WO2016019579A1 - 化合物的合成方法 - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
Definitions
- the present invention relates to novel anti-inflammatory compounds and methods for their synthesis.
- the present invention relates to a novel process for the preparation of 15(R/S)-methyl-moon-oxygen A4.
- the present invention relates to 15(R/S)-methyl-lipoxin A4 and intermediates thereof
- Inflammation has the dual effects of defense and injury: too weak inflammation is not enough to clear the pathogen, and excessive inflammatory reaction can cause the killing of its own tissue cells. Therefore, a reasonable inflammatory process should maintain a balance between defense and injury.
- the self-limiting system of inflammation represented by lipoxin plays a unique role in limiting the intensity of inflammation and promoting the regression of inflammation.
- a growing number of clinical and experimental data indicate that abnormalities in the metabolism and effects of inflammatory factors such as lipoxins and dysfunction of inflammation are key mechanisms for the uncontrolled development of various inflammation-related diseases.
- Lipoxin is a biologically active, arachidonic acid metabolite derived from white blood cells. It is produced by the action of lipoxygenase on polyunsaturated fatty acids.
- the structural feature of lipoxin is that it contains three hydroxyl groups and four conjugated double bonds in the molecule, which are classified into four types according to the position and conformation of the hydroxyl groups in the molecule: LXA4, LXB4, 15-epi-LXA4 and 15-epi-LXB4 .
- Lipoxin is a product of arachidonic acid in the eicosanoid family first discovered by Serhan, Hamberg and Samuelsson et al in 1984. It is mainly synthesized in a pathological process such as inflammation through a transcellular pathway in the inflammatory response. Play a wide range of regulatory roles.
- lipoxin has a high affinity for the lipoxygen A4 receptor, and the lipoxygen A4 receptor was first demonstrated to be a formyl peptide receptor sequence homologous receptor, such as a receptor ( FPRL 1) - like.
- lipoxin When lipoxin binds to the lipoxygen A4 receptor, it regulates the activity of transcription factors such as mitogen-activated protein kinase, protein kinase C, and transcription factors such as nuclear factor- ⁇ and activator-1. In addition, lipoxins can also exert biological effects by binding to cysteine leukotriene receptor 1 and aromatic hydrocarbon receptors.
- Lipoxins are mainly synthesized by cellular pathways, and there are three pathways.
- the first route is 12-lipoxygenase and 5-lipid plus Oxygenase synthesis.
- arachidonic acid is synthesized into leukocytes through the 5-lipoxygenase pathway and then introduced into the platelets, which is catalyzed by 12-lipoxygenase to form LXA4 or LXB4.
- the second pathway is synthesized by 15-lipoxygenase and 5-lipoxygenase.
- arachidonic acid can also be catalyzed by 15-lipoxygenase to form an intermediate product, which is then catalyzed by 5-lipoxygenase in neutrophils to produce LXA4 or LXB4.
- the third pathway is the aspirin-induced cyclooxygenase-2, 5-lipoxygenase synthesis pathway.
- cyclooxygenase-2 in epithelial cells is acetylated by aspirin, it does not catalyze the production of prostaglandins from arachidonic acid, but has the function of 15R-lipoxygenase.
- the hydroxyl group on 15C of the lipoxin synthesized by this route is in the R conformation, that is, 15-epi-LXA4 and 15-epi-LXB4.
- the present invention provides an exciting method for synthesizing the compound 15(R/S)-methyl-lipoxin, which can significantly improve the yield and purity of the compound and its intermediates.
- Table 1 is the synthetic route for this method, starting from compound 1 to the final product 15 (R/S)-methyl-lipoxin. As shown below, we can synthesize the entire compound molecule by linking the three compound fragments A, B, and C in Table 2. The target molecule is synthesized by the Witting reaction using the fragments D and E. Segment D can also be synthesized from the fragments F, G in the indicated route. Fragment E is obtained by catalyzed cross-coupling of the ruthenium, yttrium zirconium hydride palladium. The synthetic route has many unexpected advantages.
- the target product in the whole synthetic process route of the invention has mild conditions, low environmental pollution and strong controllability, and the entire synthesis process is mature.
- the present invention greatly improves the yield and purity of the final product and key intermediates as compared to existing synthetic processes.
