NL7906339A

NL7906339A - Hydroxyalkaanzuurderivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten.

Info

Publication number: NL7906339A
Application number: NL7906339A
Authority: NL
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1978-09-08
Filing date: 1979-08-22
Publication date: 1980-03-11
Also published as: ZA794088B; SE7907390L; IE48791B1; JPS5538384A; ATE1855T1; IL58074A; IT7925221A0; PH14631A; PT70146A; FR2468575B1; ES483978A1; NL7906554A; DD145747A5; AU4975379A; CA1142542A; AU522183B2; DK369579A; CS212244B2; GB2031406B; US4304788A

Description

• * f IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LIMITED, Londen, Groot-Brittannië

Hydroxyalkaanzuurderivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe hydroxyalkaanzuurderivaten en, in het bijzonder, op hydroxyalkaanzuurderivaten met bruikbare eigenschappen tegen arthritis en op werkwijzen voor het bereiden van geneesmiddelen voor het behandelen van arthritische 5 gewrichtsaandoeningen die een of een aantal van deze derivaten bevatten en op werkwijzen voor het bereiden van deze derivaten.

Het is reeds bekend dat vele fenylalkoxyazijnzuurderivaten de eigenschap bezitten dat ze de spiegel van tenminste een factor die waarschijnlijk betrokken is bij atherosclerotische aandoeningen, bij-10 voorbeeld de serum cholesterolspiegel, spiegel van serum triglyceriden of van plasmafibrinogeen, verlagen en eveneens een werking tegen ontstekingen bezitten (Brits octrooischrift 1121027).

Men heeft nu gevonden dat het invoeren van een 4-chloorfe-nylsubstituent op de para-plaats van de fenylgroep van deze verbin-15 dingen tot nieuwe verbindingen met een verrassende werking tegen .

arthritis leidt.

De uitvinding is dus gericht op hydroxyalkaanzuurderivaten met formule 1, waarin A een tweewaardige alkyleengroep met 2 t/m 6 koolstofatomen en met een rechte of vertakte keten, Rj en R^, onafhanke-20 lijk van elkaar, een waterstofatoom of een alkylgroep met ten hoogste 6 koolstofatomen en een waterstofatoom of een alkylgroep met eveneens ten hoogste 6 koolstofatomen voorstellen en, indien R^ een waterstofatoom voorstelt, eveneens de bij voorkeur farmaceutisch aanvaardbare base-additiezouten daarvan, alsmede werkwijzen voor het bereiden 25 en toepassen van deze nieuwe derivaten.

Verbindingen met formule 1 waarin Rj en R^ verschillend zijn of waarin A een asymmetrisch vertakte tweewaardige alkyleengroep voorstelt, bezitten tenminste een asymmetrisch koolstofatoom, waardoor 790 6 3 39 * 2 deze verbindingen in racemische vorm en in twee optisch actieve vormen geïsoleerd kunnen worden. De uitvinding omvat zowel de racemische vorm van verbindingen met formule I die een asymmetrisch koolstofatoom bevatten als elke optisch actieve vorm ervan met de hiervoor vermelde, 5 bruikbare eigenschappen, alsmede de werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze verbindingen. De wijze waarop een racemisch mengsel moet worden gesplitst of hoe een optisch isomeeruit een optisch actief uitgangsmateriaal moet worden gesynthetiseerd is algemeen bekend, evenals de wijze waarop de biologische eigenschappen van de optische 10 isomeren moeten worden bepaald.

Bijzondere betekenissen van R} en indien deze substituenten een alkylgroep met ten hoogste 6 koolstofatomen voorstellen zijn bijvoorbeeld de methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl- en butylgroep.

R^ is in het bijzonder een waterstofatoom of de methyl- of 15 ethylgroep.

Geeft A een tweewaardige alkyleengroep met rechte keten en 2 t/m 6 koolstofatomen weer, dan is dit in het bijzonder een ethyleen-of trimethyleengroep. Is deze substituent een tweewaardige alkyleengroep met 2 t/m 6 koolstofatomen en een vertakte keten, dan is dit 20 in het bijzonder bijvoorbeeld een ethylideen-, propylideen-, 2- methylpropylideen- of butylideengroep.

Een speciaal base—additiezout van een verbinding met formule 1 waarin R^ een waterstofatoom voorstelt is bijvoorbeeld een alkali-metaal- of aardalkalimetaalzout, bijvoorbeeld een natrium-, kalium-, 25 calcium-of magnesiumzout, een aluminiumzout, bijvoorbeeld een aluminium- hydroxyde di-zout, een ammoniumzout of een zout van een organische base die een farmaceutisch aanvaardbaar kation oplevert, bijvoorbeeld triethanolamine of tris(hydroxymethyl)methylamine.

Een betekenis van R^ die de voorkeur heeft is een waterstof- 30 atoom.

Een speciale groep verbindingen volgens de uitvinding wordt gevormd door die verbindingen met formule 1 waarin A een tweewaardige alkyleengroep met 2 t/m 6 koolstofatomen en een vertakte keten, R£ een waterstofatoom en R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met ten 35 hoogste 4 koolstofatomen, bijvoorbeeld een methyl- of ethylgroep, 790 6 3 39 s *

M I

3 voorstellen en, indien R^ een waterstofatoom weergeeft, de farmaceutisch aanvaardbare base-additiezouten ervan.

