JPH07116174B2 - ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体 - Google Patents
ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体Info
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- JPH07116174B2 JPH07116174B2 JP5102343A JP10234393A JPH07116174B2 JP H07116174 B2 JPH07116174 B2 JP H07116174B2 JP 5102343 A JP5102343 A JP 5102343A JP 10234393 A JP10234393 A JP 10234393A JP H07116174 B2 JPH07116174 B2 JP H07116174B2
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規ジベンズ〔ｂ，ｅ〕
オキセピン誘導体に関する。
オキセピン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、１１−非置換，１１−ヒドロキシ
又は１１−オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体
を抗炎症剤として用いることが知られている〔J. Med.
Chem.,21, 633-639 (1978)〕。又、１１位の置換基
Ｒa , Ｒb が以下の定義を有するジベンズ〔ｂ，ｅ〕オ
キセピン誘導体をアレルギー症状の治療又は処置に用い
ることが知られている（米国特許第４，２８２，３６５
号）： Ｒa : Ｈ，ＯＨ，低級アルコキシ，低級アルキルチオ，
低級アルキルスルフィニル，低級アルキルスルホニル，
アリールチオ，ＮＨ2 ，ＮＨＣＨＯ又はイミダゾリル； Ｒb : Ｈ又は低級アルキル；又、Ｒa Ｒb は一体となっ
て、＝Ｏ，＝ＣＨ−Ｒc （式中、Ｒc はＨ又はアリール
である） さらに、抗喘息作用を有する１１−（４−メチルピペラ
ジノ）ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体が知られて
いる（特開昭５６−１５００８２）。又、抗喘息作用を
有し、以下の構造を有するジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピ
ン誘導体が知られている（特開昭５８−１２６８８
３）：
又は１１−オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体
を抗炎症剤として用いることが知られている〔J. Med.
Chem.,21, 633-639 (1978)〕。又、１１位の置換基
Ｒa , Ｒb が以下の定義を有するジベンズ〔ｂ，ｅ〕オ
キセピン誘導体をアレルギー症状の治療又は処置に用い
ることが知られている（米国特許第４，２８２，３６５
号）： Ｒa : Ｈ，ＯＨ，低級アルコキシ，低級アルキルチオ，
低級アルキルスルフィニル，低級アルキルスルホニル，
アリールチオ，ＮＨ2 ，ＮＨＣＨＯ又はイミダゾリル； Ｒb : Ｈ又は低級アルキル；又、Ｒa Ｒb は一体となっ
て、＝Ｏ，＝ＣＨ−Ｒc （式中、Ｒc はＨ又はアリール
である） さらに、抗喘息作用を有する１１−（４−メチルピペラ
ジノ）ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体が知られて
いる（特開昭５６−１５００８２）。又、抗喘息作用を
有し、以下の構造を有するジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピ
ン誘導体が知られている（特開昭５８−１２６８８
３）：
【０００３】
【化２】
【０００４】（式中、Ｒd 及びＲe は低級アルキルであ
り、Ｒf は低級アルキル又はハロゲンである）。又、抗
アレルギー作用を有する以下の構造のジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン誘導体が知られている（特開昭５９−２
２７８７９）：
り、Ｒf は低級アルキル又はハロゲンである）。又、抗
アレルギー作用を有する以下の構造のジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン誘導体が知られている（特開昭５９−２
２７８７９）：
【０００５】
【化３】
【０００６】（式中、Ｒg 及びＲh はアルキルであり、
r は２又は３であり、Ｒi はアルキル又はハロゲンであ
る）。又、抗アレルギー作用を有する以下の構造のジベ
ンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体が知られている（特開
昭６０−２８９７２）：
r は２又は３であり、Ｒi はアルキル又はハロゲンであ
る）。又、抗アレルギー作用を有する以下の構造のジベ
ンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体が知られている（特開
昭６０−２８９７２）：
【０００７】
【化４】
【０００８】〔式中、Ｒj は４−アルキルピペラジノ，
３−キヌクリジルアミノ又は−Ｘa −（ＣＨ2)s −ＮＲ
l Ｒm （式中、Ｘa は−ＮＨ−，−Ｓ−又は−Ｏ−であ
り、sは２又は３であり、Ｒl 及びＲm はアルキルであ
る）、Ｒk はＣＮ，５−テトラゾリル，ＣＯＮＨ2 又は
ＣＯ2 Ｒn （式中、Ｒn はＨ，アルキル又は１−（エト
キシカルボニルオキシ）エチルである）である〕。
３−キヌクリジルアミノ又は−Ｘa −（ＣＨ2)s −ＮＲ
l Ｒm （式中、Ｘa は−ＮＨ−，−Ｓ−又は−Ｏ−であ
り、sは２又は３であり、Ｒl 及びＲm はアルキルであ
る）、Ｒk はＣＮ，５−テトラゾリル，ＣＯＮＨ2 又は
ＣＯ2 Ｒn （式中、Ｒn はＨ，アルキル又は１−（エト
キシカルボニルオキシ）エチルである）である〕。
【０００９】さらに、抗うつ作用を有し以下の構造を有
するドキセピン(doxepin) が知られている〔Drugs, 1
3, 161 (1977)〕：
するドキセピン(doxepin) が知られている〔Drugs, 1
3, 161 (1977)〕：
【００１０】
【化５】
【００１１】又、抗うつ作用を有し以下の構造を有する
ドチエピン(dothiepin) が知られている〔Arz.−Forsc
h., 13, 1039 (1963) ；ibid, 14, 100 (1964)〕：
ドチエピン(dothiepin) が知られている〔Arz.−Forsc
h., 13, 1039 (1963) ；ibid, 14, 100 (1964)〕：
【００１２】
【化６】
【００１３】抗アレルギー作用と抗炎症作用とを併有す
る化合物としては、いわゆる抗炎症ステロイド類が知ら
れている。
る化合物としては、いわゆる抗炎症ステロイド類が知ら
れている。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】新規かつ有用な抗アレ
ルギー作用又は抗炎症作用を有する化合物は常に求めら
れている。
ルギー作用又は抗炎症作用を有する化合物は常に求めら
れている。
【００１５】
【課題を解決するための手段】本発明は式（Ｉ）
【００１６】
【化７】
【００１７】〔式中、Ａはヒドロキシメチル基，低級ア
ルコキシメチル基，トリフェニルメチルオキシメチル
基，低級アルカノイルオキシメチル基，低級アルカノイ
ル基，カルボキシル基，低級アルコキシカルボニル基，
トリフェニルメチルオキシカルボニル基，−ＣＯＮＲ1
Ｒ2 （式中、Ｒ1,Ｒ2 は同一もしくは異なって水素原子
又は低級アルキル基を表す），４，４−ジメチル−２−
オキサゾリン−２−イル基又は−ＣＯＮＨＯＨを表し、
Ｙは母核の２位又は３位に置換した−（ＣＨ2)m −（式
中、ｍは１，２，３又は４を表す）又は−ＣＨＲ3 −
（ＣＨ2)p −（式中、Ｒ3 は低級アルキル基を表し、ｐ
は０，１，２，３又は４を表す。なお、上記各式の左側
が母核に結合しているものとする。）を表し、Ｘ1 −Ｘ
2 はＣ＝Ｎ，Ｃ＝ＣＨ又はＣＨ−ＣＨ2 を表し、ｎは
０，１，２，３又は４を表し、Ｚは４−メチルピペラジ
ノ基，４−メチルホモピペラジノ基，ピペリジノ基，ピ
ロリジノ基，チオモルホリノ基，モルホリノ基又は−Ｎ
Ｒ6 Ｒ7 （式中、Ｒ6,Ｒ7 は同一もしくは異なって水素
原子又は低級アルキル基を表す）を表す〕で表されるジ
ベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体〔以下、化合物
（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様〕ま
たはその薬理上許容される塩に関する。
ルコキシメチル基，トリフェニルメチルオキシメチル
基，低級アルカノイルオキシメチル基，低級アルカノイ
ル基，カルボキシル基，低級アルコキシカルボニル基，
トリフェニルメチルオキシカルボニル基，−ＣＯＮＲ1
Ｒ2 （式中、Ｒ1,Ｒ2 は同一もしくは異なって水素原子
又は低級アルキル基を表す），４，４−ジメチル−２−
オキサゾリン−２−イル基又は−ＣＯＮＨＯＨを表し、
Ｙは母核の２位又は３位に置換した−（ＣＨ2)m −（式
中、ｍは１，２，３又は４を表す）又は−ＣＨＲ3 −
（ＣＨ2)p −（式中、Ｒ3 は低級アルキル基を表し、ｐ
は０，１，２，３又は４を表す。なお、上記各式の左側
が母核に結合しているものとする。）を表し、Ｘ1 −Ｘ
2 はＣ＝Ｎ，Ｃ＝ＣＨ又はＣＨ−ＣＨ2 を表し、ｎは
０，１，２，３又は４を表し、Ｚは４−メチルピペラジ
ノ基，４−メチルホモピペラジノ基，ピペリジノ基，ピ
ロリジノ基，チオモルホリノ基，モルホリノ基又は−Ｎ
Ｒ6 Ｒ7 （式中、Ｒ6,Ｒ7 は同一もしくは異なって水素
原子又は低級アルキル基を表す）を表す〕で表されるジ
ベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体〔以下、化合物
（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様〕ま
たはその薬理上許容される塩に関する。
【００１８】式（Ｉ）の各基の定義における低級アルキ
ル基は炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝状のアルキル
基、例えばメチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピ
ル，ｎ−ブチル等を包含する。基Ａの定義中、低級アル
コキシメチル基，低級アルコキシカルボニル基における
低級アルコキシ部分の低級アルキル部分は前記低級アル
キル基と同義である。低級アルコキシメチル基としては
メトキシメチル，エトキシメチル，ｎ−プロポキシメチ
ル，イソプロポキシメチル等が、低級アルコキシカルボ
ニル基としては、メトキシカルボニル，エトキシカルボ
ニル等が例示される。基Ａの定義中、低級アルカノイル
基及び低級アルカノイルオキシメチル基にいう低級アル
カノイル部分の低級アルキル部分は前記低級アルキル基
と同義である。低級アルカノイル基としてはホルミル，
アセチル等が、低級アルカノイルオキシメチル基として
はホルミルオキシメチル，アセチルオキシメチル等が例
示される。
ル基は炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝状のアルキル
基、例えばメチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピ
ル，ｎ−ブチル等を包含する。基Ａの定義中、低級アル
コキシメチル基，低級アルコキシカルボニル基における
低級アルコキシ部分の低級アルキル部分は前記低級アル
キル基と同義である。低級アルコキシメチル基としては
メトキシメチル，エトキシメチル，ｎ−プロポキシメチ
ル，イソプロポキシメチル等が、低級アルコキシカルボ
ニル基としては、メトキシカルボニル，エトキシカルボ
ニル等が例示される。基Ａの定義中、低級アルカノイル
基及び低級アルカノイルオキシメチル基にいう低級アル
カノイル部分の低級アルキル部分は前記低級アルキル基
と同義である。低級アルカノイル基としてはホルミル，
アセチル等が、低級アルカノイルオキシメチル基として
はホルミルオキシメチル，アセチルオキシメチル等が例
示される。
【００１９】化合物（Ｉ）の薬理上許容される塩は薬理
上許容される酸付加塩，金属塩，アンモニウム塩，有機
アミン付加塩，アミノ酸付加塩等を包含する。化合物
（Ｉ）の薬理上許容される酸付加塩としては、塩酸塩，
硫酸塩，リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩，マレイン酸
塩，フマル酸塩，酒石酸塩，クエン酸塩等の有機酸塩が
あげられ、薬理上許容される金属塩としてはナトリウム
塩，カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩，
カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩のほか、アルミニ
