CN111848552A - 一种3-（取代苯基）氧杂环丁烷-3-羧酸及其中间体的制备方法及应用 - Google Patents

一种3-（取代苯基）氧杂环丁烷-3-羧酸及其中间体的制备方法及应用 Download PDF

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CN111848552A CN201910350591.8A CN201910350591A CN111848552A CN 111848552 A CN111848552 A CN 111848552A CN 201910350591 A CN201910350591 A CN 201910350591A CN 111848552 A CN111848552 A CN 111848552A
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Abstract

以3‑氧杂环丁酮(化合物II)为起始原料，在碱性条件下与膦酰基三乙酸三乙酯经过Wittig反应得到化合物III；化合物III与硼酸化合物IV发生偶联反应得到化合物V；化合物V酯基经过还原生成化合物VI；化合物VI的羟基与磺酰氯/磺酸酐发生亲核取代反应生成化合物VII；化合物VI的羟基与卤代试剂反应生成化合物VIII；化合物VII或化合物VIII经过消除反应生成化合物IX；最后化合物IX双键经过氧化生成3‑(取代苯基)氧杂环丁烷‑3‑羧酸(化合物I)。本方法操作简便、收率较高，总收率可达35％，可以实现大规模生产。

Description

一种3-(取代苯基)氧杂环丁烷-3-羧酸及其中间体的制备方 法及应用
技术领域
本发明涉及药物中间体合成领域，具体地说涉及一种3-(取代苯基)氧杂环丁烷-3-羧酸及其中间体的制备方法及应用。
背景技术
氧杂环丁烷由于可以作为一种代谢稳定的叔丁基生物电子等排体，可以改变药物分子酯水的分配系数以提高药物的利用度，其在新药研发中氧杂环丁烷是一种被广泛应用的分子砌块。其中，3-羧酸-氧杂环丁烷衍生物是一类非常重要的、有着广泛应用的药物中间体，专利WO2019031618A1公开了化合物X，此化合物具有较好的生物活性，可以作为细胞色素P450CYP4F2抑制剂，化合物X分子中含有3-羧酸-氧杂环丁烷分子片段。近年来，在3-羧酸-氧杂环丁烷衍生物的3-位引入芳环得到是化学家们的广泛关注。
Figure BDA0002043806290000011
专利WO2013025733A1公开了以下合成路线：
Figure BDA0002043806290000012
试剂和条件：(a)膦酰基乙酸三乙酯，乙醇钠，DMF，室温，过夜，收率：37％；(b)LiAlH4，THF，室温～60℃，2h，收率：60％；(c)碳酸乙酯，KOH，EtOH，110℃～200℃，收率14％；(d)琼斯试剂，丙酮，收率：97％。
该方法报道了以4-溴苯乙酸乙酯(化合物X)在乙醇钠作用下与膦酰基乙酸三乙酯反应得到化合物XI；化合物X的酯被还原生成化合物XII；化合物XII关环得到氧杂环丁烷化合物XIII；最后经过羟甲基在琼斯试剂作用下发生氧化反应制得化合物I-1。此路线第三步收率非常低，仅为14％，后处理较繁琐，难以纯化分离，不适合大规模生产。
发明内容
发明目的：本发明的目的是克服上述现有技术存在的不足，提供一种3-(取代苯基)氧杂环丁烷-3-羧酸及其中间体的制备方法，该方法操作简便、收率较高，总收率可达35％，可以实现实验室的快速制备。
一方面，本发明公开了结构式(IX)的化合物：
Figure BDA0002043806290000021
其中：R1为氢、C1～C3直链烷基、卤素、三氟甲基或者C1～C3直链烷氧基。
另一方面，本发明公开了化合物IX制备化合物I的方法，包括：
Figure BDA0002043806290000022
其中：R1为氢、C1～C3直链烷基、卤素、三氟甲基或者C1～C3直链烷氧基。
另一方面，本发明公开了化合物IX的制备方法，包括：
Figure BDA0002043806290000031
其中：R1为氢、C1～C3直链烷基、卤素、三氟甲基或者C1～C3直链烷氧基；R2为甲基磺酰基、乙基磺酰基、对甲苯磺酰基或者三氟甲磺酰基；R3为氯、溴或碘。
优选的，化合物IX的制备方法，其特征在于：
Figure BDA0002043806290000032
其中：R1为氢、C1～C3直链烷基、卤素、三氟甲基或者C1～C3直链烷氧基；R2为甲磺酰基、乙基磺酰基、对甲苯磺酰基或者三氟甲磺酰基；；R3为氯、溴或碘；
优选的，由化合物II制备得到化合物I，其特征在于：
Figure BDA0002043806290000041
其中：R1为氢、C1～C3直链烷基、卤素、三氟甲基或者C1～C3直链烷氧基；R2为甲磺酰基、乙基磺酰基、对甲苯磺酰基或者三氟甲磺酰基；R3为氯、溴或碘；
优选的，化合物II制备化合物III的步骤中，碱1为叔丁醇钾、氢化钠、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、甲醇钠或者乙醇钠；化合物II、碱1、膦酰基三乙酸三乙酯的摩尔比范围为1∶0.8～3∶0.8～3；反应温度范围为-20～50℃；
优选的，化合物III和化合物IV制备化合物V的步骤中，催化剂选用(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体、醋酸钯或者二(乙烯)氯铑二聚体，优选(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体；碱2选自碳酸钾、碳酸铯或者碳酸钠；化合物III、化合物IV和碱2的摩尔比范围为：1∶0.8～3∶0.5～3；反应温度的范围为-10～80℃；
优选的，化合物V制备化合物VI的步骤中，还原剂选用四氢铝锂、硼氢化钠、硼氢化锂或者硼氢化钾；化合物V和还原剂的摩尔比范围为1∶0.5～1∶2；反应温度范围为-30～60℃，优选为0～20℃；
优选的，化合物VI制备化合物VII的步骤中，磺酰氯选用甲基磺酰氯、乙基磺酰氯或者对甲基苯磺酰氯；磺酸酐为甲基磺酸酐或者三氟甲磺酸酐；碱3选自氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钠或者碳酸钾；化合物VI制备化合物VII的步骤中，化合物VI与磺酰氯/磺酸酐的摩尔比范围为1∶0.8～1∶2，优选为1∶1.1；反应温度范围为-10～40℃，优选为20～30℃；
优选的，卤代试剂为液溴、碘或四氯化碳；化合物VI、卤代试剂和三苯基膦的摩尔比范围为1∶1～5∶1～2；反应温度范围为-10～50℃；
优选的，化合物VII或化合物VIII制备化合物IX的步骤中，碱4选用叔丁醇钾、叔戊醇钾、氢化钠、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、氢氧化钾或者氢氧化钠；
优选的，化合物VII或化合物VIII制备化合物IX的步骤中，化合物VII或化合物VIII和碱3的摩尔比范围为1∶1～1∶2；反应温度为10～70℃，优选为10～25℃；
