JPS5819675B2 - １９ ２０− ビス−ノル−プロスタンサンノ セイホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な１９・２０−ビス−ツルーブロスタン
酸並びにそのアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩を
製造する方法に関する。

グロスタグランジンはホルモンの１種であって動物の組
織にあまねく分布し、薬効的な活性すなわち様々な薬理
学的な効果を有する物質であることが知られ、そして長
年に亘って極めて詳しく研究されてきている。

天然のもしくは半合成のグロスタグランジンの中には、
ヒトにおける高血圧および喘息の治療、受胎調節ならび
に分娩誘導に有効なものがある。

天然のプロスタグランジンはすべてブロスタン酸（炭素
数が２０個であるシクロペンタノン酸である） から誘導されろ。

プロスタグランジンはＣ２０の不飽和脂肪酸から生合成
でき、そして９．１１．１５の位置において酸素官能性
をもち、ならびに１３（１４）位に二重結合を持つ。

（ベルグシュト／１／ム ニス、 （Ｂｅｒｇｓｔ
ｒ６ｍＳ、）サムエルノン ピー、 （Ｓａｍｕｅｌ
ｓｓｏｎ Ｂ、）、Ａｎｎ。

Ｒｅｖ、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、３４．１０１頁（１，９６
５）ベルグシュトルム ニス０．１９７２年９月２５〜
２８日 ウィーン、プロスタグランジン国際会議生物科
学における進歩（Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ１３
１０ｓｃｉｅｎｃｅｓ ）、１９７３年ペルガモン プ
レスヴイーウエツク（Ｐ ｅｒｇａｍｏｎ Ｐ ｒｅｓ
ｓ Ｖｉｅｗｅｇ ）ベントリー ピー、エッチ、
（ＢｅｎｔｌｅｙＰ、Ｈ。

Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ 、 Ｒｅｖ、１９７３．２４ベル
グシユトルム ニス６、カールソン エル（Ｃａｒｌｓ
ｏｎ Ｌ、 ）、つ・イークス ジエイ、アール（Ｗｅ
ｅｋｓ Ｊ 、 Ｒ，）、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ 、 Ｒ
ｅｖ 、 ２０ 、１（１９６８） ホートン イー、ダブリュ（Ｈｏｒｔｏｎ Ｅ、Ｗ、）
、Ｐｈｙｓｉｏｌ 、Ｒｅｖ、±９ １２２（１，９６
９）ホートン イー、ダブリュ０、Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔ
ｉａ 。

す２．１１３（１９６５） Ｃｈｅｍ、Ｅｎｇ、Ｎｅｗｓ １９７２年１０月１６日
１２頁 プロスタグランジンが高い活性および興味深い薬理作用
を有するため、近年、プロスタグランジン誘導体が数多
く合成され、そして薬理学的研究がなされてきた。

（ａ）１．１−デオキシ プロスタグランジンーキャト
ン エム、ピー、エル（Ｃａｔｏｎ Ｍ、 Ｐ。

Ｌ、）、Ｔｅｔｒａｈ、 １ｅｔｔｅｒｓ １９７４．
５８５−アブラハム エフ。

ニー、（Ａｂｒａｈａｍ Ｎ、 Ａ、 ）、Ｔｅｔｒａ
ｈ 、 １ｅｔｔｅｒｓ １９７４．１３４３＝リンカ
ーン エフ、エッチ、 （Ｌｉｎｃｏｌｎ Ｆ。

Ｈｏ）、シュナイダー ダブリュ、ピー。

（Ｓ ｃｈｎｅｉｄｅｒ Ｗ、 Ｐ、 ） 、パイク
ジエイ（Ｐｉｋｅ、Ｊ、）、Ｊ 、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅ
ｍｏ、３８．９５１（１９７３） 一りラツベ ピー、 （Ｃｒａｂｂｅ Ｐ、 ）、ガ
ズマンエー（Ｇｕｚｍａｎ Ａ、 ）、Ｔｅｔｒａｈ
、 Ｌｅｔｔｅｒｓ １１９７２．１１５ −キャトン エム、ピー、エル１、カフイー イー、シ
イ−、ジエイ、（Ｃｏｆｆｅｅ Ｅ、Ｃ，Ｊ、 ）、ワ
ットキンス ジー、エル、 （Ｗａｔｋｉｎｓ Ｇ。

Ｌ、）、Ｔｅｔｒａｈ、１ｅｔｔｅｒｓ、 １９７２．
７７３−シー シイ−エッチ、ジエイ、（ＳｉｈＣｈ。

Ｊ、）、サラモン アール、ジー、 （Ｓ ａｌｏｍｏ
ｎＲｏＧ、）、スツド アール−（５ｏｏｄ Ｒ，）、
６″′オ′テイ ゛ジー、（Ｐｅｒｕｚｚｏｔｔｉ Ｇ
、）、Ｔｅｔｒａｈ、１ｅｔｔｅｒｓ、 １９７２．２
４３５−カフイ イー、ジエイ、（Ｃｏｒｅｙ Ｅ、
Ｊ、 ）、Ｔｅｔｒａｈ、 １ｅｔｔｅｒｓｌ ９７１
．４７５３−ユラ シイ、 （Ｙｕｒａ Ｙ、 ）
、イブ ジエイ（ＩｄｅＪ、）、Ｃｈｅｍ、 Ｐｈａｒ
ｍ、 Ｂｕｌｌ 、１ヱ４Ｑ８（１９６９） 一オランダ国特許第６６１２６９３号 １９６７年３月
９日（エイルスト（Ａｙｅｒ８ｔ ） ）−バグリ ジ
エイ、゛エフ、 （Ｂａｇｌｉ Ｊ、 Ｆ、 ）、ボ
グリ ティー、 （Ｂｏｇｒｉ Ｔ、 ） Ｔｅｔｒ
ａｈ。