ウム塩，亜鉛塩もあげられ、薬理上許容される有機アミ
ン付加塩としてはモルホリン，ピペリジン等の付加塩、
薬理上許容されるアミノ酸付加塩としてはリジン，グリ
シン，フェニルアラニン等の付加塩があげられる。
上許容される酸付加塩，金属塩，アンモニウム塩，有機
アミン付加塩，アミノ酸付加塩等を包含する。化合物
（Ｉ）の薬理上許容される酸付加塩としては、塩酸塩，
硫酸塩，リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩，マレイン酸
塩，フマル酸塩，酒石酸塩，クエン酸塩等の有機酸塩が
あげられ、薬理上許容される金属塩としてはナトリウム
塩，カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩，
カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩のほか、アルミニ
ウム塩，亜鉛塩もあげられ、薬理上許容される有機アミ
ン付加塩としてはモルホリン，ピペリジン等の付加塩、
薬理上許容されるアミノ酸付加塩としてはリジン，グリ
シン，フェニルアラニン等の付加塩があげられる。
【００２０】化合物（Ｉ）は式（II）
【００２１】
【化８】
【００２２】（式中、Ｙ及びＡは前記と同義である）で
表される化合物又は式（III ）
表される化合物又は式（III ）
【００２３】
【化９】
【００２４】（式中、Ｙ及びＡは前記と同義である）で
表される化合物より製造される。化合物（II）は、J. M
ed. Chem., 19, 941 (1976), 同, 20, 1499 (1977) お
よび特開昭５８−２１６７９に記載されている。また、
化合物（III ）は文献未記載ではあるが、特開昭５８−
２１６７９に記載の方法に準じて合成できる。
表される化合物より製造される。化合物（II）は、J. M
ed. Chem., 19, 941 (1976), 同, 20, 1499 (1977) お
よび特開昭５８−２１６７９に記載されている。また、
化合物（III ）は文献未記載ではあるが、特開昭５８−
２１６７９に記載の方法に準じて合成できる。
【００２５】以下、基Ｘ1 −Ｘ2 の種類により化合物
（Ｉ）の製法を説明する。
（Ｉ）の製法を説明する。
【００２６】方法１ 〔Ｘ1 −Ｘ2 がＣ＝ＣＨである化合物（Ｉ）の合成（そ
の１）〕まず次の化合物（IIａ）のカルボキシル基を次
の反応工程に従って保護する。
の１）〕まず次の化合物（IIａ）のカルボキシル基を次
の反応工程に従って保護する。
【００２７】
【化１０】
【００２８】〔式中、Ｙは前記と同義である。IIａはII
に包含される（他の番号についても同様）〕化合物（II
ａ）及び化合物（IIａ）に対し１〜５当量の塩化チオニ
ル及び１〜５当量の２−アミノ−２−メチル−１−プロ
パノールを不活性溶媒、例えば塩化メチレン中必要なら
ばトリエチルアミン等の塩基の存在下０℃〜室温で１〜
２４時間反応させることにより化合物（IV）を得る。こ
の反応は化合物（IIａ）と塩化チオニルとをまず反応さ
せ、ついで２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール
を反応させてもよい。
に包含される（他の番号についても同様）〕化合物（II
ａ）及び化合物（IIａ）に対し１〜５当量の塩化チオニ
ル及び１〜５当量の２−アミノ−２−メチル−１−プロ
パノールを不活性溶媒、例えば塩化メチレン中必要なら
ばトリエチルアミン等の塩基の存在下０℃〜室温で１〜
２４時間反応させることにより化合物（IV）を得る。こ
の反応は化合物（IIａ）と塩化チオニルとをまず反応さ
せ、ついで２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール
を反応させてもよい。
【００２９】化合物（IV）を不活性溶媒、例えば塩化メ
チレン，トルエン，ベンゼン中１〜５当量の塩化チオニ
ルで０℃〜室温で１〜２４時間処理することにより化合
物（Ｖ）を得る。次に化合物（Ｖ）より次の反応工程に
従って化合物（Ｉａ），（Ｉｂ）を製造する。
チレン，トルエン，ベンゼン中１〜５当量の塩化チオニ
ルで０℃〜室温で１〜２４時間処理することにより化合
物（Ｖ）を得る。次に化合物（Ｖ）より次の反応工程に
従って化合物（Ｉａ），（Ｉｂ）を製造する。
【００３０】
【化１１】
【００３１】（式中、Ｙ，Ｚ，ｎは前記と同義であり、
Ｒ8 は水素原子又は低級アルキル基，Ｒ8'は低級アルキ
ル基，Ｈａｌはハロゲン原子である） ここで低級アルキル基の定義は式（Ｉ）の各基の低級ア
ルキル基の定義と同じである。又ハロゲン原子は塩素，
臭素，ヨウ素原子等を包含する。化合物（Ｖ）と１〜５
当量の化合物（VI）とを窒素，アルゴン等の不活性ガス
雰囲気下、テトラヒドロフラン，ジエチルエーテル等の
不活性溶媒中反応させることにより化合物（VII ）を得
る。反応は０℃〜室温で行い、通常１〜２４時間で終了
する。
Ｒ8 は水素原子又は低級アルキル基，Ｒ8'は低級アルキ
ル基，Ｈａｌはハロゲン原子である） ここで低級アルキル基の定義は式（Ｉ）の各基の低級ア
ルキル基の定義と同じである。又ハロゲン原子は塩素，
臭素，ヨウ素原子等を包含する。化合物（Ｖ）と１〜５
当量の化合物（VI）とを窒素，アルゴン等の不活性ガス
雰囲気下、テトラヒドロフラン，ジエチルエーテル等の
不活性溶媒中反応させることにより化合物（VII ）を得
る。反応は０℃〜室温で行い、通常１〜２４時間で終了
する。
【００３２】次に、化合物（VII ）を塩化メチレン等の
不活性溶媒中ピリジン等の塩基の存在下１〜５当量の塩
化チオニルもしくはオキシ塩化リンで処理することによ
り化合物（Ｉａ）を得る。反応は０℃〜室温で行い、通
常１〜２４時間で終了する。次に化合物（Ｉａ）を含水
アルコール例えばメタノール水溶液中、パラトルエンス
ルホン酸などの適当な酸触媒の存在下室温から溶媒の沸
点に保持することにより化合物（Ｉｂ）中Ｒ8 ＝Ｈの化
合物を得る。反応は通常１〜２４時間で完了する。
不活性溶媒中ピリジン等の塩基の存在下１〜５当量の塩
化チオニルもしくはオキシ塩化リンで処理することによ
り化合物（Ｉａ）を得る。反応は０℃〜室温で行い、通
常１〜２４時間で終了する。次に化合物（Ｉａ）を含水
アルコール例えばメタノール水溶液中、パラトルエンス
ルホン酸などの適当な酸触媒の存在下室温から溶媒の沸
点に保持することにより化合物（Ｉｂ）中Ｒ8 ＝Ｈの化
合物を得る。反応は通常１〜２４時間で完了する。
【００３３】又、化合物（VII ）を式Ｒ8'ＯＨのアルコ
ール中パラトルエンスルホン酸等の適当な酸触媒の存在
下室温〜溶媒の沸点に保持することにより化合物（Ｉ
ｂ）中Ｒ8 ＝低級アルキルの化合物を得る。反応は通常
１〜２４時間で完了する。
ール中パラトルエンスルホン酸等の適当な酸触媒の存在
下室温〜溶媒の沸点に保持することにより化合物（Ｉ
ｂ）中Ｒ8 ＝低級アルキルの化合物を得る。反応は通常
１〜２４時間で完了する。
【００３４】方法２ 〔Ｘ1 −Ｘ2 がＣ＝ＣＨである化合物（Ｉ）の合成（そ
の２）〕下記式（IIａ）の化合物のカルボキシル基を次
の反応工程に従って低級アルコキシメチル基もしくはト
リチルオキシメチル基に変換することができる。
の２）〕下記式（IIａ）の化合物のカルボキシル基を次
の反応工程に従って低級アルコキシメチル基もしくはト
リチルオキシメチル基に変換することができる。
【００３５】
【化１２】
【００３６】（式中、Ｙは前記と同義であり、Ｒ9 は低
級アルキル基，Ｒ9'はトリチル基又は低級アルキル基で
ある） ここで低級アルキル基の定義は式（Ｉ）の各基の低級ア
ルキル基の定義と同じである。まず化合物（IIａ）をテ
トラヒドロフラン中１〜５当量の水素化リチウムアルミ
ニウムで０℃〜室温で通常１〜２４時間還元して化合物
（VIII）を得る。
級アルキル基，Ｒ9'はトリチル基又は低級アルキル基で
ある） ここで低級アルキル基の定義は式（Ｉ）の各基の低級ア
ルキル基の定義と同じである。まず化合物（IIａ）をテ
トラヒドロフラン中１〜５当量の水素化リチウムアルミ
ニウムで０℃〜室温で通常１〜２４時間還元して化合物
（VIII）を得る。
【００３７】次に化合物（VIII）と１〜５当量のトリチ
ルクロリドとをピリジン中室温〜１００℃で１〜２４時
間反応させて化合物（IX）を得る。化合物（IX）を塩化
メチレン，アセトン等の不活性溶媒中１〜５当量の適当
な酸化剤、例えば過マンガン酸カリウム，ピリジニウム
−クロロクロメート試薬等で酸化して化合物（XI）中Ｒ
9'＝トリチルの化合物を得る。反応は０℃〜溶媒の沸点
で行い、通常１〜２４時間で終了する。
ルクロリドとをピリジン中室温〜１００℃で１〜２４時
間反応させて化合物（IX）を得る。化合物（IX）を塩化
メチレン，アセトン等の不活性溶媒中１〜５当量の適当
な酸化剤、例えば過マンガン酸カリウム，ピリジニウム
−クロロクロメート試薬等で酸化して化合物（XI）中Ｒ
9'＝トリチルの化合物を得る。反応は０℃〜溶媒の沸点
で行い、通常１〜２４時間で終了する。
【００３８】一方、化合物（VIII）を式Ｒ9 ＯＨのアル
コール中、硫酸等の適当な酸触媒の存在下室温〜溶媒の
沸点に保持することにより化合物（Ｘ）を得る。反応は
通常１〜２４時間で終了する。次に化合物（Ｘ）をアセ
トン等の不活性溶媒中１〜５当量の適当な酸化剤、例え
ばジョーンズ試薬で酸化することにより化合物（XI）中
Ｒ9'＝低級アルキルの化合物を得る。反応は０℃〜溶媒
の沸点で行い、通常１〜２４時間で終了する。
コール中、硫酸等の適当な酸触媒の存在下室温〜溶媒の
沸点に保持することにより化合物（Ｘ）を得る。反応は
通常１〜２４時間で終了する。次に化合物（Ｘ）をアセ
トン等の不活性溶媒中１〜５当量の適当な酸化剤、例え
ばジョーンズ試薬で酸化することにより化合物（XI）中
Ｒ9'＝低級アルキルの化合物を得る。反応は０℃〜溶媒
の沸点で行い、通常１〜２４時間で終了する。
【００３９】化合物（XI）から次の反応工程に従って、
式（Ｉｃ），（Ｉｄ）で表される化合物を、さらに所望
ならば式（Ｉｅ）で表される化合物を合成できる。
式（Ｉｃ），（Ｉｄ）で表される化合物を、さらに所望
ならば式（Ｉｅ）で表される化合物を合成できる。
【００４０】
【化１３】
【００４１】（式中、Ｙ，Ｚ，Ｒ9'，ｎ，Ｈａｌは前記
と同義である） 化合物（XI）とグリニヤール試薬である化合物（VI）と
を方法１の化合物（Ｖ）→化合物（VII ）の反応と同様
に反応させることにより化合物（XII ）を得る。次に化
合物（XII ）を方法１の化合物（VII ）→化合物（Ｉ
ａ）の反応と同様に反応させることにより化合物（Ｉ
ｃ）を得る。
と同義である） 化合物（XI）とグリニヤール試薬である化合物（VI）と
を方法１の化合物（Ｖ）→化合物（VII ）の反応と同様
に反応させることにより化合物（XII ）を得る。次に化
合物（XII ）を方法１の化合物（VII ）→化合物（Ｉ
ａ）の反応と同様に反応させることにより化合物（Ｉ
ｃ）を得る。
【００４２】次に化合物（Ｉｃ）を含水溶媒、例えば含
水ジオキサン中、パラトルエンスルホン酸等の適当な酸
触媒の存在下、室温〜溶媒の沸点に保持することにより
化合物（Ｉｄ）を得る。反応は通常１〜２４時間で完了
する。化合物（Ｉｄ）は化合物（XII ）を含水ジオキサ
ン等の含水溶媒中硫酸などの適当な酸触媒の存在下室温
〜溶媒の沸点に保持することにより１工程で得ることも
できる。反応は通常１〜２４時間で完了する。
水ジオキサン中、パラトルエンスルホン酸等の適当な酸
触媒の存在下、室温〜溶媒の沸点に保持することにより
化合物（Ｉｄ）を得る。反応は通常１〜２４時間で完了
する。化合物（Ｉｄ）は化合物（XII ）を含水ジオキサ
ン等の含水溶媒中硫酸などの適当な酸触媒の存在下室温
〜溶媒の沸点に保持することにより１工程で得ることも
できる。反応は通常１〜２４時間で完了する。
【００４３】所望により化合物（Ｉｄ）をアセトンなど
の不活性溶媒中１〜５当量の適当な酸化剤、例えばジョ
ーンズ試薬で酸化することにより化合物（Ｉｅ）を製造
することもできる。反応は０℃〜溶媒の沸点で行い、通
常１〜２４時間で終了する。
の不活性溶媒中１〜５当量の適当な酸化剤、例えばジョ
ーンズ試薬で酸化することにより化合物（Ｉｅ）を製造
することもできる。反応は０℃〜溶媒の沸点で行い、通
常１〜２４時間で終了する。
【００４４】方法３ 〔Ｘ1 −Ｘ2 がＣ＝ＣＨである化合物（Ｉ）の合成（そ
の３）〕
の３）〕
【００４５】
【化１４】
【００４６】（式中、Ｙ，Ｚ，ｎは前記と同義であり、
Ａ’は基Ａの定義中、低級アルカノイル基を除いた基を
表す） 化合物（IIｂ）と１〜５当量の化合物（XIII）とを不活
性ガス、例えば窒素，アルゴン雰囲気下、テトラヒドロ
フラン等の不活性溶媒中０℃〜室温で通常１〜２４時間
反応させることにより化合物（Ｉｆ）を得る。
Ａ’は基Ａの定義中、低級アルカノイル基を除いた基を
表す） 化合物（IIｂ）と１〜５当量の化合物（XIII）とを不活
性ガス、例えば窒素，アルゴン雰囲気下、テトラヒドロ
フラン等の不活性溶媒中０℃〜室温で通常１〜２４時間
反応させることにより化合物（Ｉｆ）を得る。
【００４７】ここでイリドである化合物（XIII）は C.