优选的，其特征在于：由化合物IX制备化合物I的步骤中，催化剂选自三氯化钌；氧化剂选自高碘酸钠、高锰酸钾或者臭氧，优选高碘酸钠；当氧化剂为高碘酸钠时，需要加入三氯化钌；当氧化剂是臭氧时，反应中需要用到次氯酸钠、磷酸二氢钠2-甲基-2-丁烯。
以3-氧杂环丁酮(化合物II)为起始原料，在碱性条件下与膦酰基三乙酸三乙酯经过Wittig反应得到化合物III；化合物III与硼酸化合物IV发生偶联反应得到化合物V；化合物V酯基经过还原生成化合物VI；化合物VI的羟基与磺酰氯/磺酸酐发生亲核取代反应生成化合物VII；化合物VI的羟基与卤代试剂反应生成化合物VIII；化合物VII或化合物VIII经过消除反应生成化合物IX；最后化合物IX双键经过氧化生成3-(取代苯基)氧杂环丁烷-3-羧酸(化合物I)。
有益效果
以3-氧杂环丁酮(化合物II)为起始原料，在碱性条件下与膦酰基三乙酸三乙酯经过Wittig反应得到化合物III；化合物III与硼酸化合物IV发生偶联反应得到化合物V；化合物V酯基经过还原生成化合物VI；化合物VI的羟基与磺酰氯/磺酸酐发生亲核取代反应生成化合物VII；化合物VI的羟基与卤代试剂反应生成化合物VIII；化合物VII或化合物VIII经过消除反应生成化合物IX；最后化合物IX双键经过氧化生成3-(取代苯基)氧杂环丁烷-3-羧酸(化合物I)。该路线反应条件温和，操作简便，工艺稳定，收率较高，总收率可达35％，适合大规模生产。
专利WO2013025733A1中公开了化合物XVIII，化合物I-1可以用来制备化合物XVIII：
Figure BDA0002043806290000061
可以采用以下合成路线：
Figure BDA0002043806290000062
化合物XVIII是一种溶血磷脂酸(LPA)受体拮抗剂。
说明书中涉及到的反应试剂的缩写如下所示：
DBU：1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；
LAH：四氢铝锂；
MeOH：甲醇；
EtOH：乙醇；
THF：四氢呋喃；
DCM：二氯甲烷；
DMSO：二甲基亚砜；
TEA：三乙胺；
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
Figure BDA0002043806290000071
化合物III的制备
将膦酰基乙酸三乙酯(684.4g，3.05mol，1.1eq.)，THF(10L)投入反应瓶中，降温至0～5℃，分批加入叔丁醇钾(342.2g，3.05mol，1.1eq.)，加毕，冰浴下搅拌反应30min，析出大量固体。冰浴下，滴加化合物II(200.0g，2.77mol，1.0eq.)，滴加完毕。自然升至室温搅拌反应17h。GC检测显示原料反应完。将反应液倒入5L饱和碳酸钠溶液中，分液，水相以EA萃取，合并有机相，减压浓缩除去大部分溶剂，食盐水洗涤一次，硫酸镁干燥，减压浓缩得黄色油状物430.2g，油泵减压蒸馏，收集48～50℃的馏分得化合物III为无色油状物331.2g，收率84％，GC纯度93％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：5.63～5.65(m，1H)，5.50～5.53(m，2H)，5.30～5.33(m，2H)，4.15～4.20(m，2H)，1.26～1.30(m，3H)。
化合物V-1的制备
将化合物III(300.7g，2.11mol，1.0eq.)，化合物IV-1(4-溴苯硼酸)(524.6g，2.61mol，1.3eq.)，甲苯(2.3L)，水(0.5L)，投入反应瓶中，室温下加入K2CO3(179.6g，1.30mol，0.65eq.)，搅拌反应30min。将(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体(9.86g，0.02mol，0.01eq.)溶于甲苯(150mL)，加入1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(24.91g，0.04mol，0.02eq.)，搅拌15min。将配置好的催化剂分批加至反应瓶中，温度升至60～70℃，加毕。在60～70℃下搅拌反应1.5h。GC显示原料消失。降温至室温，加入750mL水，分液，水相以EA萃取，合并有机相，食盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩，得化合物V-1为褐色油状物677.4g。GC纯度94％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.48(d，J＝8.2Hz，2H)，7.08(d，J＝8.2Hz，2H)，4.98(d，J＝6Hz，2H)，4.86(d，J＝6Hz，2H)，4.00～4.05(m，2H)，3.12(s，2H)，1.13～1.17(m，3H)。
化合物VI-1的制备：
将LAH(68.65g，1.81mol，0.9eq.)悬浮于THF(3.5L)中，降温至0℃，滴加化合物V-1(601.3g，2.01mol，1.0eq.)的THF(1L)溶液，滴加完毕，搅拌反应30min，GC显示原料消失。于0～5℃下滴加68.65g水，滴加15％氢氧化钠溶液68.65g，再滴加68.65g水，再加入硅藻土，搅拌20min，抽滤，滤饼以500mL THF洗涤，减压浓缩得化合物VI-1为褐色油状物497.5g，收率96％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.49(d，J＝8.2Hz，2H)，6.98(d，J＝8.2Hz，2H)，4.97(d，J＝5.7Hz，2H)，4.81(d，J＝5.7Hz，2H)，3.51～3.54(m，2H)，2.31～2.34(m，2H)。
化合物VII-1的制备
将化合物VI-1(497.5g，1.93mol，1.0eq.)，TsCl(442.6g，2.32mol，1.2eq.)，DCM(2L)，投入反应瓶中，室温下，分批加入NaOH(78.2g)固体，加毕，室温下搅拌反应14h。TLC显示原料消失。向反应液中加入2L水，分液，水相以DCM萃取2次，合并有机相，以食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得褐色固体792.5g。EA/PE重结晶，得化合物VII-1为黄色固体552.6g，收率70％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.72(d，J＝8.2Hz，2H)，7.28～7.41(m，4H)，6.82(d，J＝8.2Hz，2H)，4.92(d，J＝8.2Hz，2H)，4.92(d，J＝6.0Hz，2H)，4.73(d，J＝6.0Hz，2H)，3.83～3.86(m，2H)，2.49(s，3H)，2.41～2.44(m，2H)。
化合物IX-1的制备
