DE2415867A1

DE2415867A1 - Phenoxyalkanolderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2415867A1
Application number: DE2415867A
Authority: DE
Inventors: Werner Dr Mehrhof; Herbert Dr Nowak; Erich Dr Schacht; Zdenek Dr Simane
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1974-04-02
Filing date: 1974-04-02
Publication date: 1975-10-09
Also published as: ATA247475A; FR2265356B1; SE7503632L; FR2265356A1; JPS50137937A; GB1447218A; NL7503854A; ES436218A1; AT355021B

Description

Ε

Hal "bedeuten,.

4-Kal-phenoxymethyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-

naphthy1, 1-Pyrryl, Piperidino, Isoindolino,

1,2,3,4-Tetrahydrochinolino, 1,2,3» 4-0ietrahydro-

1--R -4-chinolyl, 4-Ghromaiiyl, 4-Dhiochromanyl,

1 P
oderj falls R und R nicht gleichzeitig CH,

■bedeuten, auch Hal. Phenyl, 4-Hal-phenyl oder

H oder Alkanoyl mit 2-4 G-Atoaen, H oder OK^ und
Fe Gl oder Bx"

sowie ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssal-ze.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Substanzen aufzufinden, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. Diese Aufgabe wurde durch die Bereitstellung der Verbindungen der Formel I gelöst.

Es wurde gefunden, daß diese Substanzen bei guter Verträglichkeit wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. So treten z.B. cholesterinspiegelsenkende, triglyceridspiegelsenkende, harnsäurespiegelsenkende und leberenzyminduzierende Wirkungen auf. Diese Wirkungen können nach hierfür üblichen Methoden gezeigt werden, die Gholesterinspiegelsenkung z.B. nach levine et al. (Automation in Analytical Chemistry, Technicon Symposium, 1967, Mediad, ITew York, Seiten 25 - 28), die Triglyceridspiegelsenkung nach Noble und Campbell (Clin. Chem., Band 16, 1970, Seiten 166 - 170), jeweils im Serum von Ratten. Andere für diese pharmakolo« gischen Untersuchungen geeignete Versuchstiere sind z.B. Mäuse, Meerschweinchen, Kaninchen, Hunde, Schweine und Affen.

Die Verbindungen der .Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können daher als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden. Beispielsweise führt ihre Oxidation zu den entsprechenden Carbonsäuren, die ihrerseits wertvolle cholesterinspiegelsenkende und triglyceridspiegelsenkende Eigenschaften hab'en.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze.

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_ 3 —

3 In der Formel I "bedeutet der Rest R vorzugsweise 4-Halphenoxymethyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolino, 1,2,3,4-Tetra-

5
hydro-1-R -4-chinolyl, 4-Chromanyl oder 4-Thiochromanyl

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oder, falls R und R nicht gleichzeitig CH, "bedeuten, Phenyl, 4-Hal-phenyl oder 4-Hal-phenoxy. R "bedeutet vor~ zugsweise H oder Acetyl, insbesondere H. Hai "bedeutet vorzugsweise F oder insbesondere Cl.

Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige dieser bevorzugten Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Ie ilforroeln Ia bis Ii ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch

3 1

in Ia R 4-Hal-phenoxymeth3^!\L oder, falls R und

ρ
R nicht gleichzeitig CH- bedeuten,

Phenyl, 4-Hal-phenyl oder 4-Hal-phenoxy bedeutet;

1,2,3,4-Tetrahydrochinolino oder 1,2,3,4-Tetrahydro-l-R ~4-chinolyl bedeutet; 4-Chromanyl oder 4-Thiochromanyl.bedeutet;

4-Hal-phenoxymethyl bedeutet; H oder Acetyl bedeutet; H bedeutet;

-I

4-Hal-phenoxymethyl oder, falls R und R nicht gleichzeitig CH, bedeuten, Phenyl,■4-Hal-phenyl oder 4-Hal-phenoxy

und
4
R H bedeuten;

in	Ib	R³
in	Ic	R³
in	Id	R³
in	Id	A
in	Ie	A
in	If	R³

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in Ig R-⁵ 1,2, 3,+-Tetrahydrochinoline) oder 1,2,3,4-Tetrahydro-1-R -4-chinolyl und

R H bedeuten;

in Ih R 4-Cliron]anyl oder 4~Thiochroraanyl und

R H bedeuten;

in Ii R 4-Hal-phenoxymethyl und

R H "bedeuten.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von PhenoxyaHcanolderivaten der Formel I sowie von ihren physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenol der allgemeinen Formel II

R³ ά Λ—OH II

R die angegebene Bedeutung hat

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

XPTJ P*" PTT ΠΤ?^" TTT

"υΛ Xl — Olio "JiX XX.L

v/orin

X Cl, Br, J, OH oder verestertes OH bedeutet

und
R , R und R^ die oben angegebene Bedeutung haben

umsetzt

oder daß man in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

\ Λ— O-CR¹R²"Y

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Y einen in die Gruppe -CHpOE. unwandelbaren Rest "bedeutet und

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R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben,

den Rest Y in die Gruppe -OH₂OR umwandelt und daß man gegebenenfalls in einem erhaltenen Produkt der Pormel I eine Alkanoyloxygruppe verseift und/oder eine Hydroxygruppe verestert und/oder eine erhaltene Verbindung der Pormel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze umwandelt.

In Pormel III bedeutet X vorzugsweise 01 oder Br; dieser Rest kann neben freiem OH und J aber auch verestertes OH, insbesondere reaktionsfähig verestertes OH, z.B. Alkylsulfonyloxy mit insbesondere 1-6 C-Atomen (z.B. Methansulf onyloxy ), Arylsulfonyloxy mit insbesondere 6-10 C-Atomen (z.B. Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy, 1- oder 2-Naphthaiinaulfonyloxy) oder Acyloxy, insbesondere Alkanoyloxy, mit vorzugsweise 1-7 C-Atomen (z.B. Acetoxy, Heptanoyloxy oder Benzoyloxy) bedeuten. In der Pormsl IV bedeutet Y vorzugsweise COOH; Alkoxycarbonyl, worin die Alkoxygruppe vorzugsweise 1-4 C-Atome besitzt, insbesondere Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl; CHO; CH₂HaI wie CH₂Ol, CH₂Br oder CH_?J; eine veresterte oder verätherte CliUOH-Gruppe, deren Ester- bzw. Äther-Teil in der Regel bis zu 10, vorzugsweise bis zu 7 C-Atome besitzt, beispielsweise Acyloxymethyl, insbesondere Alkanoyloxymethyl, z.B. Acetoxy-, Propionyloxy- oder Benzoyloxymethyl, Alkoxymethyl wie Methoxymethyl, Tetrahydropyranyl-2-oxymethyl_s Benzyloxymethyl; Aminomethyl.

