DE2234706A1 - Derivate von 9-oxo-13-trans-prostensaeureestern - Google Patents

Derivate von 9-oxo-13-trans-prostensaeureestern

Info

Publication number
DE2234706A1
DE2234706A1 DE2234706A DE2234706A DE2234706A1 DE 2234706 A1 DE2234706 A1 DE 2234706A1 DE 2234706 A DE2234706 A DE 2234706A DE 2234706 A DE2234706 A DE 2234706A DE 2234706 A1 DE2234706 A1 DE 2234706A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
trans
oxo
acid
ethyl
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE2234706A
Other languages
English (en)
Inventor
Karel Francis Bernady
Middleton Brawner Floyd
John Frank Poletto
Robert Eugene Schaub
Martin Joseph Weiss
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth Holdings LLC
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of DE2234706A1 publication Critical patent/DE2234706A1/de
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0016—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing only hydroxy, etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0025—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing keto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0033—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing sulfur
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
    • C07C405/0058—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a not condensed ring different from a five-membered ring
    • C07C405/0066—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a not condensed ring different from a five-membered ring to a six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C07C51/38—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by decarboxylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/58—Preparation of carboxylic acid halides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/15—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing halogen
    • C07C53/19—Acids containing three or more carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/185—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups
    • C07C59/205—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/80—Unsaturated compounds containing keto groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C59/82—Unsaturated compounds containing keto groups containing rings other than six-membered aromatic rings the keto group being part of a ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

DR. F. VOITHENLEITNER
8 MÜNCHEN 40
SCHLEISSHEIMER STR. 299 -TEL 3592201/205
23 799
American Cyanamid Company, Wayne, New Jersey, V.St-.A. Derivate von g-Oxo-lS-trans-prostensäureestern
Die Erfindung bezieht sich auf neue organische Verbindungen, die dßn natürlichen Prostaglandinen nahestehen. Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung können durch folgende allgemeine Formel wiedergegeben werden:
II
II ... I
Z-C-R0
H 2 ■ . .
In dieser Formel bedeuten:
η eine ganze Zahl von 1 bis 2,
Y eine zweiwertige Gruppe der Formel
\/ Χ7
C , Cv oder . Cs ;
0 HO II H OH
209885/1394
R. eine geradkettige Alkylqruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine geradkettiae Alkylqruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer an der Kette stehenden Methylgrupne, eine geradkettige Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige omega-Haloaenalkvlgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige omega-Mercaptoalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige omega-Carboxyalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel
O CO0R-.
t / 23
- (CH2)D-S-R3f - (CH2) -S-R3, -(CH2)p-O-R3, -(CH2J-CH
CO2R3
oder -(CH9) -N'
ί Cj
R4
R5
worin ρ eine ganze Zahl von 2 bis 4, q eine ganze Zahl von 3 bis 6, R- eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R, VJasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R- Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe oder R. und R1- zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe bedeuten,
R2 eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Pyridoxygruppe, eine 2,2,2-Trichloräthoxygruppe oder eine Gruppe der Formel
-0-(CH9) -N
& P
R4
R5
209885/1394
worin ρ, R4 und R_ die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder eine* Gruppe der Formel ,
worin Rg Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, eine Phenylniederalkylgruppe oder eine omega-Hydroxyniederalkylgruppe und R- ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine omega-Di(niederalkyl)aminoniederalkylgruppe, eine niedere Alkenylgruppe, eine niedere Alkinylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Trifluormethylphenylgruppe, eine Di(niederalkyl)aminophenylgruppe, eine Chlorphenylgruppe, eine niedere Alkylphenyl gruppe, eine Pyridylgruppe, eine Phenylniederalkylgruppe, eine Pyridylniederalkylgruppe, eine omega-Hydroxyniederalkylgruppe , eine omega-Niederalkoxyniederalkylgruppe, eine omega-Di(niederalkyl)aminoniederalkylgruppe, eine omega-Piperidindniederalky'lgruppe, eine omega -Pyrrolidinoniederalkylgruppe, eine omega-Morpholinoniederalkylgruppe, eine Aminogruppe, eine Di(niederalkyl)aminogruppe, eine N-Piperidylgruppe, eine N-Hexamethyleniminogruppe, eine N-Morpholinogruppe, eine N-Anilinogruppe oder eine 4-Niederalkyl-1-piperazinogruppe oder R, und R- zusammen mit dem Stickstoff eine Pyrrolidono-, Piperidino-, Morpholino-, Hexamethylenimine-, 4-Phenylpiperidino-, 4-nieder-Alkyl-1-piperazino-, 4-Phenylpiperazino-, 3-Pyrrolidyl-, Delta Piperidino-, S-Azabicyclo/S^.g/nonyl-, N,N'-Bis-di(niederalkyl) -aminophenylureido- oder 4,4-Spirocyclohexylpiperidyl gruppe bedeuten, und
ORDINAL INSPECTED
2234708
eine zweiwertige Gruppe der Formel
H eis H R3
, - (CH2)q-C-CH2-,
R.
-(CH2) -0-CH2- oder -
worin m eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist und p, q und R-die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Zum Gegenstand der Erfindung gehören ferner die pharmazeutisch annehmbaren Kationensalze der Verbindungen, die als R1 eine omega-Carboxyalkylgrur>pe und/oder als R2 eine Hydroxylgruppe enthalten, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen, die als Rest R1 und/oder R„ Reste mit einem oder mehreren basischen Stickstoffatomen enthalten.
Die Prostaglandine sind eine Grupne nahe verwandter Verbindungen, die aus verschiedenen Tiergeweben erhalten wurden und die die glatte Muskulatur stimulieren, den arteriellen Blutdruck erniedrigen, als Antagonisten der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren wirken und andere pharmakologische und autopharmakologische Wirkungen in Säugern haben (vgl, Bergstrom et al., J. Biol. Chem. 238, 3555 (1963) und Horton, Experientia 21, 113 (1965) sowie die in diesen Arbeiten angegebene Literaturstellen). Alle sogenannten natürlichen Prostaglandine sind Derivate der Prostansäure:
209885/1394
12 10
I I f — ;\
gh/ ·- Xm2
Cn« CH,,
-CH H
Die Wasserstoffatome, die an C„ und an C1~ gebunden sind, befinden sich in trans-Stellung.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer pharmazeutisch annehmbaren kationischen und anionischen Salze ist dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) eine Verbindung der Formel
(CH2)
-Z'-C-O-R1 . . .11 ,
Il
0 0
worinsn die Zahl 1 oder 2, R1 eine Alkylgruppe und Z1 eine zweiwertige' Gruppe der Formel
R3
(CH2)m-, - (CH2)q-C-CH2-, - (CH2)q-CH-r -
oder -(CH2) -S-CH2- ,
209885/1394
worin m, ρ, q und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben, bedeutet, mit einer Verbindung der Formel
R" - Al - CH = CH - R
Li
. . .Ill,
worin R" eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R eine geradkettige AlkylgrupDe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch eine Methylgruppe substituiert ist, eine geradkettige Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine geradkettige omega-Chloralkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und das gebildete Alanat-Enolat-Addukt hydrolysiert und ein Produkt der Formel
C=C -"
Z'-C-O-R1
worin n, Z', R und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben , gewinnt, und
(b) wenn Z1 -(CH-).- bedeutet, gegebenenfalls Z1 in eine Gruooe der Formel
20988671394
HH .
eis
-CH2-C = C-(CH2) - ...V ,
worin ρ die oben angegebene Bedeutung hat, durch Umsetzung der Produkte der Formel IV mit £thyienglycol zum 9,9-Äthylendioxyderivat, anschließende Überführung der Fsterfunktion mit einem Hydrid in eine Aldehydgruppe und Behandlung dieses Produkts mit einem Reagens der.Formel
) -C -CTL& . . .VI ,
worin ρ die oben angegebene Bedeutung hat, und Verseifen der blockierenden 9 ,9-#thylendioxygruppe überführt und
(c) gegebenenfalls die Verbindung der Formel IV, worin Z' durch ?, ersetzt ist, in eine Verbindung überführt, für die R eine geradkettige omega-Halogenalkylgrupoe mit 3 bis Kohlenstoffatomen, eine geradkettige omega-Mercaptoalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige omeaa-Carboxyalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel
O CO0R,
A /
-(CH2J-S-R3, -(CH2J-OR3, -(CH2)p-CH
CO3R3
R4
oder -(CH2J-N
R5
209885/1394
worin ρ, R3, R., R5 und q die oben angegebenen Bedeutungen haben, bedeutet, und
(d) gegebenenfalls die Ester zu den entsprechenden Carbonsäuren hydrolysiert und
(e) gegebenenfalls die so erhaltenen Carbonsäuren oder die Estervorläufer dieser Verbindungen in die Verbindungen der Formel I überführt, worin R2 die in Verbindung mit Formel I angegebene Bedeutung hat mit der Ausnahme, daß es keine Hydroxylgruppe ist, und
(f) gegebenenfalls die verschiedenen 9-Ketone in die entsprechenden 9alpha- und/oder 9ß-Hydroxyderivate derselben überführt und
(g) gegebenenfalls die nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren kationischen oder anionischen Salze der so hergestellten Verbindungen ausbildet.
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung lassen sich ohne weiteres aus 2-Carbäthoxycyclopentanon oder 2-Carbäthoxyeyelohexanon entsprechend den in den Schemata A bis G dargestellten Reaktionsfolgen herstellen. Die benötigten 2-(omega-Carbäthoxyalkyl)cycloalk-2-en-l-on-Zwischenprodukte (VIII) können entsprechend dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
209885/139k
— 9 — Reaktionsschema A
(CH2)-
(CH0) .
η
-H X-
(D
(IV)
(V)
(VIII) (ID
\l
CQ2C2H5
(III)
O-C-CH-
(VI)
(VII)
209885/1384
In den vorstehenden Formeln haben m und η die oben angegebenen Bedeutungen, und X bedeutet Jod .oder Brom. Wie dargestellt, werden zunächst 2-Carbäthoxycyclopentanon oder 2-Carbäthoxycyclohexanon (I) mit Natriumhydrid in Dimethoxyäthan in ihre Natriumenolate übergeführt, die dann mit einem Äthyl-omega-halogenalkanoat (II) umgesetzt werden. Dadurch erhält man das entsprechende 2-Carbäthoxy-2(omega-carbäthoxyalkyl)cycloalkanon (III) , das dann zum 2-(omega-Carboxyalkyl)cycloalkanon (IV) hydrolysiert und decarboxyliert wird. Die erhaltene Säure wird dann mit Äthanol verestert, wodurch das 2-(omega-Carbäthoxyalkyl)cycloalkanon (V) erhalten wird. Die Reaktionsbedingungen für die Durchführung der vorstehend beschriebenen Reaktionsfolge sind allgemein bekannt. Die überführung des Cycloalkanons (V) in das Enolacetat (VI) wird durch Erwärmen mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure bewirkt. Die Herstellung des Enolacetats (VI) erfordert gewöhnlich etwa 8 bis 36 Stunden. Während dieser Reaktionszeit wird die als Nebenprodukt gebildete Essigsäure vorzugsweise abdestilliert, um eine vollständige Umsetzung zu erzielen. Die Bromierung der Enolacetate (VI) zu den 2-Bromcycloalkanonen (VII) wird vorzugsweise in einem 2-Phasensystem folgendermaßen durchgeführt: Eine Lösung von Brom in Chloroform wird unter raschem Rühren zu einer Mischung aus einer Lösung des Enolacetats (VI) in Chloroform und einer wässrigen Lösung eines Säureakzeptors wie Calciumcarbonat oder Natriumcarbonat gegeben. Diese Zugabe wird innerhalb von etwa einer halben Stunde bei O bis 5 0C durchgeführt, wobei noch etwa eine halbe Stunde bis einige Stunden weiter gerührt wird, worauf das Produkt (VII) nach üblichen Arbeitweisen isoliert wird. Die Dehydrobromierung der 2-Bromcycloalkanone (VII) wird vorzugsweise in Dimethylformamid mit einem Gemisch aus Lithiurnbromid und Lithiumcarbonat unter Rückflußsieden während etwa 30 Minuten bis zu einer Stunde durchgeführt. Die so erhaltenen
209885/1384
Cycloalk-2-en-l-one (VIII) werden gleichfalls nach bekannten' und allgemein üblichen Arbeitsweisen isoliert. Verwendet man X-(CH3) -C(R3)2-CH2-CO3C2H5 anstelle der im Reaktionsschema A angegebenen Verbindung II, dann erhält man nach Durchführung der in Reaktionsschema A angegebenen Reaktionsfolge das folgende Cycloalk-2-en-l-on (Villa):
R3
O R.
(Villa)
worin X, n, q und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Die erforderlichen Cycloalk-2-en-l-on-Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (XVI), worin die Seitenkette in alpha-Stellung zu der Carbathoxyfunktion eine niedere Alkylgruppe trägt, können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
Reaktionsschema B
(CH2)n
(CH2) J-(IX)
(CH2V1-C
OCH3 {X)
(CH
OCH.
-0-SO2-^
(XII)
-0H
OCH3 (XI)
I—
(XII)
+■ Na
CO0C0H1-
(XIII)
(CH2)
R,
(XV)
>C2H5
VOCH_ CO2C2H5
(XIV)
(XVI)
In den vorstehenden Formeln haben n, q und R- die oben angegebenen Bedeutungen. Wie dargestellt, werden die 2-(omega-Carbäthoxyalk'yl)cycloalk-2-en-l-one (IX) durch Behandlung mit Methoxyamin in die entsprechenden 1-Methoximino-2-(omega-carbäthoxyalkyl)-2-cycloalkene (X) übergeführt. Mit der auf diese Weise geschützten Ringcarbonylgruppe läßt sich durch Behandlung mit Diisobutylaluminiumhydrid die Estergruppe bevorzugt reduzieren. Der gebildete Alkohol (XI) wird in ein Tosylatderivat (XII) übergeführt, das bei der Behandlung mit dem Natriumsalz eines piäthylniederalkylmalonats (XIII) eine Austauschreaktion unter Bildung des disubstituierten Malonsäureesterderivats (XIV) eingeht. Hydrolyse und Decarboxylierung unter gleichzeitiger Abspaltung der Methoximinoschutζgruppe liefert die gewünschten 2-(omega-Carboxy-alpha-nieder-alkyl-alkyl)-cycloalk-2-en-l-one (XV), die sich ohne weiteres nach der bekannten Pishermethode in die entsprechenden Ester (XVI) überführen lassen.
Die erforderlichen 2-(omega-Carbäthoxy-3-oxa-alkyl)cycloalk-2-en-l-one (XXII) und 2-(omega-Carbäthoxy-3-thiaalkyl)cycloalk-2-en-l-one (XXVI) können nach den Reaktionsfolgen hergestellt werden, die im Reaktionsschema C, worin η und q die oben angegebenen Bedeutungen haben, veranschaulicht sind.
20988571394
- 14 Reaktionsscheraa C
(CH2)q-rCO2C2H5 (XVII)
OCH_ (XVIII)
(CH2>n
OCH.
(XXIII)
(CH2)
(CH2J-S-CH2-CO2C2H5
OCH.
(XXIV)
(CH2>7T
ft
(CH0) -S-CH0-CO0H
(XXV)
(CH2Jn-
(XXVI)
OCH3 (XIX)
CH2)q-O-CH2CO
(XX)
-0-CH2CO0H (XXI)
Il O
I2Jq-O-CH2-CO2C2H5
2098S571394
■ - 15 -
Wie in dem vorstehenden Reaktionsschema C veranschaulicht, wird ein 2-(omega-Carbäthoxyalkyl)cycloalk-2-en-on (XVII) in das entsprechende Methoxim (XVIII) übergeführt, dessen Estergruppe mit Diisobutylaluminiumhydrid reduziert wird. Der dadurch erhaltene Methoximalkohol (XIX) ergibt bei der Umsetzung mit n-Butyllithium das Lithioalkoholat, das durch Umsetzung mit Äthylbromacetat zu der Verbindung (XX) O-alkyliert wird. Die Hydrolyse mit einer Mischung aus Aceton und wässriger Salzsäure liefert die freie Ketosäure (XXI), die dann mit Äthanol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure erneut verestert wird, wodurch das erforderliche 2-(omega-Carbäthoxy-3-oxa-alkyl)cycloalk-2-en-l-on (XXII) entsteht. Die 0-Alkylierung kann auch durch Behandlung des Lithioalkoholats von (XIX) mit dem Natriumsalz oder einem anderen Metallsalz von Bromessigsäure bewirkt werden. In diesem Fall wird die freie Carbonsäure, die dem Ester (XX) entspricht, erhalten. Die wie mit XX durchgeführte Hydrolyse ergibt die Ketosäure (XXI).
Die Herstellung der Thiaderivate (XXVI) geht von dem Alkohol (XIX) aus, der in das Tosylat (XXIII) übergeführt wird, aus dem bei der Umsetzung mit dem Natriumsalz von Äthylmercaptoacetat das Zwischenprodukt (XXIV) entsteht. Letzteres liefert bei der Behandlung mit einer Mischung aus Aceton und wässriger Salzsäure die freie Ketosäure (XXV), die dann erneut mit Methanol zu dem erforderlichen 2-(omega-Carbäthoxy-3-thia-aikyl)cycloalk-2-en-l-on (XXVI) verestert wird.
Einige der neuen Verbindungen gemäß der Erfindung können durch konjugierte 1,4-Addition eines Alanatsalzes an ein 2-substituiertes Cycloalk-2-en-l-on erhalten werden. Diese Methode bildet gleichfalls Teil der Erfindung. Diese neue Arbeitsweise ist in dem folgenden Reaktionsscheraa veranschaulicht :
20 988S/1334
Reaktionsschema D
Z'-CO2C2H5
(XXVII)
- Θ
CH3-CH-CH3 CH0
I 2
R'-Al-CH=CH-R I
J^H3-CH-CH3
(XXVIII)
(CH )n_
ff
*C-R ^-
H
Z'-CO2C2H5
(XXX)
(XXIX)
209885/139^
■ - 17 -
In den vorstehenden Formeln bedeutet Z1 die zweiwertige
Gruppe -(CH2J1n-, -(CH2) -CH-, -(CH2) -C (R3) 2"CH 2"'
-(CH2) -0-CH2- oder -(CH2J-S-CH2-, und n, mr q und R3 haben die oben angegebenen Bedeutungen. R' ist eine niedere Alkylgruppe, vorzugsweise die Methylgruppe oder n-Butylgruppe, und R ist eine geradkettige Alkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen mit einem Methylsubstituenten, eine geradkettige Alkenylgrupps mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine geradkettige omega-Chloralkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Die Verbindungen (XXIX) lassen sich ohne weiteres durch die konjugierte 1,4-Addition eines Alanatsalzes (XXVIII) an ein 2-substituiertes Cycloalk-2-en-l-on (XXVII) herstellen. Die Ausbeuten, die bei diesem Verfahren erhalten werden, sind gewöhnlich sehr hoch, und es wird ein reines Produkt, das nicht durch das 1,2-Additionsprodukt verunreinigt ist, erhalten. Außerdem wird die überführung der Alkengruppe unter Beibehaltung der trans-Konfiguration der Wasserstoffatome an der Doppelbindung bewirkt, wobei sich keine Reaktion an der Carbäthoxygruppe der Verbindung . (XXVII) feststellen läßt. Ein weiteres günstiges Merkmal dieser Umsetzung besteht darin, daß sie keinen Katalysator erfordert. Die Alanatsalze (XXVIII) lassen sich in einfacher Weise durch die Umsetzung eines entsprechenden 1-Alkins (R-C^CH) mit dem Diisobutylaluminiumhydrid und anschließende Umsetzung mit'einem niederen Alkyllithiumderivat vorzugsweise Methyllithium oder n-Butyllithium herstellen. Zu den hierbei verwendbaren 1-Alkihen gehören u.a. 1-Pentin, 1-Hexin, 1-Decin, 1-Hendecin, 1-Dodecin, 3-Methyl-l-butin, 1-Heptin, 1-Octin, 1-Nonin, 5-Methyl-l-hexin, 7-Methyl-l-octin, 7-Methyl-l-nonin, 3-Methyl-l-octin, 4-methyl-l-octin, Oct-5-en-l-in, Hept-5-en-l-in, Hex-4-en-l-in, 5-Chlor-l-pentin, 6-Chlor-l-hexin, 7-Chlor-l-heptin und 8-Chlor-l-octin.
209885/1394
Die Umsetzung des 1-Alkins rait Diisobutylaluininiumhydrid liefert glatt die trans-Doppelbindung; sie wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol während mehrerer Stunden bei Temperaturen im Bereich von 40 bis 60 0C durchgeführt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und die anschließende Umsetzung mit Methyl- oder η-Butyllithium wird vorzugsweise in einem ätherartigen Lösungsmittel wie Diäthylather, Dibutylather oder Tetrahydrofuran durchgeführt. Diese Reaktion verläuft rasch und wird vorzugsweise unter Kühlen bei 0 bis 10 0C durchgeführt. Die konjugierte 1,4-Addition des erhaltenen Alanatsalzes (XXVIII) an das Cycloalk-2-en-l-on (XXVII) wird vorzugsweise bei Umgebungstempratur während 12 bis 24 Stunden durchgeführt. Auch diese Umsetzung wird am besten in einem ätherartigen Lösungsmittel wie Diäthyläther, Dibutyläther oder Tetrahydrofuran durchgeführt. Das zunächst gebildete Alanat-Enolat-Addukt wird dann in situ unter Kühlen mit verdünnter Salzsäure hydrolysiert, und die Produkte (XXIX) werden in an sich bekannter Weise isoliert. Die überführung der Ester (XXIX) in die Säuren (XXX) läßt sich glatt durch milde Verseifungsmethoden bewirken, zum Beispiel in 0,5 η wässrig-methanolischer KOH bei Zimmertemperatur während 20 bis 48 Stunden.
Andere Verbindungen gemäß der Erfindung können wie in den folgenden Reaktionsschemata veranschaulicht hergestellt werden. Im Reaktionsschema E haben n, p, Z, R-, R4 und Rg die oben angegebenen Bedeutungen.
2 09 8 8 5 / 13 9 4 original, inspected
Reaktionsschema E
(XXXIV)
(CH2)D-S-R3
H
Z-CO2H
(XXXV)
H
'Z-CO2H
-(CH2) -S-R3
(XXXVI)
-(CH2)p-I
(XXXII)
?°2R3
CO2R3
- (CH9) -CH0-CO9H
20 9 885/1394
■ ( ,XL) ·
(CH2 )n_,
H
I
H
1-CO2C2H5
(XL)
Reaktionsschema E (Forts.) „ .2 2 J 4 7 0 6
\ H Z-CO2H <αι2>η-Ί
II ■i:
(XXXIX)
H I
(CH2»n-i' i-(CH2>p-°-'
Z-CO2C2H5
(XLI) (XLII)
(CH2)
Ii
0
(CVn-f
C"(CH2V
Z-CO2C2H5
(XLIV)
H
I
'CV(CH2)o-O-R3
H
Z-CO2H
(XLV) H C
X z'co:
2C2H5
(XLIII)
/ H
f" 'C-CH=CH-CH3 . H Z-CO2C2H5
(XLVI)
H I
Xs
209885/139A
-CH=CH-CH.
(XLVII)
Wie im Reaktionsschema E erläutert, ergibt die Behandlung des Chlorderivats (XXXI) mit Natriumjodid das Jodderivat (XXXII), das seinerseits bei der Umsetzung mit dem Natriumsalz eines Alkylmercaptans das Thiaderivat (XXXIlI) liefert, das zu der Verbindung (XXXVI) verseift wird. Durch Oxydation des Schwefels der Verbindung (XXXIII) mit einem Äquivalent Natriuiranetaperjodat erhält man den Sulfoxidester (XXXIV), der zu der entsprechenden Säure . (XXXV) verseift wird.
Die Umsetzung des Jödderivats (XXXII) mit Diäthylnatriummalonat führt zu dem Triester (XXXVII), der bei der Verseifung die entsprechende Trisäure liefert, die durch Erwärmen in unter Rückfluß siedendem Xylol unter Decarboxylierung der substituierten Malonsäure in die Disäure (XXXVIII) übergeht.
Für einige der Austauschreaktionen ist es vorzuziehen, die Ketogruppe am Ring in der Verbindung (XXXII) zu schützen. Dies kann durch überführung in die Äthylenketalderivate (XXXIX) geschehen. Aus letzteren erhält man mit Pyrrolidin die Pyrrolidinoderivate (XL), bei deren saurer Hydrolyse die Ketalschutzgruppen entfernt und die Ketoaminosäuren (XLI) erhalten werden. Die Umsetzung des Jodketals (XXXIX) mit einem Metallalkoxid führt zu einer Mischung aus dem Oxaderivat (XLIl) und dem Dien (XLIII), die sich durch Chromatographieren trennen läßt. Durch Hydrolyse dieser beiden Ketalester mit Aceton und p-Toluolsulfonsäure werden die entsprechenden Ketoester (XLIV) bzw. (XLVI) erhalten, deren Verseifung zu den Ketosäuren (XLV) bzw. (XLVII) führt.
Weitere Reaktionen sind in Reaktionsschema F veranschaulicht, worin n, q und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben und R" Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R''1 eine niedere Alkylgruppe oder R" und R111 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe bedeuten.
209885/1394
- 22 Reaktionsschema F
-(CH2)^-Cl
-GO2C2II5
(XLVIII) η 2234 7
^21H-I-' Y<CH2>q-N
"I
(LIV) R"
C-(CH2)q,N H R ' ' '
Z-CO„C.JI,-
LV)
(CH2»ri f-(CT2»q-Ns
Z-CO3H
(LVI)
209885/1394 Il
-CO0II
(LVII)
:22347Ü6
Wie in dem Reaktionsschema F veranschaulicht, wird durch Umsetzung des Chlorketons (XLVIII) mit Natriumiodid in Aceton beim Rückflußsieden der JodketOester (L) gebildet, dessen Verseifung unter milden Bedingungen die entsprechende Säure (IL) ergibt. Durch Umsetzung des CTodketonesters mit Thioharnstoff und anschließende Behandlung des als Zwischenprodukt gebildeten Thiouroniumsalzes mit einem Äquivalent Alkali erhält man den Mercaptoketoester (LI), der zu der entsprechenden Säure (LlII) verseift wird. Andere Reaktionen werden vorzugsweise nach Blockieren der Ringketogruppe als Äthylenketal durchgeführt, beispielsweise die Herstellung der Verbindung (LH). Die Reaktion des Ketals (LII) mit Kaliumphthalimid in Dimethylformamid (vorzugsweise bei etwa 70 0C während etwa 2 Stünden) liefert das Phthalimidoketal (LIV). Die überführung der Verbindung (LIV) in die freie Aminoketosäure (LVI) erfolgt ' durch Behandlung mit Kaiiumhydroxid in wässrigem Methanol und anschließendes etwa 18 Stunden langes Rückflußsieden mit wässriger Salzsäure. Substituierte Aminogruppen lassen sich durch Umsetzung des Jodketals (LII) mit verschle-
denen Aminen (H-N' ) unter Bildung der Verbindung (LV)
\.RII.
einführen, die dann durch Ester- und Ketalhydrolyse in die , entsprechende Aminoketosäure (LVII) übergeführt wird.
Weitere Reaktionen sind im Reaktionsschema G veranschaulicht , worin η, ρ und q die oben angegebenen Bedeutungen haben. Die Gruppe R^ hat die gleichen Bedeutungen, die oben für R. angegeben wurden, mit folgenden Ausnahmen: eine geradkettige omega-Mercaptoalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige omega-Carboxyalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Gruppen der Formeln
(CH0) -CH und -(CH0) -N ζ ρ \ ^q
CO2R3
209886/ 1394
und mit der Beschränkung einer geradkettigen omega-Halogen alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen auf eine omega-Chloralkylgruppe. Die Herstellung derjenigen Verbindungen gemäß der Erfindung, für die Z
H H
bedeutet und die oben genannten Ausnahmen für R'j gelten, kann nach den oben in den Reaktionsschemata E und F veranschaulichten Verfahrensführungen ausgehend von der Verbindung (I4X) oder (LXII) , worin R* eine omega-Chloralkylgruppe bedeutet, erfolgen.
Wie in dem nachfolgenden Reaktionsschema G dargestellt, wird die Ringcarbonylgruppe des 2-(Carbäthoxymethyl)cyclopentanone (LVIII) durch überführung in das Ketal (LIX) geschützt. Dann wird die Estergruppe der Verbindung (LIX) mit Diisobutylaluminiumhydrid zu einer Aldehydgruppe reduziert. Diese Reaktion wird vorzugsweise durchgeführt, indem 1 Moläquivalent Diisobutylaluminiumhydrid in eine auf -78 0C gekühlte Lösung des Esters (LIX) in Hexan oder einem anderen Kohlenwasserstofflösungsmittel gegeben wird. Nach etwa 2 1/2 Stunden bei dieser Temperatur wird das gesamte Reaktionsgemisch rasch in überschüssige wässrige Mineralsäure gegossen, und das dadurch erhaltene Gemisch wird sofort in üblicher Welse zur Gewinnung des Aldehyds (LXII) aufgearbeitet. Der Aldehyd (LXII) wird dann durch Zugabe zu dem Ylid, das aus (omega-Carboxyalkyl)triphenylphosphoniumbromid (LXI) und zwei Moläquivalenten Natriumhydrid in wasserfreiem Dimethylsulfoxid hergestellt wurde, in die Verbindung (LX) übergeführt. Die Verwendung von Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel für diese Umsetzung führt zur bevorzugten Bildung der gewünschten cis-Doppelbindung im Produkt (LX). Die Ketalschutζgruppe der Verbindung (LX) wird dann durch Behandlung mit Aceton und p-Toluolsulfonsäure abgespalten, wodurch die Ketosäure (LXIII) erhalten wird.
209885/1394
223Λ706
Reaktionsschema G
H 1
(LVIII)
CH -C=C-(CH„) -CO?H
o o. V. \ l p l
\/ H H
(eis) (LX)
I2-CO2C2H5
(LIX)
CH2-CHO
(LXII)
2'n
r^
CH0-C=C-(CH0) -CO0H V \ 2P-2
HH
(CiS) (LXIII)
2098 85/ 13
Die verschiedenen 9-Hydroxyderivate gemäß der Erfindung werden durch Reduktion der entsprechenden 9-Ketoester
oder durch Weiterverarbeitung der Reduktionsprodukte
der in den Reaktionsschemata E und F veranschaulichten Art hergestellt. Durch Verseifung der Ester werden die entsprechenden 9-Hydroxysäuren erhalten. Die Reduktion wird vorzugsweise in üblicher Weise mit Natriumborhydrid in Äthanol als Lösungsmittel durchgeführt.
Die Prostansäuren gemäß der Erfindung lassen sich in die entsprechenden Ester überführen, indem man sie zunächst mit Thionylchlorid und anschließend die gebildeten Säurechloride mit einem entsprechenden Alkohol in Gegenwart eines Säureakzeptors, zum Beispiel Diäthylamin, umsetzt. Die neuen Ester können dann wie in den Reaktionsschemata E und F dargestellt weiter verarbeitet werden.
Durch Umsetzung des Prostansäurechlorids mit einem entsprechenden Amin in Gegenwart eines Aminüberschusses oder eines an der Umsetzung nicht teilnehmenden Säureakzeptors wie Triäthylamin gelangt man zu den neuen Prostansäureamiden gemäß der Erfindung. Diese Verbindungen können auch durch andere Methoden der Amidbildung, die allgemein bekannt sind, erhalten werden, beispielsweise durch Umsetzung des Amins mit einem gemischten Anhydridderivat der Carbonsäure. Die Prostensäurehydrazlde gemäß der Erfindung lassen sich in ähnlicher Weise herstellen, indem man anstelle des Amins Hydrazin oder ein Hydrazinderivat verwendet. Die verschiedenen 9-Hydroxyamide gemäß der Erfindung werden durch Reduktion der entsprechenden 9-Ketoamide erhalten. Die Reduktion wird vorzugsweise in üblicher Weise mit Natriumborhydrid in Äthanol als Lösungsmittel durchgeführt.
Die Hydroxamsäurederivate gemäß der Erfindung werden durch Überführung der entsprechenden Prostansäure in ein Anhydrid mit Kohlensäure nach üblichen Verfahren unter Verwendung von
209885/1394
Äthylchlorformiat in Gegenwart von Triäthylamin und anschließende Umsetzung mit Hydroxylamin oder einem primären N-hydroxysubstituierten Amin erhalten. Die Ureidoderivate gemäß der Erfindung können durch Umsetzung der Prostansäuren mit einem N,N'-Di(niederalkyl)-phenylcarbodiimid hergestellt werden.
Alle Verbindungen gemäß der Erfindung können durch übliche Maßnahmen isoliert und gereinigt werden. Zur Isolierung kann man beispielsweise das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnen, mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Äthylacetat, Benzol, Cyclohexan, Äther oder Toluol extrahieren oder chromatographische Arbeitsweisen, Adsorptionen an lonenaustauscnharzen, Destillationen oder eine Kombination dieser Maßnahmen anwenden. Die Reinigung der Verbindungen gemäß der Erfindung kann mit auf dem Gebiet für die Reinigung von Prostaglandinen und Lipiden, Fettsäuren, Fettsäureamiden und Fettsäureestern bekannten Maßnahmen erfolgen. Beispielsweise kann man eine Umkehrphasenverteilungschromatographie, Gegenstromverteilung, AdsorptionsChromatographie an mit Säure gewaschenem synthetischem Magnesiumsilicat (Florisil ) und säuregewaschenem Kieselsäuregel, präparative Papierchromatographie , präparative Dünnschichtchromatographie, Chromatographie an mit Silber beladenen Kationenaustauscherharzen und Kombinationen dieser Arbeitsweisen mit guter Wirkung zur Reinigung der nach den erfindunsgemäßen Verfahren erzeugten Verbindungen anwenden.
Die Racemate der Zwischenprodukte und Produkte gemäß der Erfindung können nach den verschiedensten zur optischen Spaltung allgemein bekannten Methoden in ihre optisch aktiven Komponenten gespalten werden. So können beispielsweise die Verbindungen XXX, XXXV, XXXVI, XXXVIII, XLI, XLV, XLVII, IL, LIII, LVI, LVII und LXIII in Form ihrer
2098 86/ 1394
freien Säuren erhalten werden, die mit einer optisch aktiven Base wie Chinchonin, Chinin, Brucin oder d- oder 1-alpha-Phenyläthylamin in die diastereoisomeren Salze übergeführt werden können, die sich durch Kristallisation trennen lassen. Stattdessen kann man die Säure auch mit einem optisch aktiven Alkohol, zum Beispiel d- oder 1-Menthanol oder östradiol-3-acetat, verestern und die diastereoisomeren Ester trennen.
Die optische Spaltung der racemischen prostaglandinähnlichen Verbindungen gemäß der Erfindung kann auch durch Umkehrphasen- und Adsorptionschromatographie an einem optisch aktiven Träger und Adsorbens und selektive Umwandlung eines Isomeren mit einem biologisch aktiven Prostaglandin umwandelnden System bewirkt werden. Derartige Umwandlungen können durch auf diesem Gebiet allgemein bekannte Inkubations- oder Perfusionsmethoden durchgeführt werden, worauf das Isomere isoliert und gewonnen wird, das gegenüber der angewandten metabolischen Umwandlung beständig ist.
Im Rahmen der Erfindung liegen auch die nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze der neuen Verbindungen, in deren Formel R2 eine Hydroxylgruppe bedeutet. Diese Salze können als Kationen beispielsweise die nichttoxischen Metallkationen, wie die von Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium, sowie die organischen Aminkationen wie die von Tri(niederalkyl)aminen (zum Beispiel Triäthylamin) und Procain enthalten.
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung werden als gelbe öle mit charakteristischen Absorptionsspektren erhalten. Sie sind in üblichen organischen Lösungsmitteln wie Äthanol, Äthylacetat und Dimethylformamid verhältnismäßig löslich. Die Kationensalze der Verbindungen, die als R2 eine Hydroxylgruppe enthalten, sind
209885/1394
im allgemeinen weiße bis gelbe kristalline Feststoffe mit charakteristischen Schmelzpunkten und Absorptionsspektren. Sie sind in Wasser, Methanol und Äthanol' verhältnismäßig löslichr in Benzol, Diäthyläther und Petroläther verhältnismäßig unlöslich. ·
Die bronchodilatorische Aktivität wurde an Meerschweinchen als Wirkung gegen Bronchospasmen bestimmt, die durch intravenöse Injektionen von 5-Hydroxytryptamin/ Histamin oder Acetylcholin nach der Konzett-Methode hervorgerufen wurden /vgl. J. Julling, P. Lievens, F. El Sayed und J. Prignot, Arzneimittel-Forschung, 18/ 995 (1968)_/.
In der folgenden Tabelle I wird die bronchodilatorische Aktivität von repräsentativen Verbindungen gemäß der, Erfindung gegen eines oder mehrere der drei spasmogenen Mittel als ED-Q-Wert angegeben, der auf den Ergebnissen beruht, die mit drei logarithmischen cumulativen intravenösen Dosen erhalten wurden.
209885/1394
Tabelle
Bronchodilatorische Aktivität
ED
50
O CO OO OD
Verbindung
9-Oxo-13-trans-prostensäure 9-OXO-18,19,20-trinor-13-trans-prostensäure 9-Oxo-3-oxa-13-trans-prostensäure 9 alpha-Hydroxy-13-trans-prostensäure 9-Oxp-10a-homo-13-trans-prostensäure 9-Oxo-20-nor-13-trans-prostensäure 9-Oxo-20-methyl-l3-trans-prostensäure 9-Oxo-17-methyl-19,20-dinor-13-trans-prostensäure 9-Oxo-l3-trans-17-cis-prostadiensäure 9-Oxo-l8-thia-13-trans-prostensäure 9-Oxo-l8-dioxythia-13-trans-prostensäure 9-Oxo-l8-oxa-13-trans-prostensäure 9-0x0-20-01110^17,18,19-trinor-13-trans-prosten-
säure
9-Oxo-5-cis-13-trans-prostadiensäure 9-Hydroxy-17-methyl-19 ^O-dinor-lS-trans-prosten-
säure
9-Hydroxy-20-chlor-l7,18,19-trinor-13-trans-
prostensäure
9-Oxo-13-trans-prostenhydroxamsäure :i-Dimethylamino-9-oxo-l3-trans-prostenamid
Spasmogenes Mittel
5-Hydroxytrypt amiη Histamin Acetylcholin 0,077 mg/kg
0,484 mg/kg
0,894 mg/kg
0,559 mg/kg
0,152
3,42
2,98
0,422
1,99
1,92
1,48
1,5
17,9
2,75
3,15
0,232 mg/kg 1,02 mg/kg
0,837 mg/kg 6,42 mg/kg
0,670 mg/kg 5,24 mg/kg
0,268 mg/kg 2,53 mg/kg
10,1
0,126 1,17
0,126
1,07 4,30
0,650 6,03
1,38
9,87 •
1,50
0,928 3,87
0,125 0,283 K
3,4
18,0
2,35
12,1
N) CaJ
- 30 -
22.347ÖG
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung eignen sich als hypotensive Mittel, und ihre prostaglandinäh'nliche hypotensive Aktivität wurde durch die im folgenden beschriebene Prüfmethode nachgewiesen. Diese Methode ist eine Modifikation der von Pike et al., Prostaglandins, Nobel Symposion 2, Stockholm, Juni 1966; S. 165, beschriebenen Arbeitsweise.
Männliche Ratten, Wistarstamm (Royal Hart Farms) mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von etwa 250 g wurden mit Hilfe von Canvas-Westen und Gliederriemchen in Rückenlage auf Rattenbrettern befestigt. Das Oberschenkelgebiet wurde subkutan mit Lidocain infiltriert, und die Weichenarterie und -vene wurden freigelegt und mit Kanülen versehen. Der arterielle Blutdruck (systolisch/diastolisch) wurde unter Verwendung eines Statham P33 Db-Druckleiter-Offner-Dynograph-Systems aufgezeichnet. Zur Erzielung eines stabilen Blutdrucks wurden die Tiere vor dem Versuch mit 30 mg/kg Körpergewicht Pentobarbital intravenös anästhesiert, und zusätzlich wurde ihnen 2 mg/kg Körpergewicht Hexamethoniumbitartrat intravenös verabreicht. Die Testverbindungen werden durch ültraschalldispersion in einem Träger"aus Salzlösung und einem oberflächenaktiven Mittel (einem Polyoxyäthylenderivat eines teilweise
(R) mit Fettsäuren veresterten Hexitanhydrids, Tween 80. ) gleichmäßig verteilt. Für die intravenöse Verabreichung wird ein konstantes Volumen von 0,5 ml angewandt. Die geprüften Dosierungen liegen im Bereich von 0,1 bis 10,0 mg/kg Körpergewicht. Entsprechend der auf die jeweils verabreichte Dosis folgenden Wirkung wird die Dosierung erhöht oder vermindert. In der folgenden Tabelle II sind die Mindestdosen angegeben, die von beispielhaften Verbindungen gemäß der Erfindung erforderlich sind, um eine Verminderung des diastolischen Blutdrucks um etwa 10 mm zu erzielen.
209885/1394
Tabelle
II
Äthyl-S-oxo-lS-trans-prostenoat Äthyl-20-butyl-9-oxo-13-trans-prostenoat Äthyl^Ö-chlor^-oxo-lS-trans-prostenoat Äthyl-9-oxo-20-nor-trans-prostenoat Äthyl-^O-methyl-^-oxo-lS-trans-prostenoat
prostenoat
Xthyl-20-chlor-9-oxo-17,18,l9-trinor-13-trans-prostenoat
Äthyl-g-oxo-lS-trans-^-cis-prostadienoat
Äthyl-9-oxo-3,4,5,6,7-pentanor-l3-transprostenoat
Äthyl^-oxo-lOa-homo-lS-trans-prostenoat Äthy1-9-oxo-18-thia-13-trans-prostenoat Äthyl-9-oxo-l8-oxythia-l3-trans-prostenoat
Xthyl-20,20-dicarbäthoxy-9-oxo-l8,19-dinor-13-trans-prostenoat
9-Oxo-13-trans-prostensäure 9-0x0-6,T-dinor-lS-trans-prostensäure 20-Chlor-9-oxo-13-trans-prostensäure 9-Oxo-20-nor-13-trans-prostensäure 20-Methyl-9-oxo-13-trans-prostensäure
17-Methyl-9-oxo-19,20-dinor-l3-transprostensäure
20-Chlor-9-oxo-17,18,19-trinor-13-transprostensäure
minimale wirksame Dosis (mg/kg Körpergewicht)
0,5
0,5 0,6 0,5
10
0,2-1 0,2-2
8 2 2 2
0,4 2
0,5 0,5-1 0,5-2
0,5 2-8
209885/1394
Tabelle II (Fortsetzung)
9-Oxo-13-trans-l7-cis-prostadiensäure
9-Oxo-3,4,5,6,7-pentanor-l3-trans-prostensäure
g-Oxo-lOa-homo-lS-trans-prostensäure 9-Oxo-l8-thia-13-trans-prostensäure 9-Oxo-l8-oxythia-13-trans-prostensäure
20-Chlor-9-hydroxy-17,18,19-trinor-13-trans-prostensäure
17-Methyl-9-hydroxy-19 ^O-prostensäure
9-Hydroxy-6,7-dinor-13-trans-prostensäure
20-Carboxy-9-oxo-l8,19-dinor-13-transprostensäure
18-Oxa-9-oxo-13-trans-prostensäure 3-Pyridyl-9-oxo-13-trans-prostenoat n-Butyl-9-oxo-13-trans-prostenoat ß-Dimethylaminoäthyl-9-oxo-13-transprostenoat 9-Hydroxy-13-trans-prostensäure 9-Oxo-13-trans-prostenohydroxamsäure Dimethylamid der 9-Oxo-13-transprostensäure ß-Pyridylamid der 9-Oxo-13-trans-prostensäure
4-Phenyl-l-piperazinylamid der 9-0x0-13-trans-prostensäure
N-(3-Dimethylaminopropyl)-9-hydroxy-13-trans-prostenamid
minimale wirksame Dosis (mg/kg Körpergewicht
0,2
0,2 0,2 2-8
0,2-2 2
2
0,4-4
2
0,5-2
2
2-8
8
0,2
209885/139
Tabelle II (Fortsetzung)
4-Methyl-l-piperazinylamid der 9-Oxo-13-trans-prostensäure
Pyrrolidinamid der 9-Oxo-13-trans-prostensäure
ß-Hydroxyäthylamid der 9-Oxo-13-transprostensäure
N- (3-Dimethylaminopropy 1) -iJ-oxo-lS-transprostenamid
Methylamid der 9-Oxo-trans-prostensäure 9-Oxo-13-trans-prostenamid
Morpholinamid der 9-Oxo-13-trans-prostensäure
Dimethylhydrazid der 9-Oxo-13-trans-prostensäure
minimale wirksame Dosis (mg/kg Körpe rgewi cht
209885/1394
Diese hypotensive Wirkung ist von kurzer Dauer, und zur Aufrecht erhaltung der Wirkung ist eine kontinuierliche infusion der Verbindung erforderlich-. Von angesehenen Autoren wird jedoch behauptet, daß die durch Prostaglandine induzierte Hypotension idealer Natur sei, weshalb diese Verbindungen trotz der Notwendigkeit von Infusionen zur Behandlung gewisser hypertensiver Krisensituationen wie Eclampsie vorteilhaft sind. Eine Beschreibung dieser Probleme findet sich in The Medical Letter on Drugs and Therapeutics (S. 31-32, 3. April 1970). Ferner wird in Medical World News, 10, 12 (1. Aug. 1969), Dr. J. B. Lee, Professor der Medizin an der St. Louis University, zitiert, der ausgeführt habe, daß die dem Prostaglandin A verwandten Verbindungen in hypertensiven Krisen wie Eclampsie von Vorteil sein könnten. Die natürlichen Prostaglandine sind nur schwer und mit hohem Aufwand zugänglich. Aus diesen Gründen wird die Hellkunde durch die den Prostagandinen» nahestehenden Verbindungen gemäß der Erfindung wegen ihrer leichteren Zugänglichkeit aufgrund ihrer Herstellung durch das erfindungsgemäße Verfahren selbst dann beträchtlich bereichert, wenn diese neuen Verbindungen eine geringere Wirkungsstärke haben und in höheren Dosen verabreicht werden müssen als die natürlichen Prostaglandine.
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung sind auch als Mittel gegen Mikroben vorteilhaft. Sie zeigen in vitro antibakterielle und antifungale Wirksamkeit gegen eine Reihe von Standard-Laboratoriumsmikroorganismen, wie durch die AgarverdünnungsplattenaufStrichmethode nachgewiesen wurde. Für diese Prüfung werden Lösungen der zu prüfenden Verbindungen mit einem Gehalt von 2,5 mg/ml zubereitet. Von jeder Testlösung werden unter sterilen Bedingungen Reihenverdünnungen auf jeweils das Doppelte vorgenommen. Jeweils 1 ml der Ausgangslösungen und jeder der durch die Reihenverdünnungen erhaltenen Lösungen wird dann zu 9 ml warmem sterilem Nähragar gegeben, auf dem die zur Prüfung verwendeten Bakterienkulturen zu wachsen vermögen. Eine mit der ersten Reihe identische
209885/1394
zweite Reihe von Agarverdünnungen wird hergestellt, wobei jedoch das Nähragar so ausgewählt wird, daß die zur Prüfung verwendeten Pilzkulturen darauf zu wachsen vermögen. Die standardisierten sterilen Nähragarlösungen, die die verschiedenen Verdünnungen der Prüfverbindungen enthalten, sowie vergleichbare Kontrollverdünnungen ohne zu prüfende Verbindung werden dann in Petrischale abkühlen gelassen, wodurch verfestigte Agarplatten erhalten werden. Die Testbakterien und hefeartigen Pilze werden durch Züchtung in Nährbrühe über Nacht gebrauchsfertig gemacht. Die Sporen der fadenförmigen Pilze werden von reifen Schrägagarkülturen gesammelt und in steriler physiologischer Salzlösung suspendiert. Dann wird eine Schlinge voll der einzelnen Suspensionen mit lebensfähigen Formen unter sterilen Bedingungen auf die Oberflächen der einzelnen Agarplatten aufgestrichen, die dann inkubiert werden. Nach angemessenen Zeitspannen werden die Aufstriche auf den Platten visuell untersucht, und das Ausmaß des Bakterien- oder Pilzwachstums wird notiert. Die minimale inhibierende Konzentration (ausgedrückt in Mikrogramm/ml) ist die Konzentration der Testverbindung, die eine vollständige Inhibierung des Wachstums des jeweiligen Organismus bewirkt.
Die minimale inhibierende Konzentration beispielhafter Verbindungen gemäß der Erfindung, die gegen eine Reihe von Testorganismen bei der oben beschriebenen Prüfung ermittelt wurde, ist in den folgenden Tabellen III und IV wiedergegeben.
209865/1394
Tabelle
III
Verbindung
9-Oxo-13-trans-prostensäure
9-Oxo-18,19,20-trinor-13-transprostensäure
Äthyl-9-oxo-18,19,20~trinor-13-transprotenoat
Äthyl-15-methyl-9-oxo-17,18,19,20-tetranor-13-trans-prostenoat
2O-Butyl-9-oxo-13-trans-prostensäure
Äthyl^O-butyl^-oxo-lS-trans-prostensäure
20-Chlor-9-oxo-13-trans-prostensäure
Äthyl-20-chlor-9-oxo-13-transprostenoat
9-Oxo-20-nor-13-trans-prostensäure 20-Methyl-9-oxo-13-trans-prostensäure
prostensäure
9-Oxo-10a-homo-13-trans-prost.ensäure
Xthyl-20-chipK'f9-oxo-l7,18,19-trinor-13-trans-prostenoat
20-Chlor-9-oxo-l7,18,19-trinor-13-trans-prostensäure
(1) Micrösporum canis ATCC 10214
(2) Micrösporum gypseum ATCC 14683
(3) Trichophyton tonsurans NIH 662
(4) Trichophyton mentagrophytes E
minimale inhibierende Konzentration
(1)
50
250
(2)
50
(3)
50
(4) 50
250 250
250
250 250 250 250
250
250
250 62 16 62
250 250
50 50 25 25
100 50 25 25
50 50 25 25
100 100
250
250 250
209885/1394
Tabelle III (Fortsetzung) Verbindung
9-Οχο-β f7-dinor-13-trans-prostensäure 9-Hydroxy-13-trans-prostensäure
ß-Dimethylaminoäthyl-9-oxo-13-transprostenoat
Äthyl-20-jod-9-oxo-17,18,19-trinor-13-trans-prostenoat
9-Oxo-l8-thia-13-trans-prostensäure
Äthyl-9-oxo-18-oxythia-13-transprostenoat
9-Hydroxy-6,7-dinor«13-trans-prostensäure
18-Oxa-9-oxo-13-trans-prostensäure 9-Oxo-13-trans-17-cis-prostadiensäure
20-Chlor-9-hydroxy-17,18, l9-trinor-13-trans-prostensäure
17-Methyl-9-hydroxy-19,20-dinor-l3-trans-prostensäure
trans-prostenoat
(1) Microsporum canis ATCC 10214
(2) Microsporum gypseum ATCC 14683
(3) Trichophyton tonsurans NIH 662
(4) Trichophyton mentagrophytes E
minimale inhibierende Konzentration
(1) (2) (3) (4)
250 250 250 250
50 25 50 50
250 250
250 250
250 125 125
250 250
250 62 62 62
250 250
125 62 62 62
250 250 250
62 62
250 125
209885/1394
■- 39 -
T a b e .3- 1 e III (Fortsetzung)
Verbindung
20-Meroapto-9■Όxo-13-trans-pr.ostensäüre .
9-Oxo-3 »4,5,6,7-pentanor-13-transprostensäure
Pimethylamid der 9-Oxo-13-transprostensäure
Morpholinamid der 9-Oxo-13-transprostensäure
9-Oxo-13-trans-prostenamid
4-Methyl-1-piperazinylamid der 9-Oxo-I3-trans-prostensäure
Pyrrolidinamid der 9-Oxo-13-transprostensäure
ß-Hydroxyäthylamid der 9-0xo-13-trans-prostensäure
N-(3-Dimethylaminopropyl)-9-oxo-13-trans-prostenamid
9-Oxo-13-trans-prostenohydroxamsäure
Methylamid der 9-Oxo-13-transprostensäure
Diinethylhydrazid der 9-Oxo-13-trans-prostensäure
N-(3-Dimethylaminopropyl)-9-hydroxy-13-trans-prostenamid
(1) Microsporum canis ATCC 10214
(2) Microsporum gypseum ATCC 14683
(3) Trichophyton tonsurans NIH
(4) Trichophyton mentagrophytes E
minimale inhibierende Konzentration
(D (2) (3) (4)
125 250 250 250 250 125 250 25
250
25
25
25 25
25 25
25 25
25 25
250 250
50 50 50 25
100 10 50 50
100 100 100 25 250 250 250 250 100 50 25 25
250 125 125 125
209885/13.94
Tabelle IV
Verbindung 9-Oxo-13-trans-prostensäure
9-Oxo-18,19,20-trinor-13-transprostensäure
Äthyl-9-oxo-18,19 ,20~-trinor-13-trans-prostenoat
Xthyl-15-methyl-9-oxo-17r18,19,20-tetranor-13-trans-prostenoat
20-Butyl-9-oxo-13-trans-prostensäure
Äthyl-20-butyl-9-oxo-13-transprostenoat
20-Chlor-9-oxo-I3-trans-prostensäure
Äthyl-20-chlor-9-oxo-13-transprostenoat
Äthyl-9-oxo-20-nor-13-transprostenoat
9-Oxo-20-nor-13-trans-prostensäure
20-Methyl-9-oxo-13-trans-prostensäure
Äthyl-17-methyl-9-oxo-19,20-dinor-13-trans-prostenoat
17-Methyl-9-oxo~19,20-dinor-13-trans-prostensäure
9-Oxo-10a-homo-13-trans-prostensäure
Äthyl-20-chlor-9-oxo-l7,18,19-trine-"-13-trans-pros tenoat
20-Chlor-9-oxo-17,18,19-trinor-13-trans-prostensäure
minimale inhibierende Konzentration
(5) (6) (7) (8) 250 62 250 62
250 250
250 62
10 10 250
62 250 250 62 250 250
62
50 62 250 62 100 25 50 10
50 62 250 62 25 100 10 250
250
209885/1334
Tabelle IV (Fortsetzung)
Verbindung 3-Pyridyl-9-oxo-13-trans-prostenoat
Äthyl-9-oxo~18-thia-13-transprostenoat
n-Butyl-9-oxo-13-trans-prostenoat
Äthyl-9-oxo-6,7-dinor-13-transprostenoat
9-OXO-6,7-dinor-13-trans-prostensäure
9-Hydroxy-13-trans-prostensäure
ß-Dimethylaminoäthyl-9-oxo-13-transprostenoat
Äthyl—9-hydroxy-13-trans-prostenoat
Äthyl-20-jod-9-oxo-17,18,19-trinor-13-trans-prostenoat
Äthyl-20-jod-9-oxo-13-transprostenoat
g-Oxo-ie-thia-lS-trans-prostensäure
Äthyl-20,20-dicarbäthoxy-9-oxo-l8,19-dinor-13-trans-prostenoat
Äthy1-9-oxo-18-oxythia-13-transprostenoat
Xthyl-9-hydroxy-6/7-dinor-13-transprostenoat
9-Hydroxy-6,7-dinor-13-transprostensäure
9-Oxo-13-trans-17-·cis-prostadiensäure
minimale inhibierende Konzentration
(5) (6) (7) (8)
50
250
'
250
250 250 25 50
10 50 25
62 250 250 250 6 62 250 62 250. 62,
209885/1394
T ab ell e IV (Fortsetzung)
Verbindung
20-Chlor-9~hydroxy~17,18(,19-trinor~ I3-trans-prostensäure
A7-Methyl~9-hydroxy-l9,20~dinor-13~ trans-prostensäure
Äthyl-9-oxo~3,4,5,6,7-pentanor-13-trans-prostenoat
20-Mercapto-9-oxo-l3-trans~prostensäure
9-Qxo-3,4 ,5 ,6,7--penfc£rjtGr-13-transprostensäure
Dimethylamid der 9-Oxo-13-transprostensäure
minimale
inhibierende
Konzentration
(5) (6) (7) (8)
62
250 62 125 25
125
125
125
250
25 10 25 10
i ,N-H-Amid der 9-Oxo-I3-trans-prostensäure
9-Oxo-13-trans"prostenamid
4-Methyl-l-piperazinylamid der 9-Oxo-13-träns-prostensäure
Pyrrolidinamid der 9-Oxo-i3-trans-prostensäure
ß-Hydroxyäthylamid der 9-0xo-13-trans-prostensäure
N-(3-Dimethylamlnopropyl)-9-oxo-13-trans-prostenamid
9-Oxo-13~trans-prostenohydroxamsäure
Morpholinamid der 9-Oxo-13-trans-prostensäure
10 25 50 25 50 10
25 10 25 10 25
25 25 25 10
100 10 50 10 250 250 250 250
25
209886/1394
a b e 1 1 e IV (Fortsetzung)
Verbindung
ß~Pyridylamid der 9-Oxo-13~ trans-prostensäure
Methylamid der 9-Oxo-13-transprostensäure
Dimethylhydrazid der 9-Oxo-13-trahs-prostensäure
N-(3-Dimethylaminopropyl)-9-hydroxy-13-trans-prostenamid minimale inhibierende Konzentration
100
250
IO
25
62
(5) Trichophyton rubrum E
(6) Mycobacterium smegmatis ATCC 606
(7) Staphylococcus aureus Rose ATCC 14154
(8) Streptococcus pyogenes C
209-886/1394
Zubereitungen für die örtliche Anwendung, die die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung oder kationische Salze der Verbindungen, deren Rest R? eine Hydroxylgruppe ist, dürften sich als besonders vorteilhaft erweisen. Solche Zubereitungen eignen sich zur Anwendung bei Menschen oder Tieren, die Bakterien oder Pilzen ausgesetzt oder damit infiziert sind, zur prophylactischen oder heilenden Behandlung. Die Zubereitungen können öle, Cremes, Emulsionen, Salben, Tinkturen, Sprühmittel, Waschmittel oder dergleichen sein. Außerdem können die Verbindungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Waschmitteln, Pulvern, Stäuben, Vernebelungsmitteln, Seifen, Sprühmitteln, Aerosolen, Tränkmitteln oder anderen Formen zur Reinigung, Desinfektion oder Sterilisierung von chirurgischen Instrumenten, Laboratoriumsglasgeräten oder -instrumenten, Wänden in Krankenhäusern oder anderen Oberflächen, Bettwäsche, Geschirr, Laboratoriumstischen, Körben, Käfigen und dergleichen verwendet werden. Man kann die Verbindungen in Seifen, Detergentien, Sprühmittel und dergleichen im Haushalt, in landwirtschaftlichen Betrieben und Büroräumen und überall dort verwenden, wo eine Infektion oder Verunreinigung mit gegenüber diesen Verbindungen empfindlichen Bakterien oder Pilzen vermieden oder auf ein Minimum gesenkt werden soll. Alle Maßnahmen zum Auftrag der Verbindungen, mit denen ein Kontakt bewirkt wird, können angewandt werden, beispielsweise Streichen, Sprühen, Eintauchen.
Ein Teil der Verbindungen gemäß der Erfindung sind wirksame Inhibitoren der Magensauresekretion und der Ausbildung von ülcera bei Versuchstieren und dürften daher als Mittel zur Regelung der Magensauresekretion, der Magenerosion und zur Verhinderung von Geschwüren vorteilhaft sein.
Die inhibitorische Wirkung auf die Magensauresekretion wird gewöhnlich nach der "Shay et al "--Methode mit einigen Modifikationen gemessen /Shay, H., Sun, D. und Gruenstein, M.; A
2098BS/139Ä
- 45 - 22347OB'
quantitative method for measuring spontaneous gastric secretion in the rat. Gastroenterology 26:906-913 (1954); Shay, H., Komarov, S.A., Fels, S.S., Meranze, D., Gruenstein, M. and Siplet, H.; A simple method for the uniform production of gastric ulceration in the rat. Gastroenterology 5:43-61 (19452/.
Die modifizierte Methode wurde folgendermaßen durchgeführt:
Männliche Ratten (CFE--Stamm) wurden 48 Stunden lang fasten gelassen (Wasser stand nach Belieben zur Verfügung), um eine Entleerung des Magens zu ermöglichen. Am Morgen des Versuchtags wurde unter Äthernarkose der Unterleibbereich rasiert, und es wurde mit einem Seziermesser in der Mitte ein Schnitt von etwa 2,5 bis 3,8 cm (1 bis 1 1/2") gemacht. Mit Hilfe einer geschlossenen gebogenen Pinzette*wurde das Duodenum hochgehoben. Sobald das Duodenum sichtbar wurde, wurde der Magen mit den Fingern durch die öffnung gezogen und gelinde mit den Fingern behandelt, um die Luft und noch vorhandenen Inhalt aus dem Magen zu entfernen, der durch den Pylorus gedrückt wurde. Durch diese Behandlung wird eine erhöhte und gleichmäßige Säuresekretion erreicht. Unter die Pylorus-Duodenal-punktion werden zwei Nahtfäden mit einer Länge von etwa 13 cm (5") gelegt, wonach eine Ligatur mit einem der Fäden an der Verbindungsstelle ausgebildet wurde. Auch eine zweite Ligatur wurde ausgebildet aber nicht befestigt.
Die Testverbindung oder der Träger (gewöhnlich 1 ml/100 g Körpergewicht) wurde so nahe wie möglich bei der ersten Ligatur in das Duodenum injiziert. Nach der Injektion wurde die zweite Ligatur unterhalb der Injektionsstelle.
festgemacht, um ein Auslecken möglichst weitgehend zu verhindern. Der Magen wurde durch die öffnung in
die Bauchhöhle zurückgeschoben, das Gebiet mit dem Schnitt
209885/139
- 46 - 223470b
wurde mit Salzlösung gewaschen, und der Schnitt wurde mit selbsttätigen Klammern verschlossen. (Anstelle der Verabreichung einer intraduodenalen Injektion erhielten gelegentlich die Tiere die Dosen auf oralem oder subkutanem Weg. In diesen Fällen erfolgte die Verabreichung nach
Beendigung der Operation bzw. 30 bis 60 Minuten vor der Operation).
3 Stunden später wurden die Ratten geköpft und entblutet, wobei darauf geachtet wurde, daß kein Blut in die Speiseröhre gelangt. Die Bauchhöhle wurde mit Hilfe von Scheren freigelegt, und die Speiseröhre wurde nahe beim Magen mit einer Blutgefäßzange abgeklemmt, der Magen wurde durch Schnitte oberhalb der Abklemmung (die Speiseröhre wurde abgeschnitten) und zwischen den beiden Nahtfäden entfernt. Das äußeia Gewebe wtäa entfernt, und .der Magen wurde mit Salzlösung gewaschen und mit Gaze getrocknet. Dann wurde der Magen über einem Trichter sorgfältig geschlitzt, und der Inhalt wurde in einem Zentrifugenrohr gesammelt. Außerdem wurde der Magen entlang dem äußeren Rand aufgeschnitten und mit der Innenseite nach außen gewendet. Der noch vorhandene Mageninhalt wurde mit 2 ml BLO in das jeweilige Zentrifugenrohr gewaschen. Der Mageninhalt und die Waschflüssigkeit wurden dann 10 Minuten zentrifugiert (Zentrifuge internationale Größe 2f Einstellung Nr. 30). Die überstehende Flüssigkeit wird nach Festeilung und Aufzeichnung des Volumens mit zwei Tropfen Phenolphthaleinindikator (1 % in 95-prozentigem Äthanol) versetzt und mit 0,02 η NaOH (oder mit 0,04 η NaOH im Fall von größeren Volumina des Mageninhalts) bis pH 8,4 titriert. (Wegen der meist vorhandenen Färbung des Mageninhalts wurde Phenolphthalein lediglich zum visuellen Erkennen der Nähe des Endpunkts zugesetzt). Die vorhandene Säuremenge wurde berechnet. Verbindungen, mit denen eine Inhibierung der Magensäuresekretion um 20 % oder mehr erreicht wurde, wurden als aktiv angesehen.
Beispiele der mit dieser Prüfung erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:
209885/1394
SAD
22347ÖS
Tabelle V
Inhibierung der Magensäuresekretion von Ratten mit Pylorus-Ligator ("Shay-Rat")
Verbindung . 13-trans-9-Oxo-prostensäure
Butyl-9~oxo-13-transprostenoat
Äthyl~2-äthyl-9-oxo-13-trans-prostenoat
N-(2-Hydroxyäthyl)-9-oxo-13-trans-prostenamid
4'-Methylpiperazinamid der 9-Oxo-13-transprostensäure
N-(3-Dimethylaminopropyi)-9-oxo-13-trans-prostenamid
Äthyl-9-oxo-13-transprostenoat
£thyl-19,19-dicarbäthoxy-9-oxo-20-nor-l3-transprostenoat
prostadiensäure
Sthyl-9-oxo-l8-sulfoxy~13-trans-prostenoat
Äthyl-9-oxo-20-methyl-13-trans-prostenoat
9-Oxo-20-methyl-13-trans-prostensäure
9-Oxo-20-nor-13-transpr ostensäure
Äthyl-9-oxo-l8,19,20-trinor 13-trans-prostenoat
N-(Dimethy!amino)-9-oxo-13; trans-prostenamid · Intraduodenal Dosis, mg/kg
200
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100 (oral)
8 (se)
100
% Inhibition 59
46 42 28
36
. 77 27.
28 21 34 36 34 49
93 73 40
58
209885/1394
Tabelle
(Fortsetzung)
Verbindung
9-Oxo-18,.ia,.20-trinor-13-trans-prostensäure
Dosis, mg/kg % Inhibition
100
prostenoat
W-(3-Dimethylaminopropyl)-9alpha,ß-hydroxy-13-transprostenamid
9-Oxo-lOa-homo-13-transprostensäure
Äthyl^-oxo-lOa-homo-lS-trans-prostenoat
9-Oxo-10a-homo-18,19,2O-trinor-13-trans-prostensäure
g-Oxo-S-oxa-lS-trans-prostensäure
Kthyl-9-oxo-10a-homo-l8,19,20-trinor-13-trans-prostenoat
Äthyl-9-oxo-3~oxa-l8,19,20-trinor-13-trans-prostenoat
N-(3-Dimethylaminopropyl)-9 oxo-18,19,20-trinor-13-trans-prostenamid
Äthy1-9,9-äthylendioxy-18,19,20-trinor-13-trans-prostenoat
Äthyl-r-oxo-20~jod-13-transproä^tenoat
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
92
Athyl-9-oxo-l8,19,20-trinor-
lV-chlor-lS-trans-proste-
noat		 100 61
9-Oxo-18,19,20-trinor-l7-chlor-
13-trans-prostensäure		 100 34
9-OXO-19,20-dinor-18-methyl-13-
trans-prostensäure		 100 38
prostenoat 100 89
100 (oral) 41
39
85 39 46 29 90 37 65
87 84 42
209885/1394
Ein Teil der Verbindungen gemäß der Erfindung bewirkt einen Schutz gegen die ulcerogenen Eigenschaften von Indomethacin. Die Prüfung dieser Wirkung wurde folgendermaßen durchgeführt: Ratten wurden 48 Stunden lang fasten gelassen (Wasser wurde unbeschränkt zur Verfügung gestellt). 20 mg/kg Körpergewicht Indomethacin wurden subkutan verabreicht, wobei gleichzeitig die Hälfte der Dosis der Prüfverbindung durch Schlundsonde verabreicht wurde. Nach 3 Stunden wurde die zweite Halfte der Prüfverbindung gleichfalls durch Schlundsonde verabreicht . 5 Stunden nach der Verabreichung von Indomethacin wurden die Tiere geköpft, und ihre Mägen wurden.entfernt. Die Mägen wurden mit destilliertem Wasser gewaschen, mit Gaze abgetrocknet und entlang.der größeren Biegung aufgeschnitten. Der Mageninhalt wurde mit destilliertem Wasser herausgespült. Die Mägen wurden ausgebreitet, auf einem Kork befestigt und unter einem Vergrößerungsglas auf Geschwüre untersucht. Die Kriterien für die Bewertung der Geschwüre sind von Abdel-Galil, A.A.M. und Marchall, P.B., in Brit. J. Pharmac. Chemotherapy, 33:1-14 (1968) beschrieben.
Bewertung ... ■ .
0 - normaler Magen
1 - punktförmige Haemorrhagie oder Nadel·
spitzenulcus
2-1 oder 2 kleine Geschwüre
3 - viele Geschwüre, einige große
4 - viele Geschwüre, hauptsächlich große
209885/1394
-so- . 2234?
Mit Indomethacin behandelte Vergleichstiere, die keine Prüfverbindungen erhielten, ergaben konstant Bewertungen von etwa 3,5 bis 3,7. "Normale" Vergleichstiere, d. h. Tiere, die weder mit Indomethacin noch mit einer Testverbindung behandelt werden, ergaben Bewertungen von etwa 0,5 bis 0,8. Verbindungen, die eine Bewertung von 2,8 oder darunter ergeben, werden als aktiv angesehen. Die bei diesem Versuch mit einigen Verbindungen gemäß der Erfindung erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle VI aufgeführt.
Tabelle VI
Inhibierung von Indomethacin - induzierten Geschwüre
gesamte orale Verbindung Dosis, mg/kg Bewertung
Äthyl-9-oxo-l8,l9,20-trinor-l3-trans-prostenoat
Äthyl-9-oxo-3-oxa-13-transprostenoat
9-Oxo-ief19,20-trinor-13-
trans-prostensäure 25 2,0
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung zeigen ferner entzündungshemmende Wirkungen -owie Wirkungen als VermehrungsSteuerungsmitte1, das zentrale Nervensystem regulierende Mittel, die Salz- und Wasserretention regulierende Mittel, den Fettstoffwechsel regulierende Mittel, Serum cholesterin erniedrigende Mittel, Abortiva, Anticonvulsantien und Bronchodilatoren. Ein Teil der hierin beschriebenen neuen Verbindungen sind als Ausgangs- oder Zwischenprodukte zur Herstellung anderer der. neuen Verbindungen gemäß der Erfindung vorteilhaft.
209885/13 94
100 1,2
50 1,3
25 2,8
100 1,7
50 2,2
Entsprechend den allgemein anerkannten Regeln wird ein alpha-Substituent in der 9-Stel3.ung als hinter der Papierebene befindlich angegeben, während ein ß-Substituent in der 9-Stellung als vor der Papierebene befindlich angegeben wird. Dies wird gewöhnlich durch eine.gestrichelte (-—)-Bindung für einen alpha-Substituenten, eine ausgezogene .(——·) -Bindung für einen ß-Substitüenten und eine wellenförmige ( λλλ)-Bindung, wenn es sich um beide handelt, dargestellt. Die 9-Hydroxyderivate können demnach wie folgt dargestellt werden:
c c· ■.·.--■■ c
H OH H OH H OH
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 Herstellung von 2-Carbalkoxy(methyl/äthyl)-2-(4-carbäthoxy-
butyl)cyclopentan-1-on
Aus 187 g(l,248 Mol) 2-Cyclopentanoncarboxylat (Methyl- und Äthyl-Mischester), 52,4 g (1,248 Mol) Natriumhydrid (57,2. % in Mineralöl) und 1,6 Mter Dimethoxyäthan wird eine Lösung von Natriumcyclopentanoncarboxylatenolat in Dimethoxyäthan erhalten, die unter Rühren tropfenweise mit 309 g (1,212 Mol) äthyl-5-jodvaleriat versetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden unter Rühren zum Rückflußsieden erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt und filtriert Das Filtrat wird durch Eindampfen vom Lösungsmittel befreit,
209885/1394
und der Rückstand wird in verdünnte Salzsäure gegossen. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert, und die Ätherextrakte werden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingedampft. Das öl wird unter vermindertem Druck destilliert, und man erhält 274 g eines hellgelben Öls vom Kp 0,17 mm - 140 bis 143 0C.
Beispiel 2 Herstellung von 2-(4-Carboxybutyl)cyclopentan-l-on
Ein Gemisch aus 274 g des Methyl-Äthyl-Mischesters von 2-Carboxy~2-(4-carbäthoxybutyl)-cyclopentan-l-on (Beispiel 1), 600 ml 20-prozentiger Salzsäure und 325 ml Essigsäure wird 20 Stunden unter Rühren zum Rückflußsieden erhitzt. Nach etwa einer halben Stunde ist alles in Lösung gegangen. Die Lösung wird abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden mit Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird zweimal mit Toluol aufgenommen, das wieder verdampft wird, und liefert 144 g eines Öls.
Beispiel 3 Herstellung von 2-(4-Carbäthoxybutyl)cyclopentan-l-on
Eine Lösung von 124 g (0,673 Mol) 2-(4-Carboxybutyl)cyclopentan-1-on (Beispiel 2), 800 ml Äthanol und 1 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wird 18 Stunden unter Rühren zum Rückflußsieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird verdampft, und der Rückstand wird in Äther gelöst. Die ätherische Lösung wird mit Salzlösung, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und erneut mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiums», cat getrocknet und eingedampft. Das hinterbleibende
209885/1394
öl wird unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 149 g eines farblosen Öls vom Kp 0,23 mm = 106 bis 109 °C
Beispiel 4 Herstellung von 2-Carbalkoxy(methyl/äthyl)-2-(3-carbathoxy-
propyl)cyclopentan-1-on
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wird Methyl/Äthyl-2-cyclopentanoncarboxylat mit Natriumhydrid in Dimethoxyäthan und anschließend mit Äthyl-4-jodbutyrat umgesetzt. Man erhält ein gelbes öl vom Kp 0,16 mm = 136 bis 137 0C.
Beispiel 5 Herstellung von 2-(3-Carboxypropyl)cyclopentan-1-on
Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise wird der Methyl/Äthyl-Mischester von 2-Cärboxy~2,3-carbäthoxypropylcyclopentan-l'-on (Beispiel 4) mit einer Mischung aus 20-prozentiger Salzsäure und Essigsäure umgesetzt. Man erhält ein gelbes öl. .
Beispiel 6 Herstellung von 2-(4-Carbäthoxypropyl)cyclopentan-1-on
Die Umsetzung von 2-(3-Carboxypropyl)cyclopentan-1-on (Beispiel 5) mit p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in Äthanol nach der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise ergibt ein farbloses öl vom Kp 0,10 mm = 93 0C.
209885/1394
Beispiel 7
Herstellung von Äthyl- und Methyl--2~(6-carbäthoxyhexyl) -1-cyclopentaftgn°-2-carboxyj.at
Äthyl- und Methyl-2-cyclopenfcanoncarboxylat wird nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise mit Äthyl-7-bromheptanoat umgesetzt. Man erhält die angegebene Verbindung vom Kp 0,09 mm = 14? 0C.
Beispiel 8 Herstellung von Ί-»f. ^ -Carboxyhexyl\cyclppentan-l -on
Äthyl ~ und Me thy 1 -2 - C 6 -carbäthoxyhexyl Jf-I -eye lopent an on -2 carboxylat (Beispiel 7) wird nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise hydrolysiert und liefert das oben genannte Produkt vom Kp 0,05 nun = 143 0C.
Beispiel 9 ' Herstellung von 2-(6-Carbäthoxyhexyl)cyclopentan-l-on
2-(6-Carboxyhexyl}eyclopentan-l-~on (Beispiel 8) wird nach der in Beispiel 3 beschriebe:ΐΐ Arbeitsweise zu der oben genannten Verbindung vom Kp 0f mm ~ 110 0C verestert.
Beispiel 10
Herstellung von Äthyl-(Methyl) -·?'-*(2~carbäthoxycyclohexan-
l-on-2-yl)heptanoat
Eine Äufschläiranung von 51 g Natriumhydrid (57 % in Mineralöl) in 675 ml Dimethylformamid wird unter Rühren und Kühlen
209885/1394
zur Aufrechterhaltung einer Temperatur von 20 bis 25 0C innerhalb von 1 bis 5 Stunden mit 200 g 2-Cyclohexanoncarboxylat (60 % Äthyl- und 40 % Methylester) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und dann 15 Minuten auf 50 0C erwärmt. Dann werden unter Rühren innerhalb von 10 Minuten 300 g Äthyl-7-bromheptanoat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei 50 bis 60 0C gerührt, abgekühlt und in Wasser gegossen. Das Produkt wird durch Extraktion mit Äther gewonnen. Der Ätherextrakt wird nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält eine Flüssigkeit, die durch Destillation gereinigt wird. IR-Spektrum 1735 cm". (Ester-Carbonyle) und 1710 cm (Keton-Carbonyl).
Beispiel ,11 Herstellung von 7-(Cyclohexan-l-on-2-yl)heptansäure
Ein Gemisch aus 380 g des Methyl-Äthyl-Mischesters von 7-(2-Carbäthoxycyclohexan-l-on-2-yl)-heptanoat (Beispiel 10), 202 ml konzentrierter Schwefelsäure, 970 ml Eisessig und 970 ml Wasser wird 22,5 Stunden unter Rühren zum Rückflußsieden erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird mit 380 g Natriumcarbonat und 2 Liter Wasser versetzt und mit Äther extrahiert. Die sauren Bestandteile werden mit 1,0 m Natriumcarbonat aus dem Ätherextrakt herausgedrückt. Die wässrige Phase wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit Wasser und gesättiger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zu einem öl eingedampft.
209885/1394
Beispiel 12 Herstellung von Äthyl~7-(cyclohexan-l-on-2-yl)heptanoat
Eine Lösung von 232 g 7-(Cyclohexan-l-on-yl)heptansäure in
2500 ml Äthanol wird mit 3,8 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat 4 1/2 Stunden zum Rückflußsieden erhitzt. Die Lösung wird mit 200 ml Benzol verdünnt und zwei weitere Stunden
zum Sieden erhitzt, wobei 200 ml Destillat entfernt werden. Das Volumen der Lösung wird auf 500 ml eingeengt. Nach Verdünnen mit 500 ml Äther wird die Lösung mit einer aus 50 ml gesättigem Natriumbicarbonatlösung, 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung und 100 ml Wasser hergestellten Lösung extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Produkt wird durch Destillation gereinigt, und man erhält eine Flüssigkeit mit folgendem IR-Spektrum: 1740 cm (Ester-Carbonyl) und 1715 cm (Keton-Carbonyl).
Beispiel 13 Herstellung von 2~Carbalkoxy(methyl/äthyl)-2-(3-carbäthoxy-
propyl)cyclohexan-1-on
Diese Verbindung wird durch Umsetzung von 2-Cyclohexanoncarboxylat (Methyläthyl-Mischester) mit Natriumhydrid und Äthyl-4-jodbutyrat nach der in Beispiel 10 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
209885/1394
Beispiel 14 Herstellung von 2-(3-Carbäthoxypropyl)cyclohexan-l-on
Diese Verbindung wird aus 2-Carbalkoxy(methyl/äthyl)~2-(3-carbäthoxypropyl)cyclohexan-l-on (Beispiel 13) durch Decarboxylierung nach der in Beispiel 11 beschriebenen Arbeitsweise und Veresterung nach der in Beispiel 12 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
B e i s ρ i e 1 15 Herstellung von 2-(5-Carbäthoxypentyl)cyclohexan-1-on
Diese Verbindung wird durch Alkylierung von 2-Cyclohexanoncarboxylat (Methyl-Ä'thyl-Mischester) mit Äthyl-6-bromhexanoat nach der in Beispiel 10 beschriebenen Arbeitsweise, anschließende Decarboxylierung nach der in Beispiel 11 beschriebenen Arbeitsweise und schließlich Veresterung nach der in Beispiel 12 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
Beispiel 16 Herstellung von 2-(7-Carbäthoxyheptyl)cyclohexan-1-on
Diese Verbindung wird durch Alkylierung von 2-Cyclohexanoncarboxylat (Methyl-Äthyl-Mischester) mit Äthyl-8-bromoctanoat nach der in Beispiel 10 beschriebenen Arbeitsweise, Decarboxylierung nach der in Beispiel 11 beschriebenen Arbeitsweise und schließlich Veresterung nach der in Beispiel 12 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
20 988 5/1394
Beispiel 17
Herstellung von 2-Carbalkoxy(methyl/äthyl)~2-carbäthoxy-
methyl)cyciopentan-1-on
Durch Umsetzung von Cyclopentanon-2-carboxylat (Methyl-Xthyl-Mischester) mit Natriumhydrid in Dimethoxyäthan und danach mit Bromacetat nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man ein gelbes öl vom Kp 7 mm = 130 bis 131 0C.
Beispiel 18 Herstellung von 2-CCarboxymethyl)cyclopentan-l-on
2-Carbalkoxy™2-carbäthoxymethy!cyclopentanon (Beispiel 17) wird nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise zu 2-(Carboxymethyl)cyclopentan-l~on decarboxyliert.
Beispiel 19 Herstellung von 2-Carbäthoxymethylcyclopentan-l-on
2-(Carboxymethyl)-cyclopentan-1-on (Beispiel 18) wird nach der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise verestert.
Beispiel 20 Herstellung von l-Äcetoxy-2-(6-carbäthoxyhexyl)cyclopent-l-en
Eine Lösung von 100 g 2-(6-Carbäthoxyhexyl)cyclopentan-l-on (Beispiel 9) in 250 ml Essigsäureanhydrid, die 0,940 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat enthalten, wird unter Rühren zum Sieden unter teilweisem Rückfluß erhitzt, wobei die
209885/1394
bei 118 0C oder darunter übergehenden Anteile (zum Beispiel Essigsäure) durch eine Vigreaux-Kolonne abgeführt werden, die mit einem Kühler zum Kondensieren des Destillats ausgerüstet ist. Nach 16 Stunden, während welcher.Zeit Essigsäureanhydrid in Anteilen zugegeben wird, um das Lösungsmittelvolumen bei wenigstens 100 ml zu halten, wird die Lösung abgekühlt und vorsichtig unter Rühren in eine kalte Mischung aus 400 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 250 ml Hexan gegossen. Die gebildete Mischung wird weitere 30 Minuten gerührt und während dieser Zeit zur Aufrechterhaltung einer basischen Reaktion in entsprechenden Abständen mit festem Natriumbicarbonat versetzt. Die Hexanschicht wird abgetrennt und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Destillation des hinterbleibenden Öls erhält man 102 g (87 %) eines blaßgelben Öls vom Kp 0,07 mm = 118 0C.
Beispiel- 21-Herstellung von l-Acetoxy-2-(carbäthoxymethyl)cyclopent-1-en
Durch Umsetzung von 2-(Carbäthoxymethyl)cyclopentan-1-on (Beispiel 19) mit Essigsäureanhydrid und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat nach der in Beispiel 20 beschriebenen Arbeitsweise erhält man ein öl vom Kp 7 mm = 130bis 131 0C.
Beispiel 22 Herstellung von l-Acetoxy-2-(3-carbäthoxypropyl)cyclopent-1-en
Durch Umsetzung von 2-(3-Carbäthoxypropyl)cyclopentan-l-on (Beispiel 6) mit Essigsäureanhydrid und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat nach der in Beispiel 20 beschriebenen Arbeitsweise erhält man ein gelbes öl vom Kp 0,35 mm = 98 bis 103 0C.
209885/1394
Beispiel 23
Herstellung von l-Acetoxy-2-(4-carbäthoxybutyl)cyclopent-l-en
Durch Umsetzung von 2-(4-Carbäthoxybutyl)cyclopentan-l-on (Beispiel 3) mit Essigsäureanhydrid und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat nach der in Beispiel 20 beschriebenen Arbeitsweise erhält man ein gelbes öl vom Kp 0,37 mm = 109 bis 110 0C.
Beispiel 24
Herstellung von Äthyl-7-(l-acetoxycyclohex-l-en-2-yl)heptanoat
Eine Lösung von 28,0 g Äthyl-?-(cyclohexan-l-on-2-yl)heptanoat (Beispiel 12), 170 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 25,6 g Essigsäureanhydrid wird 5 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt, wobei 8,0 g Destillat übergehen. Die abgekühlte Lösung wird unter Rühren in eine eiskalte Mischung aus 500 ml gesättiger Natriumbicarbonatlösung und 250 ml Hexan gegossen. Nach einer Stunde wird die Hexanschicht abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird destilliert und liefert eine Flüssigkeit mit folgendem-IR~Spektrum: 1760 cm" (Vinylester-Carbonyl) und 1740 cm (ivthylester-Carbonyl) .
Beispiel 25
Herstellung von l-Acetoxy-2-(3-carbäthoxypropyl)cyclohex-1-en
Diese Verbindung wird durch Umsetzung von 2-(3-Carbäthoxypropyl)cyclohexan-1-on (Beispiel 14) mit Essigsäureanhydrid nach der in Beispiel 24 beschriebenen Arbeitsweise heraestel.lt.
Beispiel 26
Herstellung von l-Acetoxy-2-(5-carbäthoxypentyl)cyclohex-1-en
Diese Verbindung wird durch Umsetzung von 2-(5-Carbäthoxypentyl) cyclohexan-1 -on (Beispiel 15) mit Essigsäureanhydrid nach der in Beispiel 24 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
Beispiel 27
Herstellung von l-Acetoxy-2-(7-carbäthoxyheptyl)cyclohex-1-en
Diese Verbindung wird durch Umsetzung von 2-(7-Carbäthoxyheptyl) cyclohexan-1 -on (Beispiel 16) mit Essigsäureanhydrid nach der in Beispiel 24 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
Beispiel 28
Herstellung von 2-(6-Carbäthoxyhexyl)cyclopent-2-en~l-on
Eine Mischung aus 50 g l-Acetoxy-2-(6-carbäthoxyhexyl)cyclopent-1-en (Beispiel 20), 150 ml Chloroform, 200 ml Wasser und 18,8 g Calciumcarbonat wird unter kräftigem Rühren und Kühlen in einem Eisbad tropfenweise während etwa 30 Minuten mit einer Lösung von 30 g Brom in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Nach weiterem 45-minütigem Rühren wird die Chloroformschicht
abgetrennt und nacheinander mit verdünnter Natriumthiosulfatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Das hinterbleibende öl wird in 50 ml N,N~Dimethylforraamid
gelöst und zu einem Gemisch aus 33 g Lithiumbromid und
9885/1394
32 g Lithiumcarbonat in 375 ml N,N-Di-
methylformamid gegeben, das vorher durch Rückflußsieden mit 375 ml Benzol in einer Dean-Stark-Vorrichtung und anschließendes Abdestillieren des Benzols getrocknet worden war. Das Gemisch wird 30 Minuten bei der Rückflußtemperatur gerührt, abgekühlt und in 850 ml eiskaltes Wasser gegossen. Das gebildete Gemisch wird vorsichtig mit 4 η-Salzsäure angesäuert und dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu 41,5 g eines bernsteinfarbenen Öls eingedampft. Um etwa vorhandenes isomeres Material in das gewünschte Produkt überzuführen, wird dieses öl mit 0,500 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 450 ml absolutem Alkohol 18 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äther gelöst, und die Ätherlösung wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das hinterbleibende öl wird destilliert und liefert 30,2 g Produkt vom Kp 0,05 mm = 118 0C;
2" m/u <995O>' ^-max 5f75' 5'85' 6'15' 8'45 /u; Durch Gasphasenchromatographie werden 99 % Produkt und 1 % 2-(6-Carbäthoxyhexyl)cyclopentan-1-on nachgewiesen.
Dieses Produkt kann nach folgender Arbeitsweise gereinigt werden? Ein Gemisch aus 120 g 2-(6-Carbäthoxyhexyl)-2-cyclopentenon, das etwa 5 % des gesättigten Analogons enthält, und 7,67 g (10 Molprozent) p-Carboxypheny!hydrazin in 400 ml absolutem Äthanol wird 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann eine Stunde zum Rückflußsieden erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, das Lösungsmittel wird verdampft, und der Rückstand wird in 150 ml Chloroform aufgenommen und durch eine Säule aus 450 g Aluminiumoxid (Merck) geleitet. Das Filtrat wird zu einem farbLosen öl eingedampft, das weniger als 0,5 % der gesättigten Verbindung als Verunreinigung enth'ilt.
2 0 9 8 8 5/ 1394
Beispiel 29 Herstellung von 2-(Carbäthoxymethyl)cyclopent-2-en-l-on
Durch Umsetzung von l-Acetoxy-2-(carbäthoxymethyl)cyclopent-1-en (Beispiel 21) mit Brom und anschließende Dehydrobromierung mit Lithiumbromid-Lithiumcarbonat in Ν,Ν-Dimethylformamid nach der in Beispiel 28 beschriebenen Arbeitsweise erhält man ein bernsteinfarbenes öl. Dieses öl wird unter Verwendung von n-Heptan/Methylcellosolve an Diatomeenerde chromatographiert. Die Entfernung des Lösungsmittels aus dem Aufnähmevolumen 4,5 bis 4,7 liefert ein öl, das dann weiter mit Hydroxylaminhydrochlorid und Natriumacetat in Äthanol 18 Stunden bei Zimmertemperatur zu dem gewünschten Produkt umgesetzt wird. Kp 0,12 mm = 71 0C; λ ^°Η 222 m.u (10 300) ;
XUciX /
max 5'75' 5/85' 6'15' 8'65
Beispiel 30" Herstellung von 2-(3-Carbäthoxypropyl)cyclopent-2-en-l-on
Durch Bromierung von l-Acetoxy-2-(3-carbäthoxypropyl)cyclopent-1-en (Beispiel 22) und anschließende Dehydrobromierung mit Lithiumbromid und Lithiumcarbonat nach der in Beispiel beschriebenen Arbeitsweise wird die oben genannte Verbindung erhalten.
Beispiel X31 Herstellung von 2-(4-Carbäthoxybutyl)cyclopent-2-en-l-on
Die Umsetzung von l-Acetoxy-2-(4-carbäthoxybutyl)cyclopent-1-en (Beispiel 23) mit Brom und danach mit einer Mischung
209885/1394
aus Lithiumbromid und Lithiumcarbonat in N,N-~Dimethylformamid nach der in Beispiel 28 beschriebenen Arbeitsweise führt zu der oben genannten Verbindung. Durch Behandlung dieses Produkts mit ρ-Carboxyphenylhydrazin nach der in Beispiel 28 beschriebenen Arbeitsweise erhält man ein Produkt, das weniger als 0,5 % des entsprechenden gesättigten Ketons enthält.
Beispiel 32
Herstellung von l-Methoximino-2-(6-carbäthoxyhexyl)-2-cyclopenten
Eine Mischung aus 35,97 g (0,151MoI) 2-(6-Carbäthoxyhexyl)-2-cyclopentenon (Beispiel 28) und 15,0 g (0,180 Mol) Methoxyaminhydrochlorid in 300 ml absolutem Äthanol wird mit 25 ml Pyridin versetzt und 20 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird verdampft, und der Rückstand wird zwischen Wasser und Diäthyläther verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und durch Eindampfen vom Lösungsmittel befreit. Das hinterbleibende Öl wird destilliert und ergibt 38,7 g eines farblosen Öls vom Kp 0,075 mm = 115 bis 118 0C; IR (Film): 1740, 1627, 1053, 890 cm"1.
Λ (MeOH) 243 (13 000). NMR delta (CDCl-): 3,89.
ItI el X *j
Beispiel 33 Herstellung von l-Methoximino-2-(7-hydroxyheptyl)-2-cyclopenten
Eine eiskalte Lösung von 34,10 g (0,128 Mol) l-Methoximino-2-(6-carbäthoxyhexyl)-2-cyclopenten (Beispiel 32) in 200 ml Benzol wird unter Stickstoff tropfenweise mit 225 ml einer 25-prozentigen Lösung von Diisobutylaluminiuinhydrid in Hexan versetzt,
209685/1394
Die erhaltene Lösung wird 2 Stunden bei O bis 5 0C gerührt und in eine Mischung aus Eis und verdünnter Salzsäure gegos-.sen. Die wässrige Phase wird mit Natriumchlorid gesättigt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na3SO4) und zu einem öl eingedampft. Das öl wird in 100 ml heißem Hexan gelöst und liefert nach Abkühlen 24,3 g Kristalle vom F. = 62 bis 64 0C. IR (KBr) 3260, 1630, 1059, 893 cm"1. Art=v 243 (14 200).
max
NMR (CDCl3) delta: 2,37.
B e i s ρ i e 1 34
Herstellung von l-Methoximino-2-(7-p-toluoisulfonyloxyheptyl)-
2-eyelopenten
Eine Lösung von 5,00 g (0,0222 Mol) l-Methoximino-2-(7-hydroxyheptyl)-2-eyelopenten (Beispiel 33) in 50 ml trockenem Pyridin bei 0 0C wird mit 8,45 g (0,0444 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid versetzt. Die erhaltene Lösung wird über Macht bei 5 C stehengelassen. Das Gemisch wird zwischen 300 ml Eiswasser und Diäthyläther verteilt. Die organische Phase wird mit eiskalter Salzsäure (1 : 1), kaltem Wasser und kalter gesättiger Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat/Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck bei Zimmertemperatur zu einem öl eingedampft. Das Öl wird in 600 ml Hexan gelöst, und die Lösung wird mit 0,5 g Aktivkohle (Darco) behandelt, filtriert und eingedampft. Man erhält 7,7 g eines farblosen Öls.
IR (Film) 1600, 1192, 1182, 1053, 890 cm"1. λ m^„ (MeOH)
und 243.
20 98 85/13 94
Beispiel 35
Herstellung von l-Methoximino~2-(8,8-dicarbäthoxyoctyl)-2-
cyclopenten
Eine alkoholische Lösung von Natriumdiäthylmalonat, die aus O,S47 g (0,0368 gAtome) Natrium, 100 ml absolutem Äthanol und 7,05 g (0,0440 Mol) Diäthylmalonat hergestellt wurde, wird mit 7,7 g des nach Beispiel 34 hergestellten Tosylats versetzt, und die Mischung wird unter einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird zwischen kalter verdünnter Salzsäure und Diäthyläther verteilt, und die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem öl eingedampft. Das überschüssige Diäthylmalonat wird unter vermindertem Druck abdestilliert, und man erhält 6,45 g eines gelblichen Öls. IR (Film) 1755, 1728, 1625, 1054, 890 cm"1.
Beispiel 36 Herstellung von l-Methoximino~2-(8,8-dicarboxyoctyl)-2-cyclo-
penten
Ein Gemisch aus 6,45 g des nach Beispiel 35 erhaltenen Diesters und 6,72 g Kaliumhydroxid in 150 ml wässrigem Methanol (1 : 1) wird 1 Stunde zum Rückflußsieden erhitzt, abgekühlt und zwischen Wasser und Diäthyläther verteilt. Die wässrige Phase wird mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert, und die organische Schicht wird mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Peststoff eingedampft. Der Feststoff wird aus Benzol umkristallisiert, und man erhält 4,15 g bräunliche Kristalle vom F. = 135 bis 137 °C ((^-Entwicklung) .
203885/1394
Beispiel 37 Herstellung von l-MethOximino--2-(8-carboxyoctyl) -2-cyclopenten
Eine Lösung von 3,926 g (OfO126 Mol) der Dicarbonsäure von Beispiel 36 in 20 ml Xylol wird 1,5 Stunden unter Rückfluß gehalten, abgekühlt und zu einem bräunlichen Feststoff eingedampft, IR (KBr) 1720, 1618, 1179, 1050, 986 cm"1.
Beispiel 38 Herstellung von 2-(8-Carboxyoctyl)cyclopent-2-en-l-on
Das Säuremethoxim von Beispiel 37 wird 5 Stunden mit 55 ml Aceton und 20 ml 2n Salzsäure zum Rückflußsieden erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt, das Lösungsmittel wird verdampft, und der Rückstand'wird zwischen Wasser und Diäthyläther verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na7SO4) und zu einem bräunlichen Feststoff eingedampft. JR (KBr) 1745,
1665 cm"1. A „ (MeOH) 228 (12 600). max
Beispiel 39 Herstellung von 2-(8-Carbäthoxyoctyl)cyclopent-2-en-l-on
Das Säureketon von Beispiel 38 wird einer Veresterung nach Fisher mit 100 ml absolutem Äthanol, 100 ml Benzol.und 20 mg p-Toluolsulfonsäure während 6 Stunden unterworfen. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, das Lösungsmittel wird verdampft, das erhaltene öl wird in einer 3:1-Mischung von Benzol und Äther gelöst, und die Lösung wird durch eine Säule aus 100 g
(R)
Florisil geleitet. Das Filtrat wird eingedampft, und der
0 9 8 8 5/139/:
Rückstand wird destilliert, wodurch 2,97 g eines farblosen Öls vom Siedepunkt 137 bis 139 0C (0,05 Torr) erhalten werden.
Beispiel 40 Herstellung von Äthyl-7-(cyclohex-2-en-l-on-2-yl)heptanoat
Eine Lösung von Äthyl-7-(l-acetoxycyclohex-l-en-2-yl)heptanoat (Beispiel 24) in 750 ml Essigsäure und 125 ml Pyridin mit 10 C wird unter Rühren in 20 Minuten mit einer Lösung von 13,8 g Brom in 200 ml Essigsäure versetzt. Die entstandene Lösung wird 45 Minuten bei Umgebungstemperatur stehengelassen und dann mit Natriumsulfit entfärbt. Die Lösung wird in 800 ml halbgesättigte Natriumchloridlösung gegossen und mit einer l:l-Mischung von Hexan und Äther extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumcarbonat getrocknet und zu 32 g des rohen Bromketons eingedampft. Eine Suspension von 14,2 g Lithiumbromid und 16,6 g Lithiumcarbonat in 250 ml wasserfreiem Dimethylformamid mit 80 C wird mit diesem Bromketon versetzt. Die Mischung wird unter Rühren in 20 Minuten zum Sieden erwärmt und 15 Minuten unter Rückfluß gehalten. Die abgekühlte Mischung wird in 1000 ml Wasser gegossen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Produkt wird durch Destillation gereinigt und liefert eine Flüssigkeit mit folgenden Eigenschaften: IR: 1740 cm" (Ester-Carbonyl), 1685 cm (Keton-Carbonyl) und 1650 cm (Olefin); NMR (CCl4) 6,63 (Multiplett, Viny!proton).
2 0 9 8 8 5/1394
Beispiel 41 Herstellung von 2-(3-Carbäthoxypropyl)cyclohex-2r-en-l-on
Die angegebene Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 40 durch Bromierung von l-Acetoxy-2-(3-carbäthoxypropyl)-cyclohex-1-en (Beispiel 25) und anschließende Behandlung mit Lithiumbromid und Lithiumcarbonat erhalten.
Beispiel 42 Herstellung von 2-(5-Carbäthoxypentyl)cyclohex-2-en-l-on
Die Bromierung von l-Acetoxy-2-(5-carbäthoxypentyl)cyclohex-r 1-en (Beispiel 26) und anschließende Behandlung mit Lithiumbromid und Lithiumcarbonat nach der Arbeitsweise von Beispiel 40 liefert die angegebene Verbindung.
Beispiel 43 Herstellung von 2-(7-Carbäthoxyheptyl)cyclohex-l-en-2-on
Die angegebene Verbindung wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 40 durch Bromierung von l-Acetoxy-2-(7-carbäthoxyheptyl)-cyclohex-1-en (Beispiel 27) und anschließende Behandlung mit Lithiumbromid und Lithiumcarbonat erhalten.
Beispiel 44 Herstellung von Äthyl-g-oxo-lS-trans-prostenoat
Eine Lösung von 1,102 g 1-Octin in 2 ml Benzol wird mit 11,5 ml 15-prozentigem Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol behandelt.
. 2 0 9885/139h
2234708
Die Lösung wird 2 Stunden und auf 50 0C erwärmt, abgekühlt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das erhaltene öl wird unter Kühlen mit Eis mit 5,45 ml 5,10-prozentigem. Methyllithium in Diäthyläther behandelt. Die erhaltene Lösung wird mit 1783O g 2-(6-Carbäthoxyhexyl)-2-cyclopentenon (Beispiel 28) versetzt und 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wird in Eis und verdünnte Salzsäure gegossen, und die Mischung wird mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographieren an ■ Florlsilv ' und Destillation gereinigt. Es werden 1,878 g eines Öls erhalten. IR 1736 cm (Ester- und Keton-Carbonyl) 969 cm"1 (trans-Vinylgruppe); NMR (CDCl3) delta 5,14-5,87 (Multiplett, 2H, Vinylprotonen, J trans=15 Hz); Massenspektrum, Parent-peak bei 350 m,u.
Beispiel -45 Herstellung von Äthyl-20~butyl~9-oxo-13-trans-prostenoat
2-(6-Carbäthoxyhexyl)-2-cyclopentenon (Beispiel 28) wird wie in Beispiel 44 beschrieben dem aus 1-Dodecin, Diisobüty!aluminiumhydrid und Methyllithium hergestellten Reagens zugesetzt. Das Rohprodukt, das durch saure Hydrolyse und Ätherextraktion erhalten wird, wird durch Chromatographieren an Kieselgel gereinigt, wodurch ein öl erhalten wird. IR 1740 cm (Esterund Keton-Carbonyl) 967 cm (trans-Vinylgruppe).
Beispiel 46 Herstellung von_Äthyl-9-oxo-l8,19 ^O-tri-nor-lS-trans-prostenoat
2-(6-Carbäthoxyhexyl)-2-cyclopentenon (Beispiel 28) wird wie in Beispiel 44 beschrieben dem aus 1-Pentin, Diisobutylaluminiumhydrid und Methyllithium hergestellten Reagens zugesetzt.
2098 8 5/1394
Die Reinigung des Rohprodukts, das durch saure Hydrolyse und Ätherextraktion erhalten, wird, durch Destillation liefert eine Flüssigkeit. IR 1740
(trans-Vinylgruppe).
-1 ' —1
Flüssigkeit. IR 1740 cm (Ester- und Keton-Carbonyl) 96.7 cm
B e i s· ρ i e 1 47
Herstellung von Äthyl-15-methyl-9-oxo-17,18,19,20-tetranor-l3-
trans -prostenoat
2-(6-Carbäthoxyhexyl)-2-cyclopentenon (Beispiel 28) wird wie in Beispiel 44 beschrieben, dem aus 3-Methyl-l-butin, Diisobutylalumihiumhydrid und Methyllithium hergestellten Reagens zugesetzt. Das Rohprodukt, das durch saure Hydrolyse und Ätherextraktion erhalten wird, wird durch Destillation zu einer Flüssigkeit gereinigt. IR 1740 cm" (Ester- und Keton-Carbonyl) 967 cm (trans-Vinylgruppe).
B e i s ρ i e 1 48 Herstellung von Äthyl-20-chlor-9-oxo-13-trans-prostenoat
2-(6-Carbäthoxyhexyl) 2-cyclopentenon (Beispiel 28) wird wie in Beispiel 44 dem Reagens zugesetzt, das aus 8-Chlor-l-octin /W.J. Gensler und G.R. Thomas, J. Amer. Chem. Soc, 73, 4601 (1951)/, Diisobutylaluminiuinhydrid und Methyllithium hergestellt wird. Das Rohprodukt, das durch saure Hydrolyse erhalten wird, wird durch Chromatographieren an Kieselgel zu einem Öl gereinigt. IR 1740 cm"1 (Ester- und Keton-Carbonyl), 967 cm"1 (trans-Vinylgrupoe).
09 88.5/1394
Beispiel 49 Herstellung von 9-0xo-20"nor-13-trans-prostenoat
Eine Lösung von 5,30 g 1-Heptin in IO ml Benzol wird mit 40 ml 1,2 η Düsobutylaluminiumhydrid in Hexan versetzt und 2 Stunden auf 50 C erwärmt. Die Lösung wird in einem Eisbad abgekühlt, mit 25 ml Äther verdünnt und mit 30 ml 1,6 m n-Butyllithium in Hexan versetzt. Nach 20 Minuten langem Rühren bei 15 bis 25 °C wird die erhaltene Lösung mit einer Lösung von 2-(6-Carbäthoxyhexyl) ""2-cyclopentenon (Beispiel 28) behandelt. Die Mischung wird 18 bis 20 Stunden bei 5 bis 25 0C gerührt, und dann wird das Produkt mit einer Mischung aus Eis und Salzsäure hydrolysiert. Das Rohprodukt, das aus der organischen Phase erhalten wird, wird durch Chromatographieren an Kieselgel zu einem öl gereinigt. IR 1740 cm" (Ester- und Keton-Carbonyl) und 967 cm (trans-Viny!gruppe).
Beispiel 50 Herstellung von Äthyl-20-methy1-9-oxo-13-trans-prostenoat
2-(6-Carbäthoxyhexyl)"2-cyclopentenon (Beispiel 28) wird wie in Beispiel 49 dem Reagens zugesetzt, das aus 1-Nonin, Diisobutylaluminiumhydrid und n-Butyllithium hergestellt wird. Das Rohprodukt, das durch saure Hydrolyse und Verdampfen von Lösungsmittel erhalten wird, wird durch Chromatographieren an Kieselgel zu einem öl gereinigt. IR 1740 cm (Ester- und Keton-Carbonyl) und 967 cm (trans-Vinylgruppe).
209885/1394
Beispiel 5Γ
Herstellung von Äthyl-17-methyl-9-oxo-I9,20-dinor-13-trans-
prostenoat
2-(6-Cärboxyäthoxyhexyl)~2-cyclopentenon (Beispiel 28) _ wird wie in Beispiel 49 beschrieben dem aus 5-Methyl-1-hexin, Diisobutylaluminiumhydrid und n-Butyllithium hergestellten Reagens zugesetzt. Das Rohprodukt, das durch saure Hydrolyse und Verdampfen des organischen Lösungsmittels erhalten wird, wird durch Chromatographieren an Kieselgel zu einem öl gereinigt. IR 1740 cm"1 (Ester
(trans-Viny!gruppe)
IR 1740 cm (Ester- und Keton-Carbonyl) und 967 cm
Beispiel 52 Herstellung von Äthyl-20-chlor-9-oxo-i7,18, 1.9-trinor-13-trans-
prostenoat
2-(6-Carbäthoxyhexyl)-2-cyclopentenon (Beispiel 28) wird wie in Beispiel 49 beschrieben dem aus 5-Chlor-l-pentin, Diisobutylaluminiumhydrid und η-Butyllithium hergestellten Reagens zugesetzt. Das Rohprodukt, das durch saure Hydrolyse und Verdampfen des organischen Lösungsmittels erhalten wird, wird durch Destillation zu einem öl gereinigt. IR 1740 cm (Ester- und Keton7Carbonyl) und 967 cm (trans-Viny!gruppe).
209885/1394
22.U7Ü6
Beispiel 53
Herstellung von Äthyl-9-oxo-l3-propyl-l8 ,19 ,2O--trinor-13-
trans-prostenoat
2-(6-Carbäthoxyhexyl)-2-cyclopentenon (Beispiel 28) wird wie in Beispiel 49 beschrieben dem aus 4-Octin, Diisobutylaluminiumhydrid und n-Butyllithium hergestellten Reagens zugesetzt. Das Rohprodukt, das durch saure Hydrolyse und Verdampfen des organischen Lösungsmittels erhalten wird, wird durch Chromatographieren an Kiselgel und Destillation in Äthyl-9-oxo-13-propyl-l8,19 ,20--trinor-13-transprostenoat, ein öl, IR 1740 cm (Ester- und Keton-Carbonyl); NMR (CCl4) delta 5,2 ppm (Multiplett, Vinylproton) und ein zweites öl (Äthyl-9-oxo-17,l8,19,20-tetranorprostenoat), IR 1740 cm"1 (Ester- und Keton-Carbonyl); NMR (CCl4) delta 1,0 ppm (Multiplett, endständige Methylgruppe) getrennt .
Beispiel 54 Herstellung von cis-5-Octen-l-in
Eine 57-prozentige Natriumhydriddispersion (9,66 g, 0,23 Mol) wird in einer Stickstoffatmosphäre mit Hexan frei von Mineralöl gewaschen. Das Hydrid wird mit 222 ml Dimethylsulfoxid 45 Minuten auf 75 0C erwärmt. Die erhaltene grüne Lösung wird auf 18 0C abgekühlt und in 25 Minuten mit einer Lösung von 100 g (0,22 Mol) 4-Pentinyl-triphenylphosphoniumjodid in 220 ml Dimethylsulfoxid versetzt. Die erhaltene rote Lösung wird 45 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und dann in 10 Minuten bei 25 0C mit
209885/1394 «QIHAL .NSPECTED
einer Lösung von 14,0 g (0,24 Mol) frisch destilliertem Propionaldehyd in 10 ml Dimethylsulfoxid versetzt. Nach Stehen bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit halbgesättigter Salzlösung versetzt und mit 4 η HCl * auf pH 4 gebracht. Das Produkt wird mit einer Mischung aus Äther und Hexan extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO. getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird mit einer Drehbandkolonne fraktioniert, wodurch ein farbloses Destillat vom Siedepunkt 121 bis 122" 0C erhalten wird. IR 3270, 2110 und 1645 cm™1.
Beispiel 55 Herstellung von Äthyl-g-oxo-lS-trans-^-cis-prostendienoat
2-(6-Carbäthoxyhexyl)-~2-cyclopentenon (Beispiel 28) wird wie in Beispiel 49 beschrieben dem Reagens zugesetzt, das aus cis-5-Octen-l-in (Beispiel 5 4), Diisobutylaluminiumhydrid und η-Butyllithium hergestellt wird. Das Rohprodukt, das durch saure Hydrolyse und Verdampfen des organischen Lösungsmittels erhalten wird, wird durch Destillation zu einem öl gereinigt. IR 1740 cm (Ester- und Keton-Carbonyl) und 967 cm (trans-Vinylgruppe).
Beispiel 56 Herstellung von Äthyl-9-oxo-6,7-dinor-l3~trans-prostenoat
2-(4-Carbäthoxybutyl)-2-cyclopentenon (Beispiel 31) wird wie in Beispiel 44 dem aus 1-Octin, Diisobutylaluminiumhydrid und Methyllithium hergestellten Reagens zugesetzt.
20988h/ 139
Nach saurer Hydrolyse, Extraktion mit Äther und Destillation wird das Produkt als farbloses öl vom Siedepunkt 149 bis 150 0C (0,075 mm) erhalten. IR 1740 cm'1 (Ester- und Keton-Carbonyl) 963 cm (trans-Viny!gruppe).
Beispiel 57 Herstellung von Äthyl-20-chlor-9-oxo-6^-
prostenoat
2-(4-Carbäthoxybutyl)-2-cyclopentenon (Beispiel 31) wird wie in Beispiel 49 beschrieben dem Reagens zugesetzt, das aus 8-Chlor-l-octin, Diisobuty!aluminiumhydrid und η-Butyllithium hergestellt wird. Das Rohprodukt, das durch saure Hydrolyse und Extraktion mit Äther erhalten wird, wird durch Chromatographieren an Kieselgel zu einem öl gereinigt. IR 1740 cm" (Ester- und Keton-Carbonyl) 967 cm" (trans-Vinylgruppe).
Beispiel 58 Herstellung von Äthyl-9-oxo-6 ,7,20~trinor-13-trans-prostenoat
2-(6-Carbäthoxybutyl)-2-cyclopentenon (Beispiel 31) wird wie in Beispiel 44 beschrieben dem aus 1-Heptin, Diisobuty !aluminiumhydrid und Methyllithium hergestelltem Reagens zugesetzt. Das Rohprodukt, das durch saure Hydrolyse und Extrahieren mit Äther erhalten wird, wird durch Chromatographieren an Kieselgel zu einem öl gereinigt. IR 1740 cm (Ester- und Keton-Carbonyl) 967 cm (trans-Vinylgruppe).
209885/1394
Beispiel 59
Herstellung von Äthyl-9-oxo-6,7-dinor-l3-trans-l7-cis-
prostadienoat
2-(4-Carbäthoxybutyl)'-2-cyclopentenon (Beispiel 31) wird wie in Beispiel 55 beschrieben dem Reagens zugesetzt, ' das aus cis-5-Octen-l-in (Beispiel 54), Diisobutylaluminiumhydrid und η-Butyl lithium hergestellt wird. Das Rohprodukt,, das durch saure Hydrolyse und Extraktion mit Äther erhalten wird, wird durch Chromatographieren an Kieselgel zu einem öl gereinigt. IR 1740 cm (Ester- und Keton-Carbonyl) 967 cm (trans-Vinylgruppe)
Beispiel 60 Herstellung von Äthyl-20-chlor-9-oxo-6,7,17, 18 >19-pentanor-
13-trans-prostenoat
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 49 wird 2-(4-Carbäthoxybutyl)-2-cyclopentenon (Beispiel 31) dem Reagens zugesetzt, das aus 5-Chlor-l-pentin, Diisobutylaluminiumhydrid und n-Butyllithium hergestellt, wird. Das Rohprodukt, das durch saure Hydrolyse und Extraktion mit Jither erhalten wird, wird durch Chromatographieren an Kieselgel zu einem öl gereinigt. IR 1740 cm (Ester- und Keton-Carbonyl) ,. 967 cm (trans-Vinylgruppe).
20 9 8 86/1394
Beispiel 61
Herstellung von Äthyl-l7-methyl-9-oxo-6,7,19,20-tetranor-
13-trans-prostenoat
2-(4-Carbäthoxybutyl)~2-cyclopentenon (Beispiel 31) wird wie in Beispiel 49 dem Reagens zugesetzt, das aus 5-Methyl-1-hexin, Diisobutylaluminiumhydrid und n-Butyllithium hergestellt wird. Das Rohprodukt, das durch saure Hydrolyse und Extraktion mit Äther erhalten wird, wird durch Chromatographieren an Kieselgel zu einem öl gereinigt. IR 1740 cm (Ester- und Keton-Carbonyl) 967 cm" (trans-Viny!gruppe).
Beispiel 62 Herstellung von Äthyl-9-oxo~13-propyl-6,7,18,19,20-pentanor-
13-trans-prostenoat
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 44 wird 2-(4-Carbäthoxybutyl) 2-cyclopentenon (Beispiel 31) dem aus 4-Octin, Diisobutylaluminiumhydrid und Methyllithium hergestellten Reagens zugesetzt. Das Rohprodukt, das durch saure Hydrolyse und Extraktion mit Sther erhalten wird, wird durch Chromatographieren an Kieselgel zu einem öl gereinigt. IR 1740 cm (Ester- und Keton-Carbonyl).
209885/1394
Beispiel -63
Herstellung von Äthyl-9-oxo-3,4,5,6 ^-pentanor-lS-trans-
prostenoat
2-(Carboäthoxymethyl)-2-cyclopentenon (Beispiel 29) wird wie in Beispiel 44 beschrieben dem aus 1-Octin, Diisobutylaluminiumhydrid und Methyllithium hergestellten Reagens zugesetzt. Das Rohprodukt, das durch saure Hydrolyse und Extraktion mit Äther erhalten wird, wird durch Chro- · matographieren an Kieselgel zu einem öl gereinigt. IR 1740 cm"1 (Ester-(trans-Vinylgruppe) ..
IR 1740 era X (Ester- und Ke ton-Carbonyl) , 967 cm
Beispiel 64
Herstellung von ftthyl-9-oxo-3,4,5,6^-pentanor-lS-trans-
17-cis-prostadienoat
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 55 wird 2-(Carbäthoxymethyl)-2-cyclopentenon (Beispiel 29) dem Reagens zugesetzt, das aus cis-5-Octen-l-in (Beispiel 54), Diisobutylaluminiumhydrid und η-Butyllithium hergestellt wird. Das Rohprodukt, das durch saure Hydrolyse und Extraktion mit Äther erhalten wird, wird durch Chromatographieren an Kiselgel zu einem Öl gereinigt. IR 1740 cm (Ester- und Keton-Carbonyl), 967 cm (trans-Viny!gruppe).
209885/1394
Beispiel 65
Herstellung von Äthyl-20-chlor-9-oxo-3y4/5,6 ,1,11, 18/19-octanor-13-trans-prostenoat
2-(Carbäthoxymethyl) -^-cyclopentenon (Beispiel 29) wird wie in Beispiel 49 beschrieben dem aus 5-Chlor-l-pentin, Diisobutylaluminiumhydrid und n-Butyllithiura hergestellten Reagens zugesetzt. Das Rohprodukt, das durch saure Hydrolyse und Extraktion mit Äther erhalten wird, wird durch
Chromatographieren mit Kieselgel zu einem öl gereinigt.
— 1 ~ 1
IR 1740 cm (Ester- und Keton-Carbonyl), 967 cm (trans-
Vinylgruppe).
Beispiel 66 Herstellung von Äthyl-9-oxo-5,6,7-trinor-13-trans-prostenoat
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 44 wird 2-(3-Carbäthöxypropyl)-2-cyclopentenon (Beispiel 30) dem aus 1-Octin, Diisobutylaluminiumhydrid und Methyllithium hergestellten Reagens zugesetzt. Das Rohprodukt, das durch saure Hydrolyse und Extraktion mit Äther erhalten wird, wird durch Chromatographieren an Kieselgel zu einem öl gereinigt. IR 1740 cm (Ester-und Keton-Carbonyl), 967 cm (trans-Vinylgruppe).
209885/1394
Beispiel 67
Herstellung von Äthyl-9-oxo-20~propyl-5,6,7-trinor-l3-
tran s-prostenoat
2-(3-Carbäthoxypropyl)--2-cyclopentenon (Beispiel 30) wird wie in Beispiel 44 beschrieben-dem aus 1-Undecin, Diisobutylaluminiumhydrid und Methyllithium hergestellten Reagens'zugesetzt. Das Rohprodukt, das durch saure Hydrolye und Extraktion mit Äther erhalten wird, wird durch Chromatographieren an Kieselgel zu einem öl gereinigt. IR 1740 cm"1
Viny!gruppe).
— 1 —I
IR 1740 cm (Ester- und Keton-Carbonyl) 967 cm (trans-
Beispiel 68
Herstellung von Äthyl-9-oxo-5,6,7,18,19,20~hexanor-13-
trans-prostenoat
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 44 wird 2-(3-Carbäthoxypropyl)-2-cyclopentenon (Beispiel 30) dem aus 1-Pentin, Diisobutylaluminiumhydrid und Methyllithium hergestellten Reagens zugesetzt. Das Rohprodukt, das durch saure Hydrolyse und Extraktion mit Äther erhalten wird, wird durch Chromatographieren an Kieselgel zu einem öl gereinigt. IR 1740 cm"1 (Ester- und Keton-Carbonyl), 967 cm"1 (trans-Vinylgruppe).
209885/1394
22'UlQB
Beispiel 69
Herstellung von Äthyl-20~chlor-9-oxo~5 f6 ,7-trinor-l3-
trans-prostenoat
2~(3-Carbäthoxypropyl)~2-cyclopentenon (Beispiel 30) wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 44 dem aus 8-Chlor-l-octin, Diisobutylaluminiumhydrid und Methyllithium hergestellten Reagens zugesetzt. Das Rohprodukt, das durch saure Hydrolyse und Ätherextraktion erhalten wird, wird durch Chromatographieren an Kieselgel zu einem öl gereinigt. IR 1740 cm (Ester- und Keton-Carbonyl), 967 cm (trans-Vinylgruppe).
Beispiel 70
Herstellung von Äthyl-9-oxo-7a,7b-bis-homo-13-trans--prostenoat
2-(8-Carbäthoxyoctyl) -2-cyclopentenon (Beispiel 39) wird wie in Beispiel 44 beschrieben dem aus 1-Octin, Diisobutylaluminiumhydrid und Methyllithium hergestellten Reagens
zugesetzt. Das Rohprodukt, das durch saure Hydrolyse und Extraktion mit Äther erhalten wird, wird durch Chromatographieren an Kieselgel zu einem öl gereinigt.
— 1 — 1
IR 1740 cm (Ester- und Keton-Carbonyl), 967 cm (trans-Vinylgruppe).
209885/1394
ORiGSHAL INSPECTED
Beispiel 71
Herstellung von Äthyl^O-chlor-g-oxo^a^b-bis-homo-l? ,18 ,19-
trinor-13-trän s-prostenoat
2-(8-Carbäthoxyoctyl)-2-cyclopentenon (Beispiel 39) wird wie in Beispiel 49 beschrieben dem aus 5-Chlor-l-pentin, Diisobuty!aluminiumhydrid und n-Butyllithium hergestellten Reagens zugesetzt. Das Rohprodukt, das durch saure Hydrolyse und Extraktion mit Äther erhalten wird, wird durch
Chromatographieren an Kieselgel zu einem öl gereinigt.
— 1 — 1
IR 1740 cm (Ester- und Keton-Carbonyl), 967 cm (trans-Vinylgruppe).
Beispiel 72 Herstellung von Äthyl-20-butyl-9-oxo-7a,7b-bis-homo-13-trans-
prostenoat
2-(8-Carbäthoxyoctyl) -2-cyclopentenon (Beispiel 39) wird wie in Beispiel 44 dem aus 1-Dodecin, Diisobutylaluminiumhydrid und Methyllithium hergestellten Reagens zugesetzt. Das Rohprodukt, das durch saure Hydrolyse und Extraktion
mit Äther erhalten wird, wird durch Chromatographieren
— 1
an Kieselgel zu einem öl gereinigt. IR 1740 cm (Esterund Keton-Carbonyl), 967 cm (trans-Vinylgruppe).
Beispiel 73
Herstellung von Äthyl-15-methyl-9-oxo-7af7b-bis-homo-17,18,19,20 -tetranor-lS-trans-prostenoat
Nach der in Beispiel 44 beschriebenen Arbeitsweise wird 2-(3-Carbäthoxyoctyl)~2-cyclopentenon (Beispiel 39) dem aus 3-Methyl-l-but4^QDiispbiLtYlalviminiumhydrid und
ORIGINAL INSPECTED
Methyllithium hergestellten Reagens zugesetzt. Das Rohprodukt, das durch saure Hydrolyse und Extraktion mit Xther erhalten wird, wird durch Chromatographieren an Kieselgel zu einem Öl gereinigt. IR 1740 cm (Ester- und Keton-Carbonyl), 967 cm (trans-Vinylgruppe).
Beispiel 74 Herstellung von Äthyl-9-oxo-10a-homo-13-trans-prostenoat
2-(6-Carbäthoxyhexyl)-2-cyclohexenon (Beispiel 40) wird wie in Beispiel 49 dem aus 1-Octin, Diisobutylaluminiumhydrid und n-Butyllithium hergestellten Reagens zugesetzt. Das Rohprodukt, das aus saurer Hydrolyse und Verdampfen des organischen Lösungsmittels erhalten wird, wird durch Chromatographieren an Kieselgel und Destillation zu einem öl gereinigt. IR 1740 cm (Ester-
„i ... 1
Carbonyl) , 1750 cm (Keton-Carbonyl) und 967 cm (trans-Vinylgruppe).
Beispiel 75 Herstellung von Äthyl~20-butyl-9-oxo-10a-homo-l3-trans-
prostenoat
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 49 wird 2-(6-Carbäthoxyhexyl)-2-cyclohexenon (Beispiel 40) dem aus 1-Dodecin, Diisobutylaluminiumhydrid und n-Butyllithium hergestellten Reagens zugesetzt. Das Rohprodukt, das durch saure Hydrolyse und Verdampfen des organischen Lösungsmittels erhalten wird, wird durch Chromatographieren an Kieselgel
209885/1394
ORIGINAL W6PKTED
2? UV
und Destillation zu einem öl gereinigt. IR 1.74O cm (Ester-Carbonyl), 1750 cm" (Keton-Cafbonyl) und 967 cm (trans-Viny!gruppe).
Beispiel 76
Herstellung von ÄthYl-20~chlor-9-oxo-lQa-homo-13-trans-
prostenoat
2-(6-Carbäthoxyhexyl)~2-cyclöhexenon (Beispiel 40) wird wie in Beispiel 49 dem aus 8-Chlor-l-octin, Diisobutylaluminiumhydrid und n-Butyllithiüm hefgestellten Reagens zugesetzt. Das Rohprodukt, das durch saure Hydrolyse und Verdampfen des organischen Lösungsmittels erhalten wird, wird durch Chromatographieren an Kieselgel und DeStU1-lation zu einem öl gereinigt. IR 1740.cm (Ester-Carbonyl), 1750 cm" (Keton-Carbonyl) und 967 cm" (trans-Vinylgruppe).
Beispiel 77 Herstellung von Äthyl-20~chlor-9-oxo-17,18,19-trinor-lOa-
homo-l3~trans-prO5tenoat
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 49 wird 2-(6-Carbäthoxyhexyl)"2-cyclohexenon (Beispiel 40) dem aus 5-Chlor-l-pentin, Diisobutylaluminiumhydrid und n-Bütyllithium hergestellten Reagens zugesetzt. Das Rohprodukt, das durch saure Hydrolyse und Verdampfen des organischen Lösungsmittels erhalten wird. Wird durch Chrömätographiefen an Kieselgel und Destillation zu einem öl gereinigt. IR Ϊ74Ο cm"1 t
Carbonyl)> 1750 cm"1 (Ketbn-Carbonyl) und 967 cm"i(tfäns-Vinyigruppe).
2Ö9S8S/13 94
INSPECTED
Beispiel 79 Herstellung von Äthyl-9-oxo-l8,l9^O-
trans-prostenoat
Mach der Arbeitsweise von Beispiel 49 wird 2-(6-Carbäthoxyhexyl) .2-cyclohexenon (Beispiel 40) dem aus 1-Pentin , Diisobutylaluminiumhydrid und n-Butyllithium hergestellten Reagens zugesetzt. Das Rohprodukt, das durch saure Hydrolyse und Verdampfen des organischen Lösungsmittels erhalten wird, wird durch Chromatographieren an Kieselgel und Destillation zu einem öl gereinigt. IR 1740 cm (Ester-Carbonyl), 1750 cm (Keton-Carbonyl und 967 cm (trans.-Vinylgruppe).
Beispiel 79 Herstellung von
prostadienoat
2-(6-Carbäthoxyhexyl)-2-cyclohexenon (Beispiel 40) wird wie in Beispiel 49 dem Reagens zugesetzt, das aus cis-5-0cten-l-in (Beispiel 54), Diisobutylaluminiumhydrid und n-Butyllithium hergestellt wird. Das Rohprodukt, das aus saurer Hydrolyse und Verdampfen des organischen Lösungsmittels erhalten wird, wird durch Chromatographieren an Kieselgel und Destillation zu einem öl gereinigt IR 1740 cm"1 (Ester-Carbonyl), 1750 cm"1 (Keton-Carbonyl) und 967 cm (trans-Vinylgruppe).
209885/1394
ORDINAL INSPECTED
Beispiele 80-92
Die in der folgenden Tabelle VII genannten 10a-homo-Prostenoatderivate werden nach der in Beispiel 49 beschriebenen Arbeitsweise durch Zusatz des angegebenen 2-(omega-Carbäthoxyalkyl) -2-cyclohexenons zu dem Reagens, das aus dem betreffenden 1-Alkin ( in der Tabelle genannt), Diisobuty!aluminiumhydrid und η-Butyllithium hergestellt wird, und Reinigung der Rohprodukte, die durch saure; Hydrolyse und Verdampfen des organischen Lösungsmittels in Form von ölen erhalten werden, durch Chromatographieren an Kiesegel und Destillation erhalten. IR 1740 cm (Ester-Carbonyl), 1750 cm™1 (Keton-Carbonyl) und 967 cm"1 (trans-Viny!gruppe).
209885/1394
Tabelle
VII
Beispiel Cyclohexenes
2-(3-Carbäthoxypropyl)-2-cyclohexenon (Beispiel 41)
2-(3-Carbäthoxypropyl)"2-cyclohexenon (Beispiel 41)
2 - · (3-Carbäthoxypropyl)-2-eyelohexenon (Beispiel 41)
2~(3-Carbäthoxypropyl)-2-cyclohexenon (Beispiel 41)
2-(5-Carbäthoxypentyl) --2-cyclohexenon (Beispiel 42)
2-(5-Carbäthoxypentyl) -2-eyelohexenon (Beispiel 42)
2-(5-Carbäthoxypentyl)-2-eyelohexenon (Beispiel 42)
2-(5-Carbäthoxypen· tyl)-2-cyclohexenon (Beispiel 42)
2-(7-Carbäthoxyheptyl)-2-eyelohexenon (Beispiel 43)
2-(7-Carbäthoxyheptyl)--2-cyclohexenon (Beispiel 43) 1-Alkin Produkt
1-Octin Äthyl-9-oxo-5,6,7- -trinor-lOa-homo-13- -trans-prostenoat
1-Heptin Äthyl-9-oxo-5,6,7,-20-tetranor-10a- -homo-13-trans- -prostenoat
5-Chlor-l- Äthyl-20-chlor-9- -pentin -oxo-lOa-homo-5,6-7,17,18,19-hexanor- -13 -t rans -^pros tenoat
3-Methyl- Äthyl-l5-methyl-9- -1-butin -oxo-5,6,7,17,18,-19,20-heptanor-lOa- -homo-13-trans- -prostenoat
1-Octin Äthyl-9-oxo-7-nor- -lOa-homo-13-trans- -prostenoat
1-Undecin Äthyl-9-oxo-20-propyl-7-nor-l Oa-hoino -13-trans-prostenoat
5-Methyl- Äthyl-17-methyl-9- -1-hexin -oxo-7,19,20-trinor-
-lOa-homo-13-trans-
-prostenoat
8-Chlor- Äthyl-20-chlor-9- -1-oetin -oxo-lOa-homo-7-
-nor-13-trans-pro~
stenoat
1-Octin Äthyl-9-oxo-7a,10a- -bis-homo-13-trans- -prostenoat
1-Hexin Äthyl-9-oxo-19,20- -dinor-7a,lOa-bis- -homo-13-trans-prostenoat
209885/1394
2 34706
Tabelle VII (Fortsetzung)
Beispiel Cyclohexanon 1-Alkin
2-(7-Carbäthoxyhep- 5-Chlor-
tyl)~2~cyclohexe- -1-pentin non (,Beispiel 43)
2-(7-Carbäthoxyhep- 8-Chlortyl)-^-cyclohexe- -1-octin non (Beispiel 43)
2-(7-Carbäthoxyhep- 4-Octin tyl) --2-eye lohexe non (Beispiel 43)
Produkt
Sthyl-20-chlor-9- -oxo-7a,10a-bis- -homo-17,18,19-trinpr-13-trans- -prostenoat
£thyl-20-chlor-9- -oxo-7a,lOa-bis- -homo-13-trans- -prostenoat
Kthy1-13-propy1-9-
-oxo-l8,19,20-tri-
nor-7a,10a-bis-
-homo-13-trans-
-prostenoat
Beispiel
93
Herstellung von Jtthyl-9-oxo-5 ,6 ^-trinor-lOa-homo-lS-trans-
17-cis-prostadienoat ' .
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 49 wird 2-(3-Carbäthoxypropyl)-2-cyclohexenon (Beispiel 41) dem Reagens zugesetzt, das aus eis—5-Octen-l-in (Beispiel 54), Diisobutylaluminiumhydrid und n-Butyllithium hergestellt wird. Das Rohprodukt, das durch saure Hydrolyse und Verdampfen des organischen Lösungsmittels erhalten wird, wird durch Chromatographieren an Kieselgel und Destillation zu einem 'Öl gereinigt. IR 1740 cm (Ester-
Carbonyl), 1750 cm
Viny!gruppe).
(Ketoncarbonyl) und 967 cm (trans-
20 9 8 85/1394
^•!4/UB
Bei s Diel 94 Herstellung von
prostadienoat
2-(7-Carbäthoxyheptyl)-2-cyclohexenon (Beispiel 43) wird wie in Beispiel 49 beschrieben dem Reagens zugesetzt, das aus cis-5-Octen-l-in (Beispiel 54), Diisobutylaluminiumhydrid und n-Butyllithium hergestellt wird. Das Rohprodukt, das durch saure Hydrolyse und Verdampfen des organischen Lösungsmittels erhalten wird, wird durch Chromatographieren an Kieselgel und Destillation zu einem Öl gereinigt. IR 1740 cm (Ester-
— 1 — 1
Carbonyl), 1750 cm (Ketoncarbonyl) und 967 cm (trans-Vinyl-
gruppe).
Beispiel 95
Herstellung von Äthyl-20 jod-9-oxo-17,18,19-trinor-13-trans-
prostenoat
Eine Mischung aus 51,5 g Kthyl-20-chlor-9-oxo-17,18, 19-trinor-13-trans-prostenoat (Beispiel 52), 30 g Matriumjodid und 250 ml Aceton wird 10 Stunden unter Rühren'auf Rückflußtemperatur erwärmt. Mach Zugabe von weiteren 10 g ITatriumjodid wird die Umsetzung 2 Stunden fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wird filtriert, auf ein Volumen von 150 ml eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zu einem öl eingedampft.
2 0 9 8 8 5 / 1 3 9
Beispiel 96
Herstellung von Äthyl-20"jod-9-oxo-13-trans-prostenoat
Eine Mischung aus 30 g Äthyl-20-chlor-^-oxo-iB-trans-prostenoat (Beispiel 48), 25 g Natriumiodid und 225 ml Aceton wird 12 Stunden unter Rühren bei Rückflußtemperatur gehalten. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zu einem 31 eingedampft.
Beispiele 97 - 107
Die Behandlung der entsprechenden 20-Chlororostenoate oder
20-Chlor-17,18,l9-trinor-prostenoate mit Natriumiodid in Aceton nach der Arbeitsweise von Beispiel 95 liefert die in der folgenden Tabelle VIII angegebenen 20-Jodderivate.
209885/1394
Tabelle VIII
eingesetztes 20-Chlorderivat von Beispiel Beispiel Produkt
57 Äthyl-20-jod-9-oxo-6,7-
-trans-prostenoat
98 60 Äthyl~20-jod<-9-oxo-6,7,l7,18,19-
-pentanor-13-trans-prostenoat
99 65 Äthyl-20-jod-9-oxo-3,4,5,6,7,17,-
18,19-octanor-13-trans-prostenoat
100 69 Äthyl-20-jod-9-oxo-5,6,7-trinor-
-13-trans-prostenoat
101 71 Äthyl-20-jod-9-oxo-7a,7b-dihomo-
-17,18,19-trinor-13-trans-prostenoat
76
-trans-prostenoat
103 77 Äthyl-20-jod-9-oxo-10a-homo-l7,-
18,19-trinor-13-trans-prostenoat
104 82 Äthyl-20-jod-9-oxo-10a-homo-5,6,-
7,17,18,19-hexanor-l3-trans-prostenoat
87 >lthyl-20-
-nor-13-trans ^prostenoat
106 90 Kthyl-20-jod-9'-oxo-'7a,l;Oa-diIioitio-
-17,18,19-trinor-13-trans" stenoat
91 Ätfeyi-20-jod-9 ^
-13 »trans-prOStenoat
Beispiel 108 Herstellung von Äthyl-g-oxo-lB-thia-lS-trans-prostenoat
6,0 ml einer eiskalten Lösung von 0,5 m 5-Äthylisothiuroniumjodid in Äthanol/Wasser (10 : 1) werden unter Rühren mit einer Lösung von 264 mg Natriumhydroxid in 2,0 ml Äthanol und 4,0 ml Wasser versetzt. Die Mischung wird unter Stickstoff bei Umgebungstemperatur 15 Minuten lang gerührt und dann unter Kühlen in einem Eisbad mit einer Lösung von 434 mg Äthyl-20-jod-9-oxo-17,I8,l9-trinor-13-trans-prostenoat (Beispiel 95) in 3 ml Äthanol versetzt. 'Die Reaktionsmischung wird 15 Minuten bei 0 0C, 15 Minuten bei Umgebungstemperatur und schließlich 5 Mi-' nuten bei 40 0C gerührt. Die Mischung wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die Reinigung des Rohprodukts durch Chromatographieren an Kieselgel liefert das gewünschte Produkt in Form eines Öls. IR 1740 cm (Ester- und Keton-Carbonyl) und 967 cm"1 (trans-Vinylgruppe); NMR (CCl4) delta 2,47 ppm (Multiplett, Methylenthiogruppen).
Beispiele 109 - 114
Die Behandlung der verschiedenen, in der folgenden Tabelle IX angegebenen 20 -Jod-17,18, 19-trinor-transprostenoate mit Natriumäthylmercaptid (wie in Beispiel 108 in situ hergestellt) nach der Arbeitsweise von Beispiel 108 ergibt die verschiedenen in der folgenden Tabelle angegebenen 18-Thiaprostenoate,
0 98 85/1394
Tabelle IX
eingesetztes 20-
Jodprostenoat Beispiel von Beispiel erzeugtes 18-Thiaprostenoat
98
-trans-prostenoat
110 99 Äthyl-g-oxo-ie-thia-a,4,5,6,7-pen-
tanor-13-trans-prostenoat
111 101 Äthyl-9-oxo-l8-thia-7a,7b-bis-homo·
-13-trans-prostenoat
103
-trans-prostenoat
113 . 104 Äthyl-9-oxo-l8-thia-10a-homo-5,6,
7-trinor-13-trans-prostenoat
106
-homo-13-trans-prostenoat
209885/ 1394
Herstellung von Äthyl-9-oxo-18-oxythia-l3-trans-prostenoat
Eine eiskalte Lösung von 11,5 g (31 mMol) des 18-Thiaprostenoats von Beispiel 108 in 150 ml Äthanol wird unter Rühren in einer Zeit von 20 Minuten mit einer Lösung von 6,65 g (31,2 KiMoI) Natriummetaperjodat in 55 ml Wasser versetzt. Die Mischung wird 17 Stunden bei 10 0C stehengelassen, überschüssiges Perjodat wird durch Zugabe von 1 ml Äthylenglycol zerstört, und die Mischung wird filtriert. Das Filtrat wird auf ein Drittel des ursprünglichen Volumens eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt, Chromatographieren des Rückstands an einer Kieselgelsäule mit einer Mischung aus Chloroform und Äther liefert ein Öl. IR 1740 (Ester- und Keton-Carbonyl), 1040 (SuIfoxid) und 967 cm (trans-Vinylgruppe).
Beispiel 116
Herstellung von Äthyl-9-oxo-l8-oxythia-5,6,7-trinor-lOa-homo-
13-trans-prostenoat
Dieses Sulfoxid wird durch Behandlung des entsprechenden Sulfids (Beispiel 113) mit Natriummetaperjodat nach der Arbeitsweise von Beispiel 115 hergestellt.
B e i s ρ i e 1 117 Herstellung man Äa
-'prostenoat
Die genaimfce "Veafbim^aaa^ wird Ärcfe Behandlung -aäe® Siulfiäs voxi Beispiel 111 mit Kafcrimmmetapearjoäat nach der arbeitsweise ^ Beispiel 115 exhalfcsn» .
Beispiel 118
Herstellung von Äthyl-20,30--dicarhäthoxy-9 -oxo-18,19 -dinor-
13-trans-prostenoat
Eine Natriumäthoscidlosung (aus 426 mg Natrium in 20 ml Äthanol hergestellt) wird in 10 Minuten mit einer Lösung von 3,96 g Diäthylmalonat in 10 ml Äthanol versetzt. l^Tach 45 Minuten langem Rühren wird eine Lösung von 5,21 g Äthyl-20~jod-9-oxo-I7,l8,19-trinor-13-trans-prostenoat (Beispiel 95) in 10 ml Äthanol zugegeben. Die entstandene Lösung wird 16 Stunden unter Rückfluß gehalten, auf ein Drittel des ursprünglichen Volumens eingeengt, mit 50 ml Äther verdünnt und mit 40 ml 0,2 η HCl versetzt. Die Ätherphase wird mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Chromatographieren des Rückstands an einer Kieselgelsäule mit Chloroform-Äther-Mischung liefert ein öl. IR 1740 (Ester- und Keton-Carbonyl) und 967 cm"1 (trans-Vinylgruppe); WIR 3,2 (Triplett, Alky1-malonatmethin-Wasserstoff).
Bei'-spiele 119 - 121
Umsetzung der angegebenen Äthyl-20-jod-17,18,19-trinorprostenoate mit Diäthylnatriummalonat nach der Arbeitsweise von Beispiel 118 liefert die.in der folgenden Tabelle IX angegebenen Triesterprodukte.
209885/'13Si
Tabelle
IX
Beispiel 1.19 120 121
eingesetztes Jodprostenoat von Beispiel
98
106
104
Produkt
Äthy1-20,20-dicarbäthoxy-9-oxo- -6 ,1,18 ,19-tetranor-13-trans- -prostenoat
Äthyl-20r20-dicarbäthoxy-9-oxo- -7a,10a-bis-homo-l8,19-dinor- -13-trans-prostenoat
Äthyl-20f20-diGarbäthoxy-9-oxo-J -lOa-homo-5,6,7,18,19-pentanor- -13-trans-prostenoat
Be i s pi e 1 122
Herstellung von Äthyl-9 ,9"-äthylendioxy-20-jod-17,18,19-trinor-
13-trans-prostenoat
Eine Lösung von 25,2 g Äthy1-20-jod-9-oxo-l7,18,19-trinor-13-trans-prostenoat (Beispiel 95), 5,6 ml Äthylenglycol und 110 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 170 ml Benzol wird 4 Stunden unter azeotroper Entfernung von Wasser bei· Rückflußtemperatur gehalten. Die Lösung wird auf ein Volumen von 50 ml eingeengt. Säulenchromatographie der Lösung an Flori-
sil
(R)
mit Benzol liefert eine Flüssigkeit. IR 1740 (Ester-Carbonyl), 967 (trans-Vinylgruppe), und 952 cm" (Äthylenketal)
Beispiele 123 - 127
Die Ketalisierung der in der folgenden Tabelle XI. genannten 20-Jod-9-oxo-prostenoate mit Äthylenglycol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure nach der Arbeitsweise von Beispiel 122 liefert die nachstehend genannten Ketale.
20 9 8 85/13 94
Tabelle
XI
Beispiel 123
eingesetztes
Keton von Beispiel
99 Produkt
Äthyl-9,9-äthylendioxy-20~jod-3,4 ,5,6,7 ,17,18,l9-octanor-13- -trans-prostenoat
124
98 Äthyl-9,9-äthylendioxy-20-jod- -o^^lS^g
-prostenoat
125
1O4 Äthyl-9,9-äthylendioxy-20-jod- -10a-homo-5,6^7,l7,l8,19-hexanor- -13-trans-prostenoat
126
106 Äthyl-9,9-äthylendioxy-20-jod- -7a,10a-bis-homo-l7,l8,19-trinor■ -13-trans-prostenoat
127
96 Äthyl-9,9-äthylendioxy-20-jod- -13-trans-prostenoat
988 57 1394
1 " ^ ' 2234708
Beispiel 1.28
Herstellung von Äthyl-9 y9-äthylendioxy-l8-oxa-l3-trans·-
prostenoat-
Eine eiskalte Suspension aus 1,6S g 57-prozentigem Natriumhydrid in öl und, 20 ml Dimethylformamid (DMF) wird unter Rühren in 15 Minuten mit einer Lösung von 2,5 ml Äthanol in 5 ml DMF versetzt. Die Mischung entwickelt Gas und wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Suspension wird in 10 Minuten mit einer Lösung von 9,57 g Äthyl-9,9-äthylendioxy-20 - jod-17,18,ig-trinor-lS-trans-prostenoat (Beispiel 122) in 15 ml DMF bei 10 bis 15 °C versetzt. Die entstandene dunkle Mischung.wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann in 200 ml Eiswasser gegossen. Die Mischung wird mit 4n HCl auf pH 7 gebracht und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Salzlösung gewaschen, über MctSOa getrocknet und eingeengt. Säulenchromatographie des Rückstands an Kieselgel mit einer Mischung aus' Benzol und Äther liefert eine Flüssigkeit. IR 1740 . (Ester-Carbonyl), 967 (trans-Vinylgruppe) und 952 cm"1 (Äthylenketal); NMR 3,4 delta (von Triplett überlagertes Quartett, O-Methylenäthergruppen).
B e i s ρ i e 1 e 129 - 131
Die Behandlung der nachstehend angegebenen, 20-Jodprostenoatketale mit Natriumäthoxid nach der Arbeitsweise von Beispiel 128 liefert die in Tabelle XII genannten 18-Oxaprostenoatketale.
209885/139
Tabelle
XII
eingesetztes 2O~Jod-
prostenoatketal Beispiel von Beispiel
129 123
130 125
131 126
Produkt
Äthyl-9 ,9-äthylendioxy-l8- -oxa-3,4,5,6,7-pentanor-13- -trans-prostenoat
Äthyl-9 ,g-Äthylendioxy-ie- -oxa-lOa-homo-5,6,7-trinor- -13-trans-prostenoat
Äthyl-9 ,9-äthylendioxy-l8- -oxa-VailOa-bis-h -trans-prostenoat
Beispiel
132
Herstellung von Äthyl-9,g-ä
trans-prostenoat
Eine Mischung aus 8,80 g Äthyl-9,9-äthylendioxy-20-jod-13-trans-prostenoat (Beispiel 127), 3,28 g Kaliumphthalimid
und 25 ml DMP wird 2 Stunden auf 70 0C erwärmt. Die abgekühlte Mischung wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert, Der Extrakt wird mit Salzlösung gewaschen, über Kallumbicarbonat getrocknet und zu einem öl eingeengt. IR 1770 (Phthalimidgruppe) 1735 (Ester-Carbonylgruppe), 1710 (Phthalimidgruppe), 967 (trans-Vinylgruppe) und 950 cm (Äthylenketal).
209885/1394
Bei s ρ i e 1 133
Herstellung von 20"Amlno-9-oxo-13-trans-prostensäurehydro-
chlorid
Eine Mischung aus 9,3 g Äthyl^^-äthylendioxy^O-phthalimido-13-trans-prostenoat (Beispiel 132) , 2,25 g Kaliumhydroxid, "85 ml Methanol und 1,0 ml Wasser wird 2 Stunden unter Rühren bei Rückflußtemperatur gehalten. Nach Zugabe von 2,25 g Kaliumhydroxid und 2,0 ml Wasser wird die Mischung eine weitere Stunde auf Rückflußtemperatur erwärmt. Die Lösung wird zur Entfernung von Methanol eingeengt, und der Rückstand wird 18 Stunden mit 75 ml 4n HCl bei· Rückflußtemperatur gehalten,. Die obere Phase des entstandenen Zwei-Phassensystems wird in Wasser gelöst und zu einem öl eingeengt. IR 1730 (Keton-
— 1
Carbonylgruppe), 1710 (Säurecarbonylgruppe). und 967 cm (trans-Vinylgruppe).
Beispiel 134
Herstellung von Äthyl-9,9-äthylendioxy-20-pyrrolidino-17,18,19
trinor-13-trans-prostenoat
Eine Mischung aus 4,17 g Kaliumcarbonat, 9,95 g Pyrrolidin und 55 ml Dimethylformamid (DMF) wird unter Rühren bei 50 0C während einer Zeit von 40 Minuten mit einer Lösung von 13,5 g Kthyl-9 ,9-äthylendioxy-20--jod-17,18 ,lgnoat (Beispiel 122) in 15 ml DMF versetzt. Nach weiteren 30 Minuten bei 50 0C wird die Mischung abgekühlt, mit 200 ml Wasser versetzt und mit einer 5:1-Mischung (Volumenteile)"aus Äther und Hexan extrahiert. Der.Extrakt wird mit Salzlösung gewaschen,
mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Säulenchromato-
(R)
graphie des Rückstands an Florisil mit Benζοl/Äther-Mischung liefert ein öl. IR 1740 (Ester-Carbony!gruppe), 967 (trans-Vinylgruppe) und 950 cm (Äthylenketal).
209885/1394
Beispiele 135 - 138
Die Behandlung der nachstehend in Tabelle XIII angegebenen Jodprostenoatketale mit den genannten Aminen nach der Arbeitsweise von Beispiel 134 liefert die in der Tabelle aufgeführten Aminoprostenoatketale.
Tabelle
XIII
Beispiel
135
eingesetztes Jodprostenoat von Beispiel
126
Ami η
Diethylamin
136
124
Piperidin
137
122
138
127
Morpholin
Pyrrolidin erzeugtes Aminoprostenoat
Äthyl-9,9-Äthylendioxy-20-diäthyl- amino-7a,10a-bishomo-17,l8,19-tri- nor-13-trans-prostenoat
Äthyl-9 ,9-äthylendioxy-20-piperidino-6 f 7 ,Ϊ7,ί8,19-pentanor-13-trans-prostenoat
Äthyl-9,9-äthylendioxy-20-morpholino- -17,18,19-trinor- -13-trans-prostenoat
Äthyl-9,9-äthylendioxy-20-pyrrolidino- -13-trans-Drostenoat
2 0 9 8 8 b I 1 3
Beispiel 139
Herstellung von 20-Mercapto-9-oxo-13—tr ans -pros tensäure
Eine Lösung von .9,53 g Äthyl-20-jod-9-0X0-13—trans-prostenoat (Beispiel 96) und 1,60 g Thioharnstoff in 20 ml Äthanol wird 45 Minuten unter Rückfluß gehalten. Die entstandene Losung des entsprechenden 20-S-Isothio.uroniumsalzes wird mit 140 ml Methanol und einer Lösung von 5,30 g Kaliumhydroxid in 20 ml Wasser verdünnt. Die entstandene Lösung wird
19 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, auf ein Volumen von 100 ml eingeengt, mit 200 ml Wasser verdünnt, mit 4 η HCl angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt.. Säulenchromatographie des Rückstands an
Kieselgel mit Chloroform-Äther-Mischuhg liefert ein öl. IR 1740" (Keton-Carbonyl) , 1710 (Säure-Carbonyl) und
967 cm (trans-Vinylgruppe) ; NMR 2,4 (Γ (Methylenthiolgruppe)
Beispiele 140 - 142
Die Behandlung der nachstehend in Tabelle XIV genannten 20-Jodprostenoate mit Thioharnstoff nach der Arbeitsweise von Beispiel 139 liefert die entsprechenden 20-S-Isothiouroniumsalze, die bei.Behandlung mit Natriumhydroxidlösung die in der Tabelle aufgeführten 20-Mercaptoprostensäuren ergeben.
209885/1394'
22M7Ö6
Tabelle XIV
eingesetztes 20-Jod-Beispiel prostenoat von Beispiel Produkt
140 97 20-Mercapto-9-oxo-6,7-dinor-l3-
-trans-prostensäure
141 102 20-Mercapto-9-oxo-10a-homo-13-
-trans-prostensäure
142 107 20-Mercapto-9-oxo-7a,10a-bis-
-homo-13-trans-prostensäure
Beispiel 143
Herstellung von 9-Oxo-20~pyrrolidino-17,18,19-trinor-13-
trans-prostensäure
Eine Mischung aus 9,20 g Äthyl-9,9-äthylendioxy-20-pyrroli· dino-l7,l8,19-trinor-13-trans-prostenoat (Beispiel 134), 0,02 ml konzentrierter Schwefelsäure, 35 ml Eisessig und 17,5 ml Wasser wird unter Rühren 17 Stunden bei Rückflußtemperstur gehalten. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird mit 58 mg Natriumbicarbonat behandelt und fast bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser behandelt und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird mit 0,1 η HCl rückextrahiert und alle wässrigen Phasen werden vereinigt und zu der gewünschten Aminosäure eingeengt.
Beispiele 144 - 147
Die Hydrolyse der nachstehend in Tabelle XV genannten Aminoprostenoatketale nach der Arbeitsweise von Beispiel 143 liefert die in der Tabelle angegebenen Aminoprostensäuren.
2 0 9 8 8 S / 1 3 9 k original inspected
- 1O5 -
Tabelle XV
eingesetztes Amino-Bei-' prostenoatketal von
spiel Beispiel erzeugte Aminoprostensäure
144 135 20-Diäthylamino-9-oxo-7a,10a-
-bis-homo-17,18,19-trinor-13- -trans-pros.tensäure
145 136 9-Oxo-20-piperidino-6,7,17,l8-
19-pentanor-13-trans-prostensäure
146 137 . 20-^0^1101^0-9-0X0-17,18,19-
-trinor-13-trans-prostensäure
147 138 g
-prostensäure
Beispiel 148 ^
Herstellung von 2-(4-Carbäthoxybutyl)-2-eyelopentenon-
methoxim
Die Behandlung von 2-(4-Carbäthoxybutyl)-2-cyclopentenon
(Beispiel 31) mit.Methoxyaminhydrochlorid nach der in
Beispiel 32 beschriebenen Arbeitsweise liefert ein öl
vom Siedepunkt 107 bis 109 0C (OfO5 mm). IR (Film):
1740, 1628, 1050, 885 cm"1. Λ (MeOH) 243 ( 13 600).
max
Beispiel 149
Herstellung von 2-(5-Hydroxypentyl)-2-eyelopentenonmethoxim
Die Behandlung von 2~(4-Carbäthoxybutyl)-2-cyclopentenonmethoxim (Beispiel 148) mit Diisobutylaluminiumhydrid
nach der in Beispiel 33 beschriebenen Arbeitsweise liefert
■- : . : 209885/1394
Kristalle vom Schmelzpunkt 33 bis 35 0C. IR (KBr) 3420, 1630, 1050, 886 cm"1. \ Me0H 243 (12 020).
IUcLX
Beispiel 150 Herstellung von 2-(5-Tosylpentyl) --2-eye lopentenonme thoxim
Die Behandlung von 2-(5-Hydroxypentyl)-2-cyclopentenomethoxim (Beispiel 149) mit p~Toluolsulfonylchlorid in Pyridin nach der in Beispiel 34 beschriebenen Arbeitsweise liefert ein farbloses Öl. IR (Film) 1600, 1190, 1180, 1050, 885 cm"1.
B e i s ρ i e 1 · 151
Herstellung von 2-(6,6-Dicarbäthoxyoctyl)-2-cyclopenteno-
methoxim
Eine Lösung von Natriumdiäthyläthylmalonat, die aus 1,63 g (0,0387 Mol) Natriumhydrid in Mineralöl (57,2-prozentig), 100 ml Äthylenglycoldimethyläther und 8,5 g (0,0452 Mol) Äthyldiäthylmalonat hergestellt wird, wird mit 7,5 g Tosylat von Beispiel 150 in 20 ml Äthylenglycoldimethyläther versetzt und die Mischung wird 3 Stunden bei Rückflußtemperatur gehalten und dann 18 Stunden in Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktionsmischung wird filtriert und die Hauptmenge des Lösungsmittels wird entfernt. Die Mischung wird zwischen kalter verdünnter Salzsäure und Diäthylather verteilt und die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zu einem öl
209885/1394
eingedampft. Das überschüssige Äthyldiäthylmalonat wird unter vermindertem Druck abdestilliertr wodurch 6,7 g eines gelben Öls erhalten werden. IR (Film) 1755, 1728, 1627, 1050, 885 cm"1.
B e i s ρ i e 1 152
Herstellung von 2-(6,6-Dicarboxyoctyl) -^-cyclopenteno-
methoxim
Die Behandlung von 2-(6,6-Dicarbäthoxyoctyi)-2-cyclopentenomethoxim (Beispiel 151) mit Kaliumhydroxid und 1:1 wässrigem Methanol wie in Beispiel 36 liefert ein hellgelbes öl.
Beispiel 153 Herstellung von 2-(6-Carboxyocty1)-2-cyclopentenomethoxim
Die Behandlung von 2-(6,6-Dicarboxyoctyl)-2-cyclopentenomethoxim (Beispiel 152) nach der Arbeitsweise von Beispiel 37 mit Xylol bei Rückflußtemperatur während 18 Stunden liefert ein gelbes Öl.
Beispiel 154 Herstellung von 2-(6-Carboxyoctyl) --2-cyclopentenon
Die Behandlung von 2-(6-Carboxyoctyl)-2-eyelopentenomethoxim (Beispiel 153) mit Aceton und 2n Salzsäure nach der Arbeitsweise von Beispiel 33 liefert ein hellgelbes Öl.
209885/13 94
Beispiel 155 Herstellung von 2-(6-Carbäthoxyoctyl)-2-cyclopentenon
Die Umsetzung von 2-(6-Carboxyoctyl)-2-cyclopentenon (Beispiel 154) mit Thionylchlorid und anschließende Behandlung des Säurechlorids mit Äthanol nach der in Beispiel 264 beschriebenen Arbeitsweise liefert ein bernsteinfarbenes öl. Das öl wird auf eine Magnesiumoxid-Kieselgel-Säule aufgegeben und mit 3:1 Benzol/Äther eluiert. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand wird destilliert^ wodurch ein Produkt vom Siedepunkt 122 0C (0,06 mm) erhalten wird.
Beispiele 156-161
Die Behandlung von 2-(6-Carbäthoxyoctyl)-2-cyclopentenon (Beispiel 155) nach der Arbeitsweise von Beispiel 44 mit den Reagentien, die aus dem in der folgenden Tabelle XVI angegebenen Alkin, Diisobutylaluminiumhydrid und Methyllithium hergestellt werden, liefert die Prostensäureester der ersten drei Beispiele dieser Tabelle. Die Verseifung der Ester nach der Arbeitsweise von Beispiel liefert die entsprechenden in der Tabelle angegebenen Prostensäuren.
20988-5/1394
Tabelle XVI
Bei
spiel		 eingesetzte Alkine
oder Prostenoat-
ester
156 1-Octin
157 c i s-5-Octen-1-in
158 . 8-Chlor-l-octin
159 Beispiel 156
16O Beispiel 157
161 Beispiel 158
Produkt
Äthyl-2-äthyl-9-oxo-13-trans -prostenoat
-cis-prostadienoat
yy
-trans-prostenoat
2-Äthyl-9-oxo-13-trans-prostensäure
2-Äthyl-9-oxo-13-trans-l7-cis- -prostadiensäure
2-Äthyl-9-oxo-20-chlor-13-trans- -prostensäure
Beispiel- 162
Herstellung von Äthyl-9alpha- und -gß-
stenoat
Eine Lösung von 1 g Äthyl-9-oxo-l3-trans-prostenoat (Beispiel 44) in 40 ml absolutem Alkohol, der 41 mg Natriumborhydrid enthält, wird bei Raumtemperatur (gegen Feuchtigkeit geschützt) 19 Stunden lang gerührt. Die Mischung wird in 100 ml Wasser gegossen und die entstandene Lösung wird mehrmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mehrmals mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch 806 mg eines Öls erhalten werden. Die Destillation liefert 700 mg (70 %) Produkt als blaßgelbes öl vom. Siedepunkt 170 0C
209885/1394
22J47Ö6
(0,13 mm). λ 2,98, 5,78, 5,81 (Schulter), 8,50, max
10,30 ,u; NMR 2H~Multiplett cf5,36 (Olefinprotonen), 2H-Triplett 4,13 (Ester-OCE^), 3H.verzerrtes Triplett 1,23 (Ester-Methyl) und 3H verzerrtes Triplett 0,90 (endständiges Methyl).
Beispiele, 163 -
Die nachstehend in Tabelle XVII genannten Alkohole (als Mischungen aus 9alpha- und 9ß-Epimer) werden durch Reduktion der entpsrechenden 9-Ketone mit Natriumborhydrid nach der Arbeitsweise von Beispiel 162 hergestellt.
2 09885/1394 om<^AL inspected
Bei
spiel		 eingesetzes Keton
von Beispiel
163 52
164 51
165 56
166 64
167 69
168 72
169 108
170 76
171 89
172 113
173 87
174 94
175 73
Tab e 1 1 e XVII
Produkt
Äthyl-9-hydroxy-20-chlor-17,18,19- -trinor-13-trans-prostenoat
Äthyl-9-hydroxy-l7-methyl-l8,19-dinor-13-trans-prostenoat
Äthyl-9-hydroxy-6,7-dinor-13-trans- -prostenoat ,
Äthyl-9-hydroxy-3,4,5,6,7-pentanor- -13-trans-17-eis-prostadienoat
Äthyl-9 -hydroxy- 2O-chlor-5 , 6,7 r-tr i nor-13-trans-prostenoat
Äthyl-9-hydroxy-20-butyl-7a,7b-bi s- -homo-13-trans-prostenoat
Ithy1-9-hydroxy-18-thia-13-transprostenoat
Äthyl-9-hydroxy-20-chlor-lOa-homo- -13-trans-prostenoat
Äthyl-9-hydroxy-7a,lOa-bis-homo-
-18,19-dinor-13-trans-prostenoat
Äthyl-g-hydroxy-ie-thia-lOa-homo-
-5,6,7-trinor-13-trans-prostenoat
Äthyl-9-hydroxy-20-chlor-lOa-homo- -7~nor-13-trans-prostenoat
Äthyl-9-hydroxy-7a,10a-bis-homo-13- -trans-17-cis-prostadienoat
Äthyl-9-hydroxy-15-methyl-7a,7b-bis- ~homo-17,18,19,20-tetranor-13-trans- ^-pirostenoat ·
176 53 Äthyl-g-hydroxy-lS-propyl-ie,19,20-
-trinor-13-trans-prostenoat
85/13
Beispiel 177 Herstellung von 2Q-Butyl-9-oxo--13--trans-prostensäure
Eine Lösung von 2,33 g Äthyl-20-butyl-9-oxo-13-transprostenoat (Beispiel 45) und 1,30 g Kaliumhydroxid in 35 ml Methanol und 3,5 ml Wasser wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Äther gewaschen. Die wässrige Phase wird auf pH 2 angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zu einem öl eingedampft. IR 1745 cm (Keton-Carbonyl),
— 1 ~1
1710 cm (Säure-Carbonyl) und 967 cm (trans-Vinylgruppe).
Beispiel 178 Herstellung von 9-Oxo-13-trans-prostensäure
Eine Mischung aus 0,140 g Äthyl-9-oxo-13-trans-prostenoat (Beispiel 44) und 0,072 g Kaliumhydroxid in 6 ml 1:1 wässrigem Ilethanol wird 17 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wird mit Salzsäure angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und zu 0,128 g eines Öls eingedampft. IR 1739 cm
"1 —
(Keton-Carbonyl), 1706 cm (Säure-Carbonyl), 969 cm
(trans-Vinylgruppe)? NMR (CDCl3) 5,34-5,67 (Multiplett, 2H, Vinylprotonen, J trans=15Hz), 10,47 (breites Singlett, IH, Carboxy!proton, austauschbar); Massenspektrum, Parentpeak bei 322 rri/U.
209885/139
Beispiel 179 Herstellung von 9-Oxo-6,T-dinor-lS-trans-prostensäure
Äthyl-g-oxo-e^-dinor-lS-trans-prostenoat (Beispiel 56) wird nach der Arbeitsweise von Beispiel, 178 mit Kaliumhydroxid verseift, angesäuert und durch Extraktion mit Äther und Verdampfungsdestillation b< zu einem farblosen öl aufgearbeitet.
Äther und Verdampfungsdestillation bei 160 0C (0,05 Torr)
Beispiel 180 Herstellung von 9alpha- und 9ß-Hydroxy-l3-trans-prostensäure
Eine Suspension von 1,8 g-Äthyl-9alpha- und -9ß-hydroxy-13-trans-prostenoat (Beispiel 162) in 40 ml wässrigem Methanol (1:1), das 890 mg Kaliumhydroxid enthält, wird 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die entstandene Lösung wird abgekühlt, mit 1 η Salzsäure angesäuert und mehrmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt, wodurch 1,61 g (98 %) Produkt in Form eines Öls erhalten werden. A „ 2,95, 3,40, 3,75, 5,85, 10,31 ,u;
^ max ■ /
NMR 2H Singlett ο 6,10 (Hydroxyl- und Carboxy!protonen), 2H Multiplett 5,40 (Olefinprotonen) und 3H verzerrtes Triplett 0,90 (endständiges Methyl).
ORtQIMAL 'INSPECTED
209885/1394
11 J 4 / Ü 6 Beispiele 181 - 251
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 177 werden die in Tabelle XVIII genannten Carbonsäuren durch Verseifung der entsprechenden Äthylester bei Raumtemperatur in Methanol/Wasser und anschließendes Ansäuern und Extrahieren mit Äther hergestellt. Die Infrarotidendifizierung der Cyclopentanonderivate zeigt Banden bei
■ — ι — ι
etwa 1745 cm (Keton-Carbonyl), 1710 cm (Säure-
Carbonyl) und 967 cm (trans-Vinylgruppe)- Die Cyclohexanonderivate zeigen ebenfalls die Bande bei 967 cm . Die Carbonsäure- und Keton-Carbonyl-Funktionen führen jedoch zu Banden, die bei etv/a 1715 cm auftreten.
ORIGiNAL INSPECTED
209885/1394
Tabelle XVIII
Bei
spiel		 eingesetzter Ester
von Beispiel
181 46
182 47
183 .48
184 49
185 . 50
186. 51
187 52
188 53
189 55
190 57
191 58
192 59
193 60
194 61
195 62
Produkt
9-Oxo-1 8,19,2 0-trinor-13-trans- -prostens äure
15-Methy1-9-oxo-17,18,19,20-tetranor- -13-trans-prostensaure 20--Chlor-9-oxo-13-trans-prostensäure 9-Oxo-20-nor-13-trans->prostensäure 2O-Methyl-9-oxo-13-trans-prostensäure
17-Methyl-9-oxo-19,20-dinor-13-trans -prostensäure
20-Chlor-9-oxo-l7,18,19-trinor-l3- -träns-prostensäure
9-Oxo-l3-propyl-l8,19,20-trinor-13- -trans-prostensäure
9-Oxo-13-trans-17-cis-prostadiensäure
20~Chlor-9-oxo-6 ^-dinor-lS-trans- -prostensäure .
9-0x0-6,7 ^O-trinor-lS-trans-prostensäure
9-OXO-6,7-dinor-13-trans-l7-cis- -prostadiensäure
20-Chlor-9-oxo-6,7,17,18,19-pentanor-13-trans-prostensäure
17-Methyl-9-oxo-6,7,19,20-tetranor- -13-trans-prostensäure
9-Oxo-13-propyl-6,7,18,19,20-pentanor-13-trans-prostensäure
8 5/139
Bei
spiel		 eingesetzter Ester
von Beispiel
196 63
197 64
198 65
199 66
200 67
201 68
202 69
203 70
204 71
205 72
206 73
207 74
208 75
209 76
Tabelle XVIII (Forts.)
Produkt .
9-0x0-3 ,4 ,5 ,6 ^-pentanor-lS-trans- -prOstens äure
9-OXO-3,4,5,6,7-pentanor-13-trans- -17-cis-prostadiensäure
20-Chlor-9-oxo-3,4,5,6,7,17,18,19- -octanor-13-trans-prostensäure
9-Oxo-5,6,7-trinor-l3-trans-prostensäure
9-Oxo-20-propyl-5,6,7-trinor-13- -trans-prostensäure
9-OXO-5,6,7,18,19,20-hexanor-13- -trans-prostensäure
20-Chlor-9-oxo-5,6,7-trinor-l3- -trans-prostensäure
9-Oxo-7a,7b-bis-homo-13-trans- -prostensäure
20-Chlor-9-oxo-7a,7b-bis-homo-17, 18,19-trinor-13-trans-prostensäure
20-Butyl-9-oxo-7a,7b-bis-homo-l3- -trans-prostensäure
15-Methyl-9-oxo-7a,7b-bis-homo-l7, 18,19,20-tetranor-l3-trans-prostensäure
9-Oxo-lOa-homo-l3-trans-prostensäure
20-Butyl-9-oxo-10a-homo-13-trans- -prostensäure
20-Chlor-9-oxo-10a-homo-l3-trans- -prostensäure
ORIGINAL INSPECTED
209885/1394
2?:U706
Tabelle XVIII (Forts.)
Bei- eingesetzer Ester
spiel von Beispiel Produkt .
210 77 20-Chlor-9-oxo-10a-homo-17,18,19-
-trinor-13-trans-prostensäure
211 78 9-OXO-18,19,20--trinor-10a-homo-13-
-trans-prostensäure
212 79 9-Oxo-10a-homo-l3-trans-17-cis-
-prostadiensäure
213 .93 9-0x0-5,6,7-trinor-10a-homo-13-trans-
-17-cis-prostadiensäure
214 94 9-Oxo-7a,10a-bis-homo-13-trans-17-
-cis-prostadiensäure
215 80 9-Oxo-5,6f7H;rinor-10a-homo-13-trans-
-prostensäure
216 81 9-OXO-5,6,7,20--tetranor-10a-homo-13-
-trans-prostensäure
217 82 20-Chlor-9-oxo-5,6,7,l7,l8,19-hexa-
nor-10a-homo-13-trans-prostensäure
218 83 15^6^71-9-0X0-5,6,7,17,18,19,20-
-heptanor-lOa-homo-13-trans-prostensäure
219 84 g-Oxo^-nor-lOa-homo-lS-trans-pro-
stensäure
220 85 9-Oxo-20~propyl-7-nor-10a-homo-13-
-trans-prostensäure
221 86 17-Methy1-9-0X0-7,19,20-trinor-10a-
-homo-13-trans-prostensäure
222 87 20-Chlor-9-oxo-7-nor-10a-homo-13-
-trans-prostensäure
223 88 9-Oxo-7a,10a-bis-homo-l3-trans-
-prostensäure
O INSPECTED
209885/1394
Tabelle XVIII (Forts.)
Bei
spiel		 eingesetzter Ester
von Beispiel
224 89
225 90
226 91
227 92
228 108
229 109
230 110
231 111
232 112
233 113
234 114
235 115
236 116
237 117
238 163
Produkt
9-OXO-19,20-dinor-7a,10a-bis-homo- -13-trans-prostensäure
20-Chlor-9-oxo-7a,10a-bis-homo-17,18,19-trinor-13-trans-prosten- -säure
20 --j -trans-prostensäure
13-Propyl-9-oxo-7a,10a-bis-homo-l8,-19 ,20~trinor-13-trans-prostenoat
9-Oxo-l8-thia-l3-trans-prostensäure
9-Oxo-l8-thia-6 r7-dinor-l3-trans- -prostensäure
-trans-prostensäure
9-Oxo-l8-thia-7a,7b-bis-homo-l3-transprostensäure
-prostensäure
9-Oxo-l8-thia-10a-homo-5,6,7-trinor- -13-trans-prostensäure
9-Oxo-l8-thia-7a,10a-bis-homo-13- -trans-prostensäure
g-Oxo-lS-oxythia-lS-trans-prosten- -säure
9-Oxo-l8-oxythia-5,6,7-trinor-10a- -homo-13-trans-prostensäure
9-Oxo-l8-oxythia-7a,7b-bis-homo-13- -trans-prostensäure
9-Hydroxy-20-chlor-17,18,19-trinor- -13-trans-prostensäure
209885/1394
Tabelle XVIII (Forts.)
Bei
spiel		 eingesetzter Ester
von Beispiel
239 164
240 165
241 166
242 167
243 168
244 169
245 170
246 171
247 172
248 173
249 174
250 175
Produkt
9-Hydroxy-17-methyl-18,19-dinor-13- -trans-prostensäure
9-Hydroxy-6,7-äinor-13~trans-prostensäure
9-Hydroxy-3,4,5,6 ,7-pentanor-13-trans- -17-ei s-prostadiensäure
9-Hydroxy-20--chlor-5,6 ,7-trinor-l3- -trans-prostensäure
9-Hydroxy-20-butyl-7a,7b-bis-homo-13- -trans-prostensäure
9-Hydroxy-18-thia-13-trans-prostensäure
9-Hydroxy-20-chlor-10a-homo-l3-trans- -prostensäure
9-Hydroxy-7a,lOa-bis-homo-l8,l9-dinor- -13-trans-prostensäure
9-Hydroxy-l8-thia-10a-homo-5,6,7-trinor-13-trans-prostensäure
9-Hydroxy-20~chlor-10a-homo-7-nor- -13-trans-prostensäure
9-Hydroxy-7a,lOa-bis-homo-13-trans- -17-cis-prostadiensäure
9-Eydroxy-15-methyl-7a,7b-bis-homo- -17,18,19,20~tetranor-13-trans- -prOstensäure .
251 176 g -13-trans-prostensäure
85/1394
IT-lki U B
Beispiel 252
Herstellung von 20~Οβ^οχγ-9-οχο-ΐ8,19-αίηοΓ-13-·ΐ:Γβη5-
prostensäure
Eine Lösung von Äthyl-20,20-dicarbäthoxy-9-oxo-l8,19-dinor-13-trans-prostenoat (Beispiel 118) , das aus 10,42 g der Jodverbindung (Beispiel 95) hergestellt wird, in 240 ml Methanol wird mit einer Lösung von 9,50 g Kaliumhydroxid in 24 ml Wasser versetzt und bei Raumtemperatur 42 Stunden stehengelassen. Die Hauptmenge des Methanols wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in 200 ml Wasser gelöst. Nach Ansäuern mit 4 η HCl wird das saure Produkt mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Salzlösung gewaschen, über MgSO, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird 1,5 Stunden auf 120 C erwärmt und an einer Kieselgelsäule mit Chloroform-Äther-Mischung chromatographiert , wodurch ein öl erhalten wird. IR 1745 cm""1 (Keton-Carbonyl) , 1715 cm"1 (Säure-Carbonyl) und 967 cm (trans-Viny!gruppe).
Beispiele 253 - 255
Die Hydrolyse und Decarboxylierung der entsprechenden 20,20-Dicarbäthoxy-l8,l9-dinorprostenoate nach der Arbeitsweise von Beispiel 252 liefert die in Tabelle XIX angegebenen 20-Carboxy-l8,19-dinorprostensäuren.
OWQl WSPECTED 209885/1394
Tabelle
XIX
eingesetztes Dicarboxyprostenoat von Beispiel Beispiel
Produkt
253
119
20~Carboxy-9-oxo-6,7,18,19-tetranor- -13-trans-prostensäure
254
120
20--Carboxy-9-oxo-l8,19-dinor-7a,10a- -bis-homo-13-trans-prostens äure
255
121
20--Carboxy-9 -oxo-5,6,7,18,19 -pentanor-10a-homo-13-trans-prostensäure
Beispiel
256
Herstellung von Äthyl-l8-oxa~9-oxo-l3-trans-prostenoat
Eine Lösung von 1,07 g Äthyl-9^-äthylendioxy-lS-oxa-lS-transprostenoat (Beispiel 128) und 27 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 10 ml Aceton wird 17 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Hauptmenge des Acetons wird verdampft, und der Rückstand wird mit 25 ml Wasser behandelt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit verdünnter HaHCO-,-Lösung und Salzlösung gewaschen und über MgSO. getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels liefert ein öl. IR 1740 (Ester- und Keton-Carbonyl) und 967 cm" (trans-Viny!gruppe).
B ei spiele 257 - 259
Die Behandlung entsprechender 18-Oxaprostenoatketale mit Aceton und p-Toluolsulfonsäure nach der Arbeitsweise von Beispiel 256 ergibt die in der folgenden Tabelle XX. genannten £thyl-18-oxa- - 13-trans-prostenoate.
2 09885/1394
Beispiel 257 258 259
Tabelle
XX
223A70B
eingesetztes 18-Oxaprostenoat-
ketal von
Beispiel
129
130
131 Produkt
Xthyl-18-oxa-9-oxo-3,4,5,6,7-pentanor-13-trans-prostenoat
Äthyl-l8-oxa-9-oxo-5,6,7-trinor- -10a-homo-13-trans-prostenoat
Äthyl-18-oxa-9-oxo-7a,10a-bis-homo- -13-trans-prostenoat
Beispiele 260 - 263
Die Verseifung der nachstehend genannten Äthyl-l8-oxa-9-oxo-13-trans-prostenoate nach der Arbeitsweise von Beispiel 177 liefert die in der folgenden Tabelle XXI angegebenen 18-Oxa-9-oxo-13-tr,ans-prostensäuren.
Tabelle
XXI
Beispiel 260 261 262 263
eingesetztes 18-Oxaprostenoat von Beispiel
256 257
258
259 Produkt 18-Oxa-9-oxo-13-trans-prostensäure
18-Oxa-9-oxo-3,4,5,6,7-pentanor- -13-trans-prostensäure
18-Oxa-9-oxo-5,6,7-trinor-10a-homo- -13-trans-prostensäure
l8-Oxa-9-oxo-7a,10a-bis-homo-13-
-trans-prostensäure
209885/1394
ORiGlNAl. INSPECTED
Beispiel 264
Herstellung von 3'-Pyridyl-g-oxo-lB-trans-prostenoat
9-Oxo-l3-trans-prostensäure (Beispiel 178) wird durch Behandlung mit Thionylchlorid in Sj-Oxo-lS-trans-prostenoylehlorid übergeführt. Eine Benzollösung von !S-Oxo-lS-trans-prostenoylchlorid (24,8 Mol) wird langsam zu einem geringen Oberschuß an 3-Hydroxypyridin (26 Mol) in 100 ml Benzol, das 5 ml Triäthylamin enthält, gegeben. Die Mischung wird unter magnetischem Rühren 30 Minuten bei Rückflußtemperatur gehalten. Die Reaktionsmischung wird filtriert, das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird in Äther gelöst, nacheinander mit Salzlösung und verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das erhaltene öl wird durch Adsorptionschromatographie an einer Magnesiumoxid-Kieselgel-Kolonne gereinigt und mit Benzol eluiert, wodurch ein dunkelgelbes öl erhalten wird.
Beispiele 265 - 278
Nach der Arbeitsweise von 264 werden die verschiedenen in der folgenden Tabelle angegebenen Prostensäuren mit Thionylchlorid in die entsprechenden Prostenoylchloride und anschließend mit den angegebenen Alkoholen in die Prostensäureester übergeführt, die nachstehend in Tabelle XXII genannt sind.
209885/1394
Tabelle
/!234706
eingesetzte
Prostensäure
von
Beispiel Beispiel Alkohol
265 200 Methanol
266 178. n-Butanol
267 178 1-Decanol
268 226 Benzyl
alkohol
269 192 2,2,2-Tri-
chloräthanol
270 178 2-Dimethyl-
aminoäthanol
271
204
272
261
273
221
274
275
178
178
Cyclohexanol
3-Diäthylaminopropanol-1
2-Morpholinoäthanol
2-Pyrrolidinoäthanol
2-Piperidinoäthanol
Produkt
Methyl-9-oxo-20-propyl- -5,6,7-trinor-13-trans- -prostenoat
η-Butyl-9-oxo-13-trans ■ -prostenoat
n-Decyl-9-oxo-13-trans- -prostenoat
Benzy1-9-oxo-20-chlor- -7a,lOa-bis-homo-13- -trans-prostenoat
2,2,2-Trichloräthyl-9-OXO-6 ,7-dinor-13- -trans-17-cis-prostadienoat
ß-Dimethylaminoäthyl-9-oxo-13-trans-prostenoat
Cyclohexyl-20-chlor-9-oxo-7a,7b-bis-homo- -I7,l8,19-trinor-13- -t rans-prostenoat
gamma-Diäthylaminopropyl-l8-oxa-9-oxo-3,4,-5 ,6,7-pentanor-13- -trans-prostenoat
ß-Morpholinoäthyl-17- -methyl-9-oxo-7,19,20- -trinor-lOa-homo-13- -trans-prostenoat
ß-Pyrrolidinoäthy1-9- -oxo-13-trans-prostenoat
ß-Piperidinoäthyl-9- -oxo-13-trans-prostenoat
209886/139-4 OHtQMAL INSPECTED
T a b e 1 2234706
1 e XII (Fortsetzung)		 Produkt
eingesetzte
Prostensäure		 Phenyl-9-oxo-13-trans-
-prostenoat
von 4'-Dimethylaminobutyl-
9-oxo-13-trans-proste-
noat
Beispiel Beispiel Alkohol gamma-Diäthylaminoproyl-
9-oxo-13-trans-proste-
tenoat
276 178 Phenol
277 178 4-Dimethyl-
aminobuta-
nol-1
278 178 3-Diäthyl-
aminopro-
panol-1
Beispiel Herstellung von 4-Chlor-1-tetrahydropyranyloxybutan
9,25 g (0,11 Mol) Dihydropyran, das 3 Tropfen Phosphoroxychlorid enthält, werden tropfenweise in einer Zeit von 2 Stunden unter Rühren mit 10 g (0,092 Mol) 4-Chlorbutanol-l versetzt. Dann wird die Reaktionsmischung unter Rühren über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktionsmischung wird ein-
(R)
geengt, der Rückstand wird .auf eine Florisil -Säule aufgegeben, und das Produkt wird mit Benzol eluiert, wodurch 14,4 g (81 %) der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhalten
werden.
Beispiel 280
Herstellung von Diäthyl-1,l-dimethyl-5-tetrahydropyranylpentyl-
malonat
486 mg (0,02 gAtome) Magnesium in 5 ml Toluol, das 1 Moläquivalent Tetrahydrofuran pro Magnesiumäquivalent und 1 % Jod
209885/139 4
(auf das Gewicht des Magnesiums berechnet) enthält, werden unter Rühren in einer Stunde tropfenweise in Stickstoffatmosphäre bei 70 0C mit 3,36 g (0,02 Mol) 4-Chlor-l-tetrahydropyranyloxybutan versetzt. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden bei 70 C gerührt. Dann wird dieses Reagens tropfenweise zu 3 g (0,015 Mol) Äthylisopropylidenmalonat in 40 ml Tetrahydrofuran, das 392 mg Tetrakis-/jod(tri-n-butylphosphin)-kupfer(I)/ enthält, gegeben. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann in kalte verdünnte Salzsäure gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch 5,92 g des gewünschten Produkts in Form eines Öls erhalten werden.
Beispiel 281 Herstellung von Diäthyl-1,1-dimethy1-5-hydroxypentylmalonat
Eine Lösung von 3,5 g (0,01 Mol) Diäthyl-1,l-dimethyl-5-tetrahydrofuranyloxypentylmalonat in 70 ml Äthanol, das 3 ml Salzsäure enthält, wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu 3,262 g eines hellgelben Öls eingeengt. Das öl wird durch Destillation gereinigt. Siedepunkt 116 - 117 0C (0,05 mm).
Beispiel 282 Herstellung von 3,3-Dimethyl-7-hydroxyheptansäure
Eine Mischung aus 32 g (0,117 Mol) Diäthyl-1,l-dimethyl-5-hydroxypentylmalonat, 25 g Kaliumhydroxid und 600 ml Methanol-Wasser (1:1) wird 8 Stunden unter Rückfluß erwärmt und dann
2 0 9 8 8 5 / 1 3 9 4
18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Entfernung des Methanols wird die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu 27 g 1,l-Dimethyl-5-hydroxypentylmalonsäure eingeengt. Dieses rohe öl wird in 200 ml Bis-(2-methoxyäthyl)äther gelöst, 4 Stunden unter Rückfluß erwärmt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die organische Lösung wird mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch 18 g Produkt als öl erhalten werden.
Beispiel 283 Herstellung von Äthyl-3,3-dimethyl-7-chlorheptanoat·
Eine Lösung von 3,484 g (0,02 Mol) 3,3-Dimethyl-7-hydroxyheptansäure in 25 ml Chloroform, das 3 Tropfen Dimethylformamid enthält, wird mit 5,8 ml (0,08 Mol) Thionylchlorid versetzt, und dann wird die Lösung 3 bis 4 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Durch Einengen der Lösung wird 3,3-Dimethyl-7-chlor-l-heptanoylchlorid als Zwischenprodukt erhalten. Das Säurechlorid wird in der Mindestmenge Benzol gelöst und langsam zu 20 ml Benzol, 10 ml Äthanol und 2,65 ml Collidin gegeben. Die Lösung wird 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt und dann eingeengt. Der Rückstand wird in Äther gelöst. Die Ätherlösung wird mit Wasser, verdünnter NatriumbicarbonatlÖsung und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch 3,57 g Produkt in Form eines gelben Öls erhalten werden.
Beispiel 284 Herstellung von Äthyl-3,3-dimethyl-7-jodheptanoat
Eine Lösung von 3,57 g (0,0162 Mol) Äthyl-3 ,S-chlorheptanoat in 100 ml Methyläthylketon wird mit 4g
209885/139 4
Verbindunaen der Formel
H '_r"_M /
■ Z-C-N
R.
worin Z, Rg und R7 wie in Anspruch 1 definiert sind und Rg einen qeradkettiqen Alkylrest mit 3 bis IO Kohlenstoffatomen, einen qeradkettiqen Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer verzweigten Methylgrunne, einen qeradkettigen Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen qeradkettiqen omeqa-Haloqenalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel
-(CH2)p-S-R4 und
worin ό und R. wie oben definiert sind, bedeutet.
209885/1394
- 190 -
2/34/06
zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie "ebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Mornholinoarunne bilden,
R„ eine Hydroxyqruppe, Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Pyridoxvaruppe, 2 ,2 ,2-Trichlornthoxvqrur>ne oder einen Rest der Formel
-0-(CH0) -Ν
worin p, R. und Rr wie vorher definiert sind, und Z einen zweiwertiqen Rest der Formel
H « R3
-CH2-C=C-(CH2 )p-, -(CIT2) -C-CIT0-,
-(CII0) -CH-, -(CH_) -0-CH9- oder -(CH0J-S-CH0 ,
worin m eine qanze Zahl von 1 bis 8 ist und ρ, α und R^ wie vorher definiert sind und die Pharmazeutisch annehmbaren kationischen Salze davon, falls R1 einen oreaa-Carboxvalkylrest und R0 eine Hydroxvqrupne bedeutet.
209885/1394 OBIGINAL INSPECTED
- 189 -
Verbindungen der Formel
worin bedeuten:
R, einen aeradkettiqen Alkylrest nit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen aeradkettiaen Alkylres-t mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer verzweigten Methvlarunne, einen aeradkettiaen Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen aeradkettiaen omeaa-Halocrenalkylrest mit .3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen aeradkettiaen omeaa-Mercantoalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen aeradkettiqen omeqa-Carboxyalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel
0 f
(CII2) p-S-R3,
2. η ;
und
worin η eine qanze Zahl von 2 bis 4, q eine aanze Zahl von 3 bis C>, R" ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R. Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest, und R5 stoff oder ein niederer Alkylrest ist, oder R. und
ORIGINAL 209885/1394
Wasser- *5
_ IQQ _
xoo
omeaa-Di (niederalkyl) aminoniederalkylrest, omega-Pxperidinoniederalkylrest, omega-Pyrrolidinoniederalkylrest, omeaa-Morpholinoniederalkylrest, eine Aminoaruppe ,· eine Di (niederalkyl) aminocrrunne, ein N-Pineridvlrest, eine N-Hexafnethyleniminotrruppe, ein N-Mornholinorest, ein N-Anilinorest oder ein 4-Miederalkyl-l-PXPerazinorest ist oder Rfi und R7 zusammen rait dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholine-, Hexamethylenimi.no-, 4-Phenylpiperidino-, 4-Niederalkyl-l-piperazino-, 4-Phenvlpxperazino-, 3-Pyrrolidyl, A1 -Piperidino-, 3-Azabicyclo-/3.2.2_/nonyl-, N,N'-Bis-di(niederalkyl)arainophenylureido- oder 4,4-SPirocyclohexvlpiperidylaruppe bilden, und Z einen zweiwertigen Rest der Formel
H ■ H ■ V
I I
(CH2)m-, -CH>C=C^(CH2)p-, -(CH2)q-C-CH2-r -(CH2)q-CH- ,
■ R3
-(CH0) -0-CH9- und
worin m eine ganze Zahl von 1 bis 8 und p, er. und R, wie vorher definiert sind, ihre Pharmazeutisch annehmbaren kationischen Salze, falls R1 einen omega^Carboxyalkylrest und/oder R- eine Hydroxygruppe bedeutet, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze,falls R, und/oder R_ ein oder mehrere basische Stickstoffatome enthält.
209885/1394
- 137 -
22347Ü6
t -
-<CH2)p-S-R3, -(CH2Jp-S-R3, -(CH2)p-O-R3,
-(CII2) -CH und ~(CH2) "N
• ^ CO2R3
worin ρ eine ganze Zahl von 2 bis 4, q eine ganze Zahl , von 3 bis 6, R3 ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R4 ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest und R5 ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist oder R. und R1. zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino oder Morpholinorest bilden, R3 eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Pyridoxygruppe, e;Lne 2,2,2-TrichloräthoxygruOpe, einen Rest der Formel o
-0-(CH9) -N
P
worin p, R4 und R5 wie vorher definiert sind, oder einen Rest der Formel
worin Rg Wasserstoff, ein niederer Alkylrest, niederer Alkenylrest, niederer Alkinylrest, Cyclohexylrest', Phenylniederalkylrest oder omega-Hydroxyniederalkylrest und R_ Wasserstoff, ein niederer Alkylrest, eine Hydroxygruppe, ein omega-Di(niederalkyl)aminoniederalkylrest, niederer Alkenylrest, niederer Alkinylrest, Cyclohexylrest, Phenylrest, TrifluormethylOhenylrest, Di(niederalkyl)aminophenylrest, Chlorphenylrest, Niederalkylphenylrest, Pyridylrest, Phenylniederalkylrest, Pyridylniederalkylrest, omega-Hydroxyniederalkylrest , omega-Niederalkoxyniederalkylrest,
2098 86/1394
- 186 -
"- ■' : ' 22347Ü6
5. Verbindungen der Formel
worin bedeuten: η 1 oder 2; Y einen zweiwertinen Rest der Formel
Ö HO H H OH
R. einen qeradkettiqen Alkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen qeradkettiqen Alkylrest mit 2 big 6 Kohlenstoffatomen und einer verzweiqten Methylqrunne, einen geradkettiqen Alkenylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen qeradkettiqen omeqa-Haloqenalkylrest mit 3 -bis 6 Kohlenstoffatomen, einen qeradkettiqen omeqa-Mercaptoa.lkylrest mit 3 bis β Kohlenstoffatomen, .einen qeradkettiqen omeqa-Carboxyalkylrest mit 3 bis fi Kohlenstoffatomen oder Reste, der Formel
2 Oi)UO 57 I .I
- 185 -
22347Ü6
oinega-Di (niederalkvl) aminoniederalkylrest, omega-Piperidinoniederalkylrest, omega-Pyrrolid'inoniederalkylrest, omega-Morpholinoniederalkylrest, eine Aminogruppe, eine Di(niederalkvl) aminogruppe, ein N-Pineridylrest, eine N-Hexamethyleniminogruope, ein N-Moroholinorest, ein N-Anilinorest oder ein 4-Niederalkyl-l-ninerazinorest ist oder R, und R_ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Mornholino-, Hexamethyleniraino-, 4-Phenylpiperidino-, 4-Niederalkyl-l-Oinerazino-, 4-Phenylpinerazino-, 3-Pyrrolidyl-, /\± -Piperidino-, 3-Azabicyclo- /_3.2. 2/nonyl-, N,N'-Bis-di (niederalkvl) aminophenylureido- oder 4 ^-Snirocvclohexylnineridylarunpe bilden, und 7, einen zweiwertigen Rest der Formel
H H
-(CH2)m-, -CH2-C=C-(CH2) p-, -(CH2) ^C-
R0
R3 3
-(CH0) -CH-, -(CH_) -O-CH-- und 2 σ 2 σ 2
worin m eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist und r>, q und R- wie vorher definiert sind, oder ein Pharmazeutisch annehmbares kationisches Salz solcher Verbindungen, bei denen R eine omega-Carboxyalkylgruppe und R2 eine Hydroxygruppe ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz solcher Verbindungen, bei denen R. und/oder R- eines oder mehrere basische Stickstoffatome enthält, in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren TrHger enthalt.
2 0 J η ί) F> / I.) )
- 184 -
22347Ü6 ο
.-(CH2)p-S-R3,
^23 .
- (CH2) p-CH^ und _ (CH j „
worin ρ eine ganze Zahl von 2 bis 4, q eine ganze Zahl von 3 bis 6, R3 ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R4 ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest und R5 ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist oder R4 und Rg zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, PiDeridino- oder Moroholinorest bilden, R3 eine Hydroxygrunpe, eine Alkoxygrunpe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Pyridoxygrunoe, eine 2,2 ^--Trichlor^thoxygrupne, einen Rest der Formel
-0-(CH ) -
worin ρ, R4 und R5 wie vorher definiert sind, oder einen Rest der Formel
N ^R7
worin Rg Wasserstoff, ein niederer Alkylrest, niederer Alkenylrest, niederer Alkinylrest, Cyclohexylrest, Phenylniederalkylrest' oder omega-Hydroxyniederalkylrest und R7 Wasserstoff, ein niederer Alkylrest, eine Hydroxygrunoe, ein omega-Di(niederalkyl)aminoniederalkylrest, niederer Alkenylrest, niederer Alkinylrest, Cyclohexylrest, Phenylrest, Trifluormethylphenylrest, Di(niederalkyl)aminophenylrest, Chlornhenylrest, Niederalkylnhenylrest, Pyrldylrest, Phenylniederalkylrest, Pyridylniederalkylrest, omega-Hydroxyniederalkylrest , omega-Niederalkoxyniederalkylrest,
209886/1394-
- 183
(f) gegebenenfalls die pharmazeutisch annehmbaren anionischen nichttoxischen Salze der hergestellten Verbindungen erzeugt werden.
4. Pharmazeutisches Mittel mit Inhibierender Wirkung auf die Magensekretion und mit bronchodilatorischer und prostaglandinartlger hyootensiver Aktivität, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung der Formel
worin bedeuten:
η 1 oder 2,
Y einen zweiwertigen Rest der Formel
O HO H H OH
R einen geradkettigen Alkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer verzweigten Methylgruppe, einen geradkettigen Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen omega-Halogenalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen qeradkettigen omega-Mercaptoalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen omega-Carboxyalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Reste der Formel
209885/1394
182 - ' 22347U6
(b) gegebenenfalls Z1, wenn Z1 - (CH0).- bedeutet, in einen Rest der Formel
HH
I eis I
-CH0-C = C-(CH ) - ,
worin ρ wie vorher definiert ist, übergeführt wird, indem das Produkt der Formel IX· mit Äthylenglycol zu dem 9,9-Äthylendioxyderivat umgesetzt, anschließend die Esterfunktion durch Hydridumwandlung in eine Aldehydfunktion übergeführt, das Produkt mit einem Reagens der Formel
(C4-H1.) -P=CH(CH0) -C O^^-Li^ ...VI,
b b j ^- P-
worin ρ wie vorher definiert ist, behandelt und die 9,9-Äthylendioxy-Schutζgruppe hydrolytisch abgespalten wird,
(c) gegebenenfalls das Produkt der Formel IX, worin Z1 durch Z ersetzt ist, in ein Produkt umgewandelt wird, worin R einen geradkettigen omega-Halogenalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel
-(CH2)p-S-R- oder
bedeutet, worin r> und R_ wie vorher definiert sind,
(d) die Ester zu den entsprechenden Carbonsäuren hydrolysiert werden und
(e) die Carbonsäureester oder die so erzeugten Carbonsäuren in die Verbindunaen der Formel X umcrewandelt werden und ,
2 09885/1394
R.
- 181 -
73
j-CH-, - (CH2)q-O-CH2-
oder -(CH0) -S-CH-2 q 2
bedeutet, worin m, ρ, σ und R3 wie vorher definiert sind, mit einem Reagens der Formel
R"
R" - Al - CH = CH-R
R"
... Ill,
worin R" einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R einen geradkettiaen Alkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen qeradkettiqen Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer verzweigten MethylgruDoe, einen geradkettigen Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen geradkettigen omega-Chloralkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel behandelt, das entstandene Alanat-Enolat-Addukt hydrolysiert und ein Produkt der Formel
13 ri4
Z1-C-O-R1 Il 0
worin Z1, R und R1 wie vorher definiert sind, gewonnen wird,
209885/13 94
- 180 -
22347Q6
worin Z einen zweiwertigen Rest der Formel
H H
) -C-C -(CH2) -CH-, -(CH2)^-O-CH2- oder -(CH^
worin m eine ganze Zahl von 1 bis S, ρ eine ganze Zahl von 2 bis 4, q eine ganze Zahl von 2 bis 6 und R- ,ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist/ und R,. einen ,geradfcettigen Alkylrest Mt 3 bis IO Kohlenstoff atomen, ,einen .geradke'ttigen Alkylrest Jnit 2 bis 6 Kphlenstoffatomen und einer yerzweigten Methylgruppe_, einen geradkettigen Alkenylr.est mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen ^eradkettigen Qmega-^Halogenalkylrest mit 3 bis 6 Koh lens tpf;f atqmen ^der ,einen JRe,s-t
,oder
worin ρ und R3 wie oben definiert sind, -bedeutet, und R,- und. R7 wie in Anspruch 1 definiert sind und ypn pharmazeutisch annehmbaren anionischen Sal'zen davon, wenn Rc und/oder R-, ein basisches Stickstoffatom enthält, dadurch gekennzeichnet, daß
(a) eine Verbindung der Formel
—"Z V-C-O-R' ...VIII,
worin Rf einen Alkylrest und Z1 einen zweiwertigen Rest der Formel ,
2098 8 5/13 94
- 179 -
(c) gegebenenfalls das Produkt der Formel IX, in dem Z1 durch Z ersetzt ist, in ein Produkt umgewandelt wird, worin R einen geradkettigen omega-Halogenalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen omega-Mercantoalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen omega-Carboxyalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel
-(CH2)p-S-R3, -(CH2)p-S-R3,
,-CO-R-
-(CH2) -CH oder (CH2J
^* CO R ^c
2 3 5
bedeutet, worin p, R,, R., R5 und q wie vorher definiert sind.
(d) gegebenenfalls die Ester zu den entsprechenden Säure hydrolysiert werden,
(e) gegebenenfalls die so erzeugten Carbonsäuren oder die Estervorläufer in Verbindungen der Formel VII umgewandelt werden, in denen R2 wie in Formel VII definiert ist mit der Ausnahme, daß es keine Hydroxygrunpe bedeutet, bzw.
(f) gegebenenfalls die nichttoxischen Säureadditionssalze der erzeugten Verbindungen hergestellt werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbin dungen der Formel
"^C - R
11
H · · · Λ. f
Z-C-N.
O Ö R7
20988571394
- 178
einen geradkettigen Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen geradkettigen omega-Chloralkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel behandelt, das erzeugte Alanat-Enolat-Addukt hydrolysiert und ein Produkt der Formel
H R
worin Z1, R und R1 wie vorher definiert sind, gewonnen wird und
(b) gegebenenfalls Z1, wenn Z1 -(CH9),- bedeutet, in einen Rest der Formel
H H
eis 1
-CH2-C = C-(CH2) - ,
worin ρ wie vorher definiert ist, übergeführt wird, indem das Produkt der Formel IX mit Äthylenglycol zu dem 9,9-Äthylendioxyderivat umgesetzt, anschließend die Esterfunktion durch Hydridumwandlung in eine Aldehydfunktion übergeführt wird und dieses Produkt mit einem Reagens der Formel
(CCH,-)--P=CH(CH0) -C
' D D 3 2. P
-O-Li
...VI
behandelt wird,
209885/1394
- 177 -
worin in eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist und p, q und R3 wie vorher definiert sind, und der oharmazeutisch annehmbaren kationischen Salze solcher Verbindungen, bei denen R ein omega-Cärboxyalkylrest und/oder R3 eine Hydroxygrunpe ist, dadurch gekennzeichnet, daß
eine Verbindung der Formel
-Z '-C-O-R1
Jj
...VIII ,
worin R1 einen Alkylrest und Z* einen zweiwertigen Rest der Formel
R,
{CH2)m"'
"(CH2)q"C"CII2"f
R.
-0-CH9 oder
bedeutet, worin m, n, q und R, wie vorher definiert sind, mit einem Reagens der Formel
R"
R" -- Al - CII = CH - R
R"
Li
... Ill,
worin R" einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R einen geradkettigen Alkylrest mit 3 bis IO Kohlenstoffatomen, einen aeradkettigen Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer verzweigten Methylgrunpe,
209885/ 1394
- 176 -
einen qeradkettigen omega-Mercaptoalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen gerädkettigen omega-Carboxyalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel '- ,
-S-R-, -(CH ) -S-R , -(CH ) -0-R_ ,
P -3 Z ρ ■ J ί Ti 3
-(CH2)p-CH
worin ρ eine ganze Zahl von 2 bis 4, q eine ganze Zahl.von 3 bis 6, R3 ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R4 Wasserstoff oder ein· niederer Alkylrest, und R5 Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest ist, oder R. und Rx. zu*- sammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morphölinogruppe bilden,
R2 eine Hydroxygruppen Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Pyridoxygruppe, 2,2,2-TrichloräthoxygruOpe oder einen Rest der Formel
/-R4 ■ :
worin p, R. und R5 wie vorher definiert sind, und Z einen zweiwertigen Rest der Formel
HH R3
, -CH2-C=C- (CII2)d-, -(CH2)g-C-CH2- ,
-(CH2I-CH-, -(CH2J-O-CH2- oder -(CH2) -S-CH2- ,
209885/1394
- 175 -
bedeutet, worin ρ, R3, R., R,- und q wie vorher definiert sind,
(d) gegebenenfalls die Ester·zu den entsprechenden Carbonsäuren hydrolysiert werden,
(e) , gegebenenfalls die. so erzeugten Carbonsäuren oder die Estervorläufer in Verbindungen der Formel I übergeführt werden, worin R„ wie in Formel I definiert ist mit der Ausnahme , daß es keine Hydroxygruone bedeutet,
(f) gegebenenfalls die 9-Ketone in die entsnrechenden 9alpha- und/oder 9ß-Hydroxyderivate umgewandelt werden bzw.
(g) gegebenenfalls die nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren kationischen oder anionischen Salze der Verbindungen hergestellt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung der Verbindungen der Formel
...VII,
Z-C-R0
Il 2
0 ° ■
worin bedeuten:
R. einen geradkettigen Alkylrest mit 3 bis IO Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer verzweigten MethylgrunDe, einen geradkettigen Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen omega-Halogenalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
209886/1394
- 174 -
worin η, Z1, R und R1 wie vorher definiert sind, gewonnen wird und
(b) gegebenenfalls Z1, wenn Z1 -(CH ) - bedeutet, in einen Rest der Formel ■
HH
ClS
-CH2-C = C-(CH2) - ...V ',
worin ρ wie vorher definiert ist, umaewandelt wird, indem das Produkt der Formel IV mit Äthylencrlycol zu dem 9,9-ftthylendioxyderivat umgesetzt, anschließend die Esterfunktion durch Hydridumwandlung in einen Aldehyd übergeführt und das Produkt mit einen Reagens der Formel
(CAl1.) -,-P=CH(CH0) -C- -O Li
...VI,
worin ρ wie vorher definiert ist, behandelt und dann die 9,9-Äthylend-ioxy-Schutzgruppe hydrolytisch abgesDalten wird,
(c) gegebenenfalls das Produkt der Formel IV, in dein Z1 durch Z ausgetauscht ist, in ein Produkt umgewandelt wird, in dem R einen geradkettigen omega-Halogenalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen aeradketticren omega-Mercaotoalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen geradkettiaen omega-Carboxyalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel
-(CH2) -S-H3,
-CH . oder -(CH0) P \ -
CO2R3 .
209885/1394
- 173 -
worin η 1 oder 2, R1 einen Alkylrest und Z1 einen zweiwertigen Rest der Formel
R.
(CH_)-f -(CH ) -C-CH -, 2 m /. c\ . /.
R.
-(CH0) -CH-, -(CH0) -0-CH
oder -(CH9J-S-CH9-
bedeutet, worin m, p, q und R^ wie vorher definiert sind, mit einem Reagens der Formel
R"
R" - Al - CH = CH - R
R"
Ll Θ
... Ill ,
worin R" einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R einen geradkettigen Alkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer verzweigten Methylgruppe, einen geradkettigen Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen geradkettigen omega-Chloralkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, in einem inerten Lösunsmittel behandelt, das entstandene Alanatenolataddukt hydrolysiert und ein Produkt der Formel
... TV ,
209886/1394
-172- 2234708
Omega-Di(niederalkyl)aminoniederalkvlrest , omega-Piperidinoniederalkylrest, omega-Pyrrolidinoniederalkylrest, omega-Morpholinoniederalkylrest, eine AminogruOpe, eine Di(niederalkyl) aminogrupne, ein N-Piperidylrest, eine N-Hexamethyleniminogruppe, ein N-Morpholinorest, ein N-Anilinorest" oder ein 4-Niederalkyl-l-piperazinorest ist oder Rg und R_ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Hexamethylenimino-, 4-Pheny!piperidino-, 4-Niederalkyl-l-piperazino-, 4-Phenylpiperazino-, 3-Pyrrolidyl-, A. -Piperidino-, S-Azobicyclo-/3.2.2^/nonyl-, Ν,Ν'-Bis-di (niederalkyl) ami nopheny lure ido- oder 4,4-Spirocyclohexylpiperidylgruppe bilden, und Z einen zweiwertigen Rest der Formel
H H R3
\cis/
)p-, „(CH2)g-C-CH2- , . R3
-(CH0) -CH-, -(CH0) -0-CH0- oder -(CH0) -S-
worin m eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist und p, q und R3 wie vorher definiert sind, von pharmazeutisch annehmbaren kationischen Salzen solcher Verbindungen, bei denen R. eine omega-Carboxyalky!gruppe und R0 eine Hydroxygruppe ist, und von pharmazeutisch annehmbaren Salzen solcher Verbindungen, bei denen R. und/oder R2 eines oder mehrere basische Stickstoffatome enthält, dadurch gekennzeichnet, daß
(a) eine Verbindung der Formel
(CH2»n.
Z'-C-O-R'1- ττ
ö 209885/1394
(CH2)p-S-R3,
^CO2R3 / R4
-(CH0) -CH oder -(CH0) -N
CO2R3 R5
worin ρ eine ganze Zahl von 2 bis 4, q eine ganze Zahl von 3 bis 6, R3 ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R. ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest und R5 ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist oder R. und R_ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Momholinorest bilden, R2 eine Hydroxygrunpe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Pyrid-' oxygrupDe, eine 2,2,2-Trichloräthoxygruppe, einen Rest der Formel
^/ 4
-0-(CH2) -N ,
R5
worin p, R. und R5 wie vorher definiert sind, oder einen Rest der Formel
KT
worin Rß Wasserstoff, ein niederer Alkylrest, niederer Alkenylrest, niederer Alkinylrest, Cyclohexy],rest, Phenylniederalkylrest oder omega-Hydroxyniederalkylrest und R_ Wasserstoff, ein niederer Alkylrest, eine Hydroxygruppe, ein omega-Di(niederalkyl)aminoniederalkylrest, niederer Alkenylrest, niederer Alkinylrest, Cyclohexylrest, Phenylrest, Trifluormethylphenylrest, Di(niederalkyl)aminophenylrest, Chlorphenylrest, Niederalkylphenylrest, Pyridylrest, Phenylniederalkylrest, Pyridylniederalkylrest, omega-Hydroxyniederalkylrest , omega-Niederalkoxyniederalkylrest,
2098 85 /1 39 A
- 170 -
Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
Formel .
• · · JL
worin bedeuten:
η 1 oder 2;
Y einen zweiwertigen Rest der Formel
oder Λ
Ό HO H H OH
R, einen geradkettigen Alkylrest mit 3 bis IO Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer verzweigten Methylqrupne, einen geradkettigen Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen oitieaa-Halogenalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen geradkettiqen oraega-Mercantoalkylrest mit 3 bis"6 Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen omega-Carboxyalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Reste der Formel
209886/1394
- 169 -
feste Substanz vom Schmelzpunkt 70 bis 85 0C erhalten werden. Reinigung des Materials durch Chromatographieren an Kieselgel und Umkristallisieren aus Methanol liefert weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 76 bis 85 0C.
Beispiel 563
Herstellung von 3'-Pyridyl-9-oxo-13-trans-prostenoat
9-Oxo-13-trans-prostensäure wird durch Behandlung mit Thionylchlorid in 9~Oxo-13-trans-prostenoylchlorid übergeführt. Eine Benzollösung von 9-Oxo-13-trans-prostenoylchlorid (24,8 Mol) wird langsam zu einem geringem Überschuß von 3-Hydroxypyridin (26 Mol) in 100 ml Benzol gegeben, das 5 ml Triäthylamin enthält. Die Mischung wird unter magnetischem Rühren 30 Minuten bei Rückflußtemperatur gehalten, anschließend filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äther gelöst, und die Lösung wird nacheinander mit Salzlösung und verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Die Reinigung des erhaltenen Öls durch Adsorptionschromatographie an einer Magnesiumoxid-Kieselgel-Säule und Eluieren mit Benzol liefert ein dunkelgelbes öl.
209885/1394
- 168 -
B e i s ρ i e 1 561 - .
Herstellung von g-Oxo-lS-trans-prostenhydroxamsäure
Eine Lösung von 6,46 g (0,02 Mol) 9-Oxo-13-trans-prostensäure (Beispiel 178) und 2,02 g (0,02 Mol) Triäthylamin in 135 ml trockenem Tetrahydrofuran wird tropfenweise unter Rühren während 45 Minuten zu einer gekühlten Lösung von 2,16 g Äthylchlorformiat in 25 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Reaktionsmischung wird weitere 25 Minuten lang gerührt, und dann wird das abgeschiedene Triäthylammoniumchlorid abfiltriert. Das Filtrat wird mit einer Lösung von Hydroxylamin (aus 1,4 g (0,02 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid und 0,8 g (0,02 Mol) Natriumhydroxid hergestellt) in Methanol versetzt, und die erhaltene Mischung wird auf etwa 1/10 ihres ursprünglichen Volumens eingeengt. Nach Verdünnen des Rückstands mit Äther wird durch Diatomeenerde (Celite) filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Adsorptionschromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch 4,053 g eines hellgelben Öls erhalten werden.
Beispiel 562
Herstellung von 4,4"-Bis(dimethylamine)-N-»7-/trans-2-(1-octenyl)-S-oxocyclopentyiy-heptanoyl? carbanilid
Eine Lösung von 5,02 g 9-Oxo-13-trans-prostensäure (Beispiel 178) in 110 ml Äther wird einer Lösung von 4,426 g Bis-(p-dimethylaminophenyl)carbodiimid in 180 ml Äther zugesetzt. Die Mischung wird 4 Stunden unter Rückfluß gehalten und dann durch Eindampfen auf ein Volumen von 100 ml vermindert. Nach 5 Stunden langem Stehen bei 25 0C und über Nacht bei -10 0C wird das abgeschiedene Produkt durch Vakuumfiltration isoliert und getrocknet, wodurch 8,9 g
209885/139 4.
■■■■'■- OfSfOSNAL INSPECTSD
- 167 -
Tabelle XXVIII (Fortsetzung)
eingesetztes
9-Oxo-Prostenamid Beispiel von Beispiel
547
548
440
441
549 442
550 443
551 444
552 445
553 446
554 447
555 448
556
449
557 450
558 451
559 463
560 470
Produkt
4-Methylpiperazinamid von 2-Äthyl- -9-hydroxy-13-trans-prostensäure
3-AzabicycloA3 ,2 ,2_/nonylamid von 2- -äthy1-9-hydroxy-13-trans—17-cis— -prostadiensäure
N,N-Dibenzyl-2-äthyl-9-hydroxy-20- -chlor-13-trans-prostenamid
N-Methyl^-äthyl-g-hydroxy^Q-chlor- -13-trans-prostenamid
N-(3-Dimethylaminopropyl)-9-hydroxy- -S-cis-lS-trans-prostadienamid
4,4-Spirocyclohexylpiperidinamid von g-Hydroxy-S-cis-lS-trans-prostadiensäure
NfN-Di-n-propyl-9-hydroxy-5-cis-l3- -trans-prostadienamid
N-(p-Fluorphenyl)-g-
-trans-prostadienamid
^^ von 9-
-Hydroxy-3,3-dimethyl-13-trans- -prostensäure
3-Azabicyclo/3,2,2_/nonylamid von 9- -Hydroxy-3-thia-l3-trans-prostensäure
N-Amino-9-hydroxy-13-trans-prostenamid
N-(Dimethylamino)-9-hydroxy-13-trans- -prostenamid
N-(Dimethylamine)-9-hydroxy-3,3-dimethy1-13-trans-prostenamid
N-(Piperidino-1)-20-methyl-3-oxa-9- -hydroxy-13-trans-prostenamid
0 9 8 8 5/13 9
0^jjval
- 166 -
T a b e
Beispiel eingesetztes
9-0xo-
Prostenamid
von Beispiel
533 426
534 427
535 428
536 ί
429
537 430
538 431
539 432
540 433
541 434
542 435
543 436
544 437
545 438
546 439
lie XXVIII (Fortsetzung/
Produkt
9-Hydroxy-3,3-dimethyl-13-transprostenamid .
N-Propyl-20-chlor-9-hydroxy-3,3-dimethyl-17,18,19-trinor-13-trans- -prostenamid
W-(l-Adamantyl)-20-chlor-3,3-dimethyl-9-hydroxy-13-trans-prostenamid
N-/2-(1-Pyrrolidinyl)äthyl/~3,3-dimethyl-9-hydroxy-13-trans-l7-cis- -prostadienamid
\ -Piperidinamid von 3,3,20-Trimethyl-9-hydroxy-13-trans-prostensäure
N-Octyl-20-chlor-3-oxa-9-hydroxy-13- -trans-prostenamid
N,N-Diisopropyl-20-chlor-3-oxa-9-
-hydroxy-i7/ί8r19-trinor-13-trans- -prostenamid
N-(3-Dimethyläminopropyl)-3-oxa-9-hydroxy-13-trans-l7-cis-prostadienamid
20-Methyl-3-oxa-9-hydroxy-l3-trans- -prostenamid
Morpholinoamid von 20-Chlor-9-hydroxy-3-thia-13-trans-prostensüure
N-Methyl-W-(2-dimethylaminoäthyl)-20- -chlor-9-hydroxy-3-thia-l7,l8f19- -trinor-13-trans-prostenamid
N-(p-Chlorphenyl)-9-hydroxy-3-thia- -13-trans-l7-cis-prostadienamid
Li- (Pyridyl-3) -9-hydroxy-3-thia-19 ,20- -dinor-13-trans-prostenamid
2-Kthy1-9-hydroxy-13-trans-prostenami d
0988 571394
- 165 -
Tabelle XXVIII (Fortsetzung)
eingesetztes
9-Oxo-Prostenamid Beispiel von Beispiel
519
412
520 413
521 414
522 415
523 416
524 - 417
525 366
526 419
527 420
528 421
529 422
530 423
531 424
532 425
Produkt
N-Methyl-N-/3-(piperidy 1-1) propy 1./-9- -hydroxy-18-thia-7a,lOa-bis-homo-13- -trans-prostenamid
4-Methylpiperazylamid von 9-Hydroxy- -13-trans-prostensäure
4-Phenylpiperazylamid von 9-Hydroxy- -13-trans-prostensäure
N-/2-(l-Piperidyl)äthyl)-9-hydroxy-13- -trans-prostenamid
N-Methyl-N-(2-dimethylaminoäthyl)-9- -hydroxy-13-trans-prostenamid
N-(2-Diäthylaminoäthyl)-g- -trans-prostenamid
N-(3-Dimethylaminopropyl)-9-hydroxylOa-homo-13-trans-prostenamid
N-/2-(1-Pyrrolidinyl)äthyl/-9-hydroxy- -13-trans-prostenamid
N-(Adamantyl-1)-g-
-prostenamid
-trans-prostenamid
N-(3-Diäthylaminopropyl)-3-oxa-9- -hydroxy-13-trans-prostenamid
4-Methylpiperazinamid von 3-0xa- -9-hydroxy-13—trans-prostensäure
4-Methylpiperazinamid von 9-Hydroxy- -3-thia-13-trans-prostensäure
Pyrrolidinamid von 9-Hydroxy-3,3- -dimethy1-13-trans-prostensäure
885/13
- 164 -
Tabelle XXVIII (Fortsetzung)
eingesetztes
9-0xo-Prostenamid Beispiel von Beispiel
507
508
509
510
400
401
402
403 Produkt
N-(2-Hydroxyäthyl)-9-hydroxy-13- -trans-prostenamid
N,N-Di(2-hydroxyäthyl)-9-hydroxy-20- -propyl-5,6 ,7-trinor-13*-trans- -prostenamid
N-(2-Methoxyäthyl)-^-
droxy-6,7,19,20-tetranor-l3-trans- -prostenamid
N-(5-Diäthylaminopentyl-2)-l8-oxa-9- -hydroxy-7a,lOa-bis-homo-13-trans- -prostenamid ' .
511 404
512 405
513 406
514 407
515 408
516 409
517
518
410
411.
N-/2-(Piperidyl-1)äthyl/-2O-butyl-9- -hydroxy-13-trans-prostenamid
N-/2-(Pyrrolidinyl-1)äthyl/-9-hydroxy-6,7-dinor-13-trans-prostenamid
N-/2- (Morpholiriyl-1) äthyl/-9-hydroxy- -13-trans-l7-cis-prostadienamid
N-/2-<Pyridyl-2)äthyl/-l5-methyl-9- -hydroxy-l7f18,19,20-tetranor-l3- -trans-prostenamid
N-(2-Dimethylaminoäthyl)-9-hydroxy- -13-trans-prostenamid
N-(2-Dirn-butylaminoäthyl)-20-chlor- -9-hydroxy-6,7,17,18,19-pentanor-13- -trans-prostenamid
N-(3-Diäthylaminopropyl)-9-hydroxy- -lS^g^O-trinor-lOa-homo-lS-trans- -prostenamid
N-Methyl-N-(2-dimethylaminoäthyl)-S- -hydroxy-20-propyl-7-nor-10a-homo-13■ -trans-prostenamid
- 163 -
T a b e
Beispiel eingesetztes
9-Oxo-
Prostenamid
von Beispiel
493 386
494 387
495 388
496 389
497 390
498 391
499 392
lie
XXVIII (Fortsetzung)
500
393
501 394
502 395
503 396
504 397
505 398
Produkt
N,N-Dipropargyl-9-hydroxy-20-propyl- -7-nor-lOa-homo-13-trans-prostenamid
ii-Cyclohexyl-lS-oxa-g-hydroxy-lS- -trans-prostenamid
N,W-Dicyclohexyl-20-butyl-9-hydroxy- -10a-homo-13-trans-prostenamid
U-Phenyl-9-hydroxy-13-trans-17-cis- -prostadienamid
N-Methyl-N-phenyl-9-hydroxy-7a,7b- -bis-homo-13-trans-prostenainid
N- (m-Trif luorraethylphenyl) -9-hydroxy- -13-trans-prostenamiä
IJ- (p-Dimethylaniinophenyl) -17-methyl- -g-hydroxy-lp^O-dinor-lS-trans- -pr os tenamid'
N-(o-Chlorphenyl)-20-chlor-9-hydroxy-7a,7b-bis-homo-l7,l8/19-trinor- -13-trans-prostenamid
506
399 N-(m-MethylOhenyl)-S-
-10a-homo-13-trans-prostenamid
N-Benzyl-l7-methyl-9-hydroxy-7,19,20- -trinor- lOa-honvo-13-trans-prostenamid
N,N-Dibenzyl-9-hydroxy-l8-thia-7a,10a -bis-homo-13-trans-prostenamid
N-(Pyridyl-3)-9-hydroxy-l3-transprostenamid
N,N-Di(3-hydroxypropyl)-20-chlor-9- -hydroxy-6,7-dinor-13-trans-prostenamid
N-(3-Hydroxypropyl)-9-hydroxy-5,6,7- -trinor-13-trans-prostenamid
2098 85/ 1394
- 162 -
T a b e
Beispiel eingesetztes
9-Oxo-
Prostenamid
von Beispiel
480 373
481 374
482 375
483 376
484 377
485 378
lle XXVIII (Fortsetzung)
486
487
488
489
490 '
491
492
379 380
381 382
383
384 385 Produkt
N-n-Buty1-9-hydroxy-18-thia-3,4,5,6,7- -pentanor-13-trans-prostenamid
N-n-Nonyl-l8-oxa-9-hydroxy-7a,10a- -bis-homo-13-trans-prostenamid
N-Isopropyl-9-hydroxy-6,7-dinor-13- -trans-17-cis-prostadienamid
[__ -Pyrrolidonamid von 20-Chlor-9- -hydroxy-5,6,7,17,18,19-hexanor-10a- -homo-13-trans-prostensäure
Pyrrolidinamid von 9-Hydroxy-l3-trans-prostehsäure
Piperidinamid von 2O-Butyl-9-hydroxy-7a,7b-bis-homo-13-trans-prostens äure
Λ_ -Piperidinamid von 20-Chlor-9-hydroxy-7-nor-10a-h,omo-13-trans-" .-pros tens äure
Hexamethyleniminamid von 9-Hydroxy- -5 ,6 ,7-^^0^103-1101110-13-^3^-17- -cis-prostadiensäure
3-Azabicyclo/3,2,2/nonylamid von 9- -Hydroxy-13-trans-prostensäure
3-Azaspiro/5,5/nonylamid von 9-Hydroxy-3 ,4,5,6.f 7-pentan.or-l3-trans- -prostensäure
4'-Phenylpiperidinamid von 9-Hydroxy-l8-thia-7a,7b-bis-homo-l3- -trans-prostensäure
N,N-Diallyl-9-hydroxy-5,6,7,18,19,20- -hexanor-13-trans-prostenamid
N-AlIy1-N-methy1-15-methy1-9-hydroxy-7a,7b-bis-homo-l7,18,19,20-tetranor-13-trans-Drostenamid
209885/1394
- 161 Beispiel 474 '// 5 4 7 Q
Herstellung von N-(3-Dimethylaminopropyl)-9-(alpha- und ß-)-
hydroxy-13-trans-prostenamid
Eine Lösung von 3 g N-(3-Dimethylaminopropyl)-9-oxo-13-transprostanamid in 100 ml absolutem Alkohol wird unter Rühren mit 137 mg Natriumborhydrid versetzt. Die erhaltene Lösung wird 72 Stunden bei Uragebungstemperatur gerührt und dann in 300 ml gesättigte Natriumchloridlösung gegossen. Die Mischung wird mehrmals mit Äther extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch 2,9 g (97 %) N-(3-Dimethylaminopropyl) -9- (alpha- und ß-)-hydroxy-13-trans-prostenamid erhalten werden.
Beispiele 475 - 560
Die Reduktion der in der folgenden Tabelle XXVIII genannten Ketoamide nach der Arbeitsweise von Beispiel 474 liefert die angegebenen Alkoholamide (als Mischungen aus 9alpha- und 9ß-Epimer).
Tabelle XXVIII
Produkt
«,N-Dimethyl-g-hydroxy-lS-trans- -prostenamid
N,N-Di-n-butyl-9-hydroxy-20-propyl- -5,6 ,7-trinor-13-trans-prostenamid
Beispiel eingesetztes
9-Oxo-
Prostenamid
von Beispiel
475 368
476 369
477 370
478 371
479 372
-trinor-13-trans-prostenamid
i\f,N-Di-isobutyl-20-chlor-9-hydroxy- -7a,10a-bis-homo-13-trans-prostenamid
N-Methy1-9-hydroxy-13-trans-prostenamid
209885/ 13 94.
- 16O-
II, H /06
Tabelle XXVII (Fortsetzung)
eingesetzte
Prostensäure Hydrazin-Beispiel von Beispiel reagens
463
338
464 465 466 467
341
344
339
350
468 469
340
347'
470
348
471 472 473
159
161
160
1,1-Dimethylhydrazin
Hydrazin
Pheny!hydrazin
1-Amino-
hexamethy-
lenimin
1,1-Dibutylhydrazin
1,1-Diiaethylhydrazin
1-Amino-4-
-äthylpi-
perazin
1-Aminopiperidin
lfl-Di.methylhydrazin
Hydrazin
1,1-Dimethylhydrazin erzeugtes Prostensäurehydrazid
N-(Diraethylamino)- -3,3-dimethyl-9-oxo- -13-trans-prostenamid
N-Amino-20-chlor-
-13-trans-prostenamid
N-Anilino-3,3,20-trimethy1-9-oxo-I3- -trans-prostenamid
N-(l-Hexamethylenimino)-9-oxo-3-thia- -13-trans-prostenamid
N-(Di-n-butylamino)- -20-chlor-9-oxo-3- -thia-l7f18f19-trinor-13-trans- -prostenamid
N-(Dimethylamino)-3- --oxa-^-oxo-lS-trans- -prostenamid
N-(4-Äthylpiperazino- -1)-3-0X3-9-0X0-13- -trans-17-cis-prostadienamid
N-(Piperidino-1-)-20- -methyl-3-oxa-9-oxo- -13-trans-prostenamid
N-(Dimethylamino)-2- -äthyl-g-oxo-lS- -trans-pröstenamid
N-Amino-20-chlor-2-
y
-trans-prostenamid
N-(Dimethylamino)-2- -äthy1-9-oxo-13-trans- -17-cis-prostdienamid
209-885/1394
Tabelle
XXVII
/234706
(Fortsetzung)
eingesetzte
Prostensäure Hydrazin-Beispiel von Beispiel reagens
452
453
178
200
454
224
455
206
1,1-Diäthylhydrazin
1-Aminopiperidin
1-Amino-
hexamethy-
lenimin
1-Aminomoroholin
erzeugtes Prostens äurehydrazid
N-(Diäthylamino)-9- -oxo-13-trans- -prostenamid
N-(l-Piperidyl)-9- -oxo-20-propyl-5,6,7- -trinor-13-trans-Tprostenamid
N-(1-Hexamethylenimino)-9-oxo-19,20- -dinor-7a,10a-bis- -hoiao-13-trans- -prostenamid
N-(1-Morpholinyl)-15- -Inethyl-9-oxo-7a,7b- -bis-homo-17,18,19,-20-tetranor-13-trans- -prostenamid
456 178 l-Amxno-4-
-methylpi-
perazin		 N-(4-Methylpipera-
zino) -9-oxo-l3-tranS'
-prostenamid
457 178 Pheny'lhy-
drazin		 N-Anilino-9-oxo-13-
-trans-prostenamid
458 228 Hydrazin N-Amino-9-oxo-l8-
-thia-13-trans-
-p7ostenamid
459 263 1,1-Dimeth-
ylhydrazin		 N- (Dimethy!amino)-18
-oxa-9-oxo-7a,10a-
-bis-homo-13-trans-
-prostenamid
460 324 1,1-Diäth-
ylhydra-
zin		 N-(Diäthylamino)-9-
-oxo-S-cis-lS-trans-
-prostadienamid
461 324 1,1-Diiso-
propylhy-
drazin		 N-(Diisopropylamino)
-9-0X0-5-013-13-
-trans-prostadien-
amid
462 324 1-Amino-
piperidin		 N-(l-Piperidyl)-9-
-oxo-S-cis-lS-trans-
-prostadienamid
2Q9885/1394 ORIGSMÄL INSPeCTen
- 158 -_
Tabelle XXVI (Fortsetzung)
eingesetzte Prostens äure Beispiel von Beispiel
445
324
446
447
324
324
448
338
449
339 Ami η
erzeugtes Prostensäureamid
4,4-Spirocyclohexyl piperidinamid von
3-Azaspiro-
/5 ,5/unde-
can (4,4- -Spirocyclo- -prostadiensäure
hexylpiperi-
din)
Di-n-propylamin
p-Fluoranilin 3-Azabicy-
clo/3,2,2/-
nönan 3-Azabicyclo/3,2,2J-
nonan 7:1 ,N-Di-n-propyl-9-
-oxo-S-cis-lS-trans-
-prostadienamid
2J- (p-Fluorphenyl) -
-9-OXO-5-CXS-13-
-trans-prostadien-
amid
3-Azabicyclo/3,2,2J-nonylamid von 9-Oxo· -3 ,3-diiaethy 1-13- -trans-prostensäure
3-Azabicyclo/3,2 ,ynonylamid von 9-0xo- -l-thia-lS-trans- -prostensäure
Beispiele 450 - 473
Die in der folgenden Tabelle XXVII angegebenen Prostensäuren werden nach der Arbeitsweise von Beispiel 366 unter Verwendung des betreffenden Hydrazins anstelle von 3-Dime.thylaminopropylamin in die in der nachstehenden Tabelle angegebenen Hydrazide übergeführt.
Tabelle
XXVII
eingesetzte
Prostensäure Hydrazin-Beispiel von Beispiel reagens
450 451
178 178
Hydrazin -
1,1-Dimethylhydrazin erzeugtes Prostensäurehyirazid
N-Amino-9-oxo-13- -trans-prostenamid
W-(Diraethylaraino)-9-
-oxo-13-trans-pro-
stenainid
885/1394 OBtGlNAL INSPECTED
- 157
Tabelle XXVI (Fortsetzung)
2234/06
eingesetzte Prostensäure Beispiel von Beispiel
435
349
436
350
437
351
438
352
439
440
159
159
441
160
Amin Morpholin
Methyl(2- -dimethylaminoäthyl) amin
p-Chloranilin
3-Aminopyridin
Ammoniak
4-MethyI-piperazin
3-Azabicyclo/ 3,2,2/ -
nonan
erzeugtes Prostensäureamid
Morpholinoamid von 20-chlor-9-oxo~3- -thia-13-trans- -prostensäure
N-Methy1-N-(2-dimethylaminoäthyl)- -20-chlor-9-oxo-3- -thia-17,l8,19-tri nor-13-trans- -prostenamid
N- (p-Chlorphenyl)-
-trans-17-cis-prostadienamid
N- (Pyridyl-3-)-9-oxo- -3-thia-19,20-dinor- -13-trans-prostenamid
2-Äthyl-9-oxo-13- -trans-prostenamid
4-Methylpiperazinamid von 2-Äthyl-9- -oxo-13-trans- -prostensäure
3-Azabicyclo/3 ,2 ,2J-nonylamid von 2-
-trans-17-cis-prostadiensäure
442
443
444
161
161
324
Dibenzylamin
Methylamin
3-Dimethylaminopropy 1 ami n
N ,W-Dibenzy1-2-äthyl- -9-oxo-20-chlor-13- · -trans-prostenamid
N-Methyl-2-äthyl-9- -oxo-20-chlor-l3- -trans-prostenamid
N-(3-Dimethylaminopropyl)-9-OXO-S -13-trans-prostadienamid
209885/1394
ORIGINAL INSPECTED
- 156 -
Tabelle XXVI (Fortsetzung)
Beispiel eingesetzte
Prostensäure
von Beispiel		 Amin ' erzeugtes
Prostensäureamid
426
ι		 338 Ammoniak 9-OXO-3,3,-dimethy1-
-13-trans-prosten-
amid
427 342 PropyIamin N-Propyl-20-chlor-
-9-OXO-3,3-diinethyl-
-17,18,19-trinor-13-
-trans-prostenamid
428 341 1-Aminoada-
mantan		 N-(1-Adamantyl)-20-
-chlor-3,3-dimethyl-
-prostenamid
429 343 l-(2-Amino-
äthyl)pyrro
lidin		 N-/2-(!-Pyrrolidin-
yl)äthyl/-3,3-dime-
thyl-9-oxo-13-trans-
-17-cis-prostadien-
amid
430 344 /^-Piperi
din		 3
/\ -Piperidinamid von
3,3,20-Trimethy1-
-prostensäure
431 345 n-Octyl-
amin		 N-Octyl-20-chlor-3-
-pr-ostenamid
432 346 Di-isopro-
pylamin		 N^N-Diisopropyl-20-
-chlor-3-oxa-9-oxo-
433
347
434
348
3-Dimethyl-
aminopro-
pylamin
Ammoniak
-17,18,19-trinor- -13-trans-prosten-
amid"
N- (3-Dim'ethylamino— propyl)-3-oxa-9-oxo -13-trans-17-cis- -prostadienamid
20-Methyl-3-oxa-9- -OXO-13-trans- -prostenamid
20988 5/1394
- 155 -
Tabelle XXVI (Fortsetzung)
eingesetzte Prostensäure Beispiel von Beispiel
416
178
417
418
178
207
419
178
420
421
422
178
340
340
423
340
424
339
425
338
Amin
Methyl(2-dimethylaminoäthyDamin .
2-Diäthyl-
aminoäthyl-
amin
3-Dimethy1-
aminopropyl-
amin
l-(2-Aminoäthyl)-pyrrolidin
1-Aminoadaraantan
Dimethylamin
3-Diäthyl-
aminopropyl-
amin
4-Methylpiperazin
4-Methylpiperazin
Pyrrolidin
erzeugtes Prostensäureamid
N-Methyl-N-(2-dimethylaminoäthyl)-9- -oxo-13-transprostenamid
N- (2-Diäthylaminoäthyl)-9-oxo-l3- -trans-prostenamid
N-(3-Dimethylaminopropyl)-9-oxo-10a- -homo-13-trans- -prostenamid
N-/2-(l-Pyrrolidinyl)äthyl/-9-oxo- -13-trans-prostenamid
N-(Adamantyl-1-)-9- -oxo-13-trans- -prostenamid
N,N-Dimethyl-3-oxa-
-prostenamid
N- (3-Diäthylaminopropyl)-3-oxa-9- -oxo-13-trans- -prostenamid
4-Methylpiperazinamid von 3-Oxa-9- -oxo-13-trans- -prostensäure
4-Methylpiperazinamid von 9-Oxo-3- -thia-13-transprostensäure
Pyrrolidinamid von 9-OXO-3,3-dimethyl- -13-trans-prostensäure .
2098 85/139 4
r 154 -
Tabelle XXVI (Forts.)
eingesetzte Bei- Prostensäure spiel von Beispiel
Miin
erzeugtes Prostensäureamid
407
182
408
409
410
178
193
211
411
220
412
234
413
414
415
178
178
173
.2-(2-AminoäthyDpyridin
2-Dimethylaminoäthylamin
2-Di-n-bu-
tylamino-
äthylamin
3-Diäthyl-
aminopro-
pylamin
Methyl-(2- -dimethylaminoäthyl)-amin
l-(3-Methylaminopro- pyl)piperidin
4-Methy1-piperazin
4-Phenylpiperazin
l-(2-AminoäthyI) piperidin
N-/2- (Pyridyl-2-) -äthyV- -15-methyl-9-oxo-l7,18,19,20- -tetranor-13-trans-prosten- -amid
N-(2-Dimethylaminoäthyl)-g-oxo-lS-trans- -prostenamid
N-(2-Di-n-butylaminoäthyl)- -20-ChIOr-^-OXo-G,7,17,18,19- -pentanor-13-trans-prostenamid
IST- (3-Diäthylaminopropyl) -
-lOa-homo-13-trans-prosten- -amid
N-Methyl-N-(2-dimethylamino äthyl)-9-oxo-20-propyl-7- -nor-lOa-homo-13-trans-prostenamid
N-Methyl-N-/3-(piperidyl-1) propy1/-9-oxo-18-thia-7a,-lOa-bis-homo-13-trans-pro- stenaraid
4-Methylpiperazylamidvon 9-Oxo-13-trans- -prostensäure
4-Phenylpiperazyl-amid von 9-Oxo-13-trans- -prostens äure
Π-/2-(1-PiOeridyl)-äthyl)- -g-o
amid
209885/13 94
- 153 -
Tabelle
XXVI (Forts.)
eingesetzte Bei- Prostensäure spiel von Beispiel
Amin erzeugtes Prostensäureamid
178 190
199 178 200
194
263
177
179
189
3-Aminopyridin
Di(3-hydroxypro- pyl)amin
3-Hydroxypropylamin
2-Hydroxyäthylamin
Di(2-Hy-
droxyäthyl)
amin
2-Methoxyäthylamin
-diäthyl-
amino-
pentan
1- (2-AminoäthyI)-piperidin
l-(2-Aminoäthyl)pyrrolidin
1- (2-Amino-
äthyl)mor-
pholin N-(Pyridyl-3-)-9-OXO-13- -trans-prostenamid
N ,N-Di(3-hydroxypropyl)- -20-chlor-9-oxo-6,1- -dinor-13-trans-prostenamid
N-(3-Hydroxypropyl)-9-oxo-5,6,7-trinor-13-trans- -prostenamid
N(2-Hydroxyäthyl-9- -oxo-13-trans-prostenamid
N,N-Di(2-hydroxyäthyl)- -9-oxo-20-propyl-5,6,7- -trinor-13-trans-prostenamid
N-(2-Methoxyäthyl)-17-methyl- -9-OXO-6,7,19,20-tetranor- -13-trans-prostenamid
N-(5-Diäthylaminopentyl-2)-l8-oxa-9-oxo-7a,10abis-homo-13-trans-prostenamid
N-/2-(Piperidyl)-I)-äthyl/- -20-butyl-9-oxo-l3-transprostenamid
N-/2-(Pyrrolidinyl-1)-äthyl/-9-oxo-6,7-dinor- -13-trans-prostenamid
N-/2-(Morpholinyl-1-)-äthyV-9-oxo-13-trans- -17-cis-prostadienamid
209885/139A
- 152 -
Tabelle XXVI (Forts.) 2 I ο' 4 7'Q 6
Bei
spiel		 eingesetzte
Prostensäure
von Beispiel
387 260
388 208
389 189
390 203
391 178
392 186
204
219
221
234
Amin erzeugtes Prostensäureamid
Cyclohexyl- N-Cyclohexyl-lS-oxa^-oxo-lS-amin trans-prostenamid
Dicyclohexylamin
Anilin
N-Methylanilin N,N-Dicyclohexyl-20-butyl-9-oxolOa-homo-13-trans-prostenamid
N-Phenyl-9-oxo-13-trans-l7-cis-prostadienamid
N-Methyl-N-phenyl-9-oxo-7a,7bbis-homo-13-trans-prostenamid
m-Trifluor- ' N-(m-Trifluormethylphenyl)-9-methy!anilin oxo-13-trans-prostenamid
p-Dimethyl-
amino-
anilin
o-Chloranilin
m-Toluidin
Benzylamin
Dibenzylamin N- (p-Diitiethylaminophenyl) -l7-methyl-9-oxo-19,20- -dinor-13-trans-prostenamid
N-(o-Chlorphenyl)-20-chlor-9-oxo-7a r7b-bis-homo-17,18#19-trinor-l3-trans- -prostenämid
N-(m-Methylphenyl)-9-
oxo-7-nor-10a-homo-13-
-trans-prostenamid'
N-Benzyl-17-methyl-9-oxo-Ί,19,20-trinor-lOa-homo- -13-trans-prostenamid
N,N-Dibenzyl-9-oxo-18- -thia-7a,lOa-bis-homo- -13-trans-prostenamid
209885/1394 INSPECTED
- 151 -
Tabelle XXVI (Forts.)
eingesetzte Bei- Prostensäure spiel von Beispiel Ami η
erzeugtes Prostensäureamid
378
205 Piperidin Piperidinamid von 2O-Butyl-
9-oxo-7a,7b-bis-homo-13-•-trans-prostensäure
379
380
222
213
381
382
383
384
385
178
196
231
201
206
386
220 /\3-Piperidin
Hexamethylenimin (Homopiperidin)
3-Azobicyclo-/3,2,2/-nonan
3-Azaspiro-/5,5/nonan
4-Phenylpiperidin
Diallylamin
Allyl-
methylamin
Dipropargylamin
/\3-Piperidinamid von 20-Chlor-9-oxo-7-nor-10a- homo-13-trans-prostensäure
Hexamethyleniminamid von 9-OXO-5,6,7-trinor-10ahomo-13-trans-17-cis-prostadiensäure
3-Azabicyclo/3,2,2_/-nonylamid von 9-Oxo-13-transprostensäure
3-Azaspiro/^5, Vnonylamid von 9-ÖXO-3,4,5,6f7-pentanor-13-trans-prostensäure
4'-Phenylpiperidinamid von 9-Oxo-l8-thia-7a,7b-bishomo-13-trans-prOstens äure
N,N-Diallyl-9-oxo-5,6,7,-
prostenamid
N-Allyl-N-methyl-15- -raethyl-9-oxo-7a,7b-bis homo-17,18,19,20-tetranor -13-trans-prostenamid
N,N-Dipropargyl-9- -oxo-2Ö-propyl-7-nor- -lOa-homo-13-trans- -prostenamid
209885/139 h
- 15Q -
Tabelle
XXVI
Beispiel
eingesetzte Prostensäure von Beispiel
178
200
181 226
178 230
263 192 217
178
Ami η
Dimethylamin
Di-n-butylamin
Di-n-octyl amin
Di-isobutylamin
Methylamin
n-Butylamin
n-Nonylamin
Isopropylamin
-3-Pyrrolidin
' Pyrrolidin erzeugtes Prostensäureamid
N, N-Dimethyl-9-oxo-* -13-trans-prostenamid
N,N-Di-n-butyl-9-oxo-20-propyl-5,6 r7-trinor-13-trans- -prostenamid
N,N-Di-n-octyl-g-oxo-ie,19,20- -trinor-13-trans-prostenamid
oxo-7af10a-bis-homo-13- -trans-prostenamid
N-Methyl-9-oxo-l3-trans- -prostenamid
N-n-Butyl-9-oxo-I8-thia- -3 ,4,5,6,7-pentanor-13-trans-prostenamid
N-n-Nonyl-l8-oxa-9-oxo-7alOa-bis-homo4-! 3-trans-prostenamid
N-Isopropyl-9-oxo-6,7-dinor -lS-trans-^-cis-prostadien amid
/,-3-Pyrrolidinamid von 20-Chlor-9-oxo-5,6,7-17,18,19-hexanor-lOa-homo 13-trans-prostensäure
Pyrrolidinamid von 9-Oxo-13-trans-prostensäure
209885/139 L INSPECTED

Claims (1)

  1. 2224706
    im Hochvakuum abdestilliert. Die Reinigung des Rückstands
    (R) durch Chromatographieren an Florisil liefert ein öl.
    IR 1745 cm""1 (Keton-Carbonyl) , 1660 cm"1 (Amid-Carbonyl) , 969 cm (trans-Viny!gruppe).
    Beispiel 367
    Herstellung von 4-7-/(2-trans-Octenyl)-5-oxocyclopentyl/-
    heptanoyl-morpholin (Morpholinamid von 9-Oxo-: 13-trans -
    prostensäure)
    Eine Lösung von 3 g 9-Oxo-13-trans-prostensäure und 1,6 ml Thionylchlorid in 15 ml Chloroform, das 4 Tropfen Dimethylformamid enthält, wird zum Rückflußsieden erhitzt, bis die Gasentwicklung aufhört. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, und der Rückstand wird in Äther gelöst. Die erhaltene Lösung wird langsam zu 2 g Morpholin in 30 ml Äther gegeben, und die Reaktionsmischung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird mit 10-prozentiger Salzsäure, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie-
    (R)
    ren an Florisil gereinigt, wodurch ein öl erhalten wird.
    IR 1749 cm"1 (Keton-Carbonyl), 1660 cm"1 (Amid-Carbonyl), 969 cm (trans-Vinylgruppe).
    Beispiele 368 - 449
    Nach der Arbeitsweise der Beispiele 365, 366 oder 367 werden durch Behandlung der nachstehend angegebenen Prostensäuren mit Thionylchlorid die entsprechenden Prostensäurechloride erhalten, die bei weiterer Behandlung mit den in der folgenden Tabelle XXVI angegebenen Aminen die in dar Tabelle genannten Prostensäureamide liefern.
    209885/139 4 °*QWal inspected
    - 148 -
    Beispiel 365
    Herstellung von 9-Oxo-13-trans-prostenoy!chlorid und
    9-OXO-13—trans'-prostenamid
    Eine Lösung von 5r00 g 9-Oxo-13-trans-prostensäure und 2,67 g Thionylchlorid in 15 ml Chloroform wird zum Rückflußsieden erhitzt, bis die Gasentwicklung aufhört. Die entstandene Lösung, die 9-Oxo-13-trans-prostenoylchlorid enthält, wird abgekühlt, in kaltes Ammoniak gegossen·, 0,5 Stunden lang gerührt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographieren ah Kieselgel gereinigt, wodurch ein öl erhalten wird. IR 1739 cm" (Ketoncarbonyl), 1664 cm"1 (Amidcarbonyl), 969 cm (trans-Vinylgruppe).
    Beispiel 366
    Herstellung von 9-Oxo-13-trans-pr6stenoylchlorid und N-(3-Dimethylaminopropyl)-g-oxo-lS-trans-prostenamid
    Eine Lösung von 8 g 9-Oxo-13-trans-prostensäure und 2,58 ml Thionylchlorid in 40 ml Chloroform, das 8 Tropfen Dimethylformamid enthält, wird zum Rückflußsieden erhitzt, bis die Gasentwicklung aufhört. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, und der Rückstand wird in Äther gelöst. Die erhaltene Lösung wird langsam zu 7,65 g 3-Dimethylaminopropylamin in 600 ml Äther gegeben. Die Reaktionsmischung wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann, filtriert. Das Filtrat wird mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, überschüssiges 3-Dimethylaminopropylamin wird durch Erwärmen
    9885/1394
    Bei
    spiel     eingesetzter Ester
    von Beispiel         350 311 351 312 352 313 353 319 354 320 355 321 356 322 357 323 358 324 359 325 360 326 361 327 362 328 363 329 364 330
    - 147 -
    Tabelle XXV (Forts.)
    Produkt
    20-Chlor-9-oxo-3-thia-l7,l8,19-trinor-13-trans-prostensäure
    9-Oxo-3-thia-13-trans-17-cis-prostadiensäure
    9-Oxo~3-thia-19,20-dinor-13-trans- -prostensäure
    9-Hydroxy-3,3~dimethyl-13-trans- -prostensäure
    9-Hydroxy-20-chlor-3,3-dimethyl-13- -trans-prostensäure ·
    9-Hydroxy-3~,3-dimethyl-13-trans-l7- -cis-prostadiensäure
    9-Hydroxy-3,3 ^O-trimethyl-lS-trans-
    -prostensäure 9-Hydroxy-3-oxa-13-trans-prostensäure
    20-Chlor-9-hydroxy-3-oxa-13-trans- -prostensäure
    9-Hydroxy-3-oxa-13~trans-17-cis- -prostadiensäure
    9-Hydroxy-20-methyl-3-oxa-13-trans- -prostensäure
    9-Hydroxy-3-thia-13-trans-prostensäure
    9-Hydroxy-3-thia-13-trans-l7-cis- -prostadiensäure
    9-Hydroxy-3-thi a-19,20-dinor-13-trans- -prostensäure
    9-Hydroxy-5-cis-13~trans-prostadiensäure
    209885/1394
    - 146 -
    Beispiele 338 - 364
    Die Verseifung der in der folgenden Tabelle genannten Ester nach der Arbeitsweise von Beispiel 177 führt zu den nachstehend genannten Carbonsäuren.
    Tabelle XXV
    Bei- eingesetzter Ester
    spiel von Beispiel Produkt
    3,3-Dimethyl-9-oxo-l3-trans-prostensäure
    9-Oxo-3-thia-13H:rans-prostensäure 9-Oxo-3-oxa-13-trans-prostensäure
    20-Chlor-3,3-dimethy1-9-oxo-13-trans- -prostensäure
    342 303 20-Chlor-3,3-dimethyl-9-oxo-l7,18,19-
    -trinor-13-trans-prostensäure
    343 304 3,3-Dimethyl-9-oxo-l3-trans-l7-cis-
    -prostadiensäure
    3.38 299 339 300 340 301 341 302
    344 305 3,3,20-^
    -prostensäure
    345 306 20-0110^3-0X3-9-0X0-13-^3^-
    -prostensäure
    346 307 20-Chlor-3-oxa-9-oxo-17,18,19-trinor-
    -13-trans-prostensäure
    347 308 S-Oxa-g-oxo-lS-trans-n-cis-prost-
    diensäure
    348 309 20-Methyl-3-oxa-9-oxo-13-trans-
    prostensäure
    349 310 20-Chlor-9-oxo-3-thia-13-trans-
    -prostensäure
    OFÜÖJNAL INSPECTED 209885/139 4
    - 145 -
    ^34706
    Tabelle XXIV
    Bei
    spiel     eingesetztes 9-0xo-
    prostenoat von
    Beispiel         326 299 327 302 328 304 329 305 330 301 331 306 332 308 333 309 334 300 335 312 336 313 337 318
    Produkt
    Üthyl-9-hydroxy-3,3-dimethyl-13-trans-prostenaot
    Äthyl-9-hydroxy-20-chlor-3,3-dimethyl-13-trans-prostenoat
    trans-17-cis-prostadienoat
    -trans-prostenoat
    Äthyl-9-hydroxy-3-oxa-l3-trans- -prostenoat
    Xthyl-20-chlor-9-hydroxy-3-oxa-13 -trans-prostenoat
    Äthyl-9-hydroxy-3-oxa-13-trans-l7 -cis-prostadienoat
    13-trans-prostenoat
    Äthyl-g-hy prostenoat
    Äthyl-g-hy 17-cis-prostadienoat
    Äthyl-g-hydroxy-S-th -13-trans-prostenoat
    Äthyl-g-hydrox -prostadienoat
    ORIGiNAL INSPECTED 209885/139 k
    - 144 -
    //347
    Umgebungstemperatur 66 Stunden lang gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum entfernt und der Rückstand wird durch eine Säule mit Kieselgel in Chloroform geführt. Die Fraktionen, die Produkte enthalten, werden aufgefangen. Verdampfen des Lösungsmittels liefert das gewünschte Produkt als Öl. IR: 1740, 1705, 970, 722 cm"1.
    Beispiel 325 Herstellung von &thyl-9-oxo-5-cis-13-trans-prostadienoat
    Nach der in Beispiel 264 beschriebenen Arbeitsweise wird 9-Oxc—5-cis-13-trans-prostadiensäure mit Äthylalkohol zu dem gewünschten Äthylester verestert.
    Beispiele 326 - 337
    Die Behandlung der in der folgenden Tabelle angegebenen 9-Oxo-13-trans-prostenoatester mit Natriumborhydrid in Äthanol nach, der .in Beispiel 162 beschriebenen Methode liefert die nachstehend genannten 9-Hydroxyprostenoate (Mischung aus alpha- und ß-Epimer).
    209885/1394
    - 143 -
    2 2 3 4/06
    Beispiel 323
    Herstellung von 2-(6-Carboxy-2-cis-hexenyl)-3-(l-transoctenyl)-l,l-dioxolanocyclopentan
    Eine Mischung aus 0,194 g (0,007952 Mol) Natriumhydrid (frei von Mineralöl)und 5,5 ml Dimethylsulfoxid wird in Stickstoffatmosphäre auf 70 C erwärmt, bis die Gasentwicklung aufhört. Die entstandene Lösung wird unterhalb Raumtemperatur abgekühlt und mit einer Lösung von 1,400 g (0,00316 Mol) 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid /E.J. Corey et al., J.Am. Chem. Soc. 91, 5675 (1969)_/ in 6 ml Dimethylsulfoxid behandelt. Der erhaltenen roten Lösung werden 0,738 g (0,00263 Mol) 2-(Formylmethyl)-3-(l-trans-octenyl)-l,l-dioxolanocyclopentan in 2 ml Dimethylsulfoxid zugesetzt. Die Mischung wird 2,25 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in Eiswasser gegossen und mit Natriumhydroxidlosung bis pH 12 versetzt. Die neutralen Bestandteile werden mit Diäthyläther extrahiert. Die alkalische Phase wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO;,) und zu einer halbkristallinen Masse eingedampft. Die Masse wird mit heißem Hexan verrieben, die Feststoffe werden abfiltriert und das Filtrat wird zu einem öl eingedampft. IR: 1705, 1040, 970, 722 cm'1.
    Beispiel 324 Herstellung von g-Oxo-S-cis-lS-trans-prostadiensäure
    Eine Lösung von O,726 g 2-(6-Carboxy-2-cis-hexenyl)-3-(l-trans-octenyl)-l,l-dioxolanocyclopentan und 19 mg p-Toluolsulfonysäuremonohydrat in 30 ml Aceton wird bei
    209885/139 4 «ο*™-«pected
    Beispiel 321
    Herstellung von 2- (Carbäthoxymethyl) -3- (1-trans-octenyl) ~
    1,l-dioxolano-cyclopentan
    Eine Mischung aus 10,142 g (0,0362 Mol) 2-(Carbäthoxymethyl)-3-(1-octenyl)cyclopentanon (Äthyl-9-oxo-3,4,5,6,T-pentanor-lS-trans-prostenoat); (Beispiel 63), 3,49 g (0,0562 Mol) Äthylenglycol, 0,344 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 30 ml Benzol wird unter azeotroper Entfernung von Wasser 4,5 Stunden bei Rückflußtemperatur gehalten. Die Mischung wird abgekühlt und auf eine Säule
    (R)
    mit 130 g Florisil in Benzol gegeben. Das Ketal
    wird mit Benzol eluiert. Eindampfen des Filtrats liefert 9,53 g eines farblosen Öls.
    Beispiel 322
    Herstellung von 2-(Formy!methyl) ;3-(1-trans-octenyl)-1,1-dioxolano-cyclopentan
    Eine Lösung von 1,00 g (0,00308 Mol) 2-(Carbathoxymethyl)-3-(1-trans-octenyl)-1,1-dioxolanocyclopentan in 5 ml Heptan wird bei -78 0C und unter Stickstoff tropfenweise mit 2,60 ml einer 25-prozentigen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan versetzt. Die entstandene Lösung wird 2,5 Stunden bei -78 0C gerührt und dann in kalte verdünnte Salzsäure gegossen. Die organische Phase wird mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na3SO4) und eingedampft, wodurch 0,86 3 g eines farblosen Öls erhalten werden. IR 2695, 1723, 1045, 970 cm"1.
    209885/1394
    141 -
    Tabelle XXIII (Fortsetzung)
    eingesetztes Beispiel Cyclopentenon Alkin
    Produkt
    2-(6-Carbäthoxy-5-oxahexyl)-2-cyclo- pentenon
    (Beispiel 294) cis-5-
    -Octen-1- -17-cis-prostadienoat -in .
    2-(6-Carbäthoxy-5-oxahexyl)-2-cyclopentenon
    (Beispiel 294) 1-Nonin Äthyl-20-methyl-3-oxa-9- -oxo-13-trans-prostenoat
    2-(6-Carbäthoxy-5-thiahexyl)-2-cyclopentenon
    (Beispiel 298) 8-Chlor- Äthyl-20-chlor-9-oxo-3- -1-octin -thia-13-trans-prostenoat
    2-(6-Carbäthoxy-5-thiahexyl)-2-cyclo- pentenon
    (Beispiel 298) 5-Chlor- Äthyl-20-chlor-9-oxo-3- -1-pentin -thia-17,18,19
    -trans-prostenoat
    2-(6-Carbäthoxy-5-thiahexyl)-2-cyclopentenon
    (Beispiel 298) cis-5- Äthyl-9-oxo-3-thia-13- -octen-1- -trans-17-cis-prosta- -in dienoat
    2-(6-Carbäthoxy-5-thiahexyl)-2-cyclopentenon
    (Beispiel 298) 1-Hexin Äthyl-9-oxo-3-thia-19,20- -dinor-13-trans-prostenoat
    INSPECTED
    209885/139 /»
    - 140 -
    T a b e 27347Ü6 lie XXIII Produkt eingesetztes
    Cyclopentenon     Alkin Äthyl-20-chlor-3,3-dimeth·
    y1-9-oxo-13-trans-prosten·
    oat         Beispiel 2-(6-Carbäth-
    oxy-5,5-di-
    methylhexyl)-
    cyclopent-2-
    -en-l-on
    (Beispiel 289)     8-Cnlor-
    -1-octin     Äthyl-20-chlor-3,3-di-
    methyl-9-oxo-17,18,19-tri·
    nor-13-trans-prostenoat         309 2-(6-Carbäth-
    oxy-5,5-di-
    methylhexyl)-
    cyclopent-2-
    -en-l-on
    (Beispiel 289)     5-Chlor-
    -1-pen-
    tin     Äthyl-3,3-dimethy1-9-OXO-
    -13-trans-17-cis-prosta-
    dienoat         310 2-(6-Carbäth-
    oxo-5,5-di-
    methylhexyl)
    cyclopent-2-
    -en-l-on
    (Beispiel 289)     cis-5-
    -Octen-1-
    -in     Äthyl-3,3,2O-trimethyl-9-
    -oxo-13-trans-prostenoat         311 2-(6-Carbäth-
    oxy-5,5-di-
    methylhexyl)-
    cyclopent-2-
    -en-l-on
    (Beispiel 289)     1-Nonin Xthyl-20-chlor-3-oxa-9-
    -oxo-13-trans-prostenoat         312 2-(6-Carbäth-
    oxy-5-oxahex-
    yl)-2~cyclo-
    pentehon
    (Beispiel 294)     8-Chlor-
    -1-octin     Äthyl-20-chlor-3-oxa-9-
    -oxo-17', 18,19-trinor-13-
    -trans-prostenoat         313 2-(6-Carbäth-
    oxy-5-oxahex-
    yl)-2~cyclo-
    pentenon
    (Beispiel 294)     5-Chlor-
    -1 "-pent in         314
    2 O 9 8 8 5 / T 3 9 4 origjnal ihspegted
    - 139 -
    Z/3Ii! Ub
    Beispiel 307 Herstellung von Ä
    Die Behandlung von 2-(ö-Carbäthoxy-S-thiahexyl)-2-eyelopentenon mit dem aus 1-Octin, Diisobutylaluminiumhydrid und Methyl lithium hergestellten Reagens nach der Arbeitsweise von .Beispiel 44 liefert das gewünschte 3-Thiaprostenoat als gelbes Öl.
    Beispiel 308 Herstellung von Äthyl-S-oxa-Q-oxo-lä-trans-prostenoat
    Nach der gleichen Arbeitsweise wie für die Herstellung der Verbindung von Beispiel 44 wird A'thyl-3-oxa-9-oxo-13-transprostenoat durch Zugabe von 2-(6-Carbäthoxy-5-oxahexyl)-2-cyclopentenon zu dem aus 1-Octin, Diisobutylaluminiuitihydrid und Methyllithium hergestellten Reagens erzeugt.
    Beispiele 309 - 320
    Die Behandlung der gem-Dimethyl-, Oxa- oder Thiacyclopentenonester von Beispiel 289, 301 bzw. 305 mit dem Alanatkomplex, der aus den unten in Tabelle XXIII angegebenen Alkinen, Diisobuty!aluminiumhydrid und Methyllithium erhalten wird, nach der Arbeitsweise von Beispiel 44 liefert die in der Tabelle angegebenen 3,3-Dirn.ethyl-, 3-Oxa- oder 3-Thiaprostenoate.
    209885/1394
    - 138 -
    i, fc. .J -I· / iJ U
    Beispiel 304 Herstellung von 2-(e-Carboxy-S-thiahexyl)-2-cyclopentenon
    Die Behandlung von 2- (e-Carbäthoxy-S-thiahexyl) -1-itiethoximino-2-cyclopenten mit Aceton und 2 η Salzsäure unter Rückflußbedingungen nach der Arbeitsweise von Beispiel 38 liefert das gewünschte Produkt als gelbes öl.
    Beispiel 305 Herstellung von 2-(S-Carbäthoxy-S-thiahexyl)-2-cyclopentenon
    Die Behandlung von 2-(6-Carboxy-5-thiahexyl)-2-cyclopentenon mit p-Toluolsulfonsäure in Äthanol nach der Arbeitsweise von Beispiel 39 liefert den gewünschten Ester als gelbes öl.
    Beispiel 306 Herstellung von Äthyl-9-oxo-3^-dimethyl-lS-trans—prostenoat
    Das gewünschte Produkt wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 44 durch Behandlung von 2-(6-Carbäthoxy-5,5-dimethylhexyl)cyclopent-2-en-l-on mit dem aus 1-Octin, Diisobutylaluminiumhydrid und Methyllithium hergestellten Reagens als gelbes öl erhalten.
    ORIGINAL INSPECTED
    209Ü85/139 4"
    - 137 -
    Beispiel 39 liefert das gewünschte Produkt als hellgelbes öl.
    Beispiel 302
    Herstellung von 2-(4-p-Toluolsulfonyloxybutyl)-1-methoximino-
    2-cyclopenten
    Die Behandlung von 2-(4-Hydroxybutyl)-l-methoximino-2-cyclopenten mit p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin nach der Arbeitsweise von Beispiel 34 liefert das gewünschte Produkt als hellgelbes öl. IR (Film): 1600, 1190, 1050, 885 cm"1.
    Beispiel 303
    Herstellung von 2- (6-Carbäthoxy-5-thiahexyl) -1-methoximino-
    2-cyclopenten
    Eine Mischung aus 1,465 g (0,0348 Mol) Natriumhydrid (57,2-prozentig in Mineralöl) in 50 ml Dimethoxyäthan wird unter Rühren in Stickstoffatmosphäre langsam mit 4,8 g (0,0347 Mol) Äthyi-2-mercaptoacetat versetzt. Die Reaktionsmischung wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann tropfenweise mit einer Lösung von 7,8 g (0,0231 Mol) 2-(4-p-Toluolsulfonyloxybuty1)-l-methoximino-2-cyclopenten in 30 ml Dimethoxyäthan versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt, abgekühlt, in kalte verdünnte Salzsäure gegossen und dann mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch 7,6 g des gewünschten Produkts als gelbes öl erhalten werden.
    209885/139 h
    - 136 -
    Beispiel 299 . .
    Herstellung von 2-(6-Carbäthoxy-5-oxahexyl)-j.-methoximino-2-
    cyclopenten
    Eine eiskalte Lösung von 4,833 g (0,0266 Mol) 2-(4-Hydroxypentan)-l-methoximino-2-cyclOpenten in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff tropfenweise mit 16,7 ml 1,6 m n-Butyllithium in Hexan versetzt. Die Reaktionsmischung wird 0,5 Stunden gerührt und dann tropfenweise mit 4,85 g (0,029 Mol) Äthylbromacetat versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann 1,5 Stunden bei Rückflußtemperatur gehalten. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, in Wasser gegossen und mehrmals mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird auf eine Aluminiumoxidsäule aufgegeben und mit Chloroform eluiert. Einengen des Eluats zur Trockne liefert 4,903 g Produkt als gelbes öl.
    Beispiel 300 Herstellung von 2-(6-Carboxy-5-oxahexyl)-2-cyclopentenon
    Nach der in Beispiel 38 beschriebenen Arbeitsweise wird die gewünschte Verbindung durch Behandlung von 2-(6-Carbäthoxy-
    5-oxahexyl)-l-methoximino-2-cyclopenten mit Aceton und 2n Salzsäure unter Rückfluß als gelbes öl erhalten.
    Beispiel 301 Herstellung von 2-(6-Carbäthoxy-5-oxahexyl)-2-cyclopentenon
    Die Umsetzung von 2-(6-Carboxy-5-oxahexyl)-2-cyclopentenon mit p-Toluolsülfonsäure in Äthanol nach der Arbeitsweise von
    20988S/13&A
    - 135 -
    Stickstoff auf Ruckflußteraperatur erwärmt. Das vorstehend erhaltene getrocknete öl wird aus einem Tropftrichter zugesetzt, während 30 Minuten unter Durchleiten von Stickstoff Rückflußtemperatur aufrechterhalten wird. Die abgekühlte Reaktionsraischüng wird filtriert, und der Niederschlag wird mit Äther gewaschen. Nach Eingießen des Filtrats in 2 Liter eiskaltes Wasser wird mit Äther extrahiert. Extrakte und Waschlösungen werden vereinigt, mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert. Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum liefert 24 g (77 % des gewünschten Produkts).
    Beispiel 297
    Herstellung von 2- (3-Carbäthoxypropyl)-l-methoximino-2·'·
    cyclopenten
    Nach der für die Herstellung der in Beispiel 32 beschriebenen Verbindung angegebenen Arbeitsweise wird 2-(3-Carbäthoxypropyl)-l-methoximino-2-cyclopenten aus 2-(3-Carbäthoxypropyl)-2-cyclopentenon (Beispiel 30) und Methoxyaminhydrochlorid hergestellt.
    Beispiel 298 Herstellung von 2- (4-Hydroxybutyl)-l-methoximino-2'-cyclopenten
    Nach der für die Herstellung der Verbindung von Beispiel beschriebenen Arbeitsweise wird 2-(4-Hydroxybutyl)-l-methoximino-2-cyclopenten aus 2-(3-Carbäthoxypropyl)-1-methoximlno-2-cyclopenten und Diisobutylaluminiumhydrid hergestellt.
    2 098 8$/1394
    - 134 - :
    Reaktionsmischung weitere 5 Stunden erwärmt. Dann werden weitere 125 ml Acetanhydrid zugesetzt, und. die Reaktionsmischung weitere 7 Stunden erwärmt. Schließlich werden weitere 50 ml Acetanhydrid zugegeben, und das Erwärmen wird weitere 4 Stunden fortgesetzt..Dann wird die Lösung abgekühlt und (vorsichtig) in eine kalte (0 bis 5°) Mischung aus 400 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und 250 ml Hexan gegossen. Die kalte Mischung wird '30 Minuten lang gerührt. Während dieser Zeit werden Anteile von festem Natriumbicarbonat in Abständen zugegeben, bis die Kohlendioxidentwicklung aufhört. Die Hexanschicht wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, bis die Waschlösungen neutral sind, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Entfärbungskohle (Darco) behandelt und dann zur Trockne eingedampft, wodurch ein bernsteinfarbenes Öl verbleibt (87,5 g, 84 %).
    Beispiel 296
    Herstellung von 2-(6-Carboxy-5,5-dimethylhexyl)cyclopent-
    2-en-l-on
    Eine in einem Eisbad gekühlte Mischung aus 35 g (0,113 Mol) l-Acetoxy-2-(6-carbäthoxy-5,5-dimethylhexyl)cyclqpent-1-en, 95 ml Chloroform, 125 ml Wasser und 11,8 g Calciumcarbonat wird unter raschem Rühren während einer Zeit von 30 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 18,8 g Brom in 31 ml Tetrachlorkohlenstoff yersetzt. Nach weiterem 45 Minuten langem Rühren in der Kälte wird die orange-gefärbte Chloroformschicht abgetrennt, mit verdünnter Natriumbisulfitlösung und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft (Badtemperatur 35 bis 40 ), wobei ein bernsteinfarbenes öl zurückbleibt. Eine Aufschlämmung aus 100 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid und 16,5 g CaCO3 wird unter Rühren und Durchleiten von
    2 09885/1394
    Beispiel 295
    Herstellung von Äthyl-7-^-cyclopentanon)-3,3-dimethyl-
    heptanoat
    Eine Lösung von 45 g (0,22 Mol) 7-(2-Cyclopentanon)-3,3-dimethylheptansäure in 285 ml Chloroform, das 3 Tropfen N,N-Dimethylformamid enthält, wird tropfenweise mit 25 ml Thionylchlorid versetzt. Die Lösung wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, und das verbleibende Säurechlorid wird in der Mindestmenge Benzol gelöst und langsam einer Lösung aus 115 ml Äthanol, 230 ml Benzol und 30 ml Collidin zugesetzt. Diese Lösung wird 15 Minuten unter Rückfluß erwärmt und dann eingeengt. Der Rückstand wird in Äther gelöst. Die Lösung wird mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu 51 g rohem öl eingeengt. Durch Destillation werden 40 g (67 %) Öl vom Siedepunkt 135 bis 145 ° (0,1 mm) erhalten.
    Beispiel 295
    Herstellung von l-Acetoxy-2-(6-carbäthoxy-5,5-dimethyl-
    hexyl)cyclopent-1-en
    Eine Lösung von 90 g (0,336 Mol) Äthyl-7-(2-cyclopentanon) 3,3-dimethylheptanoat und 0,9 4 g p-Toluolsulfonsäure in 250 ml Acetanhydrid wird zum Sieden bei Teilrücklauf erwärmt, so daß Destillat bei 118 oder weniger (nämlich Essigäsure) durch eine Vigreux-Kolonne abgehen kann, die mit einem Kühler zum Auffangen des Destillats versehen ist. liach 10 Stunden sind 130 ml Destillat aufgefangen. Nach Zusatz von weiteren 50 ml Acetanhydrid wird die
    209885/1394
    - 132 -
    • . 2234?06
    von 40 bis 55 ° gehalten wird. Dann werden 283 g (1,28 Mol) Äthyl-S^-dimethyl^-chlorheptanoat und 195 g (1,32 Mol) Kaliumjodid zugesetzt, und die Mischung wird über Nacht auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach Abdestiliieren der Hauptmenge des Lösungsmittels wird der Rückstand mit verdünnter Salzsäure angesäuert und dann mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu 500 g rohem gelbem öl eingeengt, dessen Destillation 405 g (94 % Ausbeute) Öl vom Siedepunkt 140 bis 180 ° (0,8 mm) liefert.
    Beispiel 294
    Herstellung von 7-(2-Cyplopentanon)" 3,3-dimethy!heptansäure
    In einen 2 Liter-Kolben, der mit einem Rückflußkühler und einem magnetischen Rührer versehen ist, werden 200 g (0,6 Mol) Methyl/äthyl-2-(6-carbäthoxy-5f5-dimethylhexyl)-eyclopentanon-2-carboxylat, 180 ml Eisessig und 240 ml verdünnte Salzsäure (aus 100 ml konzentrierter Salzsäure und 300 ml Wasser hergestellt) gegeben. Dann wird die- Mischung 24 Stunden unter Rückflußsieden gerührt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, mit 1 Liter Wasser versetzt und mehrmals mit Benzol extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem öl (173,5 g) eingeengt. Das öl wird mit Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, mit Benzol extrahiert, mit Salzsäure angesäuert und mit Benzol mehrmals rückextrahiert, Die Benzolschichten werden vereinigt, mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu 109,8 g (78 %) rohem öl eingeengt, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.
    2,0 98 85/1394 Ofmtm. inspected
    - 131 -
    Beispiel 292 Herstellung von Ä
    Eine Lösung von 428 g (2,21 Mol) 3,3-Diraethy1-7-chlorheptansäure in 3 Liter Chloroform, das 3 ml N,N-Dimethylformamid enthält, wird mit 500 ml Thionylchlorid versetzt, und die erhaltene Lösung wird 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Dann wird die Reaktionsmisehung im Vakuum eingeengt und das verbleibende Säurechlorid in der Mindestmenge Benzol gelöst und langsam einer Lösung aus 1260 ml 95-prozentigem Äthanol, 2520 ml Benzol.und 390 ml Collidin zugesetzt. Die Lösung wird eine Stunde unter Rückfluß erwärmt und dann eingeengt. Der Rückstand wird in Äther gelöst. Die Lösung wird mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu 415 g rohem öl eingeengt, dessen Destillation im Vakuum zwei Fraktionen liefert: 46,6 g mit einem Siedepunkt von 75 0C (0,3 mm) und 236,7 g mit einem Siedepunkt von 75 bis 80 0C (0,3 mm). Die Gesamtausbeute beträgt 283,3 g (60 %), und durch GasChromatographie wird eine Reinheit des Produkts von 95 % festgestellt.
    Beispiel 293
    Herstellung von Methyl/Äthyl-2-(6-carbäthoxy-5,5-dimethylhexyl)cyclopentanon-2-carboxylat
    In einen 3 Liter-Rundkolben werden 67 g (1,55 Mol) Natriumhydrid gegeben und aus einem Tropftrichter unter Durchleiten von Stickstoff und Rühren mit 1,1 Liter Glycoldimethyläther versetzt. Der entstandenen graugefärbten Mischung wird tropfenweise in einer Zeit von 45 Minuten unter Durchleiten von Stickstoff 2-Carbalkoxycyclopentanon (gemischter Methyl- und Äthylester) zugesetzt, während die Temperatur irc. Bereich
    209885/139 4
    - 130 -
    Inorganic Synthesis, 7, 9(1963)_/ enthält, bei -10 0C unter Rühren in Stickstoff während einer Zeit von 2 Stunden zugesetzt wird. Nach 4 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung in kalte verdünnte Salzsäure, gegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrak te werden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch 700 g rohes bernsteinfarbenes öl erhalten werden. Die Destillation dieses Öls im Vakuum liefert zwei Fraktionen: 212,4 g mit einem Siedepunkt von 110 bis 135 0C bei 0,3 mm und 100,0 g mit einem Siedepunkt von 135 bis 145 0C bei 0,3 mm. Die Gesamtausbeute beträgt 312,4 g (49 %).
    Beispiel 291 Herstellung von 3,3-Dimethyl-7-chlorheptansäure
    Eine Mischung aus 648 g (2,22 Mol) Diäthyl-5-(5-chlor-l,ldimethylpenty1)malonat, 460 g Kaliumhydroxid und 8 Liter einer l:l-Mischung von Isopropanol und Wasser wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Hauptmenge des Isopropanols wird abdestilliert, und der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und dann vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die Mischung wird mit Äther extrahiert, und die Extrakte werden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch 548 g rohes öl erhalten werden. Das öl wird in 3 Liter Diäthylenglycoldimethyläther (Diglyme) gelöst und 16 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Etwa 2,7 Liter Lösungsmittel werden abdestilliert, und der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch 428 g Öl (99 %) erhalten werden.
    209885/1394 ORIGINAL INSPECTED
    - 129 -
    Beispiel 288
    Herstellung von l-Acetoxy-2-(S-carbäthoxy-SyS-dimethylhexyl)
    cyclopent-1-en
    Diese Verbindung wird aus 2-(6-Carbäthoxy-5,5-dimethylhexyl) cyclopentan-1-on und Acetanhydrid nach der in Beispiel 20 beschriebenen Methode hergestellt.
    Beispiel 289
    Herstellung von 2-(6-Carbäthoxy-5 , 5-dimethylhexyl)cyclopent-
    2-en-l-on
    Die Verbindung wird aus l-Acetoxy-2-(6-carbäthoxy-5/5-dimethylhexyl)cyclopent-1-en durch Broraierung und Dehydrobromierung nach der Arbeitsweise von Beispiel 28 hergestellt.
    Beispiel 290 Herstellung von Diäthyl-(5-chlor-l,1-dimethylpentyl)-malonat
    71 g (2,92 Mol) Magnesium in 1 Liter Äther, der einige Jodkristalle enthält, werden in einer Zeit von 30 Minuten unter Rühren in Stickstoffatmosphäre mit 500 g (2,92 Mol) 1-Chlor-4-brombutan versetzt. Die Reaktion wird durch periodisches Eintauchen in ein Aceton-Trockeneis-Bad bei einer Temperatur von 0 bis 5 0C gehalten. Nach 30 Minuten langem Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung auf unter 0 0C abgekühlt und dann in einen Tropftrichter überführt, aus dem sie tropfenweise einer Lösung von 440 g (2,19 Mol) Diäthylisopropylidenmalonat /A.C. Cope and E.M. Hancock, Jour. Amer. Soc, 60, 2644 (1938]_/ in 1000 ml Äther, der 57 g Tri (n-butyl) phosphin-Kupfer(I)jodid-Komplex /G.B. Kaufman und L.A. Teter,
    209885/1394
    - 128 -
    22347Ö6
    Natrium;) odid versetzt und 18 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Äther .und Wasser verteilt. Die wässrige Phase wird mehrmals mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumbisulfitlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch 4,182 g eines gelben Öls erhalten werden,' das durch Destillation gereinigt wird. Siedepunkt 86 bis 87 0C (0,18 Torr).
    Beispiel 285
    Herstellung von 2-Carbalkoxy(methyläthyl)-2-(6-carbäthoxy-5,5-
    dimethylhexyl)cyclopentan-1-on
    Diese Verbindung wird durch Behandlung von Natriumcyclopentanoncarboxylatenolat mit äthyl-3,3-dimethyl-7-jodheptanoat nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 hergestellt.
    Beispiel 286 Herstellung von 2-(6-Carboxy-5,5-dimethylhexyl)cyclopentan-1-on
    Diese Verbindung wird durch Decarboxylierung von 2-Carbalkoxy-2-(6-carbäthoxy-5,5-dimethylhexyl)cyclopentan-1-on (gemischter Methyl- und Äthylester) nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 hergestellt.
    Beispiel 287
    Herstellung von 2-(6-Carbäthoxy-5,5-dimethylhexyl)cyclopentan-1-on
    Die genannte Verbindung wird durch Veresterung von 2-(6-Carboxy 5,5-dimethylhexyl)cyclopentan-1-on mit Äthanol nach der Arbeitsweise von Beispiel 264 erhalten.
    20988B/1394
DE2234706A 1971-07-14 1972-07-14 Derivate von 9-oxo-13-trans-prostensaeureestern Ceased DE2234706A1 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16271171A 1971-07-14 1971-07-14
US16271271A 1971-07-14 1971-07-14
US20895171A 1971-12-16 1971-12-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2234706A1 true DE2234706A1 (de) 1973-02-01

Family

ID=27388789

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2234706A Ceased DE2234706A1 (de) 1971-07-14 1972-07-14 Derivate von 9-oxo-13-trans-prostensaeureestern

Country Status (9)

Country Link
AR (2) AR193266A1 (de)
BE (1) BE786215A (de)
CA (1) CA987314A (de)
CH (1) CH576419A5 (de)
DE (1) DE2234706A1 (de)
ES (1) ES404882A1 (de)
GB (1) GB1377258A (de)
IL (1) IL39481A (de)
NL (1) NL7208576A (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4044043A (en) * 1973-12-26 1977-08-23 American Cyanamid Company Derivatives of 9-oxo-13-trans-prostenoic acid esters

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1148149A (en) 1977-12-08 1983-06-14 Allan Wissner Prostaglandin activity
RU2440338C2 (ru) 2005-01-27 2012-01-20 Сукампо Аг Способ и композиция для лечения заболеваний центральной нервной системы

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4044043A (en) * 1973-12-26 1977-08-23 American Cyanamid Company Derivatives of 9-oxo-13-trans-prostenoic acid esters

Also Published As

Publication number Publication date
IL39481A (en) 1975-07-28
CH576419A5 (de) 1976-06-15
IL39481A0 (en) 1972-07-26
AR193266A1 (es) 1973-04-11
NL7208576A (de) 1973-01-16
CA987314A (en) 1976-04-13
GB1377258A (en) 1974-12-11
BE786215A (fr) 1973-01-15
AR203717A1 (es) 1975-10-15
ES404882A1 (es) 1976-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3047142C2 (de) Basische 1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptyläther, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel
DE3026201C2 (de)
EP0054168A1 (de) 1,1,2-Triphenyl-but-1-en-Derivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CH648286A5 (de) Prostaglandinderivate, ihre herstellung und diese derivate enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
DE2355540C2 (de) 16-Phenoxy-&amp;omega;-tetranorprostaglandinderivate
DD209446A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen aromatischen verbindungen
CH646426A5 (en) Process for the preparation of hydantoin derivatives
US3981868A (en) Derivatives of 9-oxo-13-trans-prostenoic acid amides
CH633249A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen polyprenylderivaten.
AT395421B (de) Verfahren zur herstellung von neuen cyclopenthylethern
DE3035086A1 (de) Cyclohexancarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende mittel
DE2416016A1 (de) Neue 1- eckige klammer auf beta-(aminocarbonylphenoxy)-aethylamino eckige klammer zu -3- (thiazol-2-oxy)-2-propanole und ihre derivate
DE2511647A1 (de) Neue benzopyranderivate
DE2346706A1 (de) Neue, nicht natuerlich vorkommende analoga von prostansaeuren und verfahren zu ihrer herstellung
CH639076A5 (en) Process for the preparation of 4-oxoimidazolidine compounds
DE2234706A1 (de) Derivate von 9-oxo-13-trans-prostensaeureestern
EP0009776B1 (de) N-Monohydroxypropylamide, N-Dihydroxypropylamide und deren Acetonoide der all-E- und 13-Z-Retinsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
US4054604A (en) Amide derivatives of 9-oxo-13-trans-prostenoic acid
DE2647969A1 (de) Cyclische amide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
DD142186A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen substituierten aminobenzoesaeuren und deren derivaten
DE2947775C2 (de)
DE2316374A1 (de) 3-alkyl-2-(omega-carboxyalkyl) cyclopentanone sowie ester und salze davon
EP0043446B1 (de) Neue 13-Thiaprostaglandin-Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von 13-Thiaprostaglandin-Derivaten
DE2647968A1 (de) Methylsubstituierte cyclische amide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
DE2644972A1 (de) Thiaprostaglandine

Legal Events

Date Code Title Description
OD Request for examination
8131 Rejection