DE2535343A1 - 19,20-bis-nor-prostansaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

19,20-bis-nor-prostansaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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DE2535343A1
DE2535343A1 DE19752535343 DE2535343A DE2535343A1 DE 2535343 A1 DE2535343 A1 DE 2535343A1 DE 19752535343 DE19752535343 DE 19752535343 DE 2535343 A DE2535343 A DE 2535343A DE 2535343 A1 DE2535343 A1 DE 2535343A1
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Description

Die Erfindung betrifft die hypolipämisch wirksamen 19,20-Bisnor-prostansäuren , ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel.
Prostaglandine, eine Gruppe von Hormonen, die im tierischen Gewebe weit verbreitet ist und bei denen es sich um eine Gruppe von Substanzen mit starken und verschiedenen pharmakologischen Wirkungen handelt, sind bekannt und seit vielen Jahren sehr gut untersucht.
609808/1096
Einige natürliche oder modifizierte Prostaglandine sind
(oder werden sein) bei der Humantherapie gegen Hypertension, Asthma, bei der Ferti 1 i tätsregel Ging und bei der Einleitung der Wehen brauchbar.
Alle natürlichen Prostaglandine sind von der Prostansäure (einer Cyclopentanonsäure mit 20 Kohlenstoffatomen) abgeleitet:
11 ^ 13 15
Die Prostaglandine werden aus ungesättigten C^Q-Fettsäuren biosynthetisiert und sie besitzen eine Sauerstoffunktion
an den 9, 11, 15-Positionen und eine Doppelbindung in der 13 (14)-Position (S. Bergström, B.Samuelsson , Ann.Rev.Biochem, 34, 101 (1965);
S. Bergströn, "Advances in the Biosciences: international
conference in Prostaglandins", Wien, 25.-28. September 1972 Pergamon Press Vieweg 1973;
P.H. Bentley, Chem.Soc.Rev. 1973, 24;
S. Bergströii, L. Carlson, J. R. Weeks, Pharmacol . Rev. ^C),
(1968);
E.W. Horton, fhysißl .lev . 4_9 , 122 (1969);
E.W. Horten, Experfenti-a, _21_, 113 (1965); Chem.Eng.Ne«s9 16. Oktober 1972, Seite 12.
Aufgrund ihrer starken und interessanten pharmakologischen Aktivitäten wurden in den vergangenen Jahren viele Derivate von Prostaglandinen synthetisiert und pharmakologisch untersucht:
a) 11-Desoxy- - M.P.L.Caton, Tetrah.letters 1974, 585; prostaglandine _ N.A.Abraham, Tetrah.letters 1974, 1343;
- F.H.Lincoln, W.P.Schneider, J.Pike J.Org.Chem. _3_8> 951 (1973) ;
- P.Crabbe1, A.Guzman, Tetrah.1etters, 1972, 115;
- M.P.L.Caton, E.C.J.Coffee, G.L.Watkins Tetrah.letters, 1972, 773;
- Ch.J.Sih, R.G'.Salomon, R.Sood, G.Peruzzotti , Tetrah . letters 1972~, 2435;
- E.J.Corey, Tetrah.letters 1971, 4753;
- Y.Yura, J.Ide, Chem.Pharm.Bul 1 . V3_, 408 (1969);
- Niederländisches Patent 6 612 693 9. März 1967 (Ayerst);
- J.F.Bagli, T.Bogri, Tetrah.1etters , 1967, 5;
- T.Bogri, J.F.Bagli, R.Deghenghi ,; Prostaglandins Proc.Nobel Symposium 2nd, Stockholm 1966, 231;
- J.F.Bagli, T.Bogri, R.Deghenghi, Tetrah.letters 1966, 465;
- J.F.Bagli, Tetrah.letters 1969, 1639;
- Niederländische Patentanmeldung
6 611 480, 17.Februar 1967 (Upjohn Co.);
- E.Hardegger, H.P.Schenk, E.Broger, Helv.Chim.Acta, 5£, 2501 (1967);
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M/16 193
J.Bagli, T.Bogri, Tetrah.letters , 1972, 3815;
K.Sakay, T.Yura, M.Sasaki, S.Anemiya M.Yamazaki, K.Kohima, DT-OS 2 147 315 (Sankyo Co. Ltd.);
N.A.Abraham, Tetrah . 1etters 1973, 451; F.S.Alvarez, Tetrah.1etters 1973, 569;
b) 15-Desoxyprostaglandine R.Pappo, P.W.Collins, Tetrah.letters ; 1972, 2627;
Ch.J.Sih, R.G.Salomon, P.Price, G.Perruzzotti, R.Sood, J.Chem.Soc.Chem, Commun. 1972, 240;
c) Allen-
prostaglandine P.Crabbe1, J.H.Fried, DT-OS 2 258 668 2.August 1973 (Syntex Co.); P.Crabbe1, H.Carpio, J.Chem.Soc.Chem. Commun. 1972, 904;
d) 9-Desoxyprostaglandine M.P.L.Caton, Tetrah.letters 1972, 3341;
e) 9-Keto-prostan· säuren
K.Sakai, J.Ide, O.Oda, N.Nakumura, Tetrah.letters 1972, 1287; J.F.Bagli, T.Bogri, DT-OS 1 953 232, 30. April 1970 (Ayerst, McKenna and Harrison Ltd.);'
f) 8(12)-Prostansäuren
O.Attanasi, G.Baccolini, L.Caglioti, M.Rosini, US-Patent 3 696 144, 3.Oktober 1972 (G.D.Searle and Co,);
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M/16 193
g) Isomere von Prostaglandinen C.Gandolfi, G.Doria, P.Gaio,
