DE2358789A1 - Hydratropasaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Hydratropasaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number
DE2358789A1
DE2358789A1 DE2358789A DE2358789A DE2358789A1 DE 2358789 A1 DE2358789 A1 DE 2358789A1 DE 2358789 A DE2358789 A DE 2358789A DE 2358789 A DE2358789 A DE 2358789A DE 2358789 A1 DE2358789 A1 DE 2358789A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
phenoxy
phenyl
propionic acid
acid
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE2358789A
Other languages
English (en)
Inventor
Detlev Dr Kayser
Werner Dr Mehrhof
Herbert Dr Nowak
Erich Dr Schacht
Zdenek Dr Simane
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19732305878 external-priority patent/DE2305878A1/de
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Priority to DE2358789A priority Critical patent/DE2358789A1/de
Priority to ZA00745890A priority patent/ZA745890B/xx
Priority to IL45822A priority patent/IL45822A/xx
Priority to CA213,692A priority patent/CA1059516A/en
Priority to AU75405/74A priority patent/AU483749B2/en
Priority to CS8625A priority patent/CS176295B2/cs
Priority to BE150763A priority patent/BE822496A/xx
Priority to SE7414704A priority patent/SE7414704L/xx
Priority to FR7438453A priority patent/FR2252093B1/fr
Priority to CH1563374A priority patent/CH605589A5/xx
Priority to US05/527,089 priority patent/US4072754A/en
Priority to GB5094674A priority patent/GB1435050A/en
Priority to AT943274A priority patent/AT351538B/de
Priority to JP49136099A priority patent/JPS5083345A/ja
Priority to CH1418577A priority patent/CH605590A5/xx
Priority to DK613174A priority patent/DK613174A/da
Priority to HUME1801A priority patent/HU168666B/hu
Priority to ES74432283A priority patent/ES432283A1/es
Priority to NL7415414A priority patent/NL7415414A/xx
Publication of DE2358789A1 publication Critical patent/DE2358789A1/de
Priority to DD182563A priority patent/DD114399A5/de
Priority to CS7936A priority patent/CS176290B2/cs
Priority to CS8624A priority patent/CS176294B2/cs
Priority to AT543977A priority patent/AT354450B/de
Priority to AT543877A priority patent/AT354449B/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Description

Merck Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung Darmstadt
2353789
19. November 1973
Hydratropasäure-Derivate
und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue Hydratropasäure-Derivate der allgemeinen Formel I
-cooaJ
worin
R1 H oder R3,
R Hal, Phenyl, 4-Hal-phenyi, 4-Hal-phenoxy, 4-Hal-
phenoxymethyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-l-naphthyl, 1-Pyrryl, Piperidino, Isoindolino, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolino, 1,2,3,4-Tetrahydro-4-chinolyl oder l-Methyl~l,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl,
R3 Alkyl mit 1-4 C-Atomen, 2-Acetamidoäthyl,
l-Methyl-4-piperidyl oder 2,3-Dihydroxypropyl und
Hal F, Cl oder Br
bedeuten,
sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze mit Säuren
oder Basen.
509823/1012
ORiQiNAL INSPECTED
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Substanzen zur Verfügung zu stellen, die als Arzneimittel verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die genannten Substanzen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit hervorragende ehoiesterinspiegelsenkende, trxglyceridspiegelsenkende, harnsäurespiegelsenkende und leberenzym-induzierende Eigenschaften besitzen. So zeigt z.B. das Cyclohexylaminsalz der 2-Phenyl-2-[4-(1-methy 1-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl)-phenoxy]-propionsäure im Serum von Ratten bei einer Dosierung von 10 mg/kg nach der Methode von Levine et al. (Automation in Analytical Chemistry, Technicon Symposium 1967, Mediad, New York, Seiten 25 - 28) eine Cholesterinspiegelsenkung von 30 % und nach der Methode von Noble und Campbell (Clic. Chem.16 (1970), Seiten 166 - 170) eine Triglyceridspiegelsenkung von ebenfalls 30 %, jeweils verglichen mit unbehandelten Kontrolltieren. ' "
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können daher als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze.
In den Verbindungen der Formel I bedeutet der Rest R vor-
3
zugsweise H, der Rest R vorzugsweise Methyl,, Aethyl, 2-Acetamidoäthyl, l-Methyl-4-piperidyl oder 2,3-Dihydroxypropyl. R kann ferner n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl bedeuten. Hai bedeutet vorzugsweise Cl. Dementsprechend sind unter denjenigen Gruppen in der Definition des Restes R , die ein Hai-Atom enthalten, die chlorhaltigen bevorzugt, so Cl, 4-Chlorphenyl,
509823/1012
ORIGINAL
4-Chlorphenoxy und 4-Chlorphenoxymethyl. Im einzelnen
2
bedeutet R vorzugsweise Cl, 4-Chlorphenyl, 4-Chlorphenoxy, 4-Chlorphenoxymethyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolino, 1,2,3,4-Tetrahydro-4-chinolyl oder l-Methyl-l^^^-tetrahydro^- chinolyl.
Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der Reste R , R und/ oder R eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.
Einige dieser bevorzugten Gruppen von Verbindungen können durch Teilformeln Ia bis Ig gekennzeichnet werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher definierten Reste die bei Formel I angegebene Bedeutung haben," worin jedoch
Methyl, Äethyl, 2-Acetamidoäthyl, 1-. Methyl-4-piperidyl oder 2,3-Dihydroxypropyl bedeutet; '
Methyl oder Aethyl bedeutet;
Cl, 4-Chlorphenyl, 4-Chlorphenoxy, 4-ChlorphenoxymethyI, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolino, l,2,3,4~Tetrahydro«4-chinolyl oder l-Methyl-l^jS^-tetrahydro-4-chinolyl bedeutet;
in Id R . 4-Chlorphenoxy, 4~Chlorphenoxymethyl,
Isoindolino, 1,2,3,4-Tetrahydrochiholino, 1,2,3,4-Tetrahydro-4-chinolyl oder 1-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-4-chinoly1 bedeutet;
in Ie R3 Methyl, Aethyl, 2-Acetamidoäthyl, 1-Methyl-
4-piperidyl oder 2,3-Dihydroxypropyl und ο
R 4-Chlorphenoxy, 4-Chlorphenoxymethyl,
Isoindolino, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolino, 1,2,3,4-Tetrahydro-4-chinolyl oder
50 9823/1012
in Ia R3
in Ib R3
in Ic R2
l-Methy1-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl bedeuten;
in If R2 l-Methyl-l^^^-tetrahydro-^chinolyl
bedeutet;
in Ig R1 H bedeutet.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sowie von deren physiologisch unbedenklichen Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Phenol der Formel· II
mit einer Verbindung ader Formel III
X-C(CH3)(C6H5)-COOR1 III
X Cl, Br, J, OH oder verestertes OH bedeutet,
umsetzt oder daß man eine Verbindung der Formel IV
/)—0-CH(C6H5)-COOR-1- IV
mit einem Methylierungsmittel behandelt, oder daß man eine Verbindung der Formel V
/) 0-C(CH3) (C6H5)-Z 'V
Z eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe
bedeutet, jedoch von COOR verschieden ist mit einem solvolysierenden Mittel behandelt,
509823/1012
und daß man gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung der Formel I den Rest R durch Behandeln mit veresternden, umesternden oder solvolysierenden Mitteln in einen anderen Rest R umwandelt und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure bzw. Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze umwandelt oder eine Verbindung der Formel I aus einem ihrer Salze durch Behandeln mit einer Säure bzw. Base in Freiheit setzt,
1 2
In den Formeln II bis V haben R und R die oben bei Formel Γ angegebene Bedeutung.
