制砂柱层析纯化(正庚烷/EA洗脱)得化合物IV-2为黄色油状物8.125g，收率93％。
化合物V-2的制备
将化合物IV-2(8.125g，45.8mmol，1.0eq.)溶于85mL THF中，加入1M的TBAF四氢呋喃溶液(69mL，68.77mmol，1.5eq.)，加热至60～75℃反应10h，TLC检测原料消失。将反应液浓缩得化合物V-2为黄色油状物10.00g。
化合物VI-2的制备
干冰乙醇浴将化合物V-2(10.00g，45.8mmol，1.0eq.)降温至0℃以下，缓慢加入76mL浓盐酸，加完30℃搅拌反应10h，LC-MS检测原料反应完。将反应液倒至45mL冰水中，MTBE萃杂后(45mL*2)水相降温至0℃以下，缓慢加入浓的氢氧化钠水溶液调pH至7～8，2-甲基四氢呋喃萃取水相，合并后，浓缩反应液的化合物VI-2为褐色油状物6.31。
化合物I-2的制备
将化合物VI-2(6.31g，45.8mmol，1.0eq.)，加入50mL THF中，然后加入TEA(6.95g，68.7mmol，1.5eq.)，0℃下，滴加氯甲酸苄酯(11.72g，68.7mmol，1.5eq.)，加完30℃反应10h。将反应液倒入冰水中，加入EA萃取(45mL*2)，合并有机相，浓缩后加入150mL EA，用15％柠檬酸水溶液洗涤，盐水洗涤(45mL)，无水硫酸镁干燥后抽滤，滤液浓缩制砂，柱层析纯化(正庚烷/EA洗脱)得化合物I-2为淡黄色油状物6.33g，三步收率55％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C14H18NO2F：251；found：252。纯度：98％。
实施例3
Figure BDA0001840849210000071
化合物III-3的制备
将化合物II-3(15.00g，148.3mmol，1.0eq.)溶于350mL DCM中，降温至0℃以下，加入TEA(74.96g，741.5mmol，5.0eq)，滴加SOCl2(35.3g，296.6mmol，2.0eq.)滴完室温下搅拌反应16h，加入400mL H2O，搅拌15min后分层，水相用300mL DCM萃取，合并有机相，浓缩，制砂柱层析纯化(正庚烷/EA洗脱)得化合物III-3为黄色油状物15.06g，收率69％。
化合物IV-3的制备
将化合物III-3(10.01g，67.93mmol，1.0eq.)溶于50mL EA中，加入200mL乙腈，200mL水与RuCl3.3H2O(36mg，0.136mmol，0.02eq.)，并分批加入高碘酸钠(43.59g，203.8mmol，3.0eq.)加完30℃反应4h，加入100mL H2O，搅拌15min后分层，水相用300mL DCM萃取，合并有机相，浓缩，制砂柱层析纯化(正庚烷/EA洗脱)得化合物IV-3为黄色油状物9.09g，收率82％。
化合物V-3的制备
将化合物IV-3(9.09g，55.7mmol，1.0eq.)溶于100mL THF中，加入1M的TBAF四氢呋喃溶液(112mL，111.4mmol，2.0eq.)，加热至80℃反应8h，TLC检测原料消失。将反应液浓缩得化合物V-3为黄色油状物15.00g。
化合物VI-3的制备
干冰乙醇浴将化合物V-1(15.00g，55.7mmol，1.0eq.)降温至0℃以下，缓慢加入46mL浓盐酸，加完30℃搅拌反应10h，LC-MS检测原料反应完。将反应液倒至45mL冰水中，MTBE萃杂后(45mL*2)水相降温至0℃以下，缓慢加入浓的氢氧化钠水溶液调pH至7～8，2-甲基四氢呋喃萃取水相，合并干燥后，浓缩的得化合物VI-3粗品为褐色油状物6.13。化合物I-3的制备
将化合物VI-3(6.13g，55.7mmol，1.0eq.)，加入50mL THF中，然后加入DIPEA(14.40g，111.4mmol，2.0eq.)，0℃下，滴加氯甲酸苄酯(19.01g，111.4mmol，2.0eq.)，加完30℃反应10h。将反应液倒入冰水中，加入EA萃取(45mL*2)，合并有机相，浓缩后加入150mLEA，用15％柠檬酸水溶液洗涤，盐水洗涤(45mL)，无水硫酸镁干燥后抽滤，滤液浓缩制砂，柱层析纯化(正庚烷/EA洗脱)得化合物I-3为淡黄色油状物5.95g，三步收率45％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C13H16NO2F：237；found：238。纯度：98％。
实施例4
Figure BDA0001840849210000091
化合物III-4的制备
