KR890002638B1

KR890002638B1 - 4H-벤조 [4, 5] 사이클로헵타 [1, 2-b] 티오펜 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR890002638B1
Application number: KR1019840006820A
Authority: KR
Inventors: 볼린게르 피에트로
Original assignee: 산도즈 파마슈티칼스 코오포레이숀; 제랄드 디.샤르킨
Priority date: 1984-10-31
Filing date: 1984-10-31
Publication date: 1989-07-21
Also published as: KR860003237A

Abstract

내용 없음.

Description

4H-벤조 [4, 5] 사이클로헵타 [1, 2-b] 티오펜 유도체의 제조방법

본 발명은 우수한 약학적 특성을 지닌 신규 4H-벤조 [4, 5]사이클로헵타 [1, 2-b] 티오펜 유도체, 상기 유도체의 제조방법 및 상기 유도체를 함유한 약학적 조성물에 관한 것이다.

유럽 특허공보 제0 035 903호와 제0 115 690호, 그리고, 미합중국 특허 제4,376,124호에서는 특정한 α-[5H-디벤조 [a, d]사이클로헵텐-5-일리덴]-카르복실산의 항염증 작용 및 면역조절 작용에 대하여 기술하고 있다.

Acta. Cryst. 37, 279-281(1981)과 스페인 특허 제497 898호에서는 CNS작용을 지닌 테트라사이클 화합물을 합성할 때, [9, 10-디히드로-4H-벤조사이클로헵타[1,2-b]티오펜-4-일리덴]-아세트산을 중간물질로서 사용하는 것에 대하여 기술하고 있다.

본 발명은 α-[10-옥시-4H-벤조[4, 5]사이클로헵타[1, 2-b]티오펜-4-일리덴]-카르복실산, 그것의 에스테르 및 그것의 염에 관한 것이다.

본 화합물은 상기 참고문헌의 생성 화합물과 구조적으로 다른 사이클계를 기초로 한 신규 화합물이며, 해열 및 진통제 작용뿐 아니라 항염증제의 특성을 가진 것으로 밝혀졌다. 또한, 본 발명 화합물은 다른 공지의 항 염증제와 비교하여 바람직하지 못한 부작용의 발생을 줄이며, 특시 궤양의 발생을 감소시킨다.

본 발명은 α-[10-옥시-4H-벤조[4, 5]사이클로헵타[1, 2-b]티오펜-4-일리덴]-카르복실산 또는 그것의 생라학적 가수분해성 및 허용 에스테르, 또는 그것의 염을 제공한다.

본 발명 화합물에서, 4H-벤조[4, 5]사이클로헵타[1, 2-b]티오펜 핵은 4와 10위치 이외의 치환체를 가질 수 있다. 특히, 상기 화합물들은 벤젠 및/또는 티오펜 고리에서 더욱 치환될 수 있다. 그러므로 4와 10위치에서의 치환체외도, 4H-벤조[4, 5]사이클로헵타[1, 2-b]티오펜핵은 벤젠고리에서 할로겐, 예컨대, 염소 또는 수산기로 비치환 또는 치환(예를들면, 단일 치환)될 수 있다. 구체적으로, 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그것의 생리학적 가수 분해성 및 허용 에스테르, 또는 그것의 염을 제공한다.

상기식에서, R₁은 수소, C_1-4알킬 또는 페닐-(C_1-4알킬), R₂는 수소 또는 C_1-4알킬이며, 고리 A는 비치환, 또는 할로 또는 수산기로 치환된다.

R₁에서의 페닐(C_1-4알킬)그룹의 알킬기 뿐아니라 R₁과 R₂에서의 알킬기는 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. R₁이 C_1-4알킬일 때 이것은 특히 메틸이다. R₁이 페닐(C_1-4알킬)일때 이것은 특히 벤질이다. 바람직하게는, R₁은 C_1-4알킬이고, R은 수소이다. 고리 A는 바람직하게는 비치환되거나 또는 단일수산기 또는 단일 할로(예. 단일 클로로)로 치환된다. 고리 A는 비치환되는 것이 가장 바람직하다.