DT-OS 2 261 496, 20.Juni 1973
(C.Erba);
E.J.Corey et al. J.Org.Chem 37, 3043 (1972);
J.F.Bagli, T.Bogri, DT-OS 1 810
10. Juli 1969 (Ayerst,McKenna und Harrison Ltd .);,
h) Halogenderivate von Prostaglandinen
B.J.Magerlein, DT-OS 2 3-20 368, 15. November 1973 (Upjohn Co.); P.Crabbe1, A.Cervantes, Tetrah, letters 1973, 1319;
i) Chlorprostadiensäuren oder eis-5-Prosten-13-insäuren
C.Gandolfi, G.Doria, P.Gaio,
Farmaco ed.se. 2J_, 1125 (1972);
1) 10-Oxa-
.prostaglandine J.Himizu, S.Hariyaya, A.Ishida, K.Yoshikawa, M.Sato, DT-OS 2 229 225, 21.Dezember 1972 (Tanabe Seiyaku Co.);
F.M.Haurer, Tetrah . 1 etters 197.4, 905;
9-0xa-15-methylprostaglandine bei der Behandlung von Ulcera
W.Lippman, K.Seethaler, Experientia 29, 993 (1973);
9-0xa-8(12)-prostensäuren
B.Samuelsson, G.Ställberg, Acta Chim.Scand. 17, 810 (1963);
M/16 193
7-Oxaprostaglandine J.Fried, M.M.Mehrs, W.L.Kao, J.Am. Chem,Soc.^3, 5594 (1971) ; J.Fried et al., Prostaglandins Symp. Worcester Found.Exp .Bi öl . 1967 , 351; J.Fried, Tetrah.letters 1970, 2695;
m) .Methy!derivate von Prostaglandinen bei der Behandlung von U1cera S.M.M.Karim, D.C.Carter, D.Bhana, P.A.Ganesan, Prostaglandins 4·, 71, (1973);
A.Guzman, P.Crabbe1, Cherrt.Ind. 1973, 635;
J.E.Bagli, Tetrah.1etters 1973 , 3329; S.M.M.Karim, D.C.Carter, D.Bhana, P.A..Ganesan, Brit.Med.J. 1973, Γ43; M.Hayashi , H.Miyake, T.Tanouchi, S.Iguchi, Y.Iguchi, F.Tanouchi, J.Org.Chem. _38» 1250 (1973); G.L.Bundy, J.E.Pike, DT-OS 2 145 600, 16.März 1972 (Upjohn Co.); Chem.Eng.News, 2.Oktober 1972, Seite 32; I
n) Äther von
Prostaglandinen F.H.Lincoln, J.Pike, G.A.Youngdale, DT-OS 2 221 443, 16.November 1972 (Upjohn Co.);
o) lOoi-Hydroxyprostaglandine P.Crabbe.1, A.Cervantes, M.C.Meana, J.Chem.Soc. Chem.Commun. 1973,.. 119;
p) 9,11-Bis-desoxy· prostaglandine P.Crabbe1, A.Cervantes, A.Guzman, Tetrah.letters 1972, 1123;
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m/16 193 »ι 25 35 34
11,15-Bis-desoxy - P.A.Grieco, J.J.Reap, J.Org.Chem. prostaglandine ^ 3413 (Ig73) und Tetrah.1etters
1972, 4083;
q) andere substituier- - G.L.Bundy, DT-OS 2 154 309, te Prostaglandine 4>Ma- lg72 (Upjohn Co).
- R.F.Schaub, Tetrah.1etters 1973,129;
r) Dehydro- - M.Miyano, J.Org.Chem.^5, 2314
prostaglandine (1970);
s) 9,11-Bis-homo- - J.T.Harrison, Tetrah.letters 1972, prostaglandine 5151
Alle derartigen zuvor angezeigten Derivate von Prostaglandinen weisen ein Skelett des Typs:
OOH
mit 20 Kohlenstoffatomen auf, wobei gegebenenfalls eines dieser Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoffatom (wie bei den Oxyprostaglandinen) substituiert ist, oder worin gegebenenfalls einige Substituenten, wie eine Methylgruppe oder eine Halogengruppe in das CgQ-Prostansäureskelett eingeführt sind.
- 7 -609808/1036
μ/ie 193 £ 253 53 A3
Erst vor kurzem wurden einige Bis-nor-prostansäuren mit 18 Kohlenstoffatomen (anstelle von 20 Kohlenstoffatomen, die in allen natürlichen und synthetischen Prostaglandinen vorliegen) hergestellt:
a) der 19,ZO-Bis-nor-Q-keto-prostansäuremethylester:
mit (oder ohne) einer Doppelbindung zwischen den Cg und C Positionen wurde von den Anmeldern hergestellt (U.Valcavi, Il Farmaco ed.se. 27, 610 (1972);
b) die Verbindungen mit der Struktur:
>ό· - *2'η
*-(CH2)r-COOR III
worin R1 für H , OH , 00C-CH3 steht, R2 für H, CH3, C2H5 steht, m die Bedeutungen 3, 4, 5 besitzt, η für 6, 7 steht, wurden von R.Pappo et al. als wirksam bei der Behandlung von , Ulcera beschrieben (R.Pappo, P.W.Collins, DT-OS 2 305 044, 9 .August Ί973, G.D.Searle und Co.; R.Pappo, C.Lung DT-OS 2 321 984, 15. November 1973, G.D.Searle und Co.)·
60 98 08/1096
M/16 193
Zu dieser Serie von Verbindungen von Searle gehören auch das Produkt 19,20-Bis-nor-9-keto-13-prostensäure (IV) und 19 ,20-Bis-nor-9-keto-11-hydroxy-l3-pros tensäuremethy Tester (V):
13
IV
18 CH
3 OOH
OH 13
-(CH2) -CH3
Alle derartigen Verbindungen von Searle weisen daher eine
Doppelbindung zwischen den
und C,^-Positionen auf.
Im allgemeinen wurden alle Prostaglandinverbindungen (einschließlich des Produkts mit der Struktur III) ausgehend von einem Cyclopentanon-Zwischenprodukt, wie:
OR»
-R
O VI
VII
VIII
hergestellt.