X bedeutet vorzugsweise Cl oder Br; dieser Rest kann neben freiem OH und J aber auch z.B. Alkylsulfonyloxy mit insbesondere 1 bis 6 C-Atomen (z.B. Methansulfonyloxy), Aryl-. sulfonyloxy mit insbesondere 6 bis 10 C-Atomen (z.B» Benzolsulfonyloxy, p-ToluoIsuifonyloxy; 1- oder 2-Naphthalinsulfonyloxy) oder Acyloxy mit insbesondere 1 bis 7 C-Atomen (z.B". Acetoxy oder Benzoyloxy) bedeuten.
Die Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten in der Literatur beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Vorzugsweise werden sie durch Reaktion der Phenole ΣΙ mit den Hydratropasäure-Derivaten III erhalten. Die Phenole II sind in der Regel bekannt, z.B. aus der DT-OS 21 12 272; sie können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, z.B. durch Spaltung ihrer Methyläther (entsprechend Formel II>aber OCH3 statt OH) mit HBr. Die Verbindungen III sind größtenteils bekannt; sie können nach an sich aus der Literatur bekannten Methoden hergestellt werden. Das Phenol II kamt dabei zunächst in ein Salz übergeführt werden, insbesondere in ein Metallsalz, z..ß.ein Alkalimetallsalz, vorzugsweise ein Li-, Na- oder K-SaIz. Zur Salzbildung kann das Phenol
509823/1012
mit einem metallsalzbildenden Reagenz umgesetzt werden, z.B. einem Alkalimetall wie Na, einem Alkalimetallhydrid oder -amid wie LiH, NaH, NaNH0 oder KNH0. einem niederen Alkalimetallalkoholat wie Lithium-, Natrium- oder Kaliummethylat, -äthylat oder -tert.-butylat, einer Organometallverbindung wie Buty!lithium, Phenyllithium oder Phenylnatrium, einem Metallhydroxid, -carbonat oder -bicarbonat, wie Lithium-Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid, -carbonat oder -bicarbonat. Die Herstellung des Phenolats wird zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels vorgenommen, z.B. eines Kohlenwasserstoffs wie Hexan, Benzol, Toluol oder Xylol, eines Aethers wie Diäthyläther, Diiscpropyläther, Tetrahydrofuran (THF), Dioxan oder Diäthylengiykoldimethyläther, eines Ainids wie Dimethylf ormamid (DMF) oder Hexamethy!phosphorsäuretriainid (HMPT),eines Alkohols wie Methanol oder Aethanol, eines Ketons wie Aceton oder Butane η oder auch eines Lösungsmittelgemischs. Das Phenol II bzw. ein Salz desselben wird mit der Verbindung III vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umgesetzt, z.B. des Lösungsmittels, das für die Herstellung des Salzes verwendet worden ist, das jedoch durch ein anderes Lösungsmittel ersetzt oder mit einem solchen verdünnt sein kann. Die Umsetzung erfolgt "in" der Regel bei Temperaturen zwischen -20 und 150°, vorzugsweise zwischen 20 und 120 , besonders zweckmäßig bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels. Sie kann unter einem Inertgas, z.B. Stickstoff durchgeführt werden. Man kann das Phenolat auch in situ bilden; in diesem Falle läßt man das Phenol II und die Verbindung III miteinander in Gegenwart des salzbildenden Reagenzes reagieren.
Eine besonders bevorzugte Methode besteht darin, daß man die Verbindungen II und III (X = Cl oder Br, R = CH3 oder C3H5) zusammen mit einer alkoholischen (z.B. äthanolischen) Natriumalkoholatlösung 2 bis 8 Stunden kocht.
509823/1012
Es ist auch möglich, ein freies Phenol II mit einem Hydroxysäurederivat der Formel III (X = OH), vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, umzusetzen. Als Kondensationsmittel eignen sich z.B. saure Dehydratisierungs-Katälysatoren, z.B. Mineralsäuren wie Schwefelsäure oder Phosphor-
-isätrre, ferner p-Toluolsulfonylchlorid, Arsensäure, Borsäure, NaHSO4 oder KHSO4, ferner Diarylcarbonate (z.B. Diphenylcarbonat),_Dialkylcarbonate (z.B. Dimethyl- oder Diäthylcarbonat) oder Carbodiimide (z.B. Dicyclohexylcarbodiimid).
Jtenn eine. Säure alsKondensationsmittel dient, wird die Reaktion zweckmäßig in einem Ueberschuß dieser Säure ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels bei Temperaturen
"zwischen etwa 0 und etwa 100°, vorzugsweise zwischen 50 und 60° durchgeführt. Es können jedoch auch Verdünnungsmittel, z.B. Benzol, Toluol oder Dioxan, zugesetzt werden. Mit einem Kohlensäureester arbeitet man vorzugsweise bei höherer Temperatur, zweckmäßig zwischen etwa 100 und etwa 210°, insbesondere zwischen 180 und 200°, wobei man ge-, wünschtenfalls einen Uraesterungskatalysator wie Natriumoder Kaliumcarbonat oder Natriummethylat hinzugeben kann.
Hyjdrat.röpasäurederivate I .sind ferner durch.Methylierung entsprechender Phenylessigsäurederivate IV erhältlich. Diese Phenylessigsäurederivate sind in der Regel bekannt; sie sind z.B. erhältlich durch Umsetzung der Phenole II mit Verbindungen der Formel CgH-CHX-COOR unter den für die Umsetzung der Verbindungen II mit den Verbindungen III angegebenen Bedingungen.
tr
Für die Methylierung IV eignen sich als Methylierungsmittel beispielsweise Methylchlorid, -bromid, -jodid, -p-toluqlsulfonat oder auch Dimethylsulfat. Vor der Methylierung werden die Verbindungen IV zweckmäßig in ihre Metallderivate umgewandelt, z.B. durch Umsetzung mit einem Älkoholat wie Natriumäthylat oder Kalium-tert.-butylat, einem Hydrid.wie Natriumhydrid, einem Amid wie Natriumamid oder Lithium-
50 9 823/1012
diisopropylamid, einer metallorganischen Verbindung wie n-Butyl-Li oder einem Metall wie Natrium (z.B. in flüssigem Ammoniak). Diese Umwandlung geschieht zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol wie Methanol, Aethanol oder tert.-Butanol, einem Aether wie Diäthyläther, einem Amid wie DMF oder HMPT oder einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol, ferner auch in Gemischen dieser Lösungsmittel. Die Umsetzung mit dem Methylierungsmittel wird zweckmäßig anschließend in dem gleichen Reaktionsgemisch vorgenommen» Die Reaktionstemperaturen liegen in der Regel zwischen etwa -2O und +120°, vorzugsweise zwischen etwa O und 8O°. Die Reaktionszeiten liegen vorzugsweise zwischen etwa 1 und 48 Stunden.
J)ie Hydratropasäurederivate I sind weiterhin durch Solvolyse (vorzugsweise Hydrolyse) von anderen Hydratropasäurederivaten der Formel V erhältlich.
