CN110498808B - 一种合成(2s,3r)-3-取代苯基吡咯烷-2-羧酸的中间体及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种(2S,3R)‑3‑取代苯基吡咯烷‑2‑羧酸的中间体及其制备方法和应用，主要解决目前(2S,3R)‑3‑取代苯基吡咯烷‑2‑羧酸没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明以化合物II和卤代苯为原料，在有机金属试剂作用下，依次经过Michael加成反应、还原反应、脱苄基保护基反应、Boc保护反应、氧化和脱Boc保护基等反应步骤制备得到化合物I((2S,3R)‑3‑取代苯基吡咯烷‑2‑羧酸)。本方法操作方便，收率稳定，适合大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体合成领域，具体地说涉及一种合成(2S,3R)-3-取代苯基吡咯烷-2- 羧酸的中间体及其制备方法和应用。
背景技术
3-位取代脯氨酸是一类非天然手性氨基酸，当将其引入多肽中，其仲胺形成叔酰胺，从而可以防止形成氢键，稳定多肽的二级结构；此类非天然手性氨基酸是多肽和蛋白质的重要合成砌块，可以运用于多种药物的合成研究中。
(2S，3R)-3-取代苯基吡咯烷-2-羧酸属于构象约束的3-位取代的脯氨酸衍生物，具有多种生理活性，而光学异构纯的3-苯基取代脯氨酸衍生物已经成为药物化学研究的热点。文献 Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(2008),18(6),1931-1938公开了(2S,3R)-3-苯基吡咯烷-2-羧酸可作为关键中间体制备化合物IX，化合物IX是一种黑色素细胞皮质激素-4受体 (MC4R)的抑制剂，此抑制剂具有减轻体重和减少食物摄入的功效，可用于治疗癌症恶化等疾病；研究表明其抑制剂还具有治疗焦虑和抑郁的功效。专利WO2000055188A1公开了化合物X，研究发现具有优异的抗凝血酶活性，可以用作抗血栓形成剂等药物，可口服给药，副作用小。专利WO2014124651A1公开了化合物CNG-10100可以用作GluK1亚型的选择性拮抗剂的研究。
3-取代苯基吡咯烷-2-羧酸的结构中有两个手性中心，共有四种立体异构体存在。近年来，随着对其药理作用及作用机制等方面的研究和进展，化学家对3-苯基取代吡咯烷-2-羧酸的合成越来越感兴趣，尤其是光学异构纯的(2S,3R)-3-取代苯基吡咯烷-2-羧酸的立体选择性合成方法，更成为研究的热点，具有比较广阔的市场前景。因此，开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，适合大规模生产的合成方法是非常必要的。
文献Organic letters(2009),11(18),4056-9公开报道了一种立体选择性合成光学异构纯-3- 苯基取代脯氨酸的方法，具体如下：
该路线以肉桂醛和硝基乙醇为原料，以(S)-二苯基脯氨醇三甲基硅醚作为催化剂，通过不对称Michael加成反应合成化合物1-4和1-4’，再经过氢化和保护反应制得化合物1-5，通过氧化反应得到光滑异构纯的N-Boc-3-苯基取代脯氨酸。该路线第一步后处理分离异构体比较困难，不利于大规模生产。
文献Journal of Organic Chemistry(1990),55(1),270-5中报道了一种光学异构的3-苯基取代脯氨酸的合成方法：
该方法先获得产物2-5(顺式：反式为4:1)的混合物，再使用手性辅基诱导的方法获得光学异构纯的3-苯基取代脯氨酸。此方法路线较长，立体选择性差，造成总收率低下，且需要使用化学计量的手性辅基，不利于大规模制备。
发明内容
发明目的：本发明的目的是提供一种合成(2S,3R)-3-取代苯基吡咯烷-2-羧酸的关键中间体以及一种条件温和、操作方便，反应易于控制，收率较高(可以达到50％以上)的合成 (2S，3R)-3-取代苯基吡咯烷-2-羧酸的方法。
一方面，本发明提供了一种结构式(IV)的化合物：
其中：R1为氢、C1～C3直链烷基、三氟甲基或者C1～C3直链烷氧基。
另一方面，本发明提供了化合物IV的制备方法，包括：