Erfindungsgemäß wurde nunmehr gefunden, daß:
1) einige Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
M/16 193
AQ
worin R für H oder für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlen-
NHo,
1 2
Stoffatomen stehen kann, R die Bedeutungen OH, OR ,
2 2
NHR besitzen kann, wobei R für eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen kann, R und R zusammen; ein Sauerstoffatom bedeuten können, zwischen den Cg und den C,2~P°sitionen sich eine Doppelbindung, eine gesättigte Bindung oder ein Sauerstoffatom (d.h. ein Oxiranring) be-
3 3
finden, X für COOR stehen kann (R kann die Bedeutungen.
H, Na, K, Li , S^ , -^, -^-,'eine Arylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen besitzen), X für CH2OR stehen kann (worin R die Bedeutungen H, Alkyl- oder Acylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen besitzen kann), X für C0N<^6 stehen kann (worin R5 und R6 für H oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen können oder zusammen Teil eines heterocyclischen Rings, wie Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin sein können),
interessante hypolipämische, antiyepatoxische und Anti" .' ulcus -Eigenschaften aufweisen.
So weist beispielsweise die Verbindung 9-Hydroxy-19,20-bisnor-prostansäure-Natriumsalζ (X)
12
8
OOlia
- 10 -
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M/16 193
/ί
(hier abgekürzt als Verbindung Cg3) die nachfolgenden pharmakologischen Eigenschaften auf:
a) LD50 oral bei der Maus ungefähr 3Ό00 mg/kg
b) Glykämie-Test beim Fasten: mg/100 ml Blut in toto +_ E.S
Kontrollen
C83		 63,8 + 4,1
99,3 + 2,7		 p<0,001
Glykämie-Test beim Fasten (Wiederholung): mg/100 ml Blut in toto + E.S.
Kontrollen 81 ,1 + 3 ,5 P<0 .01
C83 121 »4 ± 9 ,8
Behandlung mit einer Dosis von 200 mg/kg endoperitoneal .
2 Stunden vor dem Test.
Männliche Sprague-Dawley-Ratten zu 150 g.
Gruppen von 6 Tieren.
c) Koagulierungstest: Minuten/10 +_ E.S.
Quickwert
owelwert (time of Howei)
Kontrollen
C83
25,3 + 0,2
29,0 + 0,4 p<0,001
84,5 + 1,6
98,8 + 0,9 p<0,001
- 11 -
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M/16 19 3
Koagul ierungstest (Wiederholung): Minuten/100 +_ E.S.
rol Ten 25. Qui ckwe 4 rt .00 1 1 (ti Howelwert
me of .Howe		 1 5 1) .00 1
Kont 29. 8 + 0. 3 95. 0 + 2 4 ρ
C83 3 + O. p<0 18. 8 + <0
Behandlung mit einer Dosis von 200 mg/kg endoperitoneal, 2 Stunden vor dem Test.
Männliche Sprague-Dawley-Ratten zu 150 g.
Gruppen von 6 Tieren.
- 12 -
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d) Blutplättchenaggregation (durch- ADP bewirkt)
Tiefe (mm + E.S.) Signifi kanz Schneiligkeit+E.S. Signifikanz
Kontrollen
Aspi rin·2 Stunden
Aspirin 1 Stunde
«
C83 2 Stunden
C03 1 Stunde		 74.9 + 6.2
48.4 + 4.4
17.7 + 2.4
67.3 + 12.6
29.1 + 3.6		 p< 0.01
p^O.001
n.s.
' ρ *c0.001		 3.4 + 0.3
2.5 + 0.2
1.2 + 0.1
3.3 + 0.7
1.6 + 0.2		 p<0.05
P<0.001
n.s.
p<0.01
Behandlung mit einer Dosis von 200 mg/kg endoperitoneal 1 oder 2 Stunden vor dem Töten Männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem mittleren Gewicht von 150 g. n.s. = nicht signifikant.
VO CaJ
e) Alkoholtest: Tri glyceri dämie und Choi esterinämie mg/100 ml +_ E.S.
■ - Triglyceri dämi e Choiesteri nämie q Alkohol/
Ratte		 Signifikanz gegen Kontrollen+Alko-
TG ho1
Kontrollen
Alkohol 10%
CPIB
BBA
C83		 97,8 + 5,1
169,0 + 25,0
151,2 + 10,4
143,4 + 17,8
85,2 + 13,5		 91,5 + 6,6
81,0 + 4,6
59,7 + 2,9
66,5+1,6
.- 56,3 + 3,9		 14,8
16,3
13,8
12,2		 Kontrollen
TG CHOL.		 p<0,01
p<0,02
P^cO ,Öl
p<0,02 n.s.
p<0,02
1-wöchentliehe Behandlung mit CPIB - BBA - 200 mg/kg endoperitoneal; peritoneal; nur einmalige tägliche Verabreichung. Männliche Sprague-Dawley-Ratten zu 150 g. Gruppen von 6 Ratten.
CPIB = Clofibrat
BBA = ß-Benzalbuttersäure IBI
n.s. = nicht signifikant
TG = Triglyceridämie
CHOL. = Choiesteri nämie -■
50 mg/kg endo-
co
cn
VO
co
f) Glykämietest beim Fasten: mg/100 ml Blut in toto + E.S.
O CD CD
KontrolTen endoperitoneal 58. 0 + 3 .3 P <0 .02
C83 oral 69. 7 + CVJ .5 P CO .01
C83 71, 1 + 1 .9 ·
3-tägige Behandlung in einer Dosis von 50 mg/kg endoperitoneal
oder oral.
Männliche Sprague-Dawley-Ratten zu 150 g.
Gruppen von 6 Tieren.
iil^ Triglyceride oder Cholesterin in mg/100 ml Blut + E.S.
ο φ-co
Triglyceride Cholesterin ρ im Vergleich zu Kontrollen =
<0.02:
ρ im Vergleich zu Kontrollen =
^0,02
*** π im Vergleich zu Nath-Diät =
<0,05
D im Vergleich zu Nath-Diät =
<0,001
***** ρ im Vergleich zu Nath-Diät =
<P,05
Kontrollen
Nath-D1ät
Nath-Diät + Cg3
endoperitoneal
Nath-D1ät + Cg3
oral		 96.9 + 9.4
134.9 + 9.4 *
91.9 + 16.3***
109.4 Hl· 6.9		 72.6 + 4.3
333.3 + 29.9
168.3 + 26.δ***1
380.2 + 77.8 ·
Einwöchfge Behandlung mit 25 mg/kg/Tag bei ma'nnlicheri Sprague-Dawley-Ratten zu 150 g Gruppen von 12 Tieren.
ch ι
K) 3
Ul
OO σν
cn (O
OJ co
Hyperlipi damische Diät gemäß Nath:, Triglyceride und Cholesterin mg/100 ml Blut + E.S.