- the invention provides a process for the preparation of a compound of formula 20, which comprises: contacting ethyl propiolate with lithium bromide to obtain a compound of formula 2; a compound of formula 3; Tert-butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate is contacted with pyridine to obtain a compound of formula 4; the compound of formula 4 is contacted with HZrCp2Cl to obtain a compound of formula 5; a compound of the formula 5 is contacted to obtain a compound of the formula 6; the compound of the formula 6 is contacted with DIBAL-D to obtain a compound of the formula 7; the compound of the formula 7 is contacted with phosphorus tribromide so that Obtaining a compound of the formula 8; the compound of the formula 8 is contacted with trimethyl phosphite to obtain a compound of the formula 9; the compound of the formula 10 is contacted with acetyl chloride to obtain a compound of the formula 1;
- the ethoxylated triphenylphosphine is contacted to obtain a compound of the formula 14; the compound of the formula 14 is contacted with hydrogen to obtain a compound of the formula 15; the compound of the formula 15 and the bicyclohexyl carbon
- a lithium, hexakisylphosphoryltriamine is contacted with the compound of the formula 9 to obtain a compound of the formula 18; the compound of the formula 18 is contacted with acetic acid to obtain a compound of the formula 19; The compound shown in 19 is contacted with sodium hydroxide to obtain a compound of formula 20
- the invention provides a process for the preparation of a compound of formula 2, which comprises: contacting ethyl propiolate with lithium bromide to form a compound of formula 2
- the contacting is carried out in a mixed solution of acetic acid and acetonitrile.
- the volume ratio of acetic acid to acetonitrile is from 1:2 to 2:1.
- the temperature of the reaction system ranges from 40 ° C to the reflux temperature.
- the invention provides a process for the preparation of a compound of formula 6, which comprises: a compound of formula 2, bistriphenylphosphine palladium dichloride and diisobutylaluminum hydride Contact, so as to generate equation 6
- the contacting is carried out in tetrahydrofuran.
- the contacting is carried out in zinc chloride.
- the amount of bistriphenylphosphorous palladium dichloride is from 2% to 10% by mole based on the compound of the formula 2.
- the temperature of the reaction system ranges from room temperature to the reflux temperature of the solution.
- the invention provides a process for the preparation of a compound of formula 7, which comprises: contacting a compound of formula 6 with DIBAL-D to form a compound of formula 7
- the amount of DIB AL-D is 1.2 times to 2.0 times the molar amount of the compound represented by the formula 7
- the present invention provides a process for the preparation of a compound of the formula 14, which comprises: contacting a compound of the formula 13 with ethoxycarbonylmethylenetriphenylphosphine and an aromatic acid, In order to generate the compound shown in formula 14
- the contacting is carried out in toluene.
- the temperature of the reaction system ranges from room temperature to the reflux temperature of the solution.
- the present invention provides a process for the preparation of a compound of the formula 18, which comprises: contacting a compound of the formula 9 with a compound of the formula 17 to
- An embodiment according to the invention is characterized in that the contacting is carried out in tetrahydrofuran.
- a base and HPMA are added to the reaction system.
- the base according to an embodiment of the present invention is LDA, n-BuLi, NaH.
- the temperature of the reaction system ranges from -78 °C to room temperature.
- the amount of the base is 1.1 times to 1.5 times the molar amount of the reaction substrate.
- Step 5 Preparation of Compound 7
- Compound 6 (3.54 g, 10 mmol) was dissolved in 50 mL dichloromethane. DIBAL-D in dichloromethane (1.5M, 50mL) was added dropwise under cooling, and the addition time was not less than 30 minutes. After the addition was completed, the system was stably increased to zero degree and the stirring 2 disappeared. After the reaction was completed, it was quenched with a 2M ammonium chloride solution.
- the organic layer was separated, and the organic layer was washed with water, 5% sodium hydrogen carbonate solution and brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered to give a crude product which was purified by column chromatography to give The rate is 81%.
