JP2556821B2

JP2556821B2 - 三環式芳香族化合物

Info

Publication number: JP2556821B2
Application number: JP6240644A
Authority: JP
Inventors: ウイリアムレーバー，ジュニアオウ; ジェファーソンレイトンハリー
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1985-08-17
Filing date: 1994-09-08
Publication date: 1996-11-27
Anticipated expiration: 2011-11-27
Also published as: HU201520B; ATE97401T1; PT83202B; JPH0739346B2; EP0351887A1; EP0214779A1; SG38393G; IL79729A; EP0316022A3; DE3650357D1; IL79729A0; DE3670290D1; GR862137B; EP0214779B1; US4871865A; ATE125535T1; PT83202A; DE3650357T2; HK97593A; DE3689311T2

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、強力な抗ヒスタミン活性を有す
る新規化合物に関する。ベルギー特許第６２３，２５９
号、オランダ特許出願第６，４０７，７５８号、オラン
ダ特許出願第６，４１１，８６１号およびベルギー特許
第６４１，４９８号は、１群の１１−〔（ジアルキルア
ミノ）アルキリデン〕−６，１１−ジヒドロジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピンを精神治療剤として開示してお
り、その最も著名なものは、（１１−（３−（ジメチル
アミノ）プロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン）と命名され、そして以後その一
般名ドキセピン（ｄｏｘｅｐｉｎ）により示す化合物で
ある。ドキセピンは、人の臨床的化学療法において抗う
つ剤として、そして動物用に止痒剤として受け入れられ
てきた。我々は、ドキセピンの１群のカルボン酸誘導体
か驚くべき強力な抗ヒスタミンおよび抗喘息性質を所有
していることを、今や発見した。本発明において、化合
物（Ｚ）−１１−（３−（ジメチルアミノ）プロピリデ
ン−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン
−２−カルボン酸は、インビボにおいて極めてよい抗ヒ
スタミン活性を発揮する。

【０００２】従って、本発明は、式（Ｉ）

【０００３】

【化２】

【０００４】〔式中、Ｒ^１は−ＣＨ_２−Ｏ−または−Ｏ
−ＣＨ_２であり；Ｒ^２およびＲ^３は等しいかまたは異なったものであり、
そして各々Ｃ_１〜_４アルキルであり、または窒素と一緒
で４から６員までを有する窒素含有複素環を示し；Ｒ^４は単結合またはＣ_１〜_７の２価の脂肪族炭化水素基
であり、そして芳香族環系に２、３、８または９位にお
いて結合しえ、ｎは１または２である〕の化合物、ある
いはそれらの塩を提供する。

【０００５】式（Ｉ）の化合物のうち、式（II）〔式
中、Ｒ¹は上記に限定した如くであり、そしてＲ⁵は単
結合または−ＣＨ＝ＣＨ−である〕の化合物が好まし
い。

【０００６】最も好ましい式（ＩＩ）の化合物は式（Ｉ
Ｉａ）

【０００７】

【化３】

【０００８】〔式中、Ｒ⁵は式（II）につき限定した如
くである〕の化合物である。

【０００９】式（ＩＩＡ）の化合物の例は、次のものを
包含する：１）（Ｚ）−１１−（３−（ジメチルアミノ）プロピリ
デン）−６−，１１−ジヒドロジベンズ）〔ｂ，ｅ〕オ
キセビン−２−カルボン酸２）（Ｅ）−１１−（３−（ジメチルアミノ）プロピリ
デン）−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセ
ピン−２−カルボン酸３）（Ｅ）−１１−（３−（ジメチルアミノ）プロピリ
デン）−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセ
ピン−３−カルボン酸４）（Ｚ）−１１−（３−（ジメチルアミノ）プロピリ
デン）−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセ
ピン−３−カルボン酸５）（Ｅ）−１１−（３−（ジメチルアミノ）プロピリ
デン）−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセ
ピン−８−カルボン酸６）（Ｚ）−１１−（３−（ジメチルアミノ）プロピリ
デン）−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセ
ピン−８−カルボン酸７）（Ｅ）−１１−（３−（ジメチルアミノ）プロピリ
デン）−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセ
ピン−９−カルボン酸８）（Ｚ）−１１−（３−（ジメチルアミノ）プロピリ
デン）−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセ
ピン−９−カルボン酸９）（Ｅ）−１１−（３−（ジメチルアミノ）プロピリ
デン）−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセ
ピン−２−アクリル酸１０）（Ｚ）−１１−（３−（ジメチルアミノ）プロピ
リデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキ
セピン−２−アクリル酸。

【００１０】

【００１１】本発明の化合物は、シス（Ｚ）またはトラ
ンス（Ｅ）異性体（式（IIＡ）の場合には酸素架橋、そ
して式（IIＢ）の場合には酸側鎖に関して）のいずれか
において存在する。もしも式（Ｉ）または（II）の化合
物が酸担持側鎖、即ちＲ⁴またはＲ⁵中に二重結合を含
有するならば、ＺおよびＥ異性形の第２の可能性が存在
する。すべてのそのような幾何異性体およびそれら化合
物の異性体混合物は、本発明の範囲内に包含される。式
（Ｉ）および（II) の化合物の塩は、本発明の範囲内に
包含される。式（Ｉ）および（II）の化合物のエステル
およびアミドは、それら自体抗ヒスタミン活性を有する
けれども、それらはまた式（Ｉ）および（II）のカルボ
キシ化合物の製造における有用な中間体でありうる。ア
ンモニア、第一級アミンまたはアミノ酸、たとえばグリ
シンに由来するアミドは、特に適当である。適当なエス
テルは、カルボン酸基を保護するのに有用であることが
知られている通常のエステル基、たとえばそのアルキル
基が直鎖または分岐鎖であり、そして随意にハロゲンに
より置換されていてもよいＣ₁〜₆アルキルエステルを
包含する。アルキルエステル（Ｃ₁〜₄）が特に好まし
い。式（Ｉ）および（II) の化合物の溶媒和物はまた、
本発明の範囲内に包含される。好ましい溶媒和物は、水
和物およびＣ₁〜₄アルカノエートを包含する。

【００１２】式（Ｉ）の化合物の塩は、酸付加塩、また
はカルボン酸基で形成される塩のいずれかでありうる。
酸付加塩が好ましいが、カルボン酸基で形成される塩
は、対応のカルボキシ化合物の製造において特に有用で
ありうる。医療において使用するとき、式（Ｉ）および
（II）の化合物の塩は、薬理的および医薬的に両方で受
容しうるものでなければならないが、医薬的に受容しえ
ない塩は、遊離の活性化合物またはそれらの医薬的に受
容しうる塩を製造するために便宜に使用しえ、そして本
発明の範囲から排除されない。そのような薬理的および
医薬的に受容しうる酸付加塩は、次の酸から製造される
ものを包含するが、それらに限定されない：塩酸、硫
酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、サリチル酸、トルエン
−ｐ−スルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン
酸、ギ酸、マロン酸、イセチオン酸、コハク酸、ナフタ
レン−２−スルホン酸およびベンゼンスルホン酸。ま
た、医薬的に受容しうる塩は、カルボン酸基のアンモニ
ウム塩、アルカリ金属またはアルカリ土金属塩、たとえ
ばナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩として製造
しうる。

【００１３】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を製造す
る類似方法（ａｎａｌｏｇｏｕｓｍｅｔｈｏｄｓ）を提
供する；たとえば：ａ）（ｉ）式（Ｉ）の化合物は、よく知られているウイ
ツテイツヒ方法（たとえば、米国特許第３，３５４，１
５５号および第３，５０９，１７５号）を経て、式（II
I ）

【００１４】

【化４】

【００１５】の化合物の反応により製造しうる。

【００１６】ウイツテイツヒ試薬、Ｐｈ₃Ｐ＝ＣＨ（Ｃ
Ｈ₂）_nＮＲ₂Ｒ₃；即ち式（IV）（Ｃ₆Ｈ₅）₃Ｐ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_nＮＲ²Ｒ³ （IV）は、式Ｐｈ₃ＰＣＨ₂（ＣＨ₂）_nＮＲ₂Ｒ₃Ｂｒの化
合物を、強塩基、たとえばナトリウムヒドリドまたはＣ
₁〜₆アルキルリチウムと、適当な不活性溶媒たとえば
テトラヒドロフランまたはジメトキシエタン中、室温ま
たは室温付近で反応させることにより便宜に製造され
る。有機化学の技術分野において熟練している者は、ウ
イツテイツヒ反応に先立つカルボキシ基の保護、および
反応後の脱保護が望ましいかまたは必要であることを認
識しうる。