Triglyceride Cholesterin ρ im Vergleich zu Kontrollen
= <0.001
ρ im Vergleich zu Nath-Diät
= <0,01
*** ρ im Vergleich zu Nath-Diät
= <0,01
4r Jfc jft iK
p im Vergleich zu Nath-Diät
= <0,001
Kontrollen
Nath-Diät
Nath-Diät + C83 ,
25 mg
Nath-Diät + C33
50 mg		 91.1 + 13.5
135.2 + 22.8
81.5 + 13.3
49.1 + 6.1***		 64.4 + 2.8
180.0 + 15.8*
108.3 + 13.9**
101.8 + 4.4****
Einwöchige Behandlung mit 25 und 50 mg/kg/Tag endoperitoneal bei männlichen Sprague-Dawley-Ratten zu 150 g.
Gruppen von 12 Tieren. ^n
co cn co
h) Allgemeine Pharmakologie
Die Verbindung Coo wurde pharmakologisch untersucht, um eine mögliche Prostaglandin-ähnliche Aktivität zu zeigen.
Die Verbindung C83 wurde hinsichtlich der obigen Parameter wie folgt untersucht:
1) Meerschweinchenluftröhre.
2) Streifen des fundalen Endmagens der Ratte.
3) Rattenuterus.
4) Rattenpfortader.
5) Cardiovasculäre Effekte.
Bei allen oben erwähnten Präparationen wurde die Verbindung in einer Konzentration von 100 jjg/ml getestet.
Die Verbindung Cg3 weist eine deutlich prolongierte Wirkung auf den Muskel der verschiedenen Arten von glatter Muskulatur auf.
i) Anti-Ulcusaktivität; 9-Keto-19,20-bis-nor-8(12)-prostensäure-Natri ums al ζ
Die Anti-Ulcusaktivität der in Rede stehenden Verbindung wird bei einem durch Aspirin induzierten Ulcus und bei einem durch Phenylbutazon induzierten Ulcus getestet. Bei beiden Modellen werden die Schleimhautläsionen im glandularen Teil des Magens lokalisiert.
- 18 609808/1096
M/16 193 · ,„
I. UTcus von Aspirin:
Testti ere:
Es werden weibliche Ratten des Wistar-Stamms mit einem Gewicht von 150 bis 175 g ausgewählt. 24 Stunden vor dem Beginn des Tests werden die Tiere fasten gelassen, wobei soviel Wasser wie gewollt erlaubt wird.
Methode:
Jede Testgruppe besteht aus 12 Tieren. Das Aspirin wird oral in Form einer Suspension (45 mg in 1 ml 0,5 %-iger Carboxymethylcellulose für jedes Tier) verabreicht. Die Anwendung des.in Rede stehenden Natriumsalzes erfolgt entweder intravenös (2 χ 5 mg oder 1 χ 50 mg Substanz/kg in 2 ml 0,9 %-iger Natriumchloridlösung·) oder oral (2 χ 10 mg oder 2 χ 100 mg Substanz/kg in 2 ml 0,5 %-iger Carboxymethyleel 1ulosesuspension). Die erste Dosis wird 10 Minuten vor der Anwendung des Aspirins, und die zweite Dosis 2 1/2 Stunden danach verabreicht. Die Tiere werden 5 Stunden nach der Anwendung des Aspirins und der 2 1/2 Stunden später erfolgten zweiten Dosis getötet. Dann werden die Mägen präpariert und die Anzahl und Größe der Läsionen werden mit einem Stereomikroskop bestimmt.
j Ergebnisse:
Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestelIt:
- 19 -
60 9 808/1098
M/16 193
3.0
Verabrei chungs-
art		 Dosis
(mg/kg)		 Ulcusskala
(χ + Sx)
p.o. Kontrol1 en 17.95 + 2.98
p. o.
p.o.		 2 χ 10
2 χ 100		 9.25 + 2.11 *
5.83 + 2.11 **
i.v.
i.v.		 2x5
1 χ 50		 11.80+5.1
5.08 + 2.38 **
-^0.05 <0,01
Die in Rede stehende Verbindung inhibiert den ulcusbildenden Effekt des Aspirins bei beiden oralen Dosen und bei intravenöser Verabreichung bei höheren Dosen.
II. Ulcus durch Phenylbutazon Testtiere:
Man verwendet weibliche Ratten des Wistar-Stamms mit einem Gewicht von 140 bis 1.70 g. 24 Stunden vor Beginn des Tests werden die Ratten fasten gelassen, während Wasser nach Belieben zugelassen wird.
Methode:
Jede Testgruppe besteht aus 12 Tieren. Zur Bildung des Ulcus werden 200 mg Phenylbutazon/kg in 2 ml 0,5 %-igem
- 20 609808/1096
M/16 193
Gummiarabikum oral an die Tiere verabreicht. 10 Minuten vor der Verabreichung des Phenylbutazons und 2 1/2 Stunden danach wird die in Rede stehende Substanz oral (in einer 0,5 %-igen Gummiarabikumlösung) oder intravenös (in einer 0,9. %-igen Nätriumchl oridlösung) in variablen Dosen (vergleiche Tabelle) verabreicht.
Die Tiere werden 5 Stunden nach der Verabreichung des Phenylbutazons getötet, die Mägen werden präpariert und unter einem Stereomikroskop untersucht, um Anzahl und Größe der Läsionen zu bestimmen.
Aus der Tabelle geht hervor, daß die in Rede stehende Verbindung den ulcusbi1denden Effekt des PhenyIbutazpns abhängig von den Dosen (oral) inhibieren kann.