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Im folgenden "bedeutet Ac eine Alkanoylgruppe mit 2-4 C-Atomen.

Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt im übrigen nach an sich "bekannten Methoden, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart) "beschrieben sind, und zwar unter den für die genannten Umsetzungen "bekannten und geeigneten Reaktionsbedingungen.

Die Ausgangstoffe zur Herstellung der Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls auch in situ gebildet werden, derart, daS man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu T umsetzt.

Die Verbindungen der Formeln II und III sind in der Regel bekannt* Die Phenole II sind z.B. durch Spaltung ihrer Methyläther erhältlich, die Alkohole bzw. Ester III aus

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Verbindungen der allgemeinen Formel X-CR R -T durch Umwandlung des Restes Y in. die Gruppe -CH₂OR nach den weiter unten angegebenen Methoden.

Das Phenol II kann zunächst in ein Salz übergeführt werden, insbesondere in ein Metallsalz, z.B. ein Alkalimetallsalz, vorzugsweise ein Li-, Ka- oder K-SaIz. Zur Salzbildung kann das Phenol mit einem metallsalsbildenden Reagenz umgesetzt werden, z.B. einem Alkalimetall wie Na, einem Alkalimetallhydrid oder -amid wie LiH, KaH, KaNH₂ oder KKHp, einem Alkaliraetallalkoholat wie Lithium-, Natriumoder Kaliumicethylat, -äthylat oder -tert.-bufcylat, einer Organometallverblndung wie Buty!lithium, Phenyllithium oder Phenylnatriura, einem Metallhydroxid, -carbonat oder -bicarbonat wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid, -carbonat oder -bicarbonat. Das Salz von II

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wird vorteilhafterweise in Gegenwart eines Lösungsmittels hergestellt, z.B. eines Kohlenwasserstoffs wie Hexan, Benzol, Toluol oder Xylol, eines Äthers wie Diäthyläther, Diisopropylather* Tetrahydrofuran (TSF), Dioxan oder Diäthylenglykoldimethyläther, eines Amids wie Dimethylacetamid, Dimethylformamid (DMI¹) oder Hexam ethyl phosphorsäure triamid, eines Alkohols wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder tert.-Butanöl, eines Ketons wie Aceton oder Butanon oder- auch eines lösungsmittelgemischs.

Das Phenol II oder, vorzugsweise, ein Salz desselben wird mit der Verbindung III vorzugsxveise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umgesetzt, z.B. in Gegenwart des Lösungsmittels, das für die Herstellung des Salzes verwen det worden ist, das jedoch durch ein anderes Lösungsmittel ersetzt oder mit einem solchen verdünnt sein kann. Die umsetzung erfolgt in der Regel "bei Temperaturen zwischen -20 und 150°, vorzugsweise zwischen 20 und 120°, besonders zv/eckmäßig bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels. Sie kann unter einem Inertgas, z.B. Stickstoff durchgeführt werden. Man kann das Phenolat auch in situ bilden, in diesera Palle läßt man das Phenol II und die Verbindung III

miteinander in Gegenwart des salzbildenden Reagenzes reagieren. Eine besonders bevorzugte Methode besteht darin, daß man die Verbindungen II und in (χ = 01 oder Br) zusammen mit einer alkoholischen (z.B. äthanolischen) ÜTatriumalkoholatlÖsung mehrere Stunden kocht.

Es ist auch möglich, ein freies Phenol II mit einem Alkohol der Formel III (R = Ac, X= OH) umzusetzen, vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels. Als Kondensationsmittel eignen sich κ.B. saure Dehydratxsierungs-Katalysatoren, z.B. Mineralsäuren wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure, ferner Arylsulfonylchloride, Arsensäure, Borsäure, Natrium- oder Kaliumsulfat, ferner Diarylcarbonate (z«B. Diphenylcarbonat), Bialkylcarbonate (z.B. Dimethyl- oder

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Diäthylcarbonat) oder Carbodiimide (z.B. Dicyclohexylcarbodilojid). Wenn eine Säure als Kondensationsmittel dient, wird die Reaktion zweckmäßig in einem Überschuß dieser Säure ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels "bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 100 , vorzugsweise zwischen 50 und 60° durchgeführt. Es können jedoch auch Verdünnungsmittel, z.B. eines der oben angegebenen Lösungsmittel, zugesetzt werden. Mit einem Kohlensäureester arbeitet man vorzugsweise bei höherer Temperatur, zweckmäßig zwischen etwa 100 und etwa 210°, wobei man gewünschtenfalls einen Umesterungskatalysator wie Matrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriummethylat hinzugeben kann.

Die Verbindungen der Formel I sind weiterhin erhältlich, indem man in einer Verbindung der Formel IV den Rest Y in die Gruppe -CHpOR umwandelt.

Im einzelnen kann man zu diesem Zweck Verbindungen der Formel IV, worin Y eine freie oder funktionell abgewandelte, insbesondere veresterte COOH-Gruppe oder eine freie oder funktionell abgewandelte CHO-Gruppe oder eine CHpOCHpCgHe-G-ruppe bedeutet, mit einem Reduktionsmittel behandeln, oder man kann eine Verbindung der Formel IV, worin Y eine CHpHal-Gruppe oder eine veresterte oder verätherte CHoQH-Gruppe bedeutet, mit einem solvolysierenden, insbesondere hydrolysierenden Mittel behandeln, oder man kann eine Verbindung der Formel IV, worin Y eine Aminometliylgruppe bedeutet, zunächst mit salpetriger Säure oder einem ihrer Derivate in die entsprechende Diazoniumverbindung umwandeln und diese in Gegenwart von R-OH in die gewünschte Verbindung der Formel I überführen.

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Die Ausgangsstoffe der Formel IY sind teilweise "bekannt. Sie sind nach an sich bekannten Methoden herstellbar, z.B. durch Umsetzung der Phenole II mit Verbindungen der Formel

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X-OR R -Y unter den oben für die Umsetzung der Phenole II mit. den Verbindungen III beschriebenen Bedingungen.

Zur Reduktion bedient man sich vorzugsweise der katalytischen Hydrierung oder komplexer Metallhydride; es ist auch möglich, andere übliche Reduktionsmittel, z.B. Metalle zusammen mit Säuren oder Basen, zu verwenden.

Für katalytisch^ Hydrierungen eignen sich beispielsweise Edelmetall-, Nickel- oder Kobaltkatalysatoren, zur Reduktion von Carbonsäurederivaten darüber hinaus auch Mischkatalysatoren wie Kupfer-Chromoxid. Als Edelmetalle kommen in erster Linie Platin .und Palladium in Betracht, die auf Trägern (z.B. Kohle, Calciumcarbonat oder Strontiumcarbonate als Oxide oder in feinteiliger Form vorliegen können. ITickel- und Kobaltkatalysatoren werden zweckmäßig als Raney-Metalle eingesetzt. Man kann bei Drucken zwischen etwa 1 und 100 at und bei Temperaturen zwischen etwa -80 und +150 , vorzugsweise zwischen 20 und 100 , hydrieren. Die Umsetzung kann in saurem, neutralem oder basischem Bereich durchgeführt werden, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels. Als Lösungsmittel eignen sich die oben genannten, ferner z.B. Ester wie Ithylacetat, Carbonsäuren wie Essigsäure oder Propionsäure.