A., 63, 16366a (1965) に記載された方法に準じて以下
のごとく調製することができる。
A., 63, 16366a (1965) に記載された方法に準じて以下
のごとく調製することができる。
【００４８】
【化１５】
【００４９】（式中、Ｈａｌ，ｎ，Ｚは前記と同義であ
り、ｑは１又は２である） まず化合物（XIV ）と当量のトリフェニルホスフィンと
をトルエン中、溶媒の還流下１〜２４時間反応させて化
合物（XV）を得る。次に化合物（XV）と１〜５当量のＨ
Ｚとをエタノール中溶媒の還流下通常１〜２４時間反応
させた後、過剰のＨＺを減圧留去し、ついで化合物（X
V）に対し１〜５当量のＨＨａｌを加え、０℃〜溶媒の
沸点に通常１〜２４時間保持してウィッテッヒ試薬であ
る化合物（XVI ）を得る。次に化合物（XVI ）を窒素，
アルゴン等の不活性ガス雰囲気下テトラヒドロフラン等
の不活性溶媒中、１〜２当量の適当な塩基、例えばｎ−
ブチルリチウムで処理してイリド（XIII）を生成させ
る。反応は−７８℃〜室温で行い、通常１〜２４時間で
終了する。
り、ｑは１又は２である） まず化合物（XIV ）と当量のトリフェニルホスフィンと
をトルエン中、溶媒の還流下１〜２４時間反応させて化
合物（XV）を得る。次に化合物（XV）と１〜５当量のＨ
Ｚとをエタノール中溶媒の還流下通常１〜２４時間反応
させた後、過剰のＨＺを減圧留去し、ついで化合物（X
V）に対し１〜５当量のＨＨａｌを加え、０℃〜溶媒の
沸点に通常１〜２４時間保持してウィッテッヒ試薬であ
る化合物（XVI ）を得る。次に化合物（XVI ）を窒素，
アルゴン等の不活性ガス雰囲気下テトラヒドロフラン等
の不活性溶媒中、１〜２当量の適当な塩基、例えばｎ−
ブチルリチウムで処理してイリド（XIII）を生成させ
る。反応は−７８℃〜室温で行い、通常１〜２４時間で
終了する。
【００５０】方法４ 〔Ｘ1 −Ｘ2 がＣ＝ＣＨである化合物（Ｉ）の合成（そ
の４）〕
の４）〕
【００５１】
【化１６】
【００５２】（式中、Ｙ，Ｚ，Ａは前記と同義である） この方法は、プリンス反応として知られている〔新実験
化学講座（丸善）１４巻，有機化合物の合成と反応III
，1375頁 (1977) 〕。化合物（III ）、１〜５当量の
ホルムアルデヒド及び１〜５当量のＨＺを窒素，アルゴ
ン等の不活性ガス雰囲気下テトラクロロエタン等の不活
性溶媒中、酸の存在下反応させることにより、あるいは
酸そのものを溶媒として反応させることにより化合物
（Ｉｇ）を製造する。
化学講座（丸善）１４巻，有機化合物の合成と反応III
，1375頁 (1977) 〕。化合物（III ）、１〜５当量の
ホルムアルデヒド及び１〜５当量のＨＺを窒素，アルゴ
ン等の不活性ガス雰囲気下テトラクロロエタン等の不活
性溶媒中、酸の存在下反応させることにより、あるいは
酸そのものを溶媒として反応させることにより化合物
（Ｉｇ）を製造する。
【００５３】ホルムアルデヒド又は、その多量体は、ホ
ルムアルデヒドのパラホルムアルデヒド，トリオキサン
等を包含する。酸は酢酸，トリクロロ酢酸，トリフロロ
酢酸等を包含する。反応は室温〜溶媒の沸点で行い、通
常１〜２４時間で終了する。反応原料である化合物（II
I ）は特開昭５８−２１６７９に開示された方法に準じ
て例えば次のようにして製造することができる。
ルムアルデヒドのパラホルムアルデヒド，トリオキサン
等を包含する。酸は酢酸，トリクロロ酢酸，トリフロロ
酢酸等を包含する。反応は室温〜溶媒の沸点で行い、通
常１〜２４時間で終了する。反応原料である化合物（II
I ）は特開昭５８−２１６７９に開示された方法に準じ
て例えば次のようにして製造することができる。
【００５４】
【化１７】
【００５５】すなわち化合物（IIｂ）に対し１〜５当量
のメチルトリフェニルホスホニウムブロミドと１〜５当
量のｎ−ブチルリチウムとを不活性溶媒中−７８℃〜室
温で通常１〜５時間反応させて得たイリド（XVII）と１
当量の化合物（IIｂ）とを不活性ガス雰囲気下、不活性
溶媒中−７８℃〜室温で通常１〜２４時間反応させるこ
とにより化合物（III ａ）を得る。
のメチルトリフェニルホスホニウムブロミドと１〜５当
量のｎ−ブチルリチウムとを不活性溶媒中−７８℃〜室
温で通常１〜５時間反応させて得たイリド（XVII）と１
当量の化合物（IIｂ）とを不活性ガス雰囲気下、不活性
溶媒中−７８℃〜室温で通常１〜２４時間反応させるこ
とにより化合物（III ａ）を得る。
【００５６】不活性ガスは窒素，アルゴン等、不活性溶
媒はテトラヒドロフラン等を包含する。ここで化合物
（III ａ）の基Ａ’を低級アルカノイル基に変換するこ
とは後記方法９に述べるごとく容易にできるので、結局
化合物（III ）を調製できる。
媒はテトラヒドロフラン等を包含する。ここで化合物
（III ａ）の基Ａ’を低級アルカノイル基に変換するこ
とは後記方法９に述べるごとく容易にできるので、結局
化合物（III ）を調製できる。
【００５７】方法５ 〔Ｘ1 −Ｘ2 がＣ＝Ｎである化合物（Ｉ）の合成〕
【００５８】
【化１８】
【００５９】化合物（IIｂ）と１〜１０当量の化合物
（XVIII ）とを不活性ガス、例えば窒素，アルゴン等の
雰囲気下、不活性溶媒、例えばベンゼン中１〜１０当量
の四塩化チタンの存在下０℃〜溶媒の沸点で１〜４８時
間反応させることにより化合物（Ｉｈ）を得る。
（XVIII ）とを不活性ガス、例えば窒素，アルゴン等の
雰囲気下、不活性溶媒、例えばベンゼン中１〜１０当量
の四塩化チタンの存在下０℃〜溶媒の沸点で１〜４８時
間反応させることにより化合物（Ｉｈ）を得る。
【００６０】方法６ 〔Ｘ1 −Ｘ2 がＣＨ−ＣＨ2 である化合物（Ｉ）の合成
（その１）〕
（その１）〕
【００６１】
【化１９】
【００６２】（式中、Ｙ，Ｚ，ｎ，Ｒ8 ，Ｈａｌは前記
と同義である） 化合物（Ｖ）をテトラヒドロフラン，メタノール等の不
活性溶媒中１〜５当量の水素化リチウムアルミニウム，
水素化ホウ素ナトリウム等で０℃〜室温で通常１〜２４
時間還元することにより化合物（XIX ）を得る。次に化
合物（XIX ）と１〜５当量の塩化チオニルもしくはオキ
シ塩化リンとを適当な塩基例えばピリジン中で０℃〜室
温で反応させて化合物（XX）を得る。
と同義である） 化合物（Ｖ）をテトラヒドロフラン，メタノール等の不
活性溶媒中１〜５当量の水素化リチウムアルミニウム，
水素化ホウ素ナトリウム等で０℃〜室温で通常１〜２４
時間還元することにより化合物（XIX ）を得る。次に化
合物（XIX ）と１〜５当量の塩化チオニルもしくはオキ
シ塩化リンとを適当な塩基例えばピリジン中で０℃〜室
温で反応させて化合物（XX）を得る。
【００６３】ついで化合物（XX）と１〜５当量の化合物
（VI）とを方法１の化合物（Ｖ）→化合物（VII ）の反
応と同様に反応させて化合物（Ｉｉ）を得る。化合物
（Ｉｉ）は方法１の化合物（VII ）→（Ｉｂ）もしくは
化合物（Ｉａ）→（Ｉｂ）の反応と同様な反応に服せし
めて化合物（Ｉｊ）に変換することができる。
（VI）とを方法１の化合物（Ｖ）→化合物（VII ）の反
応と同様に反応させて化合物（Ｉｉ）を得る。化合物
（Ｉｉ）は方法１の化合物（VII ）→（Ｉｂ）もしくは
化合物（Ｉａ）→（Ｉｂ）の反応と同様な反応に服せし
めて化合物（Ｉｊ）に変換することができる。
【００６４】方法７ 〔Ｘ1 −Ｘ2 がＣＨ−ＣＨ2 である化合物（Ｉ）の合成
（その２）〕
（その２）〕
【００６５】
【化２０】
【００６６】まず化合物（XXI ）を方法６と同様にクロ
ル化して化合物（XXII）を得、ついで化合物（XXII）と
化合物（VI）とを方法６と同様に反応させて化合物（Ｉ
ｋ）を得る。化合物（Ｉｋ）は方法２と同様に処理して
化合物（Ｉｌ）さらには化合物（Ｉｍ）へ導くことがで
きる。ここで出発原料（XXI ）はその定義中に化合物
（IX）を包含し、又化合物（XI）をテトラヒドロフラ
ン，メタノール等の不活性溶媒中１〜５当量の水素化リ
チウムアルミニウムもしくは水素化ホウ素ナトリウムで
０℃〜室温で通常１〜２４時間還元することにより得る
ことができる。
ル化して化合物（XXII）を得、ついで化合物（XXII）と
化合物（VI）とを方法６と同様に反応させて化合物（Ｉ
ｋ）を得る。化合物（Ｉｋ）は方法２と同様に処理して
化合物（Ｉｌ）さらには化合物（Ｉｍ）へ導くことがで
きる。ここで出発原料（XXI ）はその定義中に化合物
（IX）を包含し、又化合物（XI）をテトラヒドロフラ
ン，メタノール等の不活性溶媒中１〜５当量の水素化リ
チウムアルミニウムもしくは水素化ホウ素ナトリウムで
０℃〜室温で通常１〜２４時間還元することにより得る
ことができる。
【００６７】方法８ 〔Ｘ1 −Ｘ2 がＣＨ−ＣＨ2 である化合物（Ｉ）の合成
（その３）〕方法１〜４に示した製造法により得られる
化合物（Ｉａ）〜（Ｉｇ）を適当な還元方法、例えばパ
ラジウム炭素等を触媒として用いる水素添加反応に付し
て還元することにより化合物（Ｉ）を合成することがで
きる。
（その３）〕方法１〜４に示した製造法により得られる
化合物（Ｉａ）〜（Ｉｇ）を適当な還元方法、例えばパ
ラジウム炭素等を触媒として用いる水素添加反応に付し
て還元することにより化合物（Ｉ）を合成することがで
きる。
【００６８】方法９ 方法１〜８に示した製造法においてＡとして定義した基
を有する化合物を直接与えない場合、各製造法によって
得られた生成物を、有機合成化学で常用される方法、例
えば酸化，還元，加水分解反応に付すことにより容易に
かかる化合物を合成できる。例えば、Ａがホルミル基で
ある化合物（Ｉ）を得るためには対応するヒドロキシメ
チル基を有する出発原料（IIｂ）に方法３を適用したの
ち酸化反応を行えばよい。
を有する化合物を直接与えない場合、各製造法によって
得られた生成物を、有機合成化学で常用される方法、例
えば酸化，還元，加水分解反応に付すことにより容易に
かかる化合物を合成できる。例えば、Ａがホルミル基で
ある化合物（Ｉ）を得るためには対応するヒドロキシメ
チル基を有する出発原料（IIｂ）に方法３を適用したの
ち酸化反応を行えばよい。
【００６９】上記各製造方法における中間体及び目的化
合物は有機合成化学で常用される精製法、例えば、濾
過，有機溶媒、例えば酢酸エチル，塩化メチレン等によ
る抽出，乾燥，濃縮，再結晶，カラムクロマトグラフィ
ー等に付して単離精製することができる。以上の各製造
法によって得られる（Ｉａ）〜（Ｉｈ）の化合物は、ジ
ベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピンの１１位における立体化学
に関し、（Ｉａ），（Ｉｂ），（Ｉｃ），（Ｉｄ），
（Ｉｇ），（Ｉｈ）においては、トランス型が、また
（Ｉｆ）においては、シス型がより多く生ずる傾向にあ
る。
合物は有機合成化学で常用される精製法、例えば、濾
過，有機溶媒、例えば酢酸エチル，塩化メチレン等によ
る抽出，乾燥，濃縮，再結晶，カラムクロマトグラフィ
ー等に付して単離精製することができる。以上の各製造
法によって得られる（Ｉａ）〜（Ｉｈ）の化合物は、ジ
ベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピンの１１位における立体化学
に関し、（Ｉａ），（Ｉｂ），（Ｉｃ），（Ｉｄ），
（Ｉｇ），（Ｉｈ）においては、トランス型が、また
（Ｉｆ）においては、シス型がより多く生ずる傾向にあ
る。
【００７０】化合物（Ｉｉ）〜（Ｉｍ）を除く化合物
（Ｉ）が、シス−トランスの混合物で得られた場合、そ
れらの単離精製は、有機合成化学において通常行われる
方法、例えば、カラムクロマトグラフィー，再結晶等に
より可能である。所望によりシス型をトランス型に異性
化させることが可能であり、その方法は、酢酸還流中、
パラトルエンスルホン酸などの適当な酸触媒の存在下、
１〜２４時間処理することを包含する。
（Ｉ）が、シス−トランスの混合物で得られた場合、そ
れらの単離精製は、有機合成化学において通常行われる
方法、例えば、カラムクロマトグラフィー，再結晶等に
より可能である。所望によりシス型をトランス型に異性
化させることが可能であり、その方法は、酢酸還流中、
パラトルエンスルホン酸などの適当な酸触媒の存在下、
１〜２４時間処理することを包含する。
【００７１】なお、化合物（Ｉ）についてシス体（又は
シン体），トランス体（又はアンチ体）の表示は、２重
結合の側鎖がオキセピンの酸素と同じ側にあるものがシ
ス体（又はシン体）、これと逆のものがトランス体（又
はアンチ体）である。またこれをＥ−Ｚ表示法にしたが
って命名すればシス体（又はシン体）はＺ体、トランス
体（又はアンチ体）はＥ体と表示できる。例えば、下記
の化合物はシス体（又はシン体もしくはＺ体）である。
シン体），トランス体（又はアンチ体）の表示は、２重
結合の側鎖がオキセピンの酸素と同じ側にあるものがシ
ス体（又はシン体）、これと逆のものがトランス体（又
はアンチ体）である。またこれをＥ−Ｚ表示法にしたが
って命名すればシス体（又はシン体）はＺ体、トランス
体（又はアンチ体）はＥ体と表示できる。例えば、下記
の化合物はシス体（又はシン体もしくはＺ体）である。
【００７２】
【化２１】
【００７３】化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合
物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのまま精製す
ればよく、また、遊離の形で得られる場合には、通常の
方法により塩を形成させればよい。各製造法によって得
られる化合物（Ｉ）もしくはその薬理上許容される塩の
具体例を第１表に、それらの構造を第２表に示す。それ
らの理化学的性質としては特に重要な、ＮＭＲにおける
特徴的なシグナルと、ＨＰＬＣにおける保持時間を第３
表，第４表に示す。
物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのまま精製す
ればよく、また、遊離の形で得られる場合には、通常の
方法により塩を形成させればよい。各製造法によって得
られる化合物（Ｉ）もしくはその薬理上許容される塩の
具体例を第１表に、それらの構造を第２表に示す。それ
らの理化学的性質としては特に重要な、ＮＭＲにおける
特徴的なシグナルと、ＨＰＬＣにおける保持時間を第３
表，第４表に示す。
【００７４】
【表１】
【００７５】
【表２】
【００７６】
【表３】
【００７７】
【表４】
【００７８】
【表５】
【００７９】
【表６】
【００８０】
【表７】
【００８１】
【表８】
【００８２】
【表９】
【００８３】
【表１０】
【００８４】
【表１１】
【００８５】
【表１２】
【００８６】
【表１３】
【００８７】測定機器：ＳＨＩＭＡＺＵ ＬＣ−３Ａ 測定条件： カラム 山村科学 ＹＭＣ Ａ−３１２ 溶離液 イオンペアー系 ３種類 Ｂ 0.０１Ｍ ＰＩＣ Ｂ−８ in ６1.３％ ＭｅＯＨ ＊ＰＩＣ：ウォーターズ社製 ＰＩＣ試薬 圧力 ８５〜９５kg／cm2 温度 室温 このようにして製造される化合物（Ｉ）は抗アレルギー
作用又は／及び抗炎症作用を有するが、その中で、次の
式（Ｉ’）で表される化合物は特に抗アレルギー作用
が、次の式（Ｉ''）で表される化合物は特に抗炎症作用
が優れている。
作用又は／及び抗炎症作用を有するが、その中で、次の
式（Ｉ’）で表される化合物は特に抗アレルギー作用
が、次の式（Ｉ''）で表される化合物は特に抗炎症作用
が優れている。
【００８８】