본 발명은 화합물, 예컨대, 일반식(Ⅰ)의 화합물의 "생리학적 가수분해성 및 허용 에스테르"란 말은 카르복실기가 생리학적 조건하에 에스테르화 및 가수분해되어 생리학적으로 허용될 수 있는 알콜, 예컨대, 소정의 용량에서 비독성의 알콜인 에스테르를 의미한다. 이러한 에스테르는 1-4개의 탄소원자를 가진 지방족 알콜의 에스테르를 들 수 있다.

본 발명 화합물인 일반식(Ⅰ) 화합물의 염은, 특히, 약학적 허용 염류를 포함한다. 상기 약학적 허용 염류로는 칼슘염 등과 같은 알칼리 토금속 염류뿐만아니라 나트륨과 칼륨염 등과 같은 알칼리 금속염을 들 수 있다.

10-옥시기가 10-수산기인 본 발명 화합물, 예컨대 R₁이 수소인 일반식(Ⅰ)화합물은 하기 일반식(Ⅰ')의 토우토머(tautomer)일 경우에 엔올 형태 및 케토 형태로 존재할 수 있다.

상기식에서, R₂와 고리 A는 상기 정의한 바와 같다. 토오토머 형태가 생길때, 본 발명은 케토와 엔올의 형태를 포함하므로, 본 발명 화합물이 편의상 엔올의 형태로만 정의된다하더라도 본 발명은 사용된 특별한 명명 또는 도식적 표현에 의해서 국한되지는 않는다. 케토 및 엔올의 토우토머형으로 존재하는 출발 물질에 대하여도 마찬가지로 고려되어야 할 것이다.

본 발명 화합물, 예컨대, 일반식(Ⅰ)화합물은 시스와 트랜스 이성질체, 즉 Z와 E의 이성질체로 존재한다. 본 발명은 개개의 시스와 트랜스 이성질체 뿐만 아니라 그것의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서 및 청구범위에서 시스(Z)와 트랜스(E)이성질체는 종래의 CIP-명명법[Angew. Chem. 94,614(1982)& Loc. cit.]에 따라서 명명된다.

그러므로, 시스 이성질체는 하기 일반식(Ⅰ") 이성질체이며, 트란스 이성질체는 하기 일반식(Ⅰ"')의 이성질체이다.

일반적으로, 시스(Z)이성질체가 바람직하다. 따라서, 본 발명 화합물은 바람직하게는 시스 형태이다. 가장 바람직하게는 순수한 또는 거의 순수한 시스 형태이다.

본 발명 화합물의 각 시스와 트랜스 이성질체는 공지방법, 예컨대, 실시예 4와 5에서 후술하는 바와 같은 시스/트랜스 이성질체 혼합물의 분리에 의해 얻을 수 있다.

본 발명의 화합물은 하기 a) b) c) 및 d)의 제조방법에 의해 얻을 수 있다 : a) 10-옥시-4H-벤조-[4, 5]사이클로헵타[1, 2-b]티오펜-4- 온, 예컨대, 하기 일반식(Ⅱ) 화합물을 호르너(HORNER) 반응조건하에 적합한 옥시카르보닐메틸렌-포스포네이트, 예컨대, 하기 일반식(Ⅲ)화합물과 반응시킴으로서 α-[10-옥시-4H-벤조[4, 5]사이클로헵타[1, 2-b]티오펜-4-일리덴]-카르복실산, 예컨대, 하기 일반식(Ⅰa) 화합물의 생리학적 가수분해성 및 허용 에스테르를 제조하는 방법.