Ferner können als Reduktionsmittel komplexe Metallhydride wie LiAlH. oder NaBH, zur Anwendung kommen. Dabei kann man Katalysatoren wie BF,, AlCl, oder LiBr zusetzen. Insbesondere werden die Carbonsäuren und ihre E3ter vorteilhaft mit LiAlH, reduziert. Als Lösungsmittel eignen sich hierfür insbesondere Ä'ther wie Diäthyläther, TIIF, Di-n-butylather oder Äthylenglykoldimethylather, für die Reduktion mit

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-1C-

NaBH, dagegen Alkohole "wie Methanol oder Äthanol. Man reduziert vorzugsweise "bei Temperaturen zwischen -80 und +100°, Die gebildeten Metallkomplexe werden auf übliche Art zersetzt, z.B. mit feuchtem Äther, Äthylacetat oder einer wässerigen Ammöniumchloridlösung. Weitere zur Reduktion geeignete Hydride, die im wesentlichen unter den gleichen Bedingungen angewendet werden, sind z.B. Calciucaborhydrid, Magnesiumborhydrid, Natriumaluminiumhydrid, Lithium- und Natriumalkoxyaluminiumhydride, Natriuratrialkoxyborhydride, z.B. Hatriumtrimethoxyborhydrid. Weiterhin sind Dialkylaluminiurohydride, z.B. Diisobuty!aluminiumhydrid als Reduktionsmittel geeignet.

Weiterhin kommt als Reduktionsmethode die Umsetzung mit naseierendem Wasserstoff in Betracht. Diesen kann man beispielsweise durch Behandeln von Metallen mit Säuren oder Basen erzeugen. So kann man z.B, die Systeme Zink/Säure, Zink/Alkalilauge, Eisen/Säure, Zinn/Säure verwenden. Als Säuren eignen sich z.B. Salzsäure oder Essigsäure. Auch Natrium oder ein anderes Alkalimetall in einem niederen Alkanol wie Äthanol, Isopropanol, n-Butanol, Amylalkohol, Isoainylalkohol oder auch Phenol, ferner eine Aluminium-Nickel-Legierung in alkalisch-wässeriger Lösung, gegebenenfalls unter Zusatz von Methanol, sowie Natrium- oder Aluminiumamalgarn in wässerig-alkoholischer oder wässeriger Lösung sind zur Erzeugung des nascierenden Wasserstoffs geeignet. Bei dieser Reduktionsmethode arbeitet man bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 150°, vorzugsweise zwischen 20 und 120°.

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Man erhält ferner Alkohole der Formel I (R = H), indem man Halogenverbindungen bzw. Ester der Formel IV (Y = CHpHaI oder eine veresterte CHpOH-Gruppe) in wässeriger oder wässerig-alkoholischer Lösung oder Suspension, eventuell unter Zusatz eines Lösungsvermittlers verseift. Als Lösungsverraittler eignen sich z.B. niedere Alkohole, Glykole oder Polyglykoläther. Als Verseifungsmittel "benutzt man vorzugsweise Alkalien wie NaOH oder KOH, aber auch Aufschlämmungen von Ca(OH)₂. Andererseits gelingt es, Verbindungen der Formel IV (R* = CH₂HaI) solvolytisch in Ester der Formel I (R = Ac) umzuwandeln, indem man sie in wässeriger, wässerig-alkoholischer oder alkoholischer Lösung mit Alkalimetallsalzen von Fettsäuren der Formel AcOH umsetzt. Die Solvolyse bzw. Hydrolyse erfolgt zweckmäßig bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 150°, vorzugsweise zwischen 60 und 120°.

Bei der Behandlung von Aminen der Formel IV (Y = CH₂NH₂) mit salpetriger Säure oder einem ihrer Derivate, beispielsweise einem Alkylnitrit oder IiOGl, entstehen die entsprechenden Diazoniumverbindungen. Man kann diese nach an sich bekannten Methoden in Gegenv/art von Wasser zu Alkoholen der Formel I (R = H) spalten. Vorteilhaft bringt man eine wässerige Lösung von NaITOp mit einer mineral- oder essigsauren Lösung des Amins bei Temperaturen zwischen 0 und 100° zusammen und führt die Reaktion durch Erwärmen zu Ende. Wird die Umsetzung in Gegenwart von Fettsäuren AcOH, z.B. Essigsäure, durchgeführt, so erhält man als Reaktionsprodukte die Ester der Formel I (R* = Ac).

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In einem erhaltenen Ester der Formel I (R = Ac) kann die AcO-Gruppe gewünschtenfalls verseift werden, zweckmäßig unter ähnlichen oder gleichen Bedingungen wie nach der oben "beschriebenen Solvolyse. Vorzugsweise behandelt man die Ester etwa 1-48 Stunden lang mit Kaliumcarbonat in Methanol, Xthanol oder Isopropanol bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 80°. - .

Umgekehrt kann man in einem erhaltenen Alkohol der Formel I (R = H) die Hydroxygruppe gewünschtenfalls nach in der Literatur beschriebenen Methoden mit einer Fettsäure AcOH verestern. Als solche eignen sich Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure und Isobuttersäure. Die Veresterung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B. in Gegenwart von Salz-, Schwefel- oder p-Toluolsulfonsäure, sowie in Anwesenheit oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels wie Benzol, Toluol oder Xylol bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 140 . Bei der Veresterung kann man das Reaktionswasser azeotrop entfernen oder chemisch, z.B. durch Zusatz von Carbodiimiden, binden.

Alkohole der Formel I (R^ = H) oder die entsprechenden Alkoholate, insbesondere die Alkalimetallalkoholate, können ferner mit den Halogeniden oder Anhydriden der genannten* Fettsäuren, z.B. Acetylchlorid oder Acetanhydrid, umgesetzt werden. Dabei kann ein säurebindendes Mittel, z.B, ITaOH, KOH, Ha₉GO,, K„GO, oder Pyridin zugesetzt werden. Als Lösungsmittel eignen sich z.B. Äther, THF oder Benzol; man kann auch die überschüssigen Halogenide oder Anhydride oder insbesondere Pyridin als Lösungsmittel benutzen. Auch diese Art der Veresterung wird bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 140° vorgenommen.

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Ester der Formel I (R = Ac)-"können auch durch Umsetzung der entsprechenden Alkohole mit Ketenen oder durch Umesterung nach an sich "bekannten Methoden erhalten werden.

