DK159110B - 4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophenderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende derivaterne - Google Patents
4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophenderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende derivaterne Download PDFInfo
- Publication number
- DK159110B DK159110B DK487884A DK487884A DK159110B DK 159110 B DK159110 B DK 159110B DK 487884 A DK487884 A DK 487884A DK 487884 A DK487884 A DK 487884A DK 159110 B DK159110 B DK 159110B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- cyclohepta
- benzo
- thiophen
- ylidene
- general formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
- C07D333/80—Seven-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Automotive Seat Belt Assembly (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
DK 159110B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 4H-benzo[4,5]cyclo-hepta[l,2-b]thiophenderivater med værdifulde farmakologiske egenskaber, samt fremgangsmåde til deres fremstilling og farmaceutiske præparater omfattende forbindelserne.
5 Europæisk patentpublikation nr. 0.035.903 og nr. 0.115.690 samt USA patentskrift nr. 4.376.124 angår visse a-[5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden]carboxylsyrer, der beskrives at have antiinflammatorisk såvel som immunomodulerende virkning. I Acta. Cryst. 37, 1981, s.
279-281 og spansk patentskrift nr. 497.898 beskrives forbindelsen 10 [9,10-dihydro-4H-benzocyclohepta[l,2-b]thiophen-4-yliden]eddikesyre og angives at være et mellemprodukt ved syntesen af tetracycliske forbindelser, der angives at have CNS-virkning.
Den foreliggende opfindelse angår a-[10-oxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta-[1,2-b]thiophen-4-yliden]carboxylsyrer med den almene formel I 15
/«I
ørn CR,
I c C00H
hvor betegner hydrogen, alkyl eller phenyl-C^ alkyl, 20 R.2 betegner hydrogen eller ^-alkyl, og ring A er usubstitueret eller halogen- eller hydroxysub-stitueret, eller en fysiologisk hydrolyserbar og acceptabel ester eller et salt deraf.
25 Disse forbindelser, der er hidtil ukendte, og som er baseret på et cyclisk system, der i strukturel henseende ligger langt fra det cyc-liske system hos produktforbindelserne i de ovenfor omtalte henvisninger, har vist sig at have særlig fordelagtig antiinflammatorisk
DK 159110B
2 såvel som antipyretisk og analgetisk virkning, således som det vil blive beskrevet i det følgende.
Forbindelser ifølge opfindelsen har også vist sig at udvise nedsat" forekomst af uønskede bivirkninger, især ulcerogenicitet, sammenlig-5 net med andre kendte antiinflammatoriske midler.
Alkylgrupper for og R£ såvel som alkyldele af phenyl-C^_^-alkyl-grupper for R^ kan være forgrenede eller ligekædede. Hvis R^ er alkyl, er den især methyl. Hvis R^ er phenyl-C^ alkyl, er den især benzyl. R^ er fortrinsvis ^-alkyl. R2 er fortrinsvis hydrogen.
10 Ring A er fortrinsvis usubstitueret eflér monohydroxy- eller mono-halogensubstitueret (fx monochlorsubstitueret). Ring A er især usub-stitueret.
Med udtrykket "fysiologisk hydrolyserbar og acceptabel ester" anvendt om forbindelserne ifølge opfindelsen, fx forbindelserne med den al-15 mene formel I, menes estere, i hvilke carboxylgruppen er esterifi-ceret, og som er hydrolyserbare under fysiologiske betingelser til dannelse af en alkohol, der i sig selv er fysiologisk acceptabel, fx ikke-toxisk, ved ønskede dosisniveauer. Sådanne estere omfatter fx estere med aliphatiske alkoholer med 1-4 carbonatomer.
20 Salte af forbindelserne ifølge opfindelsen med den almene formel I, omfatter især deres farmaceutisk acceptable salte. Sådanne farmaceutisk acceptable salte omfatter fx alkalimetalsalte såsom natrium- og kaliumsaltene, såvel som jordalkalimetalsalte såsom calciumsaltene.
Det vil være klart, at forbindelserne ifølge opfindelsen, hvor Rj_ er 25 hydrogen, eksisterer både på enolform og som tautomer ketonform med den almene formel I'
DK 159110 B
3
O
// LAji T i ·' CR, i *
COOH
hvor R2 og ring A er som defineret ovenfor.
Det vil være klart, at hvor der forekommer tautomere former, omfatter 5 den foreliggende opfindelse både keton- og enolformer, dvs. selv om forbindelserne ifølge opfindelsen for nemheds skyld'er defineret udelukkende med henvisning til enolformen, skal opfindelsen ikke på nogen måde forstås som værende begrænset til den anvendte nomenklatur eller grafiske fremstilling. Lignende betragtninger gælder i relation 10 til udgangsmaterialer, der udviser keton/enol-tautomeri som beskrevet i det følgende.