将化合物VII-1(552.6g，1.34mol，1.0eq.)溶于DMSO(1770mL)，室温下分批加入叔丁醇钾(166.3g，1.48mol，1.1eq.)，加毕，室温下搅拌反应30min，TLC显示原料消失。将反应液倒入饱和碳酸氢钠(1.7L)中，加入乙酸乙酯，搅拌后分液，水相以EA萃取，合并有机相，食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，制砂柱层析纯化(PE/EA淋洗)，得化合物IX-1为褐色油状物273.3g，收率：85.3％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.52(d，8.4Hz，2H)，7.06(d，8.4Hz，2H)，6.39～6.46(m，1H)，5.24～5.21(d，5.6Hz，1H)，5.01～5.02(d，5.6Hz，2H)，4.87～4.91(m，3H)。
化合物I-1的制备
将化合物IX-1(273.3g，1.143mol，1.0eq.)，EA(1.5L)，乙腈(1.5L)，水(2.5L)，水合三氯化钌(11.85g，0.057mol，0.05eq.)，投入反应瓶中，搅拌20min。冰浴下，分批加入高碘酸钠(929.01g，4.34mol，3.8eq.)，加毕，搅拌反应1.5h。GC显示原料消失。垫硅藻土过滤，抽滤，EA洗涤残渣，分液，EA萃取水相，合并所有有机相，以食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得褐色油状物，加入600mLEA溶解，倒入1.5L碳酸钠水溶液中，搅拌后分液，水相再以EA萃取，弃去有机相，水相以6N盐酸调节pH至1～2，析出大量固体，加入EA萃取，合并有机相，食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得化合物I-1为紫色固体262.1g，制砂柱层析纯化(正庚烷/EA淋洗)，得化合物I-1为白色固体225.6g，收率76.8％。纯度98％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.55～7.52(m，2H)，7.16～7.13(m，2H)，5.30～5.27(t，9.04Hz，2H)，5.02～5.01(d，6.36Hz，2H)。(ESI-TOF)m/z：[M-H]+calcd for C10H9O3Br：257；found：256。
实施例2
Figure BDA0002043806290000101
化合物III的制备
将膦酰基乙酸三乙酯(497.79g，2.22mol，0.8eq.)，THF(10L)投入反应瓶中，降温至0～5℃，分批加入NaH(88.8g，2.22mol，0.8eq.)，加毕，冰浴下搅拌反应30min，析出大量固体。冰浴下，滴加化合物II(200.0g，2.77mol，1.0eq.)，滴加完毕。自然升至室温搅拌反应15h。GC检测显示原料反应完。将反应液倒入5L饱和碳酸钠溶液中，分液，水相以EA萃取，合并有机相，减压浓缩除去大部分溶剂，食盐水洗涤一次，硫酸镁干燥，油泵减压蒸馏，收集48～50℃的馏分得化合物III为无色油状物276.81g，收率70.3％，GC纯度94％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：5.63～5.65(m，1H)，5.50～5.53(m，2H)，5.30～5.33(m，2H)，4.15～4.20(m，2H)，1.26～1.30(m，3H)。
化合物V-2的制备
将化合物III(200.7g，1.41mol，1.0eq.)，化合物IV-2(苯硼酸)(137.24g，1.128mol，0.8eq.)，甲苯(2.0L)，水(0.5L)，投入反应瓶中，室温下加入Cs2CO3(229.7g，0.705mol，0.5eq.)，搅拌反应30min。往反应中加入醋酸钯(15.82g，0.0706mol，0.0.5eq.)，温度升至60～70℃，加毕。在60～70℃下搅拌反应18h。GC显示原料消失。降温至室温，加入750mL水，分液，水相以EA萃取，合并有机相，食盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩，得化合物V-2为褐色油状物253g。GC纯度92％。
化合物VI-2的制备：
化合物V-2(200.1g，0.908mol，1.0eq.)溶于THF(1L)中，降温至0℃，分批加入NaBH4(51.52g，1.362mol，1.5eq.)，加毕，升至室温，搅拌反应2h，GC显示原料消失。于0～5℃往反应液中滴加甲醇50mL，加完，抽滤除去残渣，母液减压浓缩得化合物VI-2为褐色油状物133.1g，收率82.2％。
化合物VII-2的制备
将化合物VI-2(100.1g，0.562mol，1.0eq.)溶于DCM(1L)中，0℃下，滴加入MsCl(115.8g，1.01mol，1.8eq.)，加完，室温下，加入TEA(102.2g，1.01mol，1.8eq.)加毕，室温下搅拌反应5h。TLC显示原料消失。向反应液中加入2L水，分液，水相以DCM萃取2次，合并有机相，以食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得褐色固体792.5g。EA/PE重结晶，得化合物VII-2为黄色固体103.7g，收率72％。
化合物IX-2的制备
将化合物VII-2(100.3g，0.391mol，1.0eq.)溶于DMSO(1000mL)，0℃下，分批加入NaH(23.5g，0.587mol，1.5eq.)，加毕，室温下搅拌反应30min，TLC显示原料消失。将反应液倒入饱和碳酸氢钠(1.2L)中，加入乙酸乙酯，搅拌后分液，水相以EA萃取，合并有机相，食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩制砂柱层析纯化(正庚烷/EA淋洗)得化合物IX-2为淡黄色固体50.15g，收率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.18(d，2H)，7.13(d，2H)，7.08(d，1H)，6.29～6.36(m，1H)，5.03～5.05(d，1H)，5.01～5.02(d，2H)，4.87～4.91(m，3H)。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C11H12O：160；found：161。
化合物I-2的制备