- Phosphorus tribromide (1.23 g, 4.52 mmol) was placed in a 50 mL round bottom flask and cooled with a water-acetone bath. Then, 15 mL of a solution of Compound 7 ( 3.37 g, 10.8 mmol) in diethyl ether was added dropwise. After the addition was completed, the temperature was slowly raised to -25 degrees and stirred for 30 minutes, and then the cooling bath was removed. After stirring at room temperature for another 3.5 hours, after completion of the reaction, the reaction solution was poured into a saturated sodium hydrogen carbonate solution containing water; The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with diethyl ether. The organic phase was combined, and the organic phase was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The extract is concentrated to give the crude product compound 8 which is directly used for the next reaction.
Landscapes
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Abstract
提供了一种抗炎化合物的合成方法，还提供了一种制备式2中间体化合物的方法，该方法包括：使丙炔酸乙酯和溴化锂接触，以便生成式2所示化合物。
Description
化合物的合成方法 优先权信息
无 技术领域
本发明涉及新的抗炎化合物及其合成方法。 具体的， 本发明涉及关于 15(R/S)-甲基 -月旨氧素 A4新的制备方法。 特别是， 本发明涉及到 15(R/S)-甲基-脂氧素 A4 以及其中 间体
背景技术
炎症具有防御和损伤双重效应： 炎症过弱不足以清除病原， 而过度的炎症反应又可造 成自身组织细胞的杀伤。 因而， 合理的炎症过程应维持防御与损伤间的平衡。
以脂氧素为代表的炎症自限体系正是发挥着限制炎症强度、促进炎症消退的独特功效。 越来越多的临床和试验资料表明， 脂氧素等炎症自限因子代谢及效应的异常、 炎症消退的 障碍是多种炎症相关性疾病失控性发展的关键机制。
脂氧素是一种具生物活性、 来自白细胞的花生四烯酸代谢物。 由脂肪加氧酶作用于多 不饱和脂肪酸而生成。 脂氧素的结构特征是分子中包含三个羟基和四个共轭双键， 根据分 子中羟基位置和构象的不同分为四种： LXA4、 LXB4、 15-epi-LXA4和 15-epi-LXB4。
脂氧素是 Serhan, Hamberg和 Samuelsson等人在 1984年首次发现的二十烷类家族中一 类花生四烯酸的产物， 主要在炎症等病理过程中通过跨细胞途径来合成， 在炎症反应中发 挥广泛的调节作用。
同某些多肽一样， 脂氧素对脂氧素 A4受体具有很高的亲和能力， 脂氧素 A4受体被首 次证明是甲酰基肽受体序列同源性受体， 如受体 (FPRL 1 )—样。
脂氧素与脂氧素 A4受体结合后， 可通过调节促分裂原活化蛋白激酶、 蛋白激酶 C等 信号通路及核因子 -κΒ和激活蛋白 -1 等转录因子的活性而发挥炎症调节效应。 此外， 脂氧 素也可以通过结合半胱氨酸白三烯受体 1及芳烃受体发挥生物学效应。
脂氧素主要通过细胞途径来合成，具体有 3条途径。 第一条途径 12-脂加氧酶和 5-脂加
