JPS6081152A - ヘプタン酸誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 グロスタグランジン（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ）類
は、血小板凝集阻害作用、血圧降下および上昇作用、平
滑筋収縮作用、胃液分泌抑制作用等多くの薬理作用を有
し、故に血栓症、高血圧症、胃潰瘍等各種病気の予防、
治療某として有用である。

プロスクジランジン類は、７−（２，５−ジオキソシク
ロペンチル）へブタン酸から容易に製造される（例えば
、Ｃｈｅｍｓ　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、、　ｌユ、４
０８（１９６９）　；　Ａｇｒ、ａｎｄ　Ｂｉｏｌ、、
±３　、１０７８（１９６９）参照。）が、７−　（２
，５−ジオキソシクロペンチル）ヘゲタン酸の従来知ら
れている製造法によれば合成工程が極めて長い（Ｃｈｅ
ｍ。

Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、、旦、　４０８（１９６９）
：　Ａｇｒ、　ａｎｄ　Ｂｉｏｌ。

Ｃｈｅｍ、、旦、　１０７８（１９６９））あるいは触
媒の調製が煩雑である（　ｅｈｅｍ、　Ｂｅｒ、、工１
３．２９３９（１９８０）　）という問題があり、工業
上方オリな製造法の開発が望まれていた。

本発明者らは、プロスタグランノン類を取得するために
７〜（２，５−＆オキソシクロペンチル）ヘゲタン酸あ
るいはそのエステルを闇便かつ低コストで製造する方法
を開発すべく鋭意研究した結果、一般式 ％式％ で示される新規オキソデカンテトラカルボンＨ６に導体
の合成に成功し、これを接触水添、次いで脱炭にノ反応
悼例し、３−オキソ−１，１０−デカンジカルボンｔｉ
ｆ／ジエステルを生成せしめた陵、これをディックマン
縮合せしめ、８院によシさらに加水分解せしめることに
より９１１便かつ、商Ａ、・ｌｉ　７９に７−（２，５
−ジオキソシクロペンチル）へブタン１芋Ｙ２りるいは
そのエステルを四１！造でさること７見出し、この兜見
に基づいて本発明を児Ｊ祝するに至った。

なお、上９Ｑ式中、ＲとＲは同−又は異っていてもよ＜
、炭：＜ａｌ〜５のアルキル基ヲ、　Ｒｉｄベンノル基
（ベンゼン用はｉ６換基、例えばメチル、エチル等低級
アルキル基をイイしていてもよい。）をそれぞれ表わす
。

本発明の出発物質に防用するオキソデカンテトラカルビ
ン岐誘導体は、例えば次の方法により駅造することがで
きる。

一般式ＣＨ２（ＣＯ２Ｒ）２で示されるマロン蔽エステ
ルに一般式ＸＣ■■２ＣＯ２Ｒ訃よびＸＣ０（ＣＨ２）
７Ｃ０２Ｒ２でボされる二４！１」類の化合物をｌｌｌ
ｒｔ次反応せしめるとい。

上ＭＬハロゲン訪尋体とそれぞれ反応せしめるときはカ
ルバニオンの形で反応せしめる。ずなわら、ｆａｘ−式
ＬＨ２（Ｃ０２Ｒ３）２で７バされるマロン１舊エステ
ルのカルバニオンに一翳式Ｘ２Ｃｆ（２ＣＯ２１ｔ１で
示される化合物を反応せしめた後、再びカルバニオンの
形にして一般式Ｘ２Ｃｏ（ＣＨ２）７ｃｏ２Ｒ２テ示す
レル化合物ト反応せしめる。カルバニオン生成ハリとし
てはプロトン引抜き試剤であれはよくナトリウム、リチ
ウム等アルカリ金４水素化物、ナトリウム、リチウム等
アルカリ金用のアルコシート等が採用される。