Forbindelserne ifølge opfindelsen med den almene formel I eksisterer i både cis- og trans-:isomerformer, dvs. som Z- og E-isomerer. Den foreliggende opfindelse skal forstås at omfatte både de individuelle 15 cis- og trans-isornerer såvel som blandinger deraf. I den foreliggende beskrivelse og krav er cis(Z)- og trans(E)-isomerer angivet i overensstemmelse med konventionel CIP-nomenklatur (Angew. Chem. 94, 1982, s. 614 og Loc. Cit). Således er cis-isomeren isomeren med den almene formel I", og trans-isomeren er isomeren med den almene formel I"'.
20 ™ 0R1 øm / c\ ^c\ R2^ COOH H00C R2
Cis(Z) Trans(E)
DK 159110B
4 I almindelighed foretrækkes cis(Z)-isomererne. Forbindelserne ifølge opfindelsen er følgelig fortrinsvis på overvejende cis-form. De er især på ren eller i det væsentlige ren cis-form.
Individuelle cis- og trans-isornerer af forbindelserne ifølge opfin-5 delsen kan opnås i overensstemmelse med kendte teknikker, fx ved opspaltning af cis/trans-isomerblandinger, fx som beskrevet i det følgende i eksempel 4 og 5.
Ved den foreliggende opfindelse tilvejebringes også en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser ifølge opfindelsen, hvilken frem-10 gangsmåde er ejendommelig ved, at a) til fremstilling af en fysiologisk hydrolyserbar og acceptabel ester af en a-[10-oxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-yli-den]carboxylsyre med den almene formel la 0R1 Y i o .
cr, I 2 C00R3 ---- 15 hvor R-L, R-2 og ring A er som defineret ovenfor, og R3 betegner ^-alkyl,
en 10-oxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on med den almene formel II
20 OR, J ' ~ øm
Y
o 5
DK 159110B
hvor og ring A er som defineret ovenfor, under Horner-reaktionsbetingelser omsættes med et oxycarbonylmethy-
lenphosphonat med den almene formel III
0
II
5 (840)2- P-CH-COOR3 III
R2 hvor R2 og R3 er som defineret ovenfor, og er alkyl eller benzyl; b) til fremstilling af en a-[10-oxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]-10 thiophen-4-yliden]carboxylsyre med den almene formel I som defineret ovenfor, en tilsvarende a-[10-oxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thio-phen-4-yliden]carboxylsyreester (fx ^-alkylester) hydrolyseres, c) til fremstilling af en a-[10-hydroxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-yliden]carboxylsyre med den almene formel I som defi- 15 neret ovenfor, hvor Rj_ er hydrogen, eller en ^-alkylester deraf, en a-[10-(C^ ^-alkoxy)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-yliden]carboxylsyre med den almene formel I som defineret ovenfor, hvor R^ er alkyl eller ^-alkylester deraf, underkastes ether- spaltning, 20 d) en a-[10-oxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-yliden]- carboxylsyre med den almene formel I som defineret ovenfor, omdannes til en fysiologisk hydrolyserbar og acceptabel ester deraf, fx til en forbindelse med den almene formel la som defineret ovenfor og en således vundet a-[10-oxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-25 yliden]carboxylsyre udvindes på fri form eller på saltform. ^
Fremgangsmådevariant a) ovenfor kan udføres på konventionel måde ved omsætning af forbindelsen med den almene formel II med forbindelsen III i nærværelse af en base såsom tør NaH under samtidig dannelse af III-ylidet. Reaktionen udføres hensigtsmæssigt i et inert opløsnings-30 middel eller fortyndingsmiddel såsom dimethylsulfoxid ved en temperatur på fra fx 50°C til 120”C under en inert atmosfære. Som det vil være klart, tilvejebringer oxycarbonyldelen af oxycarbonylmethylen-phosphonatudgangsmaterialet esterdelen i slutforbindelsen. Hensigts- 6
DK 159110 B
mæssige oxycarbonylmethylenphosphonatudgangsmaterialer er følgelig sådanne, i hvilke den nævnte oxycarbonyldel repræsenterer en fysiologisk hydrolyserbar og acceptabel C^_4-alkylesterremanens i slutfor-bindelsen. Udgangsmaterialerne med den almene formel II til anvendel-5 se i denne fremgangsmådevariant, er kendte (jfr. fx Helv. Chim. Acta 59, 1976, s. 66-77 og tysk offentliggørelsesskrift 26 25 642) eller kan fremstilles analogt med de kendte forbindelser. 10-0xygruppen i udgangsmaterialet med den almene formel II, gruppen R^O-, er hensigtsmæssigt forskellig fra hydroxy for at undgå mulig uønsket reak-10 tion i denne stilling. 10-0xygruppen R^O- i den almene formel II, er hensigtsmæssigt ^-alkoxy. Hvis der anvendes sådanne udgangsmateri aler, og der ønskes slutprodukter med en 10-hydroxygruppe, fås disse hensigtsmæssigt fx ved efterfølgende udførelse af fremgangsmådevariant c)..
15 Fremgangsmådevariant b) kan udføres ved en hvilken som helst af de inden for teknikken kendte metoder til hydrolyse af estere såsom ved basisk hydrolyse, fx i nærværelse af et alkalimetalhydroxid ved en temperatur på fra 20°C til tilbagesvalingstemperaturen i nærværelse af et inert opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel såsom ethanol.