Een andere speciale groep verbindingen volgens de uitvinding wordt gevormd door die verbindingen met formule 1 waarin A een twee-5 waardige alkyleengroep met 2 t/m 6 koolstofatomen en een rechte keten, in het bijzonder een ethyleengroep, R2 een waterstofatoom en R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met ten hoogste 4 koolstofatomen, bijvoorbeeld een methyl- of ethylgroep, en, indien R^ een waterstofatoom voorstelt, de farmaceutisch aanvaardbare base-additiezouten daarvan.

10 Speciale verbindingen volgens de uitvinding worden hierna beschreven. Hiervan is een aanbevolen verbinding 2- ' 2-/4-(4-chloor-feny1)feny1/ethoxy' propionzuur, of een farmaceutisch aanvaardbaar base-additiezout daarvan.

De verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 kunnen 15 volgens elke methode waarvan bekend is dat ze geschikt is voor de synthese van chemisch analoge verbindingen worden bereid. Dergelijke werkwij zeivormen een ander aspect van de uitvinding en worden hierna toegelicht, waarbijRj, R£> R3 en A de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, tenzij anders aangegeven: 20 (a) Reactie van een base-additiezout van een verbinding met formule 2 met een gehalogeneerde verbinding met formule 3, waarin Hal een chloor-, broomr of joodatoom voorstelt.

Een bijzonder geschikt base-additiezout van een verbinding met formule 2 is bijvoorbeeld een alkalimetaalzout, bijvoorbeeld een 25 natrium- of kaliumzout. Het benodigde zout van een verbinding met formule 2 wordt bij voorkeur van tevoren gevormd door reactie van een verbinding met formule 2 met een geschikte base, bijvoorbeeld een alkalimetaalhydride of een alkoxyde met ten hoogste 6 koolstofatomen, bijvoorbeeld natriumhydride of -ethoxyde, geschikt in een aanvaardbaar 30 oplosmiddel dat eveneens als oplosmiddel voor de reactie met de gehalo geneerde verbinding met formule 3 fungeert. Gebruikt men een alkalimetaalhydride als base, dan is een bijzonder geschikt oplosmiddel bijvoorbeeld dimethylfnrmaTnT.de. Past men een alkalimetaalalkoxyde met ten hoogste 6 koolstofatomen toe, dan is bijvoorbeeld de overeenkomstige 35 alkanol met ten hoogste 6 koolstofatomen erg geschikt.

790 63 39 4

Het base-additiezout van een verbinding met formule 2 kan eveneens tijdens de reactie worden gevormd door toepassing van een verbinding met formule 2 als uitgangsmateriaal inplaats van een zout daarvan en de reactie met de gehalogeneerde verbinding met formule 2 5 in aanwezigheid van een geschikte base en een geschikt oplosmiddel, als hiervoor gedefinieerd, uit te voeren.

De werkwijze kan bijvoorbeeld bij een temperatuur tussen 0 en 100°C worden uitgevoerd en verloopt bijzonder geschikt bij een temperatuur tussen 15 en 30°C. De reactie wordt geschikt uitgevoerd 10 in een daarvoor geschikt inert oplosmiddel, bijvoorbeeld dimethylfor- mamide, dimethylsulfoxyde of hexamethylfosforamide, desgewenst tezamen met bijvoorbeeld tetrahydrofuran. Het is ook mogelijk een alkanol met ten hoogste 6 koolstofatomen, bijvoorbeeld ethanol, als oplosmiddel te gebruiken, waarbij er op wordt gewezen dat indien een alkylgroep 15 met ten hoogste 6 koolstofatomen voorstelt die niet overeenkomt met de alkanol met ten hoogste 6 koolstofatomen die als oplosmiddel wordt gebruikt er enige esteruitwisseling kan optreden.

Het zal duidelijk zijn dat indien R^ een waterstofatoom voorstelt het noodzakelijk is tenminste twee mol equivalenten van het 20 base-additiezout van een verbinding met formule 2 te gebruiken.

(b) Reactie van een verbinding met formule 4, waarin Hal een chloor-, broom- of joodgroep voorstelt, met een base-additiezout van een verbinding met formule 5.

Deze werkwijze is bijzonder geschikt voor het bereiden van 25 verbindingen met formule I waarin A een tweewaardige alkyleengroep met 3 t/m 6 koolstofatomen en een rechte keten voorstelt.

Een bijzonder geschikt base-additiezout van een verbinding met formule 5 is bijvoorbeeld een alkalimetaalzout, zoals een natrium-of kaliumzout, of, indien R^ een waterstofatoom voorstelt, bijvoorbeeld 30 een di-alkalimetaalzout, zoals een di-natrium-of di-kaliumzout.

Het benodigde zout van een verbinding met formule 5 kan zowel van tevoren dopr reactie met een geschikte base in een geschikt, hiervoor gedefinieerd oplosmiddel voor werkwijze (a), worden uitgevoerd of het kan tijdens de reactie onder overeenkomstige omstandigheden 35 als hiervoor beschreven worden gevormd.

790 6 3 39 5 (c) Voor een verbinding met formule 1 waarin een waterstof atoom voorstelt, hydrolyse vanfVerbinding met formule 6, waarin Q een (1-6 C) alkoxycarbonyl-, benzyloxycarbonyl-, fenoxycarbonyl- of cyaangroep voorstelt. Een bijzonder geschikte waarde van Q indien dit 5 een (1-6 C)-alkoxycarbonylgroep weergeeft is bijvoorbeeld een methoxy- carbonyl- of ethoxycarbonylgroep.