상기식에서, R₁, R₂및 고리 A는 상기 정의한 바와 같으며, R₃는 C_1-4알킬이며, R₄는 C_1-4알킬 또는 벤질이다 ; b) α-[10-옥시-4H-벤조[4, 5]사이클로헵타[1, 2-b]티오펜-4-일리덴]-카르복실산 에스테르(예, C_1-4알킬 에스테르), 예컨대, 상기 일반식(Ⅰ) 화합물의 에스테르(예, 상기 일반식(Ⅰa)화합물)를 가수분해하므로서 α-[10-옥시-4H-벤조[4, 5]사이클로헵타[1, 2-b]티오펜-4-일리덴]-카르복실산, 예컨대, 일반식(Ⅰ) 화합물을 제조하는 방법 : c) α-[10-옥시-4H-벤조[4, 5]사이클로헵타[1, 2-b]티오펜-4-일리덴]-카르복실산 또는 그것의 C_1-4알킬알킬에스테르, 예컨대, 상기 정의된 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅰa)화합물(여기서, R₁은 C_1-4알킬)을 에테르 분해함으로서 α-[10-히드록시-4H-벤조[4, 5]사이클로헵타[1, 2-b]티오펜-4-일리덴]-카르복실산 또는 그것의 C_1-4알킬에스테르, 예컨대, 상기 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅰa)(여기서, R₁은 수소)화합물을 제조하느 방법 : d) α-[10-옥시-4H-벤조[4, 5]사이클로헵타[1, 2-b]티오펜-4-일리덴]-카르복실산, 예컨대, 상기 일반식(Ⅰ) 화합물을 그것의 생리학적 가수분해성 및 허용 에스테르 예컨대, 상기의 일반식(Ⅰa)화합물로 전환한 다음, 유리형태 또는 염형태로 α-[10-옥시-4H-벤조[4, 5]사이클로헵타[1, 2-b]티오펜-4-일리덴]-카르복실산, 예컨대, 상기 일반식(Ⅰ)화합물을 회수하는 방법 ; 상기 a) 단계는 통상방법, 예컨대, 건조 N_aH와 같은 염기의 존재하에 일반식(Ⅱ)화합물을 일반식(Ⅲ)화합물과 반응시켜 일반식(Ⅲ)의 일리드의 생성을 수반하여 수행할 수 있다. 반응은 디메틸설포시드와 같은 불활성 용매 또는 희석액의 존재하에 50-120℃의 온도와 불활성 분위기 중에서 수행된다.

옥시카르보닐메틸렌포스페이트 출발물질중에 옥시카르보닐기는 생성 화합물에서 에스테르기를 제공한다. 그러므로, 적합한 옥시카르보닐 메틸렌 포스포노에이트 출발물질은 상기 옥시카르보닐기가 생성 화합물에서 생리학적 가수 분해성 및 유용에스테르 잔기를 나타내는 것들이며, 또한, 옥시기가 히드록시 이외인 것들을 나타낸다. 이 방법에서 사용하는 출발물질, 예컨대, 일반식(Ⅱ)화합물은 공지되어 있으며(예를들면, Helv. Chim. Acta 59, p66-877(1976)과 DOS 26 25 642 참조)공지 화합물과 유사하게 제조될 수 있다. 출발물질에서 10-옥시기, 예컨대, 일반식(Ⅱ)화합물에서 R₁O-기는 상기 위치에서 가능한한 불필요한 반응을 방지하기 위하여 하이드록시 이외의 것을 사용해왔다. 옥시기, 예컨대, 일반식(Ⅱ)에서의 R₁O-는 C_1-4알콕시인 것이 바람직하다. 상기 출발물질을 사용하여 10-히드록시기를 가진 최종 생산물을 얻고자 할때는 c)단계의 공정을 거쳐 얻는 것이 적합하다.

상기 b)단계는 에스테르의 가수분해에 대해 기술한 공지된 어떤 방법으로도 수행될 수 있는데, 예컨대, 에탄올 등과 같은 불활성 용매 또는 희석액의 존재하에 20℃-환류온도에서 알칼리 금속 히드록시드 존재하에 알칼리 가수분해에 의해 수행될 수 있다. b) 단계에서 사용한 C_1-4알킬 에스테르 출발물질은 a) 단계의 방법에 따라서 제조될 수 있다. 출발물질로서 적합한 이외의 에스테르도 유사하게 제조될 수 있다.

c) 단계는 엔올-에테르기를 분해하는 데 공지된 기술방법, 예컨대, H₂SO₄, HCl, HBr 또는 인산등의 적합한 무기산 및 유기산 혹은 지방족 및 방향족 설폰산 뿐만 아니라 트리플루오로아세트산의 강유기산으로 처리하여 엔올-에테르기를 분리시킴으로써 수행될 수 있다. 이 반응은 적합하게 테트라히드로푸란등의 불활성 유기용매하에 20°-70℃의 온도에서 수행될 수 있다.