将化合物II-4(15.00g，69.3mmol，1.0eq.)溶于250mL DCM中，降温至0℃以下，加入DMAP(8.47g，69.3mmol，1.0eq.)与吡啶(32.89g，415.8mmol，6.0eq)，滴加SOCl2(16.49g，138.6mmol，2.0eq.)，滴完室温下搅拌反应12h，加入250mL H2O，搅拌15min后分层，水相用300mL DCM萃取，合并有机相，浓缩，制砂柱层析纯化(正庚烷/EA洗脱)得化合物III-4为黄色油状物15.51g，收率85.3％。
化合物IV-4的制备
将化合物III-4(10.01g，38.12mmol，1.0eq.)溶于25mL EA中，加入250mL乙腈，250mL水与RuCl3.3H2O(20mg，0.762mmol，0.02eq.)，并分批加入高碘酸钠(32.61g，152.5mmol，4.0eq.)加完室温下搅拌反应5h，加入500mL H2O，搅拌15min后分层，水相用600mL DCM萃取，合并有机相，浓缩，制砂柱层析纯化(正庚烷/EA洗脱)得化合物IV-4为黄色油状物8.70g，收率82％。
化合物V-4的制备
将化合物IV-4(8.70g，31.2mmol，1.0eq.)溶于100mL THF中，加入1M的四乙基氟化铵的四氢呋喃溶液(56mL，31.0mmol，1.8eq.)，加热至65～70℃反应10h，TLC检测原料消失。将反应液浓缩得化合物V-4为黄色油状物12.00g。
化合物VI-4的制备
干冰乙醇浴将化合物V-4(12.00g，31.2mmol，1.0eq.)降温至0℃以下，缓慢加入39mL浓盐酸，加完30℃搅拌反应10h，LC-MS检测原料反应完。将反应液倒至45mL冰水中，MTBE萃杂后(45mL*2)水相降温至0℃以下，缓慢加入浓的氢氧化钠水溶液调pH至7～8，反应液直接投入下一步反应。
化合物I-4的制备
将上一步处理后的溶液，加入45mL THF/45mL H2O中，然后加入Na2CO3固体(6.61g，62.4mmol，2eq.)，与(BOC)2O(13.61g，62.4mmol，2.0eq.)，加完室温下搅拌反应18h。加入EA萃取(45mL*2)，合并有机相，浓缩后加入150mL EA，用15％柠檬酸水溶液洗去残留的TBAF(45mL*2)，盐水洗涤(45mL)，无水硫酸镁干燥后抽滤，滤液浓缩制砂，柱层析纯化(正庚烷/EA洗脱)得化合物I-4为淡黄色油状物5.46g，三步收率55％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcdfor C15H27N2O4F：318；found：319。纯度：98％。
实施例5
Figure BDA0001840849210000101
化合物III-5的制备
将化合物II-5(18.2g，72.7mmol，1.0eq.)溶于250mL DCM中，降温至0℃以下，加入咪唑(14.85g，218.2mmol，3.0eq.)与TEA(18.39g，181.8mmol，2.5eq)，滴加SOCl2(10.38g，87.2mmol，1.2eq.)，滴完室温下搅拌反应18h，加入250mL H2O，搅拌15min后分层，水相用300mL DCM萃取，合并有机相，浓缩，制砂柱层析纯化(正庚烷/EA洗脱)得化合物III-5为黄色油状物18.81g，收率87.3％。
化合物IV-5的制备
将化合物III-5(10.01g，33.75mmol，1.0eq.)溶于100mL EA中，加入250mL乙腈，250mL水与RuCl3.3H2O(169mg，0.675mmol，0.02eq.)，并分批加入高碘酸钠(18.05g，84.3mmol，2.5eq.)加完室温下搅拌反应5h，加入500mL H2O，搅拌15min后分层，水相用600mL DCM萃取，合并有机相，浓缩，制砂柱层析纯化(正庚烷/EA洗脱)得化合物IV-5为黄色油状物8.89g，收率84.3％。
化合物V-5的制备
将化合物IV-5(8.89g，28.5mmol，1.0eq.)溶于100mL THF中，加入1M的四乙基氟化铵的四氢呋喃溶液(72mL，71.3mmol，2.5eq.)，加热至80℃反应10h，TLC检测原料消失。将反应液浓缩得化合物V-5为黄色油状物13.00g。
化合物VI-5的制备
干冰乙醇浴将化合物V-1(13.00g，28.5mmol，1.0eq.)降温至0℃以下，缓慢加入23mL浓盐酸，加完30℃搅拌反应10h，LC-MS检测原料反应完。将反应液倒至45mL冰水中，MTBE萃杂后(45mL*2)水相降温至0℃以下，缓慢加入浓的氢氧化钠水溶液调pH至7～8，反应液直接投入下一步反应。
化合物I-5的制备