Die basischen unter den Verbindungen I können mit Säuren in die zugehörigen Säureadditionssalze übergeführt werden. Mir diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So eignen sich organische oder anorganische Säuren, z.B. aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Aminocarbonsäuren, SuIfaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 3-Phenylpropionsäure, Citronensäure, Glukon- säure ₉ Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Äthansulfonsäure, Ätha.ndisulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstofföäure oder Bromwasserstoffsäure oder Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure. Die freien Basen der Formel I können, falls gewünscht, aus ihren Salzen durch Behandlung mit starken Basen wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat in Freiheit gesetzt werden.

Falls die Verbindungen der Formel I ein AsymmetrieZentrum enthalten, liegen sie gewöhnlich in racemischer Form vor. Weisen die Verbindungen zwei oder mehrere Asymmetriezentren auf, dann fallen sie bei der Synthese im allgemeinen al3 Gemische von Racematen an, aus denen man die einzelnen Racemate beispielsweise durch mehrmaliges Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln isolieren kann.

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Erhaltene Racemate können mechanisch oder chemisch in ihre optischen Antipoden gespalten werden. Vorzugsweise werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereoraere gebildet. Z.B. kann man Salz-Diastereomere der Basen der Formel I mit optisch aktiven Säuren, wie Weinsäure, DibenzGylweinsäure, Diacetylweinsäure, Gamphersulfonsäuren, Mandelsäure, Apfelsäure oder Milchsäure bilden. Die Diastereomeren können infolge ihrer unterschiedlichen löslichkeit getrennt und in die gewünschten optisch aktiven Basen übergeführt werden. Weiterhin ist es natürlich möglich, optisch aktive Verbindungen nach den oben beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Ausgangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind.

Die Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze können im Gemisch mit festen, halbflüssigen oder flüssigen träger- oder Zusatzstoffen und, falls gewünscht, im Gemisch mit weiteren Wirkstoffen zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden, die in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden können. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die für die enterale, parenterale oder topikale Applikation geeignet und die mit den Wirkstoffen nicht reagieren, z.B. Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohol, Polyäthylenglykole, Gelatine, Zucker wie Milchzucker, Stärke, Magnesium- oder öalciumstearat,

Talk, Kieselsäure, Cellulose, Vaseline, Cholesterin. Für die enterale Applikation eignen sich z,B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Suppositorien. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspen-

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sionen, Emulsionen oder Implantate, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Alle Zubereitungsformen können gewünschtenfalls sterilisiert sein oder Hilfsstoffe enthalten, z.B. Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe.

Die erfindungsgemäßen Substanzen werden vorzugsweise in einer Dosierung zwischen 10 und 1000, insbesondere zwischen 30 und 300 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die orale Applikation ist bevorzugt.

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Beispiel 1

a) Man löst 2,3 g ITa tr ium in 100 ml absolutem Äthanol, trägt 22,05 g 4~(4-Chlorphenoxy)~phenol ein, tropft 9j45 g 2-Chlor-propanol hinzu und kocht das Gemisch 12 Stunden. Es wird eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt und die wässerige Lösung mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 2-[4~(4-Ghlorphenoxy)-phenoxyj-propanol als farbloses Öl; n-^ 1,5638.

Analog erhält man aus den entsprechenden Phenolen der Formel II mit 2-Clilorpropanol, 2--Chlor~2~methyl~ propenol -, 2-Chlor~2~phenyl-äthanol, 2~G}.ilor-£-phenylpropanol bzw. mit den entsprechenden Broaalfcoholen:

2-[ 4-(4-Fluorphenoxymet\yl)-phenoxy ]~ρΓορεηο!

2-[ 4- (4-. Fluor phenoxy ei ethyl) -phenoxy ]-2-iae thyl-propa no 1»^F« 108-2»[4-(4-Fluorphenoxynethyl)-phenoxy]-2-phenyl-äthanol " ' 2~[4-(4-Fluorphenoxymethyl)-phenoxyJ-2-phenyl-propanol 2-[4~(4-Chlorphenoxyaethyl)-phenoxy]-propanol, F.77-78 ; 2~[4-(4~Chlorphenox3^raethyl)-phenoxy]-2-me thyl-propsnol,

F. 67 - 70°:

2f Λ (λ fTV-iT _ι~·_ν^-.^''-_ι s~~* ,.-,-..»», — -H--1 ^ -o^ . - 1 ""> ι Ί :jj.i. , ,1 —1_ t'* \ '(-"UU-LOi piiGinj-vji:je iiujj. y — pii^iiO^v.j' j — c—jLiLjuilJi J--el undIiOX

2-[4-(4~Chlorphsnoxytnethyl)-phenoxy]-2~phenyl-propanol 2-[4-(4~Bromphenoxymethyl)-phenoxyj-propanol 2- [ 4-- (4-Bromphenoxyiae thyl) -phenoxy ]-2-methyl-propanol 2- [ 4- (4-Br oinphe noxyme thj^l) -phenoxy ] -2-pheny 1-äthanol 2- [ 4- (4~Brorjphenoxym9 thy 1) -phenoxy ]- 2-phenyl-propänol 2-[4-(i,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl)-phenoxy]-propanol

2-[4-(i,2,3,4-Tetrahydrc-1vnaphthyl)~phenoxy]-2~ methyl-propanol

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BAD ORIGINAL

2-[4-(1, 2,3,4--I^letrahydro-1-naphthyl)-phenoxy]-2-phenyl-äthanol

2- [ 4- (1,2,3,4-!etrahydro-1-naphthyl)-phenoxy]-2-phenyl-propanol

2-[4-(1-Pyrryl)-phenoxy]-propanol 2- [ 4- (1 -Py rryl) -phenoxy ] -2-tne thyl-pr opanol 2-[4-(1-Pyrryl)-phenoxy]-2-phenyl~äthanol ..

2-[4-(1-Pyrryl)-phenoxy]-2-phenyl-propanol 2-(4~Pipe rid ino-phenoxy)-propanol 2- (4-Piper idino-phenoxy )-2-iae thy l~pr opanol 2-(4-Pi pe rid ino-phenoxy)-2-phenyl-athanol 2-(4~Piperidino-phenoxy)-2-phenyl-propanol 2-(4-Isoindo3.ino-phenoxy)-propanol, 2-(4-Isoindolino-phenoxy)-2-methyl-propanol, F. 175 - 177°; 2-(4-ΐεοindolino-phenoxy)»2-phenyl-äthanol 2-(4-Isoindolino-phenoxy)-2-phenyl-propanol.

"b) Eine Lösung von 1 g 2-[4-(4-Chlorphenoxy)-phenoxy]-propanol, 5 ral Pyridin und. 5 ml Acetanhydrid wird Stunden stehengelassen. Man dampft ein_s arbeitet wie üblich auf und erhält 2-[4-(4-Ghlorphenoxy)-phenoxy3-

20
propylacetat; n^ 1,5550.