【００１７】（ii）式（Ｉ）の化合物はまた、グリニヤ
試薬、即ちそのＸがハロゲン原子であるＲ²Ｒ³ＮＣＨ
₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＭｇＸを式（III ）の化合物と反応さ
せ、引続いて強酸で脱水する、よく知られているグリニ
ヤ状態（たとえば、ベルギー特許第６２３，２５９号）
を経て製造しうる。

【００１８】ｂ）Ｒ⁴が単結合である式（Ｉ）の化合物
は、式（Ｖ）

【化５】

【００１９】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびｎは上記
に限定した如くであり、そしてＸは水素、またはハロゲ
ン原子（適当には環系に２、３、８または９位において
直接結合した臭素または塩素原子）である〕の化合物の
カルボキシル化により製造しうる。たとえば、式（Ｖ）
の化合物は、金属化剤、たとえばブチルリチウムで処理
し、引続いて二酸化炭素と反応しうる。Ｘが水素である
とき、異性体の分離が、式（Ｉ）の所望化合物を得るた
めに、必要でありうる。Ｘがハロゲン原子であるとき、
式（Ｖ）の化合物は、適当な溶媒中でマグネシウムと反
応させ、引続いてグリニヤ方法を経て二酸化炭素と反応
しうる〔ザ・メルク・インデックス（ＴｈｅＭｅｒｃ
ｋＩｎｄｅｘ）、９版、ＯＮＲ−３８頁、メルク・ア
ンド・カンパニー（ＭｅｒｃｋａｎｄＣｏ．）、ラ
ーウェイ（Ｒａｈｗａｙ）、ニュージャージー（Ｎ．
Ｊ．）、（１９７６）〕。

【００２０】ｃ）Ｒ⁴が単結合以外のものである式
（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物（そのＸはハロゲ
ン原子である。）を、式（VI）ＣＨ₂＝ＣＨ−Ｒ⁶−ＣＯＲ⁷ （VI）〔式中、Ｒ⁶はＣ₁〜₅の２価の脂肪族炭化水素であ
り、そしてＲ⁷は除去しうるカルボン酸保護基、たとえ
ば活性化されたカルボン酸基（たとえばアシルクロライ
ドに変換）とアルコールまたはアミンとの反応に由来す
るものである〕の化合物と反応させることにより合成し
うる。若干の場合、この反応は、パラジウム触媒により
促進することが必要でありうる（ジェ・オルグ・ケム
（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、４２、３９０３〜３９０
７（１９７７）〕。この方法の変法は、上記と同様の方
法における式（VII ）の化合物と式VIの化合物との反
応、引続く上記ａ）（ｉ）または（ii）部に記載したウ
イツテイツヒ反応に続くカルボン酸担持側鎖中の二重結
合の接触水素化を包含する。カルボン酸基は、ついで、
もしも所望ならば、脱保護化により再生しうる。

【００２１】ｄ）Ｒ⁴がＣＨ＝ＣＨである式（Ｉ）の化
合物の製造が必要であるとき、式（VII ）

【００２２】

【化６】

【００２３】〔式中、Ｒ¹は上記に限定した如くであ
り、そしてＸはハロゲンである〕は、もしも必要ならば
触媒を使用して、上記ｂ）に記載したと同様の方法によ
り、アクリル酸またはアクリル酸エステルと反応させ、
引続いて上部ａ）（ｉ）または（ii）部に記載した如く
ウイツテイツヒ反応に付しうる。カルボン酸は、もしも
所望ならば、脱保護化により再生しうる。

【００２４】式（VII ）の化合物は、式（VIII）

【００２５】

【化７】

【００２６】〔式中、Ｒ¹およびＸは上記に限定した如
くである〕の化合物を、脱水剤、たとえば（ＣＦ₃Ｃ
Ｏ）₂Ｏ／ＢＦ₃・ＯＥｔ₂と反応させることにより製
造しうる。

【００２７】（ｅ）式（III ）の１化合物を、この技
術分野において熟練している者によく知られている方法
により、たとえば１つもしくはそれ以上の二重結合の還
元、またはエステル基の脱エステル化、またはアミドの
加水分解、引続く上記の如きＰｈ₃Ｐ＝ＣＨ₂（Ｃ
Ｈ₂）_nＮＲ₂Ｒ₃とのウイツテイツヒ反応により、式
（III ）の他の化合物に変換することが可能である。

【００２８】（ｆ）式（VIII）の化合物は、この技術
分野において熟練している者によく知られている方法に
より（ＣＯ₂Ｈ基を保護した後）、グリニヤ試薬または
有機リチウム試薬に変換し、ついでジメチルホルムアミ
ドと反応させて対応のアルデヒドを得ることができる。
そのようなアルデヒドは、酸化、あるいはトリアルキル
ホスホニウムアセテートまたは均等物との反応により、
酸に変換しうる。有機化学の技術分野においてよく知ら
れている方法により、脱保護化の後、そのような酸は上
記ｄ）における如く脱水して、式III の化合物を与えう
る。

【００２９】（ｇ）Ｘがハロゲンである式（Ｖ）の化
合物は、金属（Ｉ）シアナイド、たとえばシアン化第一
銅と反応して対応のカルボニトリル誘導体を与え、それ
はついで、式（Ｉ）の化合物、たとえば加水分解を経る
カルボン酸に変換しうる。

【００３０】新規であるそれら中間体は、本発明の重要
な更に態様を形成する。（ｈ）式（Ｉ）の化合物の相互変換は、たとえば、エ
ステル、アミドの加水分解により、および複数結合が存
在するとき、そのような結合の異性化により、あるいは
複数結合が存在するとき、そのような結合の選択的還元
により、可能である。

【００３１】抗アレルギー活性を有する本発明の化合物
は、臨床的に使用される抗喘息化合物と同じ適用のため
に、即ちアレルギー性喘息および運動誘導喘息（ｅｘｅ
ｒｃｉｓｅｉｎｄｕｃｅｄａｓｔｈｍａ）の気管支
収縮または気管支痙攣、および急性または慢性の気管支
炎から生じる気管支収縮およひ気管支痙攣の症状を制御
するのを助けるために使用しうる。本化合物は、マスト
細胞からのオータコイド（即ち、ヒスタミン、セロトニ
ン等）の放出を阻害し、そしてヒスタミンの抗原−誘導
産生を直接阻害するものと信じられる。従って、それら
は、抗ヒスタミン作用を有するマスト細胞安定剤として
分類される。

【００３２】本ヒスタミン活性を有する本発明の化合物
は、臨床的に使用される抗ヒスタミン剤と同じ適用のた
めに、即ち風邪および血管運動性鼻炎に基く鼻つまりの
不利益な症状（ヒスタミン放出に起因する）を軽減する
ために、そして鼻アレルギー、多年性鼻炎、じんま疹、
血管神経性浮腫、アレルギー性結膜炎、食物アレルギ
ー、医薬および血清反応、虫咬まれおよび刺され、およ
び脱感作反応を包含するアレルギー状態の症状制御のた
めに使用しうる。

【００３３】本化合物はまた、アレルギー性皮膚疾患、
神経性皮膚炎、アノジエニタル（ａｎｏｇｅｎｉｔａ
ｌ）そう痒症、および非特異起源たとえば湿疹の、そし
て特異原因たとえば鶏痘、光過敏性およひ日焼けのそう
痒症を包含するその抗そう痒活性に応答する状態におい
て使用しうる。本発明は、従って、式（Ｉ）の化合物の
有効量の投与によるアレルギー状態の対症治療法を提供
する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の有効量の投与
による、内因的に放出されるヒスタミンの拮抗法を提供
する。式（Ｉ）の化合物は、鎮静効果を実質的に有して
いない。

【００３４】上記状態における使用のために必要な活性
化合物、即ち式（Ｉ）の化合物の量は、選択された化合
物、投与経路、そして治療をうける状態および哺乳動物
により可変であり、そして究極的には医師の裁量によ
る。哺乳動物のための活性化合物の適当な経口用量は、
１日当り０．００３から１．０ｍｇ／ｋｇ体重まで；好
ましくは０．０４から０．２４ｍｇ／ｋｇまでの範囲内
である。たとえば、化合物（１）、塩化水素塩としての
（Ｚ）−１１−（３−（ジメチルアミノ）プロピリデ
ン）−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピ
ン−２−カルボン酸（下記例７および表１参照）の人間
受容者のための典型的用量は、１日当り０．０３から
０．１ｍｇ／ｋｇ体重までの間である。