In diesen bedeutet Z insbesondere einen der folgenden Reste (worin die abzuspaltenden Gruppen R' und R" Reste beliebiger Art sein können und z.B. jeweils Alkyl mit vorzugsweise 1-4 C-Atomen bedeuten, wobei sie gleich oder verschieden und gemeinsam z.B. auch Tetramethylen oder Pentamethylen, gegebenenfalls unterbrochen durch O, sein können): CHaI3; COOR'" (worin R"» einen von R verschiedenen Rest bedeutet, insbesondere Alkyl mit 5 bis 12 C-Atomen oder einen beliebig substituierten Alkylrest, der jedoch von R" verschieden ist); C(OR')3; COOAcyl [worin Acyl den Rest einer Carbonsäure mit bis zu 2 5 C-Atomen, vorzugsweise einem der Hydratropasäure (1) entsprechenden Acylrest der Formel
R2 ^ /) 0-C(CH3) (CgHg)-CO- bedeutet]; CN; CONH3;
509823/10 12
CONHR1; CONR1R"; CONHOH; C(OH)=NOH; CONHNH3; CON3; C(OR')=NH; C(NHO)=NNHO; C(NHNHO)=NH; CSOH; COSH; CSOR'; CSNH0; CSNHR1
Δ Δ Δ Δ
oder CSNR1R". Bevorzugt bedeutet Z eine Nitril- oder Säure-
0 amidgruppe. Die Verbindungen V sind z.B. durch Umsetzung der
Phenole II mit Verbindungen der Formel X-C(CH3)(C6Hg)-Z nach den oben angegebenen Methoden erhältlich.
Eine Hydrolyse von Verbindungen der Formel V kann in saurem oder alkalischem Medium bei Temperaturen zwischen etwa -20 und 300°, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des gewählten Lösungsmittels erfolgen. Als saure Katalysatoren eignen sich beispielsweise Salz-, Schwefel-, Phosphor- oder Bromwasserstoffsäure; als basische Katalysatoren verwendet man zweckmäßig Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid, Natriumoder Kaliumcarbonat. Als Lösungsmittel wählt man vorzugsweise Wasser, niedere Alkohole wie Methanol oder Aethanol, Aether wie THF oder Dioxan, Amide wie BMF, Nitrile wie Acetonitril, Sulfone wie Tetramethylensulfon oder Gemische dieser Lösungsmittel, besonders Wasser enthaltende Gemische. Die bevorzugte Hydrolyse von Nitrilen (V, Z = CN) oder Säureamiden (V, Z = CONH3, CONHR' oder CONR'R") wird zweckmäßig in saurem (z.B. mit Essigsäure/Salzsäure) oder alkalischem (z.B. mit alkoholischem Alkali) Medium durchgeführt.
Mit Hilfe solvolytischer Methoden gelingt es auch, Ester
1 3
der Formel I (R = R ) herzustellen. Beispielsweise können die Nitrile V(Z= CN) durch Umsetzung mit alkoholischer Salzsäure in die entsprechenden Iiuinoalkyläther-hydrochloride und diese durch partielle Hydrolyse in die entsprechenden Alky!ester umgewandelt werden.
Gewünschtenfalls kann man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I nach in der Literatur beschriebenen Methoden den Rest R durch Veresterung, Umesterung oder Solvolyse in einen anderen Rest R umwandeln.
509823/1012
Beispielsweise ist es möglich, eine erhaltene Säure der Formel I (R = H) mit dem betreffenden Alkohol der Formel
3
R OH zu verestern, zweckmäßig in Gegenwart einer anorganischen oddr organischen Säure, wie HCl, HBr, HJ, H3SO4, H3PO4, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure oder eines sauren Ionenaustauschers, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol oder Xylol bei Temperaturen zwischen 0° und vorzugsweise Siedetemperatur. Der Alkohol wird bevorzugt im üeberschuß eingesetzt. Man kann die Ester auch durch Anlagerung der Carbonsäuren I (R = H) an Olefine (z.B. Isobutylen) oder durch Reaktion der Carbonsäuren mit Diazoalkanen, z.B. Diazomethan, erhalten. Weiterhin kann man die Ester herstellen durch Umsetzung von Metallsalzen der Säuren I (R = H), vorzugsweise der Alkalimetall-, Blei- oder Silber-
3 salze, mit Halogeniden der Formel R Hai oder mit entsprechen-
3
den Chlorsulfiten der Formel R OSOCl, wobei man die erhaltenen Addukte anschließend thermisch zersetzt. Die Veresterung kann auch mehrstufig durchgeführt werden. Beispielsweise kann man zunächst aus der Säure I (R = H) das entsprechende Säurehalogenid, z.B.. das Säurechlorid herstellen und dieses
3
mit dem Alkohol R OH, gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators, umsetzen.
Weiterhin kann man die gewünschten Ester der Formel I 1 3
(R = R ) durch Umesterung erhalten, insbesondere durch Umsetzung anderer Ester mit einem Üeberschuß des betreffenden Alkohols oder durch Umsetzung der Carbonsäuren I (R = H) mit beliebigen anderen Sstern des betreffenden Alkohols (vorzugsweise Alkanoaten, worin der Alkanoylrest bis zu 4 C-Atome hat), insbesondere in Gegenwart basischer oder saurer Katalysatoren, z.B. Natriumäthylat oder Schwefelsäure, und bei Temperaturen zwischen 0° und vorzugsweise Siedetemperatur.
509823/1012
Ferner ist es möglich, in einer erhaltenen Verbindung der Formel I den Rest R durch Behandeln mit solvolysierenden Mitteln in einen anderen Rest R umzuwandeln, insbesondere
13
einen erhaltenen Ester der Formel I (R = R ) zur entsprechenden Säure I (R = H) zu verseifen. Die Solvolyse bzw. Verseifung kann nach einer der oben für die Solvolyse der Verbindungen der Formel V angegebenen Methoden erfolgen. Vorzugsweise verseift man die Ester durch Behandeln mit alkoholischen Alkalilösungen, z.B. äthanolischem Kaliumhydroxid, bei Temperaturen z'
zugsweise in der Siedehitze.
hydroxid, bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 120°, vor-
Eine basische Verbindung der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige SäureaÜitionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So eignen sich organische und anorganische Säuren, z.B. aliphatische, alicyclische, araliphatischen aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Aepfelsäure, Aminocarbonsäuren, Sulfaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylpropionsäure, Citronensäure, Glüconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methansulfonsäure, Aethandisulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinmono- und -disulfonsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserst of fsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure.
50 98 23/1012
Andererseits können die Säuren der Formel I (R = H) durch Umsetzung mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Metall- bzw. Ammoniumsalze übergeführt werden. Als Salze kommen insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze in Betracht, ferner substituierte Ammoniumsalze, wie z.B. die Dimethyl-, Diäthyl- und Diisopropy!ammonium-, Monoäthanol-, Diäthanol- und Triäthanolammonium-, Cyclohexylammonium-, Dicyclohexylammonium- und Dibenzyläthylendiammonium-Salze.
Umgekehrt können Verbindungen der Formel I aus ihren Säureadditionssalzen durch Behandlung mit starken Basen bzw. aus ihren Metall- und Ammoniumsalzen durch Behandlung mit Säuren in Freiheit gesetzt v/erden.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere Asymmetriezentren enthalten und liegen gewöhnlich in ra.cemischer Form vor. Die Racemate können mit Hilfe bekannter Methoden, wie sie in der Literatur angegeben sind, in ihre optischen Antipoden getrennt werden. Weiterhin ist es natürlich möglich, optisch aktive Verbindungen nach den beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Ausgangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind.
Die Verbindungen der Formel I und/oder gegebenenfalls ihre physiologisch unbedenklichen Salze könnai im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohol, PoIyäthylenglykole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Zur parenteralen Applikation
509823/1012
.- 13 -
23S87S9
dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder -Implantate. Für die enterale Applikation eignen sich Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Suppositorien, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die angegebenen Zubereitungen können gegebenenfalls sterilisiert sein oder Hilfsstoffe, wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe enthalten.