Inalog erhält raan aus den entsprechenden Alkoholen;

2-[4-(4-5^lluorphenoxymethyl)-phenoxy]-propylacetat 2-[4»(4-i¹luorphenoxyniethyl)-phenoxy3-2~raethyl-propyl·- acetat

2=>[ 4- (4—]?1ικ^ρηβη£θθπηβ thjl) -phenoxy 3-2-phenyl-ä thy 1-acetat

2~ [ 4» (4~]?liiorphenQX5?me thyl )~phenoxy ]-2-phenyl-pr opylacetat

2-[4-(4-0hlorphenoxymethy1)-phenoxy3-propylacetat 2-[4-(4-Ghlorphenoxyiiiethyl)-phenoxy]-2~iDethyl-propylacetat

2-[ 4- (4-=Chlorphenoxyme thyl) -phenoxy 3-2~phenyl-äthyl-

^aoetet 509841/1054

2-[4-(4-Chlorphenoxymethyl)-phenoxy]-2-phenyl~propylacetat 2-[4-(4-Bromphenoxymethyl)-phenoxy]-propylaeetat 2- [ 4- ( 4-Bromphenoxyme thy 1) -phenoxy ] - 2-τη e thy 1-pr opylacetat 2-14-(4-Bromphenoxyroethyl)-phenoxy]-2-phenyl-äthylacetat 2-[4-(4-Brorophenoxymethyl)-phenoxy]-2-phenyl-propylacetat 2-[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl)-phenoxy]-propylacetat 2-[4-(1,2,3,4-Ietrahydro-1-naphthyl)-phenoxy]-2-methylpropylacetat 2-[4~(i,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl)-phenoxy]-2-phenylätliylacetat 2-[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl)-phenoxy]-2-phenyl-propylacetat 2-[4-(1-Pyrryl)-phenoxy]-propylacetat 2-[4-(1-Pyrryl)-phenoxy ]-2-iaethyl-propylace tat 2-[4-(1-Pyrryl)-phenoxy]-2~phenyl-äthylacetat 2-[4-(1-Pyrryl)-phenoxy]-2-phenyl-propylace tat 2-(4-Piperidino-phenoxy)-propylacetat 2-(4-Piperidino-phenoxy)-2-methyl-propylaoetat 2-(4-piperidino-phenoxy)-2-plienyl-äthylacetat 2-(4-Piperidino-phenoxy)-2-phenyl-propylacetat 2-(4-Isoindolino-phenoxy)-propylacetat 2-(4~Isoindolino-phenoxy)-2-methyl-propylacetat 2-(4~Isoindolino-phenoxy)-2-phenyl-äthylacetat 2-(4-Isoindolino-phenoxy)-2-phen3rl-propylacetat.

5098 4.1/1054

ο) Analog ΐ>) erhält man mit Propion-, Butter- lozw. Isohuttersäureanhydr id:

2-[4-(4-0hlorphenoxy)-phenoxy]-propyl-propionat 2- [ 4- (4-Chlor phenoxy) -phenoxy ] -pr opyl-huty rat. 2-[ 4- (4-Ghlorphenoxy) -phenoxy ]-propyl-isot)utyrat.

Beispiel 2

a) Analog Beispiel 1 erhält man aus 1-Methyl-4-phydroxyphenyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin und 2-Brom-2-methylpropanol in absolutem Methanol in Gegenwart von Natriummethylat (48 Stunden) 2-[4-('!-Methy 1-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl)-phenoxy]~2-methylpropanol, P. 92 - 94°.

Analog erhält man aus 1-p-Hydroxyphenyl-i,2,3}4-tetrahydrochinolin, 4-p-Hydroxyphenyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, 1-Methyl-4-p-hydroxyphenyl-i,2,3,4-tetrahydrochinolin, 4-p-Hydroxj/phenyl-chroraan "bzw. 4-p-Hydroxyphenyl-thiochroman mit 2-Brompropanol, 2-Brom-2-methyl-propan.ol, 2-Brom-2-phenyl-äthanol, 2-Brora-2-phenyl-propanol Ta zw. mit den entsprechenden Chloralkoholen;

2-[4™(1,2,3,4-Tetrahydrochinolino)-phenoxy]~propanol 2-[ 4- (1,2,3, ^Tetrahydrochinoline)) -phenoxy ]-2-methyl-propanol

. 2-[4-(1,2,3,4-Tetrahydrochinolino)~phenoxy]-2-phenyl-äthanol

2-[4-(1,2,3,4-Tetrahydrochinolino)-phenoxy]-2-phenyl-propanol

509841/1054

2-[ 4- (1,2,3,4-Te trahy dro-4-rchinolyl) -phenoxy ]-pr opanol 2-[4-(1,2,3,4~Tetrahydro-4-chinolyl)-piienoxy]-2-methyl-propanol

2-[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-4-chinolyl)-phenoxy]-2-phenyl-äthanol

2-[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-4-chinolyl)-phenoxy]-2-phenyl-propanol

2- [ 4- (1 -Me thyl-1,2,3,4-te trahy dr o-4-cMnolyl) -phenoxy ] propanol

2-[4-(1-Methy1-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinoIyI)-phenoxy]-2-phenyl-athanol, n^ 1,6085; Hydrochlorid, Erweichung

ab 75°;

2-[4-(i-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl)-phenoxy]-

20

2-phenyl-propanol, n-^ 1,5955; Hydrochlorid, Zersetzung

hei 221°;

2~[4-(4-Chroraanyl)-phenoxy]-propanol 2-[4-(4-Chromanyl)-phenoxy]-2-u]ethyl-propanol 2-[4-(4-Chromanyl)-phenoxy]-2-phenyl-äthanol 2- [ 4- (4-Chrometnyl) -phenoxy ]—2-phenyl-pr opanol 2-[4—(4-Thiochronjanyl)-phenoxy]-propanol 2-[4-(4-Thiochromanyl)-phenoxy 3-2-raethyl-propanol 2-[4-(4-Thi.Ochr9manyl)-phenoxy]-2-phenyl-äthanol 2-[4-(4-iDhiochromanyl)-phenoxy]-2-phenyl~propanol,

n^⁰ 1,6172

ΐ>) Analog Beispiel Mo) erhält man aus den unter a) genannten Alkoholen durch Reaktion mit Acetanhydrid die folgenden Acetate:

2-[4~(1 ^^^-TetrahydrochinolinoJ-phenoxyj-propylacetat 2-[4-(1,2,3,4-Tetrahydrochinolino)-phenoxy]-2-methyl~ propylacetat