将化合物IX-2(5.01g，0.0313mol，1.0eq.)，溶于DCM(500mL)中，加入KMnO4(24.74g，0.156mol，5.0eq.)，四丁基溴化铵(5.0g)加毕，30℃下，搅拌反应15h。GC显示原料消失。将反应液缓慢倒至亚硫酸氢钠水溶液中，EA萃取水相，合并所有有机相，以食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得褐色油状物，加入50mLEA溶解，倒入1.5L碳酸钠水溶液中，搅拌后分液，水相再以EA萃取，弃去有机相，水相以6N盐酸调节pH至1～2，析出大量固体，加入EA萃取，合并有机相，食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩制砂柱层析纯化(正庚烷/EA淋洗)，得化合物I-2为粉色固体3.57g，收率64.2％。纯度98％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.44～7.35(m，3H)，7.29～7.26(m，2H)，5.30～5.29(d，6.32Hz，2H)，5.09～5.07(d，6.32Hz，2H)。(ESI-TOF)m/z：[M-H]+calcd for C10H10O3：178；found：177。
实施例3
Figure BDA0002043806290000121
化合物III的制备
将膦酰基乙酸三乙酯(932.6g，4.16mol，1.5eq.)，THF(10L)投入反应瓶中，降温至0～5℃，分批加入DBU(633.8g，4.16mol，1.5eq.)，加毕，冰浴下搅拌反应30min，析出大量固体。冰浴下，滴加化合物II(200.0g，2.77mol，1.0eq.)，滴加完毕。自然升至室温搅拌反应17h。GC检测显示原料反应完。将反应液倒入5L饱和碳酸钠溶液中，分液，水相以EA萃取，合并有机相，减压浓缩除去大部分溶剂，食盐水洗涤一次，硫酸镁干燥，减压浓缩后，油泵减压蒸馏，收集48～50℃的馏分得化合物III为无色油状物338.6g，收率86％，GC纯度93％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：5.63～5.65(m，1H)，5.50～5.53(m，2H)，5.30～5.33(m，2H)，4.15～4.20(m，2H)，1.26～1.30(m，3H)。
化合物V-3的制备
将化合物III(300.7g，2.11mol，1.0eq.)，化合物IV-3(4-甲氧基苯硼酸)(482.1g，3.17mol，1.5eq.)，甲苯(2.3L)，水(0.5L)，投入反应瓶中，室温下加入Na2CO3(336.0g，3.17mol，1.5eq.)，搅拌反应30min。将(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体(9.86g，0.02mol，0.01eq.)溶于甲苯(150mL)，加入1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(24.91g，0.04mol，0.02eq.)，搅拌15min。将配置好的催化剂分批加至反应瓶中，温度升至60～70℃，加毕。在60～70℃下搅拌反应1.5h。GC显示原料消失。降温至室温，加入750mL水，分液，水相以EA萃取，合并有机相，食盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩，得化合物V-3为褐色油状物530g。
化合物VI-3的制备：
化合物V-3(500.3g，2.00mol，1.0eq.)溶于THF(1L)中，降温至0℃，分批加入KBH4(215.8g，4.01mol，2.0eq.)，加毕，升至室温，滴加完毕，搅拌反应3h，GC显示原料消失。于0～5℃往反应液中滴加甲醇50mL，加完，抽滤除去残渣，母液减压浓缩得化合物VI-3为褐色油状物354.8g，收率85.2％。
化合物VII-3的制备
将化合物VI-3(300.1g，1.44mol，1.0eq.)，TsCl(549.07g，2.88mol，2.0eq.)，DCM(2L)，投入反应瓶中，室温下，分批加入KOH固体(162g)，加毕，室温下搅拌反应14h。TLC显示原料消失。向反应液中加入1.8L水，分液，水相以DCM萃取2次，合并有机相，以食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得褐色固体，EA/PE重结晶，得化合物VII-3为黄色固体398.5g，收率76.3％。
化合物IX-3的制备
将化合物VII-3(300.1g，0.83mol，1.0eq.)溶于DMF(1500mL)，室温下分批加入DBU(126.1g，0.83mol，1.0eq.)，加毕，室温下搅拌反应30min，TLC显示原料消失。将反应液倒入饱和碳酸氢钠(1.7L)中，加入乙酸乙酯，搅拌后分液，水相以EA萃取，合并有机相，食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，制砂柱层析纯化(PE/EA淋洗)，得化合物IX-3为褐色油状物126.8g，收率：80.3％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.02(d，2H)，6.69(d，2H)，6.29～6.36(m，1H)，5.04(d，1H)，5.01(d，2H)，4.87～4.91(m，3H)，3.73(s，3H)。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C12H14O2：190；found：191。化合物I-3的制备
将化合物IX-3(50.3g，0.264mol，1.0eq.)溶于500mL DCM中，冷却至-78℃，往反应液中通O3，30min后，升温至室温搅拌反应12h，LC-MS显示原料反应完，浓缩反应液，用500mL乙腈溶解，0℃，往反应液中加入2-甲基-2-丁烯(14.8g)，磷酸二氢钠(28.5g，0.237mol，0.9eq.)100mL水溶液，25％亚氯酸钠(47.75g，0.132mol，0.5eq.)，加毕，室温搅拌反应1.5h。GC显示原料消失。往反应液中加入亚硫酸氢钠水溶液淬灭反应，倒入饱和碳酸钠水溶液中，搅拌后分液，水相再以EA萃取，弃去有机相，水相以6N盐酸调节pH至1～2，析出大量固体，加入EA萃取，合并有机相，食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩制砂柱层析纯化(正庚烷/EA淋洗)，得化合物I-3为白色固体36.72g，收率66.8％。纯度98％。1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：12.92(s，1H)，7.21～7.19(d，8.56Hz，2H)，6.96～6.94(d，8.56Hz，2H)，5.05～5.04(d，6.12Hz，2H)，4.83～4.81(d，6.08Hz，2H)，3.75(s，3H)。(ESI-TOF)m/z：[M-H]+calcd for C11H12O4：208；found：207。
实施例4
Figure BDA0002043806290000141
化合物III的制备