１ｅｔｔｅｒｓ １９６７ 一ボグリ ティー０、バグリ ジエイ、エフデグヘンギ
アール、 （Ｄｅｇｈｅｎｇｈｉ Ｒ，）、１９６
６年ストックホルム 第２回ノーベルシンポジウム グ
ロスタグランジン会議録３１ −バグリ ジエイ、エフ０、ボグリ ティー１、デグヘ
ンキ アール１、Ｔｅｔｒａｈ ＋１ｅｔｔｅｒｓ 。

１９６６．４６５ 一バグリ ジエイ、エフ０、Ｔｅｔｒａｈ、 １ｅｔｔ
ｅｒｓ１９６９．１６３９ 一オランダ国特許出願第６６１１４８０号１９６７年２
月１７日（アップジョン カンパニー） 一ハープイガー イー（Ｈａｒｄｅｇｇｅｒ Ｅ 、
）、シエンク エッチ、ピー、（Ｓ ｃｈｅｎｋ Ｈ，
Ｐ、 ）、ブローガー イー、 （ＢｒｏｇｅｒＥ、
）、Ｈｅ１ｖ。

Ｃｈｉｍ、 Ａｃｔａ、 ５０．２５０１（１９，６７
）−バグリ ジエイ０、ダブリ ティー１、Ｔｅｔｒａ
ｈ、 １ｅｔｔｅｒｓ、 １９７２．３８１５−サカ
イ ケイ、 （５ａｋａｉ Ｋ、 ）、ニラ ティー
６、ササキ エム、 （５ａｓａｋｉ Ｍ、 ）、ア
ネミャ ニス（Ａｎｅｍｉｙａ Ｓ、 ） 、ヤマザキ
エム（Ｙａｍａｚａｋｉ Ｍ、 ）、コヒヤ ケイ
（Ｋｏｈｉｍａ Ｋ、 ）、 ドイツ国特許出願公開公報第２１４７３１５号（三共株
式会社） 一アブラハム エフ。

ニー、 （Ａｂｒａｈａｍ Ｎ、 Ａ、）、Ｔｅｔｒａ
ｈ、１ｅｔｔｅｒｓ １９７３．４５１−アルバレツツ
エフ、ニス、 （Ａｌｖａｒｅｚ Ｆ。

Ｓ、）、Ｔｅｔｒａｈ、１ｅｔｔｅｒｓ １９７３．５
６９（ｂ）１５−デオキシ プロスタグランジンーパツ
ポ アール、 （Ｐａｐｐｏ Ｒ，）、コリンズピー
、ダブリ−Ｌ −（Ｃｏ１１ｉｎｓ Ｐ、Ｗ、 ）、Ｔ
ｅｔｒａｈ、 １ｅｔｔｅｒｓ１１９７２．２６２７゜
−シー シイ−エッチ、ジエイ６、サラモン アール、
ジー０、プライス ピー（Ｐｒ１ｃｅ Ｐ、 ）、ベル
ツオツテイ ジー、スツド アール１、Ｊ。

Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕｎ、１９
７２、４０ （ｅ） アレン系プロスタグランジン ークラツペ ピー、フリート ジエイ、エッチ（Ｆｒ１
ｅｄ、 Ｊ、Ｈ，）、 ドイツ国特許出願公開公報第２２５８６６８号 １９７
３年８月２日（シンテックス株式会社） 一りラツペ ピー０、カルビオ エッチ （Ｃａｒｐｉｏ Ｈ，）、Ｊ 、 Ｃｈｅｍ、 Ｓ ｏ
ｃ 、 Ｃｈｅｍ。

Ｃｏｍｍｕｎ、１９７２．９０４ （ｄ） ９−テオキシプロスタグランジンーキャトン
エム、ピー、エル０、Ｔｅｔｒａｈ。

１ｅｔｔｅｒｓ １９７２．３３４１ （ｅ）９−ケト ブロスタン酸 一すカイ ケイ０、イブ ジエイ０、オダ オー（Ｏｄ
ａＯ，）、ナクムラ エフ（Ｎ ａｋｕ ｍ ｕｒａＮ
、）、Ｔｅｔｒａｈ、 １ｅｔｔｅｒｓ １９７２．１
２８７−パグリ ジエイ、エフ５、ダブリ ティー。

ドイツ国特許出願公開公報第１９５３２３２号 １９７
０年４月３０日（エイルスト マソケンナ アンド ハ
リソン リミテッド （Ａｙｅｒｓｔ 、 Ｍｃｋｅｎｎａ ａｎｄ Ｈａｒ
ｒｉｓｏｎ Ｌ ｔｄ 、 ） ）：ｆ）８（１２）−
ブロスタン酸 一アタナシ オー、 （Ａｔｔａｎａｓｉ Ｏ，）
、バラ３リーニ ジー（Ｂａｃｃｏｌｉｎｉ Ｇ、 ）
、カグリオティ エル、 （Ｃａｇｌｉｏｔｉ Ｌ、
）、ロシーニエム、 （Ｒｏｓｉｎｉ Ｍ、 ） 米国特許第３６９６１４４号 １９７２年１０月３日（
シエール ジー、ディー アンドカンパニー（５ｅａｒ
ｌｅ Ｇ、 Ｄ、 ａｎｄ Ｃｏ、 ））（ｇ） プ
ロスタグランジンの異性体 −ガンドルシイ シイ−、（Ｇａｎｄｏｌｆｉ Ｃ，）
、ドリア ジー（Ｄｏｒｉａ Ｇ、 ）、ガイオ ピー
（Ｇａ１ｏ Ｐ、 ）、 ドイツ国特許出願公開公報第２２６１４９６号 １９７
３年６月２０日（シイ−、エルバ（Ｃ，Ｅｒｂａ ）
） 一カレイ イー、ジエイ、外Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ。

３７．３０４３（１９７２） −バグリ ジエイ、エフ０、ダブリ、ティー６、ドイツ
国特許出願公開公報第１８１０８２４号 １９６９年７
月１０日（エイルスト マツケンナ アンド ）・リソ
ン リミテッド）（ｈ） グロスタグランジンのノ・
ロゲン誘導体−マゲルライン ピー、ジエイ、（Ｍａｇ
ｅｒｌｅｉｎＢ、 Ｊ、 ’）、 ドイツ国特許出願公開公報第２３２０３６８号 １９７
３年１１月１５日（アップジョンカムパニー） 一りラソ７”ヒ−，，セルバンテス ニー。