De hydrolyse wordt op een geschikte wijze uitgevoerd, bijvoorbeeld door reactie van een verbinding met formule 6 met een geschikte base, bijvoorbeeld natriumhydroxide of kaliumhydroxyde, in een orga-10 nisch oplosmiddel, bijvoorbeeld methanol of ethanol, desgewenst gemengd met water. Men kan de hydrolyse bijvoorbeeld laten verlopen bij een temperatuur tussen 15 en 100°C, in het bijzonder bij een temperatuur tussen 60 en 80°C.

De benodigde uitgangsmaterialen met formule 6 waarin Q een 15 andere betekenis heeft dan een cyaangroep kunnen op geschikte wijze onder toepassing van de werkwijze en algemene reactie-omstandigheden van werkwijze (a), echter onder toepassing van het natriumzout van een verbinding met formule 2 en een broomderivaat met formule 7, waarin een alkylgroep met ten hoogste 6 koolstofatomen, een benzyl-20 of fenylgroep weergeeft, worden verkregen.

De overeenkomstige cyaanverbindingen met formule 6 kunnen op een overeenkomstige wijze, echter onder vervanging van een verbinding met formule 7 door een broomverbinding met formule 8, worden bereid.

(d) Voor een verbinding met formule 1 waarin een alkylgroep met 25 ten hoogste 6 koolstofatomen voorstelt, verestering van een verbinding met formule 1 waarin een waterstofatoom (hierna aangeduid als een zuur met formule 1) weergeeft. Deze verestering kan op elke geschikte wijze voor het bereidenvan overeenkomstige verbindingen worden uitgevoerd. Zo kan men een zuur formule 1, of een reactief derivaat daarvan, 30 laten reageren met een alkanol met ten hoogste 6 koolstofatomen, bij voorbeeld methanol of ethanol.

Gebruikt men een reactief derivaat, dan voert men de werkwijze bij voorkeur uit in aanwezigheid van een geschikte base, bijvoorbeeld pyridine of triethylamine, en geschikt in een inert oplosmiddel, 35 bijvoorbeeld chloroform, methyleenchloride, diethylether of tetrahydro- 790 6 3 39 6 furan en bij een temperatuur tussen bijvoorbeeld 0 en 100°C, bij voorkeur tussen 15 en 30°C. Een bijzonder geschikt reactief derivaat van een verbinding met formule I is bijvoorbeeld een zuurhalogenide, zoals een zuurchloride of bromide, een zuurazide, een zuuranhydride of 5 een gemengd anhydride afgeleid van een zuur met formule 1 en een alkaanzuur met 1 t/m 4 koolstofatomen, zoals azijnzuuranhydride.

Gebruikt men een zuur met formule 1 als uitgangsmateriaal, dan kan de verestering worden uitgevoerd: (i) in aanwezigheid van een condensatiemiddel, zoals dicyclo- 10 hexylcarbodiimide, bij voorkeur onder vrijwel watervrije omstandigheden en bij een temperatuur tussen bijvoorbeeld 15 en 30°C, gedurende een langdurige periode en in een hiervoor gedefinieerd inert oplosmiddel, of (ii) in aanwezigheid van een sterk zure katalysator, zoals zwavel- 15 zuur, chloorwaterstofzuur of tolueen p-sulfonzuur, in welk geval de alkanol met ten hoogste 6 koolstofatomen geschikt in overmaat wordt aangewend en de reactie geschikt bij het kookpunt van het reactiemengsel, bijvoorbeeld bij een temperatuur tussen 40 en 100°C, wordt uitgevoerd. Wenst men een farmaceutisch aanvaardbaar base-additiezout 20 van een zuur met formule 1, dan laat men daarna het betreffende zuur onder gebruikelijke omstandigheden reageren met de gewenste base.

Zo kan men bijvoorbeeld een zuur met formule 1 neutraliseren door reactie met een stoechiometrische hoeveelheid van een geschikte base in water en daarna droogdampen, waardoor men het gewenste base-additie-25 zout verkrijgt. Het is ook mogelijk een waterige oplossing van een base-additiezout van een zuur met formule 1 dat oplosbaar is in water, zoals een ammoniumzout, te laten reageren met een oplossing van een zout van een andere base in water dat een in water onoplosbaar base-addtitiezout met het zuur met formule 1 vormt, bijvoorbeeld met 30 calciumchloride. Tenslotte kan het onoplosbare zout worden afge filtreerd.

Wenst men een optisch isomeer, dan kan men de racemische • vorm van een zuur met formule 1 splitsen door reactie met een optisch actieve base, bijvoorbeeld (+) of (-) a-methylbenzylamine en daarna 35 desgewenst veresteren volgens de hiervoor beschreven werkwijze (d) of 790 6 3 39 7 een van de hiervoor beschreven werkwijzen (a)-(c) uitvoeren onder toepassing van een optisch actief uitgangsmateriaal. De hiervoor benodigde uitgangsmaterialen kunnen volgens standaardmethoden van de organische chemie worden verkregen, zoals beschreven in de hierna volgende voor-5 beelden.