将膦酰基乙酸三乙酯(1242g，5.54mol，2.0eq.)，THF(10L)投入反应瓶中，降温至0～5℃，分批加入甲醇钠(299.3g，5.54mol，2.0eq.)，加毕，冰浴下搅拌反应30min，析出大量固体。冰浴下，滴加化合物II(200.0g，2.77mol，1.0eq.)，滴加完毕。自然升至室温搅拌反应18h。GC检测显示原料反应完。将反应液倒入5L饱和碳酸钠溶液中，分液，水相以EA萃取，合并有机相，减压浓缩除去大部分溶剂，食盐水洗涤一次，硫酸镁干燥，减压浓缩得黄色油状物，油泵减压蒸馏，收集48～50℃的馏分得化合物III为无色油状物316.2g，收率80.3％，GC纯度93％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：5.63～5.65(m，1H)，5.50～5.53(m，2H)，5.30～5.33(m，2H)，4.15～4.20(m，2H)，1.26～1.30(m，3H)。
化合物V-4的制备
将化合物III(300.7g，2.11mol，1.0eq.)，化合物IV-1(3-氟苯硼酸)(590.5g，4.22mol，2.0eq.)，甲苯(2.3L)，水(0.5L)，投入反应瓶中，室温下加入K2CO3(437.4g，3.165mol，1.5eq.)，搅拌反应30min。加入醋酸钯(23.68g，0.106mol，0.05eq.)，在60～70℃下搅拌反应8h。GC显示原料消失。降温至室温，加入750mL水，分液，水相以EA萃取，合并有机相，食盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩，得化合物V-4为褐色油状物422.3g。GC纯度84％。
化合物VI-4的制备：
将LAH(31.86g，0.84mol，0.5eq.)悬浮于THF(3.5L)中，降温至0℃，滴加化合物V-4(400.1g，1.68mol，1.0eq.)的THF(1L)溶液，滴加完毕，搅拌反应30min，GC显示原料消失。于0～5℃下滴加31.86g水，滴加15％氢氧化钠溶液31.86g，再滴加31.86g水，再加入硅藻土，搅拌20min，抽滤，滤饼以500mL THF洗涤，减压浓缩得化合物VI-4为褐色油状物303.3g，收率92％。
化合物VII-4的制备
将化合物VI-4(300.5g，1.53mol，1.0eq.)，TsCl(233.5g，1.22mol，0.8eq.)，DCM(2L)，投入反应瓶中，室温下，分批加入NaOH固体(60g)，加毕，室温下搅拌反应14h。TLC显示原料消失。向反应液中加入2L水，分液，水相以DCM萃取2次，合并有机相，以食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得褐色固体。EA/PE重结晶，得化合物VII-4为黄色固体387.6g，收率72.3％。
化合物IX-4的制备
将化合物VII-1(350.6g，1.01mol，1.0eq.)溶于DMSO(1770mL)，室温下分批加入氢氧化钾(113.3g，2.02mol，2.0eq.)，加毕，室温下搅拌反应30min，TLC显示原料消失。将反应液倒入饱和碳酸氢钠(1.5L)中，加入乙酸乙酯，搅拌后分液，水相以EA萃取，合并有机相，食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，制砂柱层析纯化(PE/EA淋洗)，得化合物IX-4为淡黄色油状物144.5g，收率：80.3％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.16～6.90(m，2H)，6.84(s，1H)6.79(d，1H)，6.29～6.36(m，1H)，5.04(d，1H)，5.01(d，2H)，4.87～4.91(m，3H)。(ESI-TOF)m/z：[M-H]+calcd for C11H11OF：178；found：177。
化合物I-4的制备
将化合物IX-4(140.3g，0.787mol，1.0eq.)，EA(1.5L)，乙腈(1.5L)，水(2.5L)，水合三氯化钌(8.18g，0.039mol，0.05eq.)，投入反应瓶中，搅拌20min。冰浴下，分批加入高碘酸钠(505.4g，2.31mol，3.0eq.)，加毕，搅拌反应1.5h。GC显示原料消失。垫硅藻土过滤，抽滤，EA洗涤残渣，分液，EA萃取水相，合并所有有机相，以食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得褐色油状物，加入600mLEA溶解，倒入1.5L碳酸钠水溶液中，搅拌后分液，水相再以EA萃取，弃去有机相，水相以6N盐酸调节pH至1～2，析出大量固体，加入EA萃取，合并有机相，食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩制砂柱层析纯化(正庚烷/EA淋洗)，得化合物I-4为白色固体128.8g，收率83.8％。纯度98％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.16～6.91(m，2H)，6.84(s，1H),6.79(d，1H)，5.27(d，2H)，5.21(d，2H)。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd forC10H9O3F：196；found：197。
实施例5
Figure BDA0002043806290000171
化合物III的制备
将膦酰基乙酸三乙酯(684.4g，3.05mol，1.1eq.)，THF(10L)投入反应瓶中，降温至0～5℃，分批加入叔丁醇钾(342.2g，3.05mol，1.1eq.)，加毕，冰浴下搅拌反应30min，析出大量固体。冰浴下，滴加化合物II(200.0g，2.77mol，1.0eq.)，滴加完毕。自然升至室温搅拌反应17h。GC检测显示原料反应完。将反应液倒入5L饱和碳酸钠溶液中，分液，水相以EA萃取，合并有机相，减压浓缩除去大部分溶剂，食盐水洗涤一次，硫酸镁干燥，减压浓缩得黄色油状物430.2g，油泵减压蒸馏，收集48～50℃的馏分得化合物III为无色油状物331.2g，收率84％，GC纯度93％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：5.63～5.65(m，1H)，5.50～5.53(m，2H)，5.30～5.33(m，2H)，4.15～4.20(m，2H)，1.26～1.30(m，3H)。
化合物V-5的制备
将化合物III(300.7g，2.11mol，1.0eq.)，化合物IV-1(3-甲基硼酸)(719g，5.29mol，2.5eq.)，甲苯(2.3L)，水(0.5L)，投入反应瓶中，室温下加入K2CO3(291.5g，2.11mol，1.0eq.)，搅拌反应30min。将二(乙烯)氯铑二聚体(7.78g，0.02mol，0.01eq.)溶于甲苯(150mL)，加入1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(24.91g，0.04mol，0.02eq.)，搅拌15min。将配置好的催化剂分批加至反应瓶中，温度升至60～70℃，加毕。在60～70℃下搅拌反应1.5h。GC显示原料消失。降温至室温，加入750mL水，分液，水相以EA萃取，合并有机相，食盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩，得化合物V-5为褐色油状物500.3g。GC纯度94％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.48(d，J＝8.2Hz，2H)，7.08(d，J＝8.2Hz，2H)，4.98(d，J＝6Hz，2H)，4.86(d，J＝6Hz，2H)，4.00～4.05(m，2H)，3.12(s，2H)，1.13～1.17(m，3H)。