将上一步处理后的溶液，加入90mL THF中，然后加入TEA(4.33g，42.8mmol，1.5eq.)，与(BOC)2O(6.53g，29.9mmol，1.05eq.)，加完室温下搅拌反应18h。加入EA萃取(45mL*2)，合并有机相，浓缩后加入150mL EA，用15％柠檬酸水溶液洗去残留的TBAF(45mL*2)，盐水洗涤(45mL)，无水硫酸镁干燥后抽滤，滤液浓缩制砂，柱层析纯化(正庚烷/EA洗脱)得化合物I-5为淡黄色油状物6.53g，三步收率65％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd forC18H25N2O4F：352；found：353。纯度：98％。
实施例6
Figure BDA0001840849210000121
化合物III-6的制备
将化合物II-6(15.0g，72.7mmol，1.0eq.)溶于250mL DCM中，降温至0℃以下，加入TEA(22.08g，218.2mmol，3.5eq)，滴加SOCl2(7.08g，76.3mmol，1.05eq.)，滴完室温下搅拌反应18h，加入250mL H2O，搅拌15min后分层，水相用300mL DCM萃取，合并有机相，浓缩，制砂柱层析纯化(正庚烷/EA洗脱)得化合物III-6为黄色油状物15.70g，收率85.6％。
化合物IV-6的制备
将化合物III-6(10.01g，39.63mmol，1.0eq.)溶于100mL EA中，加入250mL乙腈，250mL水与RuCl3.3H2O(199mg，0.793mmol，0.02eq.)，并分批加入高碘酸钠(29.67g，138.7mmol，3.5eq.)加完室温下搅拌反应5h，加入500mL H2O，搅拌15min后分层，水相用600mL DCM萃取，合并有机相，浓缩，制砂柱层析纯化(正庚烷/EA洗脱)得化合物IV-6为黄色油状物9.07g，收率85.3％。
化合物V-6的制备
将化合物IV-6(9.07g，33.8mmol，1.0eq.)溶于100mL THF中，加入1M的TBAF的四氢呋喃溶液(102mL，101.4mmol，3.0eq.)，加热至80℃反应10h，TLC检测原料消失。将反应液浓缩得化合物V-6为黄色油状物12.00g。
化合物VI-6的制备
干冰乙醇浴将化合物V-6(12.00g，33.8mmol，1.0eq.)降温至0℃以下，缓慢加入50mL浓盐酸，加完30℃搅拌反应10h，LC-MS检测原料反应完。将反应液倒至45mL冰水中，MTBE萃杂后(45mL*2)水相降温至0℃以下，缓慢加入浓的氢氧化钠水溶液调pH至7～8，2-甲基四氢呋喃萃取，合并有机相后，浓缩得化合物VI-6为褐色油状物10.01。
化合物I-6的制备
将化合物VI-6(10.01，33.8mmol，1.0eq.)，加入90mL DMSO中，然后加入KHCO3固体(8.46g，84.5mmol，2.5eq.)，滴加入氯甲酸苄酯(6.34g，37.18mmol，1.1eq.)，加完室温下搅拌反应18h。加入EA萃取(45mL*2)，合并有机相，浓缩后加入150mL EA，用15％柠檬酸水溶液洗去残留的TBAF(45mL*2)，盐水洗涤(45mL)，无水硫酸镁干燥后抽滤，滤液浓缩制砂，柱层析纯化(正庚烷/EA洗脱)得化合物I-6为淡黄色油状物4.4g，三步收率38％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C20H23N2O2F：342；found：343。纯度：98％。
实施例7
Figure BDA0001840849210000131
化合物III-7的制备
将化合物II-7(15.00g，94.23mmol，1.0eq.)溶于250mL DCM中，降温至0℃以下，加入咪唑(25.66g，376.9mmol，4.0eq.)与TEA(19.07g，188.47mmol，2.0eq)，滴加SOCl2(17.94g，150.8mmol，1.6eq.)滴完30℃反应12h，加入100mL H2O，搅拌15min后分层，水相用100mL DCM萃取，合并有机相，浓缩，制砂柱层析纯化(正庚烷/EA洗脱)得化合物III-7为黄色油状物16.05g，收率83％。
化合物IV-7的制备
将化合物III-7(10.01g，62.88mmol，1.0eq.)溶于50mL EA中，加入150mL乙腈，150mL水与RuCl3.3H2O(316mg，0.126mmol，0.02eq.)，并分批加入高碘酸钠(26.90g，125.8mmol，2.0eq.)加完30℃反应4h，加入100mL H2O，搅拌15min后分层，水相用300mL DCM萃取，合并有机相，浓缩，制砂柱层析纯化(正庚烷/EA洗脱)得化合物IV-7为黄色油状物12.1g，收率87％。
化合物V-7的制备