【化２２】
【００８９】〔式中、Ｘ1 −Ｘ2 ，ｎ及びＺは前記と同
義である。−Ｙ’−Ａ''はＸ1 −Ｘ2がＣ＝ＣＨ又はＣ
Ｈ−ＣＨ2 であるときは−Ｙ−Ａ（式中、Ｙ及びＡは前
記と同義である）を表し、Ｘ1 −Ｘ2 がＣ＝Ｎであると
きは母核の２位に結合した場合の−Ｙ−Ａ（式中、Ｙ及
びＡは前記と同義である）を表す。〕
義である。−Ｙ’−Ａ''はＸ1 −Ｘ2がＣ＝ＣＨ又はＣ
Ｈ−ＣＨ2 であるときは−Ｙ−Ａ（式中、Ｙ及びＡは前
記と同義である）を表し、Ｘ1 −Ｘ2 がＣ＝Ｎであると
きは母核の２位に結合した場合の−Ｙ−Ａ（式中、Ｙ及
びＡは前記と同義である）を表す。〕
【００９０】
【化２３】
【００９１】〔式中、ｎ及びＺは前記と同義である。
Ｙ''は母核の２位又は３位に置換した−ＣＨ2 −又は−
ＣＨＲ3 −（式中、Ｒ3 は低級アルキル基を表す）を表
し、Ａ''' はヒドロキシメチル基，低級アルコキシメチ
ル基，トリフェニルメチルオキシメチル基，低級アルカ
ノイルオキシメチル基，ホルミル基，カルボキシル基，
低級アルコキシカルボニル基，トリフェニルメチルオキ
シカルボニル基、−ＣＯＮＲ1 Ｒ2 （式中、Ｒ1,Ｒ2 は
同一もしくは異なって水素原子又は低級アルキル基を表
す）、４，４−ジメチル−２−オキサゾリン−２−イル
基又は−ＣＯＮＨＯＨを表す。〕
Ｙ''は母核の２位又は３位に置換した−ＣＨ2 −又は−
ＣＨＲ3 −（式中、Ｒ3 は低級アルキル基を表す）を表
し、Ａ''' はヒドロキシメチル基，低級アルコキシメチ
ル基，トリフェニルメチルオキシメチル基，低級アルカ
ノイルオキシメチル基，ホルミル基，カルボキシル基，
低級アルコキシカルボニル基，トリフェニルメチルオキ
シカルボニル基、−ＣＯＮＲ1 Ｒ2 （式中、Ｒ1,Ｒ2 は
同一もしくは異なって水素原子又は低級アルキル基を表
す）、４，４−ジメチル−２−オキサゾリン−２−イル
基又は−ＣＯＮＨＯＨを表す。〕
【００９２】次に化合物（Ｉ）の抗アレルギー作用、抗
炎症作用を説明する。 抗アレルギー作用試験 抗アレルギー作用はラット４８時間 homologous PCA (p
assive cutaneous anaphlaxis)試験に従って検討した。
なお、実験動物として、抗血清の採取には体重１８０〜
２２０ｇのWistar系雄性ラットを、PCA 試験には体重１
２０〜１４０ｇのWistar系雄性ラットを用いた。
炎症作用を説明する。 抗アレルギー作用試験 抗アレルギー作用はラット４８時間 homologous PCA (p
assive cutaneous anaphlaxis)試験に従って検討した。
なお、実験動物として、抗血清の採取には体重１８０〜
２２０ｇのWistar系雄性ラットを、PCA 試験には体重１
２０〜１４０ｇのWistar系雄性ラットを用いた。
【００９３】Ａ）抗ＥＷＡラット血清の調製 Stotland and Shareの方法〔Canad. J. Physiol. Pharm
acol., 52, 1114 (1974) 〕によって抗卵白アルブミン
（ＥＷＡ）ラット血清を調製した。すなわち、１mgのＥ
ＷＡを aluminum hydroxide gel ２０mgおよび百日咳ジ
フテリア破傷風混合ワクチン0.５mlと混和し、ラットの
足蹠皮下に４分割して投与した。１４日後、頚動脈から
採血し、血清を分離して、−８０℃にて凍結保存した。
この抗血清の４８時間 homologous PCA の力価は１：32
であった。
acol., 52, 1114 (1974) 〕によって抗卵白アルブミン
（ＥＷＡ）ラット血清を調製した。すなわち、１mgのＥ
ＷＡを aluminum hydroxide gel ２０mgおよび百日咳ジ
フテリア破傷風混合ワクチン0.５mlと混和し、ラットの
足蹠皮下に４分割して投与した。１４日後、頚動脈から
採血し、血清を分離して、−８０℃にて凍結保存した。
この抗血清の４８時間 homologous PCA の力価は１：32
であった。
【００９４】Ｂ）ラットの48時間 homologous PCA 試験 １群３匹のラットを用い、除毛した背部皮内２ヶ所に生
理食塩液で８倍に希釈した抗ＥＷＡラット血清0.０５ml
ずつを注射して受動的に感作した。４７時間後に本発明
化合物又はその溶液（生理食塩液又はＣＭＣ溶液）を経
口投与し、その１時間後、抗原ＥＷＡ２mgを含む１％エ
バンスブルー生理食塩液0.５ml／ 100ｇを尾静脈内投与
した。
理食塩液で８倍に希釈した抗ＥＷＡラット血清0.０５ml
ずつを注射して受動的に感作した。４７時間後に本発明
化合物又はその溶液（生理食塩液又はＣＭＣ溶液）を経
口投与し、その１時間後、抗原ＥＷＡ２mgを含む１％エ
バンスブルー生理食塩液0.５ml／ 100ｇを尾静脈内投与
した。
【００９５】３０分後、動物を放血致死させ、皮膚を剥
離して青染部の漏出色素量を Katayama らの方法〔Micr
obiol. Immunol., 22, 89 (1978) 〕に従い測定した。
すなわち、青染部をハサミで切り取り、１N KOH 1ml を
入れた試験管に入れ、２４時間、３７℃でインキュベー
トした。0.６Ｎリン酸・アセトン（５：13）混液９mlを
加え、振とう後、2500 rpm、10分間遠心分離し、上清の
620μm における吸光度を測定し、予め作成した検量線
より漏出色素量を定量した。２ヶ所の平均値をもって１
個体の値とし、次式より各個体別の抑制率を算出した。
離して青染部の漏出色素量を Katayama らの方法〔Micr
obiol. Immunol., 22, 89 (1978) 〕に従い測定した。
すなわち、青染部をハサミで切り取り、１N KOH 1ml を
入れた試験管に入れ、２４時間、３７℃でインキュベー
トした。0.６Ｎリン酸・アセトン（５：13）混液９mlを
加え、振とう後、2500 rpm、10分間遠心分離し、上清の
620μm における吸光度を測定し、予め作成した検量線
より漏出色素量を定量した。２ヶ所の平均値をもって１
個体の値とし、次式より各個体別の抑制率を算出した。
【００９６】
【数１】
【００９７】なお、抑制率が５０％以上の場合をＰＣＡ
抑制作用陽性とし、３個体中少なくとも１個体に陽性例
が認められる最小投与量をもって最小有効量（ＭＥＤ）
とした。その結果を第５表に示す。 急性毒性試験 体重２０±１ｇのｄｄ系雄マウスを１群３匹用い、本発
明にかかわる化合物を経口（po：300 mg／kg）または腹
腔内（ip： 100mg／kg）で投与した。投与後７日後の死
亡状況を観察し MLD（最小死亡量）値を求めた。その結
果を第５表に示す。
抑制作用陽性とし、３個体中少なくとも１個体に陽性例
が認められる最小投与量をもって最小有効量（ＭＥＤ）
とした。その結果を第５表に示す。 急性毒性試験 体重２０±１ｇのｄｄ系雄マウスを１群３匹用い、本発
明にかかわる化合物を経口（po：300 mg／kg）または腹
腔内（ip： 100mg／kg）で投与した。投与後７日後の死
亡状況を観察し MLD（最小死亡量）値を求めた。その結
果を第５表に示す。
【００９８】
【表１４】
【００９９】
【表１５】
【０１００】抗炎症作用試験 抗炎症作用は、ラットカラゲニン足浮腫法〔J. Patho
l., 104 , 15-29 (1971)〕に従って試験した。体重１５
０ｇの Wistar 系雄性ラットを１群３匹として使用し
た。試験化合物を0.３％ＣＭＣ水溶液に懸濁して動物に
経口投与し、６０分後に１％カラゲニンを右後肢足蹠部
に0.１ml／ラットあて皮下注射してカラゲニン足浮腫を
作成した。
l., 104 , 15-29 (1971)〕に従って試験した。体重１５
０ｇの Wistar 系雄性ラットを１群３匹として使用し
た。試験化合物を0.３％ＣＭＣ水溶液に懸濁して動物に
経口投与し、６０分後に１％カラゲニンを右後肢足蹠部
に0.１ml／ラットあて皮下注射してカラゲニン足浮腫を
作成した。
【０１０１】カラゲニン投与直前と投与３時間後に足容
積を腓骨外果の直上まで水に浸漬し、プレチスモ計を用
いて測定した。カラゲニン投与直前と投与３時間後の足
容積の比を求め、次に各比を対照群（0.３％ＣＭＣ投与
群）の比と比較し浮腫の抑制率を算出した。結果を第６
表に示す。
積を腓骨外果の直上まで水に浸漬し、プレチスモ計を用
いて測定した。カラゲニン投与直前と投与３時間後の足
容積の比を求め、次に各比を対照群（0.３％ＣＭＣ投与
群）の比と比較し浮腫の抑制率を算出した。結果を第６
表に示す。
【０１０２】
【表１６】
【０１０３】第５表，第６表に例証されるごとく、化合
物（Ｉ）及びその薬理上許容される塩はＰＣＡ抑制作用
又は／及びカラゲニン足浮腫抑制作用を有する。ＰＣＡ
抑制作用は皮膚肥満細胞からのヒスタミンなどのケミカ
ルメディエーターの遊離の抑制作用に基づくものと考え
られ、従って化合物（Ｉ）及びその薬理上許容される塩
はヒスタミンなどのケミカルメディエーターによる気管
収縮作用によって生ずる気管支喘息のようなアレルギー
性疾患の治療に有効であると考えられる。一方、カラゲ
ニン足浮腫抑制作用は主としてプロスタグランジン合成
阻害作用に基づくものと考えられる。従って化合物
（Ｉ）及びその薬理上許容される塩は過剰のプロスタグ
ランジンによって引き起こされる急性炎症及びリウマチ
疾患の治療に有効であると考えられる。化合物（Ｉ）中
には上記両作用を併せもつ化合物も含まれており、これ
らの化合物は炎症を伴ったアレルギー性疾患の治療に有
用であると考えられる。
物（Ｉ）及びその薬理上許容される塩はＰＣＡ抑制作用
又は／及びカラゲニン足浮腫抑制作用を有する。ＰＣＡ
抑制作用は皮膚肥満細胞からのヒスタミンなどのケミカ
ルメディエーターの遊離の抑制作用に基づくものと考え
られ、従って化合物（Ｉ）及びその薬理上許容される塩
はヒスタミンなどのケミカルメディエーターによる気管
収縮作用によって生ずる気管支喘息のようなアレルギー
性疾患の治療に有効であると考えられる。一方、カラゲ
ニン足浮腫抑制作用は主としてプロスタグランジン合成
阻害作用に基づくものと考えられる。従って化合物
（Ｉ）及びその薬理上許容される塩は過剰のプロスタグ
ランジンによって引き起こされる急性炎症及びリウマチ
疾患の治療に有効であると考えられる。化合物（Ｉ）中
には上記両作用を併せもつ化合物も含まれており、これ
らの化合物は炎症を伴ったアレルギー性疾患の治療に有
用であると考えられる。
【０１０４】化合物（Ｉ）及びその薬理上許容される塩
はその薬理作用にかんがみて、投与目的に対する各種の
製薬形態で使用可能である。本発明の製薬組成物は活性
成分として、有効な量の化合物（Ｉ）の遊離体またはそ
の薬理上許容される塩を薬理上許容される担体と均一に
混合して製造できる。この担体は投与に対して望ましい
製剤の形態に応じて、広い範囲の形態をとることができ
る。これらの製薬組成物は、経口的または注射による投
与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。
はその薬理作用にかんがみて、投与目的に対する各種の
製薬形態で使用可能である。本発明の製薬組成物は活性
成分として、有効な量の化合物（Ｉ）の遊離体またはそ
の薬理上許容される塩を薬理上許容される担体と均一に
混合して製造できる。この担体は投与に対して望ましい
製剤の形態に応じて、広い範囲の形態をとることができ
る。これらの製薬組成物は、経口的または注射による投
与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。
【０１０５】経口服用形態にある組成物の調製において
は、何らかの有用な薬理的に許容しうる担体が使用でき
る。例えば懸濁剤およびシロップ剤の如き経口液体調製
物は、水，シュークロース，ソルビトール，フラクトー
スなどの糖類，ポリエチレングリコール，プロピレング
リールなどのグリコール類，ゴマ油，オリーブ油，大豆
油などの油類，アルキルパラヒドロキシベンゾエートな
どの防腐剤，ストロベリーフレーバー，ペパーミントな
どのフレーバー類などを使用して製造できる。粉剤，丸
剤，カプセルおよび錠剤は、ラクトース，グルコース，
シュークロース，マニトールなどの賦形剤，でん粉，ア
ルギン酸ソーダなどの崩壊剤，マグネシウムステアレー
ト，タルクなどの滑沢剤，ポリビニルアルコール，ヒド
ロキシプロピルセルロース，ゼラチンなどの結合剤，脂
肪酸エステルなどの表面活性剤，グリセリンなどの可塑
剤などを用いて製造できる。錠剤およびカプセルは投与
が容易であるという理由で最も有用な単位経口投与剤で
ある。錠剤やカプセルを製造する際には個体の製薬担体
が用いられる。また注射用の溶液は、塩溶液，グルコー
ス溶液または塩水とグルコース溶液の混合物から成る担
体を用いて調製することができる。化合物（Ｉ）の有効
用量は１〜２０mg／kg／day であり、その投与回数は１
日３〜４回が好ましい。
は、何らかの有用な薬理的に許容しうる担体が使用でき
る。例えば懸濁剤およびシロップ剤の如き経口液体調製
物は、水，シュークロース，ソルビトール，フラクトー
スなどの糖類，ポリエチレングリコール，プロピレング
リールなどのグリコール類，ゴマ油，オリーブ油，大豆
油などの油類，アルキルパラヒドロキシベンゾエートな
どの防腐剤，ストロベリーフレーバー，ペパーミントな
どのフレーバー類などを使用して製造できる。粉剤，丸
剤，カプセルおよび錠剤は、ラクトース，グルコース，
シュークロース，マニトールなどの賦形剤，でん粉，ア
ルギン酸ソーダなどの崩壊剤，マグネシウムステアレー
ト，タルクなどの滑沢剤，ポリビニルアルコール，ヒド
ロキシプロピルセルロース，ゼラチンなどの結合剤，脂
肪酸エステルなどの表面活性剤，グリセリンなどの可塑
剤などを用いて製造できる。錠剤およびカプセルは投与
が容易であるという理由で最も有用な単位経口投与剤で
ある。錠剤やカプセルを製造する際には個体の製薬担体
が用いられる。また注射用の溶液は、塩溶液，グルコー
ス溶液または塩水とグルコース溶液の混合物から成る担
体を用いて調製することができる。化合物（Ｉ）の有効
用量は１〜２０mg／kg／day であり、その投与回数は１
日３〜４回が好ましい。
【０１０６】以下に参考例、実施例を示す。 参考例１ （原料１）11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸メチル ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルのナトリウム塩（３４8.
９ｇ），フタリド（４０2.４ｇ）および塩化ナトリウム
（２００ｇ）を１５０℃で６時間撹拌する。反応終了
後、室温まで冷却した後、10％酢酸水溶液４Ｌを加え、
室温で一晩放置する。室温で３時間撹拌した後、結晶を
濾別する。結晶に水６Ｌを加え、室温で３０分間撹拌し
た後、結晶を濾別する。結晶にトルエン３Ｌを加え室温
で１時間撹拌を行い、結晶を濾別後、減圧加熱乾燥する
ことにより、２−（４−メトキシカルボニルフェノキ
シ）メチル安息香酸（393.9 ｇ）を得る。 ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）：3400, 1700, 1610, 1260，1235cm
-1
ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸メチル ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルのナトリウム塩（３４8.