其中：R1为氢、C1～C3直链烷基、三氟甲基或者C1～C3直链烷氧基；X选自碘或溴；反应过程中需要加入有机金属试剂、亚铜盐和三甲基氯硅烷；有机金属试剂为正丁基锂、叔丁基锂或者镁；亚铜盐为氰化亚铜或者溴化亚铜二甲硫醚络合物；
优选的，化合物II和化合物III制备化合物IV的步骤中：化合物II、化合物III、有机金属试剂和三甲基氯硅烷的摩尔比范围为1∶3～5∶1.5～3∶2.5～5；反应温度范围为-78～50℃。
另一方面，本发明提供了化合物IV制备化合物VI的方法，包括：
其中：R1为氢、C1～C3直链烷基、三氟甲基或者C1～C3直链烷氧基。
另一方面，本发明提供了化合物IV制备化合物I的方法，包括：
其中：R1为氢、C1～C3直链烷基、三氟甲基或者C1～C3直链烷氧基。
另一方面，本发明提供了化合物IV制备化合物I的方法，包括：
其中：R1为氢、C1～C3直链烷基、三氟甲基或者C1～C3直链烷氧基。
优选的，化合物IV制备化合物V的步骤中，还原剂选自四氢铝锂、硼烷或者红铝；化合物IV与还原剂的摩尔比范围为1∶3～1∶5；反应温度范围为25～50℃；
优选的，化合物V制备化合物VI的步骤中，催化剂选自钯碳或氢氧化钯碳；
优选的，化合物VI制备化合物VII的步骤中，所述的碱选为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠；化合物VI、碱和二碳酸二叔丁酯的摩尔比范围为1∶1～2∶0.9～ 1.5；
优选的，化合物VII制备化合物VIII的步骤中，所述的氧化试剂1选为次氯酸钠+亚氯酸钠或者高碘酸钠+三氯化钌；
优选的，化合物VII制备化合物VIII’的步骤中氧化试剂2选自2,2,6,6-四甲基-哌啶氮氧化物+次氯酸钠、2-碘酰基苯甲酸、草酰氯+二甲基亚砜或者戴斯-马丁试剂；化合物VIII’制备化合物VIII的步骤中，氧化试剂3选自高碘酸钠+三氯化钌或者亚氯酸钠；
优选的，化合物VIII制备化合物I的步骤中，脱保护试剂选为三氟乙酸、盐酸或者水。
有益效果
本发明提供了一种合成(2S,3R)-3-取代苯基吡咯烷-2-羧酸及其中间体的方法，该方法合成路线可靠，反应易于放大，操作方便，具有工业化应用前景。
说明书中涉及到的反应试剂的缩写如下所示：
TEMPO：2,2,6,6-四甲基-哌啶氮氧化物；
TMSCl：三甲基氯硅烷；
LAH：四氢铝锂；
DMSO：二甲基亚砜；
TsCl：对甲苯磺酰氯；
DMP：戴斯-马丁试剂；
IBX：2-碘酰基苯甲酸；
TEA：三乙胺；
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；
PE：石油醚；
THF：四氢呋喃；
MeOH：甲醇；
MTBE：甲基叔丁基醚；
DCM：二氯甲烷；
EA：乙酸乙酯。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
化合物IV-1的制备：
将溴苯(327.7g，2.09mol，3.0eq.)溶于THF(500mL)中，氮气保护下，冷却至-78℃，滴加n-BuLi(2.5M，807mL，2.9eq.)，加料完毕，保温搅拌30min，加入CuCN(97.68g，1.04mol，1.5eq.)，升温至-50℃左右，保温反应30min，-78℃以下，滴加化合物II(140.1 g，695.7mmol，1eq.)的THF(500mL)溶液，加料完毕，滴加TMSCl(188.9g，1.74mol， 2.5eq.)，加料完毕，搅拌30min，自然升温至-40℃，TLC检测反应完全。-40～0℃下，滴加饱和氯化铵水溶液(2.0L)淬灭反应，加人EA(2.0L)，萃取分液，有机相用饱和氯化铵水溶液(1.0L)和饱和氯化钠水溶液(1.0L)洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，制砂柱层析(正庚烷/EA洗脱)，收集化合物IV-1为黄色油状物160.0g，收率为82％。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ(ppm)：7.50-7.27(m，10H)，6.47(s，1H)，4.28-4.22(m，2H)，3.83-3.52 (m，2H)，3.04-2.97(m，2H)。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C18H17NO2：279，found： 280；LC：98％，ee值：98％。