초기에 수득된 화합물, 예컨대, 일반식(Ⅰ) 화합물을 d) 단계의 방법에 따라서 생리학적 가수분해성 및 허용 에스테르로 전환하는 공정은 실시예 3과 같은 종래의 방법으로 수행될 수 있다. 출발물질에서 10-옥시기가 히드록시 이외의 것일때, 예컨대, R₁이 C_1-4알킬인 일반식(Ⅰ)화합물을 출발물질로서 사용할때, 에스테르화는 상기 기의 분해를 동반하여 수행되므로, 출발물질과 동일한 10-옥시기를 갖는 최종 생성물이 필요한 경우에, 수율이 감소될 수도 있다.

하기 실시예들은 본 발명의 방법을 구체적으로 예시한다.

[실시예 1]

[10-메톡시-4H-벤조[4, 5]사이클로헵타[1, 2-b]티오펜-4-일리덴]-아세트산 에틸에스테르

a) 21.6g의 예비건조된 N_aH를 0.9l의 디메틸설폭시드에 현탁시키고, 약 1시간에 걸쳐 200g의 에톡시 카르보닐 메틸렌-디에틸포스포네이트[(C₂H₅O)₂POCH₂COOC₂H₅]를 적가하면서 온도를 약 25-30℃으로 유지시킨다. 그 다음, 수득된 혼합물을 30분간 실온에서 교반시키고, 0.9l의 디메틸포름아미드내에서 가온 용해된 121g의 10-메톡시-4H-벤조[4, 5]사이클로헵타[1, 2-b]티오펜-4-온을 한번에 첨가한다. 수득된 반응혼합물을 약 17시간 동안 약 95℃에서 아르곤하에 교반시킨 다음, 2l의 에틸 아세테이트 층으로 뒤덥힌 7lH₂O/3kg 얼음과 50ml의 농축 HCl의 혼합물에 교반시킨다. 그 유기상을 분리한 다음, 수성상을 2l의 에틸아세테이트로 3회 1l의 에틸아세테이트로 3회 추출시킨다. 결합된 유기상을 2l의 H₂O로 3회, 2l의 함수로 3회 세척하고, MgSO₄로 건조, 흡인 여과하고 회전식 증발기에서 농축시켜 표제 화합물을 (Z, E)-이성질체 혼합물로서 표제 화합물을 수득한다 : m.p.=91-93℃ 하기 화합물들이 (Z, E)-이성질체 혼합물과 유사하게 제조될 수 있다 : b) [7-클로로-10-매톡시-4H-벤조[4, 5]사이클로헵타[1, 2-b]티오펜-4-일리덴]-아세트산 에틸에스테르(오일로서 산출됨).

c) [6-히드록시-10-메톡시-4H-벤조[4, 5]사이클로헵타[1, 2-b]티오펜-4-일리덴]-아세트산에스테르.

[실시예 2]

[10-메톡시-4H-벤조[4, 5]사이클로헵타[1, 2-b]티오펜-4-일리덴]-아세트산

0.6l에탄올중의 실시예 1a의 생성물 200g을 90℃에서 18시간동안 1.5몰(60g/300 ml H₂O)의 NaOH와 함께 환류하에 가열한다.

수득된 반응 혼합물을 회전식 증발기에서 1/3 부피로 농축시키고, 그 농축물을 약 5l의 H₂O/1kg얼음과 함께 교반한 다음, 각각 2l의 에틸에테르로 2회 추출시킨다.

알칼리 추출물을 1l의 1N NaOH로 재추출시킨다. 결합된 수성상을 2l의 에틸렌 아세테이트로 용해한 다음, 희석 HCl을 교반하면서 첨가하여 약 pH1로 조절한다. 그 유기상을 분리하고, 각각 1l의 에틸아세테이트로 4회 추출한다. 결합된 유기상을 함수로 2회 세척하고, MgSO₄상에서 건조한 다음, 증발시켜(Z, E)이성질체 혼합물로서 표제화합물을 산출한다 : m.p.=163-167℃

[실시예 3]

[10-메톡시-4H-벤조[4, 5]사이클로 헵타[1, 2-b]티오펜-4-일리덴]-아세트산메틸에스테르

실시예 2의 생성물 2g을 20ml 에틸에테르에 현탁시키고, 디아조메탄용액을 N₂방출이 멈출때까지 0℃에서 첨가한다. 그 용매를 10℃에서 증발시키고, 잔사를 에탄올로부터 재결정화하여(Z, E) 이성질체 혼합물로서 표제 화합물을 산출한다. m.p.=124-125℃

[실시예 4]