Zoals hiervoor vermeld bezitten de verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 een bruikbare werking tegen arthritis, die kan worden aangetoond met behulp van de volgende standaard laboratoriumproef op basis van de methode van Newbould (Brit.J. Pharmacol♦ 1963, 10 21, 127-136). Deze methode omvat het opwekken van arthritis bij ratten door een in de huid injecteren van een suspensie van door warmte gedode tubercelbacillen in paraffine-olie in de voetzool van een achterpoot van elke rat en vervolgens meten van de effecten van een dagelijkse, orale dosis van de te onderzoeken verbinding op de toeneming van de 15 dikte van de geïnjecteerde voet en op de remming van de toeneming van etj-zuur glycoproteinen in het bloedserum, in beide gevallen na tenminste 21 dagen. Volgens deze methode oefenen de verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 in een dagelijkse dosis van 100 mg/kg of veel minder en zonder enige duidelijke toxische effecten een krachtige / 20 werking uit. Zo veroorzaakt bijvoorbeeld de nieuwe verbinding 2- 1 2- — — > W /4-(4-chloorfenyl)fenyl/ethoxy ? propionzuur een aanzienlijke vermindering van de toeneming van de dikte van de voet die geïnjecteerd is na het gedurende 21 dagen oraal toedienen van 5 mg/kg van deze verbinding, zonder dat hierbij duidelijke toxische of andere ongunstige 25 effecten worden waargenomen.

Hoewel aanvraagster zich niet aan een bepaalde theorie wat betreft de aard van de werking van de verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 wil binden, wordt er op gewezen dat de werking van deze verbindingen toe te schrijven is aan een fundamentele werking op de 30 arthritisaandoeningen die de schade aan het weefsel veroorzaken en niet aan een louter verzachtende werking op de opgewekte ontsteking veroorzaakt door de arthritis.

Daarom zullen de verbindingen volgens de uitvinding eveneens van waarde zijn voor het behandelen van andere ziekten of aandoeningen 35 van het bindweefsel, zoals atherosclerose, evenals voor het behandelen 790 β 3 39 8 van arthritische gewrichtsaandoeningen, zoals rheumatische arthritis, psoriatische arthritis en spondylosis ankylopoitica.

Voor het teweegbrengen van een werking tegen arthritis bij warmbloedige dieren zullen de verbindingen volgens de uitvinding met for-5 mule 1 in het algemeen in een dagelijkse orale dosis tussen bijvoorbeeld 1 en 50 mg/kg worden toegediend. Ter illustratie wordt opgemerkt, dat dit bij mensen waarschijnlijk een totale dagelijkse dosis tussen 50 en 2500 mg, desgewenst als aantal doses toegediend,-.zal zijn.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen in de vorm van 10 geneesmiddelen worden toegediend en een ander aspect van de uitvinding is gericht op een werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel door een of een aantal verbindingen met formule 1 in een voor een dergelijke toepassing geschikte toedieningsvorm te brengen en op de onder toepassing van deze werkwijze verkregen gevormde geneesmiddelen.

15 Met "in een voor een dergelijke toepassing geschikte toe dieningsvorm" wordt zowel een geneesmiddel waarin de verbinding tezamen met een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel, als een geneesmiddel, bijvoorbeeld een capsule, waarin een of een aantal verbindingen in een eenheidsdoseringsvorm zonder noodzakelijkerwijze tevens een 20 verdunningsmiddel, aanwezig is, bedoeld.

Aanbevolen geneesmiddelvormen zijn die welke geschikt zijn voor orale toediening, bijvoorbeeld tabletten, capsules’, suspensies, oplossingen, siropen en elixirs. Geneesmiddelvormen geschikt voor parenterale toediening, bijvoorbeeld steriele waterige injecteerbare 25 oplossingen of zetpillen, kunnen echter eveneens worden aangewend.

Men kan de geneesmiddelen volgens gebruikelijke methoden bereiden of vervaardigen, desgewenst onder toepassing van gebruikelijke verdunnings-middelen en/of excipiënten. De doseringsvormen zullen bij voorkeur tussen 50 en 500 mg van een verbinding met formule 1 per doserings-30 eenheid bevatten.

Bij toepassing voor het behandelen van gewrichtsaandoeningen die gepaard gaan met ontstekingen kan men geneesmiddelen toepassen die eveneens een of een aantal extra middelen die een gunstige werking op de aandoening of ziekte of daarmee gepaardgaande aandoeningen 35 uitoefenen bevatten, bijvoorbeeld een middel gekozen uit de volgende 790 6 3 39 9 groepen: middelen met een werking tegen ontstekingen of analgetische middelen, bijvoorbeeld acetyl-salicyIzmir, paracetamol, dextropropoxyfeen, codeine, fenylbutazon, indomethacine, ibutrofeen, ketoprofeen, naproxeen of sulindac, een steroide met een werking tegen ontstekingen, bijvoor-5 beeld prednisolon en een organische goudderivaat en uricosurica, bij voorbeeld probeencide, chloorquine en D-paiicillineamide.

In de volgende voorbeelden werden (i) alle verdampingen, tenzij anders aangegeven, onder verminderde druk in een roterende verdampingsinrichting uitgevoerd en 10 (ii) de reacties bij kamertemperatuur bij een temperatuur tussen 18 en 25°C uitgevoerd en is (iii) petroleumether met een kookpunt tussen 40 en 60°C aangeduid als "petroleum (40-60)" en andere fracties van petroleumether op de overeenkomstige wijze en zijn 15 (iv) de eventueel opgegeven opbrengsten zuiver illustratief en geven niet de maximaal bereikbare opbrengst aan.