【００３５】望ましい１日用量は、必要に応じ１日を通
じて適当な間隔で投与される１から６回までの分割用量
として好適に提供される。式（Ｉ）の化合物の３回の分
割用量が使用される場合、各々は好ましくは０．０１４
から０．０８ｍｇ／ｋｇ体重までの範囲内にあり；たと
えば人間受容者のためのそのような化合物の典型的な分
割用量は１から２０ｍｇまで、たとえば４または８ｍｇ
である。

【００３６】式（Ｉ）の化合物は、化学物質そのものと
して単独で投与することが可能であるけれども、式
（Ｉ）の化合物は医薬製剤として提供するのが好まし
い。従って、本発明は、また、動物および人間医療用の
両方の医薬製剤を提供し、それはそのための１種もしく
はそれ以上の医薬的に受容しうる担体、および随意に任
意の他の治療成分と一緒で、式（Ｉ）の化合物を包含す
る。たとえば、活性化合物は、交感神経興奮剤たとえば
充血除去プソイドエフエドリン、鎮咳剤たとえばコデイ
ン、鎮痛剤、抗炎症剤、解熱剤または去痰剤と製剤化し
うる。担体は製剤の他の成分と相容性であり、そしてそ
の受容者に対し有害でないという意味において医薬的に
受容しうるものでなければならない。

【００３７】製剤は、経口、腸内、局所、鼻内、眼内ま
たは非経口（皮下、筋肉内および静脉内）投与に適当な
ものを包含する。

【００３８】製剤は、単位投薬形において便宜に提供し
え、そして薬学の技術分野においてよく知られている任
意の方法により製造しうる。すべての方法は、活性化合
物を、１種もしくはそれ以上の補助成分を構成する担体
との結合にもつていく工程を包含する。一般に、製剤
は、活性化合物を液体担体または微細に分割された担体
あるいは両者と均一なそして緊急な組合せにもつてい
き、ついで、もしも必要ならば、生成物を所望の製剤に
成型することにより製造される。

【００３９】経口投与に適当な本発明の製剤は、各々が
所定量の活性化合物（式（Ｉ）の化合物とここに限定さ
れる）を含有する分離した単位、たとえばカプセル剤、
カシエ剤、錠剤またはトローチ剤として；粉末または顆
粒として；あるいは水性液体または非水性溶体中の懸濁
液たとえばシロップ剤、およびエリキシル剤、乳剤また
はドラフト剤として提供されうる。錠剤は、随意に１種
もしくはそれ以上の補助成分とで、圧縮または成型によ
り製造しうる。圧縮錠剤は、随意に結合剤、崩壊剤、滑
沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散化剤と混合
されていてもよい自由流動形たとえば粉末または顆粒に
おけるものである活性化合物で、適当な機械中、圧縮す
ることにより製造しうる。粉末化活性化合物と任意の適
当な担体との混合物からなる成型錠剤は、適当な機械中
で成型により製造しうる。

【００４０】シロップ剤は、活性化合物を、糖たとえば
ショ糖の濃水溶液に加えることにより製造しえ、それは
また任意の補助成分を加えうる。そのような補助成分
は、香料、糖の結晶化を遅延させる薬剤、または任意の
他の成分の溶解性を増加させる薬剤、たとえばグリセロ
ールまたはソルビトールのような多価アルコール、およ
び適当な防腐剤を包含しうる。

【００４１】腸内投与のための製剤は、通常の担体、た
とえばカカオ脂、または水素化脂肪、または水素化脂肪
カルボン酸での坐薬として提供しうる。

【００４２】非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受
容者の血液と等張である活性化合物の滅菌水性製剤から
便宜になる。

【００４３】鼻噴霧製剤は、防腐剤および等張化剤を有
する活性化合物の精製水溶液からなる。そのような製剤
は、鼻粘膜と相容性のｐＨおよび等張状態に調節され
る。

【００４４】眼科製剤は、ｐＨおよび等張因子が眼のそ
れに適合するように調節されることを除いては、鼻噴霧
剤と同様の方法により製造される。

【００４５】局所製剤は、１種もしくはそれ以上の媒
質、たとえば鉱油、石油、多価アルコールまたは局所医
薬製剤に使用される他の基剤中に溶解または懸濁した活
性化合物からなる。下記の他の補助成分の添加が望まし
い。

【００４６】上記成分に加えて、本発明の製剤は、希釈
剤、バッファー、香料、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、
濃化剤、滑沢剤、防腐剤（抗酸化剤を包含）等から選択
される１種もしくはそれ以上の補助成分を更に包含しう
る。

【００４７】本発明はまた、医療における式（Ｉ）の化
合物の第１の使用を提供する。

【００４８】以下の実施例は、本発明の説明のために提
供し、そしてその限定とはどのようにも考えられるべき
でない。示したすべての温度は、摂氏度である。

【００４９】例１（Ｅ）／（Ｚ）−１１−（３−（ジメチルアミノ）プロ
ピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オ
キセピン−２−カルボン酸ａ）２−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン−１１−オン２−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オ
キセピン−１１−オンを、米国特許第４，２８２，３６
５号中に記載された如くに製造した、融点１３２〜１３
４℃（文献値、融点１３６〜１３９℃）、ｐｍｒ（ＤＭ
ＳＯ／ｄ₆）δ：８．１３（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１
Ｈ、Ｈ₁）、７．４８〜７．８３（ｍ、５Ｈ、芳香
族）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ₄）、
５．３１（ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂Ｏ）。元素分析値：Ｃ₁₄Ｈ₉ＢｒＯ₂として計算値：Ｃ５８．１６Ｈ３．１４Ｂｒ２７．６４測定値：Ｃ５８．２０Ｈ３．１８Ｂｒ２７．７３

【００５０】ｂ）（Ｅ）／（Ｚ）−３−（２−ブロモ−
６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１
１−イリデン）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミン無水３−（ジメチルアミノ）プロピルトリフェニルホス
ホニウムブロマイド臭化水素酸塩（３９．４ｇ、０．０
８モル）を乾燥テトラヒドロフラン４５０ｍｌに懸濁
し、そしてヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液
（１．６Ｍ）１００ｍｌを、窒素雰囲気下、０℃におい
て、３０分間かかって滴下した。更に１０分間の後、乾
燥テトラヒドロフラン１５０ｍｌ中の２−ブロモ−６，
１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−
オン（１６．８ｇ、０．０６モル）を深赤色溶液までゆ
っくり加え、ついで反応混合物を１８時間還流した。反
応混合物を氷水に注入し、そして混合物をジエチルエー
テルで抽出した。エーテル層を減圧下に濃縮し、そして
残渣を水中に懸濁し、ついで６Ｎ塩酸で酸性化した。酸
性の水性層をヘキサンで洗滌し、ついで濃縮してゴム状
残渣を得た。残渣を酢酸エチル／メタノールから結晶化
して、純Ｚ−異性体５．３ｇをその塩酸塩（融点２０１
〜２０４℃）として得た。母液をシリカゲルカラム〔ウ
ォーターズ、アソシエイツ−プレプ（ＷａｔｅｒｓＡ
ｓｓｏｃｉａｔｅｓ−Ｐｒｅｐ．）５００〕上、酢酸エ
チル／メタノール（８：２）でクロマトグラフィして、
純Ｚ−異性体追加２．５５ｇを塩酸塩として、そしてＥ
−異性体２．７９ｇをその塩酸塩（融点２３０〜２３３
℃）として得た。ｐｍｒ（Ｚ−異性体）（ＤＭＳＯ／ｄ
₆）δ：７．２５〜７．４４（ｍ、６Ｈ、芳香族）、
６．８１（分解ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ₄）５．
７２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ＝）、５．２２
（ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂Ｏ）、３．１８（ｍ、２Ｈ、ＮＣＨ
₂）、２．７０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ₂）、２．６６（ｓ、
６Ｈ、ＮＭｅ₂）。ｐｍｒ（Ｅ−異性体）（ＤＭＳＯ／
ｄ₆）δ：７．２３〜７．５０（ｍ、６Ｈ、芳香族）、
６．７０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ₄）、６．１
０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ＝）、５．１５
（ｂｒｓ、２Ｈ、ＣＨ₂Ｏ）、３．０７（ｍ、２Ｈ、
ＮＣＨ₂）、２．６５（ｓ、６Ｈ、ＮＭｅ₂）、２．５
０（ｍ、ＤＭＳＯと重なる、２Ｈ、ＣＨ₂）。