Ergebnisse:
Verabrei chungs-
weise		 Dosi s
(mg/kg)		 Ulcusskala
(x + Sx)		 Inhibie
rung %
p.o.
p.o.
p.o.
i.v.
i'. ν.
i.v.		 Kontrollen
2 χ 10
2 χ 100
Kontr.ol len
2x5
1 χ 50		 9.25 + 1.81
4.17 + 0,91*
1.83 + 0,69**
11,17 + 2.77
3.00 + 0,92*
6.42 + 3.41		 54.9.;
80.2
83.1
42.5
p< 0.05 p<0.01
- 21 -
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M/16 193 Otroro/ ο
1) Anti-Uicusaktivität; 9-Hydroxy-19,20-bis-nor-pros tansäure-Natri umsalζ
Auch in diesem Falle wird die anti-ulcusbi1dende Aktivität bei einem durch Aspirin und durch Phenylbutazon induzierten Ulcus · untersucht. In beiden Fällen werden im glandulären Bereich des Magens Läsionen von verschiedenen Größen gebildet,
I. Ulcus durch Aspirin: Testtiere:
Man verwendet weibliche Ratten des Wistar-Stamms mit einem Gewicht von 170 bis 175 g. 24 Stunden vor Beginn des Tests werden die Tiere fasten gelassen, während Wasser nach Belieben zugelassen wird.
Methode:
Jede Testgruppe besteht aus 12 Tieren. Das Aspirin wird' oral als Suspension (45 mg/ml einer 0·,5 %-igen Carboxymethyl eel 1ulosesuspension, 1 ml pro Tier) verabreicht. Die in Rede stehende Substanz wird 10 Minuten vor der Verabreichung des Aspirins und 2 1/2 Stunden danach, jedesmal in Dosen von 10 mg/kg χ 10 ml destilliertem Wasser, verabreicht. Die Tiere werden 5 Stunden nach der Verabreichung des Aspirins getötet, die Mägen werden extrahiert und man untersucht die Anzahl und Größe der Läsionen mit einem Stereomikroskop.
- 22 609808/1096
M/16 193 Ergebnisse:
53 534
Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt:
Dosis Ulcuss + S kai a 11 **
(mg/kg) (x 67 ix) 09 *
Kontrollen 18 83 + 3. 91
2 χ 10 4. 92 + 1.
2 χ 10 8 + 1.
ρ <:0.05 ρ <0.001
Bei beiden Dosen lindert die in Rede stehende Substanz beträchtlich den ul cus'bi ldenden Effekt des Aspirins.
11. Ulcus durch Phenylbutazon: .
Testtiere: ; i
Man verwendet wiederum weibliche Ratten des Wistar-Stamms mit einem Gewicht von 170 h- 18 g. Die Tiere werden mindestens' 2 Wochen vor dem Beginn des Tests in konstanten Umgebungsbedingungen gehalten. 24 Stunden vor dem Beginn des Tests ! werden die Tiere fasten gelassen, während man Wasser nach Belieben zuläßt.
Methode:
Jede Testgruppe besteht aus 10 Tieren. Die in Rede stehende Substanz wird ein erstes Mal 15 Minuten vor der Verabrei-
- 23 -
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M/16 193
chung von Phenylbutazon (200 ml/kg χ 1 ml in 0,5 % Traganthgummi lösung oral) und ein zweites Mal 2 1/2 Stunden danach verabreicht. Die Dosen an in Rede stehender Substanz betragen 2,5, 10, 50, 100, 200 bzw. 400 mg/kg χ 2 ml 0,5 %-ige Traganthgummilösung oral.
5 Stunden nach der Verabreichung des Phenylbutazons werden die Tiere getötet, die Mägen werden extrahiert, fixiert und mit Hilfe eines Stereomikroskops, das 8-fach vergrößert, wird «ine Punktzählbestimmung durchgeführt. Die Läsionen der Magenschleimhaut sind in % der Magenoberflache ausgedrückt.
Ergebni sse:
Die nachfolgende Tabelle zeigt die Ergebnisse der auf der ·· Oberfläche vorgenommenen Bestimmung:
Dosis
(mg/kg)		 Oberflächenbereich des
Ulcus in %, bezogen auf
die Oberfläche des Magens
(x + Sx)
2 χ 2.5
Kontrollen
2 χ 25		 0.57 + 2.10
0.80 + 3.26
0,33 + 1.59
2 χ 10
Kontrollen
2 χ 10		 2.13 + 2.22
3.60 + 3.33
1.97 + 1.44
2 χ 50
Kontrollen
2 χ 200		 1.30 + 1.74
3.57+3.59
0.27 + 0.53 *
* ρ <0.02
- 24 -
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Wenn man aus den obigen Daten den inhibierenden Effekt des Natriumsalzes von 9-Hydroxy-19 ,20-bis-nor-prostansäure berechnet, so ergibt sich eine sehr signifikante Korrelation zwischen der Dosis und der Inhibierung des Oberflächenbereichs des ill cus (vergleiche Figur 1), wo sich auf der Abszissenachse die Dosis (mg/kg) und auf der Ordinatenachse die prozentuale Inhibierung des Oberflächenbereichs des ülcus befinden.
Der DEj-Q-Wert wird aus den Regressionslinien zu 37· mg/kg berechnet.
2) Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX):
worin R, R1 und X die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen
(vergleiche Punkt 1) werden ausgehend von den leicht und
wirtschaftlich zugänglichen C^g-Fettsäuren, wie Ricinol-; säure (XI)
XI
durch die nachfolgende Sequenz (die teilweise in der Veröffentlichung der Anmelder, U.Valcavi, Il Farmaco ed.se. _27, 610 (1972) beschrieben ist) hergestellt:'
- 25 609808/1098
M/16 193
ΛΖ
18,TT Oxymercu- 12^^^ S rierung Λ^$Η -
DOH 9ST^^^
R i c i η ο 1 säure υχι
XI
XII
OH
XVIII
XIX % XVI
30OC2H5 ^
COOH
XXIV
XXIII cooc 2h 5
XXII
- 26 -
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M/16 193
Somit werden 19,20-Bis-nor-prostansäuren ,· wie die Verbindungen XIV bis XXIV, ausgehend von Fettsäuren und ohne Verwendung der Cyclopentanon-Zwischenprodukte, wie Verbindungen VI, VIII, die nicht so leicht zugänglich sind, auf leichte Weise hergestelIt.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel
9,12-Hydroxyoctadecansäure (XII)
Zu 534 g QuecksiIber-Il-Acetat, das in 1670 ml destilliertem Wasser gelöst ist, gibt man 1670 ml Tetrahydrofuran und anschließend 500 g Ricinolsäure (9-Hydroxy-octadecansäure). Die Mischung wird 40 Minuten bei 2O0C gerührt und anschließend werden 1670 ml 3n NaOH in Wasser und 66,8 g NaOH, gelöst in 100 ml Wasser, bei +20°C/+25°C zugesetzt.
Man gibt 31,7 g NaBH,, gelöst in 1670 ml 3n NaOH in Wasser, j im Verlauf von 15 Minuten bei 20/25 C zu.
Die Mischung wird 10 bis 20 Minuten bei 200C gerührt und : über Decalite filtriert. Das klare Filtrat wird mit HCl auf pH 2 angesäuert und mit 3 χ 3000 ml CH2Cl2 extrahiert. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO^, dampft ein und kristallisiert den Rückstand mit Isopropyläther. Man erhält 181,3 g Verbindung XII mit Schmelzpunkt 78 bis 820C; gefundenes Äquivalentgewicht 316, IR-Banden bei 3200, 1695, 1460, 1410, 1375 .cm"1; keine Absorption im U.V.
■ - 27 -
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M/16 193
Beispiel
9,12-Di keto-octadecansäure (XIII )
120 g Verbindung XII, gelöst in 19,6 Liter Aceton werden bei O0C mit 640 ml einer aus 143 g CrO3, 284 ml Wasser und 147 ml H^SO» und Wasser auf 640 ml erhaltenen Lösung behandelt.
Die Suspension wird 30 Minuten bei +100C gerührt, filtriert, das Aceton wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in 6 Liter CHCl3 gelöst und mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird mit Isopropyläther kristallisiert, wobei man 82 g Verbindung (XIII) mit Schmelzpunkt 94 bis 960C erhält. Gefundenes Äquivalentgewicht 304; IR-Banden bei 3400, 1720, 1705, 1695; keine Absorption im U.V.; keine Reaktion mit FeCl3.
Beispiel
9-Keto-19,20-bis-nor-8(12)-prostensäure (XIV)
180 g 9,12-Diketo-octadecansäure (XIII), gelöst in 8,5 Liter 95 %-igem Äthanol werden 4 Stunden mit 8,5 Liter 4 %-igem NaOH in Wasser am Rückfluß gehalten.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand j wird mit Wasser verdünnt, mit HCl bei +50C auf pH 2 angesäuert ; und mit CHCl3 extrahiert.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird bei 0,14 mm Restdruck destilliert: Siedepunkt 2400C; ^ max" 239>bis 240 "ψ; E1J1n 508 (£ - 15.000); gefundenes Äquivalentgewicht 292; IR-Banden bei 3400, 1735, 1700, 1670, 1625 cm"1.'
- 28 6098438/1096
M/16 193 ococo/ ο
Q 2 5 3 5 3 A 3
Beispiel
9-Keto-8(12)-epoxy-19,20-bis-nor-prostansäure (XV)
35 g 9-Keto-19,-20-bis-nor-8(12)-prostensäure (XIV), gelöst in 2100 ml Methanol werden 10 Minuten bei 1O0C mit 175 ml 4n NaOH in Wasser und 238 ml 30 %-igem H2O2 in Wasser behandelt.
Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur ist die UV-Absorption der Verbindung XIV völlig verschwunden.
Das Methanol wird im Vakuum auf 500 ml eingedampft, die Lösung wird bei 1O0C mit HCl auf pH 2 angesäuert, mit Wasser verdünnt und mit Äthyläther extrahiert. Die organische Pha'se wird mit Wasser gewaschen, das Lösungsmittel wird eingedampft und man erhält 36,9 g Verbindung XV. Gefundenes Äquivalentgewicht 300; keine UV-Absorption; IR-Banden bei 3400, 3100, 1785, 1735, 1710, 1460, 1406, 1280, 1185, 920 cm"1.
29 g Verbindung XV werden in 600 ml Wasser mit NaOH auf pH gelöst. Die Lösung wird filtriert und lyophi1isiert. Man erhält 29 g des Natriumsalzes in Form eines weißen Produkts; Feuchtigkeit (K.F.) 1,71 %; IR-Banden bei 3400, 3200, 1720, 1710, 1560, 1460, 1445, 1375 cm"1.
Beispiel
9-Hydroxy-8(12)-epoxy-19,20-bis-nor-prostansäure (XVI)
31 g 9-Keto-8(12)-epoxy-19,20-bis-nor-prostansäure (XV), gelöst in 310 ml Methanol werden bei O0C mit 19,2 g NaBH4 behandelt; die Lösung wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand wird in 600 ml Wasser gelöst, mit 50 ml Essigsäure behandelt und mit CHCI3 extrahiert.
- 29 609808/1096
M/16 193
Man wäscht das Chloroform mit Wasser, trocknet über Na2S0^ und dampft im Vakuum ein: man erhält 27,1 g Verbindung XVI. IR-Banden bei 3410, 1770, 1700, 1460, 1410, 1375, 1200, 1075, 1020, 955, 930, 800, 750 cm"1.
25 g Verbindung XVI werden in 400 ml Wasser mit 15 % NaOH auf pH 9 gelöst, filtriert und lyophi1isiert: Man erhält 24 g des Natriumsalzes von Verbindung XVI in Form eines weißen Feststoffs mit einer Feuchtigkeit (K.Fisher) von 2,08 %·, keine UV-Absorption; gefundenes Äquivalentgewicht 301,7; IR-Banden bei 3400, 1765, 1565, 1460, 1420, 1378 cm"1. Die orale LD50 bei Mäusen beträgt ungefähr 1500 mg/kg.