Die Substanzen werden vorzugsweise in Dosierungen zwischen 10 und 1000 mg pro Dosierungseinheit eingesetzt.
Beispiel 1
a) Eine Lösung von 4,6g Natrium in 140 ml Methanol wird mit 27,55 g 1-Methy1-4-(4-hydroxyphenyI)-I,2,3,4-tetrahydrochinolin-hydrochlorid versetzt. Man rührt 30 Minuten bei 20°, tropft dann 25,7 g 2-Brom-2-phenylpropionsäure-—äthylester hinzu und kocht anschließend das Gemisch 4 Stunden. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Aus der organischen Phase erhält man 2-Phenyl-2-[4-(l-methyll,2,3,4-tetrahydrb-4-chinolyl)-phenoxy]-propiorisäure-^
äthylester als gelbes Öl. Λ\~£ /\
nachträglich geändert
Analog erhält man aus 4-Fluorphenol, 4-Chlorphenol, 4-Bromphenol, 4-Hydroxydiphenyl, 4f-Fluor-4-hydroxydiphenyl, 4'-Chlor-4-hydroxydiphenyl, 4'-Brom-4-hydroxydiphenyl, 4'-Fluor-4-hydroxydiphenyläther, 4f-Chlor-4~hydroxydiphenyläther, 4'-Brom-4-hydroxydiphenyläther, 4-(4-Flüor-
509823/1012
phenoxymethyl)-phenol, 4-(4-Chlorphenoxyroethyl)-phenol, 4_(4_Bromphenoxymethyl)-phenol, 4-(1,2,3,4-Tetrahydro-lnaphthyl)-phenol, l-(4-Hydroxyphenyl)-pyrrol, 1-(4-Hydroxyphenyl)-piperidin, 2-(4-Hydroxyphenyl)-isoindolin, l-(4-Hydroxyphenyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin bzw. 4-(4~ Hydroxyphenyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin durch Umsetzung mit 2-Brom-2-phenylpropionsäureäthylester:
geändert
2-Pheny1-2-(4-fluorphenoxy)-propionsäureäthylester 2-Pheny1-2-(4-chlorphenoxy)-propionsäureäthy!ester, H 2-Phenyl-2-(4-bromphenoxy)-propionsäureäthylester \λ±* 2-Pheny1-2-(4-phenylphenoxy)-propionsäureäthylester,
F. 88 - 89°;
2-Pheny 1-2- [4™ (4-f luorphenyl) -phenoxy j-propionsäure-
äthylester
2-Pheny1-2-[4-(4-chlorpheny1)-phenoxy]-]
äthylester{ F, "ll.-^^ -f
2-Pheny 1-2- [4- (4-bromphenyl)«-pheiioxy j-propionsäure-
äthylester
2-Pheny1-2-[4-(4-fluorphenoxy)-phenoxyj-propionsäureäthylester
2-Pheny 1-2- j^-U-chlorphenoxy^phenoxyj-propionsäure-
Qj0 nachträglich
äthylester M^ 4( Sf HT f | geändert
2-Pheny 1-2- [4- (4-bromphenoxy)-phenoxy j-propionsaure-
äthylester
2-Pheny1-2-[4-(4-fluorphenoxymethyl)-phenoxyj-propion-
säureäthylester
2-Pheny1-2-[4-(4-chlorphenoxymethyI)-phenoxy3-propion-
säureäthylester
2-Pheny 1-2-[4-(4-broraphenoxymethy l)-phenoxy j-propiorx-
säureäthylester
2-Pheny1,2-[4-(1,2,3,4-tetrahydro-l-naphthyI)-phenoxy jpropionsäureäthylester
2-Pheny1-2-[4-(1-pyrryl)-phenoxyj-propionsäureäthy1-esterj F. 66 - 67 ;
509823/1012
2-Phenyl-2-(4-piperidinophenoxy)-propionsäureäthy1-ester
2-Pheny1-2-(4-isoindolinophenoxy)-propionsäureäthy1-
ester, F. 108 - 110°;
2-Pheny1-2-[4-(1,2,3,4-tetrahydrochinolino)-phenoxy]-
propionsäureäthylester
2-Pheny1-2-[4-(1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolylO-phenoxy]-propionsäureät hy lester. M ^ 4. C AfJ ,
b) 10 g 2-Phenyl-2-[4-(l-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-4-chino-IyI)-phenoxy]-propionsäureäthylester werden mit 10 g KOH in 100 ml Aethanol 3 Stunden gekocht. Man dampft ein, versetzt mit Wasser, extrahiert mit Aether und gibt Salzsäure bis pH 5 hinzu. Die erhaltene 2-Pheny1-2-[4-(1-methy1-1,2,3,4--tetrahydro~4-chinoly l)-phenoxy ]-propionsäure ''nachstehend als Ih bezeichnet) wird abgesaugt.
F. 172°. Cyclohexylarainsalz, F. 190 - 192°
nachträglich geändert
Analog erhält man durch Verseifung der entsprechenden Aethylester:·
2-Phenyl-2-(4-f lüorpheno;?y)-propionsäure^V ° r 2-Phenyl-2-(4-chlorphenoxy)-propionsäure, F 101 - 102°· 2-Pheny 1-2-( 4- bromphenoxy) -propionsäure "g^rvdertl 2-Phenyl-2-(4-phenylphenoxy)-propionsäure, F.125 2-Pheny 1-2- [4- ( 4- f luoi'pheny 1) -phenoxy ]-propionsäure 2-Pheny 1-2-[4-(4-chlorphenyl)-phenoxy]-propionsäure 2-Pheny1-2-[4-(4-bromphenyl)-phenoxy]-propionsäure 2-Pheny1-2-[4-(4-fluorphenoxy)-phenoxy]-propionsäure 2-Phenyl-2-[4-(4-ChIOrPhOnOXjO-PhCnOXy]-PrOpXOnSaUrC F. 113 - 115°;
2-Pheny1-2-[4-(4-bromphenoxy)-phenoxy j-propionsäure
509823/1012
2353789
2-Pheny1-2-[4-(4-fluorphenoxymethy1)-phenoxy]-prop ionsäure
2-Phenyl-2-[4-(4-chlorphenoxyinethyl)-phenoxy ]-propion-
säure
2-Phenyl-2-[4-(4-bromphenoxymethyl)-phenoxy]-propion-
säure
2-Pheny1-2-[4-(1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthy1)-phenoxy]-
propionsäure, Cyclohexylaminsalz, F. 195 - 197°; 2-Pheny1-2-[4-(1-pyrryl)-phenoxy]-propionsäure,
F. 130 - 133°;
2-Pheny1-2-(4-piperidinophenoxy)-propionsäure,
F. 159 - 161°; Cyclohexylaminsalz, F. 203 - 205° 2-Pheny1-2-(4-isoindolinophenoxy)-propionsäure 2-Pheny1-2-[4-(1,2,3,4-tetrahydrochinoline) -phenoxy ]--
propionsäure, Cyclohexylaminsala, F. 196 - 198°; 2-Pheny1-2-[4-(1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl)-phenoxy 1-propionsäure. OyCX^. X^y^c^j ^,w—a^o*. L"> , p ι ν f _ , | ^ _, ^
c) Ein Gemisch aus 3,87 g der Säure lh, 1,1 ml Thionylchlorid und 50 ml Benzol wird 2 Stunden gekocht. Man dampft ein, löst den Rückstand in 15 ml DMF und gibt diese Lösung unter Eiskühlung innerhalb einer Stunde zu einer Lösung von 1,03 g N-(2-Hydroxyäthyl)-acetamid in einem Gerdisch von 11 ml DMF und 1,6 g Pyridin« Man rührt 24 Stunden bei 20°, gießt das Gemisch in Eisv/asser, extrehiert mit Aether, wäscht die Aetherphase mit verdünnter Salzsäure und trocknet. Nach dem Eindampfen, Lösen des Rohprodukts in Qioroform/Aethylacetat 24:1 und Filtration über Kieselgel erhält man 2-Pheny1-2-[4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl)-phenoxy]-propionsäure-(2-acetamidoäthyl)-ester.