【００５１】ｃ）（Ｚ）−１１−（３−（ジメチルアミ
ノ）プロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸（化合物１）ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、３．５ｍ
ｌ）の溶液は、乾燥テトラヒドロフラン１００ｍｌ中の
純（Ｚ）−３−（２−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベ
ンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−イリデン）−Ｎ，Ｎ
−ジメチルプロピルアミン１．８ｇの溶液に、窒素雰囲
気下、−７０℃において滴下した。帯黄橙色溶液を−７
０℃で１０分間攪拌した後、二酸化炭素ガスを反応媒質
に吹き込んで淡黄色溶液を得た。溶液を室温まで徐々に
加温し、ついで減圧下に濃縮した。泡状残渣を水に溶か
し、そして混合物を１Ｎ塩酸で中和し、ついでクロロホ
ルムで抽出した。クロロホルムの濃縮および残渣の水か
らの再結晶は、純Ｚ−２−カルボン酸（融点１２１〜１
２３℃）０．５ｇを与えた。ｐｍｒ（ＣＤＣｌ₂）δ：
７．８７（ｄ、Ｊ＜１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ₁）、７．８１
（ｄｄ、Ｊ＝７．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ₃）、７．
２５〜７．２８（ｍ、４Ｈ、芳香族）、６．８２（分解
ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ₄）、６．４５（ｂｒ
ｓ、１Ｈ、ＣＯ₂Ｈ）、５．５０（ｍ、１Ｈ、ＣＨ
＝）、５．２０（ｂｒｓ、２Ｈ、ＣＨ₂Ｏ）、２．９
２（ｍ、４Ｈ、ＮＣＨ₂ＣＨ₂）、２．６６（ｓ、６
Ｈ、ＮＭｅ₂）。元素分析値：Ｃ₂₀Ｈ₂₁ＮＯ₃・０．５５Ｈ₂Ｏとして計算値：Ｃ７２．０７Ｈ６．６８Ｎ４．２０測定値：Ｃ７２．０７Ｈ６．６９Ｎ４．１８

【００５２】ｄ）（Ｅ）−１１−（３−（ジメチルアミ
ノ）プロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸（化合物２）純（Ｅ）−３−（２−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベ
ンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−イリデン）−Ｎ，Ｎ
−ジメチルプロピルアミン（１．５５ｇ、４．３ミリモ
ル）を、Ｚ−異性体につき記載（工程ｃ）如く、窒素
下、冷（−７０℃）テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）
中において、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム４．４ミ
リモル、引続いて二酸化炭素ガスで処理した。（Ｅ）−
２−カルボン酸の単離は、逆層ｃ１８半製造カラム上、
水中の２０％メタノール（０．１％トリエチルアミン含
有）で溶出する粗生成物のクロマトグラフィを経て遂行
した。固体生成物の水からの再結晶は、純Ｅ−２−カル
ボン酸〔融点＞２００℃（分解）〕０．０１２ｇを生成
した。ｐｍｒ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．８５（ｄ、Ｊ＝
２．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ₁）、７．０６〜７．７８（ｍ、
５Ｈ、芳香族）、６．４７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１
Ｈ、Ｈ₄）、６．２８（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ
Ｈ＝）５．８５（ｍ、１Ｈ、ＡｒＣＨ）、４．７０
（ｍ、１Ｈ、ＡｒＣＨ）、２．４３（ｍ、４Ｈ、ＮＣＨ
₂ＣＨ₂）、２．２８（ｓ、６Ｈ、ＮＭｅ₂）。元素分析値：Ｃ₂₀Ｈ₂₁ＮＯ₃・０．５０Ｈ₂Ｏとして計算値：Ｃ７２．２７Ｈ６．６７Ｎ４．２１測定値：Ｃ７２．１５Ｈ６．４６Ｎ４．２２

【００５３】例２（Ｅ）／（Ｚ）−１１−（３−（ジメチルアミノ）プロ
ピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オ
キセピン−３−カルボン酸ａ）メチル−２−（３−ブロモフェノキシメチル）ベ
ンゾエートＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５０ｍｌ中の３−ブロ
モフェノール（６０ｇ、０．３５モル）および炭酸カリ
ウム（２５ｇ、０．１８モル）の混合物に、メチル−α
−ブロモ−２−トルエート（６５ｇ、０．２８モル）を
加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、ついで蒸
気浴上で３時間加熱した。混合物を氷水中に注入し、そ
して固体を濾過により採取し、そして水で洗滌して、粗
生成物を得た。分析検体は、メチレンクロライド／ヘキ
サンから再結晶により得た、融点８４〜８５℃。ｐｍｒ
（ＣＤＣｌ₃）δ：８．０（ｍ、１Ｈ、Ｈ₆）、６．９
３〜７．６９（ｍ、７Ｈ、芳香族Ｈ）、５．４７（ｓ、
２Ｈ、ＡｒＣＨ₂Ｏ）、３．８９（ｓ、３Ｈ、ＣＯ₂Ｃ
Ｈ₃）。元素分析値：Ｃ₁₅Ｈ₁₃ＢｒＯ₃として計算値：Ｃ５６．０９Ｈ４．０８Ｂｒ２４．８８測定値：Ｃ５６．２０Ｈ４．１２Ｂｒ２４．７７

【００５４】ｂ）２−（３−ブロモフェノキシ）メチル
安息香酸メチル２−（３−ブロモフェノキシ）メチルベンゾエー
ト（３４ｇ）を、１０％水酸化ナトリウム１００ｍｌお
よびメタノール２００ｍｌの混合物中で３時間還流し
た。反応混合物を減圧下に濃縮し、そして水を残渣に加
えた。混合物をついで濃塩酸で酸性化した。酸性溶液を
酢酸エチルで抽出し、ついで有機層を濃縮して、２−
（３−ブロモフェノキシ）メチル安息香酸（融点１５８
〜１５９℃）（３５ｇ）を得た。ｐｍｒ（ＣＤＣｌ₃）
δ：８．１０（ｍ、１Ｈ、Ｈ₆）、６．８４〜７．７４
（ｍ、７Ｈ、芳香族Ｈ）、６．１６（ｂｒｓ、１Ｈ、
ＣＯ₂Ｈ）、５．４９（ｓ、２Ｈ、ＡｒＣＨ₂Ｏ）。元素分析値：Ｃ₁₄Ｈ₁₁ＢｒＯ₃として計算値：Ｃ５４．７４Ｈ３．６１Ｂｒ２６．０２測定値：Ｃ５４．６５Ｈ３．６１Ｂｒ２６．０８

【００５５】ｃ）３−ブロモ−６，１１−ジヒドロジ
ベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン三フッ化ホウ素−エーテル複合体２０滴を含有する無水
トリフルオロ酢酸１００ｍｌ中の２−（ブロモフェノキ
シメチル）ベンゾエート（３５ｇ、０．１１モル）の懸
濁液を、４時間還流した。混合物を氷水に注入し、つい
でジエチルエーテルで抽出した。減圧下、エーテル溶液
の濃縮、およびシリカゲルカラム（ウォーターズ・アソ
シエーシ、プレプ５００）上、ヘキサン／メチレンクロ
ライド（７０：３０）での残渣のクロマトグラフィは、
純生成物（融点１１０〜１１２℃）（１４ｇ）を与え
た。ｐｍｒ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．１０（ｄ、Ｊ＝９．
１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ₁）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝１．４、
７．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ₁₀）、７．５７（ｄｔ、Ｊ＝１．
４、７．４、７．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ₈）、７．４８（ｄ
ｔ、Ｊ＝１．４、７．６、７．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ₉）、
７．３６（ｄｄ、Ｊ＝１．３、７．３Ｈｚ、１Ｈ、
Ｈ₇）、７．２７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ、
Ｈ₄）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝１．８、９．１Ｈｚ、１
Ｈ、Ｈ₂）、５．１８（ｓ、２Ｈ、ＡｒＯＨ₂Ｏ）。元素分析値：Ｃ₁₄Ｈ₉ＢｒＯ₂として計算値：Ｃ５８．１６Ｈ３．１４Ｂｒ２７．６４測定値：Ｃ５８．１３Ｈ３．１９Ｂｒ２７．７２