化合物VI-5的制备：
将LAH(83.9g，2.21mol，1.1eq.)悬浮于THF(3.5L)中，降温至0℃，滴加化合物V-1(470.3g，2.01mol，1.0eq.)的THF(1L)溶液，滴加完毕，搅拌反应30min，GC显示原料消失。于0～5℃下滴加83.9g水，滴加15％氢氧化钠溶液83.9g，再滴加83.9g水，再加入硅藻土，搅拌20min，抽滤，滤饼以500mL THF洗涤，减压浓缩得化合物VI-5为褐色油状物332.3g，收率86％。
化合物VII-5的制备
将化合物VI-5(300.5g，1.56mol，1.0eq.)，Tf2O(529.2g，1.87mol，1.2eq.)，DCM(2L)，投入反应瓶中，室温下，分批加入Na2CO3(165.4g)固体，加毕，室温下搅拌反应14h。TLC显示原料消失。向反应液中加入2L水，分液，水相以DCM萃取2次，合并有机相，以食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得褐色固体，EA/PE重结晶，得化合物VII-5为黄色固体380.9g，收率75.3％。
化合物IX-5的制备
将化合物VII-5(300.3g，0.926mol，1.0eq.)溶于DMSO(1770mL)，室温下分批加入叔丁醇钾(208.1g，1.85mol，2.0eq.)，加毕，室温下搅拌反应30min，TLC显示原料消失。将反应液倒入饱和碳酸氢钠(1.7L)中，加入乙酸乙酯，搅拌后分液，水相以EA萃取，合并有机相，食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，制砂柱层析纯化(PE/EA淋洗)，得化合物IX-1为褐色油状物129.6g，收率：80.3％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.06(d，1H)，6.88～6.94(m，3H)，6.29～6.36(m，1H)，5.24(d，1H)，5.01(d，2H)，4.87～4.96(m，3H)，2.35(s，3H)。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C12H14O：174；found：175。
化合物I-5的制备
将化合物IX-5(120.3g，0.69mol，1.0eq.)，EA(1.5L)，乙腈(1.5L)，水(2.5L)，水合三氯化钌(7.18g，0.035mol，0.05eq.)，投入反应瓶中，搅拌20min。冰浴下，分批加入高碘酸钠(295.4g，1.38mol，2.0eq.)，加毕，搅拌反应2.5h。GC显示原料消失。垫硅藻土过滤，抽滤，EA洗涤残渣，分液，EA萃取水相，合并所有有机相，以食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得褐色油状物，加入500mLEA溶解，倒入1.0L碳酸钠水溶液中，搅拌后分液，水相再以EA萃取，弃去有机相，水相以6N盐酸调节pH至1～2，析出大量固体，加入EA萃取，合并有机相，食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得化合物I-5制砂柱层析纯化(正庚烷/EA淋洗)，得化合物I-5为白色固体104.5g，收率78.8％。纯度98％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.31～7.28(m，1H)，7.17～7.15(d，8Hz，1H)7.07～7.06(m，2H)，5.28～5.27(d，6.24Hz，2H)，5.07～5.05(d，6.24Hz，2H)，2.39(s，3H)。(ESI-TOF)m/z：[M-H]+calcd for C11H12O3：192；found：191。
实施例6
Figure BDA0002043806290000191
化合物III的制备
将膦酰基乙酸三乙酯(684.4g，3.05mol，1.1eq.)，THF(10L)投入反应瓶中，降温至0～5℃，分批加入叔丁醇钾(342.2g，3.05mol，1.1eq.)，加毕，冰浴下搅拌反应30min，析出大量固体。冰浴下，滴加化合物II(200.0g，2.77mol，1.0eq.)，滴加完毕。自然升至室温搅拌反应17h。GC检测显示原料反应完。将反应液倒入5L饱和碳酸钠溶液中，分液，水相以EA萃取，合并有机相，减压浓缩除去大部分溶剂，食盐水洗涤一次，硫酸镁干燥，减压浓缩得黄色油状物430.2g，油泵减压蒸馏，收集48～50℃的馏分得化合物III为无色油状物331.2g，收率84％，GC纯度93％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：5.63～5.65(m，1H)，5.50～5.53(m，2H)，5.30～5.33(m，2H)，4.15～4.20(m，2H)，1.26～1.30(m，3H)。
化合物V-6的制备
将化合物III(300.7g，2.11mol，1.0eq.)，化合物IV-6(4-三氟甲基苯硼酸)(1202.3g，6.33mol，3.0eq.)，甲苯(2.3L)，水(0.5L)，投入反应瓶中，室温下加入K2CO3(291.5g，2.11mol，1.0eq.)，搅拌反应30min。将(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体(9.86g，0.02mol，0.01eq.)溶于甲苯(150mL)，加入1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(24.91g，0.04mol，0.02eq.)，搅拌15min。将配置好的催化剂分批加至反应瓶中，温度升至60～70℃，加毕。在60～70℃下搅拌反应1.5h。GC显示原料消失。降温至室温，加入750mL水，分液，水相以EA萃取，合并有机相，食盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩，得化合物V-6为褐色油状物610.4g。GC纯度90％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C14H15O3F3：288；found：289。
化合物VI-6的制备：