上ｕＬ式中、Ｒは前記と同一の意味をＭシ１Ｘ　、Ｘ　
は塩素、臭素等のハロゲン原子を表わす。

上記二棟頬の化合物のうち最初の化合物を反応させて得
られるのは一般式 ％式％） で示されるエタントリカルボン酸誘導体であるが、これ
を次の反応に使用するに踪して、特に単離することなく
使用しても収率に悪影〃を及はさないことを見出してい
る。従って、本件製造方法は極めて９１１便、有利な方
法ζいえる。

溶媒を使用するときには、ベンゼン、トルエン等を採用
すればよい・ 本発明で１吏用する出う１３’吻′ｅ（の誘心体は、接
触水添と加熱反応により、容易に３−オキ゛ソー１．１
０−デカンノカルボン！３′１９エステルに変倶し、こ
れ全デックマン縮合反応に例ずことにより、あるいは必
要により更に加水分ｊｉｌ・１することによりプロスタ
グランジン卿合Ｊ戊中間体として東ｊｒｉ：な７−　（
２，５−ジオキソシクロペンチル）へブタンｒ４；？あ
るいはそのエステル体がイ！Ｉられる。

一方、７−　（２，５−ジオキソシクロペンチル）へブ
タン酸エステル （ｔｔ２は前ｉ己の；−ｆ：’Ｋ　Ｏ乳を才・〔わす。

）からは次のような一３佼式で示される誘４を体に容易
に転換することができる（　Ｃｈｅｒｎ、　Ｂｅｒ、、
υ］。

２９４９（１９８０）参照。

（Ｒ４は塩素原子へｔの−・ロケ゛ン原子、メトキシ、
エトキシ、グロポキシ等アルキルオキシ基を辰わう。）
７−　（２，５−ジオキソシクロペンチル）へメタンｎ
ｙからグロスタグランジン類の合成に１３１シては朴々
公知（例えは、Ａｇｒ、ａｎｄ　Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、
、３３゜１１Ｊ７８　（１９６９）　：Ｃｈｅｍ、Ｐｈ
ａｒｍ、Ｂｕｌｌ、　、１７，４０８（１９６９）参照
。）であり、従来このシーＪ、輩には長い工程、例えば
マロン１ｖノエチルから７エ程、を要し、収率上、ヅよ
Ｕ′（［さの上から工業上問題でめった〇本発明の方法
管使用すれは、前述の如＜４夕めてｌＩｉ」ｕｔ　、か
つ尚収率に７−（２，５−ジオキソシクロヘン５−　／
Ｌ、　）へブタン酸を製造することができるので不発１
ル」は工業上極めて有用である。

なお、マロン酸ジエチルを出９ａＭ料とする従来法は次
のとおりである。

ＣＨ２（Ｃ０２Ｅｔ）２−→ＥｔＯｏＣＣＩＩ２ＣＨ（
ｃｏ２Ｅｔ）２→ＰｈＣＨ２００ＣＣＩＩ２ＣＨ（ｅｏ
ＯｃＨ２Ｐｈ　）２−→ＰｂＣＨ２００ＣＣＨ２Ｃ（ｃ
ｏ（−）ＣＨ２Ｐｈ）２ＧＯ（ＣＨ２）、Ｃ００Ｅｔｏ
ｏｎ 前述の如く、本発明を１；１ヲ用ずれば５工程を委する
のみであυ、さらに収イー聞でも４イオリでおるので、
本う６明によれば便米法に比較し、製造が格段に改善さ
れた。