【００５６】ｄ）（Ｅ）／（Ｚ）−３−（３−ブロモ
−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−
１１−イリデン）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミン無水３−（ジメチルアミノ）プロピルトリフェニルホス
ホニウムブロマイド臭化水素酸塩（２４．５ｇ、４８．
０ミリモル）、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム９６ミ
リモル、および３−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベン
ズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン（１０ｇ、３４．
６ミリモル）を、乾燥テトラヒドロフラン５８０ｍｌ中
で、例１、工程ｂの方法により、反応させた。これは、
ブロモアミンの（Ｅ）／（Ｚ）−（１：３）異性体混合
物（６．０ｇ）を提供した。酢酸エチルからの混合物の
半量（３．０ｇ）の再結晶は、＞９３％立体異性体純度
（¹Ｈ−ＮＭＲにより検定）のＺ−異性体１．４５ｇを
白色固体として与えた。ｐｍｒ（ＤＣＤｌ₃）δ：７．
２３〜７．３１（ｍ、４Ｈ、芳香族Ｈ）、６．９２〜
７．０５（ｍ、３Ｈ、芳香族Ｈ）、５．９１（ｔ、１
Ｈ、ＯＨ＝、７％Ｅ−異性体）、５．６０（ｔ、１Ｈ、
ＯＨ＝、９３％Ｚ−異性体）、５．１５（非常にｂｒ
ｓ、２Ｈ、ＡｒＣＨ₂Ｏ）、３．１２（ｍ、２Ｈ、ＣＨ
₂）、２．９９（ｍ、２Ｈ、ＮＣＨ₂）、２．７８
（ｓ、６Ｈ、ＮＭｅ₂）、９３％Ｚ−異性体）、２．７
１（ｓ、６Ｈ、ＭＮｅ₂）、３％Ｅ−異性体）。元素分析値：Ｃ₁₉Ｈ₂₀ＢｒＮＯ・１・０ＨＣｌとして計算値：Ｃ５７．８１Ｈ５．３６Ｎ３．５５測定値：Ｃ５７．６２Ｈ５．３３Ｎ３．５４

【００５７】ｅ）（Ｅ）／（Ｚ）−１１−（３−（ジ
メチルアミノ）プロピリデン）−６，１１−ジヒドロジ
ベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−３−カルボン酸（化合物
３／４） −７０℃において、乾燥テトラヒドロフラン１５０ｍｌ
中の３−（３−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ
〔ｂ，ｅ〕−１１−イリデン〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルイソ
プロピルアミンの異性体混合物Ｅ／Ｚ（１：３）（３．
０ｇ、８．５ミリモル）を、例１、工程ｃの方法によ
り、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム９．４ミリモル、
引続いて二酸化炭素ガスと反応させて、対応のカルボン
酸をＥ／Ｚ（１：３）立体異性体混合物として得た。混
合物を、逆層ＰＲＰ−１半製造カラム上、水／アセトニ
トリル（８７：１３）でクロマトグラフィして、Ｅ−異
性体（凍結乾燥粉末）０．０８ｇおよびＺ−異性体（凍
結乾燥粉末）０．５０ｇを得た。ｐｍｒ（Ｅ−異性体）
（ＣＤＣｌ₃／ＴＦＡ）δ：７．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．
０、１．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ₂）、７．５０（ｄ、Ｊ＝
１．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ₄）、７．３２〜７．４３（ｍ、
４Ｈ、芳香族Ｈ）、７．１６（ｍ、１Ｈ、Ｈ₁）、５．
９９（ｔ、１Ｈ、ＣＨ＝）、５．５５（ｂｒｓ、１
Ｈ、ＡｒＣＨＯ）、４．８５（ｂｒｓ、１Ｈ、ＡｒＣ
ＨＯ）、３．２５（ｑ、２Ｈ、ＣＨ₂）、２．８６
（ｓ、３Ｈ、ＮＭｅ）、２．８５（ｓ、３Ｈ、ＮＭ
ｅ）、２．７０（ｑ、２Ｈ、ＮＣＨ₂）。ｐｍｒ（Ｚ−
異性体）（ＣＤＣｌ₃／ＴＦＡ）δ：７．２６（ｍ、２
Ｈ、Ｈ₂およびＨ₄）、７．２４〜７．３６（ｍ、４
Ｈ、芳香族Ｈ）、７．１６（ｍ、１Ｈ、Ｈ₁）、５．７
１（ｔ、１Ｈ、ＣＨ＝）、５．２０（非常にｂｒｓ、
２Ｈ、ＡｒＣＨ₂Ｏ）、３．３２（ｑ、２Ｈ、Ｃ
Ｈ₂）、２．９１（ｓ、３Ｈ、ＮＭｅ）、２．９０
（ｓ、３Ｈ、ＮＭｅ）、２．８９（ｍ、２Ｈ、ＮＣ
Ｈ₂）。元素分析値：（Ｅ−異性体）Ｃ₂₀Ｈ₂₁ＮＯ₃・０．５Ｈ
Ｃｌ・０．２Ｈ₂Ｏとして計算値：Ｃ６９．５８Ｈ６．３９Ｎ４．０６測定値：Ｃ６９．６４Ｈ６．２５Ｎ４．０３元素分析値：（Ｚ−異性体）Ｃ₂₀Ｈ₂₁ＮＯ₃・０．２５
Ｈ₂Ｏとして計算値：Ｃ７３．２６Ｈ６．６１Ｎ４．２７測定値：Ｃ７３．２０Ｈ６．６０Ｎ４．２０

【００５８】例３（Ｅ）／（Ｚ）−（１１−（３−ジメチルアミノ）プロ
ピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オ
キセピン−８−カルボン酸ａ）８−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン−１１−オンＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０ｍｌ中のフェノー
ル（８ｇ、８５ミリモル）および炭酸カリウム（１１．
７ｇ、８５ミリモル）を、例２、工程ａの方法によりメ
チル４−ブロモ−２−トルエート（２０ｇ、６５ミリモ
ル）と、そして引続いて例２、工程ｂの方法によりアル
カリ加水分解に付して、粗４−ブロモ−２−フェノキシ
安息香酸（１３ｇ）を得、それに更に精製することなし
に使用した。粗４−ブロモ−（２−フェノキシメチル）安息香酸（１
３ｇ、４２ミリモル）を、例２、工程ｃの方法により、
三フッ化ホウ素エーテル複合体１ｍｌを含有する無水ト
リフルオロ酢酸５０ｍｌ中で閉環した。固体を濾過によ
り採取し、そして水で洗滌して、三環式ケトン（融点１
２５〜１２６℃）１１．９ｇを得た。ｐｍｒ（ＣＤＣｌ
₃）δ：８．１７〜８．３０（ｍ、１Ｈ、Ｈ₁）、６．
９９〜７．８６（ｍ、６Ｈ、芳香族Ｈ）、５．１４
（３、２Ｈ、ＡｒＣＨ₂Ｏ）。元素分析値：Ｃ₁₄Ｈ₉Ｂ
ｒＯ₂として計算値：Ｃ５８．１６Ｈ３．１４Ｂｒ２７．６４測定値：Ｃ５８．１５Ｈ３．１７Ｂｒ２７．７３

【００５９】ｂ）（Ｅ）／（Ｚ）−３−（８−ブロモ−
６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１
１−イリデン）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミン無水３−（ジメチルアミノ）プロピルトリフェニルホス
ホニウムブロマイド臭化水素酸塩（２４．５ｇ、４８ミ
リモル）、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム９６ミリモ
ル、および８−ブロモ−６，１１−ジヒドロベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン（１０ｇ、３４．６
ミリモル）を、例１、工程ｂの方法により、乾燥テトラ
ヒドロフラン５８０ｍｌ中で反応させた。これは、ブロ
モアミンのＥ／Ｚ（１：３．５）異性体混合物を提供し
た。ジエチルエーテルからの混合物の再結晶は、Ｚ−異
性体０．１７ｇおよびＥ／Ｚ（１：４）（Ｃ１８上のＨ
ＰＬＣにより検定）異性体混合物１．８ｇを与え、それ
は更に精製することなく次の工程において使用した。ｐ
ｍｒ（Ｚ−異性体）（ＣＤＣｌ₃）δ：７．３８〜７．
４４（ｍ、２Ｈ、Ｈ₇およびＨ₉）；７．１３〜７．１
８（ｍ、３Ｈ、芳香族Ｈ）；６．８４〜６．９３（ｍ、
２Ｈ、Ｈ₂およびＨ₄）；５．７０（ｔ、１Ｈ、ＣＨ
＝）；５．１５（ｂｒｓ、２Ｈ、ＡｒＣＨＯ）；２．
５５（ｑ、２Ｈ、ＣＨ₂）；２．４３（ｔ、２Ｈ、ＮＣ
Ｈ₂）；２．２２（ｓ、６Ｈ、ＮＭｅ₂）。元素分析値：（Ｚ−異性体）Ｃ₁₉Ｈ₂₀ＢｒＮＯとして計算値：Ｃ６３．７０Ｈ５．６３Ｎ３．９１測定値：Ｃ６３．８５Ｈ５．６５Ｎ３．９２