９ｇ），フタリド（４０2.４ｇ）および塩化ナトリウム
（２００ｇ）を１５０℃で６時間撹拌する。反応終了
後、室温まで冷却した後、10％酢酸水溶液４Ｌを加え、
室温で一晩放置する。室温で３時間撹拌した後、結晶を
濾別する。結晶に水６Ｌを加え、室温で３０分間撹拌し
た後、結晶を濾別する。結晶にトルエン３Ｌを加え室温
で１時間撹拌を行い、結晶を濾別後、減圧加熱乾燥する
ことにより、２−（４−メトキシカルボニルフェノキ
シ）メチル安息香酸（393.9 ｇ）を得る。 ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）：3400, 1700, 1610, 1260，1235cm
-1
【０１０７】このようにして得られた２−（４−メトキ
シカルボニルフェノキシ）メチル安息香酸（392.7 ｇ）
を塩化メチレン5.０Ｌに懸濁させ、無水トリフルオロ酢
酸２６6.０ｇを加え、室温で一時間撹拌した後、三フッ
化ホウ素エチルエーテル複合体19.4ｇを加え室温で２時
間撹拌する。反応液を氷水中に注ぎ、分液後、有機層を
希カセイソーダ水溶液、水で洗った後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下に濃縮し11−オキソジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸メチル（335.3
ｇ）を白色結晶として得る。
シカルボニルフェノキシ）メチル安息香酸（392.7 ｇ）
を塩化メチレン5.０Ｌに懸濁させ、無水トリフルオロ酢
酸２６6.０ｇを加え、室温で一時間撹拌した後、三フッ
化ホウ素エチルエーテル複合体19.4ｇを加え室温で２時
間撹拌する。反応液を氷水中に注ぎ、分液後、有機層を
希カセイソーダ水溶液、水で洗った後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下に濃縮し11−オキソジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸メチル（335.3
ｇ）を白色結晶として得る。
【０１０８】融点，元素分析は第７表に示す。 ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）： 1710, 1650, 1610, 1250, 1010
cm-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ，ppm)： 3.84(s, 3H), 5.14
(s, 2H), 6.87-8.93(m, 7H)
cm-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ，ppm)： 3.84(s, 3H), 5.14
(s, 2H), 6.87-8.93(m, 7H)
【０１０９】参考例２〜５ （原料２）11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン−２−酢酸 （原料３）11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン−３−酢酸 （原料４）２−（11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−イル）−プロピオン酸 （原料５）３−（11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−イル）−プロピオン酸
ｅ〕オキセピン−２−酢酸 （原料３）11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン−３−酢酸 （原料４）２−（11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−イル）−プロピオン酸 （原料５）３−（11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−イル）−プロピオン酸
【０１１０】原料２〜５は、それぞれ参考例１のｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸メチルをｐ−ヒドロキシフェニル酢
酸，ｍ−ヒドロキシフェニル酢酸，２−（ｐ−ヒドロキ
シフェニル）−プロピオン酸，３−（ｐ−ヒドロキシフ
ェニル）−プロピオン酸にかえることにより同様に製造
できる。
ドロキシ安息香酸メチルをｐ−ヒドロキシフェニル酢
酸，ｍ−ヒドロキシフェニル酢酸，２−（ｐ−ヒドロキ
シフェニル）−プロピオン酸，３−（ｐ−ヒドロキシフ
ェニル）−プロピオン酸にかえることにより同様に製造
できる。
【０１１１】融点，元素分析を第７表に示す。 参考例６ （原料６）11−メチレン−6,11−ジヒドロジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸メチル メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（25ｇ）をテ
トラヒドロフラン（ 100ml）に懸濁し、これに窒素雰囲
気氷冷下、ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（1.６規
定，４０ml）を滴下する。氷冷下３０分間撹拌したのち
11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセ
ピン−２−カルボン酸メチル（１５ｇ）をテトラヒドロ
フラン（２５０ml）に溶解した溶液を滴下し、さらに室
温にて２時間撹拌したのち、減圧下溶媒を留去する。得
られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，
溶出溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し
目的生成物（3.７ｇ）を得る。
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸メチル メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（25ｇ）をテ
トラヒドロフラン（ 100ml）に懸濁し、これに窒素雰囲
気氷冷下、ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（1.６規
定，４０ml）を滴下する。氷冷下３０分間撹拌したのち
11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセ
ピン−２−カルボン酸メチル（１５ｇ）をテトラヒドロ
フラン（２５０ml）に溶解した溶液を滴下し、さらに室
温にて２時間撹拌したのち、減圧下溶媒を留去する。得
られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，
溶出溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し
目的生成物（3.７ｇ）を得る。
【０１１２】無色油状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ，ppm) 3.83(s, 3H), 5.15(s,
2H), 5.29(s, 1H), 5.74(s, 1H), 6.69-8.22(m, 7H) 融点，元素分析は第７表に示す。
2H), 5.29(s, 1H), 5.74(s, 1H), 6.69-8.22(m, 7H) 融点，元素分析は第７表に示す。
【０１１３】参考例７ （原料７）11−メチレン−6,11−ジヒドロジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸メチル 参考例６における11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸メチルを11−オ
キソ−6,11−ジヒドロジベンズ〔ｂ, ｅ〕オキセピン−
２−酢酸にかえることにより、同様に製造することがで
きる。
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸メチル 参考例６における11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸メチルを11−オ
キソ−6,11−ジヒドロジベンズ〔ｂ, ｅ〕オキセピン−
２−酢酸にかえることにより、同様に製造することがで
きる。
【０１１４】無色油状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ，ppm) 3.48(s, 2H), 3.61(s,
3H), 5.05(s, 2H), 5.20(s, 1H), 5.62(s, 1H), 6.59-
7.43(m, 7H) ＩＲ（液膜，cm-1）2950, 1740, 1615, 1490, 1010 融点，元素分析は第７表に示す。
3H), 5.05(s, 2H), 5.20(s, 1H), 5.62(s, 1H), 6.59-
7.43(m, 7H) ＩＲ（液膜，cm-1）2950, 1740, 1615, 1490, 1010 融点，元素分析は第７表に示す。
【０１１５】参考例８ （原料８）11−メチレン−6,11−ジヒドロジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸 11−メチレン−6,11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキ
セピン−２−酢酸メチル（原料７，参考例７）（2.９
ｇ）をメタノール（２００ml）と２規定水酸化ナトリウ
ム水溶液（５０ml）の混合溶媒中で２時間加熱還流す
る。放冷後減圧下濃縮したのち、４規定塩酸水溶液を加
えてｐＨ1.０に調整する。酢酸エチル（５００ml）にて
抽出し、１規定塩酸水溶液，飽和食塩水で順次洗浄し、
無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒留去する。
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸 11−メチレン−6,11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキ
セピン−２−酢酸メチル（原料７，参考例７）（2.９
ｇ）をメタノール（２００ml）と２規定水酸化ナトリウ
ム水溶液（５０ml）の混合溶媒中で２時間加熱還流す
る。放冷後減圧下濃縮したのち、４規定塩酸水溶液を加
えてｐＨ1.０に調整する。酢酸エチル（５００ml）にて
抽出し、１規定塩酸水溶液，飽和食塩水で順次洗浄し、
無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒留去する。
【０１１６】得られた粗生成物をヘキサンにて晶出さ
せ、目的生成物（2.７ｇ）を得る。 白色固体 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ，ppm) 3.45(s, 2
H), 5.02(s, 2H), 5.16(s, 1H), 5.60(s, 1H), 6.45-7.
44(m, 7H) 融点，元素分析は第７表に示す。
せ、目的生成物（2.７ｇ）を得る。 白色固体 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ，ppm) 3.45(s, 2
H), 5.02(s, 2H), 5.16(s, 1H), 5.60(s, 1H), 6.45-7.
44(m, 7H) 融点，元素分析は第７表に示す。
【０１１７】
【表１７】
【０１１８】
【表１８】
【０１１９】参考例９ （原料９）11−メチレン−6,11−ジヒドロジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−３−酢酸メチル 参考例６における11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸メチルを11−オ
キソ−6,11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−
３−酢酸にかえることにより同様に製造することができ
る。
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−３−酢酸メチル 参考例６における11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸メチルを11−オ
キソ−6,11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−
３−酢酸にかえることにより同様に製造することができ
る。
【０１２０】参考例１０ （原料10）11−メチレン−6,11−ジヒドロジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−３−酢酸 参考例８における11−メチレン−6,11−ジヒドロジベン
ズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸メチルを11−メチレ
ン−6,11−ジヒドロジベンズ〔ｂ ｅ〕オキセピン−３
−酢酸メチルにかえることにより同様に合成できる。
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−３−酢酸 参考例８における11−メチレン−6,11−ジヒドロジベン
ズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸メチルを11−メチレ
ン−6,11−ジヒドロジベンズ〔ｂ ｅ〕オキセピン−３
−酢酸メチルにかえることにより同様に合成できる。
【０１２１】参考例11 （試薬１）（３−ジメチルアミノプロピル）−トリフェ
ニルホスホニウムブロミド臭化水素酸塩 トリフェニルホスフィン（３５0.０ｇ）とジブモプロパ
ン（２７0.０ｇ）をトルエン（７００ml）に懸濁し、こ
れを２５時間加熱還流する。放冷後生成物を濾取しトル
エン（２Ｌ）で洗浄することにより（３−ブロモプロピ
ル）−トリフェニルホスホニウムブロミド臭化水素酸塩
（550.0 ｇ）を得る。 融点 ２３３−２３４℃
ニルホスホニウムブロミド臭化水素酸塩 トリフェニルホスフィン（３５0.０ｇ）とジブモプロパ
ン（２７0.０ｇ）をトルエン（７００ml）に懸濁し、こ
れを２５時間加熱還流する。放冷後生成物を濾取しトル
エン（２Ｌ）で洗浄することにより（３−ブロモプロピ
ル）−トリフェニルホスホニウムブロミド臭化水素酸塩
（550.0 ｇ）を得る。 融点 ２３３−２３４℃
【０１２２】次にこの（３−ブロモプロピル）−トリフ
ェニルホスホニウムブロミド臭化水素酸塩（100.0 ｇ）
をエタノール（５００ml）に懸濁し、これにジメチルア
ミン水溶液（５０％）（３００ml）を加え、１０分間加
熱還流したのち、放冷する。減圧下、溶媒留去し、得ら
れた粗生成物をエタノールから再結晶することにより、
目的生成物（64.0ｇ）を得る。物性値を第８表に示す。
ェニルホスホニウムブロミド臭化水素酸塩（100.0 ｇ）
をエタノール（５００ml）に懸濁し、これにジメチルア
ミン水溶液（５０％）（３００ml）を加え、１０分間加
熱還流したのち、放冷する。減圧下、溶媒留去し、得ら
れた粗生成物をエタノールから再結晶することにより、
目的生成物（64.0ｇ）を得る。物性値を第８表に示す。
【０１２３】参考例１２〜１４ 試薬２ （３−ジエチルアミノプロピル）−トリフェニ
ルホスホニウムブロミド臭化水素酸塩 1/3水和物 試薬３ （４−ジメチルアミノブチル）−トリフェニル
ホスホニウムブロミド臭化水素酸塩 試薬４ （３−ピロリジノプロピル）−トリフェニルホ
スホニウムブロミド臭化水素酸塩 1/2水和物 は、参考例11と同様な方法で調製される。
ルホスホニウムブロミド臭化水素酸塩 1/3水和物 試薬３ （４−ジメチルアミノブチル）−トリフェニル
ホスホニウムブロミド臭化水素酸塩 試薬４ （３−ピロリジノプロピル）−トリフェニルホ
スホニウムブロミド臭化水素酸塩 1/2水和物 は、参考例11と同様な方法で調製される。
【０１２４】それらの物性値を第８表に示す。
【０１２５】
【表１９】
【０１２６】参考例15 11−〔２−（４−メチルピペラジノ）エチリデン〕−6,
11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カル
ボン酸メチル（化合物ａ） ４−メチルピペラジン（1.５ml）とパラホルムアルデヒ
ド（0.３７ｇ）を、テトラクロロエタン（１００ml）に
溶解し、これにトリフルオロ酢酸（５ml）を滴下する。
６０℃にて２時間撹拌したのち、11−メチレン−6,11−
ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン
酸メチル（1.８ｇ）をテトラクロロエタン（３０ml）に
溶解した溶液を滴下し、さらに９０℃にて３時間撹拌す
る。減圧下濃縮乾固し、残渣に４規定塩酸水溶液を加え
ｐＨ１に調整し、ジエチルエーテルで洗浄する。次に１
０規定水酸化ナトリウム水溶液を加えpH１３に調整す
る。塩化メチレン（２００ml）にて抽出し、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒
を留去する。得られる残渣をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル，溶出溶媒 ヘキサン：酢酸エチル：トリ
エチルアミン＝５：５：１）にて精製し目的生成物（2.
２ｇ）を得る。
11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カル
ボン酸メチル（化合物ａ） ４−メチルピペラジン（1.５ml）とパラホルムアルデヒ
ド（0.３７ｇ）を、テトラクロロエタン（１００ml）に
溶解し、これにトリフルオロ酢酸（５ml）を滴下する。
６０℃にて２時間撹拌したのち、11−メチレン−6,11−
ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン
酸メチル（1.８ｇ）をテトラクロロエタン（３０ml）に
溶解した溶液を滴下し、さらに９０℃にて３時間撹拌す
る。減圧下濃縮乾固し、残渣に４規定塩酸水溶液を加え
ｐＨ１に調整し、ジエチルエーテルで洗浄する。次に１
０規定水酸化ナトリウム水溶液を加えpH１３に調整す
る。塩化メチレン（２００ml）にて抽出し、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒
を留去する。得られる残渣をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル，溶出溶媒 ヘキサン：酢酸エチル：トリ
エチルアミン＝５：５：１）にて精製し目的生成物（2.