509823/1012
Analog erhält man aus den entsprechenden Säuren:
2-Phenyl-2-(4-fluorphenoxy)-propionsäure-(2-acetamido-
äthyl)-ester
2-Pheny1-2-(4-chlorphenoxy)-propionsäure-(2-acetamido-
äthyl)-ester
2-Pheny1-2-(4-broraphenoxy)-propionsäure-(2-acetamido-
ät hyI)-ester
2-Pheny1-2-(4-phenylphenoxy)-propionsäure-(2-acetamido-
äthyl)-ester
2-Pheny1-2-[4-(4-fluorphenyl)-phenoxy]-propionsäure-
(2-acetamidoäthyl)-ester
2-Pheny1-2-[4-(4-chlorpheny1)-phenoxy]-propionsäure-
(2-acetamidoäthyI)-ester
2-Pheny1-2-[4-(4-broraphenyl)-phenoxy]-propionsäure-
(2-acetamidoät hy1)-est er
2-Pheny1-2-[4-(4-fluorphenoxy)-phenoxy]-propionsäure-
(2-acetamidoäthyI)-ester
2-Phenyl-2-[4-(4-chlorphenoxy)-phenoxy]-propionsäure-(2-acetamidoäthyl)-ester, 01, n^ 1,5638;
2-Pheny1-2-[4-(4-bromphenoxy)—phenoxy]-propionsäure-(2-acetamidoäthyl)-ester
2" Pheny 1-2- [ 4- ( 4- fluorphenoxyxnet hy I) -phenoxy]- propionsäure- (2-acetamidoäthyl)-ester
2-=Phenyl-2~[4-(4-chlorphenoxymethyl)-pheriQ3£y]~propiön-
säure-(2-acetamidoäthyi)»ester
2-Pheny1-2-[4-(4-bromphenoxymethyl)»phenoxy]-propion»
säure-(2»acetamidoäthyl)-ester
2-Pheny1-2-[4-(1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyD-phenoxy]
propionsäure»(2-acetamidoäthyl)-ester 2=Pheny 1-2-=· [4=· (1-pyrryl) -phenoxy] -propionsäure- (2~aeet
aiaidoäthyl)«ester
2<=-Pheny 1-2- ( 4-piper idinophenoxy) »prop ionsäure- (2« ace t> amidoäthyl)-ester
509823/1012
2-Pheny l-( 4-isoindolinophenoxy)-prop ionsäure--(2-acet-
amidoäthyl)-ester
2-Pheny1-[4-(1,2,3,4-tetrahydrochinolino)-phenoxy]-
propionsäure-(2-acetamidoäthyl) -ester 2-Pheny1-[4-(1,2,3,4-tetrahydro-4-chinoIy1)-phenoxy]-propionsäure-(2-acetamidoäthyl)-ester.
d) Ein Gemisch aus 3,87 g der Säure Ih,3 g l-Methyl-4-hydroxypiperidin, 2,3 g Dicyclohexylcarbodiiraid und 35 ml absolutem THF wird über Nacht bei 20° stehengelassen. Man filtriert, versetzt das Filtrat mit Wasser und extrahiert mit Aethylacetat. Nach dem Trocknen und Eindampfen löst man das Rohprodukt in Chloroform und filtriert über Kieselgel. Man erhält 2-Phenyl-[4-(l-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl)-phenoxy]-propionsäure-(l-methy1-4-piperidyl)-ester.
Analog erhält man aus den entsprechenden Säuren:
2-Phenyl-2-(4~fluorphenoxy)-propionsäure-(1-raethy1«
4-piperidyl)-ester
2-Pheny1-2-(4-chlorphencxy)-propionsäure-(1-methyl-
4-piperidyl)-ester
2-Pheny 1-2-(4-faromphenoxy) -propionsäure- ( 1-inethyl-
4-piperidyl)-ester
2-Pheny1-2-(4-phenylphenoxy)-propionsäure-(i-raethyl-
4-piperidyl)-ester
2-Pheny1-2-[4-(4-fluorphenyl)-phenoxyj-propionsäurs=
(1-iaet hy 1-4- piper idyl) -ester
'; -Ph ?iijrl-2- [ 4- (4=>chlorphe-nyl)-phenoxy ]-prop ionsäure- ?; i--:;-!ethyl-4-pip3vitlyi)~e£3ter
•J-Phönyl=-ä-[4-(4-broinphenyl)=phenoxy j-(l-iiiathyl-4-piperidyl)-ester
50 9 8 23/1012
2-Pheny1-2-[4-(4-fluorphenoxy)-phenoxy]-propionsäure-
(l-methyl-4-piperidyl)-ester
2-Pheny1-2-[4-(4-chlorphenoxy)-phenoxy]-propionsäure^ (l-raethyl-4-piperidyl)-ester , μ '%° A (\'l Al0
nachträglich geändert
2-Pheny1-2-[4-(4-bromphenoxy)-phenoxy]-propionsaure-
(l-methyl-4-piperidyl)-ester
2-Pheny1-2-[4-(4-fluorphenoxymethyl)-phenoxy]-propion-
s äure-(l-inethyl-4-piper idyl)-ester 2-Pheny1-2-[4-(4-chlorphenoxymethy1)-phenoxy]-propionsäure-(1-methy1-4-piperidyl)-ester
2-Pheny1-2-[4-(4—broraphenoxymethyl)-phenoxy!-propionsäure-(l-methyl-4-piperidyl)-ester 2-Pheny1-2-[4-(1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthy1)-phenoxy]-
propionsäure-(l-methyl-4-piperidyl)-ester 2-Pheny1-2-[4-(1-pyrryl)-phenoxy]-propionsäure-
(l-methyl-4-piperidyl)-ester
2-Phenyl-2-(4-piperidinophenoxy)-propionsäure-(1-methyl
4-piperidyl)-ester
2-Pheny1-2-(4-isoindolinophenoxy)-propionsäure-(1-
methyl-4-piperidyl)-ester
2-Pheny1-2-[4-(1,2,3,4-tetrahydrochinolino)-phenoxy]-
propionsäure-(i-methyl-4-piperidyl)-ester 2-Pheny1-2-[4-(1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl)-phenoxyJ-propionsäure-(l-iaethyl"-4-piperidyl)-ester.
e) Man löst 0,23 g Natrium in 25 ml Aethanol, gibt 3,87 g der Säure Ih und dann 30 ml HMPT zu und destilliert bei einer Badtemperatur von 130° langsam das Aethanol ab. Nach Zugabe von 0,8 ml 3-Chlor-propandiol wird die Temperatur auf 160° erhöht und 7 Stunden beibehalten. Man gießt auf Eiswasser, extrahiert mit Aether, trocknet, dampft ein und erhält 2-Pheny1-2-[4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro~4-chinolyl)-phenoxy^-propionsäure-(2,3-dihydropropyl)-ester.