Beispiel
9-Keto-19,20-bis-nor-prostansäu.re (XVII)
100 g 9-Keto-19,20-bis-nor-8(12)-prostensäure (XIV), gelöst in 1750 ml Essigsäure, werden mit 17,6 g PtO2 und Wasserstoff bei 2O0C und 1 atm Druck hydriert. Die theoretische Menge an Wasserstoff ist in ungefähr 1 Stunde absorbiert.
Dann wird die Suspension filtriert, im Vakuum eingedampft, mit 1000 ml CHCl3 verdünnt und mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel entfernt man im Vakuum: Man erhält 93,8 g Verbindung XVII in Form eines Öls. Keine UV-Absorption; IR-Banden bei 3400, 3000, 1740, 1700 cm"1.
Beispiel
9-Hydroxy-19,20-bis-nor-prostansäure (XVIII)
68 g 9-Keto-19,20-bis-nor-prostansäure (XVII), gelöst in 660 ml Methanol werden bei O0C mit 52 g NaBH4 behandelt.
- 30 609808/1096
M/16 193
Nach 20 Stunden bei 2O0C wird das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft, der Rückstand wird in 1300 ml Wasser gelöst, mit 120 ml Essigsäure behandelt und mit Chloroform extrahiert, Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhält man 65,1 g Verbindung XVIII in Form eines Öls. IR-Banden bei 3420, 3100, 1710 cm"1.
35 g der Verbindung XVIII werden in 600 ml Wasser mit NaOH airf pH 9 gelöst. Die Lösung wird filtriert und lyophi 1 isi ert: Man erhält 35,5 g des Natriumsalzes von 9-Hydroxy-19,20-bisnor-prostansäure in Form eines weißen Feststoffs mit einer Feuchtigkeit (K. Fisher) von 1,73 %. Keine UV-Absorption; gefundenes Äquivalentgewicht 320; IR-Banden bei 3400, 3300, 1565, 1460, 1390 cm; orale LD50 bei Mäusen ungefähr 3000.mg/kg
Beispiel
9-Keto-19 ,20-bis-nor-prostansäureäthyiester (XIX)
15 g 9-Keto-19,20-bis-nor-prostansäure (XVII), gelöst in 70,5 ml 99 %-igem Äthanol werden 6 Stunden lang mit 5,28 ml H2SO4 am Rückfluß gehalten.
Das Äthanol wird im Vakuum eingedampft und man gibt 220 ml Wasser zu. Die Suspension wird mit CHCIg extrahiert, die organische Phase wird mit Wasser, 5 %-igem NaHCO3 in Wasser und nochmals mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt: Der Rückstand wird bei 0,017 mm Restdruck
bei 150 bis 16O0C destilliert; Ausbeute 13 g; IR-Banden bei 1735, 1700, 1460, 1370, 1250, 1180, 1100, 1030, 855, 725 cm
- 31 -
6098 0 8/1096
M/16 193
B ei s ρ i e 1
9-Hydroxy-19 ,20-bi s-nor- pros tans a" urea thy 1 ester ( XX)
a) Ausgehend von Verbindung XIX
12 g Verbindung XIX, gelöst in 115 ml Methanol, werden bei
O0C mit 9,3 g NaBH. behandelt und die Lösung wird bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird im
Vakuum entfernt, 230 ml Wasser werden zugesetzt und das Produkt wird mit Chloroform extrahiert.
Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhält man 11,8 g
Verbindung XX mit IR-Banden bei 3450, 1738, 1720, 1460, 1370, 1250, 1175, 1030 cm"1.
b) Ausgehend von Verbindung XVIII
21 g Verbindung XVIII, gelöst in 99 ml 99 %-igem Äthanol werden· 6 Stunden mit 7,39 ml H2SO4 am Rückfluß gehalten. Das
Lösungsmittel ■ wird im Vakuum entfernt, man gibt 308 ml Wasser zu und extrahiert das Produkt mit CHCl3. Die organische Phase wird mit 5 %-igem NaHCO3 in Wasser und mit Wasser gewaschen
und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt: Man erhält
16 g Verbindung XX, die bei 0,11 mm bei 22O0C destilliert wird,; wobei man l.l.-g Produkt erhält. IR-Banden bei 3450, 1738, ·'
1720, 1460, 1370, 1250, 1175, 1030 cm"1.
Beispiel 10 9-Hydroxy-19,20-bis-nor-prostansäurediäthy I amid (XXI)
20 g des Natriumsalzes der Verbindung XVIII in 194 ml wasserfreiem Aceton werden bei -1O0C mit 6,15 ml Äthyl chiorcarbonat und nach 10 Minuten bei -150C mit 0,0466 ml N-Methylmorpholin behandelt. Die Mischung wird 1 Stunde bei -15°/-20°C gerührt.
- 32 -
609808/1096
M/16 193
Man gibt 7,7 ml Diethylamin zu und rührt die Mischung 1 Stunde bei -10°/0°C.
Man gibt 200 ml CHCl3 und 106 ml Wasser zu und rührt die Lösung 20 Minuteri bei 0°/+5°C. Die Chloroformphase wird abgetrennt, mit Wasser, 10 %-igem NaHCO3 in Wasser, mit Wasser, mit 5 %-igem HCl in Wasser und wiederum mit Wasser gewaschen
Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt: Man erhält 20 g Verbindung XXI in Form eines weißen Öls. IR-Banden bei 3440, 1635 cm"1.
Beispiel 11
9-Amino-19 ,20-bis-nor-prostansäureathy!ester (XXII)
10 g des Äthylesters (XIX), gelöst in 100 ml Methanol, das mit Ammoniakgas gesättigt ist, werden mit 2 g PtOp und Wasserstoff bei 2O0C und einer Atmosphäre behandelt.