氧酶合成。 在血管腔内， 花生四烯酸在白细胞内通过 5-脂加氧酶途径合成白三烯 A4后， 被传入血小板内， 由 12-脂加氧酶催化生成 LXA4或 LXB4。 第二条途径由 15-脂加氧酶、 5-脂加氧酶合成。 在上皮细胞、 单核细胞及嗜酸性粒细胞内花生四烯酸也可被 15-脂加氧酶 催化生成中间产物后， 再由中性粒细胞中的 5-脂加氧酶催化生成 LXA4或 LXB4。 第三条 途径是阿司匹林诱发的环加氧酶 -2、 5-脂加氧酶合成途径。 当上皮细胞中的环加氧酶 -2被 阿司匹林乙酰化后， 其无法催化花生四烯酸生成前列腺素， 却有 15R-脂加氧酶的功能。 经 这条途径合成的脂氧素的 15C上的羟基为 R构象， 即 15-epi-LXA4和 15-epi-LXB4。 发明内容
本发明提供了一种令人振奋的方法合成化合物 15(R/S)-甲基-脂氧素， 可以显著提 高该化合物及其中间体的产率和纯度。 表 1 为本方法的合成路线， 从化合物 1 为起始 到最终产物 15(R/S)-甲基-脂氧素。 如下所示， 我们可以通过表 2 中三个化合物片段 A,B,C连接起来合成整个化合物分子.通过 Witting反应利用片段 D,E合成目标分子。片 段 D亦可以由所示路线中的片段 F,G合成.片段 E通过片段 Η,Ι锆氢化钯催化交叉偶联 得到 .本合成路线有很多意想不到的优点。
表 1
C02Et 扉 C' Et02C Br
CH3CN \=/
2
14 15
O
O
DCC/CI2CHCOOH Ph3P=CHCHO
COOEt COOEt DCM
16 17
20
Hydrozirconation-Palladium- Catalyzed Cross-Coupling
G H 本发明所涉及的目标产物全合成工艺路线中所釆用的条件温和、 对环境污染小并 且其工艺可控性强， 整个合成工艺已经很成熟。 与现有合成工艺相比较， 本发明对终 产品和关键中间体收率和纯度都有很大的提高。
本发明的第一方面， 本发明提出了一种制备式 20所示化合物的方法， 其特征在于 包括： 丙炔酸乙酯和溴化锂接触， 以便获得式 2所示化合物； 式 3所示化合物、 叔丁 基二甲硅基三氟甲磺酸酯和吡啶接触， 以便获得式 4所示化合物； 所述式 4所示化合 物与 HZrCp2Cl接触以便获得式 5所示化合物；式 2所示化合物和式 5所示化合物接触， 以便获得式 6所示化合物； 所述式 6所示化合物和 DIBAL-D接触， 以便获得式 7所示 化合物； 所示式 7所示化合物与三溴化磷接触， 以便获得式 8所示化合物； 所述式 8 所示化合物与亚磷酸三甲酯接触， 以便获得式 9所示化合物； 式 10所示化合物与乙酰 氯接触， 以便获得式 1 1所示化合物； 所述式 11所示化合物与 CDI接触， 以便获得式 12所示化合物； 所述式 12所示化合物与盐酸接触， 以便获得式 13所示化合物； 所述 式 13所示化合物与芳香酸和乙氧甲酰基三苯基膦接触， 以便获得式 14所示化合物； 所述式 14所示化合物与氢气接触， 以便获得式 15所示化合物； 所述式 15所示化合物 与二环已基碳二亚胺接触， 以便获得式 16 所示化合物； 所述式 16 所示化合物与 Ph3P=CHCH0接触， 以便获得式 17所示化合物； 所述式 17所示化合物与二异丙基氨
基锂、 六曱基磷酰三胺和所述式 9所示化合物接触， 以便获得式 18所示化合物； 所述 式 18所示化合物与乙酸接触， 以便获得式 19所示化合物； 所述式 19所示化合物与氢 氧化钠接触， 以便获得式 20所示化合物
O
。Λ
本发明的第二方面， 本发明提出了一种制备式 2所示化合物的方法， 其特征在于 包括： 使丙炔酸乙酯和溴化锂接触， 以便生成式 2所示化合物
Et02C Br
\=/
2 根据本发明的实施例， 其特征在于， 所述接触是在乙酸和乙腈组成的混合溶液中 进行的。
才艮据本发明的实施例， 乙酸和乙腈的体积比为 1 :2~2: 1。
根据本发明的实施例， 反应体系的温度范围为 40°C至回流温度。
本发明的第三方面， 本发明提出了一种制备式 6所示化合物的方法， 其特征在于 包括： 使式 2所示化合物、 双三苯基磷二氯化钯和二异丁基氢化铝接触， 以便生成式 6 所示
2 6 根据本发明的实施例， 其特征在于， 所述接触是在四氢呋喃中进行的。
根据本发明的实施例， 所述接触是在氯化锌中进行的。
根据本发明的实施例， 双三苯基磷二氯化钯的用量为所述式 2 所示化合物摩尔量 的 2%~10% 。
根据本发明的实施例， 反应体系的温度范围为室温至溶液回流温度。
本发明的第四方面， 本发明提出了一种制备式 7 所示化合物的方法， 其特征在于 包括： 使式 6所示化合物和 DIBAL-D接触， 以便生成式 7所示化合物
根据本发明的实施例， DIB AL-D的用量为所述式 7所示化合物的摩尔量 1.2倍〜 2.0 倍'