【００６０】ｅ）（Ｅ）／（Ｚ）−１１−（３−（ジ
メチルアミノ）プロピリデン）−６，１１−ジヒドロジ
ベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−８−カルボン酸（化合物
５／６） −７０℃において、乾燥テトラヒドロフラン中の３−
（８−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕
−１１−イリデン）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミン
の異性体混合物Ｅ／Ｚ（１：４）（１．８ｇ、５．０ミ
リモル）を、例１、工程ｃの方法により、ヘキサン中の
ｎ−ブチルリチウム５．５ミリモル、引続いて二酸化炭
素ガスと反応させて、対応のカルボン酸を、Ｅ／Ｚ
（１：５）立体異性体混合物として得た。混合物を、逆
層ＰＲＰ−１半製造カラム上、水／アセトニトリル（８
５：１５）でクロマトグラフィして、Ｅ−異性体（凍結
乾燥粉末）０．０５ｇおよびＺ−異性体（凍結乾燥粉
末）０．２８ｇを得た。ｐｍｒ（Ｅ−異性体）（ＣＤＣ
ｌ₃）δ：７．９４（ｂｒｓ、１Ｈ、Ｈ₉）、７．７
０（ｂｒｓ、１Ｈ、ＣＯ₂Ｈ）、７．２０〜７．３０
（ｍ、４Ｈ、芳香族Ｈ）、７．１４（ｍ、１Ｈ、
Ｈ₃）、６．８７（ｍ、１Ｈ、Ｈ₂）、６．７６（ｍ、
１Ｈ、Ｈ₄）、５．８８（ｔ、１Ｈ、ＣＨ＝）、５．５
４（ｂｒｓ、１Ｈ、ＡｒＣＨＯ）、４．８５（ｂｒ
ｓ、１Ｈ、ＡｒＣＨＯ）、３．００（ｍ、２Ｈ、Ｃ
Ｈ₂）、２．７８（ｍ、２Ｈ、ＮＣＨ₂）、２．６０
（ｓ、６Ｈ、ＮＭｅ）。ｐｍｒ（Ｚ−異性体）（ＣＤＣ
ｌ₃）δ：７．５５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ、
Ｈ₉）、７．３０（ｂｒｓ、１Ｈ、ＣＯ₂Ｈ）、７．
００〜７．２５（ｍ、４Ｈ、芳香族Ｈ）、６．８４
（ｍ、２Ｈ、Ｈ₂およびＨ₄）、５．９５（ｔ、１Ｈ、
ＣＨ＝）、５．７０（ｂｒｓ、１Ｈ、ＡｒＣＨＯ）、
４．８０（ｂｒｓ、Ｈ、ＡｒＣＨＯ）、３．３５（ｂ
ｒｓ、１Ｈ、ＣＨＣ＝）、２．５０〜３．００（ｍ、
３Ｈ、ＣＨＣ＝およびＮＣＨ₂）、２．４６（ｓ、６
Ｈ、ＮＭｅ）。元素分析値：（Ｅ−異性体）Ｃ₂₀Ｈ₂₁ＮＯ₃・ＨＣｌ・
０．４Ｈ₂Ｏとして計算値：Ｃ６５．４４Ｈ６．２６Ｎ３．８２測定値：Ｃ６５．５５Ｈ６．５１Ｎ３．９１元素分析値：（Ｚ−異性体）Ｃ₂₀Ｈ₂₁ＮＯ₃・２．２Ｈ
₂Ｏとして計算値：Ｃ６６．１７Ｈ７．０５Ｎ３．８６測定値：Ｃ６６．２５Ｈ６．９３Ｎ３．８３

【００６１】例４（Ｅ）／（Ｚ）−１１−（３−（ジメチルアミノ）プロ
ピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オ
キセピン−９−カルボン酸ａ）９−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン−１１−オン９−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オ
キセピン−１１−オンを、米国特許第４，２８２，３６
５号中に記載された如くに製造した、融点１０４〜１０
６℃（文献値、融点１０７．５〜１０８．５℃）。ｐｍ
ｒ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．０２〜８．２７（ｍ、２Ｈ、
Ｈ₁およびＨ₁₀）、６．９８〜７．７３（ｍ、５Ｈ、芳
香族）、５．１４（ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂Ｏ）。元素分析値：Ｃ₁₄Ｈ₉ＢｒＯ₂として計算値：Ｃ５８．１６Ｈ３．１４Ｂｒ２７．６４測定値：Ｃ５８．２４Ｈ３．１８Ｂｒ２７．５１

【００６２】ｂ）（Ｅ）／（Ｚ）−３−（９−ブロモ
−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−
１１−イリデン）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミン無水３−（ジメチルアミノ）プロピルトリフェニルホス
ホニウムブロマイド臭化水素酸塩（３１ｇ、６０．９ミ
リモル）、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム１２２ミリ
モル、および９−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン−１１−オン（１２．７ｇ、４３．８ミ
リモル）を、例１、工程ｂの方法により、乾燥テトラヒ
ドロフラン７５０ｍｌ中で反応させた。これは、ブロモ
アミンのＥ／Ｚ（１：６）異性体混合物を提供した。酢
酸エチル／メタノールからのこの混合物の再結晶は、純
Ｚ−異性体１．２ｇをその塩酸塩（融点範囲９１〜１０
０℃）として、およびＥ／Ｚ（１：４異性体混合物２．
１６ｇを与え、それは更に精製することなく次の工程に
おいて使用した。ｐｍｒ（Ｚ−異性体）（ＣＤＣｌ₃）
δ：６．４６（ｍ、７Ｈ、芳香族）５．６４（ｔ、Ｊ＝
８．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ＝）、５．１５（ｂｒｓ、２
Ｈ、ＣＨ₂Ｏ）、３．０７（ｍ、４Ｈ、ＮＣＨ₂Ｃ
Ｈ₂）、２．７５（ｓ、６Ｈ、ＮＭｅ₂）。元素分析値：（Ｚ−異性体）Ｃ₁₉Ｈ₂₀ＢｒＮＯ・ＨＣｌ
として計算値：Ｃ５７．８０Ｈ５．３６Ｎ３．５４測定値：Ｃ５７．５６Ｈ５．４１Ｎ３．４５

【００６３】ｃ）（Ｅ）−１１−３−（ジメチルアミ
ノ）プロピリデン−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン−９−カルボン酸（化合物７） −７０℃において、乾燥テトラヒドロフラン１００ｍｌ
中の３−（９−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ
〔ｂ，ｅ〕−１１−イリデン）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロ
ピルアミンの異性体混合物Ｅ／Ｚ（１：４）（２．０
ｇ、５．６ミリモル）を、例１、工程ｃの方法により、
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム６．２ミリモル、引続
いて二酸化炭素ガスと反応させて、対応のカルボン酸を
Ｅ／Ｚ（１：４）立体異性体混合物として得た。混合物
を、逆層ＰＲＰ−１半製造カラム上、水／アセテニトリ
ル（８５：１５）でクロマトグラフィして、＞９５％立
体異性体純度（Ｃ₁₈上、ＨＰＬＣにより検定）のＥ−異
性体０．０６ｇを淡黄色ガラス状物として得た。ｐｍｒ
（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：７．８３（ｄ、Ｊ＜Ｈｚ、１
Ｈ、Ｈ₁₀）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．５Ｈ
ｚ、１Ｈ、Ｈ₈）、６．６９〜７．３９（ｍ、５Ｈ、芳
香族）、５．８５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ
＝）、５．２２（ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂Ｏ）、２．８１
（ｍ、４Ｈ、ＮＣＨ₂ＣＨ₂）、２．６１（ｓ、６Ｈ、
ＮＭｅ₂）。元素分析値：Ｃ₂₀Ｈ₂₁ＮＯ₃・２．８Ｈ₂Ｏとして計算値：Ｃ６４．２６Ｈ７．１７Ｎ３．７５測定値：Ｃ６４．２３Ｈ６．８４Ｎ３．７６