将化合物IV-7(12.1g，54.7mmol，1.0eq.)溶于85mL THF中，加入1M的TBAF四氢呋喃溶液(82mL，82.1mmol，1.5eq.)，加热至65～70℃反应10h，TLC检测原料消失。将反应液浓缩得化合物V-1为黄色油状物15.00g。
化合物VI-7的制备
干冰乙醇浴将化合物V-7(15.00g，54.7mmol，1.0eq.)降温至0℃以下，缓慢滴加入浓硫酸(53.65g，547mmol，10eq.)，加完30℃搅拌反应10h，LC-MS检测原料反应完。将反应液倒至45mL冰水中，MTBE萃杂后(45mL*2)水相降温至0℃以下，缓慢加入浓的氢氧化钠水溶液调pH至7～8，抽滤除去不溶物，反应液用2-甲基四氢呋喃萃取，合并有机相，浓缩的化合物VI-7为褐色油状物7.01g。
化合物I-7的制备
将化合物VI-7(7.01g，54.7mmol，1.0eq.)，加入100mL THF中，然后加入DIPEA(10.66g，82.05mmol，1.5eq.)，0℃下滴加入氯甲酸苄酯(14.01g，82.05mmol，1.5eq.)，加完30℃反应10h。将反应倒入300mL冰水中，加入EA萃取(45mL*2)，合并有机相，浓缩后加入150mL EA，用15％柠檬酸水溶液洗涤，盐水洗涤(45mL)，无水硫酸镁干燥后抽滤，滤液浓缩制砂，柱层析纯化(正庚烷/EA洗脱)得化合物I-7为淡黄色油状物5.94g，三步收率43.2％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C13H14NO3F：251；found：252。纯度：98％。

Claims (10)

1.一种化合物VI的制备方法，其特征在于，包括：
Figure FDA0003586292620000011
其中：m＝0或1；X为CR1或NR2；
当X为CR1时，X即为
Figure FDA0003586292620000012
Y即为
Figure FDA0003586292620000013
当X为NR2时，R2为H、叔丁氧羰基、苄氧羰基或者苄基，Y为NR3，R3为H、苄氧羰基或者苄基。
2.一种化合物I的制备方法，其特征在于，包括：
Figure FDA0003586292620000014
其中：m＝0或1；X为CR1或NR2，R4为叔丁氧羰基或者苄氧羰基；
当X为CR1时，X即为
Figure FDA0003586292620000021
Y即为
Figure FDA0003586292620000022
当X为NR2时，R2为H、叔丁氧羰基、苄氧羰基或者苄基，Y为NR3，R3为H、苄氧羰基或者苄基。
3.根据权利要求1或者权利要求2所述的制备方法，其特征在于：化合物II制备化合物III的步骤中，碱1选自吡啶或者三乙胺。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：化合物II制备化合物III的步骤中，化合物II、SOCl2和碱1的摩尔比范围为1∶1～2∶2～4；反应温度范围为0～30℃。
5.根据权利要求1或者权利要求2所述的制备方法，其特征在于：化合物III制备化合物IV的步骤中，反应温度范围为0～30℃；化合物III与高碘酸钠的摩尔比范围为1∶1～1∶4；三氯化钌为催化量。
6.根据权利要求1或者权利要求2所述的制备方法，其特征在于：化合物IV制备化合物V的步骤中，氟化试剂选自四乙基氟化铵或者四丁基氟化铵。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：化合物IV制备化合物V的步骤中，化合物IV与氟化试剂的摩尔比范围为1∶1～1∶3；反应温度范围为60～80℃。
8.根据权利要求1或者权利要求2所述的制备方法，其特征在于：化合物V制备化合物VI的步骤中，酸选自浓盐酸或者浓硫酸；化合物V与酸的摩尔比范围为1∶10～1∶20；反应温度范围为80～90℃。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：化合物VI制备化合物I的步骤中：碱2选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺或者N,N-二异丙基乙胺。
10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：化合物VI制备化合物I的步骤中：
当R4为叔丁氧羰基时，化合物VI与二碳酸二叔丁酯在碱2作用下反应生成化合物I，碱2选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠或者碳酸氢钠；
当R4为苄氧羰基时，化合物VI与氯甲酸苄酯在碱2作用下反应生成化合物I，碱2为三乙胺或者N,N-二异丙基乙胺。
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