（Ｃｅｒｖａｎｔｅｓ Ａ、 ）、Ｔｅｔｒａｈ、 １
ｅｔｔｅｒｓ１９７３．１３１９ （ｉ） クロルプロスタジエン酸またはシス−５−プ
ロステン−１３−イン酸 一ガンドルフイ シイ−０、ドリア ジー１、ガイオ
ピー、 Ｆａｒｍａｃｏ ｅｄ、ｓｃ、２７．１１２
５（１９７２） □（１）１０−オキサープロスタグランジンーヒミズ
ジエイ、（ＨｉｍｉｚｕＪ、）、ノ・リャヤ ニス（Ｈ
ａｒｉｙａｙａ Ｓ 、 ） 、イシダ ニー（Ｉ ５
ｈｉｄａ Ａ、 ）、ヨシカワ ケー。

（Ｙｏｓｈｉｋａｗａ Ｋ、 ） 、ケト エＡ （５
ａｔｏ Ｍ、）、ドイツ特許出願公開公報第２２２９２
２５号１９７２年１２月２１日（田辺製薬株式会社）−
ホウジー エフ、エム、（Ｈａｕｒｅｒ Ｆ 、 Ｍ、
）、Ｔｅｔｒａｈ、 １ｅｔｔｅｒｓ １９７４．９
０５９−オキサ−１５−メチル−プロスタグランジンに
よる潰瘍治療 一すツブマン ダブリ’−、（ＬｉｐｐｍａｎＷ、）
、シイ−サラ−ケイ、（Ｓｅｅｔｈａｌｅｒ Ｋ、 ）
、Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ ２９．９９３（１９７３）
９−オキサ−８（１２）−プロステン酸 −サムエルマン ヒ−１１、シュテールベルブ ジー、
（Ｓｔａｌｌｂｅｒｇ Ｇ、） 、＋ Ａｃｔａ Ｃｈ
ｅｍ。

５ｃａｎｄ １７．８１０（１９６３） ７−オキサーゲロスタグランジン ーフリートシエイ１、メールス エム、エム（Ｍｅｈｒ
ｓ ＭｌＭ、 ） 、カオ ダブシュ、エル。

（ＫａｏＷ、Ｌ、）Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ 、９
３．５５９４（１９７１） −フリート ジエイ、外プロスタグランジンシンポジウ
ムＷｏｒｃｅｓｔｅｒ Ｆ ｏｕｎｄ １Ｅｘｐ 。

Ｂｉｏｌ、 １９６７．３５１ −フリート ジエイ０、Ｔｅｔｒａｈ、 １ｅｔｔｅｒ
ｓ１９７０．２６９５ （ｒｎｌ グロスタグランジンのメチル誘導体による
潰瘍治療 一カリムニス、エム、エム、（Ｋａｒｉｍ Ｓ、Ｍ、
Ｍ、 ）、カーター ティー、シイ−、（Ｃａｒｔｅｒ
Ｄ。

Ｃ０）、バナ ディー（Ｂｈａｎａ Ｄ、 ）、ゲイン
サン ピー、ニー、 （ＧａｎｅｓａｎＰ、 Ａ、
）、Ｐ ｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ４．７１（１９
７３）−カスマン ニー０、クラッペ ピー１、Ｃｈｅ
ｍ 。

Ｉｎｄ、１９７３．６３５ 一バグリ ジエイ、イー６、Ｔｅｔｒａｈ、 １ｅｔｔ
ｅｒｓ１９７３．３３２９ −カリム ニス、エム、エム０、カーター ティー、・
ンイ乙、バナ ディー０、ゲインサン ピー、ニー６、
Ｂｒ１ｔ、Ｍｅｄ、 Ｊ、、１９７３、４３ 一ハヤシ エム、 （Ｈａｙａｓｈｉ Ｍ、 ）、ミ
ャケエソチ、 （Ｍｉｙａｋｅ Ｈ，） 、タノウチ
ティー。

（Ｔ ａｎｏｕｃｈｉ Ｔ、 ） 、イグチ カス。

（Ｉｇｕｃｈｉ Ｓ、）、イグチ シイ、 （Ｉ ｇ
ｕｃｈｉＹ、）、タノウチ エフ、 （Ｔａｎｏｕｃ
ｈｉ Ｆ、 ）、Ｊ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、３８．１
２５０（１９７３ニーパンデイ ジー、エル、 （Ｂ
ｕｎｄｙ Ｇ、 Ｌ、 ）、パイン ジエイ、イー。

ドイツ国特許出願公開公報第２１４５６００号 １９７
２年３月′り６日（アップジョン カンパニー） −Ｃｈｅｍ、 Ｅｎｇ、 Ｎｅｗｓ １９７２年３月１
６日３２頁 （ｎ） プロスタグランジンのエーテルーリンカーン
エフ、エッチ０、パイン ジエイ０、ヤングディル
ジー、ニー、（ＹｏｕｎｇｄａｌｅＧ、Ａ、）、 ドイツ国特許出願公開公報第２２２１４４３号 １９７
２年１１月１６日（アップジョンカンパニー） （０）１０α−ヒドロキシーグロスタグランジンークラ
ツベ ピー０、セルバンテス ニー６、メアナ エム、
シイ−、（Ｍｅａｎａ Ｍ、Ｃ，） 、Ｊ。

Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕｎ、１９７３
、１９ （ｐ） ９・１１−ビス−デオキシ−プロスタグラン
ジン −クラツベ ピー１、セルバンテス ニー０、カスマン
ニー１、Ｔｅｔｒａｈ １ｅｔｔｅｒｓ １９７２、
１２３ １１・１５−ビス−デオキシ−グロスタグランジン 一グリエコ ピ乙 ニー、 （Ｇｒｉｅｃｏ Ｐ、
Ａ、 ）、リープ ジエイ、ジエイ、 （Ｒｅａｐ
Ｊ、 Ｊ、 ）、Ｊ、Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、 ３８．３
４１３（１９７３）およびＴｅｔｒａｈ、 １ｅｔｔｅ
ｒｓ １９７２．４０８３（ｑ） 他の置換基をもつ
プロスタグランジン−パンディ ジー、エル０、 ドイツ国特許出願公開公報第２１５４３０９号 １９７
２年５月４日（アップジョン カンパニー） −シャラブ アール、エフ、 （５ｃｈａｕｂ Ｒ，
Ｆ、）、Ｔｅｔｒａｈ、 １ｅｔｔｅｒｓ １９７３．
１２９（ｒ）テヒドロープロスタグランジン ーミャノ エム（Ｍｉｙａｎｏ Ｍ、 ）、Ｊ、Ｏｒｇ
。

’ Ｃｈｅｍ、 ３５．２３１４（１９７０）（ｓ
） ９・１１−ビスーホモプロスタグランジンーハリ
マン ジエイ、ティー、（Ｈａｒｒｉｓｏｎ Ｊ。

Ｔ、）、Ｔｅｔｒａｈ 、 １ｅｔｔｅｒｓ １９７２
．５１５１以上に示したグロスタグランジン誘導体はす
べて次の骨格型（Ｉ）を有し、炭素原子数は２０コであ
る。

場合によってはかような炭素原子の１つが酸素原子で置
換される（例オキシプロスタグランジン）か、または、
メチル基もしくはハロゲン基等の置換基のいくつかをＣ
２０のブロスタン酸骨格に導入する場合もある。

ごく最近炭素数が１８である（一方天然のおよび合成の
プロスタグランジンはすべて炭素数が２０である）ビス
−ツループロスタン酸を製造した。

（ａ） 我々はＣ８とＣ１□との間の位置に二重結合
を有する（または有しない）１９・２０−ビス−ツルー
９−ケト−プロスタン酸メチルエステルを製造した。

（Ｕ、 Ｖａｌｃａｖｉ 、 Ｉ Ｉ Ｆａｒｍａｃ
ｏ ｅｄ、 ｓｃ 。

淡１．６１０（１９７２）） （ｂ） 以下の構造式 （式中、Ｒ１がＨｌＯＨまたは０ＯＣ−ＣＨ３、Ｒ２が
Ｈ１ＣＨ３またはＣ２Ｈ５、ｍが３．４または５、ｎが
６または７である）を有する化合物についてアール、パ
ツポ外は、潰瘍治療におけるそれらの有効性を記載した
。

（パッポ アール０、コリンズ ピー、ダブリュー、
（Ｃｏｌｌｉｎｓｐ、Ｗ、）１９７３年８月９日のド
イツ国特許出願公開公報第２３０５０４４号 ジュール
ジー、−７Ｅ−、アンドカンパニー、７−／ｌ／、パ
ッポ、シイ−、ラング（ＣｏＬｕｎｇ ）１９７３年１
１月１５日のドイツ国特許出願公開公報第２３２１９８
４号、ジュール ジー、ディー。

アンド カンパニー） これらジュール化合物の類には式（ＩＶ）の１９・２０
−ビス−ツルー９−ケト−１３−プロステン酸および式
（Ｖ）の１９・２０−ビス−ツルー９−ケト−１１−ヒ
ドロキシ−１３−プロステン酸メチルエステルも含まれ
る。

かようなジュール化合物はそれ故すべてＣ１３位とＣ１
４位との間に二重結合を有する。

一般的にすべてのグロスタグランジン化合物（式（ＩＩ
Ｉ）の構造の生成物を含む）は次のようなシクロペンタ
ン中間体を出発原料として製造されてきた。

我々は現在次のことを発見した。

（１）一般式（ＩＸ）の化合物 〔式中、ＲはＨもしくは、Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表わ
し； Ｃ８及び０１□位の間は単結合で、もしくは二重結合で
、もしくは酸素原子と一緒に単結合（即ち、オキシラン
環）で結合しＩ ＸはＣＯＯＲ３基（前記Ｒ３はＨ，Ｎａ、 Ｋ、Ｌｉ、
Ｃａ／２、Ｍｇ／２、ＡＩ／３又はＣ１−Ｃ４アルキル
基、もしくはアリール基であることができる）であるか
；ＣＨ２０Ｒ４基（前記Ｒ４はＨ又はＣ１−Ｃ４アルキ
ル基もしくはアシル基であることができる）であるか； 相異なることができ、それぞれがＨもしくはＣ１−Ｃ４
アルキル基を表わすか、又は窒素原子と一緒になってピ
ロリジン、モルホリン及びピペリジン環のような複素環
を形成していてもよい）を表わす〕のい（つかば興味あ
る脂肪血症降下、抗肝臓毒及び抗潰瘍性活性を有する。

また、一般式（Ｘ■′） （式中、Ｘは上記定義の通りである）の化合物も化合物
（ＩＸ）と同じ活性を有する。

本発明に従えば、 式（ｘｍ ） の９・１２−ジケト−オフタテカン酸を水性アルカリで
クロトン縮合して式（ｘｒｖ） の９−ケト−１９・２０−ビス−ツルー８ （１２）−
ブロスタン酸に転化せしめ、 前記９−ケト−１９・２０−ビス−ツルー８（１２）−
ブロスタン酸を水素添加及びそれに続く還元により下記
式（Ｘ■）の１９・２０−ビス−ツルーブロスタン酸に
転化せしめ、 そして場合によっては、上記Ｃ０ＯＨ基をアルカリ金属
塩及びアルカリ土類金属塩に転化せしめることを特徴と
する式（Ｘ■） の１９・２０−ビス−ツルーブロスタン酸並びにそのア
ルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩を製造する方法が
提供される。