２ｇ）を得る。
【０１２７】無色油状シス体 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ，ppm) 2.24(s, 3H),
2.45(s, 8H), 2.94-3.32(m, 2H), 3.84(s, 3H), 5.22
(bs, 2H), 5.85(t, 1H, J=6.8Hz), 6.66-8.07(m,7H) マススペクトル (m/z) ３７８（Ｍ+ )トランス体 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ，ppm) 2.24(s,
3H), 2.45(s, 8H), 2.94-3.32(m, 2H), 3.84(s, 3H),
5.22(bs, 2H), 6.22(t, 1H, J=6.8Hz) マススペクトル (m/z) ３７８（Ｍ+ )
2.45(s, 8H), 2.94-3.32(m, 2H), 3.84(s, 3H), 5.22
(bs, 2H), 5.85(t, 1H, J=6.8Hz), 6.66-8.07(m,7H) マススペクトル (m/z) ３７８（Ｍ+ )トランス体 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ，ppm) 2.24(s,
3H), 2.45(s, 8H), 2.94-3.32(m, 2H), 3.84(s, 3H),
5.22(bs, 2H), 6.22(t, 1H, J=6.8Hz) マススペクトル (m/z) ３７８（Ｍ+ )
【０１２８】参考例16 11−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−6,11−ジヒ
ドロジベンズ−〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸
（化合物ｂ） 11−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−6, 11−ジ
ヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸
メチル（２6.１ｇ）をメタノール（５００ml）と水（３
０ml）の混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム（6.２
ｇ）を加え２時間加熱還流する。放冷後４規定塩酸水溶
液を加えｐＨ７に調整し減圧下濃縮し、これをハイポー
ラスポリマー（ＨＰ−２０）カラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒水：メタノール＝１：２）にて精製し目的生
成物（２5.０ｇ）を得る。
ドロジベンズ−〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸
（化合物ｂ） 11−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−6, 11−ジ
ヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸
メチル（２6.１ｇ）をメタノール（５００ml）と水（３
０ml）の混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム（6.２
ｇ）を加え２時間加熱還流する。放冷後４規定塩酸水溶
液を加えｐＨ７に調整し減圧下濃縮し、これをハイポー
ラスポリマー（ＨＰ−２０）カラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒水：メタノール＝１：２）にて精製し目的生
成物（２5.０ｇ）を得る。
【０１２９】シス体 白色結晶 融点 １６２−１６４℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6 ，δ，ppm ） 2.28(s, 6H), 2.40
-2.70(m, 4H), 5.20-5.40(broad, 2H), 5.72(t, 1H, J=
7.0Hz), 6.85-7.90(m, 7H) ＩＲ（ＫＢｒ錠剤，cm-1） 3400, 1610, 1370, 1220, 1
005
-2.70(m, 4H), 5.20-5.40(broad, 2H), 5.72(t, 1H, J=
7.0Hz), 6.85-7.90(m, 7H) ＩＲ（ＫＢｒ錠剤，cm-1） 3400, 1610, 1370, 1220, 1
005
【０１３０】トランス体 白色結晶 融点 ２４２−２４４℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6 ，δ，ppm ） 2.25(s, 6H), 2.40
-2.70(m, 4H), 5.20-5.40(broad, 2H), 6.09(t, 1H, J=
7.0Hz), 6.78-7.90(m, 7H) ＩＲ（ＫＢｒ錠剤，cm-1） 3400, 1610, 1380, 1222, 1
010
-2.70(m, 4H), 5.20-5.40(broad, 2H), 6.09(t, 1H, J=
7.0Hz), 6.78-7.90(m, 7H) ＩＲ（ＫＢｒ錠剤，cm-1） 3400, 1610, 1380, 1222, 1
010
【０１３１】参考例17 化合物ｂの1/2 フマル酸塩・1/5 水和物（化合物ｂ') 11−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−6,11−ジヒ
ドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸
（化合物ｂ）（3.９５ｇ）をアセトン（１００ml）に溶
解し、これにフマル酸(1.42 ｇ）を加え、室温にて撹拌
する。析出する結晶を瀘取し、得られる粗結晶をイソプ
ロパノールより再結晶することにより、目的物（4.１５
ｇ）を得る。
ドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸
（化合物ｂ）（3.９５ｇ）をアセトン（１００ml）に溶
解し、これにフマル酸(1.42 ｇ）を加え、室温にて撹拌
する。析出する結晶を瀘取し、得られる粗結晶をイソプ
ロパノールより再結晶することにより、目的物（4.１５
ｇ）を得る。
【０１３２】白色固体 融点 ２５３−２５４℃ 異性体純度 トランス型 ９９％ （ＨＰＬＣにて測定）
【０１３３】参考例18 化合物ｃのナトリウム塩１水和物（化合物ｃ' ） 11−（２−ジエチルアミノエチル）イミノ−6,11−ジヒ
ドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸
（化合物ｃ）（1.００ｇ）をメタノール（１００ml）に
溶解し、これに２８％ナトリウムメトキシドメタノール
溶液（5.５ml）を加え、１時間撹拌したのち減圧下溶媒
を留去する。残渣にイソプロピルエーテルを加え固体化
させ、これを瀘取し、目的物（0.９８ｇ）を得る。
ドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸
（化合物ｃ）（1.００ｇ）をメタノール（１００ml）に
溶解し、これに２８％ナトリウムメトキシドメタノール
溶液（5.５ml）を加え、１時間撹拌したのち減圧下溶媒
を留去する。残渣にイソプロピルエーテルを加え固体化
させ、これを瀘取し、目的物（0.９８ｇ）を得る。
【０１３４】白色固体 融点，吸湿性のため不明瞭 異性体比 シン：アンチ＝１：１
【０１３５】実施例１ 11−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−２−（２−
トリフェニルメチルオキシエチル）−6,11−ジヒドロジ
ベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン（化合物15） 工程Ａ：11−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチ
ル）−6,11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン 11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセ
ピン−２−酢酸メチル（２０ｇ）をテトラヒドロフラン
（５００ml）に溶解し、水酸化リチウムアルミニウム
（6.０ｇ）を加え、室温にて１時間撹拌する。水を加え
過剰の試薬を分解させた後、無機試薬残渣を濾去する。
濾液を減圧下濃縮乾固することにより、目的物（１7.７
ｇ）を得る。
トリフェニルメチルオキシエチル）−6,11−ジヒドロジ
ベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン（化合物15） 工程Ａ：11−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチ
ル）−6,11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン 11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセ
ピン−２−酢酸メチル（２０ｇ）をテトラヒドロフラン
（５００ml）に溶解し、水酸化リチウムアルミニウム
（6.０ｇ）を加え、室温にて１時間撹拌する。水を加え
過剰の試薬を分解させた後、無機試薬残渣を濾去する。
濾液を減圧下濃縮乾固することにより、目的物（１7.７
ｇ）を得る。
【０１３６】白色固体 融点 １３２−１３６℃ ＮＭＲ（CDCl3 ＋DMSO-d6 ＋D2O, δ，ppm ） 2.59(t,
2H, J=6.8Hz), 3.55(t,2H, J=6.8Hz), 4.89 及び5.71
(ABq, 2H, J=12.6Hz), 5.60(s, 1H), 6.46-7.49(m, 7H)
2H, J=6.8Hz), 3.55(t,2H, J=6.8Hz), 4.89 及び5.71
(ABq, 2H, J=12.6Hz), 5.60(s, 1H), 6.46-7.49(m, 7H)
【０１３７】工程Ｂ：11−ヒドロキシ−２−（２−トリ
フェニルメチルオキシエチル）−6,11−ジヒドロジベン
ズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン 11−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）−6,11
−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン（１7.２ｇ）
をピリジン（５０ml）に溶解し、これにトリフェニルク
ロルメタン（３０ｇ）を加え、５０℃にて５時間撹拌す
る。水を加え、さらに２時間撹拌したのち、減圧下溶媒
を留去する。酢酸エチル（1000ml）にて抽出し、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下
溶媒を留去する。得られる残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル，溶出溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝
３：１）にて精製し目的生成物（21.7ｇ）を得る。
フェニルメチルオキシエチル）−6,11−ジヒドロジベン
ズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン 11−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）−6,11
−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン（１7.２ｇ）
をピリジン（５０ml）に溶解し、これにトリフェニルク
ロルメタン（３０ｇ）を加え、５０℃にて５時間撹拌す
る。水を加え、さらに２時間撹拌したのち、減圧下溶媒
を留去する。酢酸エチル（1000ml）にて抽出し、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下
溶媒を留去する。得られる残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル，溶出溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝
３：１）にて精製し目的生成物（21.7ｇ）を得る。
【０１３８】無色不定形 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ＋Ｄ2 Ｏ，δ，ppm ） 2.47-2.95
(m, 2H), 2.96-3.45(m, 2H), 4.87 及び5.71(ABq, 2H,
J=13.2Hz), 5.43(s, 1H), 6.33-7.51(m, 22H)
(m, 2H), 2.96-3.45(m, 2H), 4.87 及び5.71(ABq, 2H,
J=13.2Hz), 5.43(s, 1H), 6.33-7.51(m, 22H)
【０１３９】工程Ｃ：11−オキソ−２−（２−トリフェ
ニルメチルオキシエチル）−6,11−ジヒドロジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン 11−ヒドロキシ−２−（２−トリフェニルメチルオキシ
エチル）−6,11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピ
ン（１０ｇ）をアセトン（８００ml），水（1000ml），
飽和硫酸マグネシウム水溶液（20ml）及びリン酸２ナト
リウム（0.２ｇ）からなる溶液に溶解し、これに過マン
ガン酸ナトリウム（ 2.6ｇ) の水溶液を滴下し、さらに
室温にて4.5 時間撹拌する。メタノール（１００ml）を
加え、３時間加熱還流する。放冷後、不溶物を濾去し、
濾液に酢酸エチル（1000ml）を加え抽出し、飽和食塩水
で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧
下溶媒を留去する。得られる粗生成物をイソプロパノー
ルから再結晶することにより、目的生成物（8.０ｇ）を
得る。
ニルメチルオキシエチル）−6,11−ジヒドロジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン 11−ヒドロキシ−２−（２−トリフェニルメチルオキシ
エチル）−6,11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピ
ン（１０ｇ）をアセトン（８００ml），水（1000ml），
飽和硫酸マグネシウム水溶液（20ml）及びリン酸２ナト
リウム（0.２ｇ）からなる溶液に溶解し、これに過マン
ガン酸ナトリウム（ 2.6ｇ) の水溶液を滴下し、さらに
室温にて4.5 時間撹拌する。メタノール（１００ml）を
加え、３時間加熱還流する。放冷後、不溶物を濾去し、
濾液に酢酸エチル（1000ml）を加え抽出し、飽和食塩水
で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧
下溶媒を留去する。得られる粗生成物をイソプロパノー
ルから再結晶することにより、目的生成物（8.０ｇ）を
得る。
【０１４０】白色結晶 融点 １３２−１３４℃ 元素分析（％） Ｃ35Ｈ28Ｏ3 として 計算値 Ｃ 84.65 Ｈ 5.68 実測値 Ｃ 84.56 Ｈ 5.67 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ，ppm ） 2.61-3.04(m, 2H),
3.05-3.46(m, 2H), 5.01(s, 2H), 6.63-8.07(m, 22H)
3.05-3.46(m, 2H), 5.01(s, 2H), 6.63-8.07(m, 22H)
【０１４１】工程Ｄ：11−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−11−ヒドロキシ−２−（２−トリフェニルメチル
オキシエチル）−6,11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オ
キセピン 窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（１０ml）中、ジブ
ロモエタンを触媒として、マグネシウム（0.２ｇ）と３
−ジメチルアミノプロピルクロリド（1.０ｇ）とから調
製した３−ジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリ
ドの溶液に氷冷下テトラヒドロフラン（１０ml）に溶解
した11−オキソ−２−（２−トリフェニルメチルオキシ
エチル）−6,11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピ
ン（2.０ｇ）を滴下し、さらに室温にて１日撹拌する。
塩化アンモニウム水溶液を加え、さらに４規定塩酸水溶
液を加えpH7.０に調整し、減圧下溶媒を留去する。塩化
メチレン（200 ml）にて抽出し、飽和重曹水，飽和食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥後、減圧下溶
媒を留去する。得られる残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル，溶出溶媒 ヘキサン：酢酸エチル：ト
リエチルアミン＝１０：１０：１）にて精製し目的生成
物（1.２ｇ）を得る。
ル）−11−ヒドロキシ−２−（２−トリフェニルメチル
オキシエチル）−6,11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オ
キセピン 窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（１０ml）中、ジブ
ロモエタンを触媒として、マグネシウム（0.２ｇ）と３
−ジメチルアミノプロピルクロリド（1.０ｇ）とから調
製した３−ジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリ
ドの溶液に氷冷下テトラヒドロフラン（１０ml）に溶解
した11−オキソ−２−（２−トリフェニルメチルオキシ
エチル）−6,11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピ
ン（2.０ｇ）を滴下し、さらに室温にて１日撹拌する。
塩化アンモニウム水溶液を加え、さらに４規定塩酸水溶
液を加えpH7.０に調整し、減圧下溶媒を留去する。塩化
メチレン（200 ml）にて抽出し、飽和重曹水，飽和食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥後、減圧下溶
媒を留去する。得られる残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル，溶出溶媒 ヘキサン：酢酸エチル：ト
リエチルアミン＝１０：１０：１）にて精製し目的生成
物（1.２ｇ）を得る。
【０１４２】無色不定形 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ，ppm ） 0.85-1.83(m, 4H),
2.08(s, 6H), 2.67-3.44(m, 6H), 4.94及び5.36(ABq, 2
H, J=15.8Hz), 6.63-8.13(m, 22H) マススペクトル（m/z) ５８３（Ｍ+ ）
2.08(s, 6H), 2.67-3.44(m, 6H), 4.94及び5.36(ABq, 2
H, J=15.8Hz), 6.63-8.13(m, 22H) マススペクトル（m/z) ５８３（Ｍ+ ）
【０１４３】工程Ｅ：11−（３−ジメチルアミノプロピ
リデン）−２−（２−トリフェニルメチルオキシエチ
ル）−6,11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン 11−（３−ジメチルアミノプロピル）−11−ヒドロキシ
−２−（２−トリフェニルメチルオキシエチル）−6,11
−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン（1.２ｇ）を
ピリジン（５０ml）に溶解し、窒素雰囲気かつ氷冷下こ
れに、オキシ塩化リン（0.８ｇ）を滴下する。室温にて
１時間撹拌したのち、減圧下溶媒を留去する。塩化メチ
レン（１００ml）にて抽出し、飽和重曹水，飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下
溶媒を留去する。得られる残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル，溶出溶媒 ヘキサン：酢酸エチル：
トリエチルアミン＝１０：１０：１）にて精製し目的生
成物（0.８２ｇ）を得る。
リデン）−２−（２−トリフェニルメチルオキシエチ
ル）−6,11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン 11−（３−ジメチルアミノプロピル）−11−ヒドロキシ
−２−（２−トリフェニルメチルオキシエチル）−6,11
−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン（1.２ｇ）を
ピリジン（５０ml）に溶解し、窒素雰囲気かつ氷冷下こ
れに、オキシ塩化リン（0.８ｇ）を滴下する。室温にて
１時間撹拌したのち、減圧下溶媒を留去する。塩化メチ
レン（１００ml）にて抽出し、飽和重曹水，飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下
溶媒を留去する。得られる残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル，溶出溶媒 ヘキサン：酢酸エチル：
トリエチルアミン＝１０：１０：１）にて精製し目的生
成物（0.８２ｇ）を得る。
【０１４４】無色油状 マススペクトル（m/z) ５６５（Ｍ+ ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ，ppm ） 2.16(s, 6H), 2.30
-2.40(m, 4H), 2.79(t,2H, J=6Hz), 3.24(t, 2H, J=6H
z), 5.97(t, 1H, J=7Hz), 6.60-7.40(m, 22H) （但し，
トランス型）
-2.40(m, 4H), 2.79(t,2H, J=6Hz), 3.24(t, 2H, J=6H
z), 5.97(t, 1H, J=7Hz), 6.60-7.40(m, 22H) （但し，
トランス型）
【０１４５】実施例２ 11−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−２−（２−
ヒドロキシエチル）−6,11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン（化合物１４） 11−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−２−（２−
トリフェニルメチルオキシエチル）−6,11−ジヒドロジ
ベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン（0.92ｇ）をジオキサン
（２０ml）と水（２０ml）からなる混合溶媒に溶解す
る。これにパラトルエンスルホン酸（６０mg）を加え２
時間加熱還流し減圧下溶媒を留去する。酢酸エチル（２
００ml）にて抽出し、飽和重曹水飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去
する。得られる残渣をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル，溶出溶媒 酢酸エチル：トリエチルアミン＝1
0：１）にて精製し目的生成物（0.４ｇ）を得る。
ヒドロキシエチル）−6,11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン（化合物１４） 11−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−２−（２−
トリフェニルメチルオキシエチル）−6,11−ジヒドロジ
ベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン（0.92ｇ）をジオキサン
（２０ml）と水（２０ml）からなる混合溶媒に溶解す
る。これにパラトルエンスルホン酸（６０mg）を加え２
時間加熱還流し減圧下溶媒を留去する。酢酸エチル（２
００ml）にて抽出し、飽和重曹水飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去
する。得られる残渣をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル，溶出溶媒 酢酸エチル：トリエチルアミン＝1
0：１）にて精製し目的生成物（0.４ｇ）を得る。
【０１４６】シス体 白色固体 融点 100 −102 ℃
（ジエチルエーテル） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ，ppm) 2.32(s, 6H), 2.30-2.