化合物V-1的制备：
将LAH(61.14g，1.61mol，3.0eq.)悬浮于THF(1.0)L中，升温至50℃，氮气保护下，滴加化合物IV-1(150.0g，537.0mmol，1eq.)的THF(1.0L)溶液，加料完毕，回流搅拌12h，TLC检测反应完全。降温，氮气保护，控制温度在5℃左右，滴加(15％)氢氧化钠水溶液(180mL)淬灭反应，搅拌后抽滤，滤饼用THF(100mL×3)洗涤，减压浓缩收集化合物V-1为黄色油状物140.0g，收率97％，直接投下一步反应。
化合物VI-1的制备：
将化合物V-1(140.0g，523.6mmol，1eq.)溶于MeOH(1.0L)中，加入10％Pd/C(14.01g)，升温至40℃，在氢气包保护下，搅拌反应12h，TLC检测反应完全。硅藻土助滤，减压浓缩收集化合物VI-1为黄色油状物86.81g，收率99％，直接投入下一步反应。
化合物VII-1的制备：
将化合物VI-1(86.81g，519.1mmol，1.0eq.)溶于DCM(1.0L)中，加入TEA(68.28 g，674.8mmol，1.3eq.)，氮气保护下，滴加Boc2O(124.6g，570.9mmol，1.1eq.)，加料完毕，自然升至室温，搅拌反应12h，TLC检测原料反应完全。冰水浴下，用饱和柠檬酸水溶液(100.0mL)调节pH为5左右，分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠水溶液(100.0mL) 和饱和氯化钠水溶液(100.0mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩收集化合物VII-1 为黄色油状物130.0，收率为90％，直接投入下一步反应。
化合物VIII-1的制备：
将化合物VII-1(130.0g，468.7mmol，1eq.)溶于0.67M的磷酸氢二钠/0.67M磷酸二氢钠1:1(450mL)和乙腈(450mL)中，加入TEMPO(4.39g，28.12mmol，0.06eq.)和 NaClO2(84.78g，937.4mmol，2.0eq.)，氮气保护下，控温在35～40℃，缓慢滴加(10％)NaClO(21.50g，28.12mmol，0.06eq.)，(升温剧烈，缓慢滴加)加料完毕，搅拌反应30min，TLC 检测反应完全。0℃下，滴加饱和硫代硫酸钠饱和溶液(500mL)淬灭反应，用饱和柠檬酸水溶液调节pH为4左右，用EA(500mL×2)萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，加入混合溶剂(正庚烷：EA＝10：1)(500mL)打浆，抽滤，滤饼用混合溶剂(正庚烷：EA ＝10：1)(50.00mL×3)洗涤，滤饼拉干，收集化合物VIII-1为白色固体120.0g，收率为87.9％。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)7.36-7.25(m，5H)，4.46-4.29(m，1H)，3.77-3.52(m， 1H)，2.38-2.05(m，2H))，1.56-1.50(m，9H)。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C16H21NO4： 291，found：292；LC：97％；ee值：98％。
化合物I-1的制备：
将化合物VIII-1(110.0g，377.6mmol，1eq.)溶于自来水(2.5L)中，升温回流12h,1HNMR 检测反应完全。反应液减压浓缩收集化合物I-1为白色固体63.01g，收率为87.3％。1HNMR (D2O，400MHz)δ(ppm)7.36-7.26(m，5H)，4.02-4.00(m，1H)，3.50-3.40(m，3H)， 2.37-2.35(m，1H)，2.14-2.12(m，1H)。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C11H13NO2：191， found：192；LC：98％；ee值：98％.