本发明的第五方面， 本发明提出了一种制备式 14所示化合物的方法， 其特征在于 包括： 使式 13所示化合物、 乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦和芳香酸接触， 以便生成式 14 所示化合物
根据本发明的实施例， 反应体系的温度范围为室温至溶液回流温度。
本发明的第六方面， 本发明提出了一种制备式 18所示化合物的方法， 其特征在于 包括： 使式 9所示化合物和式 17所示化合物接触， 以
根据本发明的实施例 反应体系中加入碱和 HPMA。
根据本发明的实施例 所述碱为 LDA, n-BuLi , NaH。
根据本发明的实施例 反应体系的温度范围为 -78 °C至室温。
根据本发明的实施例 所述碱的用量与反应底物摩尔量的 1.1倍〜 1.5倍 发明详细描述
下面详细描述本发明的实施例， 所述实施例的示例在附图中示出， 其中自始至终 相同或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。 下面通过参
考附图描述的实施例是示例性的， 仅用于解释本发明， 而不能理解为对本发明的限制。 实例
下面的示例是本专利中所涉及到缩写词的披露
CDI Ν,Ν'-羰基二咪唑
DCM 二氯甲烷
DCC 二环己基碳二亚胺
DIBAL 二异丁基氢化铝
GC 气象色谱
LDA 二异丙基氨基锂
PBr3 三溴化磷
THF 四氢吱喃
TBSOTf 叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯
15(R/S)-甲基-脂氧素 A4 的合成
步骤 1 : 制备化合物 2
Et02C Br
\=/
2
将丙炔酸乙酯（5.0g, 51mmol) 溶于乙酸（ 10mL ) 和乙腈 （ 10mL ) 的混合溶液中， 加入溴化锂 (4.3g, 51mmol),反应液在 60度下搅拌 2小时。 当反应完成后，冷却至室温， 加入 50mL 水至体系中， 并用乙酸乙酯提取。 有机相用饱和食盐水洗涤， 并用无水硫 酸钠千燥后， 过滤， 浓缩得到 8.2g化合物 2 , 收率 91%。 GC/MS: 177;
lH-NMR(DMSO-d6): δ=6.80 (d, J=10.8Hz, 1H), 6.62 (d, J=10.8Hz, 1H), 1.40 (q, 2H), 0.85 (t, 3H). 步骤 2: 制备化合物 4
将化合物 2(5.6g, 40mmol)和叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯（11.6g, 44mmol)溶于二氯甲
烷（60mL ) 中室温下加入 lOmL吡啶。 反应体系在 60度下搅拌 4小时， 待反应完成后， 在减压条件下浓缩掉溶剂， 加入 80mL乙酸乙酯溶解， 并用水、 饱和食盐水洗涤， 用无水 硫酸钠千燥， 过滤浓缩后得到 8.3g化合物 3 , 收率 81%。
lH- MR(DMSO-d6): δ=3.40 (s, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.65 (2H, m), 1.35(m, 2H), 1.30 (m， 4H,), 1.01 (s, 9H), 0.88 (t, 3H), 0.25 (s, 6H). 步骤 3: 制备化合物 5
将化合物 4(2.54g， lOmmol)和 HZrCp2Cl (3.08g, 12mmol)溶于四氢呋喃 (50mL)中，该反应 体系在室温下搅拌 12小时。 待反应完成后加入 lOOmL水， 并用乙酸乙酯提取 3次， 合并 有机相， 并用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠千燥后过滤浓缩得到化合物 5 , 直接用于下一 步反应， 没有进一步纯化。 步骤 4: 制备化合物 6
将化合物 5 (4.86g, 9.5mmol) 和化合物 2(1.68g, 9.5mmol)溶于四氢呋喃 (50mL)中， 将双 三苯基碑二氯化钯（5%, 330mg)和二异丁基氢化铝 （10%)以及微量的氯化锌加入到上述体 系中。 反应体系在氮气保护下回流 12小时， 反应过程中用 TLC监控， 至反应完成后， 冷 却至室温加入 lOOmL的水， 并用乙酸乙酯提取 3次， 合并有机相， 用饱和食盐水洗涤， 无 7J硫酸钠千燥， 过滤浓縮后得到粗产品。 出产品用快速制备色谱纯化后得到 2.0g化合物 6, 收率 56%。 （两步）。 步骤 5: 制备化合物 7