将LAH(68.65g，1.81mol，0.9eq.)悬浮于THF(3.5L)中，降温至0℃，滴加化合物V-6(578.7g，2.01mol，1.0eq.)的THF(1L)溶液，滴加完毕，搅拌反应30min，GC显示原料消失。于0～5℃下滴加68.65g水，滴加15％氢氧化钠溶液68.65g，再滴加68.65g水，再加入硅藻土，搅拌20min，抽滤，滤饼以500mL THF洗涤，减压浓缩得化合物VI-6为褐色油状物460.3g，收率93％。
化合物VII-6的制备
将化合物VI-6(400.5g，1.63mol，1.0eq.)，TsCl(465.5g，2.44mol，1.2eq.)，DCM(2L)，投入反应瓶中，室温下，分批加入NaOH(70g)固体，加毕，室温下搅拌反应14h。TLC显示原料消失。向反应液中加入2L水，分液，水相以DCM萃取2次，合并有机相，以食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得褐色固体，EA/PE重结晶，得化合物VII-6为黄色固体476.4g，收率73％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C19H19O4F3S：400；found：401。
化合物IX-6的制备
将化合物VII-6(450.6g，1.125mol，1.0eq.)溶于DMSO(1500mL)，室温下分批加入叔丁醇钾(189.7g，1.69mol，1.5eq.)，加毕，室温下搅拌反应30min，TLC显示原料消失。将反应液倒入饱和碳酸氢钠(1.5L)中，加入乙酸乙酯，搅拌后分液，水相以EA萃取，合并有机相，食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，制砂柱层析纯化(PE/EA淋洗)，得化合物IX-6为褐色油状物208.7g，收率：81.3％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.36～7.37(d，8.3Hz，2H)，7.06～7.05(d，8.4Hz，2H)，6.29～6.36(m，1H)，5.03～5.04(d，10.4Hz，1H)，4.97～5.01(m，3H)，4.92～4.91(d，5.6Hz，2H)。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C12H11OF3：228；found：229。
化合物I-6的制备
将化合物IX-6(208.7g，0.915mol，1.0eq.)，EA(1.5L)，乙腈(1.5L)，水(2.5L)，水合三氯化钌(9.5g，0.046mol，0.05eq.)，投入反应瓶中，搅拌20min。冰浴下，分批加入高碘酸钠(783.5g，3.66mol，4.0eq.)，加毕，搅拌反应1.5h。GC显示原料消失。垫硅藻土过滤，抽滤，EA洗涤残渣，分液，EA萃取水相，合并所有有机相，以食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得褐色油状物，加入600mLEA溶解，倒入1.5L碳酸钠水溶液中，搅拌后分液，水相再以EA萃取，弃去有机相，水相以6N盐酸调节pH至1～2，析出大量固体，加入EA萃取，合并有机相，食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩制砂柱层析纯化(正庚烷/EA淋洗)，得化合物I-6为白色固体195.5g，收率86.8％。纯度98％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.36～7.38(d，8.4Hz，2H)，7.05～7.07(d，8.4Hz，2H)，5.24～5.26(d，6.0Hz，2H)，5.35～5.37(d，6.0Hz，2H)。(ESI-TOF)m/z：[M-H]+calcd for C11H9O3F3：246；found：245。
实施例7
Figure BDA0002043806290000221
化合物VIII-1的制备
将PPh3(23.08g，0.117mol，1.0eq.)溶于200mL 1,2-二氯乙烷中，置于500mL四颈瓶中，加入咪唑(11.95g，0.176mol，1.5eq.)，冷却至-10℃，滴加入Br2(18.62g，0.117mol，1.0eq.)，15min滴完，滴毕后升温至室温搅拌1h，降温至10℃左右，滴加化合物VI-1(30.00g，0.117mol，1.0eq.)的50mL 1,2-二氯乙烷的溶液，滴加完毕后，加热至50℃搅拌反应3h后，TLC检测原料反应完全。将反应液冷却，减压浓缩除去溶剂，用正庚烷/EA打浆，搅拌30min后，抽滤除去黄色固体，残渣用正庚烷冲洗两次，母液浓缩得化合物VIII-1粗品为黄色粘稠固体43g，直接投下一步反应。
化合物IX-1的制备
将化合物VIII-1(42.88g，0.134mol，1.0eq.)溶于DMF(200mL)，室温下分批加入叔丁醇钾(16.63g，0.148mol，1.1eq.)，加毕，室温下搅拌反应30min，TLC显示原料消失。将反应液倒入饱和碳酸氢钠(200mL)中，加入乙酸乙酯，搅拌后分液，水相以EA萃取，合并有机相，食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，制砂柱层析纯化(PE/EA淋洗)，得化合物IX-1为褐色油状物22.93g，收率：91.9％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.52(d，J＝8.4Hz，2H)，7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，6.39～6.46(m，1H)，5.24(d，J＝10.4Hz，1H)，5.01(d，J＝5.6Hz，2H)，4.87～4.91(m，3H)。
实施例8
Figure BDA0002043806290000222
将PPh3(34.60g，0.175mol，1.5eq.)溶于500mL 1,2-二氯乙烷中，置于四颈瓶中，加入咪唑(11.95g，0.176mol，1.5eq)，冷却至-10℃，分批加入碘(44.51g，0.175mol，1.5eq.)，加完，升温至室温搅拌1h，降温至10℃左右，滴加化合物VI-3(24.36g，0.117mol，1.0eq.)的50mL 1,2-二氯乙烷的溶液，滴加完毕后，加热至50℃搅拌反应3h后，TLC检测原料反应完全。将反应液冷却，减压浓缩除去溶剂，用正庚烷/EA打浆，搅拌30min后，抽滤，残渣用正庚烷冲洗两次，母液浓缩得化合物VIII-3粗品为黄色油状物40g，直接投下一步反应。
化合物IX-3的制备