实施例2
化合物IV-2的制备：
将化合物III-2(757.65g，3.475mol，5.0eq.)溶于无水THF(700mL)中，氮气保护下，加入Mg粉(83.4g，3.475mol，5.0eq.)，加入少量碘室温引发反应后，加热至回流搅拌反应20min后，-40℃下将悬浊液加入至CuBr-Me2S(357.2g，1.737mol，2.5eq.)的300mL 乙醚溶液中，搅拌1h后形成格式试剂备用。化合物II(140.1g，695.75mmol，1eq.)溶于THF(500mL)中，冷却至-78℃，氮气保护下加入CuCN(97.68g，1.04mol，1.5eq.)，
TMSCl(377.5g，3.475mol，5.0eq.)保温反应30min，-78℃以下，滴加备用的格式试剂，加料完毕，搅拌2h，自然升温至-40℃，TLC检测反应完全。-40～0℃下，滴加饱和氯化铵水溶液(2.0L)淬灭反应，加人EA(2.0L)，萃取分液，有机相用饱和氯化铵水溶液 (1.0L)和饱和氯化钠水溶液(1.0L)洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，制砂柱层析(正庚烷/EA洗脱)，收集化合物IV-2为黄色油状物146.8g，收率为72％。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ(ppm)：7.48-7.15(m，10H)，6.44(s，1H)，4.26-4.18(m，2H)，3.82-3.55 (m，2H)，2.98-2.87(m，2H)，2.35(s，3H)。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C19H19NO2： 293，found：294；LC：98％，ee值：98％。
化合物V-2的制备：
化合物IV-2(100.1g，341.22mmol，1eq.)溶于THF(1.0L)中，冷却至-10℃，滴加BH3.THF溶液(1.02L，1.02mol，3.0eq.)，加热至回流搅拌反应5h，TLC检测反应完全。降温，往反应液中加入甲醇/HCl溶液(200mL)，加完40℃下搅拌反应2h，浓缩反应液，将反应液溶于EA中，20％碳酸钾水溶液搅洗，EA萃取水相，合并有机相，干燥后减压浓缩收集化合物V-2为黄色油状物86.41g，收率90％，直接投下一步反应。
化合物VI-2的制备：
将化合物V-2(86.41g，307.1mmol，1eq.)溶于MeOH(1.0L)中，加入10％Pd(OH)2/C(10.01g)，升温至40℃，在氢气包保护下，搅拌反应12h，TLC检测反应完全。硅藻土助滤，减压浓缩收集化合物VI-2为黄色油状物58.72g，收率99％，直接投入下一步反应。
化合物VII-2的制备：
将化合物VI-2(58.72g，307.0mmol，1.0eq.)溶于THF(500mL)和水(200mL)中，加入碳酸钠(48.72g，460.5mmol，1.5eq.)，氮气保护下，滴加Boc2O(80.4g，368.4mmol，1.2eq.)，加料完毕，自然升至室温，搅拌反应12h，TLC检测原料反应完全，往反应液中加入EA。冰水浴下，用饱和柠檬酸水溶液(100.0mL)调节pH为5左右，分液，EA萃取水相，合并有机相，分别用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩收集化合物VII-2为黄色油状物82.29g，收率为92％，直接投入下一步反应。
化合物VIII-2的制备：
将化合物VII-2(82.29g，282.44mmol，1eq.)溶与600mL EA和600mL水中，加入NaIO4(120.82g，0.564mol，2.0eq.)，RuCl3(2.92g，14.1mmol，0.05eq.)，加完加入至40℃下搅拌反应10h，LC-MS检测原料反应完，抽滤，分液后，水相用EA萃取，合并有机相，干燥后浓缩制砂柱层析纯化(PE/EA洗脱)，得化合物VIII-2为白色固体73.57g，收率为 85.3％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C17H23NO4：305，found：306；LC：98％；ee值： 98％。
化合物I-2的制备：
将化合物VIII-2(70.3g，230.2mmol，1eq.)溶于1,4-二氧六环(300mL)中，加入3NHCl(100mL)，40℃搅拌反应4h，1HNMR检测反应完全。反应液减压浓缩后，EA/MeOH 重结晶收集化合物I-2为白色固体41.82g，收率为88.5％。1H NMR(D2O，400MHz)δ(ppm) 7.38-7.24(m，5H)，4.12-4.06(m，1H)，3.45-3.30(m，3H)，2.37-2.35(m，4H)，2.12-2.10 (m，1H)。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C12H15NO2：205，found：206；LC：98％；ee 值：98％.