70(m, 4H), 2.76(t, 2H,J=6Hz), 3.78(t, 2H, J=6Hz),
5.66(t, 1H, J=7Hz), 6.80-7.40(m, 7H) マススペクトル（m/z) ３２３（Ｍ+ ）トランス体 白色固体 融点 96−97℃（ジエチルエー
テル） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ，ppm) 2.21(s, 6H), 2.30-2.
70(m, 4H), 2.76(t, 2H,J=6Hz), 3.78(t, 2H, J=6Hz),
6.01(t, 1H, J=7Hz), 6.68-7.40(m, 7H) マススペクトル（m/z) ３２３（Ｍ+ ）
（ジエチルエーテル） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ，ppm) 2.32(s, 6H), 2.30-2.
70(m, 4H), 2.76(t, 2H,J=6Hz), 3.78(t, 2H, J=6Hz),
5.66(t, 1H, J=7Hz), 6.80-7.40(m, 7H) マススペクトル（m/z) ３２３（Ｍ+ ）トランス体 白色固体 融点 96−97℃（ジエチルエー
テル） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ，ppm) 2.21(s, 6H), 2.30-2.
70(m, 4H), 2.76(t, 2H,J=6Hz), 3.78(t, 2H, J=6Hz),
6.01(t, 1H, J=7Hz), 6.68-7.40(m, 7H) マススペクトル（m/z) ３２３（Ｍ+ ）
【０１４７】実施例３ 11−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−6,11−ジヒ
ドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸（化合物
３） 11−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−２−（２−
ヒドロキシエチル）−6,11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン（2.２ｇ）をアセトン（１００ml）に溶
解し、これにジョーンズ試薬を反応液がオレンジ色にな
るまで加え、さらに室温にて１時間撹拌する。重曹を加
え、無機物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下留去すること
により、目的生成物を得る。このものの諸物性値は、実
施例17によって得られるものとよく一致する。
ドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸（化合物
３） 11−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−２−（２−
ヒドロキシエチル）−6,11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン（2.２ｇ）をアセトン（１００ml）に溶
解し、これにジョーンズ試薬を反応液がオレンジ色にな
るまで加え、さらに室温にて１時間撹拌する。重曹を加
え、無機物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下留去すること
により、目的生成物を得る。このものの諸物性値は、実
施例17によって得られるものとよく一致する。
【０１４８】実施例４ 11−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−6,11−ジヒ
ドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸メチル
（化合物１） 窒素雰囲気下（３−ジメチルアミノプロピル）−トリフ
ェニルホスホニウムブロミド臭化水素酸塩（４８ｇ）を
テトラヒドロフラン（２００ml）に懸濁し、氷冷下1.６
規定ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（８０ml）を加え
る。氷冷下１時間撹拌する。
ドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸メチル
（化合物１） 窒素雰囲気下（３−ジメチルアミノプロピル）−トリフ
ェニルホスホニウムブロミド臭化水素酸塩（４８ｇ）を
テトラヒドロフラン（２００ml）に懸濁し、氷冷下1.６
規定ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（８０ml）を加え
る。氷冷下１時間撹拌する。
【０１４９】11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸（5.０ｇ）をテトラヒ
ドロフラン（１２０ml）に溶解した溶液を氷冷下滴下す
る。室温にて２時間撹拌した後減圧下溶媒を留去し、つ
いで水（２００ml）を加え、ジエチルエーテル（２００
ml）で洗浄する。４規定塩酸水溶液を加えｐＨ１に調整
し、ジエチルエーテルで洗浄する。
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸（5.０ｇ）をテトラヒ
ドロフラン（１２０ml）に溶解した溶液を氷冷下滴下す
る。室温にて２時間撹拌した後減圧下溶媒を留去し、つ
いで水（２００ml）を加え、ジエチルエーテル（２００
ml）で洗浄する。４規定塩酸水溶液を加えｐＨ１に調整
し、ジエチルエーテルで洗浄する。
【０１５０】次に10規定水酸化ナトリウム水溶液を加え
pH７に調整し減圧下溶媒を留去する。得られる残渣をメ
タノール（４００ml）に溶解し、これにパラトルエンス
ルホン酸（５ｇ）を加え、２時間加熱還流したのち、減
圧下溶媒を留去する。酢酸エチル（３００ml）にて抽出
し、飽和重曹水，飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去する。得られる
残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶
媒 ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン＝10：1
0：１）にて精製し目的生成物（4.０ｇ）を得る。
pH７に調整し減圧下溶媒を留去する。得られる残渣をメ
タノール（４００ml）に溶解し、これにパラトルエンス
ルホン酸（５ｇ）を加え、２時間加熱還流したのち、減
圧下溶媒を留去する。酢酸エチル（３００ml）にて抽出
し、飽和重曹水，飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去する。得られる
残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，溶出溶
媒 ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン＝10：1
0：１）にて精製し目的生成物（4.０ｇ）を得る。
【０１５１】無色油状シス体 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ，ppm) 2.06-2.67(m, 4H), 2.
16(s, 6H), 3.46(s, 2H), 3.58(s, 3H), 5.08(bs, 2H),
5.69(t, 1H, J=7Hz), 6.53-7.30(m, 7H)トランス体 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ，ppm) 2.06-2.67(m, 4H), 2.
16(s, 6H), 3.46(s, 2H), 3.58(s, 3H), 5.08(bs, 2H),
6.06(t, 1H, J=7Hz), 6.53-7.30(m, 7H)
16(s, 6H), 3.46(s, 2H), 3.58(s, 3H), 5.08(bs, 2H),
5.69(t, 1H, J=7Hz), 6.53-7.30(m, 7H)トランス体 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ，ppm) 2.06-2.67(m, 4H), 2.
16(s, 6H), 3.46(s, 2H), 3.58(s, 3H), 5.08(bs, 2H),
6.06(t, 1H, J=7Hz), 6.53-7.30(m, 7H)
【０１５２】実施例５ 11−（４−ジメチルアミノブチリデン）−6,11−ジヒド
ロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸メチル（化
合物４） 実施例４における（３−ジメチルアミノプロピル）−ト
リフェニルホスホニウムブロミド臭化水素酸塩を（４−
ジメチルアミノブチル）−トリフェニルホスホニウムブ
ロミド臭化水素酸塩にかえることにより目的生成物を得
る。
ロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸メチル（化
合物４） 実施例４における（３−ジメチルアミノプロピル）−ト
リフェニルホスホニウムブロミド臭化水素酸塩を（４−
ジメチルアミノブチル）−トリフェニルホスホニウムブ
ロミド臭化水素酸塩にかえることにより目的生成物を得
る。
【０１５３】実施例６ 11−（３−ピロリジノプロピリデン）−6,11−ジヒドロ
ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸メチル（化合
物６） 実施例４における（３−ジメチルアミノプロピル）−ト
リフェニルホスホニウムブロミド臭化水素酸塩を（３−
ピロリジノプロピル）−トリフェニルホスホニウムブロ
ミド臭化水素酸塩1/2 水和物にかえることにより目的生
成物を得る。
ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸メチル（化合
物６） 実施例４における（３−ジメチルアミノプロピル）−ト
リフェニルホスホニウムブロミド臭化水素酸塩を（３−
ピロリジノプロピル）−トリフェニルホスホニウムブロ
ミド臭化水素酸塩1/2 水和物にかえることにより目的生
成物を得る。
【０１５４】実施例７ ３−〔11−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−6,11
−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−イル〕
−プロピオン酸メチル（化合物10） 実施例４における11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸を３−（11−オキソ−
6,11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−イ
ル）−プロピオン酸にかえることにより目的生成物を得
る。
−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−イル〕
−プロピオン酸メチル（化合物10） 実施例４における11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸を３−（11−オキソ−
6,11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−イ
ル）−プロピオン酸にかえることにより目的生成物を得
る。
【０１５５】実施例８ 11−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−6,11−ジヒ
ドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−３−酢酸メチル
（化合物12） 実施例４における11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸を11−オキソ−6,11−
ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−３−酢酸にか
えることにより目的生成物を得る。
ドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−３−酢酸メチル
（化合物12） 実施例４における11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸を11−オキソ−6,11−
ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−３−酢酸にか
えることにより目的生成物を得る。
【０１５６】実施例９ 11−（２−ジメチルアミノエチル）イミノ−6,11−ジヒ
ドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸メチル
（化合物17） 11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセ
ピン−２−酢酸メチル（２2.０ｇ）と N,N−ジメチルエ
チレンジアミン（６8.７ｇ）を乾燥ベンゼン（７００m
l）に溶解し、これに四塩化チタン（１7.２ml）の乾燥
ベンゼン（４０ml）溶液を滴下し、室温にて１晩撹拌す
る。飽和重曹水を加え、不溶物を濾去したのち濾液を酢
酸エチル（500 ml）にて抽出し、飽和重曹水，飽和食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧
下溶媒を留去する。得られる残渣をカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル，溶出溶媒 酢酸エチル：トリエチ
ルアミン＝１０：１）にて精製し目的生成物（１3.８
ｇ）を得る。
ドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸メチル
（化合物17） 11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセ
ピン−２−酢酸メチル（２2.０ｇ）と N,N−ジメチルエ
チレンジアミン（６8.７ｇ）を乾燥ベンゼン（７００m
l）に溶解し、これに四塩化チタン（１7.２ml）の乾燥
ベンゼン（４０ml）溶液を滴下し、室温にて１晩撹拌す
る。飽和重曹水を加え、不溶物を濾去したのち濾液を酢
酸エチル（500 ml）にて抽出し、飽和重曹水，飽和食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧
下溶媒を留去する。得られる残渣をカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル，溶出溶媒 酢酸エチル：トリエチ
ルアミン＝１０：１）にて精製し目的生成物（１3.８
ｇ）を得る。
【０１５７】無色油状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ，ppm) 2.14(s, 6H), 2.63(t,
2H, J=6.9Hz), 3.51(s,2H), 3.58(s, 3H), 3.38-3.80
(m, 2H), 5.04(bs, 2H), 6.56-7.60(m, 7H) ＩＲ（液膜，cm-1） 2950, 1740, 1630, 1305, 1015 マススペクトル（m/z) ３５２（Ｍ+ )
2H, J=6.9Hz), 3.51(s,2H), 3.58(s, 3H), 3.38-3.80
(m, 2H), 5.04(bs, 2H), 6.56-7.60(m, 7H) ＩＲ（液膜，cm-1） 2950, 1740, 1630, 1305, 1015 マススペクトル（m/z) ３５２（Ｍ+ )
【０１５８】実施例10 11−（２−ジエチルアミノエチル）イミノ−6,11−ジヒ
ドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸メチル
（化合物19） 実施例９におけるＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを
Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミンにかえることにより
目的生成物を得る。 無色油状 Ｃ23Ｈ28Ｏ3 Ｎ2 としてマススペクトル(m/z) 380(M
+ )
ドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸メチル
（化合物19） 実施例９におけるＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを
Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミンにかえることにより
目的生成物を得る。 無色油状 Ｃ23Ｈ28Ｏ3 Ｎ2 としてマススペクトル(m/z) 380(M
+ )
【０１５９】実施例11 11−（３−ジメチルアミノプロピル）イミノ−6,11−ジ
ヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸メチル
（化合物21） 実施例９におけるＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを
Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピレンジアミンにかえることによ
り目的生成物を得る。 無色油状 Ｃ22Ｈ26Ｏ3 Ｎ2 としてマススペクトル(m/z) 366(M
+ )
ヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸メチル
（化合物21） 実施例９におけるＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを
Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピレンジアミンにかえることによ
り目的生成物を得る。 無色油状 Ｃ22Ｈ26Ｏ3 Ｎ2 としてマススペクトル(m/z) 366(M
+ )
【０１６０】実施例12 ３−〔11−（２−ジメチルアミノエチル）イミノ−6,11
−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−イル〕
−プロピオン酸メチル（化合物23） 実施例10における11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸メチルを３−（11−オ
キソ−6,11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕−オキセピン
−２−イル）−プロピオン酸にかえることにより目的生
成物を得る。 無色油状 Ｃ24Ｈ30Ｏ3 Ｎ2 としてマススペクトル(m/z) 394(M
+ )
−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−イル〕
−プロピオン酸メチル（化合物23） 実施例10における11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸メチルを３−（11−オ
キソ−6,11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕−オキセピン
−２−イル）−プロピオン酸にかえることにより目的生
成物を得る。 無色油状 Ｃ24Ｈ30Ｏ3 Ｎ2 としてマススペクトル(m/z) 394(M
+ )
【０１６１】実施例13 ２−〔11−（２−ジメチルアミノエチル）イミノ−6,11
−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−イル〕
−プロピオン酸メチル（化合物25） 実施例９における11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸メチルを２−（11−オ
キソ−6,11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−
２−イル）−プロピオン酸にかえることにより目的生成
物を得る。 無色油状 Ｃ22Ｈ26Ｏ3 Ｎ2 としてマススペクトル(m/z) 366(M
+ )
−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−イル〕
−プロピオン酸メチル（化合物25） 実施例９における11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸メチルを２−（11−オ
キソ−6,11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−
２−イル）−プロピオン酸にかえることにより目的生成
物を得る。 無色油状 Ｃ22Ｈ26Ｏ3 Ｎ2 としてマススペクトル(m/z) 366(M
+ )
【０１６２】実施例14 11−（２−ジメチルアミノエチル）イミノ−6,11−ジヒ
ドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−３−酢酸メチル
（化合物27） 実施例９における11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸メチルを11−オキソ−
6,11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−３−酢
酸メチルにかえることにより目的生成物を得る。 無色油状 Ｃ21Ｈ24Ｏ3 Ｎ2 としてマススペクトル(m/z) 352(M
+ )
ドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−３−酢酸メチル
（化合物27） 実施例９における11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸メチルを11−オキソ−
6,11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−３−酢
酸メチルにかえることにより目的生成物を得る。 無色油状 Ｃ21Ｈ24Ｏ3 Ｎ2 としてマススペクトル(m/z) 352(M
+ )
【０１６３】実施例15 11−（３−ジメチルアミノプロピル）イミノ−6,11−ジ
ヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−３−酢酸メチル
（化合物29） 実施例11における11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸メチルを11−オキソ−
6,11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−３−酢
酸メチルにかえることにより目的生成物を得る。 無色油状 Ｃ22Ｈ26Ｏ3 Ｎ2 としてマススペクトル(m/z) 366(M
+ )
ヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−３−酢酸メチル
（化合物29） 実施例11における11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸メチルを11−オキソ−
6,11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−３−酢
酸メチルにかえることにより目的生成物を得る。 無色油状 Ｃ22Ｈ26Ｏ3 Ｎ2 としてマススペクトル(m/z) 366(M
+ )
【０１６４】実施例16 11−〔２−（４−メチルピペラジノ）エチリデン〕−6,
11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸
メチル（化合物８） 参考例15における11−メチレン−6,11−ジヒドロジベン
ズ〔ｂ，ｅ〕−オキセピン−２−カルボン酸メチルを11
−メチレン−6,11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセ
ピン−２−酢酸メチルにかえることにより目的生成物を
得る。
11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸
メチル（化合物８） 参考例15における11−メチレン−6,11−ジヒドロジベン
ズ〔ｂ，ｅ〕−オキセピン−２−カルボン酸メチルを11
−メチレン−6,11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセ
ピン−２−酢酸メチルにかえることにより目的生成物を
得る。
【０１６５】実施例17 11−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−6,11−ジヒ
ドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸（化合物
３） 参考例16と同様にして加水分解し目的生成物を得る。
ドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸（化合物
３） 参考例16と同様にして加水分解し目的生成物を得る。
【０１６６】シス体 白色結晶 融点 118-120 ℃（イソプロパノール） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ，ppm) 2.16(s, 6H), 2.30-2.