[10-메톡시-4H-벤조[4, 5]사이클로헵타[1, 2-b]티오펜-4-일리덴]-아세트산메틸 에스테르(이성질체의 분리) : a) 실시예 3에 따라서 산출된 이성질체 혼합물을 실리카겔 60H(메크로)-입자크기=15μm-와 98.5% 톨루엔/15% 디메톡시에탄올을 용출제로서 사용한 크로마토 그래프로 분리시킨다. (Z) 이성질체는 (E) 이성질체보다 먼저 이동하여 우선 수거된다. (Z) 이성질체의 m.p.=124-125℃ (E) 이성질체의 m.p.=116-117℃

하기 화합물들은 실시예 1와 1의 생성물로부터 출발하여 유사하게 제조할 수 있다 : b¹) (Z)-[7-클로로-10-메톡시-4H-벤조[4, 5]사이클로헵타[1, 2-b]티오펜-4-일리덴]-아세트산에틸에스테르 : m.p.=116-117℃

b²) (E)-[7-클로로-10-메톡시-4H-벤조[4, 5]사이클로헵타[1, 2-b]티오펜-4-일리덴]-아세트산에틸에스테르 : 오일.

c¹) (Z)-[6-히드록시-10-메톡시-4H-벤조[4, 5]사이클로헵타[1, 2-b]티오펜-4-일리덴]-아세트산에틸에스테르.

c²) (E)-[6-히드록시-10-메톡시-4H-벤조[4, 5]사이클로헵타[1, 2-b]티오펜-4-일리덴]-아세트산에틸에스테르.

[실시예 5]

[10-메톡시-4H-벤조[4, 5]사이클로헵타[1, 2-b]티오펜-4-일리덴]-아세트산 각각 시스와 트랜스 이성질체)

a¹) 실시예 4a에 따라서 산출된 각각의 (E)와 (Z) 이성질체 생성물을 에탄올(1l/몰)에 용해하고, NaOH(1.5몰/몰)을 첨가한 다음, 18시간 동안 환류시켜 가수분해한다. 초기에 수득된 반응 혼합물을 진공하에 1/3 부피로 증발시키고, 1kg얼음/몰에 가한다. HCl을 첨가하여 수성산을 pH 1로 조절하고, 2l/몰 에틸아세테이트로 추출시킨다. 그 유기상을 HO로 세척하고, MgSO상에서 건조한 다음, 감압하에 증발시켜 (E)와 (Z)의 각이성질체 생성물을 산출시킨다. (Z) 이성질체의 m.p.=184-187℃ (E) 이성질체의 m.p.=118-171℃

a²) 이외에도, (Z) 이성질체는 하기 방법에 따라 실시예 2a에서 이성질체 혼합물로부터 직접 산출될 수 있다.

실시예 2a의 이성질체 혼합물을 끓고 있는 1l의 95% 에탄올에 용해하고, 상기 실시예 5a¹에 의해 산출된 순수한(Z) 이성질체의 결정체로 성숙시킨다음, 교반하면서 서서히 냉각시킨다. 20분간 정치시킨후, 황색의 결정체를 여과 압축시킨다. 순수한(Z)-[10-메톡시-4H-벤조[4, 5]사이클로헵타[1, 2-b]티오펜-4-일리덴]-아세트산을 에탄올로부터 재결정하여 산출시킨다 : m.p.=184-187℃

하기 화합물들을 상기 실시예 5a¹과 유사하게 제조할 수 있다.

b¹) (Z)-[7-클로로-10-메톡시-4H-벤조[4, 5]사이클로헵타[1, 2-b]티오펜-4-일리덴]-아세트산 : m.p.=188-191℃

b²) (E)-[7-클로로-10-메톡시-4H-벤조[4, 5]사이클로헵타[1, 2-b]티오펜-4-일리덴]-아세트산 : m.p.=184-187℃

c¹) (Z)-[6-히드록시-10-메톡시-4H-벤조[4, 5]사이클로헵타[1, 2-b]티오펜-4-일리덴]-아세트산에산 : 질량스펙트로 메트리-몰.질량=300, CDCl₃중의 NMR(360MHz), H-C₅, bs, δ=6.92, H-C₉, s, δ=6.10, H0-CO-CH=s, δ=5.96.

c²) (E)-[6-히드록시-10-메톡시-4H-벤조[4, 5]사이클로헵타[1, 2-b]티오펜-4-일리덴]-아세트산 : 질량스펙트로메트리-몰.질량=300, CDCl₃중의 NMR(360MHz), H-C₅, bs, δ=6.92, H-C₉, s, δ=6.13, HO-CO-CH=s, δ=5.92, p.p.m의 δ ; s=싱글렛, bs=브로드 싱글렛.