Voorbeeld I

Men voegde 5,5 g kaliumhydroxyde toe aan een oplossing van 7,0 g ethyl 2- ^2-/ 4-(4-chloorfenyl)fenyl/-ethoxy *·, propionaat in 2ö 50 ml methanol en kookte de aldus verkregen oplossing 2 uren onder terugvloeikoeling. Daarna koelde men het verkregen mengsel af, destilleerde het oplosmiddel af, mengde het verkregen residu met 50 ml water en extraheerde de verkregen oplossing 2 malen met 50 ml diethyl-ether teneinde de niet-zure materialen te verwijderen. Daarna zuurde 25 men de waterfase met 4 N-zoutzuur aan tot een pH tussen 2 en 3 en extraheerde 3 malen met porties van 50 ml ethylacetaat. Vervolgens waste men de extracten met water, droogde boven magnesiumsulfaat en dampte in. Door behandelen van de verkregen olie met hexaan verkreeg men een vast produkt, namelijk 3,9 g (57%) 2-1.2 -/4-(4-chloorfenyl)-30 fenyl/-ethoxy j propionzuur, smeltpunt 90-92 C (na herkristalliseren uit een mengsel van hexaan en tolueen), moleculair ion: M+ 304.

Het hiervoor vermelde, gesubstitueerde propionaat werd als volgt bereid:

Men voegde 0,8 g (80 gew./gew. dispersie in minerale olie) 35 toe en een geroerde oplossing van 5,0 g 2-/ 4-(4-chloorfenyl)fenyl/- 790 6339 4 10 ethanol in 20 ml dimethylformamide. Daarna roerde men het aldus verkregen mengsel 5 uren in een stikstof atmosfeer bij kamertemperatuur. Vervolgens voegde men 3 ml ethyl 2-broompropionaat toe en roerde het verkregen mengsel bij kamertemperatuur. Na 18 uren verdeelde men het 5 mengsel tussen 100 ml ethylacetaat en 100 ml 4 N-zoutzuur. Door de organische fase af te scheiden, te wassen met 30 ml water en in te .· Λ dampen verkreeg men 7,0 g 2-^2-/ 4-(4-chloorfenyl)fenyl/ethoxy ’ pro-pionaat als een olie.

De gesubstitueerde ethanol werd als volgt verkregen: 10 Men voegde 12 ml van een boraan-methylsulfidecomplex in een stikstofatmosfeer toe aan een geroerde oplossing van 24,7 g 2-/4-(4-chloorfenyl)-fenyl7azijnzuur in 100 ml tetrahydrofuran die op 4°C werd gehouden. Nadat men het reactiemengsel 1 uur op 4°C had gehouden liet men de temperatuur ervan oplopen tot kamertemperatuur, waarna 15 men het nog 20 uren roerde. Vervolgens ontleedde men de overmaat boraan door voorzichtig 50 ml water aan het geroerde reactiemengsel toe te voegen. Daarna voegde men 200 ml ethylacetaat en 200 ml van een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water aan het mengsel toe. Na afscheiden waste men de organische fase met water, 20 droogde boven magnesiumsulfaat en dampte in. Door herkristalliseren

van het verkregen residu uit een mengsel van hexaan en tolueen verkreeg men 21,5 g 2-/ 4-(4-chloorfenyl)fenyl7-ethanol, smeltpunt: 113-115°C. Voorbeelden II-IV

Op overeenkomstige wijze als beschreven in voorbeeld I, 25 heeft men de volgende zuren met formule 1 onder afscheiding van een overeenkomstige ester bereid. Zo werd (voorbeeld II): 2 '\1~/ 4-(4-chloorfenyl)fenyl/ethoxy i -boter- zuur in een 35%'s totale opbrengst als vaste stof met een smeltpunt o *i* van 90-92 C (moleculair ion: M 318) verkregen onder toepassing van 30 een equivalente hoeveelheid ethyl 2-broomboterzuur inplaats van ethyl 2-broompropionaat en onder de tussentijdse isolatie van de ester, ethyl 2- ^2-/4-(4-choorfenyl)-fenyl7ethoxy'\ butyraat; (voorbeeld III): 2- ^2-/ 4-(4-chloorfenyl)fenyl7ethoxy) valeriaanzuur werd in 25%'s -totaalopbrengst als vaste stof met een 35 smeltpunt van 89-90°C, (moleculair ion M* 332),onder toepassing van 790 63 39

II

een equivalente hoeveelheid ethyl 2-broom-valeriaat inplaats van ethyl 2-broompropionaat en onder tussentijds isoleren van de ester, ethyl 2- :^2-/ 4-(4-chloorfenyl)fenyl/ethoxy '· valeriaat verkregen; en (voorbeeld IV): 2- - 2-/4-(4-chloorfenyl)fenyl7ethoxy · 3- 5 methyl-boterzuur werd in een 7%’s totaal opbrengst als een vaste stof met een smeltpunt van 91-92°C (moleculair ion: M+ 332) onder toepassing van een equivalente hoeveelheid ethyl 2-broom-3-methyl-butyraat inplaats van ethyl 2-broompropionaat en na chromatografisch zuiveren van het ester tussenprodukt, ethyl 2- ; 2-/4-(4-chloorfeny1)feny1/ethoxy 3-10 methylbutyraat over een kolom van silicagel onder toepassing van chloro form als elutiemiddel verkregen.