【００６４】ｄ）（Ｚ）−１１−３−（ジメチルアミ
ノ）プロピリデン−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン−９−カルボン酸（化合物８）冷（−７０℃）乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中
の純（Ｚ）−３−（９−ブロモ−６、１１−ジヒドロベ
ンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１イリデン）−Ｎ，Ｎ−
ジメチルプロピルアミン（０．７８ｇ、２．２ミリル
ル）を、例１、工程ｃの方法により、ヘキサン中のｎ−
ブチルリチウム２．４ミリモル、引続いて二酸化炭素ガ
スで処理した。これは、所望のカルボン酸を提供し、そ
れを水から再結晶して、純Ｚ−異性体〔２１０℃で熔融
して、融点＞２５０℃（分解）〕０．１５ｇが生成し
た。ｐｍｒ（ＣＤＣｌ₃／Ｄ₂Ｏ）δ：７．８４（ｄ、
Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ₁₀）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝
６．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ₈）、６．９４〜７．３
５（ｍ、５Ｈ、芳香族）、５．７８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ、１Ｈ、ＣＨ＝）、５．２５（ｓ、２Ｈ、ＣＨ
₂Ｏ）、３．２０（ｍ、２Ｈ、ＮＣＨ₂）、２．８０
（ｓ、６Ｈ、ＮＭｅ₂）、２．５０〜２．９０（ｍ、２
Ｈ、ＣＨ₂）。元素分析値：Ｃ₂₀Ｈ₂₁ＮＯ₃・０．３３Ｈ₂Ｏとして計算値：Ｃ７３．０６Ｈ６．６２Ｎ４．２６測定値：Ｃ７２．９２Ｈ６．５９Ｎ４．１３

【００６５】例５（Ｅ）／（Ｚ）−１１−（３−（ジメチルアミノ）プロ
ピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オ
キセピン−２−（Ｅ）−アクリル酸ａ）エチル（Ｅ）−６，１１−ジヒドロ−１１−オキ
ソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−アクリレート酢酸パラジウム（０．４ｇ、１．７３ミリモル）、トリ
フェニルホスフィン（０．９ｇ、３．４６ミリモル）、
２−ブロモ−６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベン
ズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン（１０ｇ、３４．６ミリモ
ル）、アクリル酸エチル（１３ｇ、１３０ミリモル）、
およびトリ−ｎ−ブチルアミン（７．７ｇ、５７ミリモ
ル）を、窒素雰囲気下に、１３０〜１４０℃で６時間加
熱した。反応混合物を、ジエチルエーテル（１００ｍ
ｌ）と０．１Ｎ塩酸（５０ｍｌ）との間に分配した。減
圧下、エーテルの蒸発は、黄色固体残渣を与えた。粗物
質を、シリカゲルカラム（ウォーターズ・アソシエイツ
−プレプ５００）上、ヘキサン／酢酸エチル（８：２）
でクロマトグラフィして、（Ｅ）−アクリレート生成物
６．１２ｇを得た。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶
は、分析検体（融点１１３〜１１４℃）を与えた。ｐｍ
ｒ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．３９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、
１Ｈ、Ｈ₁）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝１．５、７．５Ｈ
ｚ、１Ｈ、Ｈ₁₀）、７．７０（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、
１Ｈ、ＡｒＯＨ＝）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝２．２、
８．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ₃）、７．４６〜７．６０（ｍ、
２Ｈ、Ｈ₈およびＨ₉）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝１．
０、７．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ₇）、７．０７（ｄ、Ｊ＝
８．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ₄）、６．４２（ｄ、Ｊ＝１６．
０Ｈｚ、１Ｈ、＝ＣＨＣＯ₂）、５．２３（ｓ、２Ｈ、
ＡｒＣＨ₂Ｏ）、４．２６（ｑ、２Ｈ、ＣＨ₂）、１．
３４（ｔ、３Ｈ、ＣＨ₃）。元素分析値：Ｃ₁₉Ｈ₁₆Ｏ₄として計算値：Ｃ７４．０１Ｈ５．２３測定値：Ｃ７３．９０Ｈ５．２８

【００６６】ｂ）（Ｅ）／（Ｚ）−１１−（３−（ジ
メチルアミノ）プロピリデン）−６，１１−ジヒドロジ
ベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２（Ｅ）−アクリル酸
（化合物９／１０）無水３−（ジメチルアミノ）プロピルトリフェニルホス
ホニウムブロマイド臭化水素酸塩（０．８ｇ、１．５７
ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン２０ｍｌに懸濁
し、そしてヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液
（１．６Ｍ）１．８ｍｌを、窒素雰囲気下に０℃で１０
分間かかって滴下した。更に１０分間の後に、乾燥テト
ラヒドロフラン５ｍｌ中のエチル（Ｅ）−６，１１−ジ
ヒドロ−１１−オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−
２−アクリレート（０．３４ｇ、１．１ミリモル）を深
赤色溶液にゆっくり加え、ついで反応混合物を１８時間
還流した。反応混合物を、例１、工程ｄに記載した如く
に操作した。粗物質を１Ｎ水酸化ナトリウム（２０ｍ
ｌ）および無水エタノール２０ｍｌに溶かし、ついで室
温で１８時間攪拌した。１Ｎ塩酸（２０ｍｌ）で中和し
た後、溶液を蒸発乾固し、そして残渣をＰＲＰ−１カラ
ム上、水／アセトニトリル（７８：２２）でクロマトグ
ラフィして、Ｚ−異性体（凍結乾燥固体）０．０１５ｇ
およびＥ−異性体（凍結乾燥粉末）０．００９ｇを得
た。ｐｍｒ（Ｚ−異性体）（ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．２９
〜７．３８（ｍ、７Ｈ、芳香族ＨおよびＡｒＣＨ＝）、
６．８２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ₄）、６．３
７（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ、＝ＣＨＣＯ₂）、
５．７０（ｔ、１Ｈ、ＣＨ＝）、５．２０（非常にｂｒ
ｓ、２Ｈ、ＡｒＣＨ₂Ｏ）、２．８７（ｍ、２Ｈ、Ｃ
Ｈ₂）、２．７７（ｍ、２Ｈ、ＮＣＨ₂）、２．５０
（ｓ、６Ｈ、ＮＭｅ₂）。ｐｍｒ（Ｅ−異性体）（ＣＤ
₃ＯＤ）δ：７．２８〜７．４９（ｍ、７Ｈ、芳香族Ｈ
およびＡｒＣＨ＝）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、
１Ｈ、Ｈ₄）、６．３５（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１
Ｈ、＝ＣＨＣＯ₂）、６．１０（ｔ、１Ｈ、ＣＨ＝）、
５．５８（非常にｂｒｓ、２Ｈ、ＡｒＣＨ₂Ｏ）、
２．７８（ｍ、２Ｈ、ＯＨ₂）、２．５０（ｍ、２Ｈ、
ＮＣＨ₂）、２．４０（ｓ、６Ｈ、ＮＭｅ₂）。

【００６７】

【００６８】

【００６９】例７抗ヒスタミン活性Ａ．インビトロ抗ヒスタミン活性：縦筋を、モルモッ
ト〔ハートレイ（Ｈａｒｔｌｅｙ）、雄２５０〜４００
ｇ〕の無傷の回腸から摘出し、そして３００ｍｇ圧下に
組織浴に入れた。１時間の平衡化の後、ヒスタミンに対
する累積濃度−応答曲線〔バン・ロツスム（ＶａｎＲ
ｏｓｓｕｍ，Ｊ．Ｍ．）、アーチ・イント・ファーマコ
ダイン・セル（Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄ
ｙｎ．Ｔｈｅｒ．）、１４３、２９９〜３３０、１９６
３〕を得た。洗滌に引続いて、組織を試験化合物と１時
間インキュベートし、ついで第２のヒスタミン濃度応答
曲線をとった。拮抗薬により導かれるアゴニスト濃度応
答曲線の右への移動を、シールドプロット（Ｓｃｈｉｅ
ｌｄｐｌｏｔｓ）〔アルンラクシヤナ（Ａｒｕｎｌａ
ｋｓｈａｎａ，Ｏ．）およびシールド（Ｓｃｈｉｌｄ，
Ｈ．Ｏ．）、ブル・ジエ・ファーマコル（Ｂｒ．Ｊ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．）、１４、４８〜５８（１９５
９）〕を作成するために使用した。ｂｒが拮抗薬の存在
および不存在における等活性応答であり、そして〔Ｂ〕
が拮抗薬のモル濃度であるＬｏｇ〔Ｂ〕に対するＬｏｇ
（ｄｒ−１）の回帰は、ＰＡ₂、即ち対照ヒスタミン濃
度応答曲線２Ｘを右に移動する拮抗薬の濃度の負の対数
の評価を許容した。