たとえば９−ヒドロキシ−１９・２０−ビス−ツルーブ
ロスタン酸ナトリウム塩（Ｘ） （ここでは便宜上Ｃ８３と呼ぶ）は以下のような薬理的
性質を有する。

（ａ） ＬＤ５０（マウス経口）およそ３００ ｏ即
／ｋｙ（ｂ）断部時における血糖試験（■）（血液１０
０ｍ１中） 断部時における血糖試験（■）（反復） （血液ＩＱＱｍｎ中） （ｃ） 血液凝固試験（１） 血液凝固試験（■）（反復） （ｄ） 血小板凝固（ＡＤＰによる） （ｅ） アルコール試験ニトリグリセリド過血症およ
びコレステロール過血症（〜／１００ｍＡ十ＥＳ）（ｆ
） 断部時の血糖試験：（血液１００ｍ１中の血糖値
子ＥＳ Ｃｍ９７１００ｍ１） ） （ｇ）ナス（Ｎａｔｈ ）による過脂肪血症用食餌ニト
リグリセリドまたはコレステロール（血液１．００ｍ１
中 ｍ９／ １００ ｍｌ＋Ｅ Ｓ ）ナスによる過脂
肪血症用食餌ニトリグリセリドおよびコレステロール（
血液１００ ｍｌ中ｙｎ９／１００ｒｒＬｌ±ＥＳ） （ｈ） 一般薬理作用 化合物Ｃ８３のプロスタグランジン類似作用を証明する
ために本則の薬理学的試験を試みた以下の要件に関しＣ
８３の研究がなされた。

（１）モルモットの気管 （２）ラットの胃底端の帯 （３）ラットの子宮 （４）ラットの門脈 （５）心臓血管系作用 上記実験において本化合物を濃度ｉｏｏμＶＴＬ１で試
験した。

本化合物Ｃ８３は、様々な平滑筋に対して筋伸長作用を
有すると思われる。

（ｉ） 抗潰瘍性作用 ９−ケト−１９・２０−ビス
−ツルー８（１２）−プロステン酸ナトリウム塩 本則の該抗潰瘍性作用についてはアスピリンおよびフェ
ニルブタノ４発の潰瘍について試みた調者共に胃腺切片
中に粘膜の病変が開存していた■ アスピリンによる潰
瘍 被験動物 ウィスタ一種の雌ラット（体重１５０〜 １７５Ｐ）を選び、実験の開始２４時間前より食餌を断
ったが水は随意にした。

方法 各実験群は、ラット１２匹からなる。

アスピリンを懸濁剤の剤型で経口的に投与した。

（各ラット当て、０．５％カルボキシメチルセルロース
液１ｍｌに４５〜含む）。

該当ナトリウム塩を静注投与（０，９％塩塩化ナナトリ
ウム溶液２ｌ中本剤の５１ｎ９／ｋｇを２回または５０
■／ｋｇを１回）または経口的に（０，５％かレボキシ
メチルセルロース懸濁液２ｍｌ中本剤の１０ｍ９／ｋｇ
を２回または１００ｍ９／ｋｇを２回）適応する。

第一回目は、アスピリンを投与する１０分前に投与し、
そして第二回目はＪスピリン投与後２時間半して適応し
た。

アスピリン適応後５時間してラットを層殺したが、それ
は活性薬剤の２回目服用時から２時間半後である。

ラットをアスピリン投与後５時間で層殺し、その胃でプ
レパラートをつくり、そして病変の数と寸法を立体顕微
鏡で評価した。

結果 その結果を下表にまとめた。

２つつ経口服用量および静注投与の場合は高用量におい
て該当物質がアスピリンの潰瘍形成作用をがなり抑制し
た。

■ フェニルブタシンによる潰瘍 被験動物 ウィスタ一種の雌ラット（体重１４０〜 １７ｏＰ）を選び、実験の開始２４時間前よりラットの
食餌を断ったが水は随意にした。

方法 各実験群は、ラット１２匹からなる。

潰瘍を形成させるために０．５％アラビアゴム２ｍｌ中
フェニルブタシンを２００〜／ｋｇ当てラットに一１１
０投与した。

フェニルブタシンを投与する１０分前および２時間半後
に該当化合物を不定の用量で経口的に（０，５％アラビ
アゴム溶液中）または静注的に（０，９％塩化ナトリウ
ム溶液中）投与した。

（表を参照せよ。）フェニルブタシンを投与した５時間
後に本ラットを層殺し、その胃からプレパラートを作り
、そして立体顕微鏡下で調査し、病変の数と寸法を評価
した。

表より該当物質は用量（経口的）に応じてフェニルブタ
シンの潰瘍形成作用を抑制できるという結果が出た。

結果 （１） 抗潰瘍性作用 ９−ヒドロキシ−１９−２□
−ビス−ツルーブロスタン酸ナトリウム塩この場合にお
いてもまたアスピリンおよびフェニルブタシン誘発の潰
瘍に対する抗潰瘍性作用を試験した。

両者において雪線の切片に様々な大きさの病変が形成さ
れた。

■ アスピリンによる潰瘍 被験動物 ウィスタ一種の雌ラット（体重１５〇− １７５ｙ′）を用いた。

実験を開始する２４時間前よりラットの食餌を断ったが
水は随意にした。

方法 各実験群は１２匹のラットからなる。

アスピリンを懸濁剤として（０，５％カルボキシメチル
セルロース懸濁剤１ｍｌ中４５〜を含む。

各ラット当て１ｍ１）経口的に投与した。

アスピリンを投与する１０分前と２時間半後に、蒸留水
１０Ｔｌｌ中の１０１ｎ９／ｋｇ用量で該当物質を投与
した。

アスピリンを投与した５時間後にラットを層殺し、胃を
摘出し、そして立体顕微鏡で病変の数および寸法を評価
した。

結果 以下に記載の表に本結果をまとめた。

該当物質を２回服用すれば、アスピリンの潰瘍形成作用
はがなり和げられる。

■ フェニルブタシンによる潰瘍 被験動物 ウィスタ一種の雌ラット（体重１７０± １８１）を再度選んだ。

本ラットを実験開始の少なくとも２週間前から一定の環
境条件で飼っておく。

実験開始の２４時間前からラットを断部させたが、水は
随意とした。

方法 各実験群は１０匹のラットからなる。

フェニルブタシンを（０，５％トラガントゴム溶液の１
ｍｌ中に２００〜／ｋｙ”＋て含ませて、経口的に）投
与する。

１５分前に該当物質を第一回投与し、そして２時間半後
に２回目を投与した。

該当物質の用量は、０．５％トラガントゴム溶液２ｍｌ
中、それぞれ２．５．１０．５０．１００．２００およ
び４００■／ｋｇ当ての量であり、これを経口的に投与
した。