Voorbeeld V

——^» f

Men kookte een oplossing van 3,0 g ethyl 2- i l-/4-(4-chloor- ) '·· fenyl)-fenyl/ethoxy , propionaat in een mengsel van 150 ml ethanol 15 en 5 ml water, dat 5,0 g natriumhydroxyde bevatte, 5 uren onder terug- vloeikoeling. Daarna dampte men het mengsel in, verdunde het verkregen residu met 50 ml water en extraheerde met diethylether. Men deed het etherextract weg en zuurde de waterige, alkalische fase door toevoegen van geconcentreerd zoutzuur aan tot pH 1-3. Vervolgens extraheerde men 20 het mengsel goed met diethylether.

Men waste de samengevoegde extracten met water, droogde boven magnesiumsulfaat en dampte in. Door het verkregen residu te behandelen met petroleumether (40-60) en het gevormde, vaste produkt af te scheiden en te herkristalliseren uit tolueen verkreeg men in een opbrengst van _ _ \ — 25 26% 2- 1-/4-(4-chloorfenyl)feny1/ethoxy i propionzuur, smeltpunt: 144-I46°C.

Het hiervoor vermelde gesubstitueerde propionaat werd als volgt bereid:

Men voegde 0,7 g natriumhydride (80%rs gew./gew. suspensie 30 in minerale olie) geleidelijk toe aan een geroerde oplossing van 4,7 g 1-/4-(4-chloorfenyl)fenyl7ethanol in 20 ml droge dimethylformamide, waarbij men de temperatuur beneden 40°C hield. Daarna voegde men na 30 minuten roeren 2,6 ml ethyl 2-broompropionaat toe, waarbij men de temperatuur beneden 30°C hield. Nadat men het reactiemengsel onder 35 roeren 16 uren op kamertemperatuur had gehouden, goot men het mengsel 790 63 39 12 uit in 150 ml water en extraheerde het verkregen mengsel met diethyl-ether. Door de samengevoegde extracten te wassen met water, te drogen boven magnesiumsulfaat en in te dampen verkreeg men 3,0 g ethyl 2-jj-/ 4-(4-chloorfenyl)fenyl/ethoxy '{ propionaat als een olie.

5 Voorbeeld VI

Men herhaalde de werkwijze beschreven in voorbeeld V onder toepassing van een equivalente hoeveelheid van de ethylester van broomazijnzuur inplaats van de ethylester van 2-broompropionzuur. Aldus verkreeg men in een totaal opbrengst van 35% 2- (^1-/ 4-(4-chloorfenyl)-10 fenyl7~ethoxy · azijnzuur, smeltpunt: 147-149°C (na herkristalliseren uit tolueen), onder tussentijds isoleren van de ester ethyl 2- . 1-/4-(4-chloorfenyl)fenyl/ethoxy j acetaat.

Voorbeeld VII

Men herhaalde de in voorbeeld V beschreven werkwijze onder 15 toepassing van een equivalente hoeveelheid van de ethylester van 2- broomboterzuur inplaats van de ethylester van 2-broompropionzuur.

Aldus verkreeg men in een totaal opbrengst van 11% 2- ^ 1-/4-(4-chloor-fenyl)fenyl/ethoxylboterzuur, smeltpunt: 128-130°C (na herkristalliseren uit een mengsel van tolueen en petroleumether (100-120)), onder tussen-20 tijds isoleren van de éster ethyl 2- ^l-/4-(4-chloorfenyl)fenyl7ethoxyj butyraat.

Voorbeeld VIII

Men voegde 1 g natriumhydride (50%’s gew./gew. suspensie in minerale olie) geleidelijk toe aan een geroerde oplossing van 4,9 g 25 1-/4-(4-chloorfenyl)fenyl7propanol in 20 ml droge dimethylformamide, waarbij men de temperatuur lager dan 40°C hield. Na 2 uren roeren voegde men daarna 2,3 ml van de ethylester van broomazijnzuur toe, waarbij men de temperatuur lager dan 30°C hield. Vervolgens roerde men het 16 uren bij kamertemperatuur, goot het mengsel uit in 150 ml water 30 en extraheerde het verkregen mengsel met diethylether. Men waste de samengevoegde extracten met water, droogde boven magnesiumsulfaat en I ", dampte in, waardoor men 5 g ethyl 2- ^l-/4-(4-chloorfenyl)fenyl/propoxy acetaat als een olie verkreeg.

Men loste deze olie op een mengsel van 100 ml ethanol en 35 10 ml water dat 5 g kaliumhydroxyde bevatte en verhitte deze oplossing 790 63 39 13 2 uren onder terugvloeikoeling. Daarna dampte men het mengsel in, verdunde het verkregen residu met water en zuurde door toevoegen van geconcentreerd zoutzuur aan tot pH 1-3. Daarna extraheerde men het mengsel met diethylether en schudde de samengevoegde extracten met 5 verdunde ammoniumhydroxyde. Vervolgens zuurde men het alkalische ex tract aan met geconcentreerd zoutzuur en extraheerde met diethylether. Men droogde de samengevoegde extracten boven magnesiumsulfaat en dampte in, waardoor men 3,5 g van een vast residu verkreeg dat uit tolueen werd herkristalliseerd. Aldus verkreeg men in een totaalopbrengst van 10 28% 2-.5 l-/4-(4-chloorfenyl)£enyl7propoxy^ azijnzuur, smeltpunt: 170-172¾.