将化合物 6 ( 3.54 g, lOmmol )溶于 50mL二氯甲烷中， 体系用千水-丙酮浴冷却。 冷却下 滴加 DIBAL-D的二氯甲烷溶液（ 1.5M, 50mL ), 滴加时间不少于 30分钟， 滴加完毕后体系 稳定升至零度搅拌 2消失。 反应完毕后用 2M氯化铵溶液淬灭。 分出有机层， 有机层分别用 水、 5%碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤， 并用无水硫酸镁千燥， 过滤浓缩后得到粗产品， 并用柱层析纯化后得到 2.52g化合物 7, 收率 81%。
lH- MR(DMSO-d6): δ=6.28 (m, 1H), 6.25(m, 1H), 5.78(m, 2H), 5.68 (m, 1H), 5.60 (m, 1H),1.55 (s, 3H), 1.50 (2H, m), 1.3 l(m, 2H), 1.27 (m, 4H,), 1.00 (s, 9H), 0.85 (t, 3H), 0.21 (s, 6H). 步骤 6: 制备化合物 8
将三溴化磷（ 1.23 g, 4.52 mmol )置于 50mL的圆底烧瓶中， 并用千水-丙酮浴冷却。 随 后滴加化合物 7 ( 3.37 g, 10.8 mmol ) 的乙醚溶液 15mL。 滴加完毕后， 緩慢升温至 -25度搅 拌 30分钟后移除冷却浴。 室温下再搅拌 3.5小时， 反应完成后， 将反应液倒入含有;水的饱 和碳酸氢钠溶液中。 分层取有机相， 水相用乙醚提取， 合并有机相， 有机相用饱和食盐水洗 涤后用无水硫酸钠千燥。 提取液浓缩后得到粗产品化合物 8, 直接用于下一步反应。
LC/MS:[M+H]=375
步骤 7: 制备化合物 9
将化合物 8 ( 2.5g, 6.6mmol )溶于 10mL乙腈中， 加入亚磷酸三甲酯（ 900mg, 7.26mmol )。 反应液在氮气保护下室温中搅拌过夜。 反应完成后， 加入 60mL水， 水相用乙醚提取， 乙醚 层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤， 饱和食盐水洗涤， 并用无水硫酸钠千燥， 提取液浓缩后得到
粗产品， 并用快速制备色谱纯化后得到 2.36g化合物 9, 收率 87%。 步骤 8: 制备化合物 11
将化合物 10( 2.68g, 20mmol )溶于 30mL甲醇中并用水浴冷却，将乙酰氯（ 1.63g, 21mmol ) 緩慢的滴加到溶液中。 滴加完毕后反应体系在室温下搅拌 3小时。 反应完成后， 将反应液倒 入 lOOmL水中， 水相用乙酸乙酯提取。 有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤， 饱和食盐水洗涤， 并用无水硫酸钠千燥， 提取液浓缩后得到粗产品， 并用快速制备色谱纯化后得到 2.2g化合 物 11 , 收率 74%。
lH- MR(DMSO-d6): δ=4.86 (m, 1H), 3.86(s, 2H), 3.34(s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.68 (s, 2H), 1.86 (m, 2H). 步骤 9: 制备化合物 12
12
将化合物 11 ( 2.2g, 14.8mmol )溶于 20mL乙腈中并加入 CDI ( 2.4g, 14.8mmol )。 反应液 在回流温度下搅拌 6小时。 反应完成后， 将反应液倒入水中， 并用乙酸乙酯提取， 有机相用 1N的盐酸洗涤， 饱和食盐水洗涤， 并用无水硫酸钠千燥， 提取液浓缩后得到粗产品 2.23g 化合物 12, 直接并用于下一步。 步骤 10: 制备化合物 13
13 将化合物 12 ( 2.23g, 12.8mmol )溶于 20mL二氧六环和水的混合溶液中 （二氧六环： 水
=3 : 1 , V/V ), 加入 4N 的盐酸溶液。 反应液在回流的温度下搅拌 5小时。 反应完成后浓缩溶 剂得到 2.0g化合物 13 , 直接用于下一步反应。 步骤 11 : 制备化合物 14
0
〇Λ
14
将化合物 13 ( 3.2g, 20mmol )溶于 30mL甲苯中， 加入芳香酸（ 20mmol )和乙氧甲酰基 亚甲基三苯基膦（7.3g, 21mmol )。 反应液回流过夜。 反应完成后， 浓缩溶剂后得到油状物， 用 50mL二氯甲烷溶解后分别用水、 5%碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤， 并用无水硫酸镁 千燥， 过滤浓缩后得到粗产品， 并用柱层析纯化后得到 2.86g化合物 14, 收率 62%。