20 Cj_ ^-Alkylesterudgangsmaterialer anvendt i fremgangsmådevariant b) kan fremstilles ifølge fremgangsmådevariant a). Andre estere, der er egnede som udgangsmaterialer ,=> kan fremstilles på analog måde.
Fremgangsmådevariant c) kan udføres under anvendelse af en hvilken som helst hensigtsmæssig metode kendt inden for teknikken til spalt-25 ning af enolethergrupper, fx vecF behandling med en hensigtsmæssig organisk eller uorganisk syre, fx en mineralsyre såsom H2SO4, HCl, HBr eller phosphorsyre, eller stærke organiske syrer såsom trifluor-eddikesyrer såvel som aliphatiske eller aromatiske sulfonsyrer. Reaktionen udføres hensigtsmæssigt i fx et inert organisk opløsningsmid-30 del såsom tetrahydrofuran ved en temperatur på fra fx 20°G til 70eC.
Omdannelse af indledningsvis vundne forbindelser med den almene formel I til fysiologisk hydrolyserbare og acceptable estere ifølge fremgangsmådevariant d) kan udføres ved konventionelle teknikker, fx som beskrevet i eksempel 3 i det følgende. Hvis 10-oxygruppen i ud-35 gangsmaterialet er forskellig fra hydroxy, fx hvis der som udgangs-
DK 159110 B
7 materialer anvendes forbindelser med den almene formel I, hvor er alkyl, kan esterificering ledsages af spaltning af denne gruppe, således at hvis der ønskes slutprodukter, der har den samme 10-oxy-gruppe som udgangsmaterialet, kan udbytterne være reducerede. Spalt-5 ning i 10-stillingen kan imidlertid reduceres ved at udvælge passende esterificeringsteknikker, fx ved at gå frem via det tilsvarende syre-chlorid som mellemprodukt.
Opfindelsen illustreres nærmere ved nedenstående eksempler.
EKSEMPEL 1 10 [10-Methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-yliden]eddike- syreethylester a) 21,6 g fortørret NaH suspenderes i 0,9 1 dimethylsulfoxid,og 200 g ethoxycarbonylmethylendiethylphosphonat [ (021^0)2^0011200002115] tilsættes dråbevis i løbet af ca. 1 time, idet temperaturen ved hjælp af 15 let afkøling holdes ved ca. 25-30°C. Den vundne blanding omrøres derefter i 30 minutter ved stuetemperatur, og 121 g 10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on opløst under opvarmning i 0,9 1 dimethylformamid tilsættes derefter på én gang. Den vundne reaktionsblanding omrøres i ca. 17 timer ved ca. 95°C under argon og 20 røres derefter ud i en blanding af 7 liter vand/3 kg is og 50 ml koncentreret HC1 dækket med et lag af 2 liter ethylacetat. Den organiske fase skilles fra, og den vandige fase ekstraheres med 3 x 2 1 og 3x11 ethylacetat. De forenede organiske faser vaskes med 3x21 vand og 3 x 2 1 saltvand, tørres over MgSO^, sugefiltreres og kon-25 centreres på en rotationsfordamper, hvilket giver titelforbindelsen som en (Z,E)-isomerblanding, smeltepunkt 91-93°C.
Følgende forbindelser kan på analog måde fremstilles som (Z,E)-iso-merblandinger: b) [7-Chlor-10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-yli-30 den]eddikesyreethylester (vundet som en olie).
DK 159110B
8 c) [6-Hydroxy-10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen- 4-yliden]eddikesyreethylester.
EKSEMPEL 2 [10-Methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-yliden]eddike-5 syre 200 g af produktet fra eksempel la i 0,6 1 ethanol opvarmes under tilbagesvaling ved 90°C i 18 timer sammen med 1,5 mol (60 g i 300 ml vand) NaOH. Den vundne reaktionsblanding koncentreres til 1/3 volumen 1 en rotationsfordamper, og_koncentratet omrøres med ca. 5 liter 10 vand/1. kg is og ekstraheres derefter med 2x21 ethylether. Den alkaliske ekstrakt genekstraheres med 1 1 IN NaOH. De forenede vandige faser tages op i 2 liter ethylacetat og justeres til en pH-værdi på ca. 1 ved tilsætning af fortyndet HC1 under omrørings Den organiske fase skilles fra og ekstraheres med 4x11 ethylacetat. De forenede 15 organiske faser vaskes 2 gange med saltvand, tørres over MgSO^ og inddampes, hvilket giver titelforbindelsen som en (Z,E)- isomerblan-ding, smeltepunkt 163-167°C.
EKSEMPEL 3 [10-Methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-yliden]eddike-20 syremethylester 2 g af produktet fra eksempel 2 suspenderes i 20 ml ethylether, og der tilsættes ved 0°C en frisk fremstillet opløsning af diazomethan, indtil ^-udviklingen ophører. Opløsningsmidlet dampes af ved 10°C, og remanensen omkrystalliseres af ethanol, hvilket giver titelforbin- 25 delsen som en (Z,E)-isomerblanding, smeltepunkt 124-125°C.