フェニルブタシンを投与した５時間後に、ラットを層殺
し、胃を摘出し、調整し、そして８培に拡大した立体顕
微鏡を用いてポイント計算評価（ｐｏｉｎｔ ｃｏｕｎ
ｔ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ）を実施した０胃粘膜の病
変部を胃表面の百分率で表わした・結果 下表は胃表面における評価結果を記録したものである。

９−ヒドロキシ−１９・２０−ビス−ツ ルーブロスタン酸ナトリウム塩の抑制効果を上記の資料
から計算するならば、用量と潰瘍面積の抑制率との間に
極めて重要な相関関係が認められる。

（下図衣を参照せよ。）横軸・・・・・・・・・用量（
ｍ９／ｋｇ）縦軸・・・・・・・・・潰瘍表面積の抑制
率（百分率）ＥＤ５ｏは回帰曲線から計算したところ ３７〜／ｋｙとなった。

（２）一般式（ＴＸ）の化合物 （式中、Ｒ及びＸは前に定義した通りである）は式（Ｘ
Ｉ） のりシノール酸等の手軽で経済的に入手できるＣ１８脂
肪酸から出発し以下に記載の工程を経て製造される。

（部分的にはこの発明者のニー。ヴアルカヴイＣＵ、
Ｖａｌｃａｖｉ 〕が１．ｅＦａｒｍａｃｏ ｅｄ、
ｓｃ、 ２７．６１．０ （１９７２）に記載している
。

）シタがって、（ＸＶＩ）−（ＸＸＩＶ）（７）１９・
２０−ビス−ツルーブロスタン酸は脂肪酸を出発原料と
して容易に製造され、そしてこれは入手がさほど容易で
ないシクロペンタン系中間体（ＶＩ）（■）を用いなく
ても製造できる。

以下に記載の例は本発明を説明するためのものであり、
その範囲を限定するものではない。

例１ ９・１２−ヒドロキシオクタデカン酸（■）蒸留水１６
７０ｍ１に酢酸第二水銀５３４グを溶かし、それにテト
ラヒドロフラン１６７０Ｆ＋１１と、そして次にリシノ
ール酸（９−ヒドロキシ−オクタデカン酸）を５００１
加えた。

混液を２０℃において４０分間攪拌し、次に３ＮのＮａ
ＯＨ水１６７０７７１１および水１００ｍ１にＮａＯＨ
６６，８ｆｌをとかした液を２０−２５℃において加え
た。

３ＮのＮａＯＨ水１６７０ ｍ１ＫＮａＢＨ４を３１．
７１とかし、これを２０−２５℃において１５分間に加
えた。

その混液を２０℃において１０−２０分攪拌し、デカラ
イ） （ｄｅｃａｌｉｔｅ ）上で沢過し澄明な沢液を
ＨＣＩ で酸性化してｐＨ２とし、ＣＨ２Ｃｌ２３００
０ｍｌ宛で３回抽出した。

有機相を水で洗滌し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し蒸発させ、
そして残留物をイソプロピルエーテルで晶出させたとこ
ろ化合物（■）を１８１．、ｌ取得した。

融点７８−８２℃で、当量３１６、Ｉ、Ｒ，吸収帯３２
００．１６９５．１４６０．１４１０．１３７５ｃｒｒ
Ｌ−１、Ｕ、■、における吸収はみられなかった。

例２ ９・１２−ジケト−オクタデカン酸（■）１９．６Ｊｔ
のアセトンにとかした化合物（■）１２０グをＣｒ０３
１４３ｆ、水２８４７７２１およびＨ２５Ｏ４１４７ｍ
ｌそして更に水を加えて６４０ｍ１にした溶液で０℃に
おいて処理した。

この懸濁液・を１０℃において３０分間攪拌し沢過し、
真空中でアセトンを除去し、そして残留物をＣＨＣｌ３
６Ａｔに溶かし、水で洗滌した。

この溶媒を真空中で除去し、そして残留物をイソプロピ
ルエーテルで晶出させると８２１の化合物（ｘｍ）を生
成した。

融点９４−９６℃、当量３０４．１．Ｒ０吸収帯３４０
０．１７２０．１７０５．１６９５ｃｙｒｔ−Ｕ、Ｖ、
における吸収はみられなかった。

ＦｅＣｌ３で反応しなかった。

例３ ９−ケト−１９・２０−ビス−ツルー８ （１２）−プ
ロステン酸（ｘｒｖ ） ９５％エタノール８’、 ５ ｌｔにとかした９・１２
−ジケト−オクタデカン酸（ｘｍ）ｔｓｏｙを４％Ｎａ
ＯＨ水ｓ、ｓＡｔとで４時間還流した。

溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を水で希釈し、５°Ｃ
においてＨＣＩ により酸性化してｐＨ２としＣＨＣｌ
３で抽出した。

溶媒を真空中で蒸発し、そして残留物を０．１４ｍｍの
残留圧で蒸留製造した。

沸点２４０℃ ２Ｍ００Ｈ２３９−２４０ｍμＥ１％５
０８（ｅ＝１５０００）、当量２９２、ｃｒｒＬ ■、Ｒ０吸収帯３４００．１７３５．１７００．１６７
０．１６２５ｃｒｒＬ ０ 例４ ９−ケト−８（１２）−エポキシ−１９・２〇−ビス−
ツルーブロスタン酸（ＸＶ） メタノール２１００７７１１にとかした９−ケト−１９
・２０−ビス−ツルー８（１２）−ブロステン酸（ＸＩ
Ｖ）３５ｆを１０℃ニオイて４Ｎ（７）ＮａＯＨ水１７
５ｍ１および３０％Ｈ２Ｏ２水２３８ｍ１で１０分間処
理した。