509823/1012
2358783
Analog erhält man aus den entsprechenden Säuren:
2-Pheny1-2-(4-fluorphenoxy)-propionsäure-(2,3-dihydroxy-
propyl)-ester
2-Pheny1-2-(4-chlorphenoxy)-propionsäure-(2,3-dihydroxy-
propyD-ester
2-Pheny1-2-(4-bromphenoxy)-propionsäure-(2,3-dihydroxy-
propyD-ester
2-Pheny1-2-(4-phenylphenoxy)-propionsäure-C2,3-dihydroxy-
propyl)-ester
2-Phenyl-2-[4-(4-fluorphenyl)-phenoxy]-propionsäure-
(2,3-dihydroxypropyl)-ester 2-Pheny1-2-[4-(4-chlorpheny1^-phenoxy]-propionsäure-
(2,3-dihydroxypropyl)-ester 2—Phenyl—2-[4-(4-bromphenyl)-phenoxy]-propionsäure-(2,3-dihydroxypropyl)-ester
2-Pheny1-2-[4-(4-fluorphenoxy)-phenoxy]-propionsäure-(2,3~dihydroxypropyl)-ester
2-Pheny1-2-[4-(4-chlorphenoxy)-phenoxy]-propionsäure-(2,3-dihydroxypropyl)-ester
2-Pheny1-2-[4-(4-bromphenoxy)-phenoxy]-propionsäure-(2,3-dihydroxypropyl)-ester
2-Pheny1-2-[4-C4-fluorphenoxymethyl)-phenoxyJ-propionsäure-(2, 3-dihydroxypropyl) -ester
2-Pheny1-2-[4-(4-chlorphenoxyraethyI)-phenoxy]-propion~ säure-(2,3-dihydroxypropy1)-ester
2-Pheny1-2-[4-(4-bromphenoxymethy1)-phenoxy]-propionsäure-(2,3-dihydroxypropyl)-ester
2-Pheny1-2-[4-(1.2,3,4-tetrahydro-l~naphthy1)-phenoxy] -propionsäure- (2, 3-dihydroxypropyl) -ester
2-Pheny1-2-[4-(1-pyrryl)-phenoxy]-propionsäure-(2,3-dihydroxypropyl)-ester
2-Pheny1-2-(4-piperidinophenoxy]-propionsäure-(2,3-dihydroxypropyD-ester
5098 23/1012
~ 21 —
2-Phenyl-2-(4-isoindolinophenoxy)-propionsäure-(2,3-dihydroxypropyl)~ester j
2-Phenyl-2-[4-(l,2,3,4-tetrahydrochinoline)-phenoxy]-
propionsäure-(2,3-dihydroxypropyl)-ester 2-Pheny1-2-[4-(l,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl)-phenoxy]-propionsäure-(2,3-dihydroxypropyl)-ester.
Beispiel 2
2,39 g 1-Methy1-4-(4-hydroxyphenyI)-I,2,3,4-tetrahydrochinolin werden zu einer Suspension von 0,24 g NaH in 20 ml Dimethylacetarnid gegeben. Man rührt eine Stunde bei 20°, hält nach Zugabe von 2,6 g 2-Broifl~2-phenylpropionsäureäthylester 20 Stunden bei 90°, kühlt ab, versetzt mit Wasser und extrahiert rait Aether. Die Aetherlösung wird zweimal mit verdünnter Natronlauge gewaschen und nach dem Trocknen eingedampft. Man erhält Ih-Äethylester„
Beispiel 3
Ein Gemisch von 2,39 g l-Methyl-4-(4~hydroxypheriyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin und 0,23 g Natrium in 50 ml Xylol wird 3 Stunden gekocht„ Man läSt auf 20° abkühlen, gibt 2,57 g 2-Brom-2-phenylpropionsäureäthylester in 10 ml Xylol hinzu, rührt die Suspension 6 Stunden lang in der Siedehitze, kühlt ab und gibt 2 ml Aethanol hinzu. Der anorganische Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft, der Rückstand in Aether aufgenommen, die Lösung mit NaHCO^-Lösung und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO, getrocknet und eingedampft. Man erhält Ih-Aethy!ester.
0 9 8 2 3/1012
■23^783
Beispiel 4
Zu einem Geniisch aus 2,39 g l~Methyl-4-(4-hydroxyprienyl )-1,2,3,4-tetrahydrochinolin und 1,94 g 2-Hydroxy-2-phenylpropionsäureäthylester werden 1,5 g Schwefelsäure hinzugegeben und das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 50 - 60° gerührr, Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt, verdünnte Natronlauge bis pH 8 zugefügt und wässerige Phase mit Aether extrahiert. Man trocknet, dampft ein und erhält Ih-Aethylester.
Beispiel 5
a) 2,39 g l-Methyl-4-(4-hydroxyphenyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin werden in 20 ml Aceton gelöst. Man gibt unter Rühren 0,4 g KaOH und dann unter Rühren und Sieden tropfenweise 2,29 g 2-Broi3-2-pherxy!propionsäure in 6 rsl Aceton hinzu, rührt noch eine Stunde bei 56° und läßt 24 Stunden stehen. Das Aceton wird abdestilliert, der Rückstand in 100 ml Wasser gelöst, die Lösung Kehrfach mit Aether gewaschen und mit HCl bis pH 4 angesäuert. Man erhält die Säure Ih.
b) Man löst 1 g Ih in 20 ml Aether and versetzt tropfenweise mit ätherischer Diazomethan-Lösung bis zur bleibenden Gelbfärbung. Nach den Eindampfen erhält man Ih-Methylester als Öl.
c) Man löst 1 g Ih in 40 ml gesättigter äthanolischer Salzsäure, läßt 12 Stunden bei 20° stehen, kocht 2 Stunden und dampft ein. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, dia wässerige Lösung mit verdünnter Natronlauge auf pH 8 eingestellt und mit Aethylacetat extrahiert. Man trocknet, daiapft ein und erhält Ih-Aethylester.
509823/1012
Beispiel 6
Ein Geraisch aus 0,78 g NaNH3 und 3,73 g 2-Phenyl-2-[4-(lmethyl-l,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl)-phenoxy]~essigsäure in 30 ml THF wird langsam unter Rühren auf 70° erwärmt, Man kühlt auf 20° ab, gibt 20 ml HMPT zu, kühlt auf 0° ab und tropft bei 0° 1,5 g Methyljodid zu. Anschließend erwärmt man 3 Stunden unter Rühren auf 70°. Man dampft ein und erhält nach üblicher Aufarbeitung die Säure Ih.
Beispiel 7
Man löst bei -40° 50 mg Eisen(III)nitrat und anschließend unter Rühren 2,3 g Na in 100 ral flüssigem Ammoniak. Nach zweistündigem Rühren gibt man 3,54 g 2-Phenyl-2-[4-(lmethy1-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl)-phenoxy]-acetonitril hinzu, rührt noch 30 Minuten und tropft dann 19,2 ml Dimethylsulfat innerhalb einer Stunde hinzu. Das Gemisch wird über Nacht bei -35 weitergerührt und dann tropfenweise mit weiteren 10 ml Dimethylsulfat versetzt. Nach dem Verdampfen des Ammoniaks wird der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Aether extrahiert. Das nach dem Eindampfen des Aethers erhaltene rohe 2-Phenyl-2~[4-(l-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl)-phenoxy]-propionitril wird mit 3 g KOH in 30 ml Aethanol und 3 ml Wasser 40 Stunden gekocht. Man dampft ein, versetzt mit Wasser, extrahiert mit Aether, gibt Salzsäure bis pH 5 hinzu und erhält die Säure Ih.