Het als uitgangsmateriaal voor de hiervoor beschreven werkwijze toegepaste l-/4-(4-chloorfenyl)fenyl/propanol werd als volgt bereid: 15 Men roerde een mengsel van 20 g 4-(4-chloorfenyl)propiofenon, 100 ml ethanol en 5 g natriumboriumhydride 3 uren bij kamertemperatuur, waarna men het reactiemengsel uitgoot in 300 ml water en filtreerde, waardoor men 20 g l-/4-(4-chloorfenyl)fenyl7propanol als een vast residu met een smeltpunt van 114-116°C verkreeg. Men droogde dit residu 20 onder verminderde druk bij 60°C en gebruikte het zonder verder te zuiveren. Een monster herkristalliseerd uit ethanol had een smeltpunt van 117-1I8°C.

4-(4-chloorfenyl)propiofenon werd als volgt verkregen: men voegde 36 g watervrije aluminiumchloride geleidelijk toe 25 aan een geroerde en gekoelde oplossing van 47 g 4-chloorbifenyl in 200 ml chloorbenzeen, waarbij men de temperatuur tussen 0 en 5°G hield. Daarna roerde men nog 30 minuten bij een temperatuur lager dan 5°C, waarna het toevoegen was voltooid. Vervolgens voegde men langzaam 23 ml propionylchloride aan het geroerde mengsel toe, waarbij men de 30 temperatuur beneden 10°C hield. Daarna roerde men het mengsel 16 uren bij kamertemperatuur en goot het uit op 400 g ijs en 130 ml geconcentreerd zoutzuur. Vervolgens verhitte men het waterige mengsel op 60°C, scheidde de organische fase af en extraheerde waterfase met 200 ml chloorbenzeen. Daarna waste men de samengevoegde organische fasen 35 achtereenvolgens met 200 ml water, 200 ml van een 10%'s (gew./vol.

790 63 39 s 14 oplossing van natriumacetaat en 2 maal met 200 ml water. Men verwijderde de chloorbenzeen door destilleren met stoom, scheidde het verkregen vaste residu af en herkristalliseerde het uit ethanol, waardoor men 4-(4-chloorfenyl)-n-propiofenon, smeltpunt: 109-111°C, verkreeg.

5 Voorbeeld IX

Men herhaalde de in voorbeeld VIII beschreven werkwijze onder toepassing van een equivalente hoeveelheid van de ethylester van 2-broompropionzuur inplaats van de ethylester van broomazijnzuur. Aldus f — verkreeg men in een totaal opbrengst van 19Z 2- l-/4-(4-chloorfenyl)~ 10 fenyl7propoxy ] propionzuur met een smeltpunt van 139-143°C /na her-

kristalliseren uit een mengsel van tolueen en petroleumether(60-80)7. Voorbeeld X

Men herhaalde de werkwijze beschreven in voorbeeld VIII onder toepassing van een equivalente hoeveelheid 1-/4-(4-chloorfenyl)fenyl7-15 2-methylpropanol-l inplaats van 1-/4-(4-chloorfenyl)fenyl7propanol.

Aldus verkreeg men in een totaalopbrengst van 20% 2- ^ l-/4-(4-chloorfe-nyl)fenyl72-methylpropoxy | azijnzuur, smeltpunt: 163-164°C / herkris-talliseren uit een mengsel van ethylacetaat en petroleumether(60-8027·

Het als uitgangsmateriaal toegepaste 1-/4-(4-chloorfenyl)fenyl7~ 20 2-methylpropanol-l werd als volgt verkregen:

Men roerde een mengsel van 18 g 4-(4-chloorfenyl)isobutyrofe-non, 200 ml ethanol en 5 g natriumboriumhydride 2 uren bij kamertemperatuur, goot het daarna uit in 1 1 water en filtreerde het, waardoor men 17 g 1-/4-(4-chloorfenyl)fenyl7~2-methylpropanol-l als vast residu 25 verkreeg. Dit residu werd onder verminderde druk bij 60°C gedroogd en zonder verder te zuiveren toegepast. Een uit waterige ethanol herkris-talliseerd monster had een smeltpunt van: 71-72°C.

4-(4-chloorfenyl)isobutyrofenon werd volgens een overeenkomstige methode als beschreven voor de bereiding van 4-(4-chloorfenyl) 30 propiofenon in voorbeel<}XlX verkregen, behalve dat men nu een equiva lente hoeveelheid isobutyrylchloride inplaats van propionylchloride gebruikte. Aldus verkreeg men 4-(4-chloorfenyl)isobutyrofenon met een smeltpunt van 76-77°C (na herkristalliseren uit ethanol).

Voorbeeld XI

35 Men mengde een mengsel van 206 delen fijngepoederde 2- ^2-/4- 790 6 3 39 15 > (4-chloorfenyl)fenyl/ethoxy ΐ propionzuur goed met 300 delen lactose en 9 delen van een 10%'s (gew./vol.) waterige gelatine-oplossing. Daarna verkorrelde men het verkregen mengsel en mengde de gevormde korrels met 100 delen maïszetmeel en vervolgens 5 delen magnesiumstearaat.