以下、参考例訃よび夫〃ｌＩ１例によシ本発明の詳細な
説明する。

参考例１ ３−オキソ−１，２，２，１０−デカンテトラカルボン
酸−２，２−’）　ヘンシル　１．１０−ノメ−：７−
ルエステルＭｅ００ＣｅＨ２Ｃ（Ｃ０２Ｃ■（２Ｐｈ）
２ＣＯ（ＣＨ２）、Ｃｏ２Ｍｅ水素化ナ水系化ナトリウ
ム、５．６０．！ｌ／）を無水ベンゼン（５０ｍ／、）
で３回洗浄イ麦、無水ベンゼン（４００ｍｌ　）に懸ｔ
′蜀させた。マロン１βジベンジル（’４０　＆　）を
無水ベンゼン（１００ｍｌ　）に溶解したＮｆ　ｒ＋”
グを室温下上記溶／改に滴下した。ｆ高下終了後、無水
ベンゼン（２００ｍｌ　）を加え、徐々に加熱し１５分
ｉｉ！ｌＪ　Ｍ　ｍｔした。５０Ｃに（′、ｒ却し、ブ
ロム酢酸メチル無水ベンゼン浴ｉｉ’ｌ！ｉｎ（２１，
６，９／１００ｍｇ）、を加えた後、９０分間加Ｈ′り
き趙流し、４温まで冷却した。

前記とは別の反応容器に前記と同イ５１（にＵ、’ｊ製
した水系化ナトリウム（６０ｆｒ、５．６０９）を無水
ベンゼン（２００ｍｉ　）に懸、蜀させ、室温でかきま
ぜながら、これに前記に調製したベンゼン溶液を滴下し
た。

反応混合液を徐々に加熱し、水素の発生の終了後１５分
間加熱還流後５０Ｃに冷却した。この反応溶液に、ω−
メトキシカルボニルオクタノイルクロリドの無水ベンゼ
ン溶液夜（３０，８ｇ、１００ｍ１　）をかきまぜなが
ら加え、２時間加熱過流した後、室温まで冷却した。

反応混合物の上清にエチルエーテル（１０００−）を加
え、順次水（５００−）、ｊ包和炭６り水素ナトリウム
水浴液（３００ｍｌ　）、水（５００ｄＸ３回ンおよび
飽和食塩水Ｃ５００ｍ１Ｘ３回）で洗浄した。反応混合
物の沈殿には、水（５００ｍｌ　）とエチルエーテル（
５００ｍｇ　）を加え、分配した後、水と飽和食塩水で
よく洗浄した。

有機旭を併わせ、無水硫酸マグネシウムで乾か長し、溶
媒を留去した。これを１６０　’Ｃ、０，４４１１！ｆ
（ｇで留分を除去することにより目的物（６９ｇ、収率
９１％）を得た。さらに、シリカダルカラムクロマドグ
２フイー（溶媒、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３　：　
１　）で精製した。

ＮＭＲスペクトル（溶媒ＣＤＣｔ３．ＴＩＶ１ｓ（′；
、′、準）δ１．００〜１．８０（ｍ、ｌ０Ｈ）、２．
２８（ｔ、Ｊ＝８１１．ｚ、２Ｈ，）。

２．５５　（ｔ　、　Ｊ−＝８　Ｈｚ　、　２Ｈ）３．
１２（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．（３４
（ｓ、３Ｈ，）。

５．１５（ｓ　、　４Ｈ）　、　７．２８（ｓ　、　ｌ
０Ｈ）赤外線吸収スペクトル（無浴媒） Ｊ／　３０２０．２り３０．２８５０，１７３５，１５
００，１４５５゜１４３５．１３６０．１２７０，１２
１０．１１７０，１０００゜９０５　、７６０　、７０
０ｃｍ−’ 実施例１ 前記の如く製造したオキソデカンテ体ラカルビン酸訪尋
休は、次の方法により７−　（２，５−ジオキソシクロ
ペンチル）へブタン酸に１カ導した・Ｍｅ００ＣＣＨ２
ＣＣＣ０２ＣＨ２Ｐｈ）２Ｃｏ（ＣＨ２）７ＣＯ２Ｍｅ
−一→Ｍｅ００ＣＣ１（２Ｃ（Ｃｏ２１１）２ＣＯ（Ｃ
Ｈ２）、Ｃｏ２Ｍｅ　−−一→ＭｅＯＯＣ（Ｃ工］ｚ　
）２ｃｏ（ＣＨ２）、Ｃｏ２Ｍｅ３−オキソ−１，２，
２，１０−デカンアトラカルボンＭ−２，２−ジベンジ
ル−１，１０−ツメチルエステル（２５，５，９）にエ
タノール（１６０ｍｅ　）にｆｉ　’ＡＬし、パラジウ
ム−炭素（１０％、２ｇ）を加え、常圧で水素添加した
。反１，１５終了後、触媒をｖ′ｉ過し２１！テ間加熱
還／ｊｌ＋、を行りた。溶媒を留去し、減圧蒸留すると
３−オキソ−１，１０−デカンジカルボンＨ？ジメチル
エステルが・Ｈ４）られた（１５９〜１６０１ｃ１０．
７龍）１ｇ、７．４７ｇ；収率４９％）。