60(m, 4H), 4.04(s, 2H), 5.15(bs, 2H), 5.69(t, 1H,
J=7Hz), 6.73-7.40(m, 7H) ＩＲ（ＫＢｒ錠剤，cm-1） 3400, 1580, 1225, 1005 マススペクトル（ｍ／ｚ） ３３７（Ｍ+ ）
60(m, 4H), 4.04(s, 2H), 5.15(bs, 2H), 5.69(t, 1H,
J=7Hz), 6.73-7.40(m, 7H) ＩＲ（ＫＢｒ錠剤，cm-1） 3400, 1580, 1225, 1005 マススペクトル（ｍ／ｚ） ３３７（Ｍ+ ）
【０１６７】トランス体 白色結晶 融点 158-160 ℃（アセトニトリル） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ，ppm) 2.05(s, 6H), 2.30-
2.60(m, 4H), 4.04(s, 2H), 5.15(bs, 2H), 6.06(t, 1
H, J=7Hz), 6.73-7.40(m, 7H) ＩＲ（液膜，cm-1） 3380, 1575, 1220, 1005 マススペクトル（ｍ／ｚ） ３３７（Ｍ+ ）
2.60(m, 4H), 4.04(s, 2H), 5.15(bs, 2H), 6.06(t, 1
H, J=7Hz), 6.73-7.40(m, 7H) ＩＲ（液膜，cm-1） 3380, 1575, 1220, 1005 マススペクトル（ｍ／ｚ） ３３７（Ｍ+ ）
【０１６８】実施例18〜21 11−（４−ジメチルアミノブチリデン）−6,11−ジヒド
ロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸（化合物
５） 11−（３−ピロリジノプロピリデン）−6,11−ジヒドロ
ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸（化合物７） 11−〔２−（４−メチルピペラジノ）エチリデン〕−6,
11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸
（化合物９） ３−〔11−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−6,11
−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−イル〕
−プロピオン酸（化合物11） 実施例17と同様にして加水分解し目的生成物を得る。物
性値を第９表及びそれにつづいて示す。
ロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸（化合物
５） 11−（３−ピロリジノプロピリデン）−6,11−ジヒドロ
ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸（化合物７） 11−〔２−（４−メチルピペラジノ）エチリデン〕−6,
11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸
（化合物９） ３−〔11−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−6,11
−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−イル〕
−プロピオン酸（化合物11） 実施例17と同様にして加水分解し目的生成物を得る。物
性値を第９表及びそれにつづいて示す。
【０１６９】
【表２０】
【０１７０】化合物11シス体 白色結晶 融点 １３６−１３８℃（イソプロピルエー
テル） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ，ppm) 2.32(m, 2H), 2.38(s,
6H), 2.44-2.56(m, 2H), 2.73(m, 4H), 5.15(bs, 2H),
5.50(m, 1H), 6.7-7.4(m, 7H) ＩＲ（ＫＢr 錠剤，cm-1) 3380, 1645 マススペクトル(m/z) ３５１（Ｍ+ )
テル） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ，ppm) 2.32(m, 2H), 2.38(s,
6H), 2.44-2.56(m, 2H), 2.73(m, 4H), 5.15(bs, 2H),
5.50(m, 1H), 6.7-7.4(m, 7H) ＩＲ（ＫＢr 錠剤，cm-1) 3380, 1645 マススペクトル(m/z) ３５１（Ｍ+ )
【０１７１】トランス体 白色結晶 融点 148-149℃（アセトニトリル） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ，ppm) 2.05(s, 6H), 2.24(m,
2H), 2.35(m, 2H), 2.47(t, 2H, J=7.5Hz), 2.72(t,
2H, J=7.5Hz), 4.80-5.50(broad, 2H), 5.99(t,1H, J=
7.1Hz), 6.6-7.5(m, 7H) ＩＲ（ＫＢr 錠剤，cm-1) 3380, 1700 マススペクトル（m/z) ３５１（Ｍ+ )
2H), 2.35(m, 2H), 2.47(t, 2H, J=7.5Hz), 2.72(t,
2H, J=7.5Hz), 4.80-5.50(broad, 2H), 5.99(t,1H, J=
7.1Hz), 6.6-7.5(m, 7H) ＩＲ（ＫＢr 錠剤，cm-1) 3380, 1700 マススペクトル（m/z) ３５１（Ｍ+ )
【０１７２】実施例22 11−（２−ジメチルアミノエチル）イミノ−6,11−ジヒ
ドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸（化合物
18） 参考例16と同様にして加水分解し、シン体８％，アンチ
体９２％の混合物として目的生成物を得る。 白色結晶 融点 174-176 ℃（1/2 水和物として） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ，ppm) 2.07(s, 6H), 2.30-2.
80(m, 4H), 3.47(s, 2H), 4.90-5.30(broad, 2H), 6.74
-7.62(m, 7H) ＩＲ（ＫＢｒ錠剤，cm-1） 3350, 1575, 1370, 1010
ドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸（化合物
18） 参考例16と同様にして加水分解し、シン体８％，アンチ
体９２％の混合物として目的生成物を得る。 白色結晶 融点 174-176 ℃（1/2 水和物として） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-d6,δ，ppm) 2.07(s, 6H), 2.30-2.
80(m, 4H), 3.47(s, 2H), 4.90-5.30(broad, 2H), 6.74
-7.62(m, 7H) ＩＲ（ＫＢｒ錠剤，cm-1） 3350, 1575, 1370, 1010
【０１７３】実施例23〜28 11−（２−ジエチルアミノエチル）イミノ−6,11−ジヒ
ドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸（化合物
20） 11−（３−ジメチルアミノプロピル）イミノ−6,11−ジ
ヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸（化合
物22） ３−〔11−（２−ジエチルアミノエチル）イミノ−6,11
−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−イル〕
−プロピオン酸（化合物24） ２−〔11−（２−ジメチルアミノエチル）イミノ−6,11
−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−イル〕
−プロピオン酸（化合物26） 11−（２−ジメチルアミノエチル）イミノ−6,11−ジヒ
ドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−３−酢酸（化合物
28） 11−（３−ジメチルアミノプロピル）イミノ−6,11−ジ
ヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−３−酢酸（化合
物30） 実施例22と同様にして加水分解し、目的生成物を得る。
物性値を第１０表に示す。
ドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸（化合物
20） 11−（３−ジメチルアミノプロピル）イミノ−6,11−ジ
ヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸（化合
物22） ３−〔11−（２−ジエチルアミノエチル）イミノ−6,11
−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−イル〕
−プロピオン酸（化合物24） ２−〔11−（２−ジメチルアミノエチル）イミノ−6,11
−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−イル〕
−プロピオン酸（化合物26） 11−（２−ジメチルアミノエチル）イミノ−6,11−ジヒ
ドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−３−酢酸（化合物
28） 11−（３−ジメチルアミノプロピル）イミノ−6,11−ジ
ヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−３−酢酸（化合
物30） 実施例22と同様にして加水分解し、目的生成物を得る。
物性値を第１０表に示す。
【０１７４】
【表２１】
【０１７５】
【表２２】
【０１７６】実施例29〜33 参考例17と同様の方法にて第１１表の目的物を得る。物
性値を第１２表に示す。
性値を第１２表に示す。
【０１７７】
【表２３】
【０１７８】
【表２４】
【０１７９】実施例34〜35 参考例18と同様な方法で第１３表の目的物を得る。物性
値を第１４表に示す。
値を第１４表に示す。
【０１８０】
【表２５】
【０１８１】
【表２６】
【０１８２】実施例36 11−（３−メチルアミノプロピリデン）−6,11−ジヒド
ロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸メチル（化
合物34） 実施例４における（３−ジメチルアミノプロピル）−ト
リフェニルホスホニウムブロミド臭化水素酸塩を（３−
メチルアミノプロピル）−トリフェニルホスホニウム−
ブロミド臭化水素酸塩にかえることにより目的生成物を
得る。 無色油状 Ｃ21Ｈ23Ｏ3 Ｎとして マススペクトル（ｍ／ｚ） ３３７（Ｍ+ )
ロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸メチル（化
合物34） 実施例４における（３−ジメチルアミノプロピル）−ト
リフェニルホスホニウムブロミド臭化水素酸塩を（３−
メチルアミノプロピル）−トリフェニルホスホニウム−
ブロミド臭化水素酸塩にかえることにより目的生成物を
得る。 無色油状 Ｃ21Ｈ23Ｏ3 Ｎとして マススペクトル（ｍ／ｚ） ３３７（Ｍ+ )
【０１８３】実施例37 11−（３−アミノプロピリデン）−6,11−ジヒドロジベ
ンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸メチル（化合物3
6) 実施例４における（３−ジメチルアミノプロピル）−ト
リフェニルホスホニウムブロミド臭化水素酸塩を（３−
アミノプロピル）−トリフェニルホスホニウムブロミド
臭化水素酸塩にかえることにより目的生成物を得る。 無色油状 Ｃ20Ｈ21Ｏ3 Ｎとして マススペクトル（ｍ／ｚ） ３２３（Ｍ+ )
ンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸メチル（化合物3
6) 実施例４における（３−ジメチルアミノプロピル）−ト
リフェニルホスホニウムブロミド臭化水素酸塩を（３−
アミノプロピル）−トリフェニルホスホニウムブロミド
臭化水素酸塩にかえることにより目的生成物を得る。 無色油状 Ｃ20Ｈ21Ｏ3 Ｎとして マススペクトル（ｍ／ｚ） ３２３（Ｍ+ )
【０１８４】実施例38〜39 11−（３−メチルアミノプロピリデン）−6,11−ジヒド
ロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸（化合物3
5) 11−（３−アミノプロピリデン）−6,11−ジヒドロジベ
ンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸（化合物37） 参考例16と同様にして加水分解し、目的生成物を得る。
物性値を第１５表に示す。
ロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸（化合物3
5) 11−（３−アミノプロピリデン）−6,11−ジヒドロジベ
ンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸（化合物37） 参考例16と同様にして加水分解し、目的生成物を得る。
物性値を第１５表に示す。
【０１８５】
【表２７】
【０１８６】製剤例１ 散剤 常法により次の組成からなる散剤を作成する。 トランス−11−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−
6,11−ジヒドロビベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢
酸フマル酸塩 3/2水和物（化合物３') ３０mg 乳糖 ２７０mg
6,11−ジヒドロビベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢
酸フマル酸塩 3/2水和物（化合物３') ３０mg 乳糖 ２７０mg
【０１８７】製剤例２ シロップ剤 常法により次の組成からなるシロップ剤を作成する。 11−（２−ジメチルアミノエチル）イミノ−6,11−ジヒ
ドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸（化合物
18） ３００mg 精製白糖 ４０ｇ パラオキシ安息香酸メチル ４０mg パラオキシ安息香酸プロピル １０mg ストロベリー・フレーバー 0.１cc これに水を加えて全量１００ccとする。
ドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−２−酢酸（化合物
18） ３００mg 精製白糖 ４０ｇ パラオキシ安息香酸メチル ４０mg パラオキシ安息香酸プロピル １０mg ストロベリー・フレーバー 0.１cc これに水を加えて全量１００ccとする。
【０１８８】
【発明の効果】化合物（Ｉ）およびその薬理上許容され
る塩は、抗アレルギー作用又は／及び抗炎症作用を有す
る。
る塩は、抗アレルギー作用又は／及び抗炎症作用を有す
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/445 31/495 31/535 31/54 31/645 (72)発明者 真部 治彦 静岡県駿東郡長泉町下土狩1188 清和寮 (72)発明者 田村 忠史 静岡県駿東郡長泉町下土狩1188 清和寮 (72)発明者 周藤 勝一 静岡県駿東郡長泉町納米里410−１ 審査官 星野 紹英 (56)参考文献 特開 昭62−45557（ＪＰ，Ａ)
Claims (1)
- 【請求項１】 式 【化１】 〔式中、Ａはヒドロキシメチル基，低級アルコキシメチ
ル基，トリフェニルメチルオキシメチル基，低級アルカ
ノイルオキシメチル基，低級アルカノイル基，カルボキ
シル基，低級アルコキシカルボニル基，トリフェニルメ
チルオキシカルボニル基，−ＣＯＮＲ1 Ｒ2 （式中、Ｒ
1,Ｒ2 は同一もしくは異なって水素原子又は低級アルキ
ル基を表す），４，４−ジメチル−２−オキサゾリン−
２−イル基又は−ＣＯＮＨＯＨを表し、Ｙは母核の２位
又は３位に置換した−（ＣＨ2)m −（式中、ｍは１，
２，３又は４を表す）又は−ＣＨＲ3 −（ＣＨ2)p −
（式中、Ｒ3 は低級アルキル基を表し、ｐは０，１，
２，３又は４を表す。なお、上記各式の左側が母核に結
合しているものとする。）を表し、Ｘ1 −Ｘ2 はＣ＝
Ｎ，Ｃ＝ＣＨ又はＣＨ−ＣＨ2 を表し、ｎは０，１，
２，３又は４を表し、Ｚは４−メチルピペラジノ基，４
−メチルホモピペラジノ基，ピペリジノ基，ピロリジノ
基，チオモルホリノ基，モルホリノ基又は−ＮＲ6 Ｒ7
（式中、Ｒ6,Ｒ7 は同一もしくは異なって水素原子又は
低級アルキル基を表す）を表す〕で表されるジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体またはその薬理上許容され
る塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5102343A JPH07116174B2 (ja) | 1987-02-27 | 1993-04-28 | ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62044678A JPS6310784A (ja) | 1986-03-03 | 1987-02-27 | 抗アレルギー剤 |
| JP5102343A JPH07116174B2 (ja) | 1987-02-27 | 1993-04-28 | ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62044678A Division JPS6310784A (ja) | 1986-03-03 | 1987-02-27 | 抗アレルギー剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH069609A JPH069609A (ja) | 1994-01-18 |
| JPH07116174B2 true JPH07116174B2 (ja) | 1995-12-13 |
Family
ID=26384628
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5102343A Expired - Lifetime JPH07116174B2 (ja) | 1987-02-27 | 1993-04-28 | ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07116174B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008041734A1 (fr) | 2006-10-02 | 2008-04-10 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Ester d'alkyle tertiaire d'acide oxodibenzoxépinacétique |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5574173A (en) * | 1993-12-06 | 1996-11-12 | Schering Corporation | Tricyclic derivatives, compositions and methods of use |
| ES2399453T3 (es) | 2006-08-21 | 2013-04-01 | Sumitomo Chemical Company Limited | Método para producir éster metílico del ácido 2-(4-toxicarbonilmetilfenoximetil)benzoico |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8520662D0 (en) * | 1985-08-17 | 1985-09-25 | Wellcome Found | Tricyclic aromatic compounds |
-
1993
- 1993-04-28 JP JP5102343A patent/JPH07116174B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008041734A1 (fr) | 2006-10-02 | 2008-04-10 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Ester d'alkyle tertiaire d'acide oxodibenzoxépinacétique |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH069609A (ja) | 1994-01-18 |
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