5 Daarna perste men het mengsel tot tabletten die geschikt zijn voor orale toediening.

Men kan de waterige gelatine-oplossing desgewenst vervangen door een voldoende hoeveelheid van een 5%'s (gew./vol.) waterige poly-vinylpyrrolidonoplossing teneinde te kunnen verkorrelen.

10 Men kan het actieve bestanddeel vervangen door een farmaceu tisch aanvaardbaar base-additiezout daarvan of door een andere verbinding met formule 1 beschreven in de voorgaande voorbeelden, of een zout hiervan.

In dit voorbeeld zijn alle delen gew.delen.

15 790 6 3 39

Claims

1. Verbindingen met formule 1, waarin A een tweewaardige alkyleengroep met 2 t/m 6 koolstof atomen en een rechte of vertakte keten, Rj en R2, onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom of een 5 alkylgroep met ten hoogste 6 koolstofatomen en R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met ten hoogste 6 koolstofatomen voorstellen en, indien R^ een waterstofatoom weergeeft, eveneens de base-additiezouten daarvan.

2. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin A een tweewaar- 10 dige ethyleen-, trimethyleen-, ethylideen-, propylideen-, 2-methyl- propylideen- of butylideengroep, Rj en R^, onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom, een methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl- of butyl-groep en een waterstofatoom of een methyl- of ethylgroep voorstellen.

3. Verbindingen volgens conclusie 1 of 2, waarin A een 15 tweewaardige alkyleengroep met 2 t/m 6 koolstofatomen en een vertakte keten, R2 een waterstofatoom en R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met ten hoogste 4 koolstofatomen voorstellen.

4. Verbindingen volgens conclusies 1 of 2, waarin A een tweewaardige alkyleengroep met rechte keten en 2 t/m 6 koolstofatomen, 20 &2 een waterstofatoom en R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met ten hoogste 4 koolstofatomen voorstellen.

5. Verbindingen volgens een der voorgaande conclusies, waarin R, een waterstofatoom voorstelt. 6. 2- ! 2-/4-(4-chloorfenyl)fenyl/ethoxy j propionzuur, 25 of een base-additiezout daarvan,

7. Base-additiezouten van verbindingen met formule 1 volgens een der voorgaande conclusies, welke zouten van een alkalimetaal of aardalkalimetaal, aluminium of een zout van een organische base zijn.

8. Werkwijze voor het bereiden van een aromatische verbinding, 30 met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1 of een base- additiezout daarvan, als gedefinieerd in conclusie 1, waarin A, Rj, R2 en Rg een van de in de conclusies 1-5 aangegeven betekenissen hebben, bereidt door a) een base-additiezout van een verbinding met formule 2 35 te laten reageren met een gehalogeneerde verbinding met formule 3, 790 6 3 39 s. waarin Hal een chloor-, broom- of joodatoom voorstelt, b) een verbinding met formule 4, waarin Hal een chloor-, broom- of joodatoom voorstelt, te laten reageren met een base-additie-zout van een verbinding met formule 5, 5 c) voor een verbinding met formule 1 waarin R^ een waterstof atoom voorstelt, een verbinding met formule 6, waarin Q een (1-6 C) alkoxycarbonyl-, benzyloxycarbonyl-, fenoxycarbonyl- of cyaangroep voorstelt, te hydrolyseren, of d) voor een verbinding met formule 1 waarin R^ een alkylgroep 10 met ten hoogste 6 koolstofatomen voorstelt, een verbinding met formule 1 waarin R^ een waterstofatoom weergeeft te veresteren en vervolgens, indien men een base-additiezout van een verbinding met formule 1 waarin Rg een waterstofatoom voorstelt wenst, de verkregen verbinding volgens een gebruikelijke methode te laten reageren met de gewenste base en, 15 indien men een optisch isomeer wenst, het racemische mengsel van een verbinding met formule 1 waarin R^ een waterstofatoom voorstelt te splitsen door reactie met een optisch actieve base, waarna de verkregen verbinding desgewenst volgens methode d) wordt veresterd, of waarbij een van de methoden a), b) of c) wordt uitgevoerd onder toepassing van 20 een optisch actief uitgangsmateriaal.

9. Werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel door een of een aantal verbindingen met formule 1 en/of een farmaceutisch aanvaardbaar base-additiezout daarvan in een voor een dergelijke toepassing geschikte toedieningsvorm te brengen.

10. Werkwijze volgens conclusie 9, met het kenmerk,dat men een van de verbindingen volgens conclusie 2-7 toepast. II. Werkwijze volgens conclusie 9 of 10, met het kenmerk, dat men de behalve een verbinding met formule 1 en/of een zout daarvan tevens een farmaceutisch aanvaardbare drager toepast.

12. Werkwijzen als beschreven in de beschrijving en/of voor beelden.

13. Gevormde geneesmiddelen, verkregen onder toepassing van een werkwijze volgens conclusie 9-12. /ƒ 790 6 3 39 * |l α_/"Λ—^^-A.o. c. 00¾¾ α——a.oh , 4' 1 2 *1 ,/-> r-Λ Hal . C . C02Rj cl v_/ A’Hal 4 3 · · 4 ' / R* Rt | ,—. .—. I HO. C. C0iR5 . Cl—^ V)-^ A.Q. C. Q ^ *5 6 Rl R1 J I o Br. C . C02 Ra Br. C . CN I ! Rl 7 R? 8 i * Ί 790 6 3 39 IMPERIAL. CHEMICAL INDUSTRIES LIMITED. Londen, Groot Brittannië