将化合物VIII-3(37.22g，0.117mol，1.0eq.)溶于DMF(1500mL)，室温下分批加入DBU(17.78g，0.117mol，1.0eq.)，加毕，室温下搅拌反应30min，TLC显示原料消失。将反应液倒入饱和碳酸氢钠(200L)中，加入乙酸乙酯，搅拌后分液，水相以EA萃取，合并有机相，食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，制砂柱层析纯化(PE/EA淋洗)，得化合物IX-3为褐色油状物15.65g，收率：70.3％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.02(d，2H)，6.69(d，2H)，6.29～6.36(m，1H)，5.04(d，1H)，5.01(d，2H)，4.87～4.91(m，3H)，3.73(s，3H)。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C12H14O2：190；found：191。
实施例9
Figure BDA0002043806290000231
化合物VIII-3的制备
将PPh3(20.76g，0.105mol，2.0eq.)溶于30mL四氯化碳中，加入化合物VI-5(10.10g，0.0525mol，1.0eq.)，反应液加热至35℃搅拌反应10h后，TLC检测原料反应完全。将反应液冷却，减压浓缩除去溶剂，用正庚烷/EA打浆，搅拌30min后，抽滤，残渣用正庚烷冲洗两次，母液浓缩得化合物VIII-3粗品为黄色油状物12.3g，直接投下一步反应。
化合物IX-5的制备
将化合物VII-5(11.06g，0.0525mol，1.0eq.)溶于DMSO(100mL)，室温下分批加入叔丁醇钾(11.5g，0.105mol，2.0eq.)，加毕，室温下搅拌反应30min，TLC显示原料消失。将反应液倒入饱和碳酸氢钠(200mL)中，加入乙酸乙酯，搅拌后分液，水相以EA萃取，合并有机相，食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，制砂柱层析纯化(PE/EA淋洗)，得化合物IX-5为褐色油状物6.43g，收率：70.3％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.06(d，1H)，6.88～6.94(m，3H)，6.29～6.36(m，1H)，5.24(d，1H)，5.01(d，2H)，4.87～4.96(m，3H)，2.35(s，3H)。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C12H14O：174；found：175。
实施例10-12
参考实施例1-9的方法制备化合物IX和化合物I
表一∶实施例10-12的化合物IX和化合物I结构及MS数据
Figure BDA0002043806290000241
Figure BDA0002043806290000251

Claims (13)

1.结构式(IX)的化合物：
Figure FDA0002043806280000011
其中：R1为氢、C1～C3直链烷基、卤素、三氟甲基或者C1～C3直链烷氧基。
2.一种权利要求1所述的化合物IX制备化合物I的方法，包括：
Figure FDA0002043806280000012
其中：R1为氢、C1～C3直链烷基、卤素、三氟甲基或者C1～C3直链烷氧基。
3.一种权利要求1所述的化合物IX的制备方法，包括：
Figure FDA0002043806280000013
其中：R1为氢、C1～C3直链烷基、卤素、三氟甲基或者C1～C3直链烷氧基；R2为甲基磺酰基、乙基磺酰基、对甲苯磺酰基或者三氟甲磺酰基；R3为氯、溴或碘。
4.根据权利要求3所述的化合物IX的制备方法，其特征在于：
Figure FDA0002043806280000021
其中：R1为氢、C1～C3直链烷基、卤素、三氟甲基或者C1～C3直链烷氧基；R2为甲基磺酰基、乙基磺酰基、对甲苯磺酰基或者三氟甲磺酰基；R3为氯、溴或碘。
5.根据权利要求4所述的制备方法，由化合物II制备得到化合物I，其特征在于：
Figure FDA0002043806280000031
其中：R1为氢、C1～C3直链烷基、卤素、三氟甲基或者C1～C3直链烷氧基；R2为甲基磺酰基、乙基磺酰基对甲苯磺酰基或者三氟甲磺酰基；R3为氯、溴或碘。
6.根据权利要求4或者权利要求5所述的制备方法，其特征在于：化合物II制备化合物III的步骤中，碱1为叔丁醇钾、氢化钠、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、甲醇钠或者乙醇钠；化合物II、碱1、膦酰基三乙酸三乙酯的摩尔比范围为1∶0.8～3∶0.8～3；反应温度范围为-20～50℃。
7.根据权利要求4或者权利要求5所述的制备方法，其特征在于：化合物III和化合物IV制备化合物V的步骤中，催化剂选用(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体、醋酸钯或者二(乙烯)氯铑二聚体，优选(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体；碱2选自碳酸钾、碳酸铯或者碳酸钠；化合物III、化合物IV和碱2的摩尔比范围为：1∶0.8～3∶0.5～3；反应温度的范围为-10℃～80℃。
8.根据权利要求4或者权利要求5所述的制备方法，其特征在于：化合物V制备化合物VI的步骤中，还原剂选用四氢铝锂、硼氢化钠、硼氢化锂或者硼氢化钾；化合物V和还原剂的摩尔比范围为1∶0.5～1∶2；反应温度范围为-30～60℃，优选为0～20℃。
9.根据权利要求4或者权利要求5所述的制备方法，其特征在于：化合物VI制备化合物VII的步骤中，磺酰氯选用甲基磺酰氯、乙基磺酰氯或者对甲基苯磺酰氯；磺酸酐为甲基磺酸酐或者三氟甲磺酸酐；碱3选自氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钠或者碳酸钾；化合物VI与磺酰氯/磺酸酐的摩尔比范围为1∶0.8～1∶2；反应温度范围为-10℃～40℃，优选为20～30℃。
10.根据权利要求4或者权利要求5所述的制备方法，其特征在于：化合物VI制备化合物VIII的步骤中，卤代试剂为液溴、碘或四氯化碳；化合物VI、卤代试剂和三苯基膦的摩尔比范围为1∶1～5∶1～2；反应温度范围为-10℃～50℃。
11.根据权利要求4或者权利要求5所述的制备方法，其特征在于：化合物VII或化合物VIII制备化合物IX的步骤中，碱4选用叔丁醇钾、叔戊醇钾、氢化钠、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、氢氧化钾或者氢氧化钠。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于：化合物VII或化合物VIII制备化合物IX的步骤中，化合物VII或化合物VIII和碱4的摩尔比范围为1∶1～1∶2；反应温度为10～70℃，优选为10～25℃。
13.根据权利要求2或者权利要求5所述的制备方法，其特征在于：由化合物IX制备化合物I的步骤中，氧化剂选自高碘酸钠、高锰酸钾或者臭氧，优选高碘酸钠；
当氧化剂为高碘酸钠时，反应需要加入三氯化钌；
当氧化剂是臭氧时，反应需要再加入次氯酸钠、磷酸二氢钠和2-甲基-2-丁烯。
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