水薬化ナトリウム（６０％、３．４２，９）を無水トル
エン（５０ゴ）で３回洸、″Ｊ）後、ヅ；１ｌＪｉ水ト
ルエン（２００ｍＡ）に懸濁させた。無水メタノール（
３，４ｍ）を加えた後、加熱返流し、室温にｔ令却した
。３−オキソ−１，１０−デカンジカルがン融ジメチル
エステルの無水トルモノ沼ｉ＃、（１１，６，９／１５
’Ｏｄ）をかきまぜながら滴下した後、３０分間加熱還
流した。無水トルエン（２００ｍ７！　）を加え、蒸留
によジメタツールを除去した。メタノールの留出が終了
した後、室温に冷却した。

反し６混合物に水（１５０ｍ７りを加え、これに１規定
塩酸を加えて中和し、酔眼エチル（２００ｍｅ）で抽出
した。有機Ａ’ｉ　’ｉｔ　１規定塙酸（１５０＋＋＋
／りで洗浄後、水と飽和食塩水でよく洗浄した・無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、１００Ｃ、０
，２ｍｍ１−１ｇで４時間乾燥し、７−　（２，５−ノ
オキソシクロペンチル）へノタンｒｊ！メチルを得た（
８．７Ｊｌ、収率８５％）。

７−　（２，５−ノオキソシクロペンチル）ヘゲタンｆ
ｉａメチル８．５ｇを８０−のエタノールに溶解し、１
規冗水酸化ナトリウム（８０ｍｇ）をｉｏｃｇ下で２０
分間で１両下し、５Ｃ下に２日間放置した。

水（１６０ｄ）を加え、エーテル（２００ｍｅ）で３回
洗浄した。水ｊ曽を６規矩塙１νでＰＨ値２に調節した
。２００　ｍｌ’、の１！ｌβ能エチルで３回”抽出し
、これを水（１６０＋＋＋１！Ｘ２回）、次いでＪ飽和
食塩水（１６０ｍｌ！Ｘ１回）洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去後エーテル（８０ｍｌ　）で
洗浄後、乾燥し、融点１０５〜１１０Ｃの７−　（２，
５−ノオギソシクロベンチル）へブタン酸を得た（５．
３．９．収率６７裂）。

参考例２ ３−オキソ−１，２，２，１０−デカンテトンカルボン
酸−２，２−ジベンジル−１，１０−ジエチルエステル
の製造 水；；ζ化ナトリウム（６０裂、０．５６ｇ）を無水ベ
ンゼン（１０ｍ／）で２回洗浄後、％Ｅ　水−＜　７　
セン（４０ｍｅ）に懸Ｃ゛勿嘔せた。マロン岐ジベンジ
ル（４ｇ）を無水ヘンセン（２０ｒｕｅ　）に溶’Ｍ’
＝　シた浴液を６５Ｃにて上記浴ｌｌ″Ｊ、に１０分間
でＣ滴下した。

滴下終了後、１５分間加熱近流した。５５０に冷却し、
ブロム酢１背エチル無水ベンセン溶瀘（２，３５，９／
１０　ｙｄ　）を加スた１受、３，５時間別１（・ｊ日
刻流し、室温まで（冷却した。