Beispiel 8
1 g 2-Phenyl-2-[4-(l-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl)~ phenoxy]-propionitril wird mit 6 ml Essigsäure und 6 ml konzentrierter Salzsäure 2 Stunden unter Stickstoff gekocht. Man dampft ein, löst in verdünnter NaOH, extrahiert mit Aether, gibt Salzsäure bis pH 5 hinzu und erhält die Säure
509823/1012.
Beispiel 9
3 g 2-Phenyl-2-[4-(l-methyl~l,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl)-phenoxy]-propionsäureamid (erhältlich aus 1-Methy1-4-(4-hydroxyphenyl)-!, 2,3,4-tetrahydrochinolin und 2-Brom-2-phenylpropionsäureamid) und 5 g KOH werden in 100 ml Aethanol unter Stickstoff 3 Stunden gekocht. Man dampft ein, versetzt mit Wasser, extrahiert mit Aether, gibt Salzsäure bis pH 5 hinzu und erhält die Säure Ih.
Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen, welche Wirkstoffe der allgemeinen Formel I bzw. ihre physiologisch unbedenklichen Salze enthalten:
Beispiel A: Tabletten
Ein Gemisch bestehend aus 100 kg des Cyclohexylarainsalzes der Säure Ih, 400 kg Lactose, 120 kg Kartoffelstärke, 20 kg Talk und 10 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt, derart, daß jede Tablette 100 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel B: Dragees
Analog Beispiel A werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem üeberzug bestehend aus Zucker, Maisstärke, Talk und Tragant überzogen werden.
Analog sind Tabletten und Dragees erhältlich, die einen oder mehrere der übrigen Wirkstoffe der Formel I bzw. ihrer physiologisch unbedenklichen Salze enthalten.
509823/1012

Claims (5)

Pa t e nt a nsp rttche
1. Hydratropasäurederivate der allgemeinen Formel I
U /)—0-C(CH3)CgH5)-COOR1
worm
RJ
Hal
H oder R°, t ■
Hal, Phenyl, 4-Hal-phenyl, 4-Hal-phenoxy,4-Halphenoxymethyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-l-naphthyl, 1-Pyrryl, Piperidino, Isoindolino, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolino, l,2,3,4-Tetrahydro-4-ch.inolyl oder l-Methyl-l,2f3t4-tetrahydro-4-chinolyl,
Alkyl mit 1-4 C-Atomen, 2-Acetamidoäthyl,
l-Methyl-4-piperidyl oder 2,3-Dihydroxypropyl
und
F, Cl oder Br
bedeuten,
sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze mit Säuren oder Basen.
2. Die nachstehenden Verbindungen und ihre physiologisch unbedenkliche Salze mit Säuren oder Basen:
509823/1012
a) 2-Phenyl-2-[4-(1-methyl-l, 2,3,4-tetrahydro-4-chinoly 1). phenoxy]-propionsäure.
b) 2-Phenyl-2-[4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-4-chinoly1)· phenoxy]-propionsäureäthylester;
c) 2-Phenyl-2- [4- (1-methyl-l, 2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl.)· phenoxy]-propionsäure-(2-acetamidoäthyl)-ester;
d) 2-Phenyl-2-[4-(1-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-4-chinoly1)-phenoxy]-propionsäure-(l-methy1-4-piperidyl)-ester;
e) 2-Phenyl-2-[4-(1-methy1-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinoly1)-phenoxy]-propionsäure-(2,3-dihydroxypropyl)-ester;
f) 2-Phenyl-2-(4-chlorphenoxy)-propionsäure;
g) 2-Pheny1-2-(4-pheny!phenoxy)-propionsäure;
h) 2-Phenyl-2-(4-phenylphenoxy)-propionsäureäthylester; i) 2-Phenyl-2-[4-(4-chlorphenyl)-phenoxy]-propionsäure; j) 2-Phenyl-2-[4-(4-chlorphenoxy)-phenoxy]-propionsäure;
k) 2-Phenyl-2-[4-(4-chlorphenoxy)-phenoxy]-propionsäure-(2-acetamidoäthy]>-ester;
1) 2-Phenyl-2-[4-(4-chlorphenoxymethyl)-phenoxy]-propionsäure;
m) 2-Phenyl-2-[4-(l-pyrryl)-phenoxy]-propionsäure; η) 2-Phenyl-2- [4-(1-pyrryl)-phenoxy J-propionsäui'e-äthyl-
ester;
o) 2-Phenyl-2-(4-piperidinophenoxy)~propionsäure;
ρ) 2-Phenyl-2-(4-isoindolinophenoxy)-propionsäure; q) 2-Phenyl-2-(4-isoindolinophenoxy)-propionsäureäthylester;
r) 2-Phenyl-2-[4-(1,2,3,4-tetrahydrochinolino)-phenoxy]-propionsäure;
S08823/10T2
s) 2-Phenyl-2-[4-Cli2,3T4-tetrahydro-4-chinolyl)-
phenoxy]-propionsäure. t) 2-Phenyl-2-[4-(l,2,3,4-tetrahydro-l-naphthyl)-phenoxy]· propionsäure.
3. Verfahren zur Herstellung von Hydratropasäurederivaten der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenol der Formel II
II
worin " " " —
ο R * die bei Formel I angegebene Bedeutung hat
mit einer Verbindung der Formel III
X-C(CH3)(C6Hg)-COOR1 - III
worin
X Cl, Br, J, OH oder verestertes OH bedeutet und
R die bei Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzt oder daß man eine Verbindung der Formel IV
U /)—0-CH(CgH5)-COOR1 IV
worin 12
R und R die bei Formel I angegebene Bedeutung haben
mit einem Methylierungsmittel behandelt oder daß man eine Verbindung der Formel V
509823/1012
worin
Z eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, jedoch von COOR verschieden ist und
R die bei Formel I angegebene Bedeutung hat,
mit einem solvolysierenden Mittel behandelt und daß man gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung der Formel I den Rest R durch Behandeln mit veresternden, umesternden oder solvolysierenden Mitteln in einen anderen Rest R umwandelt und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure bzw. Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze umwandelt oder eine Verbindung der Formel I aus einem ihrer Salze durch Behandeln mit einer Säure bzw. Base in Freiheit setzt.
4. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Hilfs- oder Trägerstoff und gegebenenfalls zusammen mit mindestens einem weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
5. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I neben mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Zusatzstoff.
50 9823/1012
DE2358789A 1973-02-07 1973-11-26 Hydratropasaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung Withdrawn DE2358789A1 (de)

Priority Applications (24)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2358789A DE2358789A1 (de) 1973-02-07 1973-11-26 Hydratropasaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
ZA00745890A ZA745890B (en) 1973-11-26 1974-09-17 Hydratropic acid derivatives and preparation thereof
IL45822A IL45822A (en) 1973-11-26 1974-10-10 Hydratropic acid derivatives and preparation thereof
CA213,692A CA1059516A (en) 1973-02-07 1974-11-14 Hydratropic acid derivatives and process for the production thereof
AU75405/74A AU483749B2 (en) 1973-11-26 1974-11-15 Hydratropic acid derivatives and preparation thereof
CS8625A CS176295B2 (de) 1973-11-26 1974-11-20
BE150763A BE822496A (fr) 1973-02-07 1974-11-22 Derives d'acide hydratropique et leur procede de preparation
SE7414704A SE7414704L (de) 1973-11-26 1974-11-22
FR7438453A FR2252093B1 (de) 1973-02-07 1974-11-22
DK613174A DK613174A (de) 1973-11-26 1974-11-25
GB5094674A GB1435050A (en) 1973-02-07 1974-11-25 Hydratropic acid derivatives and preparation thereof
CH1418577A CH605590A5 (de) 1973-02-07 1974-11-25
US05/527,089 US4072754A (en) 1973-02-07 1974-11-25 Hydratropic acid derivatives and process for the production thereof
CH1563374A CH605589A5 (de) 1973-02-07 1974-11-25
AT943274A AT351538B (de) 1973-02-07 1974-11-25 Verfahren zur herstellung von neuen hydratropasaeure-derivaten und ihren salzen
JP49136099A JPS5083345A (de) 1973-02-07 1974-11-25
HUME1801A HU168666B (de) 1973-11-26 1974-11-26
ES74432283A ES432283A1 (es) 1973-11-26 1974-11-26 Procedimiento para la obtencion de derivados del acido hi- dratropaico.