[실시예 6]

[10-히드록시-4H-벤조[4, 5]사이클로헵타[1, 2-b]티오펜-4-일리덴-아세트산

실시예 5의 시스 이성지체 생성물 1g을 테트라하이드로푸란에 용해하고, 용액이 혼탁해질때까지 1N HCl을 첨가한다. 그 반응 혼합물을 2.5시간동안 환류시키고, 그 유기 용매를 감압하에 증발시킨다. 남은 수성상을 에틸 아세테이트로 추출시키고, 그 유기상을 분리, 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조, 감압하에 증발시킨다. 그 잔사를 디클로로메탄/헥산으로 재결정하여 순수한(Z) 이성질체 형태로서 표제 화합물을 산출시킨다 : m.p.=203-208℃

본 발명에 따른 화합물 및 그것의 약학적 허용염, 예컨대, 일반식(Ⅰ)화합물 및 그것의 생리학적 가수 분해성 및 허용에스테르와 약학적 허용염류는 약학적 활성을 나타내므로, 약제로서 사용될 수 있다.

특히, 상기 화합물들은, 예컨대, A) 쥐의 관절염 실험을 한바, 항 염증 작용을 나타냈다. 이 실험을 하기위하여 Pearsom과 Wood의 "Arthr. Rheum" 2,440(1959)의 방법으로 관절염을 유발시킨다. 본 발명의 화합물, 예컨대, 일반식(Ⅰ) 화합물은 이 실험에서 5내지 300mg/kg/일의 투여량으로 관절염에 대해 활성이 있다.

또한, 그 화합물들은 쥐의 효모-유발발열 실험을 한바, 해열 작용을 나타냈다. 이 실험을 위해 130-180g의 수컷쥐(Sprague-Dawley)를 하룻밤동안 굶긴다음, 다음날 아침에 원격자동 기록 온도계에 연결된 더어미스트(thermister)직장 탐침을 사용하여 체온을 측정한다. 염수내에서 건조된 베이커 이스트(baker's yeast) 15% 현탁액 1ml/100g 체중으로 피하 주사한다.

2시간후 체온을 측정하고, 그 값을 초기 온도로 한다. 이스트 주사 6사간후, 그 피검쥐에 0.5% 트라가 칸트에 현탁된 시험물질 또는 트라가칸트만(대조용)을 경구투여한다. 다시 2시간후에 체온을 측정한다. 각 쥐의 체온 상승을 계산하고, 대조 군(정상에서 약2.3℃ 높음)에서 측정한 평균 증가량을 %치로 나타낸다. 회귀분석에 의해 직장 온도의 증가가 대조군의 50%에 해당되는 투여량에서 ED₅₀이 결정된다.

본 발명 화합물, 예컨대 일반식(Ⅰ) 화합물은 본 실험에서 15내지 60ml/kg의 투여량에서 활성이다. 또한, 상기 화합물들은 C) 쥐의 관절통 실험에서 나타난 바와같이 진통 작용을 나타낸다. 이 실험에서 파라핀 오일내의 0.1ml를 마이코박테리움 부티리컴(Mycobacterium butyricum) 현탁액(0.6mg 마이코박테리움 부티리컴/0.1ml 오일)0.1ml를 110-120g의 수컷쥐(OFA)꼬리근에 주사한다. 처리 12일 후에 뒷 발바닥에서 관절염이 나타났다. 시험 물질을 투여하기 전에 30분동안 스타탐 트랜스 두서(Statham transducer)를 사용하여 신음 소리가 날때까지 오른쪽 또는 왼쪽 뒷 발바닥의 발 관절을 휘어 대조 측정을 실시한다. 신음하지 않는 쥐는 제거 한다. 시험 물질을 경구투여하고, 그 휨 과정을 연속적으로 1, 3 및 5시간 반복한다. 신음 소리가 나는 압력을 주시하여 그 값을 각 쥐에 대해 3회 연속 측정한 평균값의 각 간격으로 기록해둔다. 초기의 신음소리가 대조 측정물의 두배가 되는 쥐들은 보호된것으로 생각한다. 프로비트(Probit)에 따라서 각각 후처리 사간 동안 측정되 ED₄₀은 50%의 쥐들은 보호한 용량에서 얻어졌다.