前記とは別の反Ｌ［：ｘ′ｉ〜゛ｒ器に前記と同様に調
製した水素化ナトリウム（６０％、　０．５６　ｇ）　
’ａ＝ミニ無水ベンゼン４０　ｍｌ、　）に１靜ン蜀さ
せ、７５Ｃにてかきまぜながら、これにｉｉｌ　ｔ；己
に８周４嚇したベンセ゛ン溶液を滴下した。反応混合物
裂７５Ｃで１０分間侃押した後、ＩＥＪ、ｌＩ′同加熱
加熱還流３０Ｃに冷却した。

この反応混合物にω−エトキシカルボニルオクタノイル
クロリドの無水ベンゼン浴液（３，３Ｉ！／１０　ｍｇ
　）をかきまぜながら加え、７時間加熱還流した後、室
温１で冷却した。

反応混合物を氷水１００　ｍｌにあけ、エーテル（１０
０ゴ×３回）にて抽出、有４飛層をＩｔシ′１次水（２
００ｍ７！Ｘ　３回）、飽和食塩水（１００ｍｌＸＩ回
）で洗浄した。有機層全無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、溶媒を留去した。これｆ：１６ｏｃ。

０．１５肩’Ｉ＋！Ｈｇにて１間抜留分を除去すること
によシ目旧物（６，８，９，収率８９φ）を得た。さら
に、シリカダルカラムクロマトグラフィー（溶媒、ｎ−
ヘキサン二目νＤＮエチル−３＝１）で梢製し目的物を
得た。

仄に、ＮＭＲスペクトルおよび赤外１吸収スペクトルを
示す。

■ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ溶媒：　ｃｏｃｔ３．
ｎａＥａ、準）δ１．ｏ　Ｏ〜１．８０　ｃ　ｍ　、　
１６Ｈ）　；　′−Ｌｏｃｎ２ｃ［ｘ３二４’ｊｌ　％
０　０ １１（１ δ２．５５　（ｔ　、　Ｊ＝８ｆｌｚ　、　２１１）δ
２．５５　（ｔ　、　Ｊ：＝８　Ｈｚ　、　２１（）δ
３．１２　（ｓ　、２１（）　Ｃ１１ｓＣ−１１２０Ｃ
皐むＣ〜１ δ５．１５　（ｓ　、　４Ｂ　）　−ＣＯＣＨｚｐｈＸ
２δ７．２８（ｓ　、　１０１１）芳香族水素シ）赤外
紳吸収スペクトル（無溶媒） シ３０２０，２９７０，２９３０．２８５０，１７３０
，１５００゜１４５０．１３７５，１３４０，１２７０
，１２１０，１１７０゜１１００．０Ｆ３０，９０５，
８５５，７５０，７００ｃｍ−’芙＋、’ｉｌ１例２ 前記の如く製造したオキシブカン酸ル５導体は次の方法
により７−　（２，５−ジオキシシクロペンチル）へブ
タン１歳に誘〜）した。

凰００ＣＣＩＩ２Ｃ（ＣＯ２ＣＨ２ｐｌ＋）　２ＣＯ（
ＣＩＩ２）　、Ｃ００Ｅｔ−→Ｅｔ００ＣＣＨ２Ｃ（、
、ＣＩ）２１１）２ＣＯ（ＣＨ２）、ＣＯＯト’、Ｌ　
−伽Ｅｔ００Ｃ（ＣＨ２）２Ｃｏ（Ｃ１１２）、Ｃ００
ｅ００１５ｔ−→３−オキソー１．２．２．１０−デカ
ンテトンカル７ｔン酸−２，２−ジベンジル−１，１０
−ジエチルエステル（６，５，９）にエタノール（４０
ｍ／）に浴解し、パラジウム−炭素（１０％、０．５．
９）を加え、常圧で水素添加した。反応終了後、触媒を
ｖ５過し３時間加熱、は流を行った。溶媒・ｋ留去し０
に圧蒸留すると３−オキソ−１，１０−デカンジカルボ
ン醒ジエチルエステルがイ：Ｉられた（１３８〜１３９
　Ｃ１０，０９朋Ｈｇ、１．９，９；収率５５％）。