实施例3
化合物IV-3的制备：
将化合物III-3(751.43g，2.783mol，4.0eq.)溶于THF(800mL)中，氮气保护下，冷却至-78℃，滴加n-BuLi(2.5M，834mL，3.0eq.)，加料完毕，保温搅拌30min，加入CuBr-Me2S(213.8g，1.04mol，1.5eq.)，升温至-50℃左右，保温反应30min，-78℃以下，滴加化合物II(140.1g，695.75mmol，1eq.)的THF(500mL)溶液，加料完毕，滴加TMSCl(264.6 g，2.43mol，3.5eq.)，加料完毕，搅拌30min，自然升温至-40℃，TLC检测反应完全。-40～ 0℃下，滴加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加人EA，萃取分液，有机相用饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，制砂柱层析(正庚烷/EA洗脱)，收集化合物IV-3为黄色油状物206.13g，收率为85.3％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)： 7.66-7.58(m，2H)7.48-7.22(m，7H)，6.38(s，1H)，4.21-4.18(m，2H)，3.86-3.54(m， 2H)，3.12-2.86(m，2H)。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C19H16NO2Cl：347，found：348； LC：98％，ee值：98％。
化合物V-3的制备：
将LAH(48.64g，1.15mol，4.0eq.)悬浮于THF(1.0)L中，升温至50℃，氮气保护下，滴加化合物IV-3(100.00g，287.91mmol，1eq.)的THF(1.0L)溶液，加料完毕，回流搅拌12h，TLC检测反应完全。降温，氮气保护，控制温度在5℃左右，滴加(15％) 氢氧化钠水溶液(150.00mL)淬灭反应，搅拌后抽滤，滤饼用THF(100.00mL×3)洗涤，减压浓缩收集化合物V-3为黄色油状物91.72g，收率95％，直接投下一步反应。
化合物VI-3的制备：
将化合物V-3(91.72g，273.51mmol，1eq.)溶于MeOH(1.0L)中，加入10％Pd/C(10.01 g)，升温至40℃，在氢气包保护下，搅拌反应16h，TLC检测反应完全。硅藻土助滤，减压浓缩收集化合物VI-3为黄色油状物65.74g，收率98％，直接投入下一步反应。
化合物VII-3的制备：
将化合物VI-3(65.74g，268.04mmol，1.0eq.)溶于DCM(1.0L)中，加入DIPEA(69.29g，536.09mmol，2.0eq.)，氮气保护下，滴加Boc2O(58.50g，268.04mmol，1.0eq.)，加料完毕，自然升至室温，搅拌反应12h，TLC检测原料反应完全。冰水浴下，用饱和柠檬酸水溶液调节pH为5左右，分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩收集化合物VII-3为黄色油状物86.22g，收率为93.2％，直接投入下一步反应。
化合物VIII-3的制备：
将化合物VII-3(86.22g，249.81mmol，1eq.)溶于1L乙腈中，加入NaIO4(106.9g，499.6mmol，2.0.，)，RuCl3(1.15g，5.53mmol，0.02eq.)，加完加入至40℃下搅拌反应16 h，LC-MS检测原料反应完，抽滤，分液后，水相用EA萃取，合并有机相，干燥后浓缩制砂柱层析纯化(PE/EA洗脱)，得化合物VIII-3为白色固体79.26g，收率为88.3％。(ESI-TOF) m/z：[M+H]+calcd for C16H20NO4Cl：359，found：360；LC：98％；ee值：98％。
化合物I-3的制备：
冰水浴下，将化合物VIII-3(79.26g，220.57mmol，1eq.)分批加至300mL DCM/TFA(2/1，v/v)中，室温搅拌反应2h，1HNMR检测反应完全。反应液减压浓缩后，加入MTBE 搅洗后，抽滤，MTBE淋洗后，EA/MeOH重结晶得化合物I-3为白色固体44.19g，收率为 77.3％。1HNMR(D2O，400MHz)δ(ppm)7.58-7.46(m，2H)7.34-7.24(m，2H)，4.08-4.03 (m，1H)，3.48-3.36(m，3H)，2.35-2.31(m，1H)，2.12-2.09(m，1H)。(ESI-TOF)m/z： [M+H]+calcd forC12H12NO2F3：259，found：260；LC：98％；ee值：98％。
实施例4
化合物IV-4的制备：
将化合物III-4(260.3g，1.39mol，2.0eq.)溶于THF(800mL)中，氮气保护下，冷却至-78℃，滴加n-BuLi(2.5M，556mL，2.0eq.)，加料完毕，保温搅拌30min，加入CuBr-Me2S(213.8g，1.04mol，1.5eq.)，升温至-50℃左右，保温反应30min，-78℃以下，滴加化合物II(140.1g，695.8mmol，1eq.)的THF(500mL)溶液，加料完毕，滴加TMSCl(302.3 g，2.783mol，4.0eq.)，加料完毕，搅拌30min，自然升温至-40℃，TLC检测反应完全。-40～ 0℃下，滴加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加人EA，萃取分液，有机相用饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，制砂柱层析(正庚烷/EA洗脱)，收集化合物IV-4为黄色油状物166.1g，收率为77.2％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)： 7.48-7.07(m，9H)，6.45(s，1H)，4.26-4.18(m，2H)，3.96(s，3H)，3.78-3.46(m，2 H)，3.02-2.96(m，2H)。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C19H19NO3：309，found：310； LC：98％；ee值：98％。
化合物V-4的制备：
70％红铝甲苯溶液(291.4g，1.01mol，3.0eq.)，氮气保护下，滴加化合物IV-4(103.9g，336.3mmol，1eq.)的甲苯溶液(1.0L)溶液，加料完毕，回流搅拌14h，TLC检测反应完全。降温，氮气保护，控制温度在5℃左右，滴加(15％)氢氧化钠水溶液(150mL)淬灭反应，搅拌后抽滤，滤饼用THF(100mL×3)洗涤，减压浓缩收集化合物V-4为黄色油状物 85.01g，收率85％，直接投下一步反应。
化合物VI-4的制备：
将化合物V-4(81.37g，273.6mmol，1eq.)溶于MeOH(1.0L)中，加入10％Pd(OH)2/C(8.01g)，升温至40℃，在氢气包保护下，搅拌反应16h，TLC检测反应完全。硅藻土助滤，减压浓缩收集化合物VI-4为黄色油状物55.01g，收率97％，直接投入下一步反应。
化合物VII-4的制备：
将化合物VI-4(50.01g，241.23mmol，1.0eq.)溶于DCM(500mL)中，加入TEA(39.03g，385.9mmol，1.6eq.)，氮气保护下，滴加Boc2O(47.38g，217.1mmol，0.9eq.)，加料完毕，自然升至室温，搅拌反应12h，TLC检测原料反应完全。冰水浴下，用饱和柠檬酸水溶液调节pH为5左右，分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩收集化合物VII-4为黄色油状物69.85g，收率为94.2％，直接投入下一步反应。
化合物VIII-4的制备：
将化合物VII-4(69.85g，227.24mmol，1eq.)溶于1L乙腈中，加入NaIO4(97.21g，454.48mmol，2.0eq.)，RuCl3(2.35g，11.36mmol，0.05eq.)，加完加入至60℃下搅拌反应10h，LC-MS检测原料反应完，抽滤，分液后，水相用EA萃取，合并有机相，干燥后浓缩制砂柱层析纯化(PE/EA洗脱)，得化合物VIII-4为白色固体60.83g，收率为83.3％。 (ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C17H23NO5：321，found：322；LC：98％；ee值：98％。
化合物I-4的制备：
将化合物VIII-4(50.01g，155.58mmol，1eq.)溶于自来水(500mL)中，升温回流12h, 1HNMR检测反应完全。反应液减压浓缩收集化合物I-4为白色固体27.98g,收率为81.3％。1H NMR(D2O，400MHz)δ(ppm)7.34-7.23(m，4H)，4.12-4.08(m，1H)，3.83(s，3 H)3.48-3.36(m，3H)，2.36-2.29(m，1H)，2.12-2.09(m，1H)。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+ calcd forC12H15NO3：221，found：222；LC：98％；ee值：98％.
实施例5
化合物VIII’-1的制备：
将化合物VII-1(100.0g，360.5mmol，1eq.)溶于乙腈(800.0mL)中，加入DMP(229.3g，0.541mmol，1.5eq.)加完加热至回流搅拌反应2h，TLC检测反应完全。抽滤除去残渣，母液饱和亚硫酸氢钠洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，加入混合溶剂(正庚烷：EA ＝10：1)打浆，抽滤，滤饼用混合溶剂(正庚烷：EA＝10：1)(50.00mL×3)洗涤，滤饼拉干，收集化合物VIII’-1为白色固体70.93g，收率为70.5％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C16H21NO3：275，found：276；LC：97％；ee值：98％。
化合物VIII-1的制备：
将化合物VIII’-1(70.01g，254.2mmol，1eq.)溶于0.67M的磷酸氢二钠/0.67M磷酸二氢钠1:1(300mL)乙腈(300mL)中，加入35％双氧水(25.6g，264.43mmol，1.04eq.)，冰水浴下滴加入NaClO2(32.19g，355.9mmol，1.4eq.)的300mL水溶液，滴加完冰水浴下搅拌反应30min直至没有气泡产生，0℃下，滴加饱和硫代硫酸钠饱和溶液(500mL)淬灭反应，用饱和柠檬酸水溶液调节pH为4左右，用EA萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，加入混合溶剂(正庚烷：EA＝10：1)打浆，抽滤，滤饼用混合溶剂(正庚烷：EA＝10： 1)洗涤，滤饼拉干，收集化合物VIII-1为白色固体65.89g，收率为89％。1H NMR(CDCl3， 400MHz)δ(ppm)7.36-7.25(m，5H)，4.46-4.29(m，1H)，3.77-3.52(m，1H)，2.38-2.05 (m，2H))，1.56-1.50(m，9H)。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C16H21NO4：291，found： 292；LC：97％；ee值：98％。
实施例6
化合物VIII’-2的制备：
将化合物VII-2(100.0g，343.19mmol，1eq.)溶于EA(800mL)中，加入IBX(115.3 g，411.8mmol，1.2eq.)，加完加热至回流搅拌反应2h，TLC检测反应完全。冷却至室温，抽滤除去残渣，母液饱和亚硫酸氢钠洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，加入混合溶剂(正庚烷：EA＝10：1)打浆，抽滤，滤饼用混合溶剂(正庚烷：EA＝10：1)(500mL×3) 洗涤，滤饼拉干，收集化合物VIII’-2为白色固体68.02g，收率为68.5％。(ESI-TOF)m/z： [M+H]+calcdfor C17H23NO3：289，found：290；LC：97％；ee值：98％。
化合物VIII-2的制备：
将化合物VIII’-2(68.02g，235.08mmol，1eq.)溶于300mL EA/300mL水中，加入NaIO4(100.5g，470.2mmol，2.0eq.)，RuCl3(2.43g，11.75mmol，0.05eq.)，加完加入至 60℃下搅拌反应12h，LC-MS检测原料反应完，抽滤，分液后，水相用EA萃取，合并有机相，干燥后浓缩制砂柱层析纯化(PE/EA洗脱)，得化合物VIII-2为白色固体57.64g，收率为80.3％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C17H23NO4：305，found：306；LC：98％；ee 值：98％。
表一∶实施例7-10的化合物IX和化合物I结构及MS数据
Claims (12)
1.结构式(IV)的化合物：
其中：R1为氢、C1～C3直链烷基、三氟甲基或者C1～C3直链烷氧基。
2.一种化合物IV的制备方法，其特征在于，包括：
其中：R1为氢、C1～C3直链烷基、三氟甲基或者C1～C3直链烷氧基；X选自碘或溴；反应过程中需要加入有机金属试剂、亚铜盐和三甲基氯硅烷；有机金属试剂为正丁基锂、叔丁基锂或者镁；亚铜盐为氰化亚铜或者溴化亚铜二甲硫醚络合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：化合物II和化合物III制备化合物IV的步骤中：化合物II、化合物III、有机金属试剂和三甲基氯硅烷的摩尔比范围为1∶3～5∶1.5～3∶2.5～5；反应温度范围为-78～50℃。
4.一种权利要求1中的化合物IV制备化合物VI的方法，其特征在于，包括：
其中：R1为氢、C1～C3直链烷基、三氟甲基或者C1～C3直链烷氧基。
5.一种权利要求1中的化合物IV制备化合物I的方法，其特征在于，包括：
其中：R1为氢、C1～C3直链烷基、三氟甲基或者C1～C3直链烷氧基。
6.一种权利要求1中的化合物IV制备化合物I的方法，其特征在于，包括：
其中：R1为氢、C1～C3直链烷基、三氟甲基或者C1～C3直链烷氧基。
7.根据权利要求4-6任意一项权利要求所述的制备方法，其特征在于：化合物IV制备化合物V的步骤中，还原剂选自四氢铝锂、硼烷或者红铝；化合物IV与还原剂的摩尔比范围为1∶3～1∶5；反应温度范围为25～50℃。
8.根据权利要求4-6任意一项权利要求所述的制备方法，其特征在于：化合物V制备化合物VI的步骤中，催化剂选自钯碳或氢氧化钯碳。
9.根据权利要求5或者权利要求6所述的制备方法，其特征在于：化合物VI制备化合物VII的步骤中，所述的碱选为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠；化合物VI、碱和二碳酸二叔丁酯的摩尔比范围为1∶1～2∶0.9～1.5。
10.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：化合物VII制备化合物VIII的步骤中，所述的氧化试剂1选为次氯酸钠+亚氯酸钠或者高碘酸钠+三氯化钌。
11.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：化合物VII制备化合物VIII’的步骤中氧化试剂2选自2,2,6,6-四甲基-哌啶氮氧化物+次氯酸钠、2-碘酰基苯甲酸、草酰氯+二甲基亚砜或者戴斯-马丁试剂；化合物VIII’制备化合物VIII的步骤中，氧化试剂3选自高碘酸钠+三氯化钌或者亚氯酸钠。
12.根据权利要求5或者权利要求6所述的制备方法，其特征在于：化合物VIII制备化合物I的步骤中，脱保护试剂选为三氟乙酸、盐酸或者水。
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