２時間の後、室温において、化合物（ｘｒｖ ）のＵ、
Ｖ、吸収は完全に消失した。

真空中でメタノールを蒸発させて５００ｍ１とし、その
溶液を１０℃においてＨＣＩ で酸性化してｐＨ２とし
、水で希釈し、エチルエーテルで抽出した。

有機相を水で洗滌し、溶媒を蒸発させたところ３６．９
Ｐの化合物（ＸＶ）を取得した。

当量３００、Ｕ、 Ｖ、吸収はみられなかった。

Ｉ、Ｒ０吸収帯３４００．３１００．１７８５．１７３
５．１７１０．１４６０．１４０６．１２８０．１１８
５．９２０ｃｒｒＬ０ 化合物（ＸＶ）の２９１をＮａＯＨでｐＨ９にした水６
００ｍ１にとかした。

この溶液を沢過し、そして凍結乾燥した。

白色固体状のナトリウム塩を２９１取得した。

水分含量（Ｋ、Ｆ、） １．７１％、１、Ｒ，吸収帯３
４００．３２００．１７２０．１７１０．１５６０，１
４６０．１４４５．１３７５ｃｒｒＬ 。

例５ ９−ヒドロキシ−８（１２）−エポキシ−１９・２０−
ビス−ノル ブロスタン酸（ＸＶＩ ）メタノール３１
０ｍ１に溶かした９−ケト−８（１２）−エポキシ−１
９・２０−ビスーノルブロスタン酸３１グを０℃におい
てＮａＢＨ４１９，２Ｐで処理した。

前記溶液を室温において２０時間攪拌した。

メタノールを真空中で蒸発し、残留物を水６００ｍ１に
溶かし、酢酸５０ｍ１で処理し、ＣＨＣｌ３で抽出した
。

クロロホルムを水で洗滌し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、
真空中で蒸発した。

化合物（ＸＶＩ）の２７．１１を取得した。

Ｉ、Ｒ，吸収帯３４１０．１７７０．１７００．１４６
０．１４１．０，１３７５．１２００．１０７５．１０
２０．９５５．９３０．８００．７５０ｃｒＩＬ０化合
物（ＸＶＩ）２５Ｐを１５％ＮａＯＨ水でｐＨ９にした
水４０ＯＴｒＬｌ中に溶かし、ｒ過しそして凍結乾燥し
た。

白色固体状の化合物（ＸＶＩ）のナトリウム塩２４グを
取得した。

水分含量（Ｋ。Ｆｉｓｈｅｒ ） ２．０８％、Ｕ、
Ｖ、吸収はなかった。

１、Ｒ，吸収帯は３４００．１７６５．１５６５．１４
６０．１４２０．１３７８ｃＩｒＬ ｏマウスにおける
ＬＤ５０（経口） １５０ ｏ７ｎ９／ｋｇ。

例６ ９−４）−１９・２０−ビス−ツルーブロスタン酸（Ｘ
■） 酢酸１７５０ｍ１にとかした９−ケト−１９−２０＝ビ
ス−ツルー８（１２）−プｏ、（テン酸（ｘｒｖ）１０
０グを２０℃および１気圧においてＰｔＯ□１７．６ｆ
と水素とを用いて水素添加した。

理論量の水素は約１時間で吸収された。

しかる後に懸濁液を１過し、真空中で蒸発させ、１０１
００ＯのＣＨＣｌ３で希釈し、水で洗滌した。

溶媒を真空中で除去したところ、化合物（ＸＶＩ［）
９３．８ ？を油として得た。

Ｕ、Ｖ、吸収はみられなかった。Ｉ、Ｒ，吸収帯３４０
０．３０００．１７４０．１７００ｃｒｒＬ 。

例７ ９−ヒドロキシ−１９・２０−ビス−ツルーブロスタン
酸（Ｘ■） メタノール６６０ｍｄにとかした９−ケト−１９・２０
−ビス−ツループロスクン酸（Ｘ■）６８１を０°Ｃに
おいてＮａＢＨ４５２グで処理した。

２０時間後２０℃において溶媒を真空中で蒸発させ、残
留物を１３００７７１１の水に溶かし、酢酸１２０ｍ１
で処理し、クロロホルムで抽出した。

溶媒蒸発後、化合物（Ｘ■）６５．１？を油として取得
した。

１、Ｒ，吸収帯３４２０．３１００．１７１０ｃｙｒｉ
’。

化合物（Ｘ■）３５グをＮａ０ＨｆｐＨ９にした水６０
０ｍ１に溶かした。

この溶液を１過し、そして凍結乾燥したところ、９−ヒ
ドロキシ−１９・２０−ビス−ツルーブロスタン酸のナ
トリウム塩３５．５Ｓ’を白色固体・とじて取得した。

水分含量（Ｋ、Ｆｉｓｈｅｒ）１．７３％。

Ｕ、■、吸収はみられなかった。

当量３２０、Ｉ、Ｒ，吸収帯３４００．３３００．１５
６５．１４６０．１３９０ｃＩｒＬ ０マウスにおける
ＬＤ５０（経口）約３０００Ｔｎ９／ｋｇ。

例８ ９−ケ）−１９・２０−ビス−ツルーブロスタン酸エチ
ルエステル（ＸＩＸ ） ９９％エタノール７０．５ ｍｌにとかした９−ケト−
１９・２０−ビス−ツルーブロスタン酸（Ｘ■）１１’
を６時間Ｈ２８０４５，２８ｍｌとで還流した。

前記エタノールを真空中で蒸発させ、水２２０ｍ１を加
えた。

その懸濁液をＣＨＣｌ３で抽出し、有機相を水で洗滌し
、次に５％ＮａＨＣＯ３水で、再び水で洗滌し、そして
溶媒を真空中で除去した。

その残留物を１５０−１６０℃において０．０１７ｍｍ
残留圧で蒸留製造し、１３１を得た。

１．Ｒ，吸収帯１７３５．１７００．１４６０．１３７
０．１２５０．１１８０．１１００．１０３０．８５５
．７２５ｃｒＩＬ。

例９ ９−ヒドロキシ−１９・２０−ビス−ツルーブロスタン
酸エチルエステル（ＸＸ） （ａ） 出発原料（ＸＩＸ ） メタノール１１５ｍ１にとかした化合物（ＸＩＸ）１２
グを０℃においてＮａＢＨ４９，３？で処理し、その溶
液を室温において２０時間攪拌した。