NL7415414A NL7415414A (nl) 1973-02-07 1974-11-26 Hydratropazuurderivaten en werkwijze voor de bereiding daarvan.
DD182563A DD114399A5 (de) 1973-11-26 1975-11-25 Verfahren zur herstellung von hydratropasaeure-derivaten
CS8624A CS176294B2 (de) 1973-11-26 1976-11-20
CS7936A CS176290B2 (de) 1973-11-26 1976-11-20
AT543977A AT354450B (de) 1973-02-07 1977-07-26 Verfahren zur herstellung von neuen hydratropa- saeure-derivaten und ihren physiologisch unbedenklichen salzen
AT543877A AT354449B (de) 1973-02-07 1977-07-26 Verfahren zur herstellung von neuen hydratropa- saeure-derivaten und ihren salzen

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19732305878 DE2305878A1 (de) 1973-02-07 1973-02-07 Luftfederung fuer schienenfahrzeuge
DE2358789A DE2358789A1 (de) 1973-02-07 1973-11-26 Hydratropasaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2358789A1 true DE2358789A1 (de) 1975-06-05

Family

ID=25764655

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2358789A Withdrawn DE2358789A1 (de) 1973-02-07 1973-11-26 Hydratropasaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4072754A (de)
JP (1) JPS5083345A (de)
AT (1) AT351538B (de)
BE (1) BE822496A (de)
CA (1) CA1059516A (de)
CH (2) CH605590A5 (de)
DE (1) DE2358789A1 (de)
FR (1) FR2252093B1 (de)
GB (1) GB1435050A (de)
NL (1) NL7415414A (de)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4168385A (en) * 1975-09-25 1979-09-18 American Cyanamid Company Hypolipemic phenylacetic acid derivatives
EP0009306B1 (de) * 1978-09-08 1982-11-24 Imperial Chemical Industries Plc Antiarthritische Hydroxyessigsäurederivate, pharmazeutische Zusammensetzungen daraus und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4214095A (en) * 1979-01-25 1980-07-22 Siegfried Aktiengesellschaft Chlorobenzyl phenoxy alkoxylates
FR2481702A1 (fr) * 1980-04-30 1981-11-06 Anvar Phenoxyacetates substitues d'amines cycliques, procede d'obtention, applications a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2551063A1 (fr) * 1983-08-22 1985-03-01 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux dimethyl-2,5 pyrroles, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
NZ535603A (en) * 2002-03-20 2007-10-26 Metabolex Inc Substituted phenylacetic acids
KR20060006953A (ko) * 2003-04-30 2006-01-20 디 인스티튜트스 포 파마슈티컬 디스커버리, 엘엘씨 치환된 카르복실산
BRPI0507802A (pt) * 2004-02-18 2007-07-10 Metabolex Inc composto, composição, e, método para tratar inflamação ou um distúrbio metabólico
EP1751120A4 (de) * 2004-05-25 2010-05-05 Metabolex Inc Substituierte triazole als ppar-modulatoren und herstellungsverfahren dafür
JP2008500358A (ja) * 2004-05-25 2008-01-10 メタボレックス インコーポレーティッド Ｐｐａｒのモジュレーターとしての、二環式の置換されたトリアゾール、およびこれらの調製方法
JP2008518926A (ja) * 2004-10-28 2008-06-05 ジ インスティチューツ フォー ファーマシューティカル ディスカバリー、エルエルシー 置換フェニルアルカン酸
JP2008538351A (ja) * 2005-03-21 2008-10-23 メタボレックス インコーポレーティッド 癌を含むＰＰＡＲγ反応性疾患の処置または予防における浮腫を回避するための方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA755105A (en) 1967-03-21 A. Bolhofer William Alpha-phenoxy and alpha-phenylthio carboxylic acids
US3517051A (en) * 1964-03-20 1970-06-23 Merck & Co Inc Phenoxy substituted phenylacetic acids
FR1552793A (de) 1966-12-07 1969-01-10
US3707549A (en) * 1967-12-05 1972-12-26 Lilly Co Eli Alpha-substituted hydrocinnamic acids and derivatives thereof
US3641110A (en) * 1969-01-29 1972-02-08 Ciba Geigy Corp Phenoxy-aliphatic acids
US3755603A (en) * 1970-07-01 1973-08-28 Syntex Corp Biphenylyloxyacetic acids in pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
FR2252093B1 (de) 1978-09-08
JPS5083345A (de) 1975-07-05
CA1059516A (en) 1979-07-31
ATA943274A (de) 1979-01-15
BE822496A (fr) 1975-05-22
GB1435050A (en) 1976-05-12
AU7540574A (en) 1976-05-20
CH605590A5 (de) 1978-09-29
AT351538B (de) 1979-07-25
US4072754A (en) 1978-02-07
CH605589A5 (de) 1978-09-29
NL7415414A (nl) 1975-05-28
FR2252093A1 (de) 1975-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69534164T2 (de) Tri-substituierte phenyl-derivate verwendbar als pde iv hemmer
DE2923815C2 (de)
EP0934311B1 (de) Neue heterocyclylmethyl-substituierte pyrazolderivate und ihre verwendung in der behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen
US5376681A (en) Aminocoumaran derivatives, their production and use
DE2404113A1 (de) 4-phenylpiperidine und ihre salze mit pharmazeutisch annehmbaren saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2358789A1 (de) Hydratropasaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2342118C2 (de) Phenoxypropionsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE10046029A1 (de) Indazole
DE60121431T2 (de) Ein pyridin-n-oxid-derivat und ein prozess zu seiner umsetzung in pharmazeutische wirkstoffe
DE2726796A1 (de) Neue substituierte pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
DE3209276A1 (de) Arzneimittel mit antihypoxischer und ischaemie-protektiver wirkung
DE2637098A1 (de) Phenoxyalkylcarbonsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2112272A1 (de) Phenoxyessigsaeure-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH632499A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer pyridin-derivate.
EP0004332B1 (de) Isochinole,Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2514630A1 (de) Thyronamin-derivate, herstellungsverfahren dafuer und pharmazeutische zusammensetzungen
US4275068A (en) Lipid lowering alkylene glycols and ester derivatives thereof
DE2934375A1 (de) Hydroxyessigsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE3141819C2 (de)
DE2415867A1 (de) Phenoxyalkanolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2517659A1 (de) Indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
EP0438795A1 (de) Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsäuredi(nitroxyalkyl) amide, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung
DD150060A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen phenthiazin-derivaten
DE3237149A1 (de) 5-aminoisoxazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische zubereitungen
DE2362416A1 (de) Diphenoxyessigsaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
8141 Disposal/no request for examination