2-[4-(1,2,3,4-Tetrahydrochinolino)-phenoxy]-2-phenyläthylacetat

2-[4-(1,2,3,4-Tetrahydrochinolino)-phenoxy]~2-phenylpropylacetat

50984.1/1054

2- [ 4- (1,2,3 j 4-Te tr ahy d r o-4-cliinolyl) -phenoxy ] propylacetat

2- [ 4- (1,2,3,4-Te trahy dr o-4-cMnolyl) -phenoxy]-2-methyl-propylacetat

2-[4-(1,2,3,4-Tetrahydro-4-chinoly1)-phenoxy]-2-phenyl-äthylacetat

2~[4-(1,2,3,4-Te trahydro-4-chinolyl)-phenoxy]-2-phenyl-propylacetat

2-[4-(1-Methy1-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl)-phenoxy]-propylacetat

2-[4-(1rMethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl)-phenoxy]-2-methyl-propylacetat

2-[4-(1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl)-phenoxy]-2-phenyl-äthylacetat, n£ 1,5817

2-[4-(1-Methy1-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl)«phenoxy]-

2-phenyl-propylacetat, n^ 1,5678

2~[4-(4-0hrornanyl)-phenoxy]-propylacetat 2-[4~(4-Chroiaanyl)-phenoxy]-2-Taethyl-propylacetat 2~[ 4-(4-Ghrotaanyl )-phenoxy ]-2-phenyl~äthylacetat 2-[4-(4-Ghroinanyl)-phenoxy]-2-phenyl-propylacetat 2-[4-(4-Thiochromanyl)-phenoxy]-propylacetat 2-[4-(4-'Hiiochroraanyl)-phenoxy]-2--methylpropylacetat 2-[4-(4-Thiochromanyl)-phenoxy]-2-phenyläthylacetat 2~[ 4- (4-Thiochroraanyl) -phenoxy ]-2-phenyl-propylace ta t.

Beispiel 3

a) Man löst 2,3 g Natrium in 170 ml absolutem Isopropanol, trägt 12,85 g p-Chlorphenol ein, tropft 13,9 g 2-Broiupropanol hinzu und kocht das Gemisch 20 Stunden. Man dampft ein, arbeitet mit Wasser und Äther auf und erhält 2-(4-Ohlorphenoxy)-propanol.

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Analog erhält raan aus p-Fluorphenol, p-Chlorplionol, p-Broraphenol, 4-Hydroxydiphenyl, 4'-Fluor-, 4'-Chlor- oder 4'-Brorj-4-hydroxydiphenyl, 4'-Fluor--, 4'--Chlor™ oder 4^l~Bror/i-4-hydroxydiphenyläther mit den entsprechenden Chlor-, Brom- oder Jodalkoholen:

2- ( 4-Pluorplienoxy) -pr opanol

2-(4-Fluorphenoxy)-2-phenyl-äthanol 2-(4-Fluorphenoxy )-2--phenyl-propanol 2-(4-Chlorphenoxy)-2-phenyl-athanol 2-(4-Chlorphenoxy)-2-phenyl-propanol _t n^⁰ 1,5689 2- ( 4-Broin phenoxy) -pr opanol

2—(4-Broi3phenoxy)-2-phenyl~äth.anol 2-(4-Broniphenoxy)-2-phenyl-pr opanol 2-(4-Biphenylyloxy)-propanol

2-(4-Biphenylyloxy)-2-phenyl-äthanol, P. 126 ~ 127° 2-(4-Biphenylyloxy)~2-phcnyl~propanol, F. 133 - 139° 2--(4^f -Pluor- 4--hiphenylyloxy)-propanol 2-(4^f-Fluor-4-DiphenyIyloxy)-2-phenyl-äthanol 2-(4'-Fluor~4-Mphenylyloxy)-2-phenyl-propanol 2-(4^f-Chlor-4-"biphenylylo:cy)-propanol 2- (4' -Chlor-4-hiphenylyloxy) -2-phenyl~ätlianol 2-(4'-Chlor-4-'biphenylyloxy)-2-phenyl-propanol, ]?. 131 - 132°

2-(4'-Brora-4-biphenylyloxy)-propanol 2-(4'-BroTD-4-biphenylyloxy)-2-phenyl-äthanol 2-(4'-Broia-4-'biphenylylox2/)-2-phenyl-pr(-'prfnol 2-[4-(4-piuorphenoxy)-phenoxy]-propanol 2-[ 4-(4-I"luorphenoxy)-phenoxy]-2-phenyl-äthanol 2-[4-(4-Fluorphenoxy)-phenoxy]-2-phenyl-propanol 2-[4"(4-Chlori)henoxy)-phenoxy]-propanol, n-p 1,5638 2-[4-(4-Chlorphenoxy)-phenoxy]-2-phenyl-äthanol 2-[4-(4-Chlorphenoxy)-phenoxy]-2-phenyl-

2-[4-(4-Bromplienoxy)-phenoxy]-propanol 2-[4-(4-Brorophenoxy)-phenoxy]-2-pheny1-äthanol 2-[4-(4-Bromphenoxy)-phenoxy]-2-phenyl-propanol.

t>) Analog Beispiel 1Id) erhält man durch Reaktion .der unter a) "beschriebenen Alkohole mit Acetanhydrid die folgenden Acetate:

2- (4-]?luorphenoxy )-propylacetat 2-(4-Fluorphenoxy)-2-phenyl-äthylacetat 2- (4-I"luor phenoxy) -2-phenyl pr opy la ce tat 2-(4-Chlorphenoxy)-propylacetat 2-(4-Chlorphenoxy)-2-phenyl-äthylacetat 2-(4-Chlorphenoxy)-2-phenyl-propylacetat 2-(4-Bromphenoxy)-propylacetat 2-(4-Broinphenoxy)~2-phenyl-äthylacetat 2-(4-Broraphenoxy)-2-phenyl-propylacetat 2-(4-Biphenylyloxy)-propylacetat 2-(4-Biphenylyloxy)-2-phenyl-äthylacetat, F. 94 2-(4-Biphenylyloxy)-2-phenyl-propylacetat 2~(4^I-J?luor-4-biphenylyloxy)-propylacetat 2- (4' -Pluor-4-"biphenylyloxy) -2-phenyl-äthylacetat 2- ( 4»-lj¹luor-4-"biphenylyloxy) -2-pheny 1-pr oxjylace tat 2-(4'-Ghlor-4-'biphenylyloxy)-propylacetat 2-(4'-Ghlor-4-'biphenylyloxy)-2-phenyl-äthylaceta.t 2-(4'-Ghlor-4-piphenylyloxy)-2-pheny1-propylacetat 2~(4'-Brora-4-l3iphenylyloxy)-propylacetat 2~(4'-Broffi-4-l3iphenylyloxy)-2-phenyl-äthylacetat 2-(4'-Brom-4-biphenylyloxy)-2-phenyl-propylacetat 2-[4-(4-piuorphenoxy)-phenoxy]-propylacetat 2-[4-(4~Fluorphenoxy)-phenoxy]-2-phenyl-äthylacetat 2-[ 4-(4~J?luorphenoxy)-phenoxy ]-2-pheny 1-propylacetat 2-[4-(4~0hlorphenoxy)-phenoxy]~propylacetat n_D = 1,5550

2-[4-(4-Chlorphenoxy)-phenoxy]-2-phenyl-äthylacetat

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2-[4-(4-0hlorphenoxy)-phenoxy]-2-phenyl-propylacetat 2-[4-(4-Bromphenoxy)-phenoxy]-propylace tat 2-[4-(4-Broraphenoxy)-phenoxy]-2-phenyl-äthylacetat 2-[4-(4-Bromphenoxy)-phenoxy]-2-phenyl-propylacetat.

Beispiel 4

21,1 g 4-Isoindolino-phenol werden zu einer Suspension von 2,4 g IiTaH in 200 ml Dimethylacetamid gegeben. Man rührt eine Stunde bei 20°, gibt 15»3 g 2-Brom-2-methylpropanol hinzu und-erhitzt 20 Stunden auf 90°. Mach dem Abkühlen arbeitet man mit Wasser und Äther auf und erhält 2-(4-Isoindolino-phenoxy)-2-methyl-pro~panol, i¹. 175 - 177 .

Beispiel 5

Ein Gemisch von 2,42 g 4-p-Hydroxyphenyl-thiochroraan und 0,23 g Natrium in 50 ml Xylol wird 3 Stunden gekocht. Man läßt auf 20° abkühlen, gibt 2,15 g 2-Brom-2-phenylpro~ panol in 10 ml Xylol hinzu, rührt die Suspension 6 Stunden lang in der Siedehitze, kühlt ab und behandelt mit 2 ml Äthanol. Der anorganische Niederschlag wird abfiltriert, das Eiltrat eingedampft, der Rückstand in Äther aufgenommen, die lösung mit NaHCO^-Lösung und gesättigter Naöl-Lösung gewaschen, über MgSO. getrocknet und eingedampft. Man erhält 2-[4-(4-Thiochrofflanyl)-phenoxy]-2~

20
phenylpropanol, n^ 1,6172.

Beispiel 6

Eine Lösung von 15,3 g 2-Brom-2-methylpropanol in 50 ml Aceton wird langsam zu einem gerührten Gemisch aus 23,45 g 4-p-Chlorphenoxymethyl-phenol, 13,8 g KpCO* und 80 ml Aceton zugeben. Man kocht 12 Stunden unter Rühren, filtriert, dampft ein und erhält 2-[4~(4-Chlorphenoxymethyl)-phenoxy]~2-i3 9thyl-propanol, Έ, 67 - 70°.

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Beispiel 7

Zu einer Lösung von 1,1 g LiAlH. in 25 ml THF wird innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 10 g 2-[4-(1-Methy1-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl)-phenoxy]-phenylessigsäureäthylester in 25 ml THF zugetropft. Man kocht 3 Stunden, kühlt ab, tropft ein Geraisch von 10 ml Wasser und 40 ml THi¹ und anschließend 10 ml konzentrierte Natronlauge hinzu, trennt at>, dampft die organische Phase ein und erhält 2-Phenyl-2-[4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl)· phenoxy]-äthanol; n^ 1,6085. Hydrochlorid, erweicht ab 75°.

Beispiel 8

Eine Lösung von 29,25 g 2-[4-(4-Chlorphenoxy)-phenoxy]-propionsäure in 200 ml THi¹ wird bei 10° mit 13₃8 ml Tz-iäthylamin versetzt. Man kühlt auf -10° ab, tropft eine Lösung von 9,8 ml Chlorameisensäureäthylester in 60 ml THF hinzu und rührt eine Stunde bei -10°. Die Lösung enthält 1-[4~(4-Chlorphenoxy)-phenoxy]-4>6~dioxaoctan-3,5-dion, das nacht isoliert wird. Anschließend werden portionsweise 7,4g NaBH. eingetragen. Man rührt 30 Minuten bei -10° und 30 Minuten bei 0°, gießt das Gemisch in Wasser und extrahiert mit Chloroform. Nach dem Eindampfen des Extraktes kocht man den Rückstand 1 Stunde mit 200 ml 6 $iger äthanolischer Kalilauge, dampft ein, arbeitet mit Wasser und Äther auf und erhält 2-[4-(4-Chlorphenoxy)-phenoxy]-propanol.

Beispiel 9

Eine Lösung von 3,2 g 2-[4~(4-Chlorphenoxymethyl)-phenoxy]-2-methylpropionsäure in 20 ml absolutem THF wird in ein Gemisch von 0,57 g LiAlH. in 20 ml absolutem THF eingetropft . Man kocht 8 Stunden, gibt 2 ml Wasser in 3 ml THF sowie 4 ml 25 $ige Natronlauge zu, dekantiert ab und wäscht den Rückstand mit Äther. Nach dem Trocknen,

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Filtrieren und Eindampfen der vereinten organischen Phasen erhält man 2-[4-(4-Chlorphenoxymethyl)-phenoxy]-2-methylpropanol, P. 67 - 70°.

Beispiel 10

Man tropft eine Lösung von 3,04 g 2-[4-(4-Chlorphenoxymethyl)-phenoxy]-2-methyl-propanal (erhältlich durch Rosenmund-Redulction des entsprechenden Säurechlorids) in 15 ml Äthanol zu einer Lösung von 0,6 g EaBH, in 15 ml Äthanol, rührt 2 Stunden hei 20°, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-[4-(4-Chlorphenoxymethyl)-phenoxy]-2-methylpropanol, P. 67 - 70°.

Beispiel 11

Zu einer Lösung von 0,73 g Diisobutylaluminiumhydrid in 15 ml absolutem Hexan wird bei -70° eine Lösung von 3,53 g 2-Iiethyl-2-[4-(i-methyl--1,2,3_?4-tetrahydro-4-chinolyl)-phenoxy]-propionsäureäthylester in 20 ml Hexan zugetropft. Man rührt noch eine Stunde bei -70 , zersetzt mit wässeriger Ammoniumchloridlösung, trennt die Hexanphase ab und extrahiert die wässerige Phase mit Äther. Die Äther/Hexan-Lösung wird getrocknet und eingedampft. Nach einer Chromatographie des Rückstands an Kieselgel mit Benzol/Hexan (9:1) erhält man 2-Methyl-2-[4-(1~-methyl~1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl)-phenoxyJ-propanol, Έ. 92 - 94°.

Beispiel 12

2,89 g 2-(Biphenylyl-4-oxy)--2~phenyl-ätliylamin (erhältlich durch Reaktion von 4-Hydroxy-biphenyl mit 2-Bromphenylacetonitril und anschließende Reduktion des erhaltenen Mtrils) werden in 50 ml 15 $iger wässeriger Essigsäure gelöst und unter Eiskühlung mit einer Lösung von 1 g

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- in 5 ml Wasser versetzt. Man erwärmt 1 Stunde auf 80°, arbeitet wie üblich auf und erhält nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel 2-(4-Biphenylyloxy)-2-phenyl-äthanol, Έ. 126 - 127°.

Beispiel 13

a) 3 g 2-[4-(1-Methyl-1,2,3,'4-tetrahydro-4~chinolyl)-phenoxy]-2-methyl-propylbromid v/erden in 20 ml DMP gelöst, mit 3 g wasserfreiem Kaliumacetat versetzt und 3 Stunden "bei 60° gerührt. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 2-[4-(1-Methy1-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl)-phenoxy]-2-methyl-propylacetat.

b) 1 g des nach a) erhaltenen Acetats wird mit 0,5 g K₂CO„ in 20 ml Methanol 8 Stunden gekocht. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2-[4-(1-Methyl-1,2,3»4-tetrahydro-4-chinolyl)-phenoxy]-2-methyl-propanol,

F. 92 - 94°.

Beispiel 14

2 g 2-[4-(1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl)-phenoxy]-2-methyl-propyl-benzyläther (erhältlich aus der entsprechenden Bromverbindung und Natriumbenzylat) werden in 25 ml Methanol gelöst und an 0,2 g 5 ^igein Pd-C-Katalysator bei 20° bis zum Ende der Yfasserstoffaufnahme hydriert. Man filtriert ab, dampft ein und erhält 2-[4-(1-Methyl-1,2,3j4-tetrahydro-4-chinolyl)-phenoxy]-2-methyl-xDropanol, I¹. 92 - 94°.

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Die nachstehenden Beispiele "betreffen pharmazeutische Zubereitungen, welche Verbindungen der Formel I enthalten:

Beispiel A: Tabletten

Ein Gemisch bestehend aus 300 kg 2-[4~(4~Chlorphenoxymethyl)-phenoxy]~2-methyi-propanol, 500 kg Lactose, 160 kg Maisstärke, 20 kg Cellulosepulver und 20 kg Magnesiurastearat wird in üblicher ¥eise zu Tabletten gepreßt, derart, daß jede Tablette 300 mg des Wirkstoffs enthält.

Beispiel B: Dragees

Analog Beispiel A v/erden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher ¥eise mit einem Überzug bestehend aus Zucker, Maisstärke, Talk und Tragant überzogen v/erden.

Analog sind Tabletten und Dragees erhältlich, die einen oder mehrere der übrigen Wirkstoffe der Formel J_ bzw. ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze enthalten.

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Claims

Patentansprüche;,

Λ Phenoxyalkanolderivate der allgemeinen Formel I

R-

v\

-GHoOR

worin

R
K

Ό ^^

R⁵
Hal
bedeuten,

H oder CH-, 3

CH, oder Gf-Ef-, ρ bo

4-Hal-phenoxyinethyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl, 1-Pyrryl, Piperidino, Isoindoline , 1,2,3,4-Tetrahydrochinolino, 1,2,3, 4~^rJ:etrahydro-1-R⁵"4~chinolyl, 4-Ghrornanyl, 4-I'hiochroinanyl, oder, falls R und R' nicht gleichzeitig CH, bedeuten, auch Hal, Phenyl, 4-Hal-phenyl oder 4-Halphenoxy,

H oder Alkanoyl mit 2-4 C-Atoinen, H oder GH- und 1, Gl oder Br

sowie ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditions-

salze.

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2. a) 2-(4-Isoindolinophenoxy)-2-methyl-propanol. Ta) 2-[4-(4-Chlorphenoxy)~phenoxy]-propanol.

c) 2-[4-(i-Methyl-1,2,3,4~tetrahydro-4-chinolyl)-phenoxy]~2-raethyl-propanol.

d) 2-[4--(4~0hlorphenoxymethyl)-phenoxy]-2-H)ethylpropanol.

e) 2»[4-(1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl)-plienoxy ] - 2-plienyl-ätlianol.

f) 2-[4-(4-Thiochromanyl)-phenoxy]-2-pheny1-propanol.

g) 2-[ 4-Ohlorph.enoxy)-phenoxy ]-2-phenyl-propanol. h) 2-(4-Biphenylyloxy)-2-phenyl-äthanol,

• "J.) 2-[4-(1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl)-phenoxy ] -2-phen.yl-pr opanol.

j) 2-(4-Biphenylyloxy)-2-phenyl-propanol.

lc) 2-(4'-Ghlor-4-'biphenylyloxy)-2-phenyl-propanol.

l) 2-(4™B.iphenylyloxy)-2-phenyl-äthylacetat,

_ra) 2-[4~(1~Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl)-phenoxy-2~phΘnyläthylacΘtat.

η) 2-[4-(1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl)~ phenoxy-2-pheHyl-propylace^ftat.

o) 2-[4-(4-Chlorphenoxy)-phenoxy)-propylacetat.

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3. Verfahren zur Herstellung \c:a P ten der allgemeinen Formel I

■worin

Hai
"bedeuten,

)~CR¹R²-CH₂OR⁴

R¹ H oder GH,,

CH₅ oder CgH₅,

4-Hal-phenoxymethyl, 1,2,3,4-Ietrahydro-1-naphthyl, 1-Pyrryl, Piperidino, Isoindolino, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolino, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-R⁵~4-chinolyl, 4-

Chroinanyl, 4-Shiochromanyl, oder, falls

1 2

R und R nicht gleichzeitig OH., "bedeuten,

auch Hal, Phenyl,- 4~Hal-phenyl oder 4-Hal-

phenoxy,

H oder Alkanoyl mit 2 - 4 G~Atoraen,

H oder CH., und

P, Gl oder Br

sowie von ihren physiologisch unhedentliehen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß raan ein Phenol der allgemeinen Formel II

II

worin

R die angegebene Bedeutung hat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

Z-GR¹R²-GH₂0R⁴

III

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worin

X 01, Br, J, OH oder verestertes OH bedeutet

und
R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben

umsetzt

oder daß man in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

o-cr¹r²-y iv

worin

Y einen in die Gruppe -GHpOR unwandelbaren

Rest bedeutet und

H¹. I

ben,

12 5

R , R und R die oben angegebene Bedeutung ha-

den Rest Y in die Gruppe -CHpOR umwandelt und daß man gegebenenfalls in einem erhaltenen Produkt der Formel I eine Alkanoyloxygruppe verseift und/oder eine Hydroxygruppe verestert und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze umwandelt.
4. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls su-

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sammen rait mindestens einem festen, flüssigen oder harbflüssigen Hilfs- oder Trägerstoff und gegebenen falls zusammen mit einem weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungsform "bringt.
5. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbin dung der allgemeinen Formel I.

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