DK 159110 B
9 EKSEMPEL 4 [10-Methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-yliden]eddike-syremethylester (opspaltning af isomerer) a) Isomerblandingen vundet ifølge eksempel 3 opspaltes chromatogra-5 fisk under anvendelse af silicagel 60H (Merck) (partikelstørrelse = 15 μτα) og 98,5% toluen/1,5% dimethoxyethan som eluent.
(Z)-Isomeren vandrer hurtigere end (E)-isomeren og opsamles først.
Smeltepunkt for (Z)-isomeren = 124-125°C.
Smeltepunkt for (E)-isomeren = 116-117°C.
10 Følgende forbindelser kan fremstilles på analog måde ved at gå ud fra produkterne fra eksemplerne lb og lc: b^) (Z)-[7-Chlor-10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thio- phen-4-yliden]eddikesyreethylester, smeltepunkt 118-123°C.
b^) (E)-[7-Chlor-10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thio- 15 phen-4-yliden]eddikesyreethylester (olie).
c ^) (Z) - [ 6 - Hydroxy -10 - me thoxy - 4H - benz o [ 4,5 ] cyclohep ta[1,2-b]thio- phen-4-yliden]eddikesyreethylester.
c^) (E)-[6-Hydroxy-10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thio- phen-4-yliden]eddikesyreethylester.
20 EKSEMPEL 5 [10-Methoxy-4H-benzo[4,5]cycloheptaf1,2-b]thiophen-4-yliden]eddikesyre (individuelle cis- og trans-isomerer) •f a ) De individuelle (E)- og (Z)-isomerprodukter vundet ifølge eksempel 4a hydrolyseres ved opløsning i ethanol (1 liter/mol), tilsætning 25 af NaOH (1,5 mol/mol) og tilbagesvaling i 18 timer. De indledningsvis
DK 159110B
10 vundne reaktionsblandinger inddampes til 1/3 volumen under vakuum og hældes ud i 1 kg is/mol. Den vandige fase justeres til en pH-værdi på 1 ved tilsætning af HC1, og det hele ekstraheres med 2 liter/mol ethylacetat. Den organiske fase vaskes med vand, tørres over MgSO^ og 5 inddampes under reduceret tryk, hvilket giver de individuelle (E)- og (Z)-isomerprodukter.
Smeltepunkt for (Z)-isomeren = 184-187°C.
Smeltepunkt for (E)-isomeren = 168-171°C.
a^) Alternativt kan (Z)-isomeren vindes direkte fra den i eksempel 2a 10 fremstillede isomerblanding ved følgende fremgangsmåde.
Isomerblandingsproduktet fra eksempel 2a opløses ill kogende 95% ethanol, podes med krystaller af den rene (Z)-isomer vundet ifølge eksempel 5a)-) ovenfor og får lov at afkøle langsomt under omrøring.
Efter henstand i 20 timer filtreres den gule krystalmasse fra og 15 presses. Den rene (Z)-[10-Methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]- thiophen-4-yliden]eddikesyre vindes efter omkrystallisering af ethanol, smeltepunkt 184-187°C.
Følgende forbindelser kan fremstilles analogt med eksempel 5a^) ovenfor: 20 b·*·) (Z) - [7-Chlor-10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l, 2-b] thio- phen-4-yliden]eddikesyre, smeltepunkt 188-191°C.
b^) (E)-[7-Chlor-10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thio- phen-4-yliden]eddikesyre, smeltepunkt 184-187°C.
c·'·) (Z) - [ 6 -Hydroxy-10 -methoxy-4H-benzo [4,5] cyclohepta[ 1,2 -b ] thio- 25 phen-4-yliden]eddikesyre, massespektrum - molekylmasse = 300.
NMR-Spektrum (360 MHz) i CDCI3: S (ppm) = 6,99 (bred s, H-C5), 6,10 (s, H-C9), 5,96 (s, H0-C0-CH=).
) (E)-[6-Hydroxy-10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thio- phen-4-yliden]eddikesyre, massespektrum - molekylmasse = 300.
DK 159110B
11 NMR-Spektrum (360 MHz) i CDCI3: δ (ppm) =6,92 (bred s, H-C5), 6,i3 (s, H-C9), 5,92 (s, HO-CO-CH=).
EKSEMPEL 6 [10-Hydroxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-y1iden]eddi-5 kesyre 1 g af cis-isomerproduktet fra eksempel 5 opløses i tetrahydrofuran, og der tilsættes derefter IN HC1, indtil opløsningen bliver uklar. Reaktionsblandingen tilbagesvales i 2,5 time, og det organiske opløsningsmiddel dampes derefter af under reduceret tryk. Den tilbage-10 værende vandige fase ekstraheres med ethylacetat, og den organiske fase skilles fra, vaskes med saltvand, tørres over MgSO^ og inddampes under reduceret tryk. Remanensen omkrystalliseres af dichlormethan/-hexan, hvilket giver titelforbindelsen i form af den rene (Z)-isomer, smeltepunkt 203-208°C.
15 Forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse og farmaceutisk acceptable salte deraf, fx forbindelser med den almene formel I og deres fysiologisk hydrolyserbare og acceptable estere og farmaceutisk acceptable salte, udviser farmakologisk virkning og indikeres at have anvendelse som lægemidler.
20 De udviser specielt antiinflammatorisk virkning, fx som indikeret ved A) Adjuvans-arthritistesten på rotter. Til denne test induceres adju-vansarthritis ifølge metoden beskrevet af Pearson og Wood, Arthr.
Rheum. 2, 1959, s. 440. Forbindelser ifølge opfindelsen, fx forbindelser med den almene formel I, er i denne test aktive mod begyndende 25 og etableret arthritis ved doser på fra 5 til 30 mg/kg/dag.
De udviser også antipyretisk virkning, fx som indikeret ved B) Gærinduceret febertest på rotter. Til denne test faster hanrotter (Spra-gue-Dawley) på 130-180 g natten over. Kropstemperaturen måles den følgende morgen under anvendelse af en rectal thermistor sonde for-30 bundet til et teletermometer. 1 ml/100 g kropsvægt af en 15% suspen-
DK 159110 B
12 sion af tørret bagerigær i saltvand injiceres derefter subcutant. Kropstemperaturen måles 2 timer senere, og denne værdi tages på samme måde som initial temperaturen. 6 timer efter gærinjektionen modtager forsøgsdyrene en oral dosis af testsubstansen suspenderet i 0,5% 5 tragacanth eller tragacanth alene (kontrol). Kropstemperaturen måles igen efter yderligere 2 timer.
Temperaturforøgelsen for hver rotte beregnes og udtrykkes som en procentdel af den gennemsnitlige forøgelse bestemt i kontrolgruppen (ca. 2,3°C over normaltemperaturen). ED,. ^-Værdien, bestemt ved re-10 gressionsanalyse, beregnes som den dosis, ved hvilken stigningen i rectaltemperaturen er 50% af stigningen i kontrolgruppens.
Forbindelserne ifølge opfindelsen, fx forbindelser med den almene formel I, er i denne test aktive ved doser på fra 15 til 60 mg/kg.
Forbindelserne udviser også analgetisk virkning, fx som indikeret ved 15 C) arthritissmertetesten på rotter. Til denne test behandles hanrotter (OFA) på 110-120 g med 0,1 m-1 af en Mycobacterium butyricum-sus -pension i paraffinolie (0,6 mg Mycobact/0,1 ml olie) injiceret intra-cutant i haleroden. Ca. 12 dage efter behandlingen udvikles der udpræget arthritis i bagpoterne. 30 minutter før administration af 20 testsubstansen foretages kontrolmåling ved at bevæge fodleddet i højre eller venstre bagpote under anvendelse af en Statham-transducer, indtil der forekommer vokalisering. Rotter, der ikke vokalise-rer, kasseres. Testsubstansen administreres oralt, og bøjningsproceduren gentages 1, 3 og 5 timer derefter. Trykket, ved hvilket der 25 sker vokalisering, noteres, idet den noterede værdi for hver rotte ved hvert interval er den gennemsnitlige værdi af 3 på hinanden følgende målinger. Dyr, hos hvilke vokaliseringstærskelen er fordoblet i forhold til kontrolmålingen, betragtes som værende beskyttede.
ED^q- Værdien beregnet for hvert tidspunkt efter behandling ifølge 30 Probit- metoden beregnes som den dosis, ved hvilken 50% af dyrene er beskyttede. Forbindelser ifølge opfindelsen, fx forbindelser med den almene formel I, er i denne test aktive ved doser på fra 3,2 til 100 mg/kg.
DK 159110B
13 I betragtning af deres antiinflammatoriske virkning er de nævnte forbindelser (dvs. forbindelser ifølge opfindelsen og farmaceutisk acceptable salte deraf, fx forbindelser med den almene formel I og deres fysiologisk hydrolyserbare og acceptable estere og farmaceutisk 5 acceptable salte) indikeret til anvendelse ved behandling af inflammation, fx til behandling af arthritis og rheumatiske sygdomme såsom polyarthritisk chronica progediens såvel som andre kroniske inflammatoriske tilstande, hvor antiarthritisbehandling er indikeret.
I lyset af deres antipyretiske virkning er de nævnte forbindelser 10 også indikeret til anvendelse som feberregulerende eller -reducerende midler, fx til anvendelse til reduktion af feber forbundet med infektionssygdomme eller ved andre tilstande, hvor antipyretisk støtteterapi er indikeret.
I lyset af deres analgetiske virkning er de nævnte forbindelser end-15 videre indikeret til anvendelse som analgetiske midler, især ved behandling af smerte i forbindelse med inflammatoriske tilstande.
Til de ovenstående anvendelser vil den nødvendige dosis naturligvis være afhængig af administrationsmetoden, den specifikke tilstand, der skal behandles, og den ønskede terapi. En indikeret daglig dosis er i 20 området fra ca. 350 mg til ca, 2,0 g for antiinflammatorisk og anal-getisk virkning og frå ca. 1,0 til ca. 4,0 g for antipyretisk virkning, hensigtsmæssigt administreret én gang eller i opdelte doser 2-4 gange daglig eller på retardform. Doseringsformer, der er egnede til oral administration, omfatter følgelig fra ca. 80 mg til ca. 1,0 g 25 (antiinflammatorisk/analgetisk) eller fra ca. 250 mg til ca. 2,0 g (antipyretisk) aktiv bestanddel blandet med en fast eller flydende farmaceutisk diluent eller bærer.
I forbindelse med de ovenfor beskrevne anvendelser bemærkes det især, at forbindelser ifølge opfindelsen, dvs. forbindelser med den almene 30 formel I, overraskende nok har vist sig at udvise væsentligt nedsatte bivirkninger, især ulcerogenicitet, sammenlignet med andre kendte ikke-steroidiske antiinflammatoriske midler.
DK 159110 B
14 I overensstemmelse med det foregående tilvejebringes der ved den foreliggende opfindelse endvidere: 1) En cl-[10-oxy-4H-benzo[4,5]cyelohepta[l,2-b]thiophen-4-yliden]-carboxylsyre (fx en forbindelse med den almene formel I som defineret 5 ovenfor) eller en fysiologisk hydrolyserbar og acceptabel ester eller farmaceutisk acceptabelt salt deraf til anvendelse som lægemiddel, fx til anvendelse som et antiinflammatorisk, antipyretisk eller analge-tisk middel, 2) et farmaceutisk præparat omfattende en a-[10-oxy-4H-benzo[4,5]- 10 cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-yliden]-carboxylsyre (fx en forbindelse med den almene formel I som defineret i det foregående) eller en fysiologisk hydrolyserbar og acceptabel ester eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i kombination med en farmaceutisk acceptabel diluent eller bærer.
Claims (10)
- 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er en forbindelse med den almene formel I som defineret i krav 1, hvor ring A er usubstitueret, eller 15 en fysiologisk hydrolyserbar og acceptabel ester eller et salt deraf.
- 3. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den er [10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclo-hepta[l,2-b]thiophen-4-yliden]-eddikesyre.
- 4. Forbindelse ifølge krav 1, 20 kendetegnet ved, at den er valgt fra klassen bestående af: a) [10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-yliden]-eddike sy rerne thyl- og ethylester, b) [7-chlor-10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-yl-iden]-edddiksyre og dens ethylester, DK 159110 B c) [ 6-hydroxy-10-methoxy-4H-benzo [4,5 ] cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-yliden]-eddikesyre og dens ethylester og d) [10-hydroxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-yliden]-eddikesyre .
- 5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved, at den overvejende er på cis-form.
- 6. Forbindelse ifølge krav 5, kendetegnet ved, at den er på ren eller i det væsentlige ren cis-form.
- 7. Forbindelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at den er (Z)-[10-methoxy-4H-benzo[4,5]-cyclohepta [ 1,2 -b ] thiophen-4-yliden] eddikesyre.
- 8. Forbindelse'ifølge et hvilket som helst af kravene 5-7, kendetegnet ved, at den er en fysiologisk hydrolyserbar og 15 acceptabel ester eller et salt af en syre ifølge et hvilket som helst af kravene 3-7. 9. a-[10-0xy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-yliden]- carboxylsyre ifølge et hvilket som helst af kravene 1-8 eller en fysiologisk hydrolyserbar og acceptabel ester eller et farmaceutisk accep- 20 tabelt salt deraf til anvendelse som lægemiddel.
- 10. Forbindelse ifølge krav 9 til anvendelse som et antiinflammatorisk, antipyretisk eller analgetisk middel.
- 11. Fremgangsmåde til fremstilling af et a-[10-oxy-4H-benzo[4,5]cyc-lohepta[l,2-b]thiophen-4-yliden]carboxylsyrederivat med den almene 25 formel I som defineret i krav 1, eller en fysiologisk hydrolyserbar og acceptabel ester eller et salt deraf, kendetegnet ved, at DK 159110 B a) til fremstilling af en fysioldgisk hydrolyserbar og acceptabel ester af et a-[10-oxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-yli-den]carboxylsyrederivat med den almene formel la /*' fR2 C00R3 5 hvor Rj_, R2 og ring A er som defineret i krav 1, og R3 betegner alkyl, en 10-oxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on med den almene formel II An _/ 's ΓμΠγ5) - π o hvor % og ring A er som defineret i krav 1, under Horner-reaktionsbetingelser omsættes med et oxycarbonylmethy-lenphosphat med den almene formel III 15 ϊ (R40)2- P-CH-COOR3 III *2 hvor R2 og R3 er som defineret ovenfor, og R4 er alkyl eller benzyl; 20 eller b) til fremstilling af et a-[10-oxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]-thiophen-4-yliden]carboxylsyrederivat med den almene formel I som DK 159110 B defineret i krav 1, der foretages hydrolysering af en tilsvarende a-[ 10-oxy-4H-benzo[4,5 ] cyclohepta[ 1,2-b] thiophen-4-yliden] carboxyl-syreester (fx ^-alkylester); eller c) til fremstilling af et a-[10-hydroxy-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]-5 thiophen-4-yliden] carboxylsyrederivat med den almene formel I som defineret i krav 1, hvor betegner hydrogen, eller en ^-alkyl- ester deraf, et a-[10-(C^ ^-alkoxy)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]-thiophen-4-yliden]-carboxylsyrederivat med den almene formel I som defineret i krav 1, hvor Rp betegner alkyl, eller en ^-alkyl- 10 ester deraf, underkastes etherspaltning; eller d) et a-[10-oxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-yliden]-carboxylsyrederivat med den almene formel I som defineret i krav 1, omdannes til en fysiologisk hydrolyserbar og acceptabel ester deraf, fx til en forbindelse med den almene formel la som defineret ovenfor; 15 og et således vundet a-[10-oxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thio-phen-4-yliden]-carboxylsyrederivat udvindes på fri form eller på saltform.
- 12. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det omfatter et a-[10-oxy-4H-benzo-20 [4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-yliden]-carboxylsyrederivat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-8 eller en fysiologisk hydrolyserbar og acceptabel ester eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, sammen med en farmaceutisk acceptabel diluent eller bærer.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8327403 | 1983-10-13 | ||
| GB838327403A GB8327403D0 (en) | 1983-10-13 | 1983-10-13 | Organic compounds |
| GB838332660A GB8332660D0 (en) | 1983-12-07 | 1983-12-07 | Organic compounds |
| GB8332660 | 1983-12-07 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK487884D0 DK487884D0 (da) | 1984-10-11 |
| DK487884A DK487884A (da) | 1985-04-14 |
| DK159110B true DK159110B (da) | 1990-09-03 |
| DK159110C DK159110C (da) | 1991-02-11 |
Family
ID=26286915
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK487884A DK159110C (da) | 1983-10-13 | 1984-10-11 | 4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophenderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende derivaterne |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4740518A (da) |
| EP (1) | EP0138765B1 (da) |
| JP (1) | JPS60104084A (da) |
| AT (1) | ATE45577T1 (da) |
| AU (1) | AU574105B2 (da) |
| CA (1) | CA1242208A (da) |
| DE (1) | DE3479422D1 (da) |
| DK (1) | DK159110C (da) |
| ES (1) | ES8606329A1 (da) |
| FI (1) | FI81346C (da) |
| GR (1) | GR80607B (da) |
| HU (1) | HU195800B (da) |
| IL (1) | IL73220A (da) |
| MY (1) | MY102060A (da) |
| NZ (1) | NZ209848A (da) |
| PH (1) | PH23759A (da) |
| PT (1) | PT79344B (da) |
| ZA (1) | ZA847999B (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8530245D0 (en) * | 1985-12-09 | 1986-01-22 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| HU203198B (en) * | 1987-10-26 | 1991-06-28 | Sandoz Ag | Process for producing pharmaceutical compositions having immunity-inhibiting, monokin-, particularly interleukin-1-inhibiting effect |
| GB9010332D0 (en) * | 1990-05-09 | 1990-06-27 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| US6555690B2 (en) * | 1996-06-21 | 2003-04-29 | Allergan, Inc. | Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US6346536B1 (en) | 1997-09-03 | 2002-02-12 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors and method for treating neural or cardiovascular tissue damage using the same |
| US6174913B1 (en) | 1998-06-05 | 2001-01-16 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Naphtho- and dihydrobenzo-thiophene derivatives as cytotoxic antitumor agents |
| TW200808810A (en) * | 2006-02-23 | 2008-02-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1089483A (en) * | 1964-02-04 | 1967-11-01 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to 4h-benzo(4,5)cyclohepta (1,2-b) thiophene derivatives |
| FR2138257B1 (da) * | 1971-05-21 | 1974-08-23 | Roussel Uclaf | |
| US4137323A (en) * | 1973-10-10 | 1979-01-30 | Sandoz Ltd. | Organic compounds |
| US4128549A (en) * | 1976-02-27 | 1978-12-05 | Sandoz Ltd. | Precursors of 4-(1-alkyl-4-piperidylidene-4H-benzo[4,5]cyclohepta-[1,2-b]thiophen-10(9H)-ones |
| US4267192A (en) * | 1980-03-11 | 1981-05-12 | American Home Products Corporation | Method for treating inflammation |
| US4282233B1 (en) * | 1980-06-19 | 2000-09-05 | Schering Corp | Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines |
| AU2258683A (en) * | 1983-01-03 | 1984-07-05 | American Home Products Corporation | Dibenzocycloheptenylidenes and derivatives theof |
-
1984
- 1984-09-28 HU HU843690A patent/HU195800B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-10-01 EP EP84810475A patent/EP0138765B1/en not_active Expired
- 1984-10-01 DE DE8484810475T patent/DE3479422D1/de not_active Expired
- 1984-10-01 AT AT84810475T patent/ATE45577T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-10-10 PH PH31323A patent/PH23759A/en unknown
- 1984-10-10 IL IL73220A patent/IL73220A/xx unknown
- 1984-10-11 PT PT79344A patent/PT79344B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-10-11 DK DK487884A patent/DK159110C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-10-11 ES ES536737A patent/ES8606329A1/es not_active Expired
- 1984-10-11 CA CA000465206A patent/CA1242208A/en not_active Expired
- 1984-10-11 GR GR80607A patent/GR80607B/el unknown
- 1984-10-11 FI FI843999A patent/FI81346C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-10-11 NZ NZ209848A patent/NZ209848A/en unknown
- 1984-10-11 AU AU34145/84A patent/AU574105B2/en not_active Ceased
- 1984-10-12 ZA ZA847999A patent/ZA847999B/xx unknown
- 1984-10-12 JP JP59215073A patent/JPS60104084A/ja active Granted
-
1987
- 1987-07-14 US US07/072,807 patent/US4740518A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-28 MY MYPI87002008A patent/MY102060A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK159110C (da) | 1991-02-11 |
| EP0138765B1 (en) | 1989-08-16 |
| DE3479422D1 (en) | 1989-09-21 |
| FI81346B (fi) | 1990-06-29 |
| GR80607B (en) | 1985-02-07 |
| US4740518A (en) | 1988-04-26 |
| PT79344B (en) | 1986-09-08 |
| IL73220A (en) | 1988-07-31 |
| DK487884A (da) | 1985-04-14 |
| PH23759A (en) | 1989-11-03 |
| PT79344A (en) | 1984-11-01 |
| EP0138765A2 (en) | 1985-04-24 |
| ZA847999B (en) | 1986-05-28 |
| NZ209848A (en) | 1988-02-29 |
| JPH0246035B2 (da) | 1990-10-12 |
| HUT37779A (en) | 1986-02-28 |
| ES536737A0 (es) | 1986-04-16 |
| CA1242208A (en) | 1988-09-20 |
| AU3414584A (en) | 1985-04-18 |
| IL73220A0 (en) | 1985-01-31 |
| FI843999L (fi) | 1985-04-14 |
| JPS60104084A (ja) | 1985-06-08 |
| FI843999A0 (fi) | 1984-10-11 |
| EP0138765A3 (en) | 1986-12-30 |
| HU195800B (en) | 1988-07-28 |
| DK487884D0 (da) | 1984-10-11 |
| MY102060A (en) | 1992-03-31 |
| ATE45577T1 (de) | 1989-09-15 |
| ES8606329A1 (es) | 1986-04-16 |
| AU574105B2 (en) | 1988-06-30 |
| FI81346C (fi) | 1990-10-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3758528A (en) | Tricyclic compounds | |
| JP2556821B2 (ja) | 三環式芳香族化合物 | |
| US3821249A (en) | Dibenzothiazefin derivatives | |
| US4299831A (en) | 2-Trifluoromethyl-3-quinoline carboxamides, analgesic and anti-inflammatory compositions and methods employing them | |
| US4247706A (en) | Dibenzothiepin derivatives and a process for producing the same | |
| JPH0468B2 (da) | ||
| US3527766A (en) | Derivative of 6,11-dihydrodibenz-(b,e)thiepin | |
| DK159110B (da) | 4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophenderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende derivaterne | |
| JPH0439462B2 (da) | ||
| US3379729A (en) | Piperazinyldibenzothiepins | |
| US3227716A (en) | Therapeutically-active dibenzocycloheptane derivatives | |
| CA1217187A (en) | Thiazine derivatives | |
| NO750819L (da) | ||
| US4775691A (en) | 4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophene derivatives | |
| NO743135L (da) | ||
| NO750278L (da) | ||
| JPH0710863B2 (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
| KR890002638B1 (ko) | 4H-벤조 [4, 5] 사이클로헵타 [1, 2-b] 티오펜 유도체의 제조방법 | |
| US4247715A (en) | 2-Alkynyl-5-indanyloxyacetic acids | |
| KR920010928B1 (ko) | 4H-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]티오펜 유도체의 제조 방법 | |
| US3519648A (en) | 4,9-dihydrothieno(2,3-b)benzo(e) thiepine derivatives | |
| EP0147691B1 (en) | Antihypertensive 3-aryl-1,2-benzisoxazolsulfonyl and-sulfinyl-alkanoic acids, a process for their preparation and their use for the preparation of medicaments | |
| US4820837A (en) | 1-hydroxy-oxo-5H-pyrido(3,2-a)phenoxazine-3-carboxylic acid esters | |
| NO783770L (no) | Nye derivater av isokinolin. | |
| US3557144A (en) | Derivatives of dibenzocycloheptenes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |