DE2647968A1 - Methylsubstituierte cyclische amide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate - Google Patents
Methylsubstituierte cyclische amide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparateInfo
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- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
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Description
Brentfordg, Middlesex«, Grossbritannien
63 Methylsubstituierte cyclische Amide 9 Verfahren zu ihrer Herstellung
und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate "
beanspruchte Prioritäten?
25. Oktober 1975, Grossbritannien, Nr. 43989/75
22. Mai 1976, Grossbritannien, Nr. 21279/76
Die Erfindung betrifft methylsubstituierte cyclische Amide,
insbesondere neue ^-^-Dimethyl-pyrrolidin-Jsfi-dion-Derivate,
die am Stickstoffatom mit einem aliphatischen oder aliphatischaromatischen
Rest und an einem Ct-Kohlenstoffatom mit einem
aliphatischen Rest substituiert sinds Verfahren zu ihrer Herstellung
und diese cyclischen Amide enthaltende Arzneipräparate.
Natürliche Prostaglandine und deren Analoga weisen eine grosse Anzahl von pharmakologischen Aktivitäten auf.
709818/1 108
In der DT-OS 23 23 193 sind Pyrazolidinderivate der allgemeinen Formel I1 beschrieben
(I)
- CH9CH(CH9VCH,
bArr ^ tr
J
in der A die Äthenylen- oder Athinylengruppe, R ein Wasserstoff
atom, ein Alkalimetall- oder Aminsalz oder ein Kohlenwasserstoff rest mit 12 oder mehr Kohlenstoffatomen oder ein
Chlorkohlenwasserstoffrest ist, m den Wert 0 oder 1 hat,
η und ρ je eine ganze Zahl von 0 bis 6 bedeuten, Y und Z Sauerstoff
oder Wasserstoff bedeuten, mit der Massgabe, dass Y und Z nicht gleichzeitig je ein Sauerstoffatom bedeuten. Diese Verbindungen
haben entweder den Prostaglandinen entsprechende biologische Eigenschaften oder sind Prostaglandin-Antagonisten.
Bolliger und Muchowski beschreiben in "Tetrahedron Lett." 1975t Seite 2931, die Herstellung von H-Desoxy-8-azaprostaglandin
E^. In verschiedenen biologischen Versuchen ist das eine Epimere dieser Verbindung wirksamer als das andere.
In der DT-OS 25 52 312 sind Verbindungen der allgemeinen
Formel (I)" beschrieben
709818/1 108
CH2-Y- (CH2)n - R1
R4
in der X eine gegebenenfalls geschützte Carbonylgruppe oder
ein Rest der Formel CROH ist, in der R ein Wasserstoffatom
oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und die Hydroxylgruppe gegebenenfalls geschützt ist, Y ein Äthylenoder
Äthenylenrest, Z eine Carbonyl- oder Methylengruppe ist, η eine ganze Zahl von 1 bis 8, m 1, 2 oder 3 bedeutet,
R^ ein Yiasserstoffatom, die Hydroxyniethylgruppe, in der die
Hydroxylgruppe gegebenenfalls geschützt ist, ein Rest der Formel CO2W, in der W ein Wasserstoffatom oder ein Rest mit
1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, oder die Carbonsäureamidgruppe
ist, R2 ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis-4 Kohlenstoffatomen
ist oder zusammen mit dem Rest R-, und dem Kohlenstoffatom,
an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bildet, R-z ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls geschützte
Hydroxylgruppe und R. ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen ist.
Es wurde nun eine Klasse neuer Verbindungen aufgefunden, die wertvolle pharmakologische Aktivitäten besitzen und sich von
den bekannten Verbindungen strukturell unterscheiden.
709818/1 108
Gegenstand der Erfindung sind neue methylsubstituierte cyclische
Amide der allgemeinen Formel I
in der
η den Wert von 4 bis 8 hat,
X die Carbonylgruppe, die geschützt sein kann, oder den Rest =CROH bedeutet, wobei R ein Wasserstoffatom oder ein
Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und die Hydroxylgruppe geschützt sein kann,
R^ ein Wasserstoffatom oder ein Rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen
ist,
R, für eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe steht,
R, für eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe steht,
Rp und R» gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome,
Alkylreste mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylreste mit
5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cco-Cycloalkyl-C, g-alkylreste,
Phenylreste, Phenyl-C.« g-alkylreste, Naphthylreste oder
Naphthyl-C. g-alkylreste darstellen, wobei die Phenyl- oder
Naphthylreste mit einem oder mehreren Halogenatomen, Nitro- oder Trifluormethylgruppen oder Alkyl- oder Alkoxyresten mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, wobei auch Rp und R. zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden
sind, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen
70981 8/1108
bilden können, und
A ein Wasserstoff atom,, die Methyl-;, die Carboxyl- oder eine
Estergruppe -CO2B ist, wobei B ein Koblenwasserstoffrest mit
1 bis 12 Kohlenstoffatomen ISt9
und deren Salze.
In Formel I hat η geeigneterweise den ¥ert 5» 6 oder 7, vorzugsweise 6.
Als Schutzgruppen für die Hydroxylgruppen geeignet sind leicht hydrolysierbare Reste, wie Acylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.,
z.B. die Acetoxygruppe, und leicht abspaltbare inerte
Resteg wie die Benzylgruppeo Vorzugsweise sind die Hydroxylgruppen
der Verbindungen der Formel 1 ,jedoch nicht geschützt.
Beispiele für den Rest X sind die Carbonylgruppe und Reste der
Formeln CHOH5 C(CH^)OH und C(CpH,-)OH3
Für X bevorzugt ist die Carbonylgruppe, ein Rest der Formel
CHOH oder C(CH^)OH9 insbesondere die Carbonylgruppe.
Beispiele für geeignete geschützte Carbonylgruppen für X in
Formel I sind Gruppen, die durch herkömmliche Carbonyladditionsoder.
Kondensationsreaktionen gebildet werden, z.B. Ketale, Thioketale, Hemithioketale, Oxime, Semicarbazone und
Hydrazone. Für X bevorzugt sind Ketalderivate, z.B. Gruppen
Ώ
der Formel C
der Formel C
Für R1 geeignet ist das Wasserstoffatom, die Methyl-, Äthyl-,
709818/1 108
-JeT-
Propyl-, Butyl-, Phenyl-, Benzyl- oder Toluylgruppe, wobei das Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bevorzugt ist.
Spezielle Beispiele für fL· sind Alkylreste mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen,
die geradkettig oder mit 1 oder 2 Methylgruppen am gleichen oder an verschiedenen Kohlenstoffatomen substituiert
sein können, wie η-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl- oder n-Hepty!gruppen,
oder Reste der Formeln CH2Rc, CH(CtU)R^ oder
C(CH-Z)2Rc, in denen R5 ein geradketxiger Alkylrest mit so vielen
Kohlenstoffatomen ist, dass R^ 4 bis 9 Kohlenstoffatome hat.
Im allgemeinen sind für R^ die n-Pentyl-, n-Hexyl- und n-Heptylgruppe,
insbesondere die n-Hexylgruppe? bevorzugt. Auch Reste der Formeln CH(CH5)R5 und C(CH^)2R59 in denen R5 die n-Butyl-«,
n-Pentyl- oder n-Hexylgruppe ists sind bevorzugt =
Enthält oder bedeutet R. einen Cj-g-Cycloalkylrest, so ist
dieser Rest zweckmassigerweise die Cyclohexylgruppe. Beispiele für geeignete C, g-Alkylreste, wenn R^ ein C,-_g-Cycloalkyl-C,j_g-alkylrest
ist, sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- und Amylgruppen.
Beispiele geeigneter Arylreste für R^ sind die Phenyl-, Phenylmethyl-,
Phenyläthyl-, Phenyl-n-propyl-, Phenyl-n-butyl-,
Naphthyl-, Naphthylmethyl-, Naphthyläthyl-, Naphthyl-n-propyl-
und Naphthyl-n-butyl-Gruppe und entsprechende Reste, die im
Alkylteil mit einer oder zwei Methylgruppen am gleichen oder an verschiedenen Kohlenstoffatomen substituiert sind. Die Phenyl-
oder Naphthylreste von R^ können ein oder mehrere Halogenatome,
709818/1 108
wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, oder Trifluormethylgruppen, Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Methoxy-, Äthoxy-,
n-Propoxy-y Isopropoxy- oder Nitrogruppen tragen. Derart substituierte
Arylreste haben vorzugsweise jedoch nur einen oder zwei Substituenteno
Für R2 besonders geeignet ist das Wasserstoffatom, ein Alkylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl- oder Äthylgruppe j und die Phenylgruppe. wobei die Methyl- und Äthylgruppe
bevorzugt sind. Für Rp ebenfalls geeignet' sind die für
Rj1 angegebenen und bevorzugten Reste.
Bilden Rp und R^ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie
gebunden sind, einen Cj- o-CycXoalkylrest, so ist dies zv/eckmässigerweise
die Cyclohexylgruppe»
Der Rest A kann ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -COpB sein.
Beispiele für den Rest B sind das Wasserstoffatom, die Methyl-,
Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Phenyl-, Benzyl- oder die Toluylgruppe, von denen das Wasserstoffatom und die Alkylreste mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind. Obwohl die Reste B und R. verschieden sein können, bevorzugt man für sie jedoch
gewöhnlich Wasserstoffatome oder die gleichen Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Im allgemeinen sind die am besten
brauchbaren Verbindungen diejenigen, bei denen der Rest A ein Wasserstoffatom ist.
Eine andere bedeutsame Gruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I weist die Methylgruppe für den Rest A auf.
709818/1 108
Bedeutet R,. das Wasserstoffatom, so können die Verbindungen der
Formel I herkömmliche Salze bilden, z.B. mit Alkali- und Erdalkalimetallen, wie Natrium- und Kaliumsalze, sowie Ammonium-
und substituierte Ammoniumsalze.
Besonders geeignet sind Verbindungen der Formel I und deren Salze, in der X die Carbonylgruppe oder ein Rest der Formel
CROH ist, in der R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und die Hydroxylgruppe gegebenenfalls geschützt vorliegt, Rp ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest
mit .1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylrest, R^ ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen,
ein Phenylrest, ein Phenyl-C^_jι-alkylrest, ein
Naphthylrest oder ein Naphthyl-C,,» -alkylrest ist, wobei der
Phenyl- oder Naphthylrest mit einem oder mehreren Halogenatomen, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen oder Alkyl- oder
Alkoxyresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und A ein Wasserstoffatom, die Carboxylgruppe oder eine
Estergruppe -CO2B bedeutet, wobei B ein Rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen
ist.
Von besonderem Interesse sind erfindungsgemässe Verbindungen
der allgemeinen Formel II und deren Salze
(II)
709818/1 108
in der
ρ den Wert 6 oder 8 hat,
X die Carbonyl- oder Hydroxymethylgruppe oder ein Rest der Formel C(CH3)OH ist,
R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet,
R2 ein Wasserstoffatom oder die Methyl- oder Äthylgruppe darstellt
und
1 1
R^ für ein Wasserstoffatom oder den Rest -CO2R1 steht,
und deren Salze.
Bei besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel II
hat ρ den Wert 6 und bedeuten X die Carbonylgruppe, R2 die
Methyl- oder Äthylgruppe und A ein Wasserstoffatom.
Obwohl r} ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 9
Kohlenstoffatomen sein kann, stellt er gewöhnlich einen Alkylrest mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen dar. In den zweckmässigen
und bevorzugten Fällen ist R/ ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, wie er zuvor als zweckmässiger und bevorzugter
Rest R1, beschrieben ist, wenn R^ einen Alkylrest mit 4 bis
9 Kohlenstoffatomen bedeutete Derartige bevorzugte Reste R^
sind n-Pentyl-, n=Hexyl~ und n=Heptylgruppens von denen am
meisten bevorzugt die n-Hexy!gruppe ist« Andere bevorzugte
Reste R^ sind die CH(CH^)R^- und die C(CH,)2Rc-Gruppen, bei
denen R15 die η-Butyl-, n-Pentyl- oder die n-Hexylgruppe ist.
709813/1108
Eine zweite Untergruppe von besonderem Interesse bei den erfindungsgemässen
Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Verbindungen der allgemeinen Formel III
HO ^R-
(III)
111 1
-in der ρ, X , RJ, Rp und A die bei der allgemeinen Formel II
angegebenen Bedeutungen besitzen und R^ der Rest der allgemeinen
Formel IV ist
(IV)
in der T eine Bindung oder ein Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
ist, der geradkettig oder mit einer oder zwei Methylgruppen am gleichen oder verschiedenen Kohlenstoffatomen
substituiert sein kann, W, Y und Z gleich oder verschieden sind und Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Trifluormethyl-,
Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder Nitrogruppen bedeuten.
Für T in der allgemeinen Formel IV geeignet ist ein Rest der Formel -(CHp) -, in der q den Wert 0 hat oder eine ganze Zahl
709818/1101
- vr-
von 1 bis 4 bedeutet.
vorzugsweise .. In der allgemeinen Formel III bedeutet/p die Zahl 6, X die
Carbonylgruppe und Rp die Methyl- oder Äthylgruppe. Für ¥ in
Formel III geeignet ist das Wasserstoffatom.
Besonders geeignet ist auch eine dritte Gruppe der erfindungsgemässen
Verbindungen der- allgemeinen Formel V und deren Salze
CH3A >
)pC02R1 1
CH,
(V)
1 / Ί ι
in der ρ, X ,/R-. und R2 wie in der allgemeinen Formel II
definiert sindr und r£ einen Rest der allgemeinen Formel VI
bedeutet
(VI)
in der Ts W, -Y und Z wie in der allgemeinen Formel IV definiert
sind ο
Für T in der allgemeinen Formel VI geeignet ist ein Rest der
709818/110©
Formel "(^2^0"' in der ^ den ^er^ ° **at oder eine ganze Zahl
von 1 bis 4 bedeutet.
vorzugsweise In der allgemeinen Formel V bedeutet/p die Zahl 6, X die
Carbonylgruppe und R^ die Methyl- oder Äthylgruppe.
Die Untergruppen der allgemeinen Formeln II, III und V
schliessen Verbindungen ein, bei denen die Reste Rp Wasserstoff-
1 atome oder Methyl- oder Athylgruppen sind. Wenn die Reste Rp
Phenylgruppen darstellen, sind von besonderem Interesse Verbindungen,
die unter die allgemeine Formel I fallen, solche der
allgemeinen Formeln II, III und V, wie sie vorstehend beschrie-
1
ben worden sind, bei denen jedoch Rp die Phenylgruppe ist.
ben worden sind, bei denen jedoch Rp die Phenylgruppe ist.
Eine weitere Gruppe von Verbindungen von Interesse sind solche
der allgemeinen Formeln II, III und V, die vorstehend beschrie-
1
ben sind, bei denen jedoch R die Methylgruppe ist.
ben sind, bei denen jedoch R die Methylgruppe ist.
Eine vierte Untergruppe von besonders interessanten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche der allgemeinen Formel VII
(VII)
HC
11 1
in der p, X , R^ und Rp wie in der allgemeinen Formel II definiert
sind und R? ein Rest der allgemeinen Formel VIII ist
7098 18/1108
'if /ΊΤΤ
Φ_/ V r (viii)
/ ^ UXl
-O
in der T wie in der allgemeinen Formel IV definiert ist und
r den Wert 0 hat oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, und Aa für ein Wasserstoffatom, die Methylgruppe oder die Gruppe
-COpR1 steht, sowie deren Salze.
Für T in der allgemeinen Formel VIII geeignet ist ein Rest der Formel -(CHp) -, in der q den Wert 0 hat oder eine ganze
Zahl von 1 bis 6 bedeutet.
In der allgemeinen Formel VII bedeutet ρ vorzugsweise die Zahl 6, X die Carbonylgrupper Rp die Methyl- oder Äthylgruppe
und Äa ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe.
Von Interesse ist auch eine fünfte Gruppe der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel IX und deren Salze
1 t (CHp) COpR1.
^2 (IX)
1 " 1 a
in der ρ, X9 Rl und A wie in der allgemeinen Formel VII definiert
sind, Rp und R, gleich oder verschieden sind und Alkylreste
mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen oder Reste der allgemeinen Formeln IV, VI oder VIII bedeuten, oder zusammen mit dem Kohlen-
709818/1 108
stoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest mit
5 bis 8 Kohlenstoffatomen bilden.
In der allgemeinen Formel IX bedeutet ρ vorzugsweise die Zahl 6,
1 a
X die Carbonylgruppe und A ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe.
Erfindungsgemässe Verbindungen der allgemeinen Formeln II, III,
V, VII oder IX, in denen X eine geschützte Carbonylgruppe ist, sind ebenfalls besonders geeignet.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung
der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A ein Wasserstoffatom oder der Rest -COpB ist, das dadurch gekennzeichnet
ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel X
(X)
in der n, R^, Rp» R-z und R^ die bei der allgemeinen Formel I
angegebenen Bedeutungen besitzen, und A ^in Wasserstoffatom
oder der Rest -CO2B ist, methyliert und eine Verbindung der
allgemeinen Formel I erhält, in der X die Carbonylgruppe bedeutet. Danach kann man gegebenenfalls die Carbonylgruppe
schützen oder durch Reduzieren in die Gruppe CROH umwandeln, wenn R ein Wasserstoff atom sein soll, oder mit einer C,, .~
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26A7968
Alkyl-Grignard-Verbindung oder mit einem C^_/-Alkyl-Metallkomplex
umsetzen, wenn R ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein soll, und dann gegebenenfalls die Hydroxylgruppe
der Gruppe CROH schützen.
Die Methylierung wird gewöhnlich durch Umsetzen einer entsprechenden
Verbindung der allgemeinen Formel X mit einer starken Base als Quelle für CHt -Ionen in einem inerten Lösungsmittel
durchgeführt. Geeignete starke Basen sind Natriumhydrid, und
geeignete Quellen für CHt -Ionen sind Methylhalogenide, wie MethylQodid, und ein Beispiel für ein geeignetes inertes
Lösungsmittel ist Benzol.
Ein weiterer Gegenstand vorliegender Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der A die Methylgruppe ist, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X
die Carbonylgruppe ist und A ein Wasserstoffatom bedeutet,
methyliert und danach gegebenenfalls die Carbonylgruppe schützt oder in die Gruppe CROH durch Reduktion umwandelt, wenn R
ein Wasserstoffatom sein soll, oder durch Umsetzen mit einem
C, /.-Alkyl-Grignard-Reagens oder einem C. <-Alkyl-Metallkomplex
reagieren lässt, wenn R ein Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen sein soll, und danach gegebenenfalls die Hydroxylgruppe
der Gruppe CROH schützt«,
Die Methylierung wird zweckmässigerweise wie sie vorstehend für eine Verbindung der allgemeinen Formel X beschrieben worden
istj jedoch in einem stärker polaren Lösungsmittels wie
709818/110S
Dimethylformamid, durchgeführt.
Nach dieser Umsetzung kann der Rest R^ durch übliche Verseifung
und/oder Veresterung verändert werden. In gleicher Weise können in üblicher V/eise die Schutzgruppen bei der geschützten Gruppe
CROH und an der Hydroxylgruppe des Restes R, abgespalten v/erden.
Wenn beispielsweise R, die ßenzyloxygruppe ist, kann sie ohne
weiteres durch Hydrierung abgespalten werden. Daraus ist ersichtlich, dass "geschützte Hydroxylgruppen" bei Verbindungen
der allgemeinen Formel I wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung der entsprechenden "freie Hydroxylgruppen" aufweisende
Verbindungen der allgemeinen Formel I sind.
Die Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in
der X die Carbonylgruppe ist, in eine entsprechende Verbindung, in der X eine geschützte Carbonylgruppe ist, kann unter üblichen
Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, beispielsweise wie sie für die Carbonyladditions- oder -kondensationsreaktionen bekannt
sind.
Die Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X die Carbonylgruppe ist, in eine entsprechende Verbindung,
in der X die CHOH-Gruppe ist, kann nach üblichen Verfahren zur Reduzierung eines Ketons zu einem Alkohol, beispielsweise mittels
Natriumborhydrid, durchgeführt werden.
Die Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X die Carbonylgruppe ist, in eine entsprechende Verbindung,
in der X die Gruppe CROH ist, wobei R ein Alkylrest mit 1 bis
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4 Kohlenstoffatomen darstellt, kann mittels einer üblichen
Grignard-Reaktion oder mittels einer Alkyl-Metallverbindung, zweckmässigerweise Alkyllithium, durchgeführt werden.
Wenn R,. ein Wasserstoffatom ist, kann man Salze der Verbindungen
der allgemeinen Formel I in üblicher Weise herstellen, indem man beispielsweise die entsprechende Verbindung der allgemeinen
Formel I mit der gewünschten Base umsetzt.
Die Herstellung von Zwischenverbindungen zum Einsatz bei der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird
nachstehend näher erläutert.
Wenn der Rest A bei einer Verbindung der allgemeinen Formel X ein Wasserstoffatom ist, kann diese Verbindung der allgemeinen
Formel X mittels einer Monomethylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel XI hergestellt werden
(CH2)nC02R1
R
R2
R2
in der ns R^, R2 s R, und R^ die bei der allgemeinen Formel X
angegebenen Bedeutungen besitzen. Diese Monomethylierung wird nach üblichen Verfahren durchgeführt, wie sie vorstehend bei
der Monomethylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel X beschrieben worden sind. Nach der Monomethylierung ist es
709818/1108
häufig erforderlich, die gewünschte Monomethylverbindung der allgemeinen Formel X von der "bei der Umsetzung gebildeten
Dimethylverbindung abzutrennen, was nach üblicher Weise geschehen kann.
Es wird jedoch gewöhnlich bevorzugt, die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A ein Wasserstoffatom oder
die Methylgruppe ist, unmittelbar aus der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel XI durch Umsetzen dieser Verbindung
der allgemeinen Formel XI mit einem Überschuss an Methylierungsmittel unter geeigneten Bedingungen zu erzeugen.
Wenn "der Rest A die Gruppe -COpB ist, wie sie bei der allgemeinen
Formel X beschrieben worden ist, kann diese Verbindung der allgemeinen Formel X mittels eines Verfahrens hergestellt
werden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel XII cyelisiert,
(XII)
in der n, R«j, R2, R-z, Ra und die Gruppe CO2B die bei der allgemeinen
Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, und Rg einen organischen Rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet,,
so dass die Gruppe -CO2Rg eine Estergruppe darstellt.
7 0 9 g 1 8 / 1 1 0 S
ZO
Am zweckmässigsten ist Rg ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder die Benzylgruppe, und die Reste Rg, B und R1 sind
gleiche Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl- oder Äthylgruppe. Im allgemeinen findet die Cyclisierung
in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel unter Verwendung einer starken Base, wie Natriumhydrid oder Natriumäthoxid
(oder anderen ""ORg- oder"*0B-Gruppen) statt, um eine
Wasserstoffabspaltung aus der Methingruppe hervorzurufen.
Es ist gefunden worden, dass Natriumäthoxid in Benzol oder Kalium-t-butoxid in Toluol, Benzol oder Hexamethylphosphoramid
sehr gute Ergebnisse liefert. Häufig wird bei dieser Cyclisierung ein Gemisch von verschiedenen Reaktionsprodukten erhalten.
Die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel X, in der A die Gruppe -COpB ist, kann dann aus diesem Gemisch nach an
sich üblichen Verfahren abgetrennt werden«,
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe -COpB ist, wie sie vorstehend definiert wurde, kann auch unmittelbar
mittels eines Verfahrens hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen
Formel XIII cyclisiert
R6O2C
(XIII)
709818/1 1Θ8
in der η, R^, R2, R^, R^ und die Gruppen CO2B und CO2Rg die
bei der allgemeinen Formel XII angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhält, in
der X die Carbonylgruppe ist. Danach kann man gegebenenfalls die Carbonylgruppe schützen oder durch Reduktion in eine Verbindung
mit der Gruppe CROH, wenn R ein Wasserstoffatom ist,
oder durch Umsetzen mit einem C._.-Alkyl-Grignard-Reagens oder
eirem CL . -Alkyl-Metallkomplex, wenn R ein Alkylrest mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen ist, umwandeln und dann gegebenenfalls die Hydroxylgruppe der Gruppe CROH schützen.
Die Cyclisierung wird in der Weise durchgeführt, wie sie bei
der Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel XII beschrieben worden ist, mit dem Unterschied, dass die bei dieser
Cyclisierung gebildete und gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel I gewöhnlich das einzige Hauptprodukt der Umsetzung darstellt.
Bei dieser Reaktion ist es häufig vorteilhaft, Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A die Gruppe CO2B ist,
wie sie zuvor beschrieben wurde, eher durch diese Cyclisierung als durch die zuvor beschriebene Cyclisierung und Methylierung
herzustellen.
Kachdem die Verbindung der allgemeinen Formel XIII cyclisiert
worden ist, können gegebenenfalls anschliessend Stufen durchgeführt werden, um die Gruppe X bei der erhaltenen Verbindung
der allgemeinen Formel I zu variieren, wobei man Verfahrensstufen anwendet, wie sie vorstehend im Hinblick auf die Mono-Eiethylierung
einer Verbindung der allgemeinen Formel X beschrieben worden sind.
709818/1 108
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln X, XI, XII und XIII
sind wertvolle Zwischenverbindungen bei der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, und als solche bilden
sie einen wesentlichen Gegenstand vorliegender Erfindung.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel XI kann mittels eines Verfahrens hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist,
dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV decarboxyliert,
0 (CH2)nC02R1
(XIV)
in der n, R^, Rp, R-* und R^ die bei der Formel I angegebenen
Bedeutungen besitzen.
Die Decarboxylierung kann unter basischen, sauren oder neutralen Bedingungen in üblicher Weise erfolgen. Beispielsweise kann
die Reaktion durch Erhitzen der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel XIV in einem geeigneten Lösungsmittel, wie
Toluol oder Xylol, in einfacher Weise erfolgen.
Es ist Jedoch häufig zweckmässig, eine Verbindung der allgemeinen
Formel XI unmittelbar aus' einem Ester der.allgemeinen
Formel XV
7098 18/1 108
(XV)
in der die Gruppe -CO2Rg eine geeignete Estergruppe darstellt,
wie sie vorstehend beschrieben ist, zu erzeugen, und häufig ist dies in der Tat die bevorzugte Herstellungsweise. In einem
solchen Fall ist der Rest Rg vorzugsweise die Benzylgruppe oder
ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methyloder Äthylgruppe. Es ist weiter gefunden worden, dass es häufig
ausreichend ist, eine Verseifung und anschliessend eine Decarboxylierung bei der entsprechenden Verbindung der allgemeinen
Formel XV in einfacher V/eise zu bewerkstelligen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel XV in einem inerten Lösungsmittel,
z.B. über Nacht, stehen lässt, Andererseits kann die gewünschte Verseifung und Decarboxylierung bei einer entsprechenden
Verbindung der allgemeinen Formel XV durch eine Behandlung mit Lithiumjodid-dihydrat und Collidin in wasserfreien
Lösungsmitteln oder beispielsweise durch Erhitzen der entsprechenden Verbindung allein oder vorzugsweise in einem hochsiedenden
Lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol, erfolgen.
Es ist ersichtlich, dass die Verbindungen der allgemeinen Formeln XIV und XV wertvolle Zwischenverbindungen darstellen
und somit einen Gegenstand vorliegender Erfindung bilden.
709818/1 I
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XV können mittels eines Verfahrens hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist,
dass man bei einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI
BO^C
(XVI)
eine Ringschlussreaktion in analoger Weise, wie sie bei der allgemeinen Verbindung der Formel XIII beschrieben worden ist,
durchführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVI sind wiederum wertvolle
Zwischenverbindungen und stellen somit einen Teil vorliegender Erfindung dar.
Bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren stellt die Gruppe -CO2R,, bei den entsprechenden Zwischenverbindungen gewöhnlich
eine Estergruppe dar, und wenn Säuren der allgemeinen Formel I gewünscht werden, bei denen also R^ ein Wasserstoffatom ist,
können derartige Verbindungen durch Verseifen einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten werden,
in der die Gruppe -CO2R,, eine Estergruppe darstellt. Für gewöhnlich
ist-die Gruppe -CO2B bei den Zwischenverbindungen die
gleiche Estergruppe wie die Gruppe -CO2R^„ und aus Zweckmässigkeitsgründen
ist auch die Estergruppe -CO2Rg gewöhnlich die
gleiche Estergruppe wie die Gruppe -CO2R... Bei den Estergruppen
709818/1101
26A7968
-CO2R^, -CO2B und -CO2Rg handelt es sich gewöhnlich um Alkylester
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl- oder Äthylester.
Es ist ersichtlich, dass die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formeln XVI, XII und XIII durch die gemeinsame Formel
XVII
BO0C. (CHp) COpR1
R6OpC V ^ n Z X (XVII)
veranschaulicht werden können, in der P die Methylengruppe (wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel XVI erhält) oder
die Gruppe -CH(CH,)- (wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel XII erhält) oder die Gruppe -C(CH^)2- ist (wobei man
Verbindungen der allgemeinen Formel XIII erhält).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVII können durch Verestern
einer entsprechenden Säure oder durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel XVIII
(XVIII)
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mit einem reaktionsfähigen Acylierungsderivat einer Säure der allgemeinen Formel XIX
HO2C - P - CO2H (XIX)
oder deren Ester hergestellt werden.
Geeignete reaktionsfähige Acylierungsderivate sind a). Verbindungen der allgemeinen Formel XX
R6O2C - P - CO-Z : (XX)
in der Z leichtabspaltbare Reste, wie Chlor- oder Bromatome, oder die Gruppen OSO2CH3, OSO2C6H^CH3 oder 0C0(CH2)mC02R6
sind, oder
b) Verbindungen der allgemeinen Formel XX, in der Z die Hydroxylgruppe
ist, in Gegenwart von Dicyclohexyl-carbodiimid als Kondensationsmittel.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XVIII mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln XIX oder XX erfolgt
unter herkömmlichen Acylierungsbedingungen.
Die neuen substituierten Aminosäuren der allgemeinen Formel XVIII sind wertvolle Zwischenverbindungen und stellen einen weiteren
bedeutsamen Gegenstand vorliegender Erfindung dar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII können durch Umsetzen
eines Amins der allgemeinen Formel XXI
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H2N - CH2CH2CR2R3R4 (χχΐ)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XXII
• BO2C - CH - (CH2JnCO2R1 (XXII)
in der Q ein durch einen elektronenreichen Rest leicht verdrängbarer
Rest ist, hergestellt werden.
Geeignete Reste Q sind Jod-, Brom- oder Chloratome oder Methylsulfonyl- oder Toluolsulfonyl-Gruppen.
Die Verdrängungsreaktion erfolgt unter herkömmlichen Bedingungen, z.B. in einem alkoholischen Lösungsmittel in Gegenwart
von wasserfreiem Natriumcarbonat oder Pyridin.
Bedeutet R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest,
so kann man das Amin der Formel XVI in herkömmlicher Weise herstellen. Sind R2 und R4 jedoch höhere Alkylreste oder cyclische
Reste, wie in Formel I definiert, dann wird das Amin am besten nach folgendem Schema hergestellt :
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- 3Ü--
C=O+CH,CN
H2N-CH2CH2C R
flüssiges
Ammoniak
starke Base, wie NaNH2 oder LiNH2
oder Lithium in Hexamethylphosphoramid' (Diäthylamin
enthaltend)/Benzol/Tetrahydrofuran ; gegebenenfalls geschützt
2 R.
-CH2CN
Reduktion, z.B.
LiAlH11
(XXI)
Selbstverständlich weisen die erfindungsgemässen Verbindungen
der allgemeinen Formel I asymmetrische Zentren auf und können deshalb in verschiedenen stereoisomeren Formen vorliegen.
Die Erfindung erstreckt sich daher auf jede dieser stereoisomeren Formen- und deren Gemische. Die verschiedenen stereoisomeren Formen können in herkömmlicher Weise voneinander getrennt werden.
Die Erfindung erstreckt sich daher auf jede dieser stereoisomeren Formen- und deren Gemische. Die verschiedenen stereoisomeren Formen können in herkömmlicher Weise voneinander getrennt werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I
haben wichtige pharmakologische Aktivitäten. So hemmen sie z.B. die Sekretion des Magensaftes, haben eine cardiovaskuläre Aktivität, d.h. eine antihypertensive Aktivität, hemmen die Blutplättchenaggregation, wirken auf den Respirationstrakt, d.h., sie haben Bronchodilator-Aktivität, eine Antifertilitätswirkung und eine Wirkung auf die glatte Muskulatur.
haben wichtige pharmakologische Aktivitäten. So hemmen sie z.B. die Sekretion des Magensaftes, haben eine cardiovaskuläre Aktivität, d.h. eine antihypertensive Aktivität, hemmen die Blutplättchenaggregation, wirken auf den Respirationstrakt, d.h., sie haben Bronchodilator-Aktivität, eine Antifertilitätswirkung und eine Wirkung auf die glatte Muskulatur.
Im allgemeinen kann man sagen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen
der allgemeinen Formel I in ihren pharmakologischen Wirkungen den natürlichen Prostaglandinen entsprechen, dass
ihre Wirkungen jedoch selektiver sind. Die Erfindung betrifft
daher ferner Arzneipräparate, die durch einen Gehalt an einer . Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Salzen als
Wirkstoff in Kombination mit üblichen pharmakologisch verträgliche Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen gekennezeih.net
sind.
Die Konfektionierung der erfindungsgemässen Arzneipräparate
hängt natürlich von der Art der von der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I gezeigten Aktivität ab, sowie von
anderen Faktoren, z.B. dem Vorzug einer bestimmten Verabreichungsart bei einer bestimmten Therapie.
Die erfindungsgemässen Arzneipräparate können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Lutschbonbons oder als
flüssige Präparate, wie sterile Lösungen oder Suspensionen, für die orale oder parenterale Verabreichung vorliegen.
Tabletten und Kapseln für die orale Verabreichung können in Einzeldosen vorliegen und enthalten herkömmliche pharmakologisch
verträgliche Hilfsstoffe, wie Bindemittel, z.B. Sirup, Gummi
arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon, ferner Füllstoffe, z.B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat,
Sorbit oder Glycin, dann Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Polyäthylenglykole oder Kieselgel, oder auch
Zerfallhilfsmittel, wie Kartoffelstärke oder Netzmittel, wie
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Natriumlaurylsulfat. Die Tabletten können in herkömmlicher
Weise überzogen werden. Flüssige Präparate der erfindungsgemässen Arzneipräparate sind z.B. wässrige oder ölige Suspensionen,
Lösungen, Emulsionen, Sirupe oder Elexire oder auch Trockenpräparate,
die mit Wasser oder einem anderen Verdünnungsmittel vor der Verwendung rekonstituiert werden können. Diese flüssigen
Präparate können herkömmliche Zusatzmittel enthalten, wie Suspendierhilfsmittel, z.B. Sorbit, Sirup, Methylcellulose,
Glukosesirup, Gelatine, Hydroxyäthylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte Speisefette,
Emulgiermittel, wie Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum,
nicht wässrige Trägermittel (das können auch Speiseöle sein), wie Mandelöl, fraktioniertes Kokosnussöl, Fettsäureester
von Glycerin, Propylenglykol oder Äthylalkohol, Konservierungsmittel,
wie p-Hydroxybenzoesäure~methyl- oder -propylester und
Sorbinsäure und gegebenenfalls Geschmacksstoffe und Farbstoffe. Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I
können auch in ein Nahrungsmittel, z.B. in Form eines Bisquits, einverleibt werden.
Für die parenterale Verabreichung werden die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I in einem sterilen Verdünnungsmittel,
je nach Konzentration und Verdünnungsmittel, entweder suspendiert oder gelöst. Die erfindungsgemässen Verbindungen
können für Injektionen gelöst und steril filtriert werden, bevor sie in eine geeignete Flasche oder Ampulle gefüllt
und verschlossen werden. Der Lösung kann man auch noch andere Hilfsmittel, wie ein. Lokalanästhetika, ein Konservierungsmittel
oder eine Puffersubstanz zusetzen. Parenterale Suspensionen
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werden auf die gleiche Weise hergestellt, jedoch wird die erfindungsgemässe
Verbindung in dem Verdünnungsmittel suspendiert und nicht durch Filtrieren sterilisiert. Die erfindungsgemässe
Verbindung kann durch Behandeln mit Äthylenoxid vor dem Suspendieren in dem1 sterilen Verdünnungsmittel sterilisiert werden.
Vorteilhafterweise setzt man der Suspension ein Netzmittel oder eine grenzflächenaktive Verbindung zu, um eine gleichmässige
Verteilung der Verbindung zu gewährleisten.
Man kann die erfindungsgemässen Arzneipräparate aber auch als Aerosol oder als feinstteilige Pulver für die Insufflation
herstellen.
Wie allgemein üblich, werden die erfindungsgemässen Arzneipräparate
von einer geschriebenen oder gedruckten Anleitung für die Verwendung begleitet.
Einige erfindungsgemässe Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen wirkungsvoll die Absonderung von Magensaft und sind deshalb
als Mittel gegen Geschwüre geeignet. Zu diesem Zweck wird das erfindungsgemässe Arzneipräparat für die orale Verabreichung
konfektioniert und enthält im allgemeinen als tägliche Dosis 0,01 bis 500 mg, vorzugsweise 0,1 bis 100 mg Wirkstoff
je Kilogramm Körpergewicht.
Einige erfindungsgemässe Verbindungen der Formel I wirken auf den Respirationstrakt und sind deshalb als Bronchodilatoren
geeignet. Zu diesem Zweck werden die erfindungsgemässen Arzneipräparate im „allgemeinen als Aerosol oder als feinstteiliges
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Pulver für die Insufflation hergestellt. Normalerweise werden täglich 0,001 bis 100 mg Wirkstoff je Kilogramm Körpergewicht
verabreicht.
Die Dosierung der erfindungsgemässen Arzneipräparate hängt
natürlich von der verwendeten Verbindung der allgemeinen Formel I sowie von der Schwere der zu behandelnden Krankheit ab.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
4,4-Dimethyl-2-(6·-äthoxycarbonyl-n-hexyl)-1-(3"-hydroxy-3"-methyl-n-nonyl)
-pyrrolidin.-^, 5-dion
2,91 g Natriumhydrid in einer 80 prozentigen Dispersion werden mit Hexan gewaschen, mit Stickstoff trockengeblasen und dann
in 50 ml wasserfreiem Benzol suspendiert. Dann fügt man eine Lösung von 10,0 g 2-(6'-Äthoxycarbonyl-n-hexyl)-1-(3"-hydroxy-3"-methyl-n-nonyl)-pyrrolidin^,5-dion
in 60 ml wasserfreiem Benzol hinzu und rührt das Gemisch eine Stunde bei Raumtemperatur
unter Stickstoff.
Dann erwärmt man das Gemisch auf 7O0C und tropft eine Lösung
von 37,8 g Methyljodid in 50 ml wasserfreiem Benzol hinzu.
Das Gemisch wird zwei Stunden auf 70°C gehalten.
Dann kühlt man das Reaktionsgemisch ab und versetzt es mit 3,26 ml "Eisessig. Dann filtriert man das Gemisch und dampft das
Filtrat unter vermindertem Druck ein. Man erhält ein gelbes Öl,
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das mittels SäulenchromatograpMe gereinigt wird. Man erhält 3»49 g (= 33 Prozent der Theorie) 4,4~Dimethyl-2-(6'-äthoxycarbonyl-n-hexyl)
-1 - (3 " -hydroxy- 3 " -me thyl-n-nonyl) -pyrrolidin-3,5-dion
als gelbes Öl.
Das IR-Spektrum zeigt Carbonalabsorptionen bei 1760 cm" ,
1 1
1730 cm und 1680 cm sowie eine breite OH-Absorption bei
3450 cm"1.
In gleicher ΐ/eise werden die in der nachstehenden Tabelle I
aufgeführten Verbindungen hergestellt.
709818/1
CH
CH
CH
N,
HO R,
| Verbin dung - |
η | Rl | R2 | R4 |
| 1 | 6 | CH3 | CH3 | C6H13 |
| 2 | 6 | C2H5 | CH3 | (CH2)2C6H5 |
| 3 | 5 | C2H5 | CH3 | C6H13 |
| 4 | 6 | C2H5 | CH3 | C8H17 |
| 5 | 6 | C2H5 | CH3 | C4H9 |
| 6 | 6 | C2H5 | C2H5 | C6H13 |
| 7 | 6 | C2H5 | CH3 | (CH2)3C6H5 |
| 8 | 6 | H-C4H9 | CH3 | C6H13 |
| 9 | 6 | C2H5 | CH3 | C5H11 |
| 10 | 6 | C2H5 | CH3 | C7H15 |
| 11 | 6 | C(CH3)3 | CH3 | C6H13 |
| 12 | 6 | C2H5 | CH3 | CH2C6H5 |
| 13 | 6 | C2H5 | CH3 | C6H5 |
| 14' | 6 | C2H5 | CH3 | CH(CH3)C6H5 |
| 15 | 6 | C2H5 | C6H5 | C5H11 |
| . 16 | 6 | C2H5 | ' CH3 |
In jedem Falle zeigt das IR-Spektrum Carbonylabsorptionen bei
*-1 —1 1
cm , 1730 cm" und 1680 cm sowie eine breite OH-Absorp-
tion bei 3400 bis 3500 cm"1.
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4,4-Dimethyl-2-(6'-äthoxycarbonyl-n-hexyl)-3-hydroxy-1 -(3"-hydroxy-3"-methyl-n-nonyl)-pyrrolidin-5-on
125 mg Natriumborhydrid werden in kleinen Anteilen zu einer Lösung von 980 mg 4,4-Dimethyl-2-(6!-äthoxycarbonyl-n-hexyl)-1-(3"-hydroxy-3"-methyl-n-nonyl)-pyrrolidin^
>5-dion in 25 ml wasserfreiem Äthanol gegeben. Das Gemisch wird zwei Stunden
bei Raumtemperatur gerührt.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Äther aufgenommen. Man wäscht die ätherische
Lösung mit stark verdünnter Salzsäure, dann mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie unter vermindertem
Druck zu einem farblosen Öl ein, das mittels Säulenchromatographie gereinigt wird. Man erhält 559 mg (= 57 Prozent
der Theorie) 4,4-Dimethyl-2-(6'-äthoxycarbonyl-n-hexyl)-3-hydroxy-1-(3"-hydroxy-3"-methyl-n-nonyl)-pyrrolidin-5-on
als farbloses Öl.
-1 Das IR-Spektrum zeigt Carbonylabsorptionen bei 1735 cm und
-1 -1
1665 cm sowie eine starke breite OH-Absorption bei 3450 cm
In gleicher Weise wird 4,4-Dimethy-l-2-(6·-äthoxycarbonyl-nhexyl)
-3-hydroxy-(3"-hydroxy-3"-äthyl-n-nonyl)-pyrrolidin-5-on
hergestellt.
-1 Das IR-Spektrum zeigt Carbonylabsorptionen bei 1720 cm und
—1 " 1
1660 cm sowie eine breite OH-Absorption bei 3450 cm" .
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2- (6' -Carboxy-n-hexyl) -4,4-dimethyl-1 - (3"-hydroxy-3" -me thy 1-n-nonyl)-pyrrolidin-3»5-dion.
6,0 ml einer 10 prozentigen Lösung von Kaliumcarbonat werden
zu einer Lösung von 900 mg 4,4-Dimethyl-2-(6'-äthoxycarbonyln-hexyl)-1-(3"-hydroxy-3"-methyl-n-nonyl)-pyrrolidin-3»5-dion
in 20 ml Äthanol gegeben. Das Gemisch wird 24 Stunden zum schwachen Sieden unter Rückfluss erhitzt.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Wasser aufgenommen. Die wässrige Lösung
wird mit Äther extrahiert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Dann extrahiert man die wässrige Lösung mit Äther,
wäscht die ätherische Lösung mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck zu
einem farblosen Öl ein, das mittels Säulenchromatographie gereinigt
wird. Man erhält 586 mg (=70 Prozent der Theorie) 2-(6'-Carboxy-n-hexyl)-4,4-dimethyl-1-(3"-hydroxy-3"-methyI-n-nonyl)-pyrrolidin-3,5-dion
als farbloses Öl.
-1
Das IR-Spektrum zeigt Carbonylabsorptionen bei 1760 cm ,
— 1 —1
1725 cm und 1670 cm und eine breite OH-Absorption um
3400 cm"1.
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- 36--
Beispiel 4 2-(N-3'-Benzyloxy-n-nonyl)-amino-azelainsäure-diäthylester.
Man tropft eine Lösung von 114 g 2-Brom-azelainsäure-diäthylester
in 200 ml wasserfreiem Äthanol zu einer unter Rückfluss siedenden Lösung von 80 g 3-Benzyloxy-n-nonylamin in 500 ml
wasserfreiem Äthanol, das suspendiert 41 g wasserfreies Natriumcarbonat enthält. Das Gemisch wird 12 Stunden
unter Rühren und unter Rückfluss am Sieden gehalten.
Dann filtriert man das Reaktionsgemisch und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Dann nimmt man den Rückstand in 500 ml Äther
auf, wäscht die ätherische Lösung mit gesättigter Kochsalzlösung, bis sie neutral reagiert, trocknet sie über Magnesiumsulfat
und dampft sie unter vermindertem Druck ein. Man erhält 164 g 2-(N-3f-Benzyloxy-n-nonyl)-amino-azelainsäurediäthylester
als gelbes Öl.
Analyse für C^H^^
CHN
berechnet: 70,84 % 10,04% 2,85 %
gef.: 71,20 % 10,14 % 2,lK %
Beispiel 5
2-/~N-(3'-Benzyloxy-n-nonyl)-N-(2",2"-dimethyl-äthoxycarbonyl
acetyl)_7-arnino-azelainsäure-diäthylester.
2,35 ml"Thionylchlorid werden zu einer Lösung von 4,71 g
2,2-Dimethyl-malonsäure-monoäthylester in 40 ml wasserfreiem
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Benzol gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Zu der erhaltenen Lösung von 2-Äthoxycarbonyl-2,2-dimethyläthansäure-chlorid
wird eine Lösung von 7,05 g 2-(N-31-Benzyloxy-n-nonyl)-amino-azelainsäure-diäthylester
in 40 ml wasserfreiem Benzol mit einem Gehalt von 18 g darin suspendiertem wasserfreiem Natriumcarbonat getropft. Unter Rühren erhitzt man
das Gemisch über Nacht unter Rückfluss.
Man filtriert das Reaktionsgemisch und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Dann nimmt man den Rückstand in
Äther auf, wäscht die ätherische Lösung mit verdünnter Salzsäure, mit Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser, trocknet sie über
Magnesiumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck zu einem braunen öl ein, das mittels Säulenchromatographie gereinigt
wird. Man erhält 4,37 g (= 48 Prozent der Theorie) 2-/~N-(3'-Benzyloxy-n-nonyl)-N-(2",2"-dimethyl-äthoxycarbonylacetyl)__7-amino-azelainsäure-diäthylester
als gelbes Öl.
Das IR-Spektrum zeigt Carbonylabsorptionen bei 1720 und 1640 cm
NMR-Spektrum: V = 2,74 (5H,s (C6H5CH2);
5,53 (2H, s (C6H5CH2);
5,87 und 5,92 (2H, q, J = 12 Hz
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Beispiel 6
N-(3'-Benzyloxy-n-nonyl)-4,4-dimethyl-2-äthoxycarbonyl-2-(6"-äthoxycarbonyl-n-hexyl)-pyrrolidin-3,5-dion.
445 mg Kalium-tert-butoxid werden in kleinen Anteilen innerhalb
von 60 Minuten zu einer unter Rückfluss siedenden Lösung von 2,3 g 2-/~N-(3'-Benzyloxy-n-nonyl)-N-(2",2"-dimethy1-äthoxycarbonyl-acetyl)_7-amino-azelainsäure-diäthylester
in 45 ml wasserfreiem Toluol gegeben. Das Gemisch wird unter Rühren
und unter Stickstoff weitere 45 Minuten unter Rückfluss
erhitzt.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Äther aufgenommen. Man wäscht die ätherische
Lösung mit verdünnter Salzsäure, dann mit Natriumcarbonatlösung und mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und
dampft sie unter vermindertem Druck zu einem gelben Öl in einer Ausbeute von 1,38 g ein.
Dieses Rohprodukt wird mit einem auf gleiche Weise erhaltenen Rohprodukt aus einem zweiten Ansatz vereinigt, und die Gesamtmenge
von 2,13 g wird mittels Säulenchromatographie gereinigt. Man erhält 1,03 g N-(3f-Benzyloxy-n-nonyl)-4,4-dimethyl-2-äthoxycarbonyl-2-(6"-äthoxycarbonyl-n-hexyl)-pyrrolidin-3,5-dion
als praktisch farbloses Öl.
Das IR-Spektrum zeigt Carbonylabsorptionen bei 1760 cm ,
1730 cm"1 und I69O cm""1.
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. 2647368
SO
Beispiel 7
4,^Dimethyl-Z-äthoxycarbonyl-Z-(6'-äthoxycarbonyl-n-hexyl)-N-(3"-hydroxy-n-nonyl)-pyrrolidin-3,5-ciion.
220 mg eines Katalysators von 10 Prozent Palladium auf Kohle werden zu einer Lösung von 450 mg N-(3"-Benzyloxy-n-nonyl)-4,4-dimethyl-2-äthoxycarbonyl-2-(6"-äthoxycarbonyl-n-hexyl)-pyrrolidin-3,5-dion
in 50 ml Äthanol gegeben. Das Gemisch wird bei 50 C und einem Druck von 3»5 kg/cm über Nacht hydriert.
Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat unter vermindertem
Druck eingedampft. Man erhält 390 mg farbloses Öl.
Das Rohprodukt wird mit einem auf gleiche iieise in einem zweiten
Ansatz gewonnenen Produkt vereinigt, so dass die Gesamtmenge 799 mS beträgt. Das Gesamtprodukt wird mittels Säulenchromatographie
in die beiden Diastereoisomeren des 4,4-Dimethyl-2-äthoxycarbonyl-2-(6'-äthoxycarbonyl-n-hexyl)-N-(3"-hydroxyn-nonyl)-pyrrolidin^,
5-dion aufgetrennt. Die Auftrennung erfolgt praktisch quantitativ, und man erhält 350 mg bzw. 235 mg
blassgelbe Öle.
Beide Diastereoisomere zeigen Carbonylabsorptionen bei 1760 cm ,
—1 —1
1730 cm und 1685 cm sowie eine- breite OH-Absorption um
3400 cm beim IR-Spektrum.
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Beispiel 8
1-(3'-Hydroxy-3'-methyl-n-nonyl)-2-(6"-methoxycarbonyl-n-hexyl) 2,4,4-trimethyl~pyrrolidin-3,5-dion.
Eine Lösung von 2,1 g 1-(3'-Hydroxy-3'-methyl-n-nonyl)-2-(6"-methoxycarbonyl-n-hexyl)-pyrrolidin-3,5-dion
in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird zu einer Aufschlämmung von 640 mg Natriumborhydrid als 80 prozentige Dispersion in 10 ml
wasserfreiem Benzol und 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wird zwei Stunden unter Stickstoff bei
Raumtemperatur gerührt.
Dann tropft man im Verlauf von 2 Stunden eine Lösung von 5 g Methyljodid in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid unter Rühren
hinzu und rührt das Gemisch nach beendeter Zugabe nochmals eine Stunde.
Dann fügt man wenige Tropfen Eisessig hinzu und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Dann nimmt man den
Rückstand in Äther auf, wäscht die ätherische Lösung mit Wasser,
trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie zu einem gelben Öl ein, das mittels Säulenchromatographie gereinigt wird.
Man erhält 453 mg (= 20 Prozent der Theorie) 1-(3'-Hydroxy-3'-methyl-n-nonyl)-2-(6"-methoxycarbonyl-n-hexyl)-2,4,4-trimethylpyrrolidin-3r5-dion
als gelbes Öl.
Analyse für C25H^5NO5 : c
berechnet: 68,30 % gefunden: 67,95 %
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| H | 3 | N | |
| 10 | ,32 % | 3 | ,19 |
| 10 | ,07 % | ,30 | |
26A7968 S3
Beispiel 9
2-(6'-Carboxy-n-hexyl)-1-(3"-hydroxy-3"-methyl-n-nonyl)-2,4,4-trimethyl-pyrrolidin-3,5-dion.
10 ml einer 10 prozentigen Lösung von Kaliumcarbonat werden zu einer Lösung von 1,35 g 1-(3'-Hydroxy-3'-methyl-n-nonyl)-2-(6ll-methoxycarbonyl-n-hexyl)-2,4,4-trimethyl-pyrrolidin~3,5-dion
in 25 ml Äthanol gegeben. Das Gemisch wird 24 Stunden unter Rückfluss zum schwachen Sieden erhitzt.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Wasser aufgenommen. Man extrahiert die
wässrige Lösung mit Äther, säuert sie mit verdünnter Salzsäure an, extrahiert diese saure Lösung mit Äther, wäscht die ätherische
Lösung mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck zu einem dicken, blassgelben Öl ein, das mittels Säulenchromatographie gereinigt wird.
Man erhält 646 mg (= 51 Prozent der Theorie) 2-(6'-Carboxy-nhexyl)
-1-(3"rhydroxy-3"-methyl-n-nonyl)-2,4,4-trimethyl-pyrrolidin-3,5-dion
als farbloses Öl.
Das IR-Spektrum zeigt Carbonylabsorptionen bei 1760 cm" ,
1 —1
1720 cm und 1665 cm" sowie eine breite OH-Absorption um
3400 cm"1.
Pharmakologische Versuche
1. Magensafthemmende/Antigeschwür-Wirkung
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden auf ihre Fähigkeit
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untersucht, die pentagastrinstimulierte Sekretion des Magensafts in anästhesierten perfundierten Mägen von Ratten zu inhibieren
(vgl. M.N. Ghosh und H.O. Schild in "British.Journal,
Pharmacology» T3 (1958), Seite 54).
4,4-Dimethyl-2-(6·-äthoxycarbonyl-n-hexyl)-1-(3"-hydroxy-3"-methyl-n-nonyl)-pyrrolidin^,
5-dion hemmt die Magensaftsekretion bei einer intravenösen Verabreichung bei 500 /Ug/kg Körpergewicht.
2. Bronchodilator-Aktivität.
Die Verbindungen werden auf ihre Fähigkeit hin untersucht, die durch 5^Hydroxy-tryptamin-induzierte Bronchokontraktion
bei anästhesierten, künstlich beatmeten Meerschweinchen zu hemmen (vgl. H. Konzett und R. Rossler in n Naunyn - Scheidebergs
Arch. Exp. Kath. Pharmak." 195 (1940), Seite 71).
4,4-Dimethyl-2-(6'-äthoxycarbonyl-n-hexyl)-1-(3"-hydroxy-3"-methyl-n-nonyl)-pyrrolidin^>
5-dion hemmt die Bronchokontraktion mit einem IC^Q-Wert von annähernd 10/Ug/kg Körpergewicht
bei intravenöser Verabreichung.
Des weiteren werden die Verbindungen auf ihre Fähigkeit hin untersucht, Meerschweinchen, die bei Bewusstsein sind, vor
einem mittels Aerosol verabreichten Histaminreiz zu schützen. Die Verbindungen werden den Tieren 30 Minuten, bevor sie mit
einem Daueraerosol von Histamin gereizt werden, verabreicht.
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Die Verbindung 2-(6'-Carboxy-n-hexyl)-4,4-dimethyl-1-(3!I-hydroxy-3"-methyl-n-nonyl)-pyrrolidin-^,
5-dion verlängert in bemerkenswerter V/eise die Zeit, die bei den Testtieren einem
vor dem Krampfanfall liegenden Husten hervorruft im Vergleich zu den Kontrolltieren, wenn intraperitoneal 2,5 mg oder wenn
oral 10 mg Testsubstanz je Kilogramm Körpergewicht verabreicht werden.
3. Toxizität
Es v/erden keinerlei toxische Symptome beobachtet, wenn Mäusen subkutan bis zu einer Dosis von 900 mg/kg Körpergewicht
4,4-Dimethyl-2-(6'-äthoxy-carbonyl-n-hexyl)-1-(3"-hydroxy-3"-methyl-n-nonyl)-pyrrolidin^j5-dion
verabreicht werden.
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Claims (1)
- PatentansprücheMethylsubstituierte cyclische Amide der allgemeinen Formel (I)JnCO2R1(Din derη den Wert 4 bis 8 hat,X die Carbonylgruppe, die geschützt sein kann, oder den Rest =CROH bedeutet, wobei R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis. 4 Kohlenstoffatomen ist und die Hydroxylgruppe geschützt sein kann,R/ ein Wasserstoffatom oder ein Rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist,R, für eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe steht,R2 und R^ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylreste mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, C1- o-Cycloalkyl-C. c-Alkylreste, Phenylreste, Phenyl-C, /--Alkylreste, Naphthylreste oder Naphthyl-CL g-Alkylreste darstellen, wobei die Phenyl- oder Naphthylreste mit einem oder mehreren Halogenatomen, Nitro- oder Trifluormethylgruppen oder Alkyl- oder Alkoxyresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen709818/1100 original inspectedsubstituiert sein können, wobei auch Rp und R^ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen bilden können, undA ein Wasserstoffatom, die Methyl-, die Carboxyl- oder eine Estergruppe-COpB ist, wobei B ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist,. und deren Salze.2. Amide der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, bei denenX die Carbonylgruppe oder den Rest =CROH bedeutet, wobei R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und die Hydroxylgruppe geschützt sein kann,Rp ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Phenylgruppe ist,R/ ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe, ein Phenyl-C, , -Alkylrest, die Naphthylgruppe oder ein Naphthyl-C,,, -Alkylrest ist, wobei die Phenyl- oder Naphthylgruppen mit einem oder mehreren Halogenatomen, Nitro- oder Trifluormethylgruppen oder Alkyl- oder Alkoxyresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, und'A ein Wasserstoffatom oder die Carboxy- oder eine Estergruppe -COpB ist, wobei B ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist,und deren Salze.7 0 9 8 18/1 1 Oi3. Amide nach den Ansprüchen 1 oder 2, bei denen in der allgemeinen Formel (I) η den Wert 6 hat.4. Amide nach den Ansprüchen 1, 2 oder 3, bei denen in der allgemeinen Formel (I) X eine Carbonylgruppe, die geschützt sein kann, oder die Gruppe CHOH oder C(CH15)OH ist.5. Amide nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei denen in der allgemeinen Formel (I) R^ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.6. Amide nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei denen in der allgemeinen Formel (I) Rp ein Wasserstoffatom, die Phenylgruppe oder ein Alkylrest" mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.7. Amide nach einem der Ansprüche 1 bis 6, bei denen in der allgemeinen Formel (I) R^ die Hydroxylgruppe ist.8. Amide nach den Ansprüchen 1 bis 7» bei denen in der allgemeinen Formel (I) R^ ein Alkylrest mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen ist.9. Amide nach einem der Ansprüche 1 bis 7 t bei denen in der allgemeinen Formel (I) R^ die Phenylgruppe oder ein Phenyl-Ci g-Alkylrest ist, wobei die jeweiligen Phenylreste durch Halogenatome, Nitro- oder Trifluormethylgruppen oder durch Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können.70981 8/1108B ς=)10ο Amide nach mindestens einem der vorstehenden Anspruches, bei denen in der aligemeinen Formel. (I) A ein Wasserstoff atom istοο Amide nach Anspruch 19 der allgemeinen Formel (.11)in derρ dei^ Wert 6 oder 8 hat91
X die Carbony!gruppe oder die Gruppe CHOH oderC(CH3)OH ist, ",1
Rj ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet„Rl ein Wasserstoffatom oder die Methyl- oder Äthylgruppe darstellt,1
R^ für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen steht und 1A ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -CO9R^ ist,oder deren Salze»12. Amide nach Anspruch 119 bei denen in der allgemeinen Formel (II) ρ den Wert 6 hat»709818/113· Amide nach den Ansprüchen 11 oder 12, bei denen in der allgemeinen Formel (II) X die Carbonylgruppe ist.14. Amide nach den Ansprüchen 11, 12 oder 13* bei denen in der allgemeinen Formel (II) R2 die Methylgruppe ist.15. Amide nach den Ansprüchen 11, 12, 13 oder 14, bei denen in der allgemeinen Formel (II) R^ die n-Pentyl-, n-Hexyl- oder die n-Heptylgruppe ist.16. Amide nach Anspruch 15, bei denen in der allgemeinen Formel (II) R/, die n-Hexylgruppe ist.17. Amide nach den Ansprüchen-11, 12., 13 oder 14, bei denen in1 Λ' der allgemeinen Formel (II) R^ die Gruppe CH(CH3)Ri oder C(CH,)2r1 ist, wobei r2 die η-Butyl-, n-Pentyl- oder die n-Hexylgruppe ist.18. Amide nach einem der Ansprüche 11 bis 17» bei denen in der" 1allgemeinen Formel (II) A ein Wasserstoffatom ist.19. Amide nach Anspruch 1, der allgemeinen Formel (III)in der709818/1108- 49--111 1P9 X , FLj Rp und A die bei der allgemeinen Formel (II)angegebenen Bedeutungen besitzen und R- einen Rest derallgemeinen Formel (IV)
• ¥(IV)bedeutet j in der T eine Bindung oder ein Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, der geradkettig oder mit einer oder zwei Methylgruppen am gleichen oder an verschiedenen Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, undW, Y und Z gleich oder verschieden sind und Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder Trifluormethyl-, Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-S Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-j, Isopropoxy- oder Nitrogruppen bedeuten,und deren Salze.20. Amide nach Anspruch 19i bei denen in der allgemeinen Formel (III) ρ den Wert 6 hat.21. Amide nach den Ansprüchen 19 oder 20, bei denen in der1
allgemeinen Formel (III) X die Carbonylgruppe ist.22. Amide nach den Ansprüchen 19» 20 oder 21, bei denen in der allgemeinen Formel (III) Ro die Methylgruppe ist.709818/1108- 50--23. Amide nach einem der Ansprüche 19 bis 22, bei denen in der allgemeinen Formel (III) A ein Wasserstoffatom ist.24. Amide nach einem der vorstehenden Ansprüche 19 bis 23» bei denen in der allgemeinen Formel (III) W und Y Wasserstoffatome sind.25. Amide nach einem der Ansprüche 19 bis 24, bei denen in der allgemeinen Formel (IV) T der Rest -(CH2) - ist, wobei q den Wert 0 hat oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.26. Amide nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (V)CH(CH2) CO2R1 1(V)in der
,1 „Ip,/pj, Rp und A die bei der allgemeinen Formel (II) angegebenen Bedeutungen besitzen und R^ ein Rest der allgemeinen Formel (VI) ist- T(VI)in der T,. W, Y und Z die bei der allgemeinen Formel (IV) angegebenen Bedeutungen besitzen, oder deren Salze.709818/1 108α 4UH ί JUUο Amide nach Anspruch 26 j, bei denen in der allgemeinen Formel (Yl) T ein Rest "(CHp)0= ±st5 wobei q den Wert θ hat oder eine 'ganze Zahl ¥on 1 bis 4 isto28ο Amide nach einem der Ansprüche 11 bis 27s bei denen in den allgemeinen Formeln (IL, ΠΙ und V) Rp die Phenylgruppe ist=29ο Amide nach einem der Ansprüche 11 bis 28 9 bei denen in den • allgemeinen Formeln (H5 HIundV) A die Methylgruppe ist,3Oo Amide nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (¥11)[ 2) C°2r11(VII)in derp, X1,.R^-und Rg die bei der allgemeinen Formel (II) angegebenen Bedeutungen besitzen,Aa ein Wasserstoffatom, die Methylgruppe oder der Rest -COpRJ ist,_R^ einen Rest der allgemeinen Formel (VIII) bedeutet~ Τ"Λ / ' (viii)in der T die bei der allgemeinen Formel (IV) angegebenen Bedeutungen besitzt, und r den Wert 0-3 hat, und deren Salze.709818/1 10826A796831. Amide nach Anspruch 30,. bei denen in der allgemeinen Formel (VIII) T der Rest -(CH2) - ist, wobei q den Wert 0 hat oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist.32. Amide nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (IX)2 P 2 1(IX)in derp, X , R und A dei bei der allgemeinen Formel (VII) angegebenen Bedeutungen besitzen und Rp und R? gleich oder verschieden sind und Alkylreste mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen oder Reste der allgemeinen Formeln (IV), (VI) oder (VIII) bedeuten, wobei r| und r| zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest mit 5 bis S Kohlenstoffatomen bilden könnenj ·oder deren Salze.33· Amide nach einem der Ansprüche 11 bis 32, bei denen in den allgemeinen Formeln (II), (III), (V), (VII) und (IX) X eine geschützte Carbonylgruppe ist.34. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 33» dadurch gekennzeichnet, dass man709818/1 108a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (X)0 ACH-,—( Iin der A ein Wasser stoff atom oder die Gruppe -COpB ist, zu einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel(I), in der A ein Wasserstoff atom oder die Gruppe -COpjB ist, monomethyliert,b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIII)<muin der Rg einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, so dass die Gruppe -CO2Rg eine Estergruppe ist, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (l), in der A die Gruppe -CO2B ist, cyclisiert oderc) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der X die Carbonylgruppe ist und A ein Wasserstoffatom bedeutet, methyliert und bei der erhaltenen entsprechenden Verbindung, in der A die Methylgruppe ist, gegebenenfalls die Gruppe X schützt oder durch Reduktion zur Gruppe CROH, wenn R ein Wasserstoffatom ist, oder durch Umsetzung mit709818/1108einem CL . -Alkyl-Grignard-Reagens oder mit einem C1 Λ-Alkyl-Metallkomplex, wenn R ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, überführt und dann gegebenenfalls die Hydroxylgruppe der Gruppe CROH schützt.35. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XI)f? (CH2J)nCO2R1(XI)V3zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist, di- oder tri-methyliert.36. Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder deren Salze als Wirkstoff in Kombination mit üblichen pharmakologisch verträglichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.709818/1108
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