lH- MR(DMSO-d6): δ=6.86 (m, 1H), 5.85(d, 1H), 4.23-4.26(m, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.98 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 1.66 (t, 3H). 步骤 12: 制备化合物 15
15
将化合物 14 ( 2.0g, 8.7mmol )溶于 15mL乙醇中， 加入钯碳 ( 10%, 200 mg )。 反应液在 2 个大气压氢气中室温搅拌过夜。 反应完成后， 过滤， 浓缩溶剂后得到 1.86g化合物 15 , 直接 用于下一步。 步骤 13 : 制备化合物 16
16 将化合物 15 ( 3.0g, 12.9mmol )溶于 25mL二氯乙酸， 加入二环己基碳二亚胺（ 2.92g, 14.1mmol )。 反应液在室温下搅拌 8小时。 反应完成后将溶剂浓缩， 并用 60mL二氯甲烷溶解 后分别用水、 5%碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤， 并用无水硫酸镁千燥， 过滤浓缩后得到 粗产品 2.8g化合物 16, 直接用于下一步反应。
步骤 14: 制备化合物 17
0
〇Λ
17
将化合物 16 ( 2.5g, 10.8mmol )溶于 30mL二氯甲烷中， 加入 Ph3P=CHCHO ( 3.28g, 10.8mmol )。 反应液在室温下搅拌 12小时。 反应完成后， 溶液分别用水、 5%碳酸氢钠溶液 和饱和食盐水洗涤， 并用无水硫酸镁千燥， 过滤浓缩后得到粗产品， 并用柱层析纯化后得 到 2.0g化合物 14, 收率 72%。 步骤 15: 制备化合物 18
18
将化合物 17 ( 3.3g, 12.9mmol )溶于 25mL四氢呋喃中， 并用千水-丙酮浴冷却至 -78度， 緩慢滴加二异丙基氨基锂（ 1.65g, 15.4mmol )。 滴加完毕后， 搅拌 30分钟， 再緩慢升至室温。 再加入六甲基磷酰三胺（2.77g, 15.4mmol )和化合物 9。 该反应体系在室温下搅拌过夜。 反 应完成后用水浴冷却， 加入 2M的盐酸溶液 150mL。 溶液用饱和食盐水洗涤， 并用无水^ 酸 镁千燥， 过滤浓缩后得到粗产品， 并用快速制备色谱纯化后得到 3.8g化合物 18 , 收率 55% 步骤 16: 制备化合物 19
19
将化合物 18(1.8g, 3.4mmol)溶于甲醇和乙酸的混合溶液（ 30 mL 1 : 1 )中。 该溶液在室温 下搅拌 18小时。 当反应完成后， 减压条件下浓缩溶剂得到粗产品， 用乙酸乙酯溶解后， 有 机相用分别用水、 5%碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤， 并用硫酸镁千燥后经过滤浓缩得到
l.Og化合物 19, 收率 70%。 步骤 17: 制备化合物 20
20
将化合物 19 ( l.Og, 2.4mmol )溶于 20mL甲醇中， 加入 2M的氢氧化钠溶液。 反应液在室 温下搅拌 15小时。 反应完成后， 调节 PH至 5 , 得到目标产物 600mg化合物 20, 收率 68%。 在本说明书的描述中， 参考术语"一个实施例"、 "一些实施例"、 "示例"、 "具体示例"、 或"一些示例"等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、 结构、 材料或者特点包 含于本发明的至少一个实施例或示例中。 在本说明书中， 对上述术语的示意性表述不必须 针对的是相同的实施例或示例。 而且， 描述的具体特征、 结构、 材料或者特点可以在任一 个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。 此外， 在不相互矛盾的情况下， 本领域的技 术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合 和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例， 可以理解的是， 上述实施例是示例性的， 不能理解为对本发明的限制， 本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例 进行变化、 修改、 替换和变型。
Claims
1、 一种制备式 20所示化合物的方法， 其特征在于包括：
丙炔酸乙酯和溴化锂接触， 以便获得式 2所示化合物；
式 3所示化合物、 叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯和吡啶接触， 以便获得式 4所示化 合物；
所述式 4所示化合物与 HZrCp2Cl接触以便获得式 5所示化合物；
式 2所示化合物和式 5所示化合物接触， 以便获得式 6所示化合物；
所述式 6所示化合物和 DIBAL-D接触， 以便获得式 7所示化合物；
所示式 7所示化合物与三溴化碑接触， 以便获得式 8所示化合物；
所述式 8所示化合物与亚磷酸三甲酯接触， 以便获得式 9所示化合物；
式 10所示化合物与乙酰氯接触， 以便获得式 11所示化合物；
所述式 11所示化合物与 CDI接触， 以便获得式 12所示化合物；
所述式 12所示化合物与盐酸接触， 以便获得式 13所示化合物；
所述式 13所示化合物与芳香酸和乙氧甲酰基三苯基膦接触， 以便获得式 14所示化 合物；
所述式 14所示化合物与氢气接触， 以便获得式 15所示化合物；
所述式 15所示化合物与二环已基碳二亚胺接触， 以便获得式 16所示化合物； 所述式 16所示化合物与 Ph3P=CHCHO接触， 以便获得式 17所示化合物； 所述式 17所示化合物与二异丙基氨基锂、六甲基碑酰三胺和所述式 9所示化合物接 触， 以便获得式 18所示化合物；
所述式 18所示化合物与乙酸接触， 以便获得式 19所示化合物；
所述式 19所示化合物与氢氧化钠接触， 以便获得式 20所示化合物
5 6
14 15
2、一种制备式 2所示化合物的方法，其特征在于包括：使丙炔酸乙酯和溴化锂接触， 以便生成式 2所示化合物
Et02C Br
3、 根据权利要求 2所述的方法， 其特征在于， 所述接触是在乙酸和乙腈组成的混合
溶液中进行的；
任选地， 乙酸和乙腈的体积比为 1 :2~2: 1；
任选地， 反应体系的温度范围为 40°C至回流温度。
4、 一种制备式 6所示化合物的方法， 其特征在于包括： 使式 2所示化合物、 双三苯 基碑二 二异丁基氢化铝接触， 以便生成式 6所示化合物
5、 根据权利要求 4所述的方法， 其特征在于， 所述接触是在四氢呋喃中进行的； 任选地， 所述接触是在氯化锌中进行的；
任选地， 双三苯基碑二氯化钯的用量为所述式 2所示化合物摩尔量的 2%~10%； 任选地， 反应体系的温度范围为室温至溶液回流温度。
6、一种制备式 7所示化合物的方法，其特征在于包括：使式 6所示化合物和 DIBAL-D 接触
任选地， DIBAL-D的用量为所述式 7所示化合物的摩尔量 1.2倍〜 2.0倍。
7、 一种制备式 14所示化合物的方法， 其特征在于包括： 使式 13所示化合物、 乙氧甲 酰基 14所示化合物
8、 根据权利要求 7所述的方法， 其特征在于， 所述接触是在甲苯中进行的； 任选地， 反应体系的温度范围为室温至溶液回流温度。
9、 一种制备式 18所示化合物的方法， 其特征在于包括： 使式 9所示化合物和式 17所 示化合物接触， 以便生成式 18所示化合物
9 17 18
10、 根据权利要求 9所述的方法， 其特征在于， 所述接触在四氢呋喃中进行; 任选地， 反应体系中加入碱和 HPMA;
其中， 所述碱为 LDA, n-BuLi, NaH;
任选地， 反应体系的温度范围为 -78°C至室温；
任选地， 所述碱的用量与反应底物摩尔量的 1.1倍〜 1.5倍。
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| CN114015036A (zh) * | 2021-11-01 | 2022-02-08 | 三棵树(上海)新材料研究有限公司 | 低粘度硅烷改性聚醚树脂及其制备方法 |
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| US5441951A (en) * | 1994-06-15 | 1995-08-15 | Brigham & Women's Hospital | Lipoxin compounds |
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