Nach der Absorption der theoretischen Menge an Wasserstoff ' wird der Katalysator durch Filtrieren entfernt und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird bei 0,01 mm bei 23O0C destilliert; man erhält 2 g Verbindung XXII. Keine UV-Absorption; IR-Banden bei 3400, 3100, 1720, 1690, 1670, 1250 cm"* ; Amintitration (mit Perchlorsäure) ergibt 98 % des theoretischen Werts.
Beispiel 12 2(7'-Hydroxyheptyl)-3-hexylcyclopentanol (XXIII)
18 g des Äthylesters XIX, gelöst in 200 ml wasserfreiem Äther, werden mit 10 g LiAlH. 5 Stunden am Rückfluß gehalten. Man
- 33 6098Ö8MÖ96
M/16 193
gibt bei O0C Wasser zu und säuert die Suspension mit HCl an Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Na^SO. getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand (15 g) besitzt IR-Banden bei 3400, 3100 cm" und keine Carbonylbande zwischen 1800, 1600 cm
Beispiel 13
9-Methy 1-9-hydroxy-19,20-bis-nor-pros tansau reäthyTester (XXIV)
32,4 g des Äthylesters XIX, gelöst in 300 ml Äthyläther, werden langsam im Verlauf einer Stunde bei O0C mit einer Grignard-Lösung, die aus 15,7 g Methyljodid und 2,67 g Magnesium in 100 ml Äther erhalten wurde, behandelt. Die Mischung wird . 5 Stunden am Rückfluß gehalten und dann bei O0C mit 100 ml 10 % NH4CI in Wasser versetzt.
Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Na2SO. getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird bei 0,01 mm bei 24O0C destilliert; man erhält 15 g Produkt mit IR-Banden bei 3400, 3300, 1740, ; 1710, 1250 cm"1. \
- 34 -
609808/1096

Claims (12)

  1. Patentansprüche
    R für H oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht;
    R1 die Bedeutungen OH, OR2, NH9, NHR2 besitzt, wobei
    R für eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, oder
    R und R zusammen ein Sauerstoffatom darstellen können; die 8- und 12-Positionen durch eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung oder-durch eine Einfachbindung zusammen mit einem Sauer.stoffatom unter Bildung eines Oxiranrings '
    verknüpft sind; '
    3 3
    X eine COOR -Gruppe, worin R für Wasserstoff oder das; Äquivalent eines Erdalkalimetalls oder für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe steht,
    4 4
    eine CH2OR -Gruppe, in der R für Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, eine C0NC^n6 Gruppe, worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring, insbesondere den Pyrrolidin-, Morpholin- und Piperidinring, bilden können^ darstel 11;
    - 35 -
    60 9 808/1098
    unter der Voraussetzung, daß wenn sich in der 9-Position eine Keto-gruppe befindet und die 8- und 12-Positionen durch eine Einfach- oder Doppelbindung verknüpft sind, X nicht die Bedeutung COOH besitzt.
  2. 2. 9-Ketο-8(12)-epoxy-19,20-bis-nor-ρ rostansäure.
  3. 3 . 9-Hydroxy-8(12)-epoxy-19,20-bis-nor-prostansäure.
  4. 4. 9-Hydroxy-19,20-bis-nor-prostansäure.
  5. 5. 9-Keto-19 ,20-bis-nor-prostans aureäthy!ester.
  6. 6. 9-Hydroxy-19 ,20-bis-nor-prostansäureäthylester.
  7. 7. 9-Hydroxy-19 ,20-bis-nor-prostansäurediäthy I amid.
  8. 8. 9-Amino-19,20-bis-nor-prostansäureäthy !ester.
  9. 9. 2-(7'-Hydroxyheptyl)-3-hexyl-cyclopentanon
  10. 10. 9-Methy 1-9-hydroxy-19,20-bis-nor-prostansäureäthy!ester.
  11. 11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß An- .' · spruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man:
    a) die 9,12-Diketo-octadecansäure der Formel XIII
    (XIII)
    : Ö COOH
    36 -
    609808/1096
    M/16 193
    mit wässrigem Alkali einer Crotonkondensation unterwirft, wobei man die 9-Keto-19,20-bis-nor-8(12)-prostensäure XIV:
    ςχχχχ
    3 COOH
    (XIV)
    erhält,und die COOH-Gruppe auf an sich bekannte Weise in die im Anspruch 1 genannten Gruppen X überführt;
    b) die Verbindungen der Formel
    worin X die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, hydriert, wobei die entsprechenden Dihydroderivate der Formel:
    worin X die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, entsteht;
    c) die Verbindungen der Formel:
    - 37 609808/1096 "■
    M/16 193
    zu den entsprechenden Cyelopentanolen,in denen X die
    im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt ,reduziert;
    d) die Verbindungen der Formel:
    epoxydiert, wobei die entsprechenden Derivate der Formel
    £€00?.
    enstehen, worin X die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt;
    e) die Verbindungen der Formel:
    zu den entsprechenden Epoxycyclopentanolen, in denen X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, reduziert;
    f) die Verbindungen der Formel:
    - 38 -
    60380871096
    M/16 193
    einer Behandlung mit Alkylmagnesiumhalogeniden unterwirft, wobei die entsprechenden Verbindungen der Formel
    erhalten werden, worin X die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht;
    g) die Verbindungen der Formel:
    einer reduktiven Aminierung unterwirft, wobei die Aminoderivate der Formel:
    - 39-
    609808/1096
    erhalten werden, worin X die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt;
    wobei gemäß den nach den Punkten b) bis g) erhaltenen verschiedenen Unterklassen von Verbindungen die Gruppe X nach bekannten Methoden die jeweils gewünschte Bedeutungsmöglichkeit erhalten kann.
    f
  12. 12. Arzneimittel mit hypolipämischen Eigenschaften,
    Blutplättchenaggregations-inhibierenden Eigenschaften, anti^patoxischen und Antiulcus-Aktivitäten, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktive Komponente eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 11 zusammen mit üblichen pharmazeutisch verträglichen Trägern und/oder Hilfsstoffen enthalten.
    21/V. - 40 -
    609808/1096
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