溶媒を真空中で除去し、水２３０ｍ１を加え、そしてそ
の生成物をクロロホルムで抽出した。

前記溶媒を蒸発した後、化合物（ＸＸ）１１．１’が得
られた。

Ｉ、Ｒ，吸収帯３４５０．１７３８．１７２０．１４６
０．１３７０．１２５０．１１７５．１０３０ｃｒｆＬ
。

（ｂ） 出発原料（Ｘ■） ９９％エタノール９９ｍ１にとかした化合物（ＸＶｌｌ
ｌ）２１？をＨ２ＳＯ４７，３９ｒｎｌとで６時間還流
した。

溶媒を真空中で除去し、水３０８ＴｒＬｌを加え、生成
物をＣＨＣｌ３で抽出した。

有機相を５％Ｎａ ＨＣ０３水および水で洗滌し、そし
て真空中にて溶媒を除去したところ、化合物（ＸＸ）を
１６７得、そして２２０℃および気圧０．１１ｍｍにお
いて蒸留製造したところ１１グを生じた。

■、Ｒ０吸収帯３４５０．１７３８．１７２０．１４６
０．１３７０．１２５０．１１７５．１０３０ｃｆｒＬ
。

例１０ ９−ヒドロキシ−１９・２０−ビス−ツルーブロスタン
酸ジエチルアミド（ＸＸＩ） 無水アセトン１９４ｍ１中化合物（Ｘ■）のナトリウム
塩２０グを一１０℃においてクロル炭酸エチル６．１５
ｍ１で処理し、そして１０分後に一１５℃においてＮ−
メチルモルホリン０．０４６６ｍ１で処理した。

混液を−１５−−２０°Ｃにおいて１時間攪拌した。

ジエチルアミン７、７ ｍｌを加え、そして混液を−１
０−０℃において１時間攪拌した。

ＣＨＣ１３２００ｍｌおよび水１０６ｍ１を加え、溶液
を０−５℃において２０分間攪拌した。

クロロホルム相を分取し、水、１０％ＮａＨＣＯ３水、
再度水、５％ＨＣＩ 水、そして更に水にて洗滌した。

溶媒を真空中で除去したところ化合物（ＸＸＩ）の白色
油状物質２０Ｐが得られた。

１．Ｒ，吸収帯３４４０．１６３５ＣｒＩＬ ０ 例１１ ９−アミノ−１９・２０−ビス−ツルーブロスタン酸エ
チルエステル（Ｘ■） アンモニアガスを飽和させたメタノール１００ｍ１中に
とかしたエチルエステル（ＸＩＸ）１．０１ニ一２０℃
および１気圧においてＰｔ０２２Ｐおよび水素で処理し
た。

理論量の水素が吸収された後に、触媒をｐ過除去し、溶
媒を真空中にて除いた。

残留物を２３０℃、気圧０．０１ｍｇにおいて蒸留製造
したところ、化合物（Ｘ■）２グが得られた。

Ｕ、Ｖ、吸収ハナカッタ。

Ｉ、Ｒ０吸収帯３４００．３１００．１７２０．１６９
０．１６７０．１、２５０ｃｍ ’ｏ（過塩素酸で）
アミン滴定 理論値の９８％。

′例１２ ２ （７’−ヒト狛キシヘプチル）−３−へキシルシク
ロペンタノール（ＸＸｍ） 無水エーテル２００ ｒｕｌにとかしたエチルエステル
（ＸＪＸ）１．８１をＬｉＡｌＨ４１０グと共に５時間
還流した。

０°Ｃにおいて水を加え、懸濁液をＨＣＩ で酸性化し
、有機相を分離し、水で洗い、Ｎａ２ ｓｏ４で乾燥し
、そして溶媒を真空中で除去した。

残留物（１５グ）の１．Ｒ，吸収帯は３４００．３］、
０ＯＣＴＬ ’ であり、そしてカルボニル吸収帯は１
８００と１６００Ｃ１１１’ の間になかった。

例１３ ９−メチル−９−ヒドロキシ−１９・２０−ビス−ツル
ーブロスタン酸エチルエステル（ＸＸＩＶ）エチルエス
テル３００ｍ１にとカシタエチルエステル（ＸＩＸ ）
３２．４ Ｆを、エーテル１００ｍ１中のヨウ化メチ
ル１５．７′？およびＭｇ２．６１’から得られたグリ
ニヤール液を用いて０℃において１時間で徐々に処理し
た。

その混液を５時間還流し、しかる後ｏ ’ｃにおいて１
０％ＮＨ４Ｃ水１００ｍ１で分解した。

有機相を分取し、水で洗滌し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し
、そして溶媒を真空中で除去した。

残留物を２４０℃、気圧０．０１ｍ１において蒸留製造
したところ、１５グを得た。

１．Ｒ，吸収帯３４００．３３００．１７４０．１７１
０．１２５０ｃｒＩｌ 。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式（Ｘ■） の１９・２０−ビス−ツルーブロスタン酸並びにそのア
   ルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩を製造するに当り
   、 式（ｘｍ） の９・１２−ジケト−オクタデカン酸を水性アルカリで
   クロトン縮合して式（ＸｒＶ） の９−ケト−１９・２０−ビス−ツルー８ （１２）−
   ブロスタン酸に転化せしめ、 前記９−ケト−１９・２０−ビス−ツルー８（１２）−
   プロメタン酸を水素添加及びそれに続く還元により式（
   Ｘ■）の１９・２０−ビス−ツルーブロスタン酸に転化
   せしめ、 そして場合によっては、上記Ｃ０ＯＨ基をアルカリ金属
   塩及びアルカリ土類金属塩に転化せしめることを特徴と
   する１９・２０−ビス−ツルーブロスタン酸並びにその
   アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩を製造する方法
   。