水素化ナトリウム（６０％、４．２７μ）を無水ｎ−ヘ
キサン（５０ｍｌ　）で１回、２泄水トルエン（５０ｍ
）で２回洗（′介後、無水トルエン（２００＋＋＋＃）
に懸濁させた。無水エタノール（（）、　５　ｍｌ！　
）　を加えた後、８０Ｃから８７Ｃにて３−オキソ−１
，１０−デカンジカル＋にン酸ジエチルエステルの無水
トルエン浴’（Ｋ　（１６，０ｇ／　１００　ｍｅ　）
をかき′まぜながら滴下した。滴下終了後１５分間１０
０Ｃの油量で加熱しながら減圧（ｌ　Ｑ　Ｏ＊＋ｉＩＩ
ｇ　）にてエタノールとトルエンを約２０　ｒｒＪｌ　
留去し滑部に冷却した〇反応混合物を氷（２００，９）
を言む１規定塩ｉｌ（ｉ　ｏ　ｏ　ｍｅ　）に注ぎｔｉ
ｅ　Ｗエチル（３００ｒｎｌ　）で３回抽出した。有機
ノ曽を水（３００ｍｇ）と飽和食塩水（３００ｍｅ　）
で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾煉した。溶媒
を留去し、１００Ｃ，０，５８１＋１Ｈｇで２時間低留
分を除き、粗７−　（２，５−ジオキシシクロペンチル
）へブタン醐エチルを得た（１０．５ｇ、粗収率９９係
）。

前述のようにしてイｆられた粗７−　（２，５−ジオキ
シシクロペンチル）ヘプタンｌ：ｉｖエチル（１０，５
ｇ）をエタノール（１００ｒｎ！、）に笛解し、１規定
水酸化プトリウム（１００ｎ：Ｉ　）を１００以下で２
０分間で副下し、５°Ｃで２「」間数ｊｉ’ｔした。水
（２００ｍｅ　）を加え、エーテル（２５０ｍｌ、　）
で３回洸浄した。水槽葡６　ｊ、’ｌｌ基塩１・ンでｐ
ｔｌ　ｊｉｊ金２にＪ１４茹しｌコ。酢ビエテル（２５
０Ｔｎｅ　）で３回抽出し、これを水（２００ｍｅ　Ｘ
　２回）、ｉべいで飽第１１食塩水（２００ｍｇＸ１回
）洸浄し、煙水も・ＩＣ１皆マグネシウムで転舵した。

（Ｓ媒を留去後、エーテル（１００ｍｇ　）でｆ元ａ）
圏、′ｌ１だし、ｌ’：：”ｌ！点１０５〜１１０Ｃの
７−（２，５−ジオキシシクロペンチル）ヘゲタン酸を
イｑた（５．７，９，１１又率５８条）。

【図面の簡単な説明】

ｈＩＪ　Ｏ己参考例１でイＱられｆｃ　３−　、ｔ　＊
　７−１．２，２．１０−デカンテトラカルｙｌ？ン酸
２，２−ジベンジル−１，１０−ジメチルエステルの核
（愚気共１１→スペクトル（９０ＭＨｚ　）を第１図に
、赤外線吸収スペクトルを第２図に、それぞｉ’Ｌ示す
。 特訂出Ｍ口人　味の票株式会社 ＰＪＩ監繁抹四瀕耗

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ％式％ で示されるオキソデカンテトラカルボン酸誘導体を接触
   水添および、脱炭酸反応に付して３−オキソ−１，１０
   −デカンツカルアｔン酸ジエステルを生成せしめた後、
   これをディックマン縮合せしめるこトラ特徴とする７　
   −（２，５−ジオキソシクロペンチル）へブタン酸誘導
   体の製造方法。ただし、式中、Ｒ１とＲ２は同−又は異
   っていてもよく、炭素数１〜５のアルキル基を、Ｒ５は
   ベンジル基（ベンゼン環は置換基を有していてもよい。 ）をそれぞれ表わす・