【００７０】

【表１】

【００７１】Ｂ．インビボ抗ヒスタミン活性：モルモ
ット（ハートレイ雄３００〜３５０ｇ）を２０時間絶食
させ、ついで試験化合物を経口または静脉内に投薬し
た。投薬の１時間後に、固体基準で、モルモットを透明
なプラスチックの部屋に入れ、それをエアロゾルネブラ
イザーからの０．２５％ヒスタミンで飽和しそして継続
的に通気した。モルモットのヒスタミンアナフイラキシ
ーの徴候（たとえば、咳、くしゃみ、強い腹部運動、チ
アノーゼあるいは直立の喪失）を監視した。試験条件下
に、対照動物は、平均３３秒以内に虚脱した。ヒスタミ
ンに対する保護のためのＥＤ₅₀は、プロビット検定によ
り計算した。この試験において、ＥＤ₅₀は、特定用量に
おいて、動物の５０％が試験時間内（投薬後１時間）に
おいて、ヒスタミン攻撃に対し完全に保護されたことを
示す。完全な保護は、エアロゾル室内において６分間無
ヒスタミン徴候と限定された（対照動物の虚脱時間の約
１０Ｘ）。

【００７２】

【表２】

【００７３】それら結果に加えて、化合物１は非常に長
時間抗ヒスタミン活性を提供しうることが認められた。

【００７４】例Ｇアナフイラキシー様活性絶食させなかったラット（１８０〜３００ｇ）に、化合
物４８／８０攻撃の２時間前に、試験化合物を投薬（腹
腔内または経口）した。攻撃の１時間前に、プロプラノ
ロール５ｍｇ／ｋｇ腹腔内を投与した。薬理学の技術分
野においてよく知られているアナフイラキシー様作用誘
導剤、化合物４８／８０を２ｍｇ／ｋｇにおいて静脉内
投与し、そして動物は呼吸困難の徴候を監視した。デー
ターをプロビット決定により解析した。応答は、所定の
時点において動物の５０％を死から保護する試験化合物
の用量を決定することにより定量化した。

【００７５】上記実験設計は、選択的抗ヒスタミン剤に
ついて陽性の結果を与えない。また、ラットはアナフイ
ラキシーの徴候で、ヒスタミン（静脉内）に応答しな
い。化合物４８／８０の効果を遮断する薬剤は、通常ア
ナフイラキシーメデイエイタの阻害剤またはアナフイラ
キシーメデイエイタの放出の阻害剤として分類される。

【００７６】

【表３】

【００７７】化合物１（例１）は、ラットにおいて１２
０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）および５００ｍｇ／ｋｇ以上
（経口）の大略ＬＤ₅₀を有した。

【００７８】例８製剤活性化合物は、（Ｚ）−１１−（３−（ジメチルアミ
ノ）プロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸、即ち化合物１
である。

【００７９】

【００８０】微細に粉砕した活性化合物を、注射用水に
溶かす。溶液を濾過し、そしてオートクレーブ滅菌す
る。

【００８１】（Ｂ）−坐剤成分坐剤１個当りの量活性化合物１．０ｍｇカカオ脂、またはウエコビー（Ｗｅｃｏｂｅｅ）（商標）基剤適量全量２．０ｇウエコビーは商標であり、そして水素化脂肪カルボン酸
である。

【００８２】微細に粉砕した活性化合物を熔融した坐剤
基剤〔カカオ脂またはウマコビー（商標）基剤のいずれ
か〕と混合し、型に注入し、そして冷却して、所望の坐
剤を生成させる。

【００８３】（Ｃ）−シロップ剤成分１ｍｌ当りの量活性化合物１．０ｍｇエタノール０．３ｍｇショ糖２．０ｍｇメチルパラベン０．５ｍｇ安息香酸ナトリウム０．５ｍｇチエリー香料適量着色料適量水適量全量５．０ｍｌ

【００８４】エタノール、ショ糖、安息香酸ナトリウ
ム、メチルパラベンおよび香料を、総バッチ量の７０％
の水中で組合せる。着色料および活性化合物を残りの水
に溶かし、ついで２つの溶液を混合し、そして濾過によ
り澄明化する。

【００８５】（Ｄ）−錠剤成分１錠当りの量活性化合物１．０ｍｇ乳糖１１０．０ｍｇコーンスターチ、前ゼラチン化２．５ｍｇバレイショデンプン１２．０ｍｇステアリン酸マグネシウム０．５ｍｇ

【００８６】活性化合物を微細に粉砕し、そして粉末化
した賦形薬、乳糖、コーンスターチ、バレイショデンプ
ンおよびステアリン酸マグネシウムと緊密に混合する。
調合物をついで圧縮して、重量１２６ｍｇの錠剤を生成
させる。

【００８７】（Ｅ）−カプセル剤成分１カプセル当りの量活性化合物１．０ｍｇ乳糖４４０．０ｍｇステアリン酸マグネシウム５．０ｍｇ

【００８８】微細に粉砕した活性化合物を、粉末化した
賦形薬、乳糖およびステアリン酸マグネシウムと混合
し、そしてゼラチンカプセルに充填する。

【００８９】（Ｆ）−錠剤成分１錠当りの量活性化合物１．０ｍｇプソイドエフエドリンＨＣｌ６０．０ｍｇ乳糖６２．５ｍｇバレイショデンプン１４．０ｍｇステアリン酸マグネシウム１．０ｍｇゼラチン２．８ｍｇ

【００９０】錠剤を、上記調合物から、例７（Ｄ）に記
載した方法により製造する。

【００９１】（Ｇ）−シロップ剤成分５ｍｌ当りの量活性化合物１．０ｍｇプソイドエフエドリンＨＣｌ３０．０ｍｇリン酸コデイン１０．０ｍｇグアイフェネシン１００ｍｇメチルパラベン０．５ｍｇ安息香酸ナトリウム０．５ｍｇ香料適量グリセロール５００ｍｇショ糖２０００ｍｇ精製水適量全量５．０ｍｌ

【００９２】式（Ｉ）の化合物に加えて他の活性成分を
含有するシロップ剤を、上記成分から、例７（Ｃ）に記
載したと同様の方法により製造する。

【００９３】（Ｈ）−鼻噴霧剤成分１００．０ｍｌ当りの量活性化合物１ｇ塩化ナトリウム０．８ｇ防腐剤０．５ｇ精製水適量全量１００．０ｍｌ

【００９４】防腐剤を温精製水に溶かし、そして２５〜
３０℃に冷却した後、塩化ナトリウムおよび式（Ｉ）の
化合物を加える。ｐＨをついで５．５〜６．５に調節
し、そして精製水を加えて最終容量を１００．０ｍｌと
する。

【００９５】（Ｉ）−眼科用液剤成分１００．０ｍｌ当りの量活性化合物０．１ｇ塩化ナトリウム０．８ｇ防腐剤０．５ｇ注射用水適量全量１００．０ｍｌ

【００９６】この製剤は、鼻噴霧剤と同様な方法で製造
する。

【００９７】（Ｊ）−局所用クリーム成分１００．０ｇ当りの量活性化合物０．１ｇ乳化ワックスＮ．Ｆ．１５．０ｇ鉱油５．０ｇ白色ワセリン５．０ｇ防腐剤０．２５ｇ精製水適量全量１００．０ｇ

【００９８】防腐剤を温精製水約５０ｇに溶かし、そし
て約２５°〜３０℃に冷却した後、式（Ｉ）の化合物を
加える。別の容器中で、乳化ワックス、鉱油および白色
ワセリンをよく混合し、そして約７０°〜８０℃に加熱
する。式（Ｉ）の化合物を含有する水溶液を、乳化ワッ
クス、鉱油およびワセリンの温混合物に、２５℃に冷却
しながら、激しく混合しつつ加える。追加精製水を混合
しつつ加えて、クリームの総重量を１００．０ｇとす
る。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｃ 229/38 Ｃ０７Ｃ 229/38

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）【化１】〔式中、Ｒ^１は−ＣＨ_２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ_２−で
あり；Ｒ^２およびＲ^３は等しいかまたは異なったもので
あり、そして各々Ｃ_１〜_４アルキルであり、あるいは窒
素原子と一緒で４から６員までを有する窒素含有複素環
を示し；Ｒ^４は単結合またはＣ_１〜_７の２価の脂肪族炭
化水素基であり、そして芳香族環系に２、３、８または
９位において結合しえ；ｎは１または２である〕の化合
物、あるいはそれらの塩。