본 발명 화합물, 예컨대, 일반식(Ⅰ) 화합물은 본 실험에서 3.2 내지 100mg/kg의 투여량으로 활성화 된다. 항-염증작용에서 볼때, 상기 화합물 즉, 본 발명 화합물 및 그것의 약학적 허용 염류, 예컨대, 일반식(Ⅰ)화합물과 그것의 생리학적 가수분해성 허용 에스테르 및 약학적 유용 염류 들은 염증 치료, 예컨대, 만성 다발 관절염과 같은 관절염과 류마티스뿐만 아니라 항-관절염 및 이외의 만성 염증증상을 치료하는데 사용할 수 있는 것으로 나타났다. 해열 작용에서 볼때, 상기 화합물은 염증과 관련되어 일어나는 열의 하열 또는 해열 치료가 필요한 증상등의 발열 억제제 또는 해열제로서 사용될 수 있다.

진통 작용에서 볼때, 상기 화합물들은 또한 진통제로서 특히 염증 증상과 관련된 통증 치료에 사용될 수 있다. 상기 용도에 따른 필요 투여량은 투여형태에 따라 변화하는데, 특히, 치료증상과 필요한 요법등에 따라 좌우된다. 필요한 일일 투여량은 항염증 및 진통 작용에서는 약 350mg-2.0g의 범위이며, 해열 작용에서는 약 1.0 내지 4.0g 이며, 하루에 일회 또는 2-4회 분할 투여된다. 경구투여에 적합한 형태의 투여량은 약 80mg-1.0g(항 염증 및 진통작용에 대하여) 또는 액체의 약학적 희석액 혹은 그거의 담체와 혼합된 250mg-2.0g(해열작용에 대하여)의 활성 성분이다.

상술한 용도와 관련하여, 본 발명 화합물, 예컨대, 일반식(Ⅰ)화합물은 다른 공지된 비-스테로이드 항 염증제에 비해서 대체로 부작용을 감소시키며 특히, 궤양 발생을 나타내지 않는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 전술한 바에 따라서 하기 i) ii) iii)이 제공 된다.

i) 약학적 용도, 예컨대, 항 염증제 해열제 또는 진통제로서 사용할 수 있는 α-[10-옥시-4H-벤조[4, 5]사이클로헵타[1, 2-b]티오펜-4-일리덴]-카르복실산(예. 전술한 일반식(Ⅰ)화합물), 또는 그것의 생라학적 가수분해성 및 허용에스테르 또는 그것의 약학적 허용 염류 ; ii) 항 염증, 해열 또는 진통작용을 하는데 유효량의 α-[10-옥시-4H-벤조[4, 5]사이클로헵타[1, 2-b]티오펜-4-일리덴]-카르복실산(예. 전술한 일반식(Ⅰ)화합물) 또는 그것의 생라학적 가수 분해성 및 허용 에스테르 또는 그것의 약학적 허용 염류를 투여함으로서 염증을 치료하거나, 또는 발열을 억제 혹은 감소시키거나, 또는 통증을 경감시키는 방법 ; 그리고, iii) 약학적 허용회석제 또는 그것의 담체와 함께 α-[10-옥시-4H-벤조[4, 5]사이클로헵타[1, 2-b]티오펜-4-일리덴]-카르복실산(예. 일반식(Ⅰ)화합물)또는 그것의 생리학적 가수분해성 및 허용 에스테르 또는 그것의 약학적 허용 염류로 구성되는 약학적 조성물.

Claims

하기 일반식(Ⅰa)화합물의 α-[10-옥시-4H벤조[4, 5]사이클로헵타[1, 2-b]티오펜-4-일리덴]-카르복실에스테르 또는 C_1-4알킬 에스테르를 가수분해한 다음, 수득된 하기 일반식(Ⅰ) 화합물의 α-[10-옥시-4H-벤조[4, 5]사이클로헵타[1, 2-b] 티오펜-4-일리덴]-카르복실산을 유리형태 또는 염 형태로 회수함을 포함하는 하기 일반식(Ⅰ)화합물의 α-[10-옥시-4H-벤조[4, 5]사이클로헵타[1, 2-b] 티오펜-4-일리덴]-카르복실산 또는 염을 제조하는 방법 :

상기식에서, R₁은 수소, C_1-4알킬 또는 페닐-(C_1-4알킬)이며, R₂는 수소 또는 C_1-4알킬이고, 혹은 할로 또는히드록시로 치환 되며, R₃는 C_1-4알킬이다.
제1항에 있어서, R₁이 메틸이며, R₂가 수소이고, 고리 A가 비치환되는 방법.
하기 일반식(Ⅲ) 화합물의 적합한 옥시카르보닐 메틸렌포스페이트와 하기 일반식(Ⅱ) 화합물의 10-옥시-4H-벤조[4, 5]사이클로헵타[1, 2-b]티오펜-4-온을 반응시켜 하기 일반식(Ⅰa) 화합물의 α-[10-옥시-4H-벤조[4, 5]사이클로헵타[1, 2-b]티오펜-4-일리덴]-카르복실산 에스테르 제조하는 방법 :

상기식에서, R₁은 수소, C_1-4알킬 또는 페닐-(C_1-4알킬)이며, R₂는 수소 또는 C_1-4알킬이고, 고리 A는 비치환되거나, 또는 할로 혹은 히드록시로 치환하며, R₃는 C_1-4알킬이고, R₄는 C_1-4알킬 또는 벤질이다.
제3항에 있어서, R₁이 메틸이며, R₂가 수소이고, 고리 A가 비치환되는 방법.
하기 일반식(Ⅰ) 화합물의 α-[10-옥시-4H-벤조[4, 5]사이클로헵타[1, 2-b]티오펜-4-일리덴]-카르복실산을 그의 가수분해성 허용 에스테르로 전환시켜 하기 일반식(Ⅰa)화합물의 α-[10-옥시-4H-벤조[4, 5]사이클로헵타[1, 2-b]티오펜-4-일리덴]-카르복실산 에스테르를 제조하는 방법.

상기식에서, R₁은 수소, C_1-4알킬 또는 페닐 C_1-4알킬이며, R₂는 수소 또는 C_1-4알킬이고, 고리 A는 비치환되거나, 또는 할로 혹은 히드록시로 치환되며, R₃는 C_1-4알킬이다.
R₁이 C_1-4알킬인 제1항의 일반식(Ⅰ)화합물로 표시되는 α-[10-(C_1-4알콕시)-4H-벤조[4, 5]사이클로헵타[1, 2-b]티오펜-4-일리덴]-카르복실산 또는 R₁이 C_1-4알킬인 제1항의 일반식(Ⅰa)화합물 또는 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물로 표시되는 C_1-4알킬 에스테르를 에테르 분해한 다음, 수득된 상기 일반식(Ⅰ) 화합물의 α-[10-옥시-4H-벤조[4, 5]사이클로헵타[1, 2-b] 티오펜-4-일리덴]-카르복실산을 유리형태 또는 염 형태로 회수함을 포함하는 R₁이 수소인 상기 일반식(Ⅰ) 화합물의 α-[10-히드록시-4H-벤조[4, 5]사이클로헵타[1, 2-b]티오펜-4-일리덴]-카르복실산 또는 그의 염, 또는 R₁이 수소인 상기 일반식(Ⅰa) 화합물 또는 상기 일반식(Ⅰ) 화합물로 표시되는 C_1-4알킬 에스테르를 제조하는 방법.
하기 일반식(Ⅰ)화합물의 Z/E-이성질체 혼합물로부터 그의 Z-이성질체 화합물을 분리한 다음, 수득된 상기 화합물을 유리형태 또는 염형태로 회수함을 포함하는 순수한 또는 거의 순수한 Z 이성질체인 하기 일반식(Ⅰ) 화합물의 α-[10-옥시-4H-벤조[4, 5]사이클로헵타[1, 2-b] 티오펜-4-일리덴]-카르복실산 을 제조하는 방법.

상기식에서, R₁은 수소, C_1-4알킬 또는 페닐-(C_1-4알킬)이며, R₂는 수소 또는 C_1-4알킬이고, 고리 A는 비치환되거나, 또는 할로 혹